JP2022163809A - 口腔菌叢改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、口腔菌叢を改善でき、口腔内の健康に資することのできる成分を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、（Ａ）β－グリチルレチン酸を含有する口腔菌叢改善剤を提供する。口腔菌叢改善剤は、（Ｂ）非イオン性界面活性剤をさらに含有してもよい。（Ｂ）成分は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、及びポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、口腔菌叢改善剤に関する。

歯周病は日本で最も蔓延している疾患の一つであり、日本の成人の約７０％が歯肉に何らかの所見（歯周病）を有している。歯周病を予防することは、歯の寿命を延ばし、健康寿命を延伸するために重要である。歯周病は口腔細菌による感染症であり、近年の細菌由来ＤＮＡを用いた解析技術の発展により、歯周病患者は健常者と比較して、口腔細菌のバランスが異なることが報告されており、歯周病の予防には口腔細菌叢のバランスを好適な状態に整えることが重要であるといわれている。この口腔細菌叢には、いわゆる非病原性の常在菌と、日和見感染菌を含む病原性を示す細菌とが混在しているが、通常は口腔細菌叢のバランスが保たれ、いわゆる健康な状態であり、病原性細菌を原因とする疾患は抑制されている。また、身体の部位ごとにその細菌構成は異なるものでもあるが、内的あるいは外的要因によってその細菌構成のバランスが乱れ恒常性が破綻することで病原性細菌が優位となり病気へと進展する。

歯周病は、口腔内に共生する口腔細菌叢の恒常性が破綻して病原性細菌が優勢となることで発症する。病原性細菌は殺菌剤を用いることで減らすことができるが、常在細菌も減らすため、口腔細菌叢のバランスは変わらない。その一方で、単に病原性細菌を殺菌するだけではなく、病原性細菌以外の非病原性である常在菌の存在割合を保持又は増やして常在菌をより優勢な状態にすることで、口腔細菌叢の恒常性を維持又は改善するほうが、口腔疾患の発症予防にも効果的であり、口腔疾患の発症又は進行の抑制には重要であると考えられる。

しかしながら、一般的に口腔用組成物に用いられている殺菌剤は、殺菌作用によって病原性細菌が排除されることで口腔疾患に対して一定の治療、予防効果はあるものの、その作用によって病原性細菌だけでなく、それ以外の非病原性の常在菌をも殺菌してしまうことから、菌交代症のリスクもあった。更に、口腔内の細菌は、数時間で再び増加してしまうこともあり、殺菌剤の作用効果は十分に持続するとは言えなかった。

そのため、細菌構成の恒常性を維持するだけでなく、病原性細菌だけを抑制し、非病原性の常在菌がより優勢となり、恒常性の破綻が生じにくい口腔細菌叢とするために、例えば、ヤマブシタケ等のキノコの乾燥粉末又はその抽出物を用いた口腔内の菌叢改善剤（特許文献１：国際公開第２０１６／０４３１０３号）、特定のリゾホスファチジン酸やその誘導体等とホスファチジン酸やその誘導体等とを組み合わせた口腔内常在菌の生育促進剤（特許文献２：特開２０１９－００１７２０号公報）、口腔バイオフィルム除去剤及びこれを含有する口腔用組成物（特許文献３：特開２０１９－４８８０２号公報）が提案されている。

国際公開第２０１６／０４３１０３号 特開２０１９－００１７２０号公報 特開２０１９－４８８０２号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口腔菌叢を改善でき、口腔内の健康に資することのできる成分を提供することを課題とする。

本発明は、以下を提供する。
〔１〕（Ａ）β-グリチルレチン酸を含有する口腔菌叢改善剤。
〔２〕（Ｂ）非イオン性界面活性剤をさらに含む、〔１〕に記載の剤。
〔３〕（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテルからなる群から選ばれる１種を含む、〔２〕に記載の剤。
〔４〕（Ｂ）成分が、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～１００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を少なくとも含む、〔３〕に記載の剤。
〔５〕（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、及びポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、〔３〕に記載の剤。
〔６〕（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が、０．５～５００である、〔２〕～〔５〕のいずれか１項に記載の剤。
〔７〕少なくとも１種の病原性細菌及び少なくとも１種の常在菌の総菌数に対する前記病原性細菌の菌数の比率を低下させる、〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の剤。
〔８〕病原性細菌が、歯周病の病原性細菌を含む、〔７〕に記載の剤。
〔９〕病原性細菌が、黒色色素産生菌を含む、〔７〕又は〔８〕に記載の剤。
〔１０〕常在菌が、ストレプトコッカス属細菌を含む、〔７〕～〔９〕のいずれか１項に記載の剤。

本発明によれば、菌叢を効率よく改善できる剤が提供される。本発明の口腔菌叢改善剤によれば、口腔内の病原性細菌を選択的に抗菌すること等により、口腔内を健康な状態に保つことができる。

