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JP2021515768A - オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用 - Google Patents

オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用。【解決手段】 本発明は、オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、その調製方法ならびに使用に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ、調製方法、ならびにキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用に関する。［化１］【選択図】なし

Description

本発明は、薬化学技術分野に属し、具体的に、オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、その調製方法および使用に関する。
プロテインキナーゼは、ＡＴＰの末端にあるγ−リン酸基を基質のアミノ酸残基（セリン、スレオニン、チロシン）におけるヒドロキシル受容体に転移させることを触媒することで、標的タンパク質を活性化することができる、細胞の生命活動の重要なシグナルメッセンジャーである（非特許文献１）。プロテインキナーゼは、細胞増殖、生存、アポトーシス、代謝、転写、および分化など（非特許文献２）を含む多くの生理学的プロセスに関与している。ヒトの体内に存在する既存の薬物標的のうち、プロテインキナーゼファミリーのメンバーは、最大１０％を占めている（非特許文献３）。
上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）チロシンキナーゼは、複数の経路を介して細胞増殖、遊走、分化、アポトーシス、および細胞移動を制御することができる。多くの形態の悪性腫瘍において、ＥｒｂＢファミリーのメンバーおよびその一部のリガンドが一般的に過剰発現、増幅、または変異しており、それらが重要な治療標的となっている。このプロテインキナーゼファミリーには、ＥｒｂＢ１／ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３／ＨＥＲ３およびＥｒｂＢ４／ＨＥＲ４が含まれる。ここで、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、非小細胞肺癌や乳癌の治療薬の開発のための重要な標的である（非特許文献４；非特許文献５）。また、構造的特徴の点で、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、触媒活性部位を含む細胞内チロシンキナーゼ構造領域（ＡＴＰポケット）で高い保存性を有する。そのため、すでに市販中や研究中のＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼ阻害剤は、類似の化学構造を有することが多い。
キナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）は、ＥＧＦＲを標的として、非小細胞癌の治療に用いられる。アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）およびネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）は、ＨＥＲ２とＥＧＦＲを標的とし、アファチニブは非小細胞癌の治療に用いられ、ラパチニブおよびネラチニブは乳癌の治療に用いられる。これらのキナーゼ阻害剤は、いずれもキナゾリンまたはキノリンの母核を含み、ヘテロ原子への接続を介して４位に疎水性芳香族置換基を導入している。
Figure 2021515768
上記の市販のキナーゼ阻害薬は、一般的に薬剤耐性や重篤な毒性副作用などの欠点がある。特に、ラパチニブおよびネラチニブは、投与後に嘔吐や下痢などの深刻な胃腸の副作用を引き起こす。したがって、新しいＨＥＲ２およびＥＧＦＲキナーゼ阻害薬の開発は急務となっている。構造に基づく薬物設計戦略によって、より優れた有効性、薬物代謝特性および薬物毒物学特性を有する新規活性分子を発見することができる。新規母核構造を有する新規活性分子の開発は、多くの場合、一連の新規薬物分子の発見に繋がる。
Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ．Ｎ．，ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ Ｒ．Ｊ．，（２００１）Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍ．１０１，２２０９ Ａｄａｍｓ Ｊ．Ａ．，（２００１）Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ．１０１，２２７１ Ｓａｎｔｏｓ Ｒ．，Ｕｒｓｕ Ｏ．，Ｇａｕｌｔｏｎ Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７） Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍａｐ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１６，１９ Ｄｉｅｎｓｔｍａｎ Ｒ．ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２（３），１６５ Ｍｉｔｒｉ Ｚ．ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｔｈｅ ＨＥＲ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ，ａｎｄ Ｎｅｗ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｖｏｌｕｍ ２０１２（２３），７４３１９３
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
Figure 2021515768
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
Figure 2021515768
 であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである。
好ましい実施形態において、
Ｒ１は
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
Figure 2021515768
 であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
また、他の好ましい実施形態において、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
Figure 2021515768
 から選択される。
好ましくは、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
Figure 2021515768
 からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
Figure 2021515768
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり、好ましくは、ＹがＮであり；
Ｒ１は、
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；好ましくは、Ｒ３が−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
Figure 2021515768
 であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；好ましくは、ＴがＣ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；好ましくは、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、前記の置換された縮合環ヘテロアリールが１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ４が
Figure 2021515768
 であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；好ましくは、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシであり；
好ましくは、
Ｒ１は、
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは、
Figure 2021515768
 であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、置換または非置換の
Figure 2021515768
 であり、この基が１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである。
好ましくは、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
Figure 2021515768
 からなる群から選択される。
より好ましくは、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
Figure 2021515768
 からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
Figure 2021515768
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは
Figure 2021515768
 であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものである。
１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり、ＹはＮであり；
Ｒ１は、
Figure 2021515768
 であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
Figure 2021515768
 であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
また、他の好ましい実施形態において、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
Figure 2021515768
 からなる群から選択される。
好ましくは、
Ｒ２は、
Figure 2021515768
 であり；
Ｌ１は、
Figure 2021515768
 から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
Figure 2021515768
 からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳動物、特にヒト）に投与することを含む、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などのキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するための方法に関する。ここで、前記のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などのキナーゼによって媒介される疾患または障害には、上記のものが含まれる。
また、本発明は、以下のステップを含む、上記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応、またはＲ２ＣＯＯＨの塩素化反応とそれに続く式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって調製される。
Figure 2021515768
或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＬ１が
Figure 2021515768
 であり、Ｒ８が−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と
Figure 2021515768
 との反応とそれに続くＨＮＲ１１Ｒ１２との反応によって調製される。
Figure 2021515768
或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＬ１が
Figure 2021515768
 である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物と
Figure 2021515768
 との反応によって調製される。
Figure 2021515768
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
また、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＹが上記に定義された通りである。
Figure 2021515768
また、本発明は、以下の工程を含む式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製方法を提供し、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであり、且つＹがＮである。
方法Ａ：
Figure 2021515768
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨをカストロ試薬（Ｃａｓｔｒｏ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）に十分に接触させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
または、方法Ｂ：
Figure 2021515768
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。さらに、化合物（ＶＩ）をＲ１ＸＨに反応させて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
または、方法Ｃ：
Figure 2021515768
式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化試薬と反応させた後、Ｒ１ＸＨと反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元環化反応させることで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
発明の詳細な説明
本発明で使用される「置換された」という用語は、複雑な置換基（例えば、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）を含み、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を含み、置換基のリストから独立して選択される。
特に明記しない限り、アルキルには飽和の直鎖および分岐炭化水素基が含まれる。Ｃ１−Ｃ８は、アルキルの炭素原子数が１〜８であることを表す。同様に、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、アルキルの炭素原子数が１〜３であることを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、および２−メチルペンチルなどが含まれる。アルコキシルは、前述した直鎖または分岐アルキルからなるアルキルエーテルである。同様に、アルケニル基およびアルキニル基には、直鎖または分岐のアルケニル基またはアルキニル基が含まれる。
シクロアルキルは、炭素原子によって形成される環状基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、同様に、環状アルケニル基も含む、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す。
本発明で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの非置換または置換の芳香族基を指す。「アリールアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アリールを指す。
「１〜２個の酸素原子によって酸化された」とは、硫黄原子が１個の酸素原子によって酸化されて硫黄と酸素の間に二重結合を形成すること、または２つの酸素原子によって酸化されて硫黄と２つの酸素原子の間に二重結合を形成することを指す。
本発明で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の安定した３〜８員単環式飽和環系を表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合して、安定した構造を形成することができる。このようなヘテロシクリル環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チオモルホリンスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、非置換または置換の安定した５または６員単環式芳香環系を表し、また、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の９または１０個の環原子を持つベンゼン縮合ヘテロ芳香族環系または二環式ヘテロ芳香族環系も表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合して、安定した構造を形成することができる。ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル、またはイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
「アルキル」または「アリール」という用語、或いはそれらの接頭辞が置換基（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）の名称に現れる場合、上記の「アルキル」および「アリール」に対する制限を含むと解釈されるべきである。炭素原子の規定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子の数、またはより大きな置換基におけるアルキル部分（アルキルをその接頭辞として）の炭素原子の数を表す。
また、本発明は、対応する化合物を調製するための方法を提供する。本明細書に開示される化合物は、以下に記載される方法を含む様々な合成方法を使用して調製することができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体または水和物は、以下の方法および有機合成の分野における既知の合成方法を使用して、または当業者によって理解されるこれらの方法の変形によって合成することができる。好ましい方法としては、以下に説明する方法が含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、式（Ｉ）におけるＹがＮであることを例として、式（Ｉ）で表される化合物の合成経路を説明する。本発明は、主に、以下の３つの調製スキームについて説明する。
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（１）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
