JP2021504330A

JP2021504330A - ピリミジンスルファミド系誘導体、その製造方法およびその医薬における使用

Info

Publication number: JP2021504330A
Application number: JP2020528076A
Authority: JP
Inventors: ユンフルオ; マオイレイ; ジュンミアオリ; ユシュ; ランウェイ; シューフイチェン
Original assignee: シージャーズォアンサガシティニュードラッグデベロップメントカンパニーリミテッド
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2018-11-19
Publication date: 2021-02-15
Anticipated expiration: 2038-11-19
Also published as: EP3719013B1; BR112020010149A2; ES2936864T3; AU2018372752B2; US20200283425A1; PT3719013T; SI3719013T1; RU2020119900A; HRP20230318T1; CN111479808A; AU2018372752A1; PL3719013T3; IL274773B2; WO2019101039A1; US11319305B2; CA3083019A1; CN111479808B; FI3719013T3; BR112020010149A8; EP3719013A1

Abstract

本発明は、一連のピリミジンスルファミド系化合物、およびＥＴ４受容体拮抗剤関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を公開する。具体的に、式（I）で表される誘導体化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される組成物を公開する。【化１】

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の引用］
本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１７１１１６８１１１．３、出願日２０１７／１１／２１。

［技術分野］
本発明は、一連のピリミジンスルファミド系化合物、およびＥＴ_４受容体拮抗剤関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（I）で表される誘導体化合物、その互変異性体およびその薬学的に許容される組成物に関する。

［背景技術］
エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ、ＥＴ）は、２１個のアミノ酸を含有するペプチド異性体ファミリーで、いずれも６個の同様のアミノ酸残基からなる疎水性Ｃ末端および２つの鎖内ジスルフィド結合を有する。人体にＥＴ-１、ＥＴ-２およびＥＴ-３という、異なる遺伝子によってコードされる３種類の異性体があり、中では、ＥＴ−１の血管収縮作用が最も強く、静脈に対する収縮強度が動脈の３〜１０倍で、疾患を引き起こす主な異性体である。ＥＴ−１は、エンドセリンファミリーのうち、含有量が最も多く、機能が最も重要な一つで、主に血管内皮で発現されるが、心臓、腎臓、肺、副腎などの臓器の非血管組織にも分布している。

ＥＴの機能は血圧を調整する血管因子のみならず、多くの細胞過程（たとえば増殖、アポトーシスや遷移）に関与して組織肥大化、再構築、線維化および炎症につながるホルモンでもある。多くの疾患、たとえば肺動脈性肺高血圧症、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、偏頭痛や喘息などにおいて、血漿および組織では、ＥＴ−１レベルが向上する。そのため、エンドセリン受容体拮抗剤は非常に将来性のある治療剤として幅広く研究されている。

エンドセリン受容体は、Ｇ蛋白質共役型受容体に属し、現在、主にＥＴ_Ａ、ＥＴ_ＢおよびＥＴ_Ｃの３種類があり、組織および器官によって分布が異なり、３つのエンドセリンサブタイプに対する親和力も異なり、生理作用の違いも大きい。エンドセリンＥＴ_Ａ受容体は、主に平滑筋細胞に分布し、選択的にＥＴ-１と結合し、血管平滑筋の収縮を仲介する。エンドセリンＥＴ_Ｂ受容体は、ＥＴ_Ｂ１とＥＴ_Ｂ２の２つのサブタイプに分かれ、前者は内皮細胞に分布し、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）および一酸化窒素（ＮＯ）の放出を仲介し、血管の拡張を引き起こし、後者は血管平滑筋に位置し、作用はＥＴ_Ａ受容体と同様に直接静脈血管の収縮を仲介し、ＥＴ-１、ＥＴ-２およびＥＴ-３に対するエンドセリンＥＴ_Ｂ受容体の親和力は同等である。ＥＴ_Ｃ受容体はＥＴ-３選択的受容体で、主にニューロン細胞に分布し、神経伝達物質として作用する。ＥＴ-１は主にＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ受容体を通して作用を発揮する。エンドセリン受容体拮抗剤はＥＴ_Ａ受容体拮抗剤、ＥＴ_Ｂ受容体拮抗剤およびＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂ二重拮抗剤の３種類に分かれ、多くの疾患、たとえばくも膜下出血、心不全、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、神経因性炎症、糖尿病性腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、腎不全、神経因性炎症、ならびに腎不全および心筋梗塞後の脳血管痙攣などにおけるその臨床前および／または臨床の作用効果はすでに証明された。高選択性のＥＴ_Ａ受容体拮抗剤はＥＴ-１の強い血管収縮作用を抑制しながら、非選択性のＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂ受容体二重拮抗剤の一部の不良反応を避けることで、臨床における副作用を減少させる。

特許ＷＯ２００２０５３５５では、化合物マシテンタンが公開され、当該化合物はエンドセリンの作用に関連する疾患の治療に有用である。

［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_２はＨおよびＣ_１−３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−３アルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基および−Ｃ_１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基または−Ｃ_１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
あるいは、Ｒ_２とＲ_３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換されている、一つの３〜８員環を形成され、
環Ｂは３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３およびＥｔから選ばれ、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテ
ロアリール基はそれぞれ１、２、３または４個の独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−基およびＣ_１−３アルキル−Ｏ−基から選ばれ、前記Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−基またはＣ_１−３アルキル−Ｏ−基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｅｔ、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨおよびＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロフリル基および−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基から選ばれ、前記Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロフリル基または−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２とＲ_３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換さている、一つの６〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成している。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、前記

は任意に１、２または３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

本発明の一部の形態において、上記環Ｂはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基から選ばれ、前記テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

本発明の別の一部の形態は、上記各変量の任意の組み合わせから得られる。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：

ただし、
Ｒ、Ｒ_１またはＲ_２は本発明で定義された通りである。
また、本発明は、以下から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する：

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：

また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
また、本発明は、ＥＴ_Ａ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記ＥＴ_Ａ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における使用は、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、糖尿病性腎臓病や脳血管痙攣などの適応症に使用される薬物である。

［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富に含まれる混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミを表す。