以下、本発明について詳細に説明する。

［１．有効成分］
［（Ａ）成分：β－グリチルレチン酸］
本発明の剤は、β－グリチルレチン酸（（Ａ）成分）を含有する。これにより、菌叢改善効果を発揮し得る。

－（Ａ）成分の含有量－
（Ａ）成分の含有量（β－グリチルレチン酸換算量）は、剤全体（１００質量％）に対し、好ましくは０．０００５質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、更に好ましくは０．００５質量％以上である。上限は、通常、０．２質量％以下、好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０．０５質量％以下である。従って、好ましくは０．０００５～０．２質量％、より好ましくは０．００１～０．１質量％、更に好ましくは０．００５～０．０５質量％である。これにより、口腔内の菌叢改善効果及び菌叢制御効果をより高めることができる。

［（Ｂ）成分］
本発明の剤は、非イオン性界面活性剤（（Ｂ）成分）を更に含む組成物でもよい。これにより、（Ａ）成分による菌叢改善効果を増強でき、中でも、菌叢のバランスをより適切化（例えば、常在菌の比率を高める）ことができる。

－非イオン性界面活性剤の例－
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、アルキロールアミド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（例、マルトース脂肪酸エステル）、糖アルコール脂肪酸エステル（例、マルチトール脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステル）、脂肪酸ジエタノールアミド（例、ラウリル酸モノ又はジエタノールアミド）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンフィトステロール及びフィトスタノール、ポリオキシエチレンラノリン及びラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルアミン及び脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられる。これらのうち、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がより好ましい。

－ポリオキシエチレンアルキルエーテルの例－
ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖の炭素原子数は、通常、１２以上、好ましくは１４以上である。上限は、通常、２６以下、好ましくは２４以下、より好ましくは２２以下である。従って、炭素原子数は、通常１２～２６、好ましくは１４～２４、より好ましくは１４～２２である。アルキル鎖は、不飽和結合を有していてもよく、その数は少なくとも１つであればよく、好ましくは１つである。アルキル鎖は、直鎖、分岐鎖のいずれでもよいが、直鎖が好ましい。エチレンオキサイド平均付加モル数は、通常、５以上、好ましくは１０以上である。上限は、通常１００以下、好ましくは６０以下である。従って、エチレンオキサイド平均付加モル数は、５～１００、好ましくは１０～６０である。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。

－ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の例－
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオキサイド平均付加モル数は、通常５以上、好ましくは２０以上、より好ましくは４０以上である。上限は、通常１５０以下、好ましくは１００以下である。従って、通常５～１５０、好ましくは５～１００、より好ましくは２０～１００、さらにより好ましくは４０～１００である。

－他の非イオン性界面活性剤の例－
ソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素原子数は、通常１２～１８である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素原子数は、通常１６～１８であり、エチレンオキサイド平均付加モル数は、通常１０～４０モルである。アルキロールアミドのアルキル鎖の炭素原子数は、通常１２～１４である。

（Ｂ）成分は、非イオン性界面活性剤１種でもよいし、異なる２種以上の非イオン性界面活性剤の組み合わせでもよい。

－（Ｂ）成分の含有量－
（Ｂ）成分の含有量は、剤全体（１００質量％）に対し、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上である。上限は、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、更に好ましくは３質量％以下、更により好ましくは２質量％以下である。従って、好ましくは０．００１～１０質量％、より好ましくは、０．０１～５質量％、更に好ましくは０．１～３質量％、更により好ましくは０．１～２質量％である。これにより、（Ｂ）成分配合による効果がより効率よく発揮される。

－Ｂ／Ａ質量比－
本発明の剤において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比（（Ｂ）／（Ａ））は、通常０．５以上又は１以上、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上である。上限は、通常５００以下、好ましくは２００以下、より好ましくは１００以下である。従って、（Ｂ）／（Ａ）は、通常０．５～５００又は１～５００、好ましくは５～２００、より好ましくは１０～１００である。（Ｂ）／（Ａ）の質量比が上記範囲内にあると、菌叢改善効果を高めることができ、病原性細菌と常在菌のバランス調整が良好となる。

［２．菌叢改善作用］
本発明の剤は、菌叢改善作用を有する。本明細書において、菌叢を改善するとは、口腔内の細菌構成比を改善又は適切な状態を維持することをいう。菌叢改善の方法としては、例えば、病原性細菌（１種以上）の存在割合を低下させること、常在菌（１種以上）の存在割合を増やすこと、およびその両方が挙げられる。中でも、病原性細菌（１種以上）の存在割合を低下させることが好ましく、少なくとも１種の病原性細菌及び少なくとも１種の常在菌の総菌数に対する前記病原性細菌の菌数の比率を低下させることがより好ましい。

病原性細菌としては、生体内（例えば、口腔内）に存在し病原性を有する細菌であればよく、例えば、黒色色素産生菌、フゾバクテリウム属細菌、トレポネマ属細菌、タネレラ属細菌、カンピロバクター属細菌、ユウバクテリウム属細菌等の歯周病の原因菌が挙げられる。黒色色素産生菌としては、ポルフィロモナス ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等のポルフィロモナス属細菌、プレボテラ インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）等のプレボテラ属細菌、その他、西川ら「重度歯周疾患患者の歯周ポケットから分離した黒色色素産生性Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの同定ならびに薬剤感受性に関する研究」歯科医学、１９９０年５３巻３号 ｐ．２９９－３１２に記載されている菌が挙げられる。

