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JP2022080079A - Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤 - Google Patents

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JP2022080079A
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therapeutic
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知一郎 浅野
Tomoichiro Asano
剛正 坂口
Takemasa Sakaguchi
武 山本屋
Takeshi Yamamotoya
祐介 中津
Yusuke NAKATSU
久央 伊藤
Hisanaka Ito
隆義 岡部
Takayoshi Okabe
ジェフリー エンシナス
Encinas Jeffrey
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Hiroshima University NUC
University of Tokyo NUC
Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
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Abstract

【課題】コロナウィルス感染症のようなウィルス性疾患に対する新規の治療薬を開発することを目的とする。【解決手段】Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する化合物を有効成分として含有するヒトに感染するウィルス性疾患、例えば、コロナウィルス感染症、特にβコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症、中でもＳＡＲＳコロナウィルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を原因とするコロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療剤又は予防剤に関する。
コロナウィルスは、ヒトだけではなく動物にも感染し、様々な疾患を引き起こすウィルスである。イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ニワトリ、ウマ、アルパカ、ラクダなどの家畜に加え、シロイルカ、キリン、フェレット、スンクス、コウモリ、スズメからも、それぞれの動物に固有のコロナウィルス（動物コロナウィルス）が検出されている。コロナウィルスの種特異性は高く、種の壁を越えて他の動物に感染することは殆どない。ヒトに感染するコロナウィルスは、日常的に感染する４種類のコロナウィルス（Human Coronavirus：ＨＣｏＶ）として、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１と、動物から感染する２種類の重症肺炎ウィルスとして、重症急性呼吸器症候群コロナウィルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と、中東呼吸器症候群コロナウィルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）とが知られていた。
２０１９年１２月頃、新型コロナウィルスとして、ＳＡＲＳコロナウィルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2）の感染が確認され、瞬く間に世界中に拡大し、世界的大流行となっており、未だ終息の兆しが見えない。ＳＡＲＳコロナウィルス２により引き起こされる感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、主に、感染者のせきやくしゃみで飛散した空気中の飛沫を介したヒトーヒト感染によって広がる。ＣＯＶＩＤ－１９は、発熱、呼吸器症状、頭痛、倦怠感などがみられ、嗅覚障害や味覚障害を引き起こすこともある。特に、高齢者、基礎疾患（心血管疾患、糖尿病、慢性呼吸器疾患、慢性腎臓病、高血圧、肥満）のある患者でＣＯＶＩＤ－１９の致死率が高くなっている。かかる状況下において、ＣＯＶＩＤ－１９に有効な治療薬及び予防薬が強く望まれている。
コロナウィルスは、遺伝情報としてＲＮＡをもつＲＮＡウィルスの一種（一本鎖ＲＮＡウィルス）であり、粒子の一番外側に「エンベロープ」という脂質からできた二重の膜を持っている。また、直径約１００ｎｍの球形で、表面には突起が見られ、形態が王冠に似ている。コロナウィルスは、自分自身で増えることはできないが、ヒトの粘膜などの細胞に付着して入り込んで増殖する。ウィルス学的には、ニドウィルス目・コロナウィルス亜科・コロナウィルス科に分類され、遺伝学的特徴からα、β、γ、δの４グループに分類される。ＨＣｏＶ－２２９ＥとＨＣｏＶ－ＮＬ６３はαコロナウィルスに、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１はβコロナウィルスに分類されている。
ところで、Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。肥満マウスや糖尿病マウスの肝臓、筋肉、脂肪組織、腎臓などのいくつかの組織において、Ｐｉｎ１発現レベルが著しく増加することが報告されている（非特許文献１～３）。また、Ｐｉｎ１は、サイトメガロウィルス、エプスタイン・バール・ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス、ネココロナウィルスなどのいくつかのウィルスの増殖を促進することも報告されている（非特許文献４～１０）。ただし、ウィルス増殖によるＰｉｎ１誘導促進の基礎となる分子メカニズムは、これらのウィルス間において異なっていると推察される。
Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献１～４並びに非特許文献１１～１４）。さらに、特定の構造を有するＰｉｎ１阻害剤が、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、肥満症の治療剤又は予防剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤として使用できることも知られている（特許文献５～７並びに非特許文献１５）。また、Ｐｉｎ１阻害剤であるジペンタメチレンチウラムモノスルフィドによってネココロナウィルス（FCoV）の複製を阻害したことの報告もある（非特許文献１０）。
国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報 国際公開第２０１９／０３１４７１号公報 国際公開第２０１９／０３１４７２号公報 国際公開第２０１９／０３１４７０号公報
Yusuke Nakatsu外10名著、International Journal of Molecular Sciences、2016年9月7日、Vol. 17(9)、E1495 Yusuke Nakatsu外20名著、Journal of Biological Chemistry、2012年12月、Vol. 287(53)、p. 44526-35 Yusuke Nakatsu外22名著、Journal of Biological Chemistry、2011年6月、Vol. 286(23)、p. 20812-22 Martin Schutz外9名著、Virus Research、2020年8月、Vol. 285、198023 Yohei Narita外7名著、Journal of Virology、2013年2月、Vol. 87、No. 4、p. 2120-2127 Mayuko Nishi外９名著、Frontiers in Cell and Developmental Biology、２０２０年１月、Vol. 8、Article 26 Yun-Sook Lim外4名著、JOURNAL OF VIROLOGY、2011年9月、Vol. 85、No. 17、p. 8777-8788 Hai Hou外3名著、Gene、2015年6月、Vol. 565、Issue 1、p. 9-14 Shogo Misumi外6名著、Journal of Biological Chemistry、2010年8月13日、Vol. 285、No. 33、p. 25185-25195 Yoshikazu Tanaka外４名著、Antiviral Research誌,、2016年2月発行、 Vol.126、pp.1～7 Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619～5624 浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行
本発明は、前記従来の状況に鑑み、ヒトに感染するコロナウィルス感染症、特にβコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症、中でもＳＡＲＳコロナウィルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を原因とするコロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）に対する新規の治療薬又は予防薬を開発することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ＣＯＶＩＤ－１９においては、肥満の患者の致死率が高く、脂肪肝のヒト被験者の肝臓でＰｉｎ１発現レベルが著しく増加していること等から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖に対するＰｉｎ１の効果を調査し、Ｐｉｎ１阻害剤を用いることにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、Ｐｉｎ１を阻害する機能を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ヒトに感染するウィルス性疾患の治療剤又は予防剤であり、例えば、コロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤であり、特に、βコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症、その中でも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤である。Ｐｉｎ１を阻害する機能を有する化合物としては、Ｐｉｎ１酵素のＰＰＩａｓｅ活性を阻害する化合物でもよいし、Ｐｉｎ１酵素と標的タンパク質との結合を阻害する化合物でもよいし、Ｐｉｎ１酵素の分解を促進する化合物でもよい。
前記化合物は、次の式（I-I）で表される化合物（以下「アントラニル酸系化合物」という）であってもよい。
Figure 2022080079000001
（式中、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（I-II）で表される基であり、
Figure 2022080079000002
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ14は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ11及びＲ12のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘ1は、単結合、－ＣＯ－基、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基、－ＣＯ－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＨ2－ＣＯ－ＮＨ－基、－ＣＨ2－ＣＯ－基、－ＣＨ2－基、又は－ＣＯ－ＣＨ2－基である。）
上記アントラニル酸系化合物又はその塩においては、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基であることが好ましい。
この場合には、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基であることが、より好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ11が、置換基を有していてもよいナフチル基であるのがよい。
上記アントラニル酸系化合物又はその塩においては、Ｒ13が、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
上記アントラニル酸系化合物又はその塩においては、Ｘ1が、－ＣＯ－基であることが好ましい。
また、前記化合物は、次の式（II-Ｉ）で表される化合物（以下「アミド系化合物」という）であってもよい。
Figure 2022080079000003
（式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
Ｒ21は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ22は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II-II）、（II-III）、（II-IV）、若しくは（II-V）で表される基であり、
Figure 2022080079000004
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
Figure 2022080079000005
（式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ24は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
Figure 2022080079000006
（式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
Figure 2022080079000007
（式中、Ｒ25は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙ2は、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
Ｒ23は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
Ｘ2は、単結合、－ＣＨ2－基、又は－ＮＨ－基である。）
上記アミド系化合物又はその塩においては、前記Ｒ22が、次の式（II-II）で表される基であることが好ましい。
Figure 2022080079000008
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
上記アミド系化合物又はその塩においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
上記アミド系化合物又はその塩においては、前記Ｒ21が、水素原子であることが好ましい。
上記アミド系化合物又はその塩においては、前記Ｘ2が単結合であることが好ましい。
前記化合物は、次の式（III-Ｉ）で表される化合物（以下「カルボン酸誘導体系化合物」という）であってもよい。
Figure 2022080079000009