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

）および楔形点線結合（

）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（

）および棒状点線結合（

）で一つの立体中心の相対配置を、波線（

）で楔形実線結合（

）または楔形点線結合（

）を、あるいは波線（

）で棒状実線結合（

）および棒状点線結合（

）を表す。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ
ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」または「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体または二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体またはエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、か
つ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）またはＣ−１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）_０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とはヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環式ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏお
よびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル(indolealkenyl)、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、インドキシル、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）自身あるいは別の置換基の一部として、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）または多不飽和のものでもよく、単置換のもの（たとえばメチル基）、二置換のもの（メチレン基）または多置換のもの（メチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１−Ｃ_１２は１〜１２個の炭素を表し、Ｃ_１−１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１
_０、Ｃ_１１およびＣ_１２から、Ｃ_３−１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子からなる、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキル原子団あるいはその組み合せを表す。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）自身あるいはほかの用語と合わせたものは、それぞれ環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインロール−３−イル、テトラヒドロ
チエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジル基および２−ピペラジル基を含む。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自身あるいはほかの用語と合わせたものは、それぞれ環化した「ヘテロアルキル基」を表す。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やオキセパニル基を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_１−６アルコキシ基はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１−３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一
つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４− オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３ −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記で定義された通りのアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ
）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は様々な用途または適応症に有用で、本願で挙げられた具体的な用途または適応症を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを、ＣＳ_２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＤＥＡはジエチルアミンを、ＡＣＮはアセトニトリルを表す。

化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
技術効果：本発明の化合物は、いずれもヒトＥＴ_Ａ受容体に対する、非常に高い体外拮抗活性を示し、そしてＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂの選択性はいずれも１００００倍超である。本発明の化合物はＰＸＲを介してＣＹＰ３Ａを発現させる誘導作用の特徴付け実験において対照のマシテンタンよりも良い。ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０Ｐの５つの主なアイソザイムに対する抑制作用の特徴付け実験において、本発明の化合物はいずれもマシテンタンよりも良い。本発明の化合物は、胆汁酸トランスポーターに対する抑制作用がマシテンタンよりも遥かに弱いため、顕著に肝臓毒性が生じるリスクを低下させる。本発明の化合物はＳＤラットおよびビーグル犬のいずれの体内においても優れた薬物動態学の特徴を有する。

［具体的な実施形態］
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

参照例１：断片ＢＢ−１

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-１（３０．００ｇ，２１１．９７ｍｍｏｌ，１８．４０ｍＬ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくりｔ−ブタノール（１５．７１ｇ，２１１．９７ｍｍｏｌ，２０．４０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れ（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した。目的化合物ＢＢ-１-２（粗製品）を反応溶媒のジクロロメタンに残し、そのまま次の工程の反応に使用した。

工程２：化合物ＢＢ-１-３の合成
室温において、化合物２，２，２-トリフルオロエチルアミン（８．００ｇ，８０．７７ｍｍｏｌ，６．３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２４．５２ｇ，２４２．３０ｍｍｏｌ，３３．５９ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（８０．７７ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を入れ（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１４時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０
ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１−３（白色の固体、１５．００ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：３．５５（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-３（１５．００ｇ，５３．９１ｍｍｏｌ）を水（１５０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完
了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１−４（黄色の固体、７．５０ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．６９-３．５４（ｍ，２Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ： -７０．８１（ｓ，３Ｆ）．

工程４：化合物ＢＢ-１-５の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-４（１．５６ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．９７ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、反応混合物を室温で続いて１０時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１-５（黄色の固体、１．９０ｇ、収率：５８．５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，
１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）．

工程５：化合物ＢＢ-１の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．７３ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５２．６８ｇ，８４８．４６ｍｍｏｌ，４７．４６ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１-５（１．９０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１（黄色の固体、１．５５ｇ、収率：７６．３１％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９６．７［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３３（ｓ，
１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ： -７１．８７（ｓ，３Ｆ）．
参照例２：断片ＢＢ−２

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-２-１の合成
室温において、エチルアミンの塩酸塩（５．００ｇ，６１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．６１ｇ，１８３．９６ｍｍｏｌ，２５．４９ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（６１．３２ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を滴下し（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００
ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−２−１（白色の固体、６．００ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３-３．０１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-２-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-２-１（７．０２ｇ，３１．３０ｍｍｏｌ）を水（２００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−２−２（黄色の油状物、２．８７ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．８０（ｓ，２Ｈ），
４．５７（ｓ，１Ｈ），３．２３-３．１４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-２-２（２．８７ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（５．１９ｇ，４６．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００ｍＬ）に入れた後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（５．２７
ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液か
ら減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-２-３（黄色の固体、２．４０ｇ、収率：３２．８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-２の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．５０ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０ｇ，５３６．４９ｍｍｏｌ，３０．００ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-２-３（１．４１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を一括で上記溶液に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-２（黄色の固体、１．３６ｇ、収率：８７．２１％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３４０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４２．７［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９-３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），
１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参照例３：断片ＢＢ−３

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-３-１の合成
室温において、ｎ-プロピルアミン（７．６１ｇ，１２８．７０ｍｍｏｌ，１０．５７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．２１ｇ，１４０．４０ｍｍｏｌ，１９．４７ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（１１７．００ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、水（２００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−３−１（白色の固体、２１．００ｇ、収率：７５．３２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８-１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６-１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-３-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-３-１（２０．００ｇ，８３．９３ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−３−２（無色の油状物、１０．００ｇ、収率：８６．２２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：６．４４（ｓ，２Ｈ），２．８８-２．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２-１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-３-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３-２（１８．１９ｇ，１３１．６６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３００．００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（１９．７０ｇ，１７５．５４ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（２０．００ｇ，８７．７７ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて４８時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水（１０００ｍＬ）を入れ、１０％希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-３-３（白色の固体、１５．００ｇ、収率：５１．８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．５２-５．５４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９-１．６４（ｍ，２Ｈ），
０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１０．２１ｇ，９１．０２ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５６．５０ｇ，９１０．１９ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した。その後、化合物ＢＢ-３-３（１５．００ｇ，４５．５１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０．００ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を
入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-３（黄色の固体、７．１０ｇ、収率：４０．１３％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３５４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３５６．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．５９-５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８３-４．７５
（ｍ，２Ｈ），４．０２-４．００（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）１．６３-１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参照例４：断片ＢＢ−４

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-４-１の合成
室温において、化合物２-メトキシエチルアミン（２．００ｇ，２６．６３ｍｍｏｌ，２．３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．３９ｇ，５３．２６ｍｍｏｌ，７．３８ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させた後、反応混合物を０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（２６．６３ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−
４−１（白色の固体、６．００ｇ、収率：８８．５９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，
３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-４-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-４-１（６．００ｇ，２３．５９ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−４−２（黄色の固体、２．００ｇ、収率：５４．９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８-３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１-３．１９（ｍ，５Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-４-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-４-２（１．１２ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．２２ｇ，１９．７５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．５０ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて６時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-４-３（黄色の固体、１．４０ｇ、収率：６１．５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２-３．２０（ｍ，５Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-４の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．３６ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０ｇ，３５７．６６ｍｍｏｌ，２０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-４-３（１．４０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが３になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-４（黄色の固体、１．２０ｇ、収率：７６．６３％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３７０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０３-５．９４（ｍ，１Ｈ），４．６５-４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３-３．１９（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
参照例５：断片ＢＢ−５