常在菌としては、生体内（例えば、口腔内）に常在する細菌であって、上記の病原性細菌以外の菌であればよく、例えば、ストレプトコッカス属細菌、ナイセリア属細菌、ロキア属細菌、アクチノマイセス属細菌が挙げられ、ストレプトコッカス属細菌が好ましい。ストレプトコッカス属細菌としては、例えば、ストレプトコッカス ゴルドニアイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ）、ストレプトコッカス オラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ）、ストレプトコッカス ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス パーオリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｅｒｏｒｉｓ）、ストレプトコッカス インファンティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｆａｎｔｉｓ）、ストレプトコッカス サングイニス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、アクチノマイセス ビスコーサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、アクチノマイセス ナエスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）、ナイセリア サブフラバ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｕｂｆｌａｂａ）、ロキア デントカリオサ（Ｒｏｔｈｉａ ｄｅｎｔｏｃａｒｉｏｓａ）等が挙げられる。

本発明においては、歯周病の原因菌（例えば、黒色色素産生菌、中でもポルフィロモナス ジンジバリス）の生育の抑制、口腔内常在菌（例えば、ストレプトコッカス属細菌、中でも、ストレプトコッカス ゴルドニアイ）の生育の維持、又はこれらの両方により、口腔内の菌叢を改善することが好ましい。後述の試験１又は２で評価した場合、病原性細菌の割合の減少率が、好ましくは２０％以上、３０％以上であり、より好ましくは４０％以上、５０％以上又は６０％以上であり、更に好ましくは７０％以上又は８０％以上である。一方、試験１におけるポルフィロモナス ジンジバリスの、口腔内常在菌と当該菌の和に対する比率は、３０％以下が好ましく、２５％以下がより好ましい。また、試験２における黒色色素産生菌の、総菌数に対する比率は、１０％以下が好ましく、８％以下がより好ましい。

［３．剤形］
剤形としては、例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、クリーム状、ペースト状、錠剤（錠剤、タブレット）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ゼラチン基剤等のソフトカプセル剤）、ハードカプセル状（ハードカプセル剤）、が挙げられ、投与形態に応じて適宜選択すればよい。

［４．投与方法・対象］
剤の投与方法としては、例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与）、非経口投与（例えば、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経肺投与）が挙げられ、これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経皮投与（外用）、経口投与（内服）、がより好ましく、粘膜投与（粘膜外用）が更に好ましい。

投与対象は、ヒトを含む動物であればよく、通常はヒトである。投与対象は健常者でもよいが、口腔内の細菌感染症（例えば、歯周病、う蝕、口臭）の感染者又は感染が疑われる者でもよい。ヒト以外の動物としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サルなどの哺乳類が挙げられる。

［５．任意成分］
本発明の剤が、他の任意成分を含むいわゆる組成物の形態である場合、他の成分としては、例えば、殺菌剤、防腐剤、薬効成分、界面活性剤、研磨剤、湿潤剤、粘結剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、キレート剤、保湿剤、矯味剤（甘味剤、香料、酸味料）、油性成分、着色剤、ｐＨ調整剤、溶媒、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発色剤、酸化防止剤、強化剤、膨張剤、増粘剤、清涼剤、収斂剤、紫外線吸収剤、水性溶媒、調味料、食品原料（食品添加物を含む）等の、上記有効成分以外の成分が挙げられる。任意成分の種類、含有量は、医薬品、医薬部外品、食品組成物、化粧料の各用途、及び／又は剤形、投与方法等に応じて選択すればよく、１種でもよいし２種以上の組み合わせでもよい。

－殺菌剤－
殺菌剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、クロルヘキシジン又はその塩、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが挙げられる。

－防腐剤－
防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、プロピオン酸又はその塩、ソルビン酸又はその塩（ソルビン酸カリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、フェノール、アクリノール等のアルコール誘導体、アルキルポリアミノエチルグリシンが挙げられる。

本発明においては、上記殺菌剤及び／又は防腐剤を含有させない（それぞれの含有量が０％）ほうが、口腔細菌叢改善の点で好適であるが、本発明の効果を妨げない範囲であれば殺菌剤及び／又は防腐剤を含有させてもよい。含有させる場合は、通常、殺菌剤及び／又は防腐剤は合計で、剤組成物全体の０．１質量％以下、好ましくは０．０５質量％以下、より好ましくは０．０３質量％以下、更に好ましくは０．０１質量％以下、更により好ましくは０．００５質量％以下である。これにより、病原性細菌及び常在菌に対する非選択的な殺菌を抑制し、口腔内の菌バランスの崩壊による菌交代症のリスクを低下させることができる。