反応工程ａ）：５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エチレングリコールおよび水素化ナトリウムに十分に接触させ、式（ＩＩ）で表される化合物５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。
反応工程ｂ）：式（ＩＩ）で表される５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを塩素化試薬に十分に接触させた後、水を加えて、式（ＩＩＩ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、三塩化リン、五塩化リンおよび塩素ガスのいずれか１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ）：式（ＩＩＩ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを還元反応させて、式（ＩＶ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。還元反応の条件としては、水素ガスとラネーニッケル、水素ガスとパラジウム炭素、鉄粉、亜鉛粉末および塩化第一スズが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｄ）：式（ＩＶ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶媒に溶解し、加熱して式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを得る。前記の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであることが好ましく；
好ましくは、この反応は、塩基触媒条件下で実施され、前記の塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｅ）：式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨを、カストロ試薬に十分に接触させ、式（ＶＩＩ）で表されるオキサジノキナゾリン系化合物を得る。
好ましくは、カストロ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）の１つまたは２つの組合せから選択され；上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｆ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
好ましくは、前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せであり；
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｆ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
Figure 2021515768
 である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
Figure 2021515768
 と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
Figure 2021515768
 を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製し；好ましくは、上記の反応は、有機溶媒中で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｆ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＬ１が
Figure 2021515768
 である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｆ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
Figure 2021515768
 とを工程ｆ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであり；
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、工程ｆ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
上記の工程ｆ−Ａ）、ｆ−Ｂ）およびｆ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ａ）、ｆ−Ｂ）およびｆ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｆ−Ｃ）によって（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（２）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
Figure 2021515768
反応工程ａ）：式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させ、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
好ましくは、カストロ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）の１つまたは２つの組合せから選択される。
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｂ）：式（ＶＩ）で表される１０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリンとＲ１ＸＨとを有機溶媒中で十分に接触させ、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
好ましくは、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
好ましくは、この反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
好ましくは、この反応は、酸触媒条件下で行われ、前記の酸としてメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸からなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
Figure 2021515768
 である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
Figure 2021515768
 と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
Figure 2021515768
 を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。
好ましくは、上記の反応は、有機溶媒で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、およびジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＬ１が
Figure 2021515768
 である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｃ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
Figure 2021515768
 とを工程ｃ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、工程ｃ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびジオキサンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
上記の工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｃ−Ｃ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（３）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
Figure 2021515768
反応工程ａ）：式（ＩＩ）で表される化合物５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩素化試薬に反応させた後、さらにＲ１ＸＨに接触させ、式（ＶＩＩ）で表されるキナゾリン系化合物を得る。
好ましくは、塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、三塩化リン、五塩化リンおよび塩素ガスからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｂ）：式（ＶＩＩ）で表されるキナゾリン系化合物を還元条件下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で表されるオキサジノキナゾリン系化合物を得る。
前記の還元条件としては、水素ガスとラネーニッケル、水素ガスとパラジウム炭素、鉄粉、亜鉛粉末、塩化第一スズが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せであり；好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
Figure 2021515768