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-５-１の合成
室温において、化合物２-エトキシエチルアミン（５．００ｇ，５６．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．３５ｇ，１１２．１８ｍｍｏｌ，１５．５５ｍＬ）をジクロロメタン（５０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（５６．０９ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−５−１（白色の固体、１１．００ｇ、収率：７３．０９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．４１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-５-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-５-１（１０．００ｇ，３７．２７ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽
和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−５−２（白色の固体、５．２０ｇ、収率：８２．９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００-４．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３-３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-５-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-５-２（５．００ｇ，２９．７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１０．０１ｇ，８９．１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を３５℃に加熱して０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（６．７７ｇ，２９．７２ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、塩酸（０．５Ｍ，５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-５-３（浅黄色の固体、２．１０ｇ、収率：１６．７６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，３６０．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７-３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-５の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８７ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０ｇ，５３６．４９ｍｍｏｌ，３０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-５-３（２．００ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、希塩酸（０．５Ｍ，５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-５（浅黄色の固体、１．３０ｇ、収率：６０．６９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７-３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１-３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２１-１．０５（ｍ，３Ｈ）．
参照例６：断片ＢＢ−６

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-６-１の合成
室温において、化合物２-ｎ−プロポキシエチルアミン（５．００ｇ，４８．４７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．８１ｇ，９６．９４ｍｍｏｌ，１３．４４ｍＬ）をジクロロメタン（５０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（４８．４７ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり上記反応液に滴下し、反応混合物を室温に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−６−１（白色の固体、１１．００ｇ、収率：８０．３７％）を得た。

工程２：化合物ＢＢ-６-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-６-１（１１．００ｇ，３８．９６ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−６−２（白色の固体、５．６０ｇ、収率：７８．８７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．０１-４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８-３．６６
（ｍ，２Ｈ），３．４１-３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５-１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９０-０．９６
（ｍ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-６-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-６-２（５．００ｇ，２７．４４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（９．２４ｇ，８２．３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を３５℃に加熱して０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（６．２５ｇ，２７．４４ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、塩酸（０．５Ｍ，５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-６-３（浅黄色の固体、２．００ｇ、収率：１８．１５％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ
ｍ／ｚ：３７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３７４．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３-３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-６の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８０ｇ，１６．０６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０ｇ，５３６．４９ｍｍｏｌ，３０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-６-３（２．００ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、塩酸（０．５Ｍ，３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-６（浅黄色の固体、１．２０ｇ、収率：５６．１８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６-４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９７-４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５２-３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４-１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
参照例７：断片ＢＢ−７

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-７-１の合成
室温において、ｎ-ブチルアミン（２．８３ｇ，３８．６４ｍｍｏｌ，３．８２ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．９１ｇ，３８．６４ｍｍｏｌ，５．３６ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（４６．３７ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、それぞれ１Ｍ希塩酸（８０ｍＬ）および水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−７−１（白色の固体、３．００ｇ、収率：３０．７７％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．９８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ２Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-７-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-７-１（３．００ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）を水（１５０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−７−２（無色の油状物、１．１０ｇ、収率：６０．７８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．０６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６-１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-７-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-７-２（１．１０ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（１．２２
ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（１．９８ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて３時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水（５０ｍＬ）を入れ、１０％希塩酸でｐＨが
４〜５になるように調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-７-３（白色の固体、３５０．００ｍｇ、収率：９．５８％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３４２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４４．７［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８ -１．３２
（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３４３．３６ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３．１７ｇ，５１．００ｍｍｏｌ，２．８５ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-７-３（３５０．００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ｍＬ）溶液を一括で上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２０
ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に分取クロマトグラフィープレートを通させ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-７（黄色の固体、３００．００ｍｇ、収率：７９．６６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３０（ｓ，
１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６-１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参照例８：断片ＢＢ−８

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-８-１の合成
室温において、シクロブチルアミン（５．００ｇ，７０．３０ｍｍｏｌ，６．０２ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．５４ｇ，８４．３６ｍｍｏｌ，１１．７０ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（８４．３６ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、水（８ｍＬ）を入れ、水（１００ｍＬ×３）を入れて抽出した。水相を合併し、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−８−１（白色の固体、１２．００ｇ、収率：６８．１９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．９４-３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８-２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３-１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．７７-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-８-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-８-１（５．００ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−８−２（白色の固体、２．９０ｇ、収率：９６．６３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．７２-４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７-３．８１（ｍ，１Ｈ），２．４７-２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４-１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３-１．６５（ｍ，
２Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-８-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-８-２（２．９０ｇ，１９．３１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．３３ｇ，３８．６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．５２ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-８-３（黄色の固体、２．５０ｇ、収率：３７．９０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），
７．８２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０-３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０-２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４-１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４-１．５８（ｍ，２Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-８の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．４６ｇ，２１．９６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０ｇ，３５７．６６ｍｍｏｌ，２０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-８-３（２．５０ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０．００ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-８（黄色の固体、１．１ｇ、収率：４０．９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．８１-４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０３-３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６-３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３１-２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３-１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３-１．６１（ｍ，２Ｈ）．
参照例９：断片ＢＢ−９

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-９-１の合成
室温において、シクロプロピルメチルアミン（５．００ｇ，７０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．２３ｇ，１４０．６０ｍｍｏｌ，１９．４９
ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（７０．３０ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−９−１（白色の固体、１１．００ｇ、収率：６２．５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３-１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１１-０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６４-０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３０-０．１２（ｍ，２Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-９-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-９-１（１０．００ｇ，３９．９５ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−９−２（白色の固体、５．００ｇ、収率：８３．３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：４．６４-４．５４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３-２．８６
（ｍ，２Ｈ），１．１６-０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６３-０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９-０．１０（ｍ，２Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-９-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-９-２（４．９４ｇ，３２．９１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．９２ｇ，４３．８８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（５．００ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１
０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-９-３（白色の固体、５．００ｇ、収率：６６．７１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９-０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６２-０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２６-０．０３（ｍ，２Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-９の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（４．９３ｇ，４３．９１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０ｇ，３５７．６６ｍｍｏｌ，２０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-９-３（５．００ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが３になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-９（黄色の油状物、３．５０ｇ、収率：６５．１０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）：８．４５-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０４-３．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．１１-０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６２-０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
参照例１０：断片ＢＢ−１０