（式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～２の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦３であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Ｘ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－基、－ＣＨ2－Ｓ－（ＣＨ2）2－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ34－基（Ｒ34は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
Ｙ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ2－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ35－基（Ｒ35は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ36－基（Ｒ36は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ35－Ｒ36－基、－Ｓ－Ｒ36－基、－ＣＯ－Ｒ36－基、－ＳＯ2－Ｒ36－基、－ＮＲ35－ＣＯ－Ｒ36－基、－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
Ｚ3は、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Ｚ3が置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘ3と前記Ｚ3は環を形成し、
Ｒ31は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（III-II）
Figure 2022080079000010
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ37は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ38－基（Ｒ38は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ38－基、－Ｏ－Ｒ38－基、－ＳＯ2－Ｒ38－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ37のいずれかの部位でＹ3と連結する。）
で表される基であり、
Ｒ33は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記Ｘ3が、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記Ｒ32が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記Ｚ3が、水素原子であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記Ｙ3が、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＣＨ２－Ｏ－基であることが好ましい。
上記カルボン酸誘導体系化合物又はその塩においては、前記Ｒ31が、水素原子であることが好ましい。
前記化合物は、次の式（IV-Ｉ）で表される化合物（以下「３，５－ジアミノ安息香酸系化合物」という）であってもよい。
Figure 2022080079000011
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示し、
Ｒ41は、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は次の式（IV-II）～（IV-Ｖ）のいずれかで表される基を示し、
Figure 2022080079000012
 （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
Figure 2022080079000013
 （式中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成する。）
Figure 2022080079000014
 （式中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。）

Figure 2022080079000015
 （式中、環Iは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成しており、Ｒ46は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。）
Ｒ42は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ43は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒ44は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、

Ｒ45は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示し、 Ｘ4は、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基を示し、

