JP2021523233A - 抗pd−1抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2018年5月7日に出願された米国仮特許出願第62/668,088号および2018年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/753,725号の優先権を主張するものであり、それぞれの内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
次のASCIIテキストファイルでの提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:761682000440SEQLIST.TXT,記録日:2019年5月7日,サイズ:17KB)。
本発明は、ペムブロリズマブ(pembrolizumab)の相補性決定領域(CDR)を含む抗PD-1抗体と抗組織因子(抗TF)抗体-薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いて、乳癌、子宮頸癌などのがんを治療する方法に関する;ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートされた、チソツマブ(tisotumab)のCDRを含む抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
組織因子(TF)は、トロンボプラスチン、第III因子またはCD142とも呼ばれており、酵素前駆体(zymogen)プロトロンビンからのトロンビン形成を開始させるのに必要な、内皮下組織、血小板、および白血球に存在するタンパク質である。トロンビンの形成は、最終的に血液の凝固につながる。TFは、細胞が血液凝固カスケードを開始できるようにし、セリンプロテアーゼである凝固第VII因子(FVII)の高親和性受容体として機能する。生じる複合体は、特定のタンパク質限定分解による凝固プロテアーゼカスケードの開始に関与する触媒作用を提供する。非機能的な前駆体として循環するこれらのプロテアーゼカスケードの他の補因子とは異なり、TFは細胞表面に発現されたときに完全に機能する強力な開始因子である。
本明細書では、対象におけるがんを治療する方法が提供され、該方法は、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを、対象に投与する工程を含み、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される;および
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約1.3mg/kgの用量で投与される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは1.3mg/kgの用量で投与される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約2.0mg/kgの用量で投与される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは2.0mg/kgの用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約3週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは3週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約200mgの固定用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、200mgの固定用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約400mgの固定用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、400mgの固定用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約3週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、3週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、約6週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、6週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がんは乳癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がんは子宮頸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は根治療法(curative therapy)の候補ではない。本明細書中の任意のいくつかの態様では、根治療法は放射線療法および/または除臓術(exenterative surgery)を含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない。本明細書中の任意のいくつかの態様では、子宮頸癌は腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、子宮頸癌は進行期の子宮頸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、進行期の子宮頸癌はステージ3またはステージ4の子宮頸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、進行期の子宮頸癌は転移性の子宮頸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、子宮頸癌は再発子宮頸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体はチソツマブである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、リンカーは切断可能なペプチドリンカーである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、切断可能なペプチドリンカーは式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該リンカーは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該リンカーはMMAEに結合し、その場合に、抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は約4である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチン(tisotumab vedotin)である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの投与経路は静脈内である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体は、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体は、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体はペムブロリズマブである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路は静脈内である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路は皮下である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと抗体-薬物コンジュゲートは同時に投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%は、TFを発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%は、PD-L1を発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象の腫瘍は、腫瘍比率スコア(TPS)≧1%でPD-L1を発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象の腫瘍は、高いPD-L1発現(TPS≧50%)を有する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象の腫瘍は、複合陽性スコア(CPS)≧1%でPD-L1を発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象の腫瘍は、複合陽性スコア(CPS)≧10%でPD-L1を発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がんに由来する腫瘍は、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%は、PD-1を発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象における1つまたは複数の治療効果は、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートと抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、1つまたは複数の治療効果は、以下からなる群より選択される:がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗体-薬物コンジュゲートと抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、客観的奏効率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は、抗体-薬物コンジュゲートと抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は、抗体-薬物コンジュゲートと抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間は、抗体-薬物コンジュゲートと抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために、追加の治療剤をさらに投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために、追加の治療剤をさらに投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象はグレード3以上の有害事象である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は重篤な有害事象である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、追加の薬剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象はヒトである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する。
(a) 約50mg〜約500mgの範囲の投与量の、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される;
(b) 約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲート、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される;および
(c) 本明細書中の任意のいくつかの態様に従って抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書。
本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントはペムブロリズマブである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、ペムブロリズマブの用量は200mgである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、ペムブロリズマブの用量は400mgである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、チソツマブベドチンの用量は1.3mg/kgである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、チソツマブベドチンの用量は2.0mg/kgである。
I. 定義
本開示をより容易に理解できるようにするために、最初に特定の用語を定義する。本出願で使用する場合、本明細書で別に定義しない限り、以下の各用語は、以下に示す意味を有するものとする。本出願全体を通して追加の定義が示される。
100×分数X/Y
ここで、Xは、そのプログラムのAとBのアラインメントにおいて該配列による完全な一致として記録されたアミノ酸残基の数であり、YはBのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、AのBに対する配列同一性%は、BのAに対する配列同一性%に等しくないことが理解されよう。
・致命的であるか、または生命を脅かす(重篤な有害事象の定義で使用される場合);「生命を脅かす」とは、患者が有害事象時に死亡のリスクがあった事象を指す;もし仮にそれがもっと重篤であったならば死を引き起こしたかもしれない事象を指すことはない。
・永続的または重大な能力障害/無能力をもたらす。
・先天性異常/先天性欠損をきたす。
・医学的に重大である、すなわち、患者を危険にさらすか、または上記の結果の1つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要としうる事象として定義される。AEが「医学的に有意」であるかどうかを決断する際には、医学的および科学的判断を下す必要がある。
・入院または現在の入院期間の延長が必要である、ただし、以下を除く:1)状態の悪化とは関連がない、基礎疾患の定期的な治療またはモニタリング;2)調査中の適応症とは無関係で、インフォームドコンセントにサインして以来悪化していない既存の状態に対する待機的なまたは事前に計画された治療;ならびに3)患者の全身状態の悪化がない場合の社会的理由およびレスパイトケア(respite care)。
本発明の一局面は、がんの治療に使用するための、TFに結合する抗TF抗体-薬物コンジュゲートを提供し、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与するためのものまたは投与されるべきものであり、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントはPD-1活性を阻害し、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される;および
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される。別の局面では、本発明は、がんの治療に使用するための、ペムブロリズマブのCDRを含む抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、ここで、該抗PD-1抗体は、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて投与するためのものまたは投与されるべきものであり、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた、チソツマブのCDRを含む抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントはPD-1活性を阻害する。いくつかの態様では、がんは乳癌である。いくつかの態様では、乳癌はER+/HER2-乳癌である。ある実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの態様では、がんは子宮頸癌である。いくつかの態様では、子宮頸癌は進行期の子宮頸癌(例えば、ステージ3の子宮頸癌もしくはステージ4の子宮頸癌または転移性の子宮頸癌)である。いくつかの態様では、進行した子宮頸癌は転移性のがんである。いくつかの態様では、対象は、再発した、再発性および/または転移性の子宮頸癌を有する。
概して、本開示の抗TF抗体は、TF、例えばヒトTFに結合し、かつ乳癌細胞または子宮頸癌細胞などの悪性細胞に対して細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を発揮する;該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される。本開示の抗TF抗体は、チソツマブのCDRを含み、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、Fab発現ライブラリーによって作成されたフラグメント、および上記のいずれかのTF結合フラグメントであり得る。いくつかの態様では、本開示の抗TF抗体は、チソツマブのCDRを含み、TFに特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものであり得る。
(a)(1)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むHC-FR1;
(2)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(3)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むHC-FR2;
(4)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(5)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むHC-FR3;
(6)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;および
(7)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むHC-FR4;
を含む重鎖可変ドメイン、ならびに/または
(b)(1)SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むLC-FR1;
(2)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(3)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むLC-FR2;
(4)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;
(5)SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むLC-FR3;
(6)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;および
(7)SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むLC-FR4;
を含む軽鎖可変ドメイン、
を含む。
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンE(MMAE)との間にリンカーを含む。いくつかの態様では、リンカーは切断不可能なリンカーである。いくつかの態様では、リンカーは切断可能なリンカーである。
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である。
であり、ここで、pは1〜8の数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8)を表し、例えばpは3〜5であってよく、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す。一態様では、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、約4である。いくつかの態様では、pは、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)で、例えば、疎水性の漸増に基づいて薬物負荷種を分割することによって測定され、最も疎水性の低い非コンジュゲート形態が最初に溶出し、最も疎水性の高い8薬物形態が最後に溶出する;この場合、ピークの面積百分率が特定の薬物を負荷された抗体-薬物コンジュゲート種の相対分布を表す。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。いくつかの態様では、pは、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)で、例えば、ADCの重鎖と軽鎖を完全に解離させるために最初に還元反応を実施し、次にRPカラムで軽鎖と重鎖およびそれらの対応する薬物負荷形態を分離することによって測定される;この場合、ピーク百分率は軽鎖と重鎖のピークの積分から得られ、各ピークに割り当てられた薬物負荷と組み合わせて、加重平均薬物対抗体比を算出するために使用する。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。
概して、本開示の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは、PD-1、例えばヒトPD-1に結合する;該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される。本開示の抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブのCDRを含み、好ましくはモノクローナルであり、かつ多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、Fab発現ライブラリーにより得られるフラグメント、および上記のいずれかのPD-1結合フラグメントであり得る。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗PD-1抗体は、ペムブロリズマブのCDRを含み、PD-1(例えば、ヒトPD-1)に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものであり得る。
(a)以下を含む重鎖可変ドメイン:
(1)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むHC-FR1;
(2)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(3)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むHC-FR2;
(4)SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(5)SEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むHC-FR3;