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１０-１の合成
０℃において、シクロブチルメチルアミンの塩酸塩（５．００ｇ，４１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．４０ｇ，１０２．８０ｍｍｏｌ，１４．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０．００ｍＬ）を化合物ＢＢ-１-２（４１．１２
ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１０−１（黄色の固体、７．２０ｇ、収率：６６．２４％）を得た。

工程２：化合物ＢＢ-１０-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１０-１（７．００ｇ，２６．４８ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１０−２（無色の油状物、３．８０ｇ、収率：８７．３８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．１０-４．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５-３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４-２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７-２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０-１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８-１．６９（ｍ，２Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１０-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３．１４ｇ，２８．００ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１０-２（２．３０ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．１９ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（８０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１０-３（黄色の固体、３．１０ｇ、収率：６２．２９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４９（ｓ，
１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３-２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５３-２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４-１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３-１．５７（ｍ，２Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１０の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８９ｇ，１６．８８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５．７９ｇ，２５４．５５ｍｍｏｌ，１４．２３ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１０-３（３．００ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１０（黄色の固体、２．５０ｇ、収率：７７．７３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１-４．４９
（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２-３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０-２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０９-２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８-１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４-１．６４（ｍ，２Ｈ）．
参照例１１：断片ＢＢ−１１

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１１-１の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-２（７８．００ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-メトキシ−ｎ−プロピルアミン（６．９５ｇ，７８．００ｍｍｏｌ，７．９９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．７９ｇ，１５６．００ｍｍｏｌ，２１．６３ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（２００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１１−１（白色の固体、１６．００ｇ、収率：７６．４５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５-３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１-１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１１-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１１-１（１６．００ｇ，５９．６３ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１１−２（無色の油状物、８．５０ｇ、収率：８４．７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：６．４９-６．３８（ｍ，３Ｈ），３．３７-３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３-３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３-１．６３（ｍ，２Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１１-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．６７ｇ，２３．７８ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１１-２（２．００ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．７１ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れ、０．５Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１１-３（白色の固体、３．３０ｇ、収率：７７．２１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），３．２９-３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０-１．６２（ｍ，２Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１１の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．０６ｇ，１８．３５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３０．２４ｇ，４８７．２５ｍｍｏｌ，２７．２５ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１１-３（３．３０ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて２４時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０
ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１１（黄色の油状物、２．２０ｇ、収率：６１．３４％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５１-８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．６７-４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３-３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６-３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
参照例１２：断片ＢＢ−１２

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１２-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（７４．１９ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-エトキシプロピル−１−アミン（７．６５ｇ，７４．１９ｍｍｏｌ，８．９０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２２．５２ｇ，２２２．５８ｍｍｏｌ，３０．８５ｍＬ）のジクロロメタン（４０．００ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１４時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１２−１（黄色の固体、１７．００ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０-３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．７４-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１２-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１２-１（１７．００ｇ，６０．２１ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１２−２（黄色の油状物、９．００ｇ、粗製品）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：６．４６（ｓ，
２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３-３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５-１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-１２-２（１．６０ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．９７ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．００ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１１時間撹拌した。反応完了後、水
（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１２-３（黄色の固体、１．３０ｇ、収率：３９．６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），３．３４-３．２９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１２の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．１７ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３５．６３ｇ，５７４．２０ｍｍｏｌ，３２．１０ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１２-３（１．３０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ｍＬ）溶液を一括で上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／３、体積比）、目的化合物ＢＢ-１２（白色の固体、１．１０ｇ、収率：７９．１７％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９８．９
［Ｍ＋Ｈ］^＋，４００．９［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９-３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６-３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０-１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
参照例１３：断片ＢＢ−１３

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１３-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（４９．４３ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくりテトラヒドロフラン-２-イルメチルアミン（５．００ｇ，４９．４３
ｍｍｏｌ，５．１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．００ｇ，９８．８６ｍｍｏｌ，１３．７０ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（９０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１３−１（白色の固体、８．３０ｇ、収率：５９．９０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８-３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０-２．８３（ｍ，２Ｈ），
２．０６-１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７１-１．１８（ｍ，１０Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１３-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１３-１（８．００ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１３−２（無色の油状物、４．９０ｇ、収率：９５．２７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：５．１８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．９０（ｍ，２Ｈ），
１．９６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４１（ｍ，１Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１３-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３．８６ｇ，３４．４０ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１３-２（３．１０ｇ，１７．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．９２ｇ，１７．２０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１３-３（黄色の固体、２．１０ｇ、収率：３２．８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．６５-８．３６
（ｍ，１Ｈ），８．０８-７．７０（ｍ，１Ｈ），５．９９-５．８０（ｍ，１Ｈ），４．０８-３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５-３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４-２．８９（ｍ，１Ｈ），
１．９８-１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６０-１．４４（ｍ，１Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．２７ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１０．５８ｇ，１７０．４０ｍｍｏｌ，９．５３ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１３-３（２．１０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１３（黄色の油状物、１．８０ｇ、収率：７８．３５％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９８．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
参照例１４：断片ＢＢ−１４

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１４-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（４３．４１ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をテトラヒドロピラン-４-イルメチルアミン（５．００ｇ，４３．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７９ｇ，８６．８２ｍｍｏｌ，１２．０４ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１４−１（灰白色の油状物、５．２０ｇ、収率：４０．６９％）を得た。

工程２：化合物ＢＢ-１４-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１４-１（５．００ｇ，１６．９９ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１４−２（淡黄色の油状物、１．７０ｇ、収率：５１．５１％）を得た。

工程３：化合物ＢＢ-１４-３の合成
３５℃において、化合物ＢＢ-１４-２（１．７０ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．９５ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０．００ｍＬ）混合物を０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．９９ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、０．５Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１４-３（黄色の固体、１．２０ｇ、収率：１２．８０％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３８４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３８６．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．

工程４：化合物ＢＢ-１４の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．０５ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０ｇ，５３６．４９ｍｍｏｌ，３０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１４-３（１．２０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、０．５Ｍ希塩酸（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１４（淡黄色の固体、２００．００ｍｇ、収率：１４．５９％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ
ｍ／ｚ：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，４１２．９［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０
（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５-３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６-１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１-１．２２（ｍ，２Ｈ）．
参照例１５：断片ＢＢ−１５