－薬効成分－
薬効成分としては、例えば、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リテックエンザイム等の酵素；フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ等のフッ化物；トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸塩（例えば、グリチルリチン２カリウム塩）、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アズレン、ジヒドロコレステロール等の抗炎症剤；亜鉛塩、銅塩、スズ塩等の金属塩；縮合リン酸塩、エタンヒドロキシジホスフォネート等の歯石予防剤；ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）等の血流促進剤；塩化ストロンチウム等の知覚過敏抑制剤；ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド等のコーティング剤；ビタミンＣ（例えば、アスコルビン酸又はその塩）、塩化リゾチーム、塩化ナトリウム等の収斂剤；銅クロロフィル等の水溶性銅化合物；歯石予防剤；アラニン、グリシン、プロリン等のアミノ酸類；タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物エキス；カロペプタイド；ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。他の例としては、充血除去剤、消炎剤、収斂剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン類、アミノ酸類、殺菌剤、局所麻酔剤、上記本発明における有効成分以外の菌叢改善作用を有する成分、これらから選ばれる２以上の組み合わせも挙げられる。充血除去剤としては、例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンが挙げられる。消炎、収斂剤としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、ブロメライン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、カミツレ、クロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール）が挙げられる。アミノ酸類としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、クロロブタノールが挙げられる。それぞれの薬効成分は、１つ又は２以上を組み合わせて用いてもよい。薬効成分の含有量は、常法に従って有効量を適宜設定できる。

－界面活性剤－
界面活性剤は、（Ｂ）以外の界面活性剤であればよく、例えば、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸塩、アシルアミノ酸塩、アシルタウリン塩、α－オレフィンスルホン酸塩、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸塩、ラウリルスルホ酢酸塩が挙げられる。アルキル基、アシル基は直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、飽和及び不飽和のいずれでもよく、その炭素原子数は通常１０～２０であり、好ましくは１２～１８であり、より好ましくは１２～１４である。塩は、薬理学的に許容される塩から選択され得る。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩基付加塩及びアミノ酸塩が挙げられる。その具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられる。中でも、無機塩基塩が好ましく、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）又はアンモニウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。アルキル硫酸塩としては、例えば、ミリスチル硫酸塩が挙げられる。アシルアミノ酸塩としては、例えば、ラウロイルグルタミン酸塩、ミリストイルグルタミン酸塩、パルミトイルグルタミン酸塩等のアシルグルタミン酸塩；Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチルグリシン塩、ココイルグリシン塩等のアシルグリシン塩；Ｎ－ラウロイル－β－アラニン塩、Ｎ－ミリスチル－β－アラニン塩、Ｎ－ココイル－β－アラニン塩、Ｎ－ラウロイル－Ｎ－メチル－β－アラニン塩、Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチル－β－アラニン塩、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルアラニン塩等のアシルアラニン塩；ラウロイルアスパラギン酸塩等のアシルアスパラギン酸塩が挙げられる。アシルタウリン塩としては、例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルタウリン塩、Ｎ－ココイルメチルタウリン塩が挙げられる。アニオン性界面活性剤の例としては、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムも挙げられる。

両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン）、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のベタイン型両性界面活性剤；Ｎ－脂肪酸アシル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩、ヤシ油脂肪酸イミダゾリニウムベタイン等のイミダゾリン型両性界面活性剤；ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のアルキルベタインが挙げられる。

界面活性剤を含む場合、アニオン性、ノニオン性、両性界面活性剤それぞれの含有量は、通常、剤全体の０．０１～１０質量％、好ましくは０．１～５質量％、より好ましくは０．２～３質量％である。

－研磨剤－
研磨剤としては、例えば、無機研磨剤及び有機研磨剤のいずれでもよい。無機研磨剤としては、例えば、沈降性シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート、結晶性ジルコニウムシリケート、チタン結合性シリカ等の研磨性シリカ；第２リン酸カルシウム・２水和塩又は無水和物、第１リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム等のリン酸カルシウム系化合物；炭酸カルシウム等の炭酸カルシウム系研磨剤；水酸化カルシウム、硫酸カルシウム等の、炭酸／リン酸以外のカルシウム系研磨剤；酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、アルミナ等のアルミニウム系材料；無水ケイ酸、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム等のケイ酸系材料；炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム等のマグネシウム系材料；ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、カルシウム欠損アパタイト等のアパタイト系材料；二酸化チタン、雲母チタン、酸化チタン等のチタン系材料；ベントナイト等の鉱物が挙げられる。有機研磨剤としては、例えば、ポリメチルメタアクリレート、合成樹脂系研磨剤が挙げられる。これらのうち、研磨性シリカ、リン酸カルシウム系化合物が好ましく、無水ケイ酸がより好ましい。研磨剤の量は、剤全体に対し、５０質量％以下が好ましく、８～５０質量％がより好ましい。

－湿潤剤－
湿潤剤としては、例えば、糖アルコール、糖アルコール以外の多価アルコールが挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール（ソルビット）、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール等が挙げられる。糖アルコール以外の多価アルコールとしては、グリセリン；エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール；還元でんぷん糖化物が挙げられる。ポリエチレングリコールとしては、例えば、平均分子量１５０～６０００のポリエチレングリコールが好ましく、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００）が好ましい。平均分子量は、医薬部外品原料規格２００６記載の平均分子量である。湿潤剤の含有量は、剤全体に対し、通常、４０質量％以下であり、好ましくは１～３０質量％である。