Ｙ4は、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記環Ａが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。
この場合には、前記環Ａが、次の式（IV-VI）で表される環であることが好ましい。
Figure 2022080079000016
 （式中、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。）
前記式（IV-VI）においては、前記Ａ1、Ａ2及びＡ3が、いずれも炭素原子であることが好ましい。
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｒ41が、次の式（IV-II）で表される基であることが好ましい。
Figure 2022080079000017
 （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｒ42が水素原子であることが好ましい。
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｒ43が水素原子であることが好ましい。
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｒ44が水素原子であることが好ましい。
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｘ4が単結合であることが好ましい。
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物又はその塩においては、前記Ｙ4が単結合であることが好ましい。
また、本発明は、
Ａ 基質ペプチドに含まれるリン酸化セリン／スレオニン－プロリンのモチーフのシスからトランスへの変換を測定する無細胞アッセイを使用して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を測定してＰｉｎ１阻害剤のライブラリを取得するステップと、
Ｂ 前記ステップＡにおいてＰｉｎ１阻害剤として同定された化合物を、ウィルス成分の増加を測定する細胞ベースのアッセイを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を阻害する能力について測定するステップと、
を含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤スクリーニング方法を提供するものでもある。
本発明は、上記のスクリーニング方法によって同定されたＰｉｎ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤を提供するものでもある。
前記いずれかのコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤は、他のコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかのコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤は、他のコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
また、本発明は、コロナウィルス感染症の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
本発明は、コロナウィルス感染症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、本発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することにより、コロナウィルス感染症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、ウィルスの増殖を抑制するため、ウィルス性疾患を治療し、又はウィルス性疾患となることを予防する効果を奏する。特に、コロナウィルス、中でもβコロナウィルス、特に有用なのはＳＥＲＳ－ＣｏＶ２を原因とするコロナウィルス感染症を治療又は予防することができる。
（Ａ）は２種類のＰｉｎ１ ｓｉＲＮＡ又はコントロールｓｉＲＮＡを添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果であり、（Ｂ）はコントロールｓｉＲＮＡにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの検出強度で正規化したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの相対強度を示す。 （Ａ）はＰｉｎ１阻害剤であるＨ－７７を終濃度１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果であり、（Ｂ）はＨ－７７の終濃度を０， ２， ５， ７．５， １０μＭとなるように添加した場合のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにより定量した定量結果である。 ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を感染させて２０時間後の細胞の状態を撮影したものであり、（Ａ）はＨ－７７を添加した場合、（Ｂ）は対照としてＤＭＳＯを添加した場合である。 式(I-I)に含まれるＰｉｎ１阻害剤を終濃度５又は１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果。 式(II-I)に含まれるＰｉｎ１阻害剤を終濃度５又は１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果。 式(III-I)に含まれるＰｉｎ１阻害剤を終濃度５又は１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果。 式(IV-I)に含まれるＰｉｎ１阻害剤を終濃度５又は１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果。 （Ａ）はＰｉｎ１阻害剤であるＡＴＲＡを終濃度０， ０．５， １， ５， １０， ２０， ３０μＭとなるように添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果であり、（Ｂ）はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにより定量した定量結果である。 （Ａ）はＰｉｎ１阻害剤であるＨ－７７を、１．感染２時間前、２．感染と同時、３．感染２時間後、４．感染６時間後に添加し、又は、５．添加なしとした場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果であり、（Ｂ）はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにより定量した定量結果である。
ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤
本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物であり、例えば、以下の１－１～１－５に記載された化学構造を有する化合物又はその塩を含む。
１． 有効成分の化学構造
１－１． アントラニル酸系化合物
本発明のコロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物の一つは、次の式（Ｉ-Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
Figure 2022080079000018
式（Ｉ-I）中、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（Ｉ-II）で表される基である。
Figure 2022080079000019
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ14は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ11及びＲ12のいずれかが、前記基のいずれでもない場合、すなわち、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、及び前記式（Ｉ-II）で表される基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基とする。
式（Ｉ-Ｉ）において、「Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は」とは、Ｒ11、Ｒ12、又はＲ11及びＲ12の両方を意味する。
したがって、Ｒ11が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（Ｉ-II）で表される基である場合には、Ｒ12は、前記基のいずれでもない基とすることができ、また、前記基のいずれかの基とすることもできる。すなわち、この場合には、Ｒ12は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、若しくは置換基を有していてもよい単環式の複素環基とすることができ、また、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（Ｉ-II）で表される基とすることもできる。
同様に、Ｒ12が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（Ｉ-II）で表される基である場合には、Ｒ11は、前記基のいずれでもない基とすることができ、また、前記基のいずれかの基とすることもできる。すなわち、この場合には、Ｒ11は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、若しくは置換基を有していてもよい単環式の複素環基とすることができ、また、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（Ｉ-II）で表される基とすることもできる。
前記式（Ｉ-Ｉ）において、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（Ｉ-II）で表される基とするが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を高めるためには、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることが好ましい。より好ましくは、Ｒ11及びＲ12のいずれか一方を、置換基を有していてもよい多環式のアリール基とするのがよく、さらに好ましくは、多環式のアリール基とするのがよい。
前記式（Ｉ-Ｉ）において、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基とすることができるが、本発明のアントラニル酸系化合物において、「多環式のアリール基」とは、炭素のみからなる２つ以上の環の縮合環を含む芳香族化合物の基をいう。
ここで、「多環式のアリール基」としては、２環ないし４環式のアリール基を用いるのが好ましい。
本発明のアントラニル酸系化合物における「多環式のアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
本発明のアントラニル酸系化合物における「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000020
本発明のアントラニル酸系化合物において、「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」としては、置換基を有していてもよいナフチル基とすることが好ましい。ここで、置換基を有していてもよいナフチル基は、ナフチル基の１位の箇所において式（I-Ｉ）で示される化合物の母体に連結していてもよく、また、ナフチル基の２位の箇所において化合物の母体に連結していてもよい。
このような「置換式を有していてもよいナフチル基」は、次の式（I-III）で表すことができる。
Figure 2022080079000021
式（I-III）中、Ｒ15は、ナフチル基に連結した同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示す。Ｒ15は、ナフチル基の１～８位のいずれの箇所に設けてもよいが、ナフチル基が化合物の母体と連結する箇所については、Ｒ15を設けることはできない。また、Ｒ15は、ナフチル基に設けなくともよく、置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ15をナフチル基に設ける場合には、１～７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。Ｒ15は、原子の数が１～１０の置換基とすることが好ましい。
前記式（I-Ｉ）において、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることができるが、本発明のアントラニル酸系化合物において、「多環式の複素環基」とは、２つ以上の環の縮合環を含み炭素原子と炭素以外の原子からなる基をいう。
「多環式の複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明のアントラニル酸系化合物における「多環式の複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、２環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
本発明のアントラニル酸系化合物における「置換基を有していてもよい多環式の複素環基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000022
前記式（I-Ｉ）において、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、次の式（I-II）で表される基とすることができる。
Figure 2022080079000023
（式中、環Ａ及び環は、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ14は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
本発明のアントラニル酸系化合物において、「単環式又は多環式のアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
本発明のアントラニル酸系化合物において、「炭素数１～３のアルキレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等とすることができる。
また、本発明のアントラニル酸系化合物において、「炭素数２～３のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、２－プロペニレン基等とすることができる。
前記式（I-II）において、Ｒ14は２価のオキシ基とすることができ、この場合には、前記式（I-II）は、次の式（I-IV）で表すことができる。
Figure 2022080079000024
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示す。）
前記式（I-Ｉ）において、Ｒ41及びＲ42のいずれかが、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、及び式（I-II）で表される基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基とし、好ましくは、水素原子、又は置換基を有していてもよいフェニル基とする。
本発明のアントラニル酸系化合物において「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。
本発明のアントラニル酸系化合物において、「単環式の複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環の複素環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。
前記式（I-Ｉ）において、Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基とする。Ｒ13は、水素原子又はメチル基とすることが好ましく、より好ましくは水素原子とするのがよい。
本発明のアントラニル酸系化合物においては、Ｒ13が水素原子であり化合物がカルボキシル基を有する場合に活性が高いが、Ｒ13が水素原子ではなくエステル体となっている場合でも、加水分解により容易にカルボキシル基となることができ、高い活性を有する化合物となることができる。したがって、Ｒ13が、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基である場合には、本発明のアントラニル酸系化合物をプロドラッグとして使用することもできる。
本発明のアントラニル酸系化合物において、「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明のアントラニル酸系化合物において、「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
前記式（I-Ｉ）において、Ｘ1は、単結合、－ＣＯ－基、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基、－ＣＯ－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＨ2－ＣＯ－ＮＨ－基、－ＣＨ2－ＣＯ－基、－ＣＨ2－基、又は－ＣＯ－ＣＨ2－基である。
Ｘ1は、単結合又は－ＣＯ－基（カルボニル基）とすることが好ましい。
Ｘ1が単結合である場合には、前記式（I-Ｉ）は、次の式（I-Ｖ）で表すことができる。
Figure 2022080079000025
（式中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、前記したものと同じ。）
本発明のアントラニル酸系化合物において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ2-6アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ2-6アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ7-11アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ1-6アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ6-10アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ1-4アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ1-3アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6-10アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6-10アリールスルホニル基）である。
本発明のアントラニル酸系化合物において、Ｒ15で使用される「原子の数が１～１０の置換基」とは、前記の置換基のうち原子の数が１～１０個のものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
本発明のアントラニル酸系化合物において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明のアントラニル酸系化合物の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
上記アントラニル酸系化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、国際公開第２０１９／０３１４７２号公報に記載された製造方法を利用して合成することができる。
１－２． アミド系化合物
本発明のコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物の他の一つは、次の式（II-Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
Figure 2022080079000026
式（II-Ｉ）中、ｍが０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示すが、ｍとｎは０≦ｍ＋ｎ≦２の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，０）、（０，１）、（１，０）、（１，１）、（２，０）の５種類である。
本発明のアミド系化合物は、ナフチル基の部分と、それと連結した鎖状部分からなる。鎖状部分はナフチル基の任意の箇所に連結した構造をとることができるが、それらの構造は、ナフチル基の１位の箇所に連結した構造と、ナフチル基の２位の箇所に連結した構造の２つに分けられる。
本発明のアミド系化合物は、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき、次の式（II-VI）～（II-Ｘ）に表される５種類の化学構造を有することができる。
Figure 2022080079000027
式（II-VI）は、式（II-Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（II-VII）は、式（II-Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（II-VIII）は、式（II-Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（II-IX）は、式（II-Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（II-Ｘ）は、式（II-Ｉ）において、ｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
本発明のアミド系化合物としては、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した前記式（II-VI）～（II-Ｘ）で表される化合物とすることが好ましく、特に、ｍ＝１かつｎ＝０である式（II-VIII）で表される化合物とすることが好ましい。
本発明のアミド系化合物は、鎖状部分がナフチル基の１位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき同様に、次の式（II-XI）～（II-XV）に表される５種類の化学構造とすることができる。
Figure 2022080079000028
本発明のアミド系化合物を表す式（II-Ｉ）において、Ｒ21は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
本発明のアミド系化合物は、Ｒ21が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ21は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ21が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（II-Ｉ）で示される化合物はＲ21の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ21が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明のアミド系化合物をプロドラッグとして使用することができる。
本発明のアミド系化合物において、式（II-Ｉ）のＲ21等で使用される「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明のアミド系化合物において、式（II-Ｉ）のＲ21等で使用される「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明のアミド系化合物において、「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
本発明のアミド系化合物において、式（II-Ｉ）のＲ21等で使用される「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第１級アミノ基とは、－ＮＨ２基である。第２級アミノ基とは、置換基を１つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
本発明のアミド系化合物の化合物を表す式（II-Ｉ）において、Ｒ22は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基である。
本発明のアミド系化合物については、特に、ナフチル基の部分と、カルボン酸の部分と、Ｒ22の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ22の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
本発明のアミド系化合物において、「３以上の環の縮合環を含むアリール基」とは、炭素のみからなる３つ以上の環の縮合環を含む芳香族化合物の基をいう。
「３以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、３環式のアリール基とすることが好ましい。
本発明のアミド系化合物における「３以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
本発明のアミド系化合物における「置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000029
式（II-Ｉ）におけるＲ22は、置換基を有するナフチル基とすることができるが、例えば、これらに限定するわけではないが、６－メトキシカルボニル－２－ナフチル基、５－メチル－１－ナフチル基等とすることができる。
式（II-Ｉ）におけるＲ22は、式（II-II）で表される基とすることができるが、式（II-II）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000030
（式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
式（II-II）において、環Ｂ及び環Ｃは、ベンゼン環とすることが好ましい。
式（II-II）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000031