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１５-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（３１．３２ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり２−メチルスルホニルエチルアミンの塩酸塩（５．００ｇ，３１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３４ｇ，６２．６４ｍｍｏｌ，８
．６８ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）混合液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１５−１（白色の固体、５．００ｇ、収率：５２．８１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５-３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１５-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１５-１（４．８０ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）を水（１００．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を減圧で濃縮し、目的化合物ＢＢ-１５-２（無色の油状物、２．１０ｇ、収率：６５．４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ：３．５５-３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４１-３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６-３．０２（ｓ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１５-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．２２ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１５-２（２．００ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．２５ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１５-３（黄色の固体、１．８０ｇ、収率：４３．９８％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９４．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．４６-３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９-２．８２（ｍ，３Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１５の合成
４０℃および窒素ガスの保護下において、エチレングリコール（４．２８ｇ，６８．９５ｍｍｏｌ，３．８６ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（５１３．０７ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１５-３（０．９ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して３時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１５（淡黄色の油状物、３２７．２７ｇ、収率：３３．４０％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：４４０．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４４２．９［Ｍ＋Ｎａ＋２］^＋．
参照例１６：断片ＢＢ−１６

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１６-１の合成
０〜５℃において、化合物ＢＢ-１-２（９．１９ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸（９００．００ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２８ｇ，２２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１６−１（白色の固体、１．９０ｇ、収率：９６．１９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．５６-３．６８
（ｍ，４Ｈ），１．５５-１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．６９-０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４１-０．４５（ｍ，１Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１６-２の合成
室温において、トリフルオロ酢酸（３．３０ｇ，２８．９６ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１６−１（１．９０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物から減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ-１６-２（灰白色の固体、１．４４ｇ、収率：７２．００％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．２８-３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５４-１．５９（ｍ，２Ｈ），０．６１-０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４４-０．５８（ｍ，１Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１６-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．７５ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１６-２のトリフルオロ酢酸塩（１．４４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０．００ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．４２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１６時間撹拌した。反応完了後、氷水（６０ｍＬ）を入れ、４Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１６-３（褐色の固体、１．４０ｇ、収率：７４．１４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．７３-３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．７２（ｍ，
２Ｈ），１．５８-１．６２（ｍ，２Ｈ），０．６９-０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１６の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（７６０．７８ｍｇ，６．７８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０ｇ，３５７．６７ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１６-３（７９９．１８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて３９時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（６０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１６（黄色の固体、５２０．００ｍｇ、収率：５９．４５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５-４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９４-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９-３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４-３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４９-１．５８（ｍ，２Ｈ），０．６２-０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３０-０．３７（ｍ，１Ｈ）．
参照例１７：断片ＢＢ−１７

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１７-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（１２．３９ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を１滴ずつ２-オキサ-６-アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．１７ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５８ｇ，３５．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、５Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１７−１（白色の固体、１．７０ｇ、収率：５１．７６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ）；４．３４（ｓ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１７-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１７-１（１．７０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を水（１０．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１７−２（白色の固体、９２０．００ｍｇ、収率：８４．４９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．７８（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１７-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-１７-２（９２０．００ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．５０ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５．００ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．４１ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて１８時間撹拌した。反応完了後、氷水（４０ｍＬ）を入れ、４Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１７-３（褐色の固体、４３０．００ｍｇ、収率：１６．４３
％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３６８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，３７０．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．

工程４：化合物ＢＢ-１７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３９０．４９ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５．２３ｇ，２４５．３６ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１７-３（４３０．００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００ｍＬ）溶液をゆっくり上記混合物に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（３０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１７（黄色の固体、１５０．００ｍｇ、収率：３０．８６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４１７．０［Ｍ＋Ｎａ＋２］^＋．
参照例１８：断片ＢＢ−１８

合成経路：

工程１：化合物ＢＢ-１８-２の合成
０℃において、カリウムｔ−ブトキシド（７．２２ｇ，６４．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１滴ずつメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２２．９７ｇ，６４．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、一括で化合物ＢＢ-１８-１（１０．００ｇ，４２．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて続いて６４時間撹拌した。反応完了後、順に水（５０ｍＬ）および石油エーテル（５０ｍＬ）を入れ、分液した。水相を石油エーテル（５０
ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１８-２（無色の油状物、５．２０ｇ、収率：４８．５６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．４０-７．２９（ｍ，５Ｈ），
５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）．

工程２：化合物ＢＢ-１８-３の合成
-４０℃において、トリフルオロ酢酸（１０．２５ｇ，８９．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１滴ずつジエチル亜鉛（１Ｍ，８９．９２ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を-４０℃で０．５時間撹拌した後、ジヨードメタン（２４．０８ｇ，８９．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合液を-４０℃で続いて０．５時間撹拌した。その後、化合物ＢＢ-１８−２（５．２０ｇ，２２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させてさらに１６時間撹拌した。反応完了後、それぞれジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を入れ、５分間撹拌し、沈殿が析出し、沈殿をろ過で除去して分液し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、黄色の油状物を得、黄色の油状物をさらに分取ＨＰＬＣによって分離し、化合物ＢＢ-１８-３（淡黄色の油状物、４．００ｇ、収率：４７．４６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．４０-７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．５７-３．４７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．

工程３：化合物ＢＢ-１８-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１８-３（１．５０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（１５０．００ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（３．５ＭＰａ）の雰囲気において反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ，１０ｍＬ）を１５分間撹拌し、減圧で濃縮して化合物ＢＢ-１８-４（黄色の固体、９００．００ｍｇ、収率：９９．７６％、塩酸塩）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），０．３７（ｓ，
４Ｈ）．

工程４：化合物ＢＢ-１８-５の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１８-４（１．２０ｇ，８．１３ｍｍｏｌ，塩酸塩）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ化合物ＢＢ−１−２（８．５４ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液、トリエチルアミン（３．２９ｇ，３２．５２
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合液に滴下し（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、４Ｍ希塩酸（１０
ｍＬ）でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ−１８−５（淡黄色の固体、１．３２ｇ、収率：５５．９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４７-３．４０（ｍ，４Ｈ），
１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５０-１．４７（ｍ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．

工程５：化合物ＢＢ-１８-６の合成
室温において、トリフルオロ酢酸（１．５３ｇ，１３．４２ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１９−５（５８０．００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ-１８-６（淡黄色の固体、６００．００ｍｇ、収率：９８．５０％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．