(6)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;および
(7)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むHC-FR4;
ならびに/または
(b)以下を含む軽鎖可変ドメイン:
(1)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むLC-FR1;
(2)SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(3)SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むLC-FR2;
(4)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;
(5)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むLC-FR3;
(6)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;および
(7)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むLC-FR4;
を含む。
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本明細書に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする核酸も本明細書で提供される。本明細書に記載の抗TF抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本明細書に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を含むベクターが本明細書でさらに提供される。本明細書に記載の抗TF抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本明細書に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を発現する宿主細胞が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載の抗TF抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本明細書に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を含むベクターを保有する宿主細胞が本明細書でさらに提供される。抗TF抗体、リンカー、および抗TF抗体-薬物コンジュゲートを作製する方法は、米国特許第9,168,314号に記載されている。
一局面では、本発明の抗体は、例えば、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、イムノブロッティング(例えば、ウエスタンブロッティング)、フローサイトメトリー(例えば、FACS(商標))、免疫組織化学、免疫蛍光法などの公知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
本発明は、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗PD-1抗体を用いて、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。一局面では、抗PD-1抗体はペムブロリズマブである。特定の態様では、対象はヒトである。
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される;および
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される。
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、この場合に、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される;および
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される。
WHO(世界保健機関)が発表した2014年の世界がん報告書によると、乳癌は世界で2番目に多いがんであって、年間100万件を超える新規症例を占めると報告されている。2000年には約40万人の女性が乳癌で死亡し、女性の全死亡者数の1.6%に相当するという。乳癌による死亡の割合は、経済的に貧しい地域(女性の全死亡者数の0.5%)よりも豊かな先進国(2%)においてはるかに高かった。このように、乳癌は西洋のライフスタイルと強く関係している。発展途上国がヨーロッパ、北アメリカ、オーストラリア、ニュージーランド、日本と同様のライフスタイルを達成することに成功するにつれて、彼らもまた、かなり高いがん発生率、特に乳癌の発生率に遭遇するであろう。最近のデータは、この予測を裏付けており、2008年から2012年にかけて乳癌が20%増加したことを示している(Carter D. "New global survey shows an increasing cancer burden". Am J Nurs. 2014 Mar; 114(3): 17)。
子宮頸癌は、スクリーニング、診断、予防、および治療の進歩にもかかわらず、依然として女性のがん関連死の主な原因の1つである。それは、新たに診断されたがん症例全体の約4%を占め、がんによる死亡者総数の4%を占める。Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895を参照のこと。子宮頸癌は、世界で7番目に多く見られる女性のがんであり、欧州連合では16番目に多いがんである。最初の発現時のステージに応じて、子宮頸癌は女性の25〜61%で再発することがある。Tempfer et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:525-533を参照のこと。ほとんどの場合、再発疾患は最初の治療から2年以内に診断され、様々な部位で観察され得る。こうした患者の標準的な治療は化学療法である。Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895を参照のこと。現在、全生存期間の中央値は1年を超えているが、ステージIVの子宮頸癌の5年相対生存率は15%にすぎず、子宮頸癌の改善された治療方法の必要性が高いことを示している。
本明細書に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片は、適切な経路および方法で投与することができる。本発明の抗体および/または抗体-薬物コンジュゲートを投与する適切な経路は、当技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。一態様では、本明細書に記載の抗PD-1抗体および/または本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは非経口的に投与される。非経口投与は、経腸投与および外用以外の、通常は注射による投与方法を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外および胸骨内の注射および注入を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与経路は、静脈内注入である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路は、静脈内注入である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路は、皮下である。
一局面では、本発明は、本明細書に記載されるがんを有する対象を、特定の用量の本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントで治療する方法を提供し、この場合、該対象は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントを特定の頻度で投与される。
一局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてがんを治療する方法は、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に対象における1つまたは複数の治療効果の改善をもたらす。いくつかの態様では、1つまたは複数の治療効果は、がん(例えば、乳癌または子宮頸癌)に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間、またはそれらの任意の組み合わせである。一態様では、1つまたは複数の治療効果は、上記癌に由来する腫瘍のサイズである。一態様では、1つまたは複数の治療効果は腫瘍サイズの縮小である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は病勢の安定である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は部分奏効である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は完全奏効である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は客観的奏効率である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は奏効持続期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は奏効までの期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は無増悪生存期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は全生存期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果はがんの退縮である。
一局面では、本明細書に記載される抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載される本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてがん(例えば、乳癌または子宮頸癌)を治療する方法は、対象が1つまたは複数の有害事象を発症することにつながる。いくつかの態様では、有害事象を排除するか、またはその重症度を軽減するために、対象に追加の治療剤が投与される。いくつかの態様では、対象が発症する1つまたは複数の有害事象は、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲低下、下痢、嘔吐、末梢神経障害、全身健康状態低下、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード4の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は重篤な有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、有害事象(例えば、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎)を排除するか、またはその重症度を軽減するために、対象には追加の治療剤による治療が施される。いくつかの態様では、該治療は、目用冷却パッド(例えば、THERA PEARLアイマスクまたは同様のもの)である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は再発性の輸注関連反応であり、追加の治療剤は抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、および/またはコルチコステロイドである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療剤は増殖因子サポート(G-CSF)である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は甲状腺機能亢進症であり、追加の薬剤は非選択性β遮断薬(例えば、プロプラノロール)またはチオナミド類である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は甲状腺機能低下症であり、追加の薬剤は甲状腺補充ホルモン(例えば、レボチロキシンまたはリオチロニン)である。
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片のいずれか、および/または本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物(例えば、薬学的組成物)も本明細書で提供される。
ここで、pは1〜8の数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8)を表し、Sは抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基を表し、Abは本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばチソツマブ、を表す。いくつかの態様では、pは3〜5の数を表す。いくつかの態様では、該組成物中のpの平均値は約4である。いくつかの態様では、該集団は、各抗体-薬物コンジュゲートごとにpが1から8まで変化する、抗体-薬物コンジュゲートの混合集団である。いくつかの態様では、該集団は、各抗体-薬物コンジュゲートがpについて同じ値を有する、抗体-薬物コンジュゲートの均一集団である。
別の局面では、本明細書に記載される抗TF抗体-薬物コンジュゲートおよび/または本明細書に記載の抗PD-1抗体を含む製造物品またはキットが提供される。製造物品またはキットは、本発明の方法で本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートおよび/または本明細書に記載の抗PD-1抗体を使用するための説明書をさらに含み得る。かくして、特定の態様では、製造物品またはキットは、有効量の本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートおよび/または本明細書に記載の抗PD-1抗体を対象に投与することを含む、対象におけるがん(例えば、乳癌または子宮頸癌)の治療方法において、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートおよび/または本明細書に記載の抗PD-1抗体を使用するための説明書を含む。いくつかの態様では、がんは乳癌である。いくつかの態様では、乳癌はER+/HER2-乳癌である。いくつかの態様では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの態様では、がんは子宮頸癌である。いくつかの態様では、子宮頸癌は進行期の子宮頸癌である。いくつかの態様では、進行期の子宮頸癌は転移性子宮頸癌である。いくつかの態様では、進行期の子宮頸癌はステージ3またはステージ4の子宮頸癌である。いくつかの態様では、子宮頸癌は転移性癌および再発癌である。いくつかの態様では、子宮頸癌は再発癌である。いくつかの態様では、対象は根治療法の候補ではない。いくつかの態様では、対象は子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない。いくつかの態様では、対象はヒトである。
本明細書で提供される態様には、以下が含まれる:
1. 対象におけるがんを治療する方法であって、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを該対象に投与する工程を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、方法。
2. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgの用量で投与される、態様1の方法。
3. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、態様1または2の方法。
4. 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、態様1または2の方法。
5. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、態様1または2の方法。
6. 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、態様1または2の方法。
7. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様1〜6のいずれかの方法。
8. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様7の方法。
9. 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、態様7の方法。
10. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、態様1〜9のいずれかの方法。
11. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、態様1〜10のいずれかの方法。
12. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、態様1〜10のいずれかの方法。
13. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様1〜12のいずれかの方法。
14. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、態様13の方法。
15. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、態様13の方法。
16. 前記がんが乳癌である、態様1〜15のいずれかの方法。
17. 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、態様16の方法。
18. 前記がんが子宮頸癌である、態様1〜15のいずれかの方法。
19. 前記対象が根治療法の候補ではない、態様18の方法。
20. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、態様19の方法。
21. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、態様18の方法。
22. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、態様18〜21のいずれかの方法。
23. 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、態様18〜22のいずれかの方法。
24. 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、態様23の方法。
25. 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、態様23または24の方法。
26. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、態様18〜25のいずれかの方法。
27. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様1〜26のいずれかの方法。
28. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様1〜27のいずれかの方法。
29. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様1〜28のいずれかの方法。
30. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様1〜29のいずれかの方法。
31. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、態様1〜30のいずれかの方法。
32. 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、態様31の方法。
33. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である、態様32の方法。
34. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、態様31〜33のいずれかの方法。
35. 前記リンカーがMMAEに結合しており、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様34の方法。
36. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様35の方法。
37. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様1〜36のいずれかの方法。
38. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様1〜37のいずれかの方法。
39. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様1〜38のいずれかの方法。
40. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様1〜39のいずれかの方法。
41. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様1〜40のいずれかの方法。
42. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、態様1〜41のいずれかの方法。
43. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、態様1〜42のいずれかの方法。
44. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、態様1〜42のいずれかの方法。
45. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、態様1〜44のいずれかの方法。
46. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、態様1〜44のいずれかの方法。
47. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、態様1〜46のいずれかの方法。
48. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、態様1〜47のいずれかの方法。
49. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、態様1〜48のいずれかの方法。
50. 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、態様1〜48のいずれかの方法。
51. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、態様1〜48のいずれかの方法。
52. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、態様1〜51のいずれかの方法。
53. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、態様1〜52のいずれかの方法。
54. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、態様1〜53のいずれかの方法。
55. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、態様54の方法。
56. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、態様1〜55のいずれかの方法。
57. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、態様1〜56のいずれかの方法。
58. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様1〜57のいずれかの方法。
59. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様1〜58のいずれかの方法。
60. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様1〜59のいずれかの方法。
61. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様1〜60のいずれかの方法。
62. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様1〜61のいずれかの方法。
63. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、態様61または62の方法。
64. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様61〜63のいずれかの方法。
65. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様61〜63のいずれかの方法。
66. 前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、態様61または62の方法。
67. 前記対象がヒトである、態様1〜66のいずれかの方法。
68. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様1〜67のいずれかの方法。
69. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様1〜68のいずれかの方法。
70. 対象におけるがんの治療に使用するための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体-薬物コンジュゲートが、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与するためのものまたは投与されるべきものであり、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがPD-1活性を阻害し、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、抗体-薬物コンジュゲート。
71. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgの用量で投与される、態様70の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
72. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、態様70〜71のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
73. 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、態様70〜71のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
74. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、態様70〜71のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
75. 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、態様70〜71のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
76. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様70〜75のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
77. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様76の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
78. 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、態様76の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
79. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、態様70〜78のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
80. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、態様70〜79のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
81. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、態様70〜79のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
82. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与される、態様70〜79のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
83. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが400mgの固定用量で投与される、態様70〜79のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
84. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、態様70〜83のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
85. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、態様84の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
86. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、態様84の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
87. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与される、態様84の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
88. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが6週間に1回投与される、態様84の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
89. 前記がんが乳癌である、態様70〜88のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
90. 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、態様89の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
91. 前記がんが子宮頸癌である、態様70〜88のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
92. 前記対象が根治療法の候補ではない、態様91の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
93. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、態様92の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
94. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、態様91の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
95. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、態様91〜94のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
96. 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、態様91〜95のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
97. 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、態様96の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
98. 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、態様96または97の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
99. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、態様91〜98のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
100. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様70〜99のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
101. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様70〜100のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
102. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様70〜101のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
103. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様70〜102のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
104. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、態様70〜103のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
105. 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、態様104の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
106. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である、態様105の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
107. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、態様104〜106のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
108. 前記リンカーがMMAEに結合しており、その場合に、該抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様107の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
109. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様108の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
110. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様70〜109のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
111. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様70〜110のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
112. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様70〜111のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
113. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様70〜112のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
114. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様70〜113のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
115. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、態様70〜114のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
116. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、態様70〜115のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
117. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、態様70〜115のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
118. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が皮下である、態様70〜115のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
119. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、態様70〜118のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
120. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、態様70〜118のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
121. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、態様70〜120のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
122. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、態様70〜121のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
123. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、態様70〜122のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
124. 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、態様70〜122のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
125. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、態様70〜122のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
126. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、態様70〜125のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
127. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、態様70〜126のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
128. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、態様70〜127のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
129. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、態様128の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
130. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、態様70〜129のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
131. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、態様70〜130のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
132. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様70〜131のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
133. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様70〜132のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
134. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様70〜133のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
135. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様70〜134のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
136. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様70〜135のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
137. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、態様135または態様136の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
138. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様135〜137のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
139. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様135〜137のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
140. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、態様135または態様136の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
141. 前記対象がヒトである、態様70〜140のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
142. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様70〜141のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
143. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様70〜142のいずれかの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
144. 対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、該医薬が抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用するためのものであり、該抗体-薬物コンジュゲートがモノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがPD-1活性を阻害し、かつ抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、使用。
145. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgの用量で投与される、態様144の使用。
146. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、態様144〜145のいずれかの使用。
147. 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、態様144〜145のいずれかの使用。
148. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、態様144〜145のいずれかの使用。
149. 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、態様144〜145のいずれかの使用。
150. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様144〜149のいずれかの使用。
151. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様150の使用。
152. 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、態様150の使用。
153. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、態様144〜152のいずれかの使用。
154. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、態様144〜153のいずれかの使用。
155. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、態様144〜153のいずれかの使用。
156. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与される、態様144〜153のいずれかの使用。
157. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが400mgの固定用量で投与される、態様144〜153のいずれかの使用。
158. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、態様144〜157のいずれかの使用。
159. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、態様158の使用。
160. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、態様158の使用。
161. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与される、態様158の使用。
162. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが6週間に1回投与される、態様158の使用。
163. 前記がんが乳癌である、態様144〜162のいずれかの使用。
164. 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、態様163の使用。
165. 前記がんが子宮頸癌である、態様144〜162のいずれかの使用。
166. 前記対象が根治療法の候補ではない、態様165の使用。
167. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、態様166の使用。
168. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、態様165の使用。
169. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、態様165〜168のいずれかの使用。
170. 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、態様165〜169のいずれかの使用。
171. 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、態様170の使用。
172. 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、態様170または態様171の使用。
173. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、態様165〜172のいずれかの使用。
174. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様144〜173のいずれかの使用。
175. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様144〜174のいずれかの使用。
176. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様144〜175のいずれかの使用。
177. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様144〜176のいずれかの使用。
178. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、態様144〜177のいずれかの使用。
179. 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、態様178の使用。
180. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である、態様179の使用。
181. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、態様178〜180のいずれかの使用。
182. 前記リンカーがMMAEに結合しており、その場合に、該抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様181の使用。
183. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様182の使用。
184. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様144〜183のいずれかの使用。
185. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様144〜184のいずれかの使用。
186. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様144〜185のいずれかの使用。
187. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様144〜186のいずれかの使用。
188. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様144〜187のいずれかの使用。
189. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、態様144〜188のいずれかの使用。
190. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、態様144〜189のいずれかの使用。
191. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、態様144〜189のいずれかの使用。
192. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が皮下である、態様144〜189のいずれかの使用。
193. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、態様144〜192のいずれかの使用。
194. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、態様144〜192のいずれかの使用。
195. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、態様144〜194のいずれかの使用。
196. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、態様144〜195のいずれかの使用。
197. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、態様144〜196のいずれかの使用。
198. 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、態様144〜196のいずれかの使用。
199. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、態様144〜196のいずれかの使用。
200. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、態様144〜199のいずれかの使用。
201. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、態様144〜200のいずれかの使用。
202. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、態様144〜201のいずれかの使用。
203. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、態様202の使用。
204. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、態様144〜203のいずれかの使用。
205. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、態様144〜204のいずれかの使用。
206. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様144〜205のいずれかの使用。
207. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様144〜206のいずれかの使用。
208. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様144〜207のいずれかの使用。
209. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様144〜208のいずれかの使用。
210. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様144〜209のいずれかの使用。
211. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、態様209または態様210の使用。
212. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様209〜211のいずれかの使用。
213. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様209〜211のいずれかの使用。
214. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、態様209または態様210の使用。
215. 前記対象がヒトである、態様144〜214のいずれかの使用。
216. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様144〜215のいずれかの使用。
217. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様144〜216のいずれかの使用。
218. 以下を含むキット:
(a)約50mg〜約500mgの範囲の用量の、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント;
(b)約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量の、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、抗体-薬物コンジュゲート;および
(c)態様1〜69のいずれかの方法に従って該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートを使用するため、または対象におけるがんの治療方法における態様70〜143のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための、説明書。
219. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがペムブロリズマブである、態様218のキット。
220. ペムブロリズマブの用量が200mgである、態様219のキット。
221. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様218〜220のいずれかのキット。
222. チソツマブベドチンの用量が1.3mg/kgである、態様221のキット。
223. チソツマブベドチンの用量が2.0mg/kgである、態様221のキット。
224. 対象におけるがんの治療に使用するための、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗PD-1抗体が、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて投与するためのものまたは投与されるべきものであり、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがPD-1活性を阻害し、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
225. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgの用量で投与される、態様224の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
226. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、態様224〜225のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
227. 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、態様224〜225のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
228. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、態様224〜225のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
229. 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、態様224〜225のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
230. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様224〜229のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
231. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様230の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
232. 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、態様230の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
233. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、態様224〜232のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
234. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、態様224〜232のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
235. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、態様224〜232のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
236. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与される、態様224〜232のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
237. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが400mgの固定用量で投与される、態様224〜232のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
238. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、態様224〜237のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
239. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、態様238の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
240. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、態様238の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
241. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与される、態様238の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
242. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが6週間に1回投与される、態様238の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
243. 前記がんが乳癌である、態様224〜242のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
244. 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、態様243の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
245. 前記がんが子宮頸癌である、態様224〜242のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
246. 前記対象が根治療法の候補ではない、態様245の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
247. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、態様246の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
248. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、態様245の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
249. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、態様245〜248のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
250. 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、態様245〜249のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
251. 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、態様250の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
252. 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、態様250または251の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
253. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、態様245〜252のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
254. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様224〜253のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
255. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様224〜254のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
256. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様224〜255のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
257. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様224〜256のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
258. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、態様224〜257のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
259. 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、態様258の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
260. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である、態様259の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