式（II-Ｉ）におけるＲ22は、式（II-III）で表される基とすることができるが、式（II-III）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000032
（式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ24は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
式（II-III）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000033
式（II-Ｉ）におけるＲ24は、式（II-IV）で表される基とすることができるが、式（II-IV）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000034
（式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
式（II-IV）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000035
式（II-Ｉ）におけるＲ22は、式（II-Ｖ）で表される基とすることができるが、式（II-Ｖ）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000036
（式中、Ｒ25は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙ2は、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
式（II-Ｖ）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000037
本発明のアミド系化合物を表す式（II-Ｉ）におけるＲ22としては、前記式（II-II）、前記式（II-III）、又は前記式（II-IV）で表される基とすることが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ22を、前記式（II-II）で表される基とするのがよい。
本発明のアミド系化合物を表す式（II-Ｉ）において、Ｒ23は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基である。
Ｒ23は、ナフチル基の１～８位のいずれの箇所に設けてもよいが、本発明のアミド系化合物の鎖状部分がナフチル基に連結する箇所については、Ｒ23を設けることはできない。また、Ｒ23は、ナフチル基に設けなくともよく、置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ23をナフチル基に設ける場合には、１～７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。Ｒ23は、原子の数が１～１０の置換基とすることが好ましい。
本発明のアミド系化合物を表す式（II-Ｉ）において、Ｘ2は、単結合、－ＣＨ2－基、又は－ＮＨ－基である。
Ｘ2は、単結合とすることが好ましい。Ｘ2が単結合である場合には、前記式（II-Ｉ）は、次の式（II-XVI）で表すことができる。
Figure 2022080079000038
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ21、Ｒ22、及びＲ23は、前記したものと同一。）
本発明のアミド系化合物において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ2-6アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ2-6アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ7-11アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ1-6アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ6-10アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ1-4アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ1-3アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6-10アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6-10アリールスルホニル基）である。
本発明のアミド系化合物において、「置換基」を原子の数が１～１０の置換基とする場合には、前記の置換基のうち原子の数が１～１０個のものとするが、例えば、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、第１級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
本発明のアミド系化合物において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明のアミド系化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
上記アミド系化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、国際公開第２０１９／０３１４７０号公報に記載された製造方法を利用して合成することができる。
１－３． カルボン酸誘導体系化合物
本発明のコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物の他の一つは、次の式（III-Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
Figure 2022080079000039
式（III-Ｉ）中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～２の整数を示すが、ｍとｎは０≦ｍ＋ｎ≦３の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，０）、（０，１）、（０，２）、（１，０）、（１，１）、（１，２）、（２，０）、（２，１）の８種類である。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において有効成分となる化合物は、（ｍ，ｎ）の８種類の組み合わせに基づき、８種類の化学構造を有することができる。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において有効成分となる化合物は、ｍ＝１かつｎ＝０であることが好ましい。
前記式（III-Ｉ）において、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は置換基を有していてもよい単環式の複素環とする。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において「単環式の芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等とすることができる。
また、本発明のカルボン酸誘導体系化合物において「単環式の複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラン環、ピロリン環等とすることができる。
前記環Ａは、隣接するベンゼン環と縮合環を形成して、２環式の縮合環を含む基を形成する。このような２環式の縮合環を含む基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、イソインドリル基、３Ｈ－インドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、クロメニル基等とすることができる。
２環式の縮合環を含む基としては、前記の基のうち、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインドリル基、又は置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とすることが好ましい。より好ましくは、置換基を有するナフチル基とするのがよく、この場合には、環Ａはベンゼン環である。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において有効成分となる化合物の構造は、大きく２つに分けると、ベンゼン環と環Ａを含む２環式の縮合環を含む基からなる環状部分と、それと連結する鎖状部分とからなる。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいナフチル基とする場合には、ナフチル基の１位又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ナフチル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいインドリル基とする場合には、インドリル基の１位、２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、インドリル基の２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とする場合には、ベンズイミダゾリル基の１位、又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ベンズインドリル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure 2022080079000040
前記式（ＩＩＩ-Ｉ）において、Ｘ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－基、－ＣＨ2－Ｓ－（ＣＨ2）2－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ34－基（Ｒ34は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）である。
これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＹ3と連結していてもよい。例えば、Ｘ3が－ＮＨ－ＣＯ－である場合には、ＣＯ－の側でＹ3と連結していてもよく、また、－ＮＨの側でＹ3と連結していてもよい。
ここで、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「炭素数１～５のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２－メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
また、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「炭素数２～５のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～５の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
前記式（III-Ｉ）において、Ｙ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ2－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ35－基（Ｒ35は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ36－基（Ｒ36は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ35－Ｒ36－基、－Ｓ－Ｒ36－基、－ＣＯ－Ｒ36－基、－ＳＯ2－Ｒ36－基、－ＮＲ35－ＣＯ－Ｒ36－基、－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基である。
これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＲ32と連結していてもよい。例えば、Ｙ3が－Ｏ－ＣＯ－基である場合には、ＣＯ－の側でＲ32と連結していてもよく、また、－Ｏの側でＲ32と連結していてもよい。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「炭素数１～６のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２－メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、３－メチルペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
また、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「炭素数２～６のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基、１、４－ヘキサジエニレン基、４－メチル－３－ペンテニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
前記式（III-Ｉ）において、Ｒ31は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において有効成分となる化合物は、Ｒ31が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ31は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ31が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（III-Ｉ）で示される化合物はＲ31の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ31が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明のカルボン酸誘導体系化合物において有効成分となる化合物をプロドラッグとして使用することができる。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において、式（III-Ｉ）のＲ31等で使用される「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において、式（III-Ｉ）のＲ31等で使用される「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
前記式（III-Ｉ）において、Ｒ32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は式（III-II）で表される基である。
ここで、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
また、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「シクロアルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等とすることができる。
前記式（III-Ｉ）におけるＲ32は、式（III-II）で表される基とすることができるが、式（III-II）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000041
式（III-II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ37は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ38－基（Ｒ38は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ38－基、－Ｏ－Ｒ38－基、－ＳＯ2－Ｒ38－基を示す。
ここで、「炭素数１～２のアルキレン基」とは、メチレン基又はエチレン基であり、「炭素数１～３のアルキレン基」とは、前記のアルキレン基に加えて、例えば、トリメチレン基等を挙げることができる。
また、「炭素数２～３のアルケニレン基」とは、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基等である。
前記式（III-Ｉ）においてＲ32が式（III-II）で表される基である場合には、環Ｂ、環Ｃ又はＲ37のいずれかの部位でＹ3と連結する。
Ｙ3が環Ｂと連結する場合の構造を次の式（III-III）に示し、Ｙ3が環Ｃと連結する場合の構造を次の式（III-IＶ）に示し、Ｙ3がＲ37と連結する場合の構造を次の式（III-Ｖ）に示す。
Figure 2022080079000042
前記式（III-Ｉ）におけるＲ32は、活性の高い化合物とするためには、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることが好ましい。
前記式（III-Ｉ）において、Ｒ32は、同一又はそれぞれ異なる置換基である。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ2-6アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ2-6アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ7-11アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ1-6アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ6-10アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ1-4アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ1-3アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6-10アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6-10アリールスルホニル基）である。
置換基としては、前記の置換基のうち、原子の数が１～１０の低分子の置換基とすることが好ましく、そのような置換基としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
本発明のカルボン酸誘導体系化合物において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明のカルボン酸誘導体系化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
前記式（III-Ｉ）において、Ｚ3は、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンである。
ここで、本発明のカルボン酸誘導体系化合物における「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第１級アミノ基とは、－ＮＨ2基である。第２級アミノ基とは、置換基を１つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
Ｚ3が置換基を有していてもよいアミンである場合には、Ｘ3とＺ3は環を形成する。環を形成するとは、Ｚ3が、－ＮＨ－、－Ｎ＝、又は－ＮＲ－（Ｒは置換基を示す。）であり、Ｘ3内のいずれかの原子と連結して環を形成することをいう。
Ｘ3とＺ3が形成する環は、例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｘ3が－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－基又は－ＣＨ2－Ｓ－（ＣＨ2）2－Ｓ－基であり、Ｚ3が－Ｎ＝であって、Ｚ3がＸ3内の炭素原子と二重結合により連結して形成する、ジヒドロチアゾール環とすることができる。また、Ｘ3がテトラメチレン基であり、Ｚ3が－ＮＨ－であってＸ3内の炭素原子と連結して形成するピペリジン環とすることができる。
前記式（III-Ｉ）において、Ｘ3が－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－基であり、Ｚ3が－Ｎ＝であり、Ｘ3とＺ3がジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（III-ＶI）で表すことができる。
Figure 2022080079000043
（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ3、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ33は、前記したものと同一である。）
前記式（III-ＶI）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000044
これらの化合物は、式（III-ＶI）におけるＹ3が、いずれも－Ｏ－ＣＨ2－基（－Ｏ－Ｒ36－基）である化合物である。
前記式（III-Ｉ）において、Ｘ3が－ＣＨ2－Ｓ－（ＣＨ2）2－Ｓ－基であり、Ｚ3が－Ｎ＝基であり、Ｘ3とＺ3がジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（III-ＶII）で表すことができる。
Figure 2022080079000045
（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ3、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ33は、前記したものと同一である。）
前記式（III-ＶII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000046
これらの化合物は、式（III-ＶII）におけるＹ3が、それぞれ、単結合、－ＣＨ2－ＣＨ2－基（アルキレン基）、－ＣＨ2－ＣＯ－ＮＨ－基（－ＮＲ35－ＣＯ－Ｒ36－基）である。
前記式（III-Ｉ）で表される化合物において、Ｘ3は、－ＮＨ－ＣＯ－基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺ3を水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するため好ましい。
この場合に、前記式（III-Ｉ）は、次の式（III-ＶIII）で表すことができる。
Figure 2022080079000047
（式中、Ａ、Ｙ3、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ33は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
前記式（III-ＶIII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000048
Figure 2022080079000049
Figure 2022080079000050
これらの化合物は、式（III-ＶIII）におけるＹ3が、上段の化合物についてはそれぞれ左から、－ＣＨ＝ＣＨ－基（アルケニレン基）、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯ－基（－ＣＯ－Ｒ36－基）、－ＣＨ（ＣＨ3）－基（置換基を有するアルキレン基）である。
また、中段の化合物について、Ｙ3は、左からそれぞれ、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、－ＣＨ2－ＳＯ2－基（－ＳＯ2－Ｒ36－基）、－ＣＨ2－Ｓ－基（－Ｓ－Ｒ36－基）である。
そして、下段の化合物について、Ｙ3は、それぞれ、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）－ＮＨ－ＣＯ－基（－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基）、－ＣＨ（ＣＨ3）－Ｏ－基（－Ｏ－Ｒ36－基）、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）－基（－ＮＲ35－ＣＯ－Ｒ36－基）である。
前記式（III-ＶIII）で表される化合物は、非特許文献３（Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、Vol.20、No.2、pp.586～590）においても多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000051
これらの化合物は、式（III-ＶIII）におけるＹ3が、いずれも単結合である化合物である。これらの３つの化合物のうち中央の化合物は、(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acidと命名される化合物であるが、以下「Ｃ１」という。
前記式（III-ＶIII）で表される化合物においては、Ｒ31が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ31がメチル基又はベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
例えば、特許文献５（国際公開第２０１９／０３１４７１号公報）の実施例１で合成した化合物は、式（III-ＶIII）におけるＹ3が、単結合、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、又は－ＮＨ－基である。
前記式（III-ＶIII）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure 2022080079000052
（式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、及びＹ3は、前記したものと同一のものを示し、Ｚは、水酸基又は塩素原子を示す。）
上記スキームにおいて、（１）の反応は、Ｒ31を有するアルコールを、アミノ酸誘導体のカルボキシル基と反応させて脱水縮合することにより、アミノ酸誘導体にエステル結合を介してＲ31を連結する反応である。そして、（２）の反応は、Ｒ32及びＹ3を有するカルボン酸又は酸塩化物と、（１）の反応により生じた化合物のアミノ基とを反応させて脱水縮合することにより、アミド結合を介してＹ3及びＲ32を連結する反応である。