工程６：化合物ＢＢ-１８-７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．３９ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１８-６（１．２６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，トリフルオロ酢酸塩）のジメチルスルホキシド（１０．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．０４ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。反応完了後、氷水（２０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、化合物ＢＢ-１８-７（黄色の油状物、６００．００ｍｇ、収率：３５．８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０-３．２８（ｍ，４Ｈ），１．４９-１．５５（ｍ，４Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．

工程７：化合物ＢＢ-１８の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３５３．４６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１６．０３ｇ，２５８．２７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．００ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１８-７（４００．００ｍｇ，
１．０５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．００ｍＬ）溶液を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて４０時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（３０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）、化合物ＢＢ-１８（黄色の油状物、１８０．００ｍｇ、収率：４２．０９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），４．６１-４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５４-３．４７（ｍ，４Ｈ），１．５２-１．４５（ｍ，４Ｈ），
０．３６-０．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１：ＷＸ００１

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ００１-２の合成
０℃において、塩化チオニル（５８．１１ｇ，４８８．４６ｍｍｏｌ，３５．４３ｍＬ）をゆっくり化合物ＷＸ００１−１（８０ｇ，４４４．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１０時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、化合物ＷＸ００１−２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：６．８０-６．７１（ｍ，３Ｈ），
５．９４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ００１-３の合成
０℃において、化合物ＷＸ００１-２（３５ｇ，１８０．２４ｍｍｏｌ）のジメ
チルカーボネート（１１８．５１ｇ，１．３２ｍｏｌ，１１０．７６ｍＬ）溶液をゆっくり水素化ナトリウム（１０．８１ｇ，２７０．３６ｍｍｏｌ，純度：６０％）のジメチルカーボネート（１１８．５１ｇ，１．３２ｍｏｌ，１１０．７６ｍＬ）混合液に滴下し（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応終了後、氷水（５００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．００-６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５-６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）．

工程３：化合物ＷＸ００１-４の合成
０℃において、ナトリウム塊（１０．９４ｇ，４７５．７８ｍｍｏｌ）を分けて無水メタノール（１５０ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、化合物ＷＸ００１-３（４０ｇ，１５８．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて続いて１５時間撹拌した後、ホルムアミジン酢酸塩（１９．８１ｇ，１９０．３１ｍｍｏｌ）を一括で上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に２Ｍ希塩酸（２００ｍＬ）を入れ、そして室温で３０分間撹拌したが、その間大量の白色の固体が析出した。反応混合物をろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥して化合物ＷＸ００１-４を得た。

工程４：化合物ＷＸ００１-５の合成
室温において、化合物ＷＸ００１-４（２４ｇ，１０３．３６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５９４．００ｇ，３．８７ｍｏｌ，３６０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、反応液をゆっくり氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、そして室温で０．５時間撹拌した後、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-５を得た。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）．

工程５：化合物ＷＸ００１-６の合成
室温において、化合物２-（５-ブロモピリミジン-２-イル）オキシエタノール（８．０６ｇ，３６．７９ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００１-５（１１ｇ，４０．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（９．１７ｇ，８１．７６ｍｍｏｌ）を分けて入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応液に０℃で０．５Ｍ希釈塩酸（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-６を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５４-８．４８（ｍ，３Ｈ），６．８６-６．７４（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），
４．８０-４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３- ４．６４（ｍ，２Ｈ）．

工程６：化合物ＷＸ００１の合成
室温において、化合物アミノスルファミド（１．５２ｇ，１５．８３ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００１-６（６．５ｇ，１４．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解させた後、一括で炭酸カリウム（５．９７ｇ，４３．１７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム・三水和物（９．０８ｇ，２８．７８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、０．５Ｍ希塩酸（１００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、そしてジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：５１０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，５１２．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６-６．６１（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．６９-４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６２-４．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：ＷＸ００２

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ００２-２の合成
室温において、化合物ＷＸ００２-１（８．００ｇ，３７．３７ｍｍｏｌ）、ビ
ス（ピナコラト）ジボロン（１１．３９ｇ，４４．８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．３３ｇ，７４．７４ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１００．００ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５．４７ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００
ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００２-２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ００２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-２（２５０．００ｍｇ，７３２．７５ μｍｏｌ）および化合物ＷＸ００２-２（２８７．０４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１５．００ｍＬ）に入れた後、炭酸カリウム（３０３．８２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の水（５．００ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６０．８５ｍｇ，２１９．８３ μｍｏｌ）を上記混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を捨てた。水相を３Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００２-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０８-２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），
１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：化合物ＷＸ００２の合成
室温において、水素化ナトリウム（１９４．２０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ，純度：６０％）を無水テトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に入れた後、それぞれ化合物ＷＸ００２-３（２４０．００ｍｇ，６０６．８９ μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（２３４．７８
ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、アルカリ性系：ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、目的化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：５５２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，５５４．０［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：９．０８（ｓ，１
Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５-３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−２を断片２における相応する構造に換え）、表１における各実施例を合成した。

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表２を参照する。

実施例８：ＷＸ００８

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ００８-２の合成
室温において、化合物ＷＸ００８-１（３．００ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５８ｇ，２９．８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．３９ｇ，４４．７６ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（３０．００ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３．２８ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００８-２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，
１２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ００８-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（３００．００ｍｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００８-２（４１９．０４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５３７．８３ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８５．３９ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を捨てた。水相を３Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＷＸ００８-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：化合物ＷＸ００８の合成
室温において、水素化ナトリウム（１４５．３０ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ，純度：６０％）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた後、それぞれ化合物ＷＸ００８-３（１８０．００ｍｇ，４５４．０６ μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１７５．６６ｍｇ，９０８．１３ μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、中性系）、目的化合物ＷＸ００８を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：５５２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，５５４．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３-６．６８（ｍ，２Ｈ），
６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４-１．５７
（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表
３における各実施例を合成した。

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表４を参照する。

実施例２３および実施例２４：ＷＸ０２３およびＷＸ０２４

合成経路：

化合物ＷＸ０２１（５００．００ｍｇ，８３９．７４ μｍｏｌ）を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件、クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ-３
５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３ μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、４０％；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、保持時間が１．１４９ｍｉｎのサンプルとしてＷＸ０２３（ｅｅ％：１００％）を、そして保持時間が３．１９９ｍｉｎのサンプルとしてＷＸ０２４（ｅｅ％：１００％）を得た。