261. 前記リンカーが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、態様258〜260のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
262. 前記リンカーがMMAEに結合しており、その場合に、該抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様261の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
263. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様262の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
264. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様224〜263のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
265. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様224〜264のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
266. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様224〜265のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
267. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様224〜266のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
268. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様224〜267のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
269. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、態様224〜268のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
270. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、態様224〜269のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
271. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、態様224〜269のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
272. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が皮下である、態様224〜269のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
273. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、態様224〜272のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
274. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、態様224〜272のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
275. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、態様224〜274のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
276. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、態様224〜275のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
277. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、態様224〜276のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
278. 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、態様224〜276のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
279. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、態様224〜276のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
280. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、態様224〜279のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
281. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、態様224〜280のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
282. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、態様224〜281のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
283. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、態様282の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
284. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、態様224〜283のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
285. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、態様224〜284のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
286. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様224〜285のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
287. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様224〜286のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
288. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様224〜287のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
289. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様224〜288のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
290. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様224〜289のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
291. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、態様289または態様290の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
292. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様289〜291のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
293. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様289〜291のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
294. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、態様289または態様290の使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
295. 前記対象がヒトである、態様224〜294のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
296. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様224〜295のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
297. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様224〜296のいずれかの使用のための抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント。
298. 対象におけるがんを治療するための医薬の製造における、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬がTFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて使用するためのものであり、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがPD-1活性を阻害し、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、使用。
299. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgの用量で投与される、態様298の使用。
300. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、態様298〜299のいずれかの使用。
301. 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、態様298〜299のいずれかの使用。
302. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、態様298〜299のいずれかの使用。
303. 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、態様298〜299のいずれかの使用。
304. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、態様298〜303のいずれかの使用。
305. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様304の使用。
306. 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、態様304の使用。
307. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、態様298〜306のいずれかの使用。
308. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、態様298〜307のいずれかの使用。
309. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、態様298〜307のいずれかの使用。
310. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与される、態様298〜307のいずれかの使用。
311. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが400mgの固定用量で投与される、態様298〜307のいずれかの使用。
312. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、態様298〜311のいずれかの使用。
313. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、態様312の使用。
314. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、態様312の使用。
315. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与される、態様312の使用。
316. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが6週間に1回投与される、態様312の使用。
317. 前記がんが乳癌である、態様298〜316のいずれかの使用。
318. 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、態様317の使用。
319. 前記がんが子宮頸癌である、態様298〜316のいずれかの使用。
320. 前記対象が根治療法の候補ではない、態様319の使用。
321. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、態様320の使用。
322. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、態様319の使用。
323. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、態様319〜322のいずれかの使用。
324. 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、態様319〜323のいずれかの使用。
325. 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、態様324の使用。
326. 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、態様324または325の使用。
327. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、態様319〜326のいずれかの使用。
328. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様298〜327のいずれかの使用。
329. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様298〜328のいずれかの使用。
330. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様298〜329のいずれかの使用。
331. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様298〜330のいずれかの使用。
332. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、態様298〜331のいずれかの使用。
333. 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、態様332の使用。
334. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a)MCは
であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
である、態様333の使用。
335. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、態様322〜334のいずれかの使用。
336. 前記リンカーがMMAEに結合しており、その場合に、該抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造:
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様335の使用。
337. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様336の使用。
338. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様298〜337のいずれかの使用。
339. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様298〜338のいずれかの使用。
340. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様298〜339のいずれかの使用。
341. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、態様298〜340のいずれかの使用。
342. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様298〜341のいずれかの使用。
343. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、態様298〜342のいずれかの使用。
344. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、態様298〜343のいずれかの使用。
345. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、態様298〜343のいずれかの使用。
346. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が皮下である、態様298〜343のいずれかの使用。
347. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、態様298〜346のいずれかの使用。
348. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、態様298〜346のいずれかの使用。
349. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、態様298〜348のいずれかの使用。
350. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、態様298〜349のいずれかの使用。
351. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、態様298〜350のいずれかの使用。
352. 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、態様298〜350のいずれかの使用。
353. 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、態様298〜350のいずれかの使用。
354. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、態様298〜353のいずれかの使用。
355. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、態様298〜354のいずれかの使用。
356. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、態様298〜355のいずれかの使用。
357. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、態様356の使用。
358. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、態様298〜357のいずれかの使用。
359. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、態様298〜358のいずれかの使用。
360. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様298〜359のいずれかの使用。
361. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様298〜360のいずれかの使用。
362. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様298〜361のいずれかの使用。
363. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様298〜362のいずれかの使用。
364. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様298〜363のいずれかの使用。
365. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、態様363または態様364の使用。
366. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様363〜365のいずれかの使用。
367. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様363〜365のいずれかの使用。
368. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、態様363または態様364の使用。
369. 前記対象がヒトである、態様298〜368のいずれかの使用。
370. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様298〜369のいずれかの使用。
371. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、態様298〜370のいずれかの使用。
免疫原性細胞死(Immunogenic cell death:ICD)は、調節された細胞死プログラムであり、これはアポトーシス腫瘍細胞に対する免疫応答の生成につながる炎症誘発性シグナルの発生と暴露によって強調される。ICDは以下により特徴づけられる:1)腫瘍細胞の表面への小胞体(ER)常駐シャペロンタンパク質の露出;2)ATPの分泌;および3)HMGB1の分泌。ERストレスの誘導は、これら3つのプロセスを調節するために重要であり、結合された薬物がMMAEである抗体-薬物コンジュゲート(ADC)によって惹起されることが示されている。