上記スキームにおいて、Ｒ31がＨである化合物を合成する場合には、（１）及び（２）の反応を行った後に加水分解等によりＲ31を脱離することで、Ｒ31がＨである化合物を得ることができ、また、Ｒ31が水素原子であるアミノ酸誘導体に、直接Ｒ32及びＹ3を有するカルボン酸を反応させて、脱水縮合することにより、（１）の反応を行わずに、Ｒ31がＨである化合物を得ることもできる。
前記式（III-Ｉ）で表される化合物において、Ｘ3は、－Ｏ－ＣＯ－基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺ3を水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するため好ましい。
この場合に、前記式（III-Ｉ）は、次の式（III-IX）で表すことができる。
Figure 2022080079000053
（式中、Ａ、Ｙ3、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ33は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
前記式（III-IX）で表される化合物は、エステル結合を有するため分解されやすく、副作用の少ない治療剤又は予防剤とすることが可能である。
前記式（III-IX）で表される化合物においては、Ｒ31が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ31がベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
例えば、特許文献５（国際公開第２０１９／０３１４７１号公報）の実施例１で合成した化合物は、式（III-IX）におけるＹ3が、単結合、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、－ＣＨ2－Ｏ－基（－Ｏ－Ｒ36－基）、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－ＣＨ2－基（置換基を有するアルキレン基）である。
前記式（III-IX）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure 2022080079000054
（式中、Ａ、Ｙ3、Ｒ31、Ｒ32、及びＲ33は、前記したものと同一のものを示す。）
上記スキームにおいて、（１）の反応は、アミノ酸誘導体を原料として用い、そのアミノ基を、置換反応にて、水酸基とする反応である。また、（２）の反応は、Ｒ31を有するアルコールを、ヒドロキシカルボン酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ヒドロキシカルボン酸誘導体にエステル結合を介してＲ31を連結する反応である。そして、（３）の反応は、Ｒ32及びＹ3を有するカルボン酸と、（１）の反応により生じた水酸基と反応させて脱水縮合することにより、エステル結合を介してＹ3及びＲ32を連結する反応である。
上記スキームにおいて、Ｒ31がＨである化合物を合成する場合には、（１）～（３）の反応を行った後に加水分解等によりＲ31を脱離することで、Ｒ31がＨである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接Ｒ32及びＹ3を有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（２）の反応を行わずに、Ｒ31がＨである化合物を得ることもできる。
前記式（III-Ｉ）で表される化合物において、Ｘ3は、－ＮＨ－基とすることができる。前記式（III-Ｉ）においてＸ3が－ＮＨ－基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000055
これらの化合物は、式（III-Ｉ）におけるＹ3が、それぞれ左から、単結合、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、－ＣＨ2－ＣＨ2－基（アルキレン基）である化合物である。
前記式（III-Ｉ）で表される化合物において、Ｘ3は、－ＮＨ－Ｒ34－基（Ｒ34は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）とすることができる。
前記式（III-Ｉ）においてＸ3が－ＮＨ－Ｒ34－基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000056
Figure 2022080079000057
これらの化合物は、式（III-Ｉ）におけるＸ3及びＹ3が、上段左の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－ＣＨ2－基（－ＮＨ－Ｒ34－基）であり、Ｙ3が－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－基（－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基）である化合物である。上段中央の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－（ＣＨ2）4－基（－ＮＨ－Ｒ34－基）であり、Ｙ3が－Ｏ－ＣＨ2－基（－Ｏ－Ｒ36－基）である化合物である。上段右の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－（ＣＨ2）2－基であり、Ｙ3が－Ｏ－ＣＯ－基である化合物である。
下段左の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－ＣＨ2－基（－ＮＨ－Ｒ34－基）であり、Ｙ3が－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ2－基（－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基）である化合物である。下段中央の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－（ＣＨ2）2－基（－ＮＨ－Ｒ34－基）であり、Ｙ3が－ＣＯ－ＮＨ－基（－ＣＯ－ＮＲ35－基）である化合物である。下段右の化合物は、Ｘ3が－ＮＨ－ＣＨ2－基（－ＮＨ－Ｒ34－基）であり、Ｙ3が－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ2）2－基（－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基）である化合物である。
前記式（III-Ｉ）で表される化合物において、Ｘ3とＹ3は、両方とも単結合とすることができる。
前記式（III-Ｉ）においてＸ3とＹ3がどちらも単結合である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000058
前記式（III-Ｉ）におけるＲ32は、式（III-II）で表される基とすることができるが、式（III-II）の構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000059
式（III-II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ37は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ38－基（Ｒ38は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ38－基、－Ｏ－Ｒ38－基、－ＳＯ2－Ｒ38－基を示す。
前記式（III-Ｉ）においてＲ32が式（III-II）で表される基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure 2022080079000060
Figure 2022080079000061
Figure 2022080079000062
これらの化合物においては、式（III-II）の２つの環を連結するＲ37が、上段の化合物については、それぞれ左から、単結合、－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＨ－基である。
また、中段の化合物については、Ｒ37は、左からそれぞれ、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、－Ｃ＝Ｃ－基（アルケニレン基）、－ＣＨ2－Ｓ－基（－Ｓ－Ｒ38－基）である。
そして、下段の化合物については、Ｒ37は、左からそれぞれ、－Ｏ－ＣＨ2－基（－Ｏ－Ｒ38－基）、－ＣＨ2－ＳＯ2－基（－ＳＯ2－Ｒ38－基）である。
前記式（III-Ｉ）においてＲ32が式（III-II）で表される基である化合物は、例えば、Ｒ37が、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、又は－ＮＨ－基である化合物を用いることもできる。 前記式（III-Ｉ）においてＲ32が式（III-II）で表される基である化合物は、例えば、Ｒ37が、単結合、－Ｏ－基、－ＣＨ2－基（アルキレン基）、又は－ＣＨ（ＯＨ）－基（置換基を有するアルキレン基）である化合物を用いることもできる。
上記カルボン酸誘導体系化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、国際公開第２０１９／０３１４７１号公報に記載された製造方法を利用して合成することができる。
１－４． ３，５－ジアミノ安息香酸系化合物
１－４－１． 化合物の一般式
本発明のコロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物の他の一つは、次の式（IV-Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
Figure 2022080079000063
１－４－２． 環Ａについて
式（IV-Ｉ）中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。
環Ａは、単環式又は多環式の芳香環又は複素環の何れかの原子（炭素原子又は窒素原子であることが好ましい）を介してＸ4と連結する。Ｘ4が単結合である場合は、環Ａは、カルボニル基（－ＣＯ－）に直接連結することになる。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和炭素有機化合物が環となったものである。単環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等が挙げられる。また、多環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフタレン環、インデン環、アズレン環、フルオレン環、フェナントレン環、アントラセン環、テトラセン環、ペンタセン環、ベンゾピレン環、クリセン環、ピレン環、トリフェニレン環等が挙げられる。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる有機化合物が１つの環となったものである。単環式の複素環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ピロール環、イミダゾール環、ピロリジン環、フラン環、テトラヒドロフラン環、1,3-ジオキソラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピペラジン環、ピラン環、1,4-ジオキサン環等が挙げられる。また、多環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドール環、キノリン環、キノキサリン環、キナゾリン環、プリン環、イソベンゾフラン環、クロマン環、ベンゾジオキサン環、ベンゾジオキソール環、カルバゾール環、アクリジン環、フェノキサジン環、4H-ピリド[2,3-c]カルバゾール環等が挙げられる。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「環式炭化水素」とは、炭素と水素からなる飽和炭素有機化合物が環となったものである。単環式の環式炭化水素としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。また、多環式の環式炭化水素としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリシクロヘプタン、トリシクロドデカン、ペルヒドロ-1,4-エタノアントラセン等が挙げられる。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ2-6アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ2-6アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ7-11アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ1-6アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ1-6アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ6-10アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ1-4アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ1-4アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ1-3アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ1-6アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6-10アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6-10アリールスルホニル基）である。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「置換基を有していてもよい」とは、前記の置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましく、より好ましくは、置換基の数を０とするのがよい。
「置換基」としては、炭素数が０～１２の置換基が好ましく、より好ましくは、炭素数が０～６の置換基がよい。 また、「置換基」としては、原子の数が１～１０個の置換が好ましく、このような置換基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等が挙げられる。
前記式（IV-Ｉ）中における環Ａは、前記のとおり、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環であるが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環とすることが好ましい。
より好ましくは、環Ａは、次の式（IV-VI）で表される基とするのがよい。
Figure 2022080079000064
式（IV-VI）中、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。
式（IV-VI）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure 2022080079000065
式（IV-VI）で表される基としては、Ａ1、Ａ2及びＡ3がいずれも炭素原子である基が好ましい。また、式（IV-VI）で表される基としては、環Ｋが、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環である基が好ましい。
より好ましくは、式（IV-VI）で表される基として、ナフチル基を用いるのがよい。
１－４－３． Ｒ41について
前記式（IV-Ｉ）中、Ｒ41は、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は式（IV-II）～（IV-Ｖ）のいずれかで表される基を示す。
式（IV-II）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure 2022080079000066
式（IV-II）中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成している。
環Ｂ中のＮは窒素原子を示しており、環Ｂは、窒素原子を介してＹ4と連結する。Ｙ4が単結合である場合は、環Ｂは、窒素原子を介してカルボニル基（－ＣＯ－）に連結することになる。
式（IV-II）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure 2022080079000067
環Ｃ及び環Ｄは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましく、より好ましくは、いずれも置換基を有していてもよい単環式の芳香環であるのがよい。これらの場合には、式（IV-II）で表される基は、３つの環を有する複素環となる。
また、式（IV-II）で表される基としては、置換基を有していてもよいカルバゾリル基とするのが好ましい。
式（IV-III）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure 2022080079000068
式（IV-III）中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成している。
環Ｅ中のＮは窒素原子を示しており、環Ｅは、窒素原子を介してＹ4と連結する。Ｙ4が単結合である場合は、環Ｅは、窒素原子を介してカルボニル基（－ＣＯ－）に連結することになる。
式（IV-III）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure 2022080079000069
環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましく、より好ましくは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環であるのがよい。これらの場合には、式（IV-III）で表される基は、２つの環を有する複素環となる。
式（IV-IV）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure 2022080079000070
式（IV-IV）中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。
式（IV-IV）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure 2022080079000071
式（IV-IV）中、環Ｇ及び環Ｈは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。式（IV-IV）で表される基として、好ましいのは、置換基を有していてもよいジフェニルアミノ基である。
式（IV-Ｖ）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure 2022080079000072
式（IV-Ｖ）中、環Ｉは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成している。 式（IV-Ｖ）中、Ｒ46は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。
また、本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基として、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等を挙げることができる。また、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基として、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等を挙げることができる。また、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基として、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基等を挙げることができる。
式（IV-Ｖ）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基を挙げることができる。
Figure 2022080079000073
式（IV-Ｖ）中、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。また、Ｒ46は、水素原子であることが好ましい。
前記式（IV-II）～（IV-Ｖ）で表される基は、いずれも２以上の環を有し、窒素原子を介してＹ4と連結することを特徴とする基となっている。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、式（IV-II）～(IV-Ｖ)で表される基のうち、式（IV-II）又は式（IV-IV）で表される基を有する化合物を用いるのが好ましく、より好ましくは、式（IV-II）で表される基を有する化合物を用いるのがよい。
１－４－４． Ｒ42～Ｒ45について、
前記式（IV-Ｉ）中、Ｒ42は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。 本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物において、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第２級アミノ基としては、置換基を１つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基としては、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、Ｒ42が水素原子又はメチル基である化合物を用いるのが好ましく、特に、Ｒ42が水素原子であり、－ＣＯ2Ｒ42基がカルボキシル基（－ＣＯ2Ｈ）となっている化合物を用いることが好ましい。しかしながら、Ｒ42が置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、活性が低い場合でも、加水分解により容易に水素原子に置換してカルボキシル基となり、活性が高まることがある。したがって、そのような化合物は、プロドラッグとして使用することも可能となる。
前記式（IV-Ｉ）中、Ｒ43は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
また、Ｒ44は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、Ｒ43及びＲ44が水素原子である化合物を用いることが好ましい。このような化合物は、次の一般式（IV-VII）で表すことができる。
Figure 2022080079000074
式（IV-VII）中、環Ａ、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ45、Ｘ4及びＹ4は、前記式（IV-Ｉ）中のものと同じものを示す。
前記式（IV-Ｉ）中、Ｒ45は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示す。ここで「異なる」とは、３つの置換基のうち１つのみが異なっていることも含む。本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、Ｒ45が０個である化合物、すなわち、ベンゼン環の２位、４位及び６位に水素原子を有する化合物を用いることが好ましい。
１－４－５． Ｘ4及びＹ4について
前記式（IV-Ｉ）中、Ｘ4は、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基を示す。 本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、Ｘ4が、単結合、－ＣＨ2－Ｏ－基又は－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－基である化合物を用いることが好ましく、より好ましくは、Ｘ4が単結合である化合物を用いるのがよい。
前記式（IV-Ｉ）中、Ｙ4は、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、Ｙ4が、単結合又は炭素数１のアルキレン基（メチレン基）である化合物を用いることが好ましく、より好ましくは、Ｙ4が単結合である化合物を用いるのがよい。
ここで、「単結合」とは、Ｘ4（又はＹ4）の両隣の基が、連結基を介せず、直接連結している状態を示す。
本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物においては、化合物の活性の観点からは、式（IV-Ｉ）で表される化合物において、Ｒ43及びＲ44が水素原子であることが好ましく、さらに、Ｘ4及びＹ4が単結合であることがより好ましい。このような化合物は、次の一般式（IV-VIII）で表すことができる。
Figure 2022080079000075
式（IV-VIII）中、環Ａ、Ｒ41、Ｒ42、及びＲ45は、前記式（IV-Ｉ）中のものと同じものを示す。
１－４－６． ３，５－ジアミノ安息香酸系化合物の製造方法
上記３，５－ジアミノ安息香酸系化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアミノ安息香酸エステルを原料として用い、次の反応式（Ａ）で示されるスキームにより合成することができる。
Figure 2022080079000076
反応式（Ａ）において、環Ａ、Ｒ41～Ｒ45、Ｘ4及びＹ4は、前記式（IV-Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。 反応式（Ａ）において、（１）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、(Boc)2O（二炭酸ジ－tert-ブチル）を塩基の存在下に反応させて、アミンのBoc化を行う反応である。次に、（２）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、Ｒ41及びＹ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ41及びＹ4を有する基を連結する反応である。（３）の反応は、酸性条件下にBoc基を脱離させて、脱保護を行う反応である。そして、（４）の反応は、脱保護されたアミンに、環Ａ及びＸ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸ4を有する基を連結する反応である。