 である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
Figure 2021515768
 と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
Figure 2021515768
 を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。
好ましくは、上記の反応は、有機溶媒中で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
反応工程ｃ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
Figure 2021515768
 であり、且つＬ１が
Figure 2021515768
 である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｃ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
Figure 2021515768
 とを工程ｃ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであり；
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、工程ｃ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
上記の工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｃ−Ｃ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物、異性体、結晶形またはプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方で存在してもよいことは明らかである。例えば、溶媒和の形態は水和物形態であってもよい。本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を含む。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの既知の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むすべてのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。
活性成分としての本発明の化合物、およびその調製方法は、ともに本発明に含まれる。また、一部の化合物の結晶形は、結晶多形として存在する可能性があり、このような形態も本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよいく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明の化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成される。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成される塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩を含むが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解または血液や組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫阻害剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過増殖の化合物から選択される他の薬物；および、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、１つ以上の本発明の他の化合物または１つ以上の他の薬剤と併用してもよい。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与をするように処方されるか、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。前記の「併用療法」とは、最も優れた効果を達成する目的で、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与をすることで、本発明の化合物と別の薬剤と併用することを指す。同時投与は、同時送達の剤形、および各化合物の別々の剤形が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、例えば、癌の治療に使用される放射線療法または細胞増殖阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法のような当技術分野で既知の他の治療法と同時に使用して、癌の症状を改善することができる。本発明において、投与順序は限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前に、同時に、または後に投与することができる。
本発明の医薬成分を調製するために、その活性成分としての式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物またはその塩を、医薬担体と緊密に混合することは、従来の医薬製剤技術に従って行われる。ここで、担体は、異なる投与形式（例えば、経口投与または非経口投与）に設計された製剤の形態に応じて、多種多様な形態で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られている。これらの薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会と英国製薬協会が共同で発行する「薬学賦形剤ハンドブック」に記載されている。
本発明の医薬組成物は、以下の形態であってもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液または懸濁液などの経口投与に適したもの；透明な溶液、懸濁液、乳濁液などの非経口注射用のもの；または、軟膏、クリームなどの局所使用のためのもの；または、直腸投与用の坐剤がある。また、医薬成分は、正確な用量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体または賦形剤、および本発明に従って調製される活性成分としての化合物を含み、さらに、他の医学または薬学製剤、担体、アジュバントなども含んでもよい。
治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬物投与量は、動物の種およびその疾患状態またはその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤や液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射または輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬物の形態は、獣医診療の基準を満たす伝統的な方法で調製される。別の方法として、治療用化合物を動物の飼料と混合して動物に与えることができるので、濃縮された飼料添加物またはプレミックスは、通常の動物の飼料を混合することによって調製することができる。
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、必要とする被験者における癌の治療方法を提供することである。
また、本発明は、チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。ここで、上記の疾患は、癌（非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌または転移性癌を含み、本明細書に示されるように、癌が１つ以上の治療法に対して耐性または難治性である）、および他の疾患（眼底疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症などを含むが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。前記の癌として、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、および胆管癌からなる群から選択されるいずれか１種を含むが、これらに限定されない。
以下に提供される実施例は、本発明を説明するものであり、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
式ＶＩＩＩで表される化合物（本発明の化合物の中間体）の合成
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−１）の調製
Figure 2021515768
工程１） ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）の調製
Figure 2021515768
エチレングリコール（３５２．７ｇ，５．７ｍｏｌ）を１ＬのＤＭＦに溶解させ、氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（６８．２ｇ，２．８ｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２８ｇ，０．５７ｍｏｌ）を添加し、室温までゆっくり昇温し、反応が完了するまで撹拌した。大量の固形物が沈殿するまで酢酸エチルを加え、吸引濾過し、得られた固形物を水でスラリー化し、塩酸で弱酸性に調整した後、吸引濾過し、９１％の収率で１２９．７ｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １２．５５（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．２８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２） ５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（ＶＩＩ−１）の調製