チソツマブベドチンは、組織因子(TF)に結合する抗体、プロテアーゼ切断可能なリンカー、および微小管破壊剤MMAEを含む抗体-薬物コンジュゲートである。TFは、子宮頸癌をはじめとする多くの腫瘍で異常に発現されるタンパク質であり、予後不良と関連している。Foerster Y et al. Clin Chim Acta. 2006;364(1-2):12-21およびCocco E et al. BMC Cancer. 2011;11:263を参照のこと。チソツマブベドチンは、TFを選択的に標的として、臨床的に検証された毒性ペイロードを腫瘍細胞に送達する。Breij EC et al. Cancer Res. 2014;74(4):1214-1226およびChu AJ. Int J Inflam. 2011;2011. doi:10.4061/2011/367284を参照のこと。
抗PD-1モノクローナル抗体と組み合わせたチソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を、ヒトCD34+造血幹細胞(サクラメントのJackson Laboratory)の生着によってヒト化されたNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)免疫不全マウス(Jackson Laboratory,ストック番号005557)で評価した。マウスに、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の5×106個のMDA-MB-231細胞(乳腺癌;American Tissue Culture Collection(ATCC),カタログ番号HTB-26)を皮下接種した。接種前に、CellSTACK培養チャンバー(Corning, カタログ番号3313)において、高グルコースおよびHEPES含有、L-グルタミン不含DMEM(Lonza, カタログ番号BE12-709F)、鉄含有10%(v/v)ドナーウシ血清New Zealand Origin(Thermo Fisher Scientific, DBSI, カタログ番号10371-029)、2mM L-グルタミン(Lonza, カタログ番号BE17-605E)、1mMピルビン酸ナトリウム(Lonza, カタログ番号BE13-115E)、MEM非必須アミノ酸(Life Technologies, カタログ番号11140)および1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza, カタログ番号DE17-603E)中で細胞を培養した。
IgG1対照は、HIV-1 gp120に結合するIgG1 b12抗体を示し、IgG1アイソタイプ対照として使用した;IgG1-MMAE対照は、MMAEにコンジュゲートされたIgG1 b12抗体を示す;ADCは、MMAEにコンジュゲートされた抗TF抗体を示す;PD-1は、抗PD-1抗体を示す;IVは、静脈内投与を示す;IPは、腹腔内投与を示す。
ペムブロリズマブ単独での治療は、腫瘍体積で評価したとき、腫瘍量をほとんど減少させなかった(図4Aおよび4B)。チソツマブベドチンによる治療は、0.5mg/kgの用量および1.0mg/kgの用量で腫瘍量を効果的に減少させた(図4Aおよび4B)。チソツマブベドチンとペムブロリズマブとの併用治療は、腫瘍退縮の誘導を増強した(図4Aおよび4B)。
ペムブロリズマブは子宮頸癌の患者で試験されたことがある。ペムブロリズマブ200mg Q3Wが、以前に治療を受けた進行子宮頸癌の患者82人に投与された。客観的奏効率は12%であった。Schellens J.H.M, et al., J Clin Oncol, 2017, 35. (Suppl.): abstr 5514を参照のこと。ここでは、チソツマブベドチンとペムブロリズマブなどの抗PD-1抗体との組み合わせが子宮頸癌の治療に関して評価される。
抗PD-1モノクローナル抗体と組み合わせたチソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果は、ヒトCD34+造血幹細胞の生着によってヒト化されたNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl(NSG)免疫不全マウスまたはNOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22(NCG)免疫不全マウスなどの動物モデルで評価される。患者由来の異種移植片(PDX)は、がん患者からの腫瘍標本に由来する。ヌードマウスへの一次移植の後で、PDXモデルの樹立と特性評価を行う。安定した成長パターンが確立されるまで腫瘍異種移植片をおよそ3〜5回継代する。ヌードマウスで連続継代した異種移植片から腫瘍断片を取得する。腫瘍を直径4〜5mmの断片に切り分け、皮下移植するまでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に入れる。この実験では、子宮頸癌PDXモデル(HUPRIME(登録商標)子宮頸癌異種移植モデルCV1802およびCV2302; Crown Bioscience Inc.)を使用する。腫瘍サイズをキャリパー測定で週に少なくとも2回測定し、0.52×長さ×幅2として腫瘍体積を算出する。腫瘍が150〜250mm3の体積に達したら、腫瘍体積に基づいて、マウスをモデルごとに7つのグループ(治療グループあたり10匹)に無作為に分ける。マウスを、チソツマブベドチン単独の静脈内注射で(例えば、0.5mg/kg〜4mg/kgの間の2つの用量レベルで週1回)、または抗PD-1モノクローナル抗体(例えば、ペムブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標);5〜15mg/kgの用量で5〜7日ごと)との併用で、または抗PD-1抗体単独で(例えば、ペムブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標);5〜15mg/kgの用量で5〜7日ごと)治療する。一例では、HUPRIME(登録商標)子宮頸癌異種移植モデルCV2320を使用する場合、マウスを、4mg/kgまたは2mg/kgの用量のチソツマブベドチン単独の静脈内注射で、または10mg/kgの初回量と、その後最大治療量(例えば、5回の治療)に達するまで5日ごとに5mg/kg用量の抗PD-1モノクローナル抗体(例えば、ペムブロリズマブ)との併用で治療する。抗PD-1モノクローナル抗体単独(例えば、ペムブロリズマブ)で治療されるHUPRIME(登録商標)子宮頸癌異種移植モデルCV2320には、10mg/kgの初回量で提供し、その後最大治療量(例えば、5回の治療)に達するまで5日ごとに5mg/kg用量で提供する。別の例では、HUPRIME(登録商標)子宮頸癌異種移植モデルCV1802を使用する場合、マウスを、1mg/kgまたは0.5mg/kgの用量のチソツマブベドチン単独の静脈内注射で、または10mg/kgの初回量と、その後最大治療量(例えば、5回の治療)に達するまで5日ごとに5mg/kg用量の抗PD-1モノクローナル抗体(例えば、ペムブロリズマブ)との併用で治療する。抗PD-1モノクローナル抗体単独(例えば、ペムブロリズマブ)で治療されるHUPRIME(登録商標)子宮頸癌異種移植モデルCV1802には、10mg/kgの初回量で提供し、その後最大治療量(例えば、5回の治療)に達するまで5日ごとに5mg/kg用量で提供する。マウスを疾患の臨床症状について週に少なくとも2回観察する。マウスを個別換気(IVC)ケージに、ケージあたり5匹ずつ収容して、耳タグで識別する。
マウス腫瘍細胞に、ヒト組織因子(TF)およびsgRNA誘導型Cas9ヌクレアーゼ(sgRNA/Cas9)をコードするプラスミド構築物をトランスフェクトして、ヒトTFを発現するマウス細胞株を作製する。蛍光活性化セルソーティング(FACS)により、ヒトTFを安定して発現するマウス腫瘍細胞のクローン集団を得る;次に、これらの細胞を1μg/ml〜5μg/mlのチソツマブベドチンまたは100nMのMMAEで4日間処理する。免疫化用の死にかけている細胞を調製するために、処理されたマウス腫瘍細胞をHistopaqueの上に重ねて、2000gで30分間遠心分離する。死んでいる細胞と死にかけている細胞はHistopaque層の下にペレット化される;生存率をトリパンブルー排除により評価する。トリパンブルー排除で測定して、生細胞が約20%未満のサンプルを得る。細胞を液体窒素に10秒間沈めて急速凍結腫瘍細胞を調製し、その後完全に融解するまで37℃の水に浸す。液体窒素凍結-融解プロセスを5回繰り返す。死んでいるおよび死にかけているヒトTF陽性腫瘍細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁し、2×106個の細胞を免疫能力のあるBalb/cマウスの腹膜に注入する。7日後、マウスに、同じ方法で調製された死んでいる細胞と死にかけている細胞による2回目の免疫化を施す。
再発した、再発性、および/または転移性の子宮頸癌の患者を対象に、チソツマブベドチン2.0mg/kgを投与した第I/II相試験(NCT02001623)において、極めて高い有効性と管理可能な安全性プロファイルが示された。その予備的なデータは、アンメットニーズ(unmet need)の高い集団に対してプラスのベネフィット・リスクプロファイルを示唆している。子宮頸癌患者のより大きなコホートにおける、単剤療法としての、および免疫療法(例えば、抗PD-1抗体)との併用療法としての、チソツマブベドチンのさらなる検証が必要である。
この第II相非盲検多施設試験では、子宮頸部のファーストライン再発性またはステージIVBの扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、または腺癌の患者を対象に、チソツマブベドチン単独または抗PD-1抗体ペムブロリズマブとの併用での有効性、安全性および忍容性を評価する;該患者は、手術および/または放射線療法による根治的治療に適しておらず、かつ再発性またはステージIVBの疾患に対する全身療法を以前に受けたことがない。骨盤内臓除去(pelvic exenteration)による根治療法の候補である再発性疾患の患者は、この試験に参加適格性がない。
注:ペムブロリズマブとチソツマブベドチンの投与を保留するかまたは永久に中止するかは、治験責任医師または治療担当医師の判断に委ねられる。
1 グレード3の肺炎に対しては、該事象が最後の投与から12週間以内にグレード1または0に回復した場合に、スポンサーとの相談の上、チソツマブベドチン単剤療法を継続することができる。肺炎が再発した場合には、チソツマブベドチンを直ちに中止しなければならない。グレード4の肺炎に対しては、チソツマブベドチンを直ちに中止する必要がある。
2 チソツマブベドチンは病因がはっきりするまで投与を控えるべきである。グレード3の事象が明らかにチソツマブベドチンと関連しておらず、かつ該事象が最後の投与から12週間以内にグレード1または0に回復した場合は、スポンサーとの相談の上、チソツマブ単剤療法を継続することができる。グレード3以上の事象が再発した場合には、チソツマブベドチンを直ちに中止しなければならない。グレード4の事象に対しては、チソツマブベドチンを直ちに中止する。
3 ペムブロリズマブとチソツマブベドチンの保留が必要な、グレード3または4の免疫関連内分泌障害をかかえた対象者に対しては、AEがグレード2以下に回復し、かつ(1型糖尿病[T1DM]の場合に)ホルモン補充療法でコントロールされているかまたは代謝的制御を達成した場合には、ペムブロリズマブとチソツマブベドチンの投与を再開することができる。
1肺出血またはCNS出血を除いたその他の出血。
免疫原性細胞死(ICD)は、アポトーシスがん細胞に対する免疫応答を発生させるアポトーシスの1つの様式である。通常は小胞体(ER)内に存在するタンパク質が細胞表面に露出し、これにより、食細胞の取り込みが増加し、かつ適応免疫システムを活性化させるために腫瘍抗原のT細胞への提示が起こる。このように、ICDの誘導により、免疫システムが腫瘍に対する細胞傷害活性を認識して、開始する(mount)ことが可能となる。
細胞死の誘導およびICD危険シグナルの放出は、ERストレス応答の開始と同時に起こる。2つの組織因子陽性細胞株、HPAFII(膵臓癌)およびMDA-MB-231(乳癌)を、チソツマブベドチンADC、アイソタイプ-MMAE ADC(H00-MMAE、IgG1 MMAE)、または遊離MMAEに18時間暴露し、ERストレスの誘導をウエスタンブロット分析によってモニターした。イノシトールを必要とする膜貫通型キナーゼ/エンドヌクレアーゼ1(inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease 1:IRE1)のリン酸化を、チソツマブベドチンADCまたはMMAE遊離薬物での処理後に検出した(図6)。リン酸化の増加によってモニターされるように、IRE1の下流エフェクターであるJun N末端キナーゼ(JNK)の活性化も起こった。さらに、PKR様ERキナーゼ(PERK)の二次ERストレス経路の活性化を、ATF4切断のアップレギュレーションを介して検出した。これらのデータは、遊離型とADC負荷型の両方のアウリスタチンが、ICDおよびアポトーシス細胞表面上の腫瘍抗原の発現にとって重要であるERストレス経路を誘導することができることを示している。アウリスタチンが腫瘍抗原を認識するように免疫システムを活性化する能力を持つことで、無数の組み合わせによる治療法の選択肢の扉が開かれる。
がん治療薬の作用機序の研究は、腫瘍細胞の細胞溶解をはるかに超えて拡大している。免疫療法への注目が高まっていることは、死にかけている腫瘍細胞の除去に関わるだけでなく、患者の免疫システムを関与させて抗腫瘍応答を誘発することに関わるプロセスを浮き彫りにする。細胞死とその後の細胞デブリの除去の方法は、腫瘍細胞に対する標的応答を生じさせるための免疫システムの関与と刺激のレベルにとって大いに意味がある。
ICDを受けているがん細胞に暴露した後の自然免疫応答の誘導は、二次T細胞活性化を引き起こし、これは併用ペムブロリズマブ治療によって増強され得る。CSFE標識ヒトPBMCに48時間供給したときのチソツマブベドチンまたはMMAEに暴露された組織因子陽性MDA-MB-231細胞は、CSFE希釈(図8A)ならびにIL12P70およびIFNγ(図8Bおよび8C)などのT細胞特異的サイトカインの産生によってモニターされるように、T細胞の増殖を推進した。組織因子を標的とする抗体単独またはアイソタイプ-MMAE ADC(アイソタイプ-MMAE、IgG1-MMAE)はこれらの応答を誘発しなかった。これらのデータは、チソツマブベドチンがペムブロリズマブにより増幅され得る自然免疫細胞の活性化と二次T細胞応答をもたらすICDを誘発することを支持している。
Claims (81)
- 対象におけるがんを治療する方法であって、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを該対象に投与する工程を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み;かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、方法。 - 前記抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが1.3mg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが2.0mg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg〜約500mgの範囲の固定用量で投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが200mgの固定用量で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが400mgの固定用量で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが3週間に1回投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが6週間に1回投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記がんが乳癌である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記がんが子宮頸癌である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が根治療法の候補ではない、請求項22に記載の方法。
- 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、請求項24に記載の方法。
- 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、請求項22〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、請求項27または28に記載の方法。
- 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、請求項22〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、請求項35に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項39に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が皮下である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、TFを発現する、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-L1を発現する、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(TPS≧1)を有する、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍(TPS≧50)を有する、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍(CPS≧1)を有する、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が、PD-1を発現する、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、請求項66または67に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、請求項66または67に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 以下を含むキット:
(a)約50mg〜約500mgの範囲の用量の、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント;
(b)約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量の、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
(iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
(i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、抗体-薬物コンジュゲート;ならびに
(c)請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法に従って該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書。 - 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがペムブロリズマブである、請求項75に記載のキット。
- ペムブロリズマブの用量が200mgである、請求項76に記載のキット。
- ペムブロリズマブの用量が400mgである、請求項76に記載のキット。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項75〜78のいずれか一項に記載のキット。
- チソツマブベドチンの用量が1.3mg/kgである、請求項79に記載のキット。
- チソツマブベドチンの用量が2.0mg/kgである、請求項79に記載のキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021523158A (ja) * | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ゲンマブ エー/エス | 抗pd−1抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2019217455A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Genmab A/S | Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate |
JP2023500888A (ja) * | 2019-11-07 | 2023-01-11 | ジェンマブ エー/エス | 抗pd-1抗体と抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
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CN118542937A (zh) * | 2023-02-24 | 2024-08-27 | 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 | 抗αvβ3抗体和抗PD-1抗体的联合药物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532148A (ja) * | 2010-06-15 | 2013-08-15 | ゲンマブ エー/エス | 組織因子に対するヒト抗体薬物結合体 |
WO2015088847A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
JP2021523158A (ja) * | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ゲンマブ エー/エス | 抗pd−1抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
Family Cites Families (212)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5589173A (en) | 1986-11-04 | 1996-12-31 | Genentech, Inc. | Method and therapeutic compositions for the treatment of myocardial infarction |
US5223427A (en) | 1987-03-31 | 1993-06-29 | The Scripps Research Institute | Hybridomas producing monoclonal antibodies reactive with human tissue-factor glycoprotein heavy chain |