反応式（Ａ）により得られる化合物は、式(IV-I)で表される化合物であるが、Ｒ42が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ42を脱離させて、Ｒ42の部分が水素原子に置換されたカルボン酸とすることもできる。 また、Ｒ42が水素原子でない場合、（３）の反応の後にＲ42を脱離させてから、（４）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
ジアミノ安息香酸エステルを原料として用いて本発明の３，５－ジアミノ安息香酸系化合物を合成する方法としては、次の反応式（Ｂ）で示されるスキームにより合成することも可能である。
Figure 2022080079000077
反応式（Ｂ）において、環Ａ、Ｒ41～Ｒ45、Ｘ4及びＹ4は、前記式（IV-Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
反応式（Ｂ）において、（１）の反応は、前記反応式（Ａ）中の（１）の反応と同一であり、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、(Boc)2O（二炭酸ジ－tert-ブチル）を塩基の存在下に反応させて、アミンのBoc化を行う反応である。次に、（５）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、環Ａ及びＸ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸ4を有する基を連結する反応である。（６）の反応は、酸性条件下にBoc基を脱離させて、脱保護を行う反応である。そして、（７）の反応は、脱保護されたアミンに、Ｒ41及びＹ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ41及びＹ4を有する基を連結する反応である。
反応（Ａ）がＲ41及びＹ4を有する基を先に連結させる一方、反応（Ｂ）は環Ａ及びＸ4を有する基を先に連結させる点で、両反応は異なっている。
反応式（Ｂ）により得られる化合物は、式（IV-Ｉ）で表される化合物であるが、Ｒ42が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ42を脱離させて、Ｒ42の部分が水素原子に置換されたカルボン酸の化合物とすることもできる。
また、Ｒ42が水素原子でない場合、（６）の反応の後にＲ42を脱離させてから、（７）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
前記反応式（Ａ）及び（Ｂ）は、Boc基による保護及び脱保護を伴う反応であるが、Boc基による保護を行わず反応を行うことも可能である。例えば、次の反応式（Ｃ）で示されるスキームにより合成することができる。
Figure 2022080079000078
反応式（Ｃ）において、環Ａ、Ｒ41～Ｒ45、Ｘ4及びＹ4は、前記式（IV-Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
反応式（Ｃ）において、（８）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、Ｒ41及びＹ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ41及びＹ4を有する基を連結する反応である。（９）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、環Ａ及びＸ4を有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸ4を有する基を連結する反応である。
反応式（Ｃ）は、前記反応式（Ａ）と同じくＲ41及びＹ4を有する基を先に連結させる合成方法である。Boc基による保護を行わないことにより純度が低くなるものの、反応条件を検討することにより十分に高い純度で合成することが可能である。
反応式（Ｃ）により得られる化合物は、式（IV-Ｉ）で表される化合物であるが、Ｒ42が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ42を脱離させて、Ｒ42の部分が水素原子に置換されたカルボン酸とすることもできる。
また、Ｒ42が水素原子でない場合、（８）の反応の後にＲ42を脱離させてから、（９）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
１－５． その他のＰｉｎ１阻害剤
また、本発明のコロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物として、以下の表に示す化合物又はその塩を使用することもできる。
Figure 2022080079000079
Figure 2022080079000080