－粘結剤－
粘結剤としては、従来公知の任意好適な有機粘結剤、例えば、多糖類、セルロース系粘結剤（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カチオン化セルロース等）、その他の多糖系増粘剤（例、キサンタンガム、グアガム、ジェランガム、トラガントガム、カラヤガム、アラビヤガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム）、合成水溶性高分子（例、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリコール）が挙げられる。さらには増粘性シリカ、ケイ酸アルミニウム等の無機粘結剤を含有させることもできる。有機粘結剤の含有量は、剤全体に対し、０～３質量％が好ましく、０．１～２質量％がより好ましい。無機粘結剤の含有量は、０～１０質量％が好ましく、１～８質量％がより好ましい。

－緩衝剤－
緩衝剤としては、例えば、クエン酸又はその塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、リン酸又はその塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム）、酒石酸又はその塩（例えば、酒石酸ナトリウム）、グルコン酸又はその塩（例えば、グルコン酸ナトリウム）、酢酸又はその塩（例えば、酢酸ナトリウム）、炭酸又はその塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）、トロメタモール、アミノ酸類（例えば、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム）、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－溶解補助剤－
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－等張化剤－
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－安定化剤－
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－キレート剤－
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、これらの組み合わせが挙げられる。

－保湿剤－
保湿剤としては、例えば、グリセリン、濃グリセリン、糖アルコール類（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、還元水飴、還元パラチノース、エリスリトール、ラクチトール、イソマルト）、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－矯味剤－
矯味剤としては、例えば、甘味剤（例、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ステビオサイド、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ペリラルチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、還元水飴、還元パラチノース、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールなどの人工甘味料など）；香料（例、アニス油、カシア油、ウィンターグリーン油、マスチック油、ネロリ油（オレンジフラワー油）、レモングラス油、ジャスミン油、ローズ油、イリス油、クローブ油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、バジル油、マジョラム油、レモン油、オレンジ油、ライム油、柚子油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油、バニラ油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、ハッカ油、ライチ油等の天然精油）；メントール、カルボン、シンナミックアルデヒド、アネトール、メチルサリシレート、オイゲノール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、デカナール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール、ｎ－デシルアルコール、シトロネロール、α－テルピネオール、シトロネリルアセテート、エチルリナロール、ワニリン等の上記天然精油中に含まれる香料成分；エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンズアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール－ｌ－メンチルカーボネート等の香料成分；及びいくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなるミント系、フルーツ系、ハーブ系等の各種調合フレーバー（例えば、ペパーミントミクロンＸ－８２７７－Ｔ、ドライコート抹茶＃４２１）、酸味料（例、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸）、緑茶末が挙げられる。

－油性成分－
油性成分としては、例えば、脂肪酸エステル（例えば、グリセリン脂肪酸エステル）、炭化水素（例、パラフィン、流動パラフィン、セレシン、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス）、高級脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等の炭素原子数８～２２の脂肪酸）、高級アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール等の炭素原子数８～２２のアルコール）、植物油脂（例えば、オリーブ油、ヒマシ油、やし油等の植物油；ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル）、蜜蝋、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－湿潤剤－
湿潤剤としては、例えば、糖アルコール、糖アルコール以外の多価アルコールが挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール（ソルビット）、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール等が挙げられる。糖アルコール以外の多価アルコールとしては、グリセリン；エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール；還元でんぷん糖化物が挙げられる。ポリエチレングリコールとしては、例えば、平均分子量１５０～６０００のポリエチレングリコールが好ましく、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００）が好ましい。平均分子量は、医薬部外品原料規格２００６記載の平均分子量である。湿潤剤の量は、剤全体に対し、通常、４０質量％以下であり、好ましくは１～３０質量％である。

－着色剤－
着色剤としては例えば、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、タマリンド色素等の天然色素や、赤色２号、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、赤色２２７号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィリンナトリウム、二酸化チタンが挙げられる。着色剤を含む場合、その含有量は、剤全体に対し０．００００１～３質量％とすることが好ましい。

－ｐＨ調整剤－
ｐＨ調整剤としては、例えば、フタル酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、及び乳酸等の有機酸又はそれらの塩（クエン酸ナトリウム）、リン酸（オルトリン酸）等の無機酸又はそれらの塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、及びアンモニウム塩）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。ｐＨ調整剤の含有量は、通常、添加後の剤のｐＨが５～９、好ましくは６～８．５となる量とすることができる。本明細書において、ｐＨ値は、通常、測定開始から２５℃、３分後の値をいう。ｐＨ値は、例えば、東亜電波工業社製のｐＨメーター（型番Ｈｍ－３０Ｓ）を用いて測定することができる。

－溶媒－
溶媒としては、例えば、水（精製水）、エタノールが挙げられ、水が好ましい。溶媒は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

－賦形剤－
賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース、及びその薬理学的に許容される誘導体；ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール等の合成高分子；ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム等の多糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチ、及びその薬理学的に許容される誘導体；乳糖、乳糖造粒物、果糖、ブドウ糖、白糖、グラニュウ糖、含水ブドウ糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルトテトラオース、ラクチトール、イソマルト、還元パラチノース、還元水飴、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトール；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素（別名：無水ケイ酸、微粒二酸化ケイ素）、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤；これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－崩壊剤－
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、トウモロコシデンプン、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－結合剤－
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－滑沢剤－
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、これらの２以上の組み合わせが挙げられる。