Figure 2021515768
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、塩化チオニルを添加して撹拌し、溶解させ、触媒量のジメチルホルムアミドを滴下し、反応液を加熱し、還流させ、原料が完全に反応するまで減圧下で蒸発乾固させ、得られた黄色固体をジクロロメタンに直接溶解した後、４−フェノキシアニリン（２．２ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、反応が完了するまで撹拌し、ｎ−ヘキサンを加え、大量の固形物が沈殿するまで撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて８８％の収率で３．９ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３） Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−１）の調製
５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（ＶＩＩ−１）（３．９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、エタノールと水との混合溶媒を添加した後、鉄粉（１．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８５ｍＬ，３２．２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を加熱し、反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６５％の収率で２．２ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｎ−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−２）の調製
Figure 2021515768
工程１）は、中間体番号ＶＩＩＩ−１の合成経路における工程１）と同じである。
工程２） ５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の調製
Figure 2021515768
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２９．７ｇ，０．５２ｍｏｌ）をフラスコに入れ、２００ｍＬの塩化ホスホリルを加え、反応が完了するまで加熱還流した。塩化ホスホリルを蒸発させ、大量の固形物が沈殿するまで水でスラリー化し、吸引濾過し、８７％の収率で１２０．８ｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３） ５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）の調製
Figure 2021515768
５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２０．８ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒に溶解させ、４０ｇのラネーニッケルを加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応が完了するまで撹拌した。吸引濾過し、濃縮し、１００％の収率で１０７．４ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４） ２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（Ｖ）の調製
Figure 2021515768
５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０７．４ｇ，０．４５ｍｏｌ）を１ＬのＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン（９４ｍＬ，０．６８ｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで加熱した後、ＤＭＦを蒸発させ、大量の固形物が沈殿するまでジクロロメタンで撹拌し、吸引濾過し、８８％の収率で８０ｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ） δ １１．６６（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５） Ｎ−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−２）の調製
２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（０．５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、４−（ｍ−トリロキシ）アニリン（９７９ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１．４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、５ｍＬのアセトニトリルを加え、均一に撹拌した後、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．５６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７５％の収率で７１０ｍｇの褐色固体を得た。ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−３）の調製
Figure 2021515768
工程１）〜工程４）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の調製方法における工程１）〜工程４）と同じである。
工程５） １０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン（ＶＩ）の調製
Figure 2021515768
２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（２０．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（４４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アセトニトリルを添加して均一に撹拌した後、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、大量の固形物が沈殿するまで水で撹拌し、吸引濾過し、８７％の収率で２８ｇの黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６） Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−３）の調製
１０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン（３２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水合物（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、室温で反応が完了するまで撹拌し、水で撹拌し、吸引濾過し、９０％の収率で４２４ｍｇの黄色固体生成物を得た。ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体番号ＶＩＩＩ−４〜中間体番号ＶＩＩＩ−６３の調製
Figure 2021515768
工程１）〜工程４）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の合成方法における工程１）〜工程４）と同じである。
工程５）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の合成経路における工程５）を参照し、その操作が同じである。具体的に、２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（Ｖ）を出発物質とし、４−（ｍ−トリロキシ）アニリンを以下の表における等モル当量のＲ１ＸＨに置き換えた。具体的な化合物は次の通りである。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
実施例化合物の調製
実施例１
１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−９）（２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、塩化アクリロイル（４５．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、精製し、８０％の収率で１９６ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ） δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．００−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）； １３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５８．５７，１５７．６６，１５４．５６，１５１．７２，１４９．２２，１４４．４８，１４２．８０，１３５．７６，１３１．８５，１３０．３３，１２５．２４，１２３．５７，１２２．０９，１２１．９３，１２０．４５，１１９．８９，１１９．８５，１１９．２１，１１４．２５，１１４．２１，１０６．３９，６８．７１，６０．３４，４５．６２；ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２−７３