US5437864A (en) | 1987-03-31 | 1995-08-01 | The Scripps Research Institute | Method of inhibiting blood coagulation in extracorporeal circulation by inhibiting human tissue factor |
US5750172A (en) | 1987-06-23 | 1998-05-12 | Pharming B.V. | Transgenic non human mammal milk |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5879936A (en) | 1988-04-18 | 1999-03-09 | Aluguisse Holding A.G. | Recombinant DNA methods, vectors and host cells |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
DE68908175T2 (de) | 1988-05-27 | 1994-03-03 | Centocor Inc | Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte. |
EP0420937B1 (en) | 1988-06-21 | 1994-11-09 | Genentech, Inc. | Therapeutic compositions for the treatment of myocardial infarction |
US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DK0479909T3 (da) | 1989-06-29 | 1997-04-07 | Medarex Inc | Bispecifikke reagenser til AIDS-behandling |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US5891693A (en) | 1990-01-25 | 1999-04-06 | Alusuisse Holdings A.G. | Recombinant DNA methods vectors and host cells |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU667460B2 (en) | 1990-10-05 | 1996-03-28 | Medarex, Inc. | Targeted immunostimulation with bispecific reagents |
US5506134A (en) | 1990-10-22 | 1996-04-09 | Corvas International, Inc. | Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex |
WO1992008802A1 (en) | 1990-10-29 | 1992-05-29 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
ES2093778T3 (es) | 1991-04-26 | 1997-01-01 | Surface Active Ltd | Nuevos anticuerpos y metodos para su uso. |
WO1992022645A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic immunodeficient non-human animals |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
CA2113113A1 (en) | 1991-07-08 | 1993-01-21 | Simon W. Kantor | Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer |
US5525497A (en) | 1991-11-27 | 1996-06-11 | Keller; Walter | Recombinant poly(A) polymerase |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
ATE239506T1 (de) | 1992-03-05 | 2003-05-15 | Univ Texas | Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
AU5093593A (en) | 1992-08-28 | 1994-03-29 | Scripps Research Institute, The | Inhibition of tumor metastasis via neutralization of tissue factor function |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5879677A (en) | 1992-12-09 | 1999-03-09 | The Scripps Research Institute | Method for inhibition of cerebral tissue factor mediated reperfusion damage |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
WO1994019935A1 (en) | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Genzyme Corporation | Isolation of components of interest from milk |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
CN1162184C (zh) | 1994-07-11 | 2004-08-18 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于脉管系统特异性凝血的组合物及其应用 |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
DE69632465T2 (de) | 1995-06-07 | 2005-06-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cdr-transplantierte antikörper gegen "tissue factor" und verfahren zur deren verwendung |
SI2275119T1 (sl) | 1995-07-27 | 2013-12-31 | Genentech, Inc. | Stabilna izotonična liofilizirana proteinska formulacija |
JPH09302000A (ja) | 1996-05-16 | 1997-11-25 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 抗組織因子モノクローナル抗体及び当該モノクローナル抗体を用いた組織因子凝固活性の測定法 |
US6593291B1 (en) | 1997-02-06 | 2003-07-15 | Entremed, Inc. | Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease |
US5986065A (en) | 1997-03-10 | 1999-11-16 | Sunol Molecular Corporation | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
US7749498B2 (en) | 1997-03-10 | 2010-07-06 | Genentech, Inc. | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
US20040229282A1 (en) | 1997-03-10 | 2004-11-18 | Sunol Molecular Corporation | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
US20060235209A9 (en) | 1997-03-10 | 2006-10-19 | Jin-An Jiao | Use of anti-tissue factor antibodies for treating thromboses |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
WO1998056418A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
BR9909382A (pt) | 1998-04-03 | 2000-12-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo humanizado contra o fator tissular humano (tf) e processo de produção de anticorpo humanizado |
CA2339404A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Sigma-Aldrich Co. | Synthetic peptide immunogens and antibodies thereto |
KR20020047098A (ko) | 1999-07-29 | 2002-06-21 | 추후제출 | HER2/neu에 대한 인간 모노클로날 항체 |
KR20020047132A (ko) | 1999-08-24 | 2002-06-21 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
JP2001213804A (ja) | 2000-01-31 | 2001-08-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗組織因子抗体の複合体 |
HK1049184A1 (zh) | 2000-03-16 | 2003-05-02 | Genentech, Inc. | 具有增強抗凝血效能的抗組織因子抗體 |
US7329745B2 (en) | 2000-06-13 | 2008-02-12 | City Of Hope | Single-chain antibodies against human insulin-like growth factor I receptor: expression, purification, and effect on tumor growth |
WO2002011753A1 (fr) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations proteiniques a injecter |
US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
WO2002043478A2 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
WO2002078738A1 (fr) | 2001-03-26 | 2002-10-10 | Koji Suzuki | Agents ameliorant la rheologie sanguine |
US6605478B2 (en) | 2001-03-30 | 2003-08-12 | Appleid Materials, Inc, | Kill index analysis for automatic defect classification in semiconductor wafers |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US7115717B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-10-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Anti-TRAIL-R antibodies |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2338218T3 (es) | 2001-07-25 | 2010-05-05 | Facet Biotech Corporation | Formulacion farmacologica liofilizada estable de anticuerpos igg daclizumab. |
AU2002361471A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-18 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Alternatively spliced circulating tissue factor |
WO2003026577A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Seattle Genetics, Inc. | P-amidobenzylethers in drug delivery agents |
WO2003029295A1 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Novo Nordisk A/S | Human tissue factor antibodies |
US20050169927A1 (en) | 2001-10-02 | 2005-08-04 | Novo Nordisk A/S | Human tissue factor antibodies |
TWI338009B (en) | 2001-10-29 | 2011-03-01 | Genentech Inc | Antibodies for inhibiting blood coagulation and methods of use thereof |
WO2003037361A2 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Novo Nordisk Health Care Ag | Use of tissue factor agonist or tissue factor antagonist for treatment of conditions related to apoptosis |
CA2466034C (en) | 2001-11-08 | 2012-12-18 | Protein Design Labs, Inc. | Stable aqueous pharmaceutical formulations of daclizumab antibodies |
US20050096289A1 (en) | 2002-02-07 | 2005-05-05 | Hans Prydz | Methods and compositions for modulating tissue factor |
EP1476186A1 (en) | 2002-02-22 | 2004-11-17 | Prophy Med AB | Use of an inhibitor or antagonist against tissue factor |
US20070148171A1 (en) | 2002-09-27 | 2007-06-28 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD30 antibodies |
MXPA04010795A (es) | 2002-05-01 | 2005-03-07 | Schering Ag | Nuevos anticuerpos dirigidos al factor tisular como anticoagulantes. |
JP2005532395A (ja) | 2002-07-02 | 2005-10-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な安定処方 |
AU2003242506A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Novo Nordisk A/S | Tf antagonist |
AU2003263964C1 (en) | 2002-07-31 | 2010-08-19 | Seagen Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US20050106139A1 (en) | 2002-10-31 | 2005-05-19 | Ivan Svendsen | Humanized tissue factor antibodies |
AU2003277832A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Novo Nordisk A/S | Humanized tissue factor antibodies |
AU2003275947A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-06-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising a tissue factor antagonist and a blood glucose regulator |
WO2004041296A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising a tissue factor antagonist and protein c polypeptides |
US20040191243A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-09-30 | Bei Chen | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
JP2006516564A (ja) | 2003-01-22 | 2006-07-06 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Tf結合薬剤及びそれらの使用 |
MY162623A (en) | 2003-02-10 | 2017-06-30 | Biogen Ma Inc | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
US20060034846A1 (en) | 2003-04-14 | 2006-02-16 | Mirella Ezban | Use of TF antagonists |
US7425328B2 (en) | 2003-04-22 | 2008-09-16 | Purdue Pharma L.P. | Tissue factor antibodies and uses thereof |
US20050031615A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-02-10 | Anderson G. Mark | Method of inhibiting tumor growth with anti-tissue factor antibodies |
CA2526080A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Genentech, Inc. | Polypeptides that bind an anti-tissue factor antibody and uses thereof |
US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
KR20160014775A (ko) | 2003-05-30 | 2016-02-11 | 제넨테크, 인크. | 항-vegf 항체를 사용한 치료 |
ES2527102T3 (es) | 2003-06-19 | 2015-01-20 | Genentech, Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación |
CA2531684C (en) | 2003-07-22 | 2014-03-11 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules against sars-coronavirus and uses thereof |
WO2005025623A2 (en) | 2003-07-28 | 2005-03-24 | Emory University | Ef-24-factor vii conjugates |
US20050028649A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Dan Settanni | Box wrench with hinged socket |
AU2004268648A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Centocor, Inc. | Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
JP5020636B2 (ja) | 2003-11-06 | 2012-09-05 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | リガンドに結合体化可能なモノメチルバリン化合物 |
PT2383295E (pt) | 2003-12-10 | 2015-06-16 | Squibb & Sons Llc | Anticorpos ip-10 e suas utilizações |
LT2418220T (lt) | 2003-12-10 | 2017-10-10 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferono-alfa antikūnai ir jų panaudojimas |
WO2005079766A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic combination comprising a tissue factor antagonist and anti-cancer compounds |
WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