－他の任意成分－
上記以外の任意成分の例としては、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ウレタン、シリコン、天然ゴムが挙げられる。これら他の任意成分の含有量は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定できる。

［６．剤型、適用部位］
本発明の剤は、医薬、医薬部外品、化粧料、食品として利用できる。剤型は、例えば、液剤、スプレー剤、固形剤、半固形剤、液剤、粉剤、顆粒剤が挙げられ、特に限定されない。医薬、医薬部外品の場合の適用部位は、例えば、口腔、鼻腔、眼が挙げられる。口腔用としては、例えば、歯磨剤（例えば、練歯磨、ゲル状歯磨、潤製歯磨、液体歯磨）、洗口剤、舌磨剤、口腔内スプレー、口腔内タブレット、ガム、口中清涼剤、うがい用錠剤、口腔用パスタ、ゲル剤、軟膏剤が挙げられる。鼻腔用としては、例えば、点鼻剤、鼻腔洗浄剤が挙げられる。眼用としては、例えば、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ使用者用点眼剤）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズ使用者用洗眼剤）、コンタクトレンズ用剤（例えば、コンタクトレンズ保存剤、コンタクトレンズ洗浄剤、コンタクトレンズ洗浄剤）が挙げられる。

化粧料としては、例えば、クリーム剤、乳液、パック剤、ジェル剤、エアゾール、シート剤等の剤形で利用できる。具体的には例えば、化粧水、美容液、美白剤、保湿剤、フェイスマスク、乳液、ファンデーション、アイシャドウ、マスカラ、眉墨、アイライン、チークパウダー、口紅、リップクリーム等の皮膚用化粧料；ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、ヘアローション、ヘアトニック、ヘアパック、ヘアクリーム、コンディショニングムース、ヘアムース、ヘアスプレー、シャンプー、リーブオントリートメント、染毛料、整髪料等の毛髪用化粧料が挙げられる。

食品（食品組成物）としては例えば、健康食品、機能性食品、健康食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、栄養機能食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の用途を付した食品組成物が挙げられる。

［７．製造方法］
本発明の剤の製造方法は、剤型、用途、適用部位に応じて定めればよい。例えば、練歯磨剤として利用する場合、溶媒に溶解する成分を調製した後、それ以外の不溶性成分を混合し、必要に応じて脱泡（例えば、減圧等）を行う方法が挙げられる。また他の例としては、有効成分及び必要に応じて用いる他の成分を水性溶媒（例えば、精製水、滅菌水等の水）に分散し、溶解することにより組成物を調製し、適切な容器（例えば、ガラス製、樹脂製）に充てんする方法が挙げられる。容器は、口腔用剤の容器としては、例えば、ラミネートチューブが挙げられ、材質は例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン等の樹脂が用いられ得る。スプレー剤の場合には、噴霧手段を備える容器（例えば、トリガー式、ポンプ式、エアゾール式容器）を選択すればよい。得られる練歯磨剤は、容器に収容して製品とすることができる。容器は、形状、材質は特に制限されず、通常の口腔用組成物に使用される容器を使用できる。

［８．使用方法］
本発明の剤の使用方法は、例えば、適用部位に剤を投与すればよい。１日あたり投与回数は特に限定されないが、例えば１～６回、それ以上でもよい。口腔用剤の場合例えば、適量の剤を歯ブラシに載せ歯の表面をブラッシングし、使用後水ですすぐ方法（歯磨剤）、適量の剤を口に含みうがいをした後吐き出す方法（洗口剤）、適量の剤を噛み砕いて飲み込む方法（口腔内タブレット）、適量の剤を口腔内に吹きかける方法（口腔内スプレー）によればよい。

以下、実施例及び比較例、処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。

表に示す物質を評価サンプルとして調製し、各評価サンプルについて、下記に示す試験方法で評価を行った。評価結果は表に併記した。

＜試験１＞２種混合菌に対する選択的抗菌効果の評価（実施例１～１９、比較例１～３）
［細菌のプレカルチャー］
後述の各種細菌（口腔内常在菌、歯周病原菌）の凍結菌液を、それぞれ血液平板培地^*1に白金耳で植菌し、３７℃で７２時間嫌気培養（８０体積％窒素、１０体積％二酸化炭素、１０体積％水素）を行い起菌した。続いて増殖したコロニーを５ｍｇ／Ｌのヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）及び１ｍｇ／ＬのビタミンＫ（富士フイルム和光純薬工業社製）を含むトッドへヴィットブロス（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ Ｂｒｏｔｈ、Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）〔ＴＨＢＨＭ〕４ｍＬに懸濁し、３７℃２４時間嫌気培養した。さらに、この培養液を２０ｍＬのＴＨＢＨＭに１％接種し、３７℃２４時間嫌気培養した。