Figure 2022080079000081

Figure 2022080079000082

Figure 2022080079000083

Figure 2022080079000084

Figure 2022080079000085
２． Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性
本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物であり、例えば、前記式（I-Ｉ）、（II-I）、（III-I）、 (IV-I) 又は表１で表される化学構造を有する化合物又はその塩を用いることができる。
本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１酵素の分解を促進することを意味する。
有効成分となる化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するかどうかを試験するためには、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
３． 薬学的に許容できる塩
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。Ｐｉｎ１の機能を阻害する化合物は、例えば、前記式（I-Ｉ）、（II-I）、（III-I）、 (IV-I) 又は表１で表される化学構造を有する化合物を含む。
ここで、「薬学的に許容される塩」とは、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
４． 適用疾患
本発明の治療剤又は予防剤の適用疾患である「ウィルス性疾患」とは、ウィルスによって引き起こされる疾患であり、例えば、コロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症を含む。
ヒトに感染するコロナウィルスは、αコロナウィルス（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）及びβコロナウィルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）である。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１は、一般の風邪の原因であり、多くは軽症であるが、高熱を引き起こすこともある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶは、コウモリのコロナウィルスがヒトに感染して重症肺炎を引き起こすようになったと考えられており、ＭＥＲＳ－ＣｏＶは、ヒトコブラクダに風邪症状を引き起こすウィルスであるが、種の壁を超えてヒトに感染すると重症肺炎を引き起こすと考えられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、主に、感染者のせきやくしゃみで飛散した空気中の飛沫を介したヒトーヒト感染によって広がる。ＣＯＶＩＤ－１９は、発熱、呼吸器症状、頭痛、倦怠感などがみられ、嗅覚障害や味覚障害を引き起こすこともある。本発明の治療剤又は予防剤は、特に、βコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症に適用することが好ましく、中でも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）に適用することが好ましい。
本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害することを作用機序とし、ウィルスの増殖を抑制することができるため、ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、ウィルス性疾患であると診断された患者のみならず、ウィルス性疾患である可能性がある患者や、ウィルス性疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。また、本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を抑制するため、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療又は予防に好適に用いることができる。すなわち、本発明では、ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤として機能するＰｉｎ１阻害剤（実施例６のスクリーニング方法で同定されたものを含む）又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象、例えばＣＯＶＩＤ－１９患者に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療方法を提供できる。
５． 剤型
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、有効成分となる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより医薬組成物とすることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。好適な剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤で使用できる、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、例えば、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
本発明のコロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、コロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、レムデシビル、ファビピラビル、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ナファモスタット、インターフェロン等を用いることができる。また、本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、他のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
６． 実施例
６－１． 実施例1 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖に対するＰｉｎ１の影響
本実施例では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖に対するＰｉｎ１の影響を調査するため、Ｐｉｎ１を標的としたｓｉＲＮＡを導入したＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を観察した。リバーストランスフェクション法によりＴＭＰＲＳＳ２を過剰発現したＶｅｒｏＥ６細胞（以下「ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞」という）（Shutoku Matsuyama外１７名著、ＰＮＡＳ、２０２０年３月３１日、Ｖｏｌ．117、ｐ．7001-7003）に対し、以下の２種類のＰｉｎ１ ｓｉＲＮＡ（配列番号１、配列番号２）又はコントロールｓｉＲＮＡを終濃度２０ｎＭで導入した。
配列番号1：cggcaacagc agcaguggug gcaaa
配列番号２：gcccuggagc ugaucaacgg cuaca
３日後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、２４時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの発現量によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を評価した。図１（Ａ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果であり、（Ｂ）はコントロールｓｉＲＮＡにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの検出強度で正規化したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの相対強度である。図１に示すように、２種類のＰｉｎ１ ｓｉＲＮＡは、いずれもＰｉｎ１タンパク質の発現レベルを大幅に低下させている。さらに、２種類のＰｉｎ１ ｓｉＲＮＡを導入した細胞では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの検出強度が対照（コントロールｓｉＲＮＡ）に比べて大幅に減少している。このように、Ｐｉｎ１の発現を阻害することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖を抑制できることが確認された。
６－２－１． 実施例２－１ Ｐｉｎ１阻害剤（Ｈ－７７）の製造
本実施例では、アントラニル酸系化合物を製造した。まず、本発明の化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ－１２２及びＨ－６４）を製造した。次の構造式で示される公知の化合物（Ｈ－１２２）について、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された方法に従い、アントラニル酸を原料として２工程で合成した。
Figure 2022080079000086
Ｈ－１２２
次の構造式で示される公知の化合物（Ｈ－６４）について、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された方法に従い、アントラニル酸を原料として４工程で合成した。
Figure 2022080079000087
Ｈ－６４
Ｈ－６４（400 mg, 1.56 mmol）と2-ナフトイルクロリド（327 mg, 1.72 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（316 mg, 0.44 mL, 3.12 mmol）を加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，１５：１）、Ｈ－６８を白色結晶として得た（531 mg, 1.29 mmol, 83%）。
Ｈ－６８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88-7.93 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.57 (1H, bs), 8.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.0 (1H, bs); HRESIMS calcd for C26H22NO4 [M+H]+412.1549, found 412.1550.
確認されたＨ－６８の化学構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000088
Ｈ－６８
Ｈ－６８（300 mg, 0.73 mmol）のTHF（8 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol）を室温で加え、同温で４時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－７７を白色結晶として得た（280 mg, 0.705 mmol, 97%）。
Ｈ－７７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 5.16 (2H, s), 7.31-7.43 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.60-7.69 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.55 (1H, bs), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.0 (1H, bs); HRESIMS calcd for C25H19NO4Na [M+Na]+ 420.1212, found 420.1218.
確認されたＨ－７７の化学構造は次のとおりである。
Figure 2022080079000089
Ｈ－７７
６－２－２． 実施例２－２ 他のＰｉｎ１阻害剤の製造
実施例３で使用した他のアントラニル酸系化合物は、国際公開第２０１９／０３１４７２号公報に記載された製造方法及び公知の方法を利用して合成した。また、実施例３で使用したアミド系化合物は、国際公開第２０１９／０３１４７０号公報に記載された製造方法及び公知の方法を利用して合成した。また、実施例３で使用したカルボン酸誘導体系化合物は、国際公開第２０１９／０３１４７１号公報に記載された製造方法及び公知の方法を利用して合成した。
６－３－１． 実施例３－１ Ｐｉｎ１阻害剤によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制
本実施例では、Ｐｉｎ１阻害剤であるＨ－７７によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果を確認した。まず、ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞に実施例２－１で製造したＨ－７７を終濃度１０μＭで添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染８時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。図２（Ａ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果である。
また、ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞にＨ－７７の終濃度を０，２，５，７．５，１０μＭとなるように添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染２４時間後に培養上清を回収し、上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにより定量した。図２（Ｂ）は、定量結果であり、Ｈ－７７を５μＭ以上添加することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖を抑制することができ、特に７．５μＭ以上添加することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖をほぼ抑えることができた。
図３（Ａ）及び（Ｂ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞の状態を撮影したものであり、図３（Ａ）は、ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞にＨ－７７を終濃度１０μＭで添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０１～０．０２の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染から２０時間後の細胞の状態を撮影したものであり、図３（Ｂ）は対照としてＨ－７７ではなくＤＭＳＯを添加し、同様に感染させた細胞の状態を撮影したものである。
６－３－２． 実施例３－２～３－１０８
表２は、様々なＰｉｎ１阻害剤について、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果の確認試験の結果である。確認試験は、Ｐｉｎ１阻害剤を終濃度２０μＭでＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞に添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染８時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。同一系で実験したＰｉｎ１阻害剤を添加しなかった場合のバンド面積を阻害率０％として、Ｐｉｎ１阻害剤を添加した時のバンド面積の比で阻害率を算出した。バンド面積が０の場合（バンドが観察されなかった場合）は阻害率１００％となる。表２において、クラスは、Ｐｉｎ１阻害剤の系統であり、実施例３－２～３－１６は、アントラニル酸系化合物（前記式（I-I））のＰｉｎ１阻害剤であり、実施例３－１７～３－２３は、アミド系化合物（前記式（II-I））のＰｉｎ１阻害剤であり、且つ、カルボン酸誘導体系化合物（前記式（IIＩ-I））のＰｉｎ１阻害剤でもある。実施例３－２４～３－５６は、カルボン酸誘導体系化合物（前記式（IIＩ-I））のＰｉｎ１阻害剤である。実施例３－５７～３－７５は、３，５－ジアミノ安息香酸系化合物（前記式（IV-I））のＰｉｎ１阻害剤である。実施例３－７６～１０８は、これらの式に含まれないＰｉｎ１阻害剤である。
Figure 2022080079000090
Figure 2022080079000091