JP4942643B2 (ja) | 2004-03-02 | 2012-05-30 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 部分的に付加された抗体およびそれらの結合体化方法 |
WO2005118646A2 (en) | 2004-04-26 | 2005-12-15 | Centocor, Inc. | Epitope directed selection of antibodies to murine tissue factor |
EP2286844A3 (en) | 2004-06-01 | 2012-08-22 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
RU2342159C2 (ru) | 2004-07-16 | 2008-12-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела |
WO2006014965A2 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Human Genome Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulation and process |
US20070196364A1 (en) | 2004-07-27 | 2007-08-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Pharmaceutical Formulation and Process |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP3505191A1 (en) | 2004-11-12 | 2019-07-03 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus |
EP1817341A2 (en) | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
EP1676574A3 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-26 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells |
PL2161336T5 (pl) | 2005-05-09 | 2017-10-31 | Ono Pharmaceutical Co | Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi |
RS55888B1 (sr) | 2005-05-27 | 2017-08-31 | Biogen Idec Inc | Tweak vezujuća antitela |
JP4658125B2 (ja) | 2005-06-28 | 2011-03-23 | パイオニア株式会社 | 放送受信装置、妨害検出装置および妨害検出方法 |
CA2614203A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Nellix, Inc. | Systems and methods for endovascular aneurysm treatment |
CN102335163A (zh) | 2005-07-18 | 2012-02-01 | 彼帕科学公司 | 癌症的治疗 |
SI3248613T1 (sl) | 2005-07-18 | 2022-04-29 | Seagen Inc. | Konjugati beta-glukuronidni linker-zdravilo |
NZ623901A (en) | 2005-08-03 | 2015-10-30 | Immunogen Inc | Immunoconjugate formulations |
ZA200800146B (en) | 2005-08-03 | 2009-10-28 | Immunogen Inc | Immunoconjugate formulations |
CA2626100A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-08-30 | Genentech, Inc. | Treatment for antiphospholipid-syndrome-related pregnancy complications |
UA94922C2 (ru) | 2005-11-07 | 2011-06-25 | Зе Скріпс Рісьорч Інстітьют | Способ регулирования специфичности сигнализации тканевого фактора у млекопитающего, которое нуждается в этом, способ идентификации агента, который специфически ингибирует сигнализацию тканевого фактора |
WO2007058935A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition for dry eye therapy |
EP1973576B1 (en) | 2005-11-28 | 2019-05-15 | Genmab A/S | Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof |
WO2007076091A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Genentech, Inc. | Treatment of viral infections using a tissue factor inhibitor |
JP2007196364A (ja) | 2005-12-28 | 2007-08-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 表面被覆切削工具およびその製造方法 |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
WO2008137382A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-13 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions with enhanced effector function |
US8354509B2 (en) | 2007-06-18 | 2013-01-15 | Msd Oss B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
EP2170319A4 (en) | 2007-06-22 | 2011-10-12 | Scidose Llc | SOLVENT FORMULATION FROM DOCETAXEL WITHOUT TWEEN 80 |
WO2009097006A2 (en) | 2007-08-10 | 2009-08-06 | Medarex, Inc. | Hco32 and hco27 and related examples |
AU2008310908B2 (en) | 2007-10-12 | 2014-01-09 | Seagen Inc. | Combination therapy with antibody-drug conjugates |
JP4824710B2 (ja) | 2008-02-08 | 2011-11-30 | 国立清華大学 | グラフト共重合体およびブロック共重合体の多機能混合ミセルならびにその製造方法 |
TWI518036B (zh) | 2008-08-11 | 2016-01-21 | 地方獨立行政法人 大阪市立工業研究所 | 銅系奈米粒子及其製造方法 |
JP5726085B2 (ja) | 2008-11-20 | 2015-05-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用タンパク質製剤 |
UA109633C2 (uk) | 2008-12-09 | 2015-09-25 | Антитіло людини проти тканинного фактора | |
CA2749115C (en) | 2009-01-09 | 2022-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates |
JP5172811B2 (ja) | 2009-10-27 | 2013-03-27 | 株式会社ジェイエスピー | 発泡性スチレン系樹脂粒子及び該樹脂粒子の製造方法、並びにスチレン系樹脂発泡粒子成形体 |
JP6055312B2 (ja) | 2010-03-10 | 2017-01-11 | ゲンマブ エー/エス | C−metに対するモノクローナル抗体 |
ES2722201T3 (es) | 2010-03-22 | 2019-08-08 | Hoffmann La Roche | Composiciones y procedimientos útiles para estabilizar formulaciones que contienen proteínas |
US20160120976A1 (en) | 2010-08-18 | 2016-05-05 | Immunomedics, Inc. | Combination therapy with anti-cd74 and anti-cd20 antibodies in patients with relapsed and refractory b-cell non-hodgkin's lymphoma |
AU2012236479B2 (en) * | 2011-03-31 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor PD-1 and related treatments |
PE20141693A1 (es) | 2011-08-01 | 2014-11-24 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1e inhibidores de mek |
JP5244988B1 (ja) | 2012-02-20 | 2013-07-24 | 浜松ホトニクス株式会社 | 濃度測定装置および濃度測定方法 |
KR102433686B1 (ko) | 2012-05-15 | 2022-08-19 | 씨젠 인크. | 자가-안정화 링커 접합체 |
CN113967253A (zh) | 2012-05-15 | 2022-01-25 | 百时美施贵宝公司 | 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗 |
US10131712B2 (en) | 2012-08-14 | 2018-11-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors |
CN104684556A (zh) | 2012-09-18 | 2015-06-03 | 塔里斯生物医药公司 | 通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法 |
SI2991683T1 (sl) | 2013-05-02 | 2020-01-31 | Glykos Finland Oy | Konjugati glikoproteina ali glikana s toksično obremenitvijo |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
PT3044234T (pt) | 2013-09-13 | 2020-05-27 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico |
EP3071237B1 (en) | 2013-11-21 | 2024-06-26 | Genmab A/S | Antibody-drug conjugate lyophilised formulation |
KR20160079818A (ko) | 2013-11-25 | 2016-07-06 | 옥스포드 바이오테라퓨틱스 리미티드 | 암 치료용 항-매트립타제 항체 |
EP3081576B1 (en) | 2013-12-12 | 2019-08-21 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof |
WO2015126903A1 (en) * | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Health Research, Inc. | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
CA2947238A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs |
MX374171B (es) | 2014-06-06 | 2025-03-05 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (gitr) y sus usos. |
CN105330740B (zh) | 2014-07-30 | 2018-08-17 | 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其应用 |
CA2955676A1 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer |
CA2968359A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
RS62374B1 (sr) | 2015-07-30 | 2021-10-29 | Macrogenics Inc | Molekuli za vezivanje pd-1 i lag-3 i metode njihove upotrebe |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
ES2992478T3 (es) | 2015-08-11 | 2024-12-12 | Wuxi Biologics Ireland Ltd | Nuevos anticuerpos anti-PD-1 |
CN114605548A (zh) | 2015-09-01 | 2022-06-10 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
ES2877527T3 (es) | 2015-09-11 | 2021-11-17 | Genmab As | Pautas posológicas para conjugados de anticuerpo anti-TF-fármaco |
SG10201912943RA (en) | 2015-10-02 | 2020-02-27 | Symphogen As | Anti-pd-1 antibodies and compositions |
CN106632674B (zh) | 2015-10-30 | 2018-11-16 | 泽达生物医药有限公司 | 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
WO2017087280A1 (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating her2-positive cancer |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
US20170181988A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Cipla Limited | Methods for the treatment of bladder cancer |
WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
CN107286242B (zh) | 2016-04-01 | 2019-03-22 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗pd-1的单克隆抗体 |
US10613092B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-04-07 | Agilent Technologies, Inc. | Scoring methods for anti-PD therapy eligibility and compositions for performing same |
ES2857813T3 (es) | 2016-05-18 | 2021-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti pd-1 y anti-lag3 para el tratamiento del cáncer |
SI3464368T1 (sl) * | 2016-06-02 | 2023-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Uporaba protitelesa anti-pd-1 v kombinaciji s protitelesom anti-cd30 pri zdravljenju limfoma |
US10669338B2 (en) | 2016-06-17 | 2020-06-02 | Immunomedics, Inc. | Anti-PD-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of PD-L1 to PD-1 |
CN106938051B (zh) | 2016-08-22 | 2019-10-11 | 复旦大学 | 靶向于组织因子的抗体-药物偶联物 |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
CN114456269A (zh) | 2016-09-21 | 2022-05-10 | 基石药业(苏州)有限公司 | 一种新的pd-1单克隆抗体 |
WO2018103017A1 (zh) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | 深圳市大疆创新科技有限公司 | 无人机的控制方法及无人机 |
UA129645C2 (uk) | 2017-11-02 | 2025-06-25 | Генмаб А/С | Кон’югати антитіла до тканинного фактора й лікарського засобу та їх застосування в лікуванні раку |
CA3087537A1 (en) | 2018-01-04 | 2019-07-11 | Jan-willem THEUNISSEN | Anti-tissue factor antibodies, antibody-drug conjugates, and related methods |
WO2019153200A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
JP7471227B2 (ja) | 2018-03-07 | 2024-04-19 | ジェンマブ エー/エス | 抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用 |
TWI841554B (zh) | 2018-03-21 | 2024-05-11 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體-藥物共軛物的組合治療癌症之方法 |
JP6833756B2 (ja) | 2018-04-13 | 2021-02-24 | 日本電信電話株式会社 | 光演算素子と多層ニューラルネットワーク |
WO2019217455A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Genmab A/S | Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate |
EA202190102A1 (ru) | 2018-08-16 | 2021-07-29 | Генмаб А/С | Коньюгаты антител к тканевым факторам с лекарственным средством и их применение в лечении рака |
TWI844571B (zh) | 2018-10-30 | 2024-06-11 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 使用抗血管內皮生長因子(vegf)抗體與抗組織因子(tf)抗體-藥物共軛體之組合以治療癌症之方法 |
TW202131954A (zh) | 2019-11-07 | 2021-09-01 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 利用鉑類劑與抗組織因子抗體-藥物共軛體之組合來治療癌症之方法 |
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Patent Citations (3)
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JP2013532148A (ja) * | 2010-06-15 | 2013-08-15 | ゲンマブ エー/エス | 組織因子に対するヒト抗体薬物結合体 |
WO2015088847A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
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Non-Patent Citations (1)
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ANNALS OF ONCOLOGY, vol. Vol.30 Suppl.5, JPN6023017314, 2019, pages 433 - 434, ISSN: 0005047935 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021523158A (ja) * | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ゲンマブ エー/エス | 抗pd−1抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
JP7519907B2 (ja) | 2018-05-07 | 2024-07-22 | ジェンマブ エー/エス | 抗pd-1抗体と抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
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