Figure 2021515768
実施例１の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミンの代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
実施例４３
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−９）（２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合溶媒に溶解させ、トランス−４−ジメチルアミノクロトン酸クロリド塩酸塩（９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７６％の収率で２０８ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５８．５７，１５７．６６，１５４．５６，１５１．７２，１４９．２２，１４４．４８，１４２．８０，１３５．７６，１３１．８５，１３０．３３，１２５．２４，１２３．５７，１２２．０９，１２１．９３，１２０．４５，１１９．８９，１１９．８５，１１９．２１，１１４．２５，１１４．２１，１０６．３９，６８．７１，６０．３４，４５．６２；ＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４−９０
Figure 2021515768
実施例４３の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−９）の代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
実施例９１：（Ｅ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−１）（１８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの混合溶媒に溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５％の収率で６３ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２−１１１
Figure 2021515768
実施例９１の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−１）の代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用し、ピロリジンの代わりに等モル当量の
Figure 2021515768
 を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
Figure 2021515768
実施例１１２
（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
工程１） ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスフェートの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−５）（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８５％の収率で２５３ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２） （Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスフェート（２５３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．８３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに、原料が消えるまで撹拌した。（Ｓ）−１−メチルピロリジニル−２−カルバルデヒド（４８．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で１６７ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−イン−１−オン
Figure 2021515768
ブト−２−イン酸（４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、０．０５ｍＬのジメチルホルムアミドを滴下し、冰浴で冷却した後、塩化オキサリル（３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。その後、Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−５）（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、３１％の収率で７５ｍｇのオフホワイト生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４：（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
工程１）： ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスホネートの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃の油浴で反応が完了するまで撹拌し、水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８５％の収率で２５４ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２） （Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスホネート（２５４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに、原料が消えるまで撹拌した。（Ｒ）−１−メチルピロリジニル−２−カルバルデヒド（４８．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで分離して、６５％の収率で１５４ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、３３％の収率で９７ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の４−メチルピペリジン−４−オールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−）４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量のピペリジン−４−イルメタノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の４−フルオロピペリジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の３−（メチルアミノ）−１−プロパノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１：（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の２−メチルアミノエタノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、７５％の収率で２００ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で１９５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製し、４１％の収率で１２５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．１８ （ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−イソプロピルメチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のピペリジンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−メチルシクロブチルアミン塩酸塩を用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、ジエチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、３７％の収率で１１０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−イソプロピルメチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のピペリジンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−メチルシクロブチルアミン塩酸塩を用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
Figure 2021515768
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のジエチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実験例１