Figure 2022080079000092

Figure 2022080079000093

Figure 2022080079000094

Figure 2022080079000095

Figure 2022080079000096

Figure 2022080079000097

Figure 2022080079000098

Figure 2022080079000099

Figure 2022080079000100

Figure 2022080079000101

Figure 2022080079000102

Figure 2022080079000103

Figure 2022080079000104

Figure 2022080079000105

Figure 2022080079000106
さらに、表２において阻害率が高いＰｉｎ１阻害剤について、添加量を５μＭと１０μＭとしたときのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果を確認した。１×１０5細胞／ウェルのＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞に、終濃度が５又は１０μＭとなるようにＰｉｎ１阻害剤を添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染８時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。図４は、式(I-I)のＰｉｎ１阻害剤（Ｈ－７７（実施例３－２）、Ｈ－３６２（実施例３－５）、Ｈ－３６３（実施例３－６）、Ｈ－３７０（実施例３－７）、Ｈ－３７１（実施例３－８）、Ｈ－５３７（実施例３－１１）、Ｈ－７８７（実施例３－１２）、Ｈ－８３５（実施例３－１４））を添加した結果である。図５は、式(ＩI-I)のＰｉｎ１阻害剤（Ｈ－５０９（実施例３－２０）、Ｈ－８５３（実施例３－２２））を添加した結果である。図６は、式(IＩＩ-I)のＰｉｎ１阻害剤（Ｈ－３３（実施例３－２５）、Ｈ－１３０（実施例３－２９）、Ｈ－１７５（実施例３－３５）、Ｈ－６１４（実施例３－５３））を添加した結果である。図７は、式(IV-I)のＰｉｎ１阻害剤（Ｈ－５９６（実施例３－５４）、Ｈ－６８８（実施例３－５８）、Ｈ－８５９（実施例３－６６）、Ｈ－８７０（実施例３－６７））を添加した結果である。図４～図７から、Ｈ－７７、Ｈ－５３７及びＨ－６８８が５μＭの添加量でも阻害率が高く、低濃度の投与で治療及び予防できる効果が期待できる。
６－４． 実施例４
本実施例では、Ｐｉｎ１阻害活性を有することが知られている前骨髄性白血病の治療薬ＡＴＲＡによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果を確認した。ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞にＡＴＲＡを終濃度０，０．５，１，５，１０，２０，３０μＭとなるように添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、２４時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの発現量によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を評価した。図８（Ａ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果である。また、図８（Ｂ）は、上記実験における感染２４時間後の培養上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにて評価した結果である。図８から、ＡＴＲＡを５μＭ以上添加することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖を抑制することができ、特に１０μＭ以上添加することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖をほぼ抑えることができた。
６－５． 実施例５
本実施例では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した後でも、Ｐｉｎ１阻害剤であるＨ－７７の添加により抑制効果があることを確認した。ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．０１～０．０２の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、１．感染２時間前、２．感染と同時、３．感染２時間後、４．感染６時間後にＨ－７７の終濃度を１０μＭとなるように添加し、又は、５．添加なしとして、感染２４時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドの発現量によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を評価した。図９（Ａ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果である。また、図９（Ｂ）は、上記実験における感染２４時間後の培養上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ量をｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲにて評価した結果である。図９から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染前にＨ－７７を添加した場合（１）も、感染と同時に添加した場合（２）も、感染後に添加した場合（３、４）もＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖を抑制することができたことが確認された。つまり、本発明の化合物は、予防剤としても、治療剤としても機能することが確認された。ただし、６時間後に添加した場合はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が僅かに検出されたことから、感染後、できるだけ早期に投与することが好ましい。
６－６． 実施例６ スクリーニング方法
本実施例では、無細胞アッセイを使用したＰｉｎ１阻害剤のライブラリ取得ステップと、細胞ベースのアッセイを使用したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を阻害する能力を測定するステップとを含むスクリーニング方法によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤を同定した。まず、基質ペプチドに含まれるリン酸化セリン／スレオニン－プロリンのモチーフのシスからトランスへの変換を測定する無細胞アッセイを使用して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を測定してＰｉｎ１阻害剤のライブラリを取得した（Bernhard Janowski外3名著、Analytical Biochemistry、1997年10月15日、Vol.252(2)、p.299-307参照)。基質ペプチドとして、Ｓｕｃｃ－ＡＥＰＦ－ｐＮＡ（スクシニル－アラニン－グルタミン酸－プロリン－フェニルアラニン－ｐ－ニトロアニリド）を使用し、基質をＬｉＣｌ／トリフルオロエタノール中で約６０％のシスコンフォメーションに保持し、Ｐｉｎ１酵素のみ又はＰｉｎ１酵素と２μＭ又は２０μＭの被験化合物とを添加し、Ｐｉｎ１のシス／トランスイソメラーゼ活性の動態をＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計を使用して１０００秒間測定した。データを一次反応速度式に当てはめることによって反応の酵素速度定数を決定し、被験化合物のＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定した。被験化合物は、例えば、式（I-Ｉ）、（II-I）、（III-I）、 (IV-I) 又は表１で表される化学構造を有する化合物又はその塩を用いることができる。測定した結果、Ｐｉｎ１の機能を阻害する割合（１－被験化合物の酵素速度定数／Ｐｉｎ１酵素のみの酵素速度定数）が、所定の数値以上、例えば、Ｐｉｎ１酵素のみの場合の１０％以上、好ましくは５０％以上の化合物を集めてＰｉｎ１阻害剤ライブラリを生成した。次に、上記測定の結果Ｐｉｎ１阻害剤として同定された化合物を、ウィルス成分の増加を測定する細胞ベースのアッセイを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を阻害する能力について測定した。例えば、実施例３－１に記載の方法によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果を確認した。その結果、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果が認められた被験化合物をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤として同定する。このような無細胞アッセイを使用したＰｉｎ１阻害剤のライブラリ取得ステップと、細胞ベースのアッセイを使用したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を阻害する能力を測定するステップとを含むスクリーニング方法によって、テスト化合物の群、例えば、式（I-Ｉ）、（II-I）、（III-I）、 (IV-I) 又は表１で表される化学構造を有する化合物又はその塩からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤を同定することができる。
本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (36)

  1. Ｐｉｎ１を阻害する機能を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤。
  2. 前記化合物は、次の式（I-I）で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000107
    （式中、Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（I-II）で表される基であり、
    Figure 2022080079000108
    （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ14は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
    Ｒ11及びＲ12のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
    Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
    Ｘ1は、単結合、－ＣＯ－基、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基、－ＣＯ－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＨ2－ＣＯ－ＮＨ－基、－ＣＨ2－ＣＯ－基、－ＣＨ2－基、又は－ＣＯ－ＣＨ2－基である。）
  3. 前記Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基である、請求項２に記載の治療剤又は予防剤。
  4. 前記Ｒ11及びＲ12の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基である、請求項３に記載の治療剤又は予防剤。
  5. 前記Ｒ11が、置換基を有していてもよいナフチル基である、請求項４に記載の治療剤又は予防剤。
  6. 前記Ｒ13が、水素原子又はメチル基である、請求項２～５のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  7. 前記Ｘ1が、－ＣＯ－基である、請求項２～６のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  8. 前記化合物は、次の式（II-Ｉ）で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000109
    （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
    Ｒ21は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ22は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II-II）、（II-III）、（II-IV）、若しくは（II-V）で表される基であり、
    Figure 2022080079000110
    （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
    Figure 2022080079000111
    （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ24は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
    Figure 2022080079000112
    （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
    Figure 2022080079000113
    （式中、Ｒ25は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙ2は、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
    Ｒ23は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
    Ｘ2は、単結合、－ＣＨ2－基、又は－ＮＨ－基である。）
  9. 前記Ｒ22が、次の式（II-II）で表される基である、請求項８に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000114
    （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
  10. 前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項８又は９に記載の治療剤又は予防剤。
  11. 前記Ｒ21が、水素原子である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  12. 前記Ｘ2が単結合である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  13. 前記化合物は、次の式（III-Ｉ）で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000115

    （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～２の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦３であり、
    環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
    Ｘ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－基、－ＣＨ2－Ｓ－（ＣＨ2）2－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ34－基（Ｒ34は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
    Ｙ3は、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ2－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ35－基（Ｒ35は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ36－基（Ｒ36は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ35－Ｒ36－基、－Ｓ－Ｒ36－基、－ＣＯ－Ｒ36－基、－ＳＯ2－Ｒ36－基、－ＮＲ35－ＣＯ－Ｒ36－基、－Ｒ36－ＮＲ35－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
    Ｚ3は、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
    前記Ｚ3が置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘ3と前記Ｚ3は環を形成し、
    Ｒ31は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（III-II）
    Figure 2022080079000116
    （式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ37は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ2－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ38－基（Ｒ38は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ38－基、－Ｏ－Ｒ38－基、－ＳＯ2－Ｒ38－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ37のいずれかの部位でＹ3と連結する。）
    で表される基であり、
    Ｒ33は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
  14. 前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１３に記載の治療剤又は予防剤。
  15. 前記Ｘ3が、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基である、請求項１３又は１４に記載の治療剤又は予防剤。
  16. 前記環Ａが、ベンゼン環である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  17. 前記Ｒ32が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  18. 前記Ｚ3が、水素原子である、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  19. 前記Ｙ3が、単結合、－ＣＨ2－基、又は－ＣＨ2－Ｏ－基である、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  20. 前記Ｒ31が、水素原子である、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  21. 前記化合物は、次の式（IV-Ｉ）で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000117
     （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示し、
    Ｒ41は、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は次の式（IV-II）～（IV-Ｖ）のいずれかで表される基を示し、
    Figure 2022080079000118
     （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
    Figure 2022080079000119
     （式中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成する。）
    Figure 2022080079000120
    （式中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。）

    Figure 2022080079000121
     （式中、環Iは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成しており、Ｒ46は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。）
    Ｒ42は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
    Ｒ43は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
    Ｒ44は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、

    Ｒ45は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示し、 Ｘ4は、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ2－Ｏ－基、－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ2－基を示し、

    Ｙ4は、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
  22. 前記環Ａが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環である、請求項２１に記載の治療剤又は予防剤。
  23. 前記環Ａが、次の式（IV-VI）で表される環である、請求項２２に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000122
     （式中、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。）
  24. 前記Ａ1、Ａ2及びＡ3が、いずれも炭素原子である、請求項２３に記載の治療剤又は予防剤。
  25. 前記Ｒ41が、次の式（IV-II）で表される基である、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
    Figure 2022080079000123
     （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
  26. 前記Ｒ42が水素原子である、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  27. 前記Ｒ43が水素原子である、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  28. 前記Ｒ44が水素原子である、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  29. 前記Ｘ4が単結合である、請求項２１～２８のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  30. 前記Ｙ4が単結合である、請求項２１～２９のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  31. Ａ 基質ペプチドに含まれるリン酸化セリン／スレオニン－プロリンのモチーフのシスからトランスへの変換を測定する無細胞アッセイを使用して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を測定してＰｉｎ１阻害剤のライブラリを取得するステップと、
    Ｂ 前記ステップＡにおいてＰｉｎ１阻害剤として同定された化合物を、ウィルス成分の増加を測定する細胞ベースのアッセイを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を阻害する能力について測定するステップと、
    を含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤スクリーニング方法。
  32. 請求項３１に記載のスクリーニング方法によって同定されたＰｉｎ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤。
  33. コロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１～３０及び３２のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  34. コロナウィルス感染症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用してコロナウィルス感染症を治療又は予防するための、請求項１～３０及び３２～３３のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
  35. コロナウィルス感染症を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～３０及び３２～３３のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤の使用。
  36. 請求項１～３０及び３２～３３のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療方法。
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