実施例２５：ＷＸ０２５

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ０２５-２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２５-１（４００．００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１８．６０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９７．７２ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２９７．０９ｍｇ，４０６．０３ μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２５-２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９９-７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ０２５-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（３００．００ｍｇ，８４４．５７ μｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２５−２（３０９．２４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２３．５９ｍｇ，１６８．９１ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０．１８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）混合液に入れ
、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌しながら反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、１希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＷＸ０２５-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：化合物ＷＸ０２５の合成
室温において、水素化ナトリウム（８３．０８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，純度：６０％）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に順に一括で化合物ＷＸ０２５-３（１８０．００ｍｇ，３４６．７６ μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（６７．０７ｍｇ，３４６．７６ μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、アルカリ性系：ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、目的化合物ＷＸ０２５を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：５４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，５５１．０［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６-８．４４（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７８-４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６７-４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２-３．００（ｍ，２Ｈ），１．６５-１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表５における各実施例を合成した。

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表６を参照する。

実施例２８：ＷＸ０２８

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ０２８-２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２８-１（２．００ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７ｇ，１５．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９９ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０．００ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレート（溶離剤：石油エーテル）によって分離して目的化合物ＷＸ０２８-２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２-７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４-７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ０２８-３の合成
室温において、化合物ＷＸ０２８-２（１．５０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．００ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（５０．００ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（１５ｐｓｉ）の雰囲気において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＷＸ０２８-３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５５
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．

工程３：化合物ＷＸ０２８-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１８（２５０．００ｍｇ，６１３．８３ μｍｏｌ）および化合物ＷＸ０２８-３（２２６．６０ｍｇ，９２０．７４ μｍｏｌ）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２５４．５１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の水（２．００ｍＬ）溶液および［（ジ（１-アダマンチル）-Ｎ-ｎ−ブチルホスフィン）-２-（２-アミノ-ビフェニル）］パラジウムクロリド（４０．００ｍｇ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、水（１５ｍＬ）を入れ、１希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２８-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：化合物ＷＸ０２８の合成
室温において、水素化ナトリウム（３００．００ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ，純度：６０％）の乾燥テトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）混合物に順に一括で化合物ＷＸ０２８-４（２２０．００ｍｇ，４９２．７０ μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１９０．６１ｍｇ，９８５．４０ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７５℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２８を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：６０３．１
［Ｍ＋Ｈ］^＋，６０５．１［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４８（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７４-４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６６-４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６３-４．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９-３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８-１．４４（ｍ，４Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．
実施例２８における合成方法を参照し（工程３におけるのＢＢ−１８を断片２に換え）、表７における各実施例を合成した。

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表８を参照する。

実施例３３：ＷＸ０３３

合成経路：

工程１：化合物ＷＸ０３３-２の合成

室温において、化合物ＷＸ０３３-１（２．５０ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４４ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．７４ｇ，３８．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．８６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３-２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．

工程２：化合物ＷＸ０３３-３の合成
室温において、化合物ＷＸ０３３-２（５００．００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０．００ｍＬ）に溶解させた後、湿潤パラジウム炭素（２００．００
ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（１５ｐｓｉ）の雰囲気において反応混合物を４０℃に加熱して４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して目的化合物ＷＸ０３３-３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０-７．５０（ｍ，１Ｈ），６．７８-６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６０-４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２-３．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．

工程３：化合物ＷＸ０３３-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（５００．００ｍｇ，７０３．８１ μｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０３３−３（２５９．８２ｍｇ，粗製品）、炭酸カリウム（２９１．８２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１０３．００ｍｇ，１４０．７６ μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：化合物ＷＸ０３３の合成
室温において、水素化ナトリウム（７５．４３ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，純度：６０％）の無水テトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）混合物に、順に一括で化合物ＷＸ０３３-４（１４０．００ｍｇ，３１４．２８ μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１２１．５８ｍｇ，６２８．５６ μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３を得た。ＭＳ-ＥＳＩｍ／ｚ：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，５５３．１［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．５０（ｓ，２Ｈ），
８．４３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１-６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３-６．７８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），
４．７３-４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６５-４．６１（ｍ，４Ｈ），３．２５-３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８-２．９３（ｍ，２Ｈ），１．６０-１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３における合成方法を参照し（工程３におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表９における各実施例を合成した。

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表１０を参照する。

実験例１：ヒトＥＴ_Ａ受容体拮抗効果の体外テスト
実験目的：
蛍光検出方法によって化合物のヒトＥＴ_Ａ受容体作動剤で誘導された細胞質Ｃａ^２＋イオンシグナルの変化に対する作用を測定することによって、化合物のＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞において内因的発現されるヒトＥＴ_Ａ受容体における拮抗剤活性を評価した。ＥＴ_Ａ受容体拮抗効果の機能活性はＥｕｒｏｆｉｎｓ−ＣｅｒｅｐＳＡにおいて現行の標準操作プロトコールによってテストした。

実験プラン：
１．細胞を１％ＦＣＳｄで補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ改良Ｅａｇｌｅ培地溶液（ＤＭＥＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させた後、５×１０^４個細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに分配した（１００ μＬ／ウェル）。

２．２０ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ｐＨ７．４）で補充されたＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてプロベネシドと蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４ＮＷ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、さらに各ウェルに入れた後、３７℃
で細胞と６０分間平衡化させ、さらに２２℃で細胞と１５分間平衡化させた。

３．測定プレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にセットし、被験化合物と陽性対照の適切な濃度のＤＭＳＯ溶液またはＨＢＳＳ緩衝液を入れ、５分間後、さらに１ｎＭエンドセリン-１またはＨＢＳＳ緩衝液（バックグラウンド対照）を入れた後、遊離細胞質基質のＣａ^２＋イオン濃度に比例する蛍光強度の変化値を測定した。

４．結果は１ｎＭエンドセリン-１の対照に相応する百分率の抑制である。
５．標準陽性対照はＢＱ-１２３で、各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ_５０値を計算した。

実験例２：ヒトＥＴ_Ｂ受容体拮抗効果の体外テスト
実験目的：
蛍光検出方法によって化合物のヒトＥＴ_Ｂ受容体作動剤で誘導された細胞質Ｃａ^２＋イオンシグナルの変化に対する作用を測定することによって、化合物の形質移入ＣＨＯ細胞において発現されるヒトＥＴ_Ｂ受容体における拮抗剤活性を評価した。ＥＴ_Ｂ受容体拮抗効果の機能活性はＥｕｒｏｆｉｎｓ−ＣｅｒｅｐＳＡにおいて現行の標準操作プロトコールによってテストした。

実験プラン：
１．細胞をＤＭＥＭ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させた後、３×１０^４細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに分配した（１００ μＬ／ウェル）。