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、以下の方法で実施された。
１）化合物の希釈
９６ウェルプレートａにＤＭＳＯで化合物を３倍比率で希釈し、１１個の濃度勾配を得た。１２番目濃度勾配は純粋なＤＭＳＯ溶液（陽性対照として）であった。新しい９６ウェルプレートｂに、上記の溶液を超純水で２５倍希釈した（ＤＭＳＯ濃度は４％）。
２）３８４ウェルプレートへの化合物の移動
上記の９６ウェルプレートｂにおける超純水で希釈した化合物溶液を、デュプレックスで３８４ウェルプレートの対応するウェルに移した。
３）４×キナーゼ溶液の添加：ピペッターで２．５μｌの上記４×キナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
４）２×基質／ＡＴＰ混合液の添加：ピペッターで５μｌの上記２×基質／ＡＴＰ混合液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに陰性対照ウェルを設置した。各陰性対照ウェルに、２．５μｌの４×基質、２．５μｌの４×酵素溶液、２．５μｌの１×キナーゼ試験緩衝液、および２．５μｌの４％ＤＭＳＯを含む超純水を加えた。
６）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で２時間反応させた。
７）酵素反応の停止：
ピペットで上記の４×停止液５μｌを、３８４ウェルプレートの対応するウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
８）発色反応：
上記の４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で１時間反応させた。
９）３８４ウェルプレートをプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１０）ＩＣ５０分析：
ウェルの読み取り値＝１００００×ＥＵ６６５値／ＥＵ６１５値
阻害率＝（陽性対照ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して、対応するＩＣ５０を算出した。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害分子のスクリーニング実験の条件：
反応系において、ＥＧＦＲキナーゼの最終濃度は０．３５ｎＭ、ＡＴＰの最終濃度は１５０μＭ、基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標） ｌａｂｅｌｅｄ ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３） Ｐｅｐｔｉｄｅの最終濃度は１００ｎＭ、酵素反応時間は２時間であった。
反応系において、化合物の最高最終濃度は２．５μＭであり、３倍勾配で希釈して１１個の濃度を形成し、最低最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
ＨＥＲ２キナーゼ阻害分子のスクリーニング実験の条件：
反応系において、ＨＥＲ２キナーゼの最終濃度は１０ｎＭ、ＡＴＰの最終濃度は１０μＭ、基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ ＰｏｌｙＧＴの最終濃度は１００ｎＭ、酵素反応時間は２時間であった。
反応系において、化合物の最高最終濃度は２．５μＭであり、３倍勾配で希釈して１１個の濃度を形成し、最低最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
チロシンキナーゼに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表（Ｉ）に示す。ここで、ＡはＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、ＢはＩＣ５０が５０ｎＭより大きく５００ｎＭ以下であることを示し、ＣはＩＣ５０が５００ｎＭより大きく５０００ｎＭ以下であることを示し、ＤはＩＣ５０が５０００ｎＭより大きいことを示し、ＮＴは、対応するキナーゼについて測定しなかったことを示す。
Figure 2021515768
Figure 2021515768
実験例２
細胞増殖に対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、具体的に以下の方法で実施された。
１）６００μＬのパンクレアチンをＴ７５細胞培養フラスコに加え、３７℃のインキュベーターで約１分間消化した後、５ｍＬのＤＭＥＭ完全培地を添加し、均一にピペッティングし、１５ｍＬの遠心チューブに移し、１０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。
２）上清を廃棄し、５ｍＬのＤＭＥＭ完全培地を添加して均一にピペッティングし、１０μＬの細胞懸濁液を取り出し、１０μＬの０．４％トリパンブルーと均一に混合し、セルカウンターで計数を行った。
３）ＢＴ４７４およびＨＣＣ８２７細胞株を、９６ウェルプレートに１００００および３０００細胞／ウェル／８０μＬの細胞密度でそれぞれ播種し、一晩培養した。９６ウェルプレートの外周にある３６ウェルに、細胞を添加せずに滅菌水のみを添加し、９６ウェルプレートの中央にある６０ウェルのみを細胞実験および対照に使用した。
４）化合物の希釈：１０ｍＭを初期濃度として３倍希釈で化合物を希釈し、合計１０個の濃度を得た。
５）異なる濃度の異なる化合物２０μＬを各ウェルに添加し、２０μＬの完全培地を残りのウェルに添加し、均一に混合した。各ウェル中のＤＭＳＯの濃度は０．２５％である。
６）７２時間のインキュベーション後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を添加し、３７℃で１〜２時間インキュベートし、４５０ｎｍでＯＤ値を読み取った。
７）細胞生存率（％）＝［（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）］＊１００％
Ａｓ：アッセイウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８、化合物）
Ａｃ：コントロールウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８）
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ−８）
８）値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアにインポートし、ＩＣ５０を算出した（５０％の最高生存率が観察された際の化合物濃度）。
ＢＴ４７４およびＨＣＣ８２７癌細胞に対する本発明の代表的な化合物の活性の測定結果を表（ＩＩ）に示す。ここで、ＡはＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、ＢはＩＣ５０が５０ｎＭより大きく５００ｎＭ以下であることを示し、ＣはＩＣ５０が５００ｎＭより大きく５０００ｎＭ以下であることを示し、ＤはＩＣ５０が５０００ｎＭより大きいことを示し、ＮＴは、対応する細胞について測定しなかったことを示す。
Figure 2021515768
本発明によって提供される生物学的データは、本発明の化合物が、ＨＥＲ２キナーゼおよびＨＥＲ２発現細胞に対して非常に強い阻害能力を有し、ＨＥＲ２キナーゼの異常による疾患の治療または予防に有利であることを示している。本発明の化合物の別の特徴は、ＥＧＦＲ発現細胞に対する阻害能力が弱く、それにより、ＥＧＦＲの過剰な阻害による副作用を大幅に低減できることである。
上記は、本発明の好ましい実施形態である。当技術分野における通常の知識を有する者は、前記の本発明の原則を逸脱することなく、本発明の実施形態に対して改善や修正を行うことができる。これらの改善や修正は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
実施例２−４２
Figure 2021515768
Figure 2021515768

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
    Figure 2021515768
     式（Ｉ）において、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
    Ｒ１は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
    Ｌは、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｍは、ＯまたはＳであり、
    Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
    Ｒ２は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｌ１は、
    Figure 2021515768
     であり；
    Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである、
    式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  2. Ｒ１が
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｒ３が−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｌが
    Figure 2021515768
     であり、
    ＭがＯまたはＳであり、
    ＴがＣ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ４が、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
    Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