評価には、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（以下、ＡＴＣＣと略記。）より購入した、下記の菌種を用いた。
口腔内常在菌：
ストレプトコッカス ゴルドニアイ（Ｓ．ｇｏｒｄｏｎｉｉ） ＡＴＣＣ１０５５８（以下、Ｓ．ｇ菌と略記）
歯周病原菌：
ポルフィロモナス ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ） ＡＴＣＣ３３２７７（以下、Ｐ．ｇ菌と略記）

＊１：血液平板培地の組成
トッドへーウィットブロース
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： ３０ｇ／Ｌ
寒天（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：１５ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマ アルドリッチ社製）： ５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（富士フイルム和光純薬（株）製）： １ｍｇ／Ｌ
蒸留水： 残部
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）
綿羊脱繊血（日本バイオテスト研究所製）： １００ｍＬ

［２種混合菌に対する選択的抗菌効果］
上記培養後の菌液を１１，０００ｒｐｍ ５ｍｉｎで遠心分離し、沈殿物をトッドへヴィットブロス培地を用いて、上記各種細菌が各々濁度（Ｏ．Ｄ．５５０ｎｍ）１．０になるように再懸濁し、菌液を調製した。その後、５ｍｇ／Ｌのヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）及び１ｍｇ／ＬのビタミンＫ（富士フイルム和光純薬工業社製）を含むトッドへヴィットブロス（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ Ｂｒｏｔｈ、Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）〔ＴＨＢＨＭ〕４ｍＬに対して、濁度１．０に調製した各種菌をＰ．ｇ菌は終濃度５％、Ｓ．ｇ菌は終濃度０．５％になるようにそれぞれ２００μＬ、２０μＬ添加し、その後、表に示すように調製した評価サンプル溶液又は蒸留水（コントロール）を４０μＬ添加し、３７℃８時間嫌気培養した。培養後、トリプチックソイブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ、Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を用いて１０倍希釈系列を作製した。１０^－３、１０^－４、１０^－５、１０^－6希釈液を５０μＬ、下記に示す選択培地に塗抹して培養した。培養後、生えてくる細菌コロニー数を計測することにより、生菌数を算出した。すなわちトリプチックソイアガー寒天培地（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ａｇａｒ、Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）で、３７℃、２日間嫌気培養することで生えてくるＳ．ｇｏｒｄｏｎｉｉ ＡＴＣＣ１０５５８、２００μｇ／ｍＬのカナマイシンを添加した血液平板培地^＊１で３７℃、７日間嫌気培養することで生えてくるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ ＡＴＣＣ３３２７７のそれぞれの生菌数を測定した。

各評価サンプルにおける、総菌中の歯周病菌の割合（Ｓ．ｇの菌数＋Ｐ．ｇの菌数＝総菌数に対するＰ．ｇの菌数の割合；表中のＰ．ｇ菌比率）をａ（％）、評価サンプルを処置していないコントロール（比較例１）の培養液における歯周病菌の割合（総菌数に対するＰ．ｇ菌の数の割合）をｂ（％）とし、下記に示す計算式にて歯周病原菌の割合の減少率（Ｐ．ｇ菌比率減少率：％）を算出した。この減少率から、下記に示す評価基準に基づき歯周病原菌に対する選択的抗菌効果を評価した。
歯周病原菌の割合の減少率（％）＝｛１－（ａ／ｂ）｝×１００
なお、コントロール（比較例１）の培養液におけるにおける歯周病原菌の割合（式中のｂ）は、４７．５％であった。

サンプル溶液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の詳細は下記のとおりである。なお、ポリオキシエチレンの後の（ ）内の数字はエチレンオキサイドの重合度である。
β－グリチルレチン酸 外原規β－グリチルレチン酸（丸善製薬（株）製）
ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－５（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油 ：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－１００（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル：ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－４０（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル：ＮＩＫＫＯＬ ＢＳ－２０（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル：ＮＩＫＫＯＬ ＢＢ－３０（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル：ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－５０Ｖ（ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０ ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）

（Ａ）及び（Ｂ）成分のいずれも含有していない比較例１、及び（Ａ）成分を含有しないれていない比較例２及び３と比較して、（Ａ）成分を含有する実施例１～１９は、高いＰ．ｇ菌比率減少率を示した。中でも、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有する実施例５～１９は、（Ａ）成分の含有量が同量である各実施例と比較して、（Ｂ）成分が（Ａ）成分のＳ．ｇ菌、Ｐ．ｇ菌への抗菌効果を調整し、よりＰ．ｇ菌への選択的抑制効果を高めることで、結果としてより高いＰ．ｇ菌比率減少率を示した（表１～３）。

＜試験２＞ヒト唾液を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでの菌叢制御効果の評価（実施例２０～３２、比較例４～６）
４ｍＬの液体培地^＊２の入った試験管（Ｋｉｍｂｌｅ Ｃｈａｓｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＬＬＣ社製）に、８０μＬの安静時唾液および４０μＬの各添加濃度となるように調製した評価サンプル溶液又は蒸留水（コントロール）を添加し、３７℃で８時間嫌気培養を行った。その後、回収した培養液を、トリプチックソイブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ、Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を用いて１０倍希釈系列を作製した。１０^－３、１０^－４、１０^－５、１０^－６希釈液を５０μＬずつ、下記に示す選択培地に塗抹して培養した。培養後、生えてくる細菌コロニー数を計測することにより、生菌数及び菌構成比を算出した。すなわち、血液平板培地^＊１で、３７℃、７日間嫌気培養することで生えてくる総菌数と、２００μｇ／ｍＬのカナマイシンを添加した血液平板培地で、３７℃、７日間嫌気培養することで生えてくる歯周病原菌（黒色色素産生菌）数を、それぞれ計測した。

＊２：液体培地組成
プロテオースペプトン ： １０．０ｇ／Ｌ
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）
トリプトン（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： ５．０ｇ／Ｌ
イーストエキス（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：５．０ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマ社製）： １．０ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（富士フイルム和光純薬（株）製）： ０．２ｍｇ／Ｌ
ＫＣｌ（富士フイルム和光純薬（株）製）： ２．５ｇ／Ｌ
システイン（富士フイルム和光純薬（株）製）： ０．５ｇ／Ｌ
グルコース： １．０ｇ／Ｌ
蒸留水： 残部
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）

各評価サンプルにおける、総菌中の黒色色素産生菌の割合（総菌数に対する黒色色素産生菌の数の割合；表中の黒色色素産生菌比率）をａ（％）、評価サンプルを処置していないコントロール（比較例４）の培養液における総菌中の黒色色素産生菌の割合（総菌数に対する黒色色素産生菌の数の割合）をｂ（％）とし、下記に示す計算式にて黒色色素産生菌の割合の減少率（黒色色素産生菌比率減少率：％）を算出した。この減少率から、下記に示す評価基準に基づき黒色色素産生菌に対する口腔菌叢の評価をした。
黒色色素産生菌の割合の減少率（％）＝｛１－（ａ／ｂ）｝×１００
なお、コントロール（比較例４）における黒色色素産生菌の割合（ｂ）は１４．１％であった。

サンプル溶液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の詳細は下記のとおりである。なお、グリセリルの後の（ ）内の数字はグリセリンの重合度である。
β－グリチルレチン酸 外原規β－グリチルレチン酸（丸善製薬（株）製）
ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油 ：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０ ＮＩＫＫＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（株）製）

（Ａ）及び（Ｂ）成分のいずれも含有していない比較例４、及び（Ａ）成分を含有しない比較例５及び６と比較して、（Ａ）成分を含有する実施例２０～３２は、高い黒色色素産生菌比率減少率（４０％以上）を示した。中でも、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有する実施例２４～３２は、（Ａ）成分の含有量が同量である各実施例と比較して、黒色色素産生菌の比率の大幅な減少がみられ、より高い減少率（６０％以上）を示した（表４～５）。
これらの実施例の結果は、本発明の剤が、口腔内の菌叢を良好に改善できることを示している。

以下に口腔菌叢改善剤の処方例を示す。

［処方例１－１］ゲル状歯磨剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
無水ケイ酸 １５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．１
ポリエチレングリコール ３．０
グリセリン １５．０
香料 １．０
水 残部
合計 １００．０％

［処方例１－２］ゲル状歯磨剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
（Ｂ）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．５
無水ケイ酸 １５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．１
ポリエチレングリコール ３．０
グリセリン １５．０
香料 １．０
水 残部
合計 １００．０％

［処方例２－１］洗口剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
プロピレングリコール ３．０
サッカリンナトリウム ０．２
クエン酸ナトリウム ０．３
クエン酸 ０．１
香料 ０．５
水 残部
合計 １００．０％

［処方例２－２］洗口剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
（Ｂ）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．５
プロピレングリコール ３．０
サッカリンナトリウム ０．２
クエン酸ナトリウム ０．３
クエン酸 ０．１
香料 ０．５
水 残部
合計 １００．０％

［処方例３－１］口中清涼剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
エタノール １０．０
グリセリン ５．０
香料 １．０
水 残部
合計 １００．０％

［処方例３－２］口中清涼剤
（Ａ）β－グリチルレチン酸 ０．０１
（Ｂ）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．５
エタノール １０．０
グリセリン ５．０
香料 １．０
水 残部
合計 １００．０％

Claims (10)

1. （Ａ）β－グリチルレチン酸を含有する口腔菌叢改善剤。
2. （Ｂ）非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の剤。
3. （Ｂ）成分が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテルからなる群から選ばれる１種を含む、請求項２に記載の剤。
4. （Ｂ）成分が、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～１００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を少なくとも含む、請求項３に記載の剤。
5. （Ｂ）成分が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、及びポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項３に記載の剤。
6. （Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が、０．５～５００である、請求項２～５のいずれか１項に記載の剤。
7. 少なくとも１種の病原性細菌及び少なくとも１種の常在菌の総菌数に対する前記病原性細菌の菌数の比率を低下させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の剤。
8. 病原性細菌が、歯周病の病原性細菌を含む、請求項７に記載の剤。
9. 病原性細菌が、黒色色素産生菌を含む、請求項７又は８に記載の剤。
10. 常在菌が、ストレプトコッカス属細菌を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の剤。