    請求項１に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  3. Ｒ２が、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｌ１が、
    Figure 2021515768
     から選択され、
    Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
    前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
    前記の５〜６員の複素環が、
    Figure 2021515768
     から選択される、
    請求項１または２に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  4. Ｒ２が、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｌ１が、
    Figure 2021515768
     から選択され、
    Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル或イソプロポキシペンチルであり；
    前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
    前記の５〜６員ヘテロシクリルが、
    Figure 2021515768
     からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
    Figure 2021515768
     式（Ｉ）において、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
    Ｒ１は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
    Ｌは
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｍは、ＯまたはＳであり；
    Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４は置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、前記の置換された縮合環ヘテロアリールが１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
    Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
    Ｒ２は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｌ１は、
    Figure 2021515768
     から選択され；
    Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである、
    式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｒ３が、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
    Ｌが
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｍが、ＯまたはＳであり；
    Ｔが、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ４が、置換または非置換の
    Figure 2021515768
     であり、この基が１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、
    Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
    請求項５に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  7. 式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
    Figure 2021515768
     式（Ｉ）において、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
    Ｒ１は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
    Ｌは、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｍは、ＯまたはＳであり；
    Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
    Ｒ２は、
    Figure 2021515768
     であり、
    Ｌ１は、
    Figure 2021515768
     から選択され；
    Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものである、
    式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
  8. Figure 2021515768
     Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応、またはＲ２ＣＯＯＨの塩素化反応とそれに続く式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
    Figure 2021515768
     Ｒ２が
    Figure 2021515768
     であり、且つＬ１が
    Figure 2021515768
     であり、Ｒ８が−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と
    Figure 2021515768
     との反応とそれに続くＨＮＲ１１Ｒ１２との反応によって式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
    Figure 2021515768
     Ｒ２が
    Figure 2021515768
     であり、且つＬ１が
    Figure 2021515768
     である場合、式（ＩＸ）で表される化合物と
    Figure 2021515768
     との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程
    を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１およびＴ１は、請求項１〜７に定義された通りである、
    化合物の調製方法。
  9. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物であって、
    Figure 2021515768
     Ｒ１、ＸおよびＹは、請求項１〜７に定義された通りである、
    式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。
  10. ＸおよびＲ１が請求項１〜７に定義された通りであり、且つＹがＮである請求項９に記載の化合物を調製する方法であって、
    Figure 2021515768
     式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨをカストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ａ；或いは、
    Figure 2021515768
     式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、さらに、化合物（ＶＩ）をＲ１ＸＨに反応させて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｂ；或いは、
    Figure 2021515768
     式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化試薬と反応させた後、Ｒ１ＸＨと反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元環化反応させることで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｃ
    を含む、
    化合物の調製方法。
  11. 前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その異性体、溶媒和物またはプロドラッグ。
  12. チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
    薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。
  13. 活性成分としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
    １つまたは複数の他の治療薬と、
    １つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
  14. 眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、結腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用。

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