２．２０ｍＭＨｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ｐＨ７．４）で補充されたＨＢＳＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてプロベネシドと蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４Ｄｉｒｅｃｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、さらに各ウェルに入れた後、３７℃で細胞と６０分間平衡化させ、さらに２２℃で細胞と１５分間平衡化させた。

３．測定プレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にセットし、被験化合物と陽性対照の適切な濃度のＤＭＳＯ溶液またはＨＢＳＳ緩衝液を入れ、５分間後、さらに０．３ｎＭエンドセリン-１またはＨＢＳＳ緩衝液（バックグラウンド対照）を入れた後、遊離細胞質基質のＣａ^２＋イオン濃度に比例する蛍光強度の変化値を測定した。

４．結果は０．３ｎＭエンドセリン-１の対照に相応する百分率の抑制である。
５．標準陽性対照はＢＱ-７８８で、各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ_５０値を計算した。

結論：
本発明の化合物はいずれもヒトＥＴ_Ａ受容体に対する非常に高い体外拮抗活性を示し、本発明の化合物はＥＴ_Ａ対ＥＴ_Ｂの選択性がいずれも１００００倍超であった。

実験例３：ヒトプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）試験
実験目的：
ＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する化合物の誘導作用を評価した。

実験材料と装置：

実験プラン：
１．無菌条件において、ＤＰＸ２細胞を解凍した。
２．ＤＰＸ２細胞液を９６ウェルプレートに分配し（１００μＬ／ウェル）、プレートを５％ＣＯ２／３７℃のインキュベーターで一晩置いた。

３．３７℃の水浴において定量仕込み培地を解凍した。室温において陽性対照であるリファンピシンを解凍した。定量仕込み培地において一連の被験化合物および陽性対照の希釈液を調製した。吸引の過程で細胞に影響しないように、慎重に各ウェルから培地を吸い取って捨てた。１００μＬの各濃度の被験化合物を標識しておいたウェルに移した。陽性対照群およびブランク群は操作が同様である。プレートをインキュベーターに戻して２４時間暴露させた。

４．酵素活性テスト：
（１）７μＬのルシフェリン（Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）−ＩＰＡを７ｍＬの定量仕込み培地に入れ、上下反転で混合し、ルシフェリン−ＩＰＡ試薬槽に注いだ。

（２）インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、慎重に培地を各ウェルから吸い取った。各ウェルに５０μＬの上記ルシフェリン−ＩＰＡ試薬を入れ、細胞プレートをインキュベーターに戻して６０分間培養した。

（３）インキュベート期間では、Ｐ４５０−Ｇｌｏ緩衝液をルシフェリン検出試薬に入れ、上下反転で均一に混合した。
（４）インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、そして各ウェルの相応する位置が元の細胞プレートと一致するように、各ウェルから４０μＬの溶液を相応する白
色の９６ウェルプレートに移した。

（５）Ｐ４５０−Ｇｌｏ（商標）溶液を複製プレートに移した後、１０ｍＬの細胞滴定緩衝液（ＣＴＦｂｕｆｆｅｒ）を１５ｍＬ無菌錐形管に移し、さらに５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬を入れ、上下反転で均一に混合した。

（６）マルチチャンネルマイクロピペットで、元の培養細胞の９６ウェルプレートに軽く１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬を入れ、さらに細胞プレートをインキュベーターに戻して６０分間インキュベートした。

（７）複製プレートの各ウェルに４０μＬのルシフェリン検出試薬／Ｐ４５０−Ｇｌｏ緩衝液を入れ、撹拌し、室温で２０分間インキュベートした。
（８）ルシフェリン検出試薬と２０分間インキュベートした後、光度計（読み取り時間を１〜５秒にした）によって白色９６ウェルプレートの各ウェルの蛍光を測定した。比較的に高い増益の設定を使用するべきである。

（９）ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ検出緩衝液をＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬に入れ、上下反転で均一に混合した。
（１０）３７度で６０分間インキュベートした後、インキュベーターから元の９６ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダーを蛍光モードに設定し、そして励起波長を３８０〜４００ｎｍに、発光波長を５０５ｎｍにセットし、各ウェルの蛍光強度を測定した。

（１１）マイクロプレートリーダーから細胞プレートを取り出し、各ウェルに１００μＬのＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を入れたプレートを振とうで均一に混合し、室温で５分間インキュベートした。

（１２）マイクロプレートリーダーを５秒予備振とうおよび５秒読み取りに設定し、各ウェルの蛍光強度を測定した。高い装置増益（感度）の設定を使用するべきである。
５．ＰＸＲに対する薬物の活性化効果は誘導倍率（ｆｏｌｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）で反映し、すなわち、各群の誘導倍率＝薬物処理群のルシフェラーゼ活性値／溶媒対照群のルシフェラーゼ活性値で、そしてそれに基づいてそのＣＹＰ３Ａ４に対する誘導効果を予測した。

標準陽性対照はリファンピシンで、各実験において６つの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＥＣ５０値を計算した。
実験結果：
測定結果を表１２に示す。

結論：
本発明の化合物ＷＸはＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用が弱く、化合物マシテンタンはＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用が強かった。そのため、ＰＸ
ＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用の特徴付け実験において、ＷＸ０１３はマシテンタンよりも良い。

実験例４ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０のアイソザイム抑制試験
実験目的：
研究項目の目的は、ＣＹＰアイソザイムの５イン１プローブ基質で被験品のヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）に対する抑制活性を評価することである。

実験プラン：
混合ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）はＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＵＳＡ）から購入され、使用前はいずれも−８０℃未満の条件において保存された。希釈された一連の濃度の被験品の使用液をヒト肝臓ミクロソーム、プローブ基質および循環系の補因子を含有するインキュベート系に入れ、被験品を含まずに溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とした。プローブ基質からの代謝物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法によって測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１１）によって被験品の平均百分率活性を濃度に対して非線形回帰分析を行った。３または４パラメーター曲線フィッティング方程式でＩＣ５０値を計算した。

実験結果：
測定結果を表１３に示す。

結論：
本発明の化合物ＷＸ００５、ＷＸ０１３およびＷＸ０２５は、ＣＹＰの五つの主なアイソザイムのいずれに対する抑制作用も非常に弱く、マシテンタンはは、ＣＹＰの四つの主なアイソザイムに対する抑制作用が弱かったが、アイソザイムＣＹＰ２Ｃ９に対する抑制作用が中等であった。そのため、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０の５つの主なアイソザイムに対する抑制作用の特徴付け実験において、ＷＸ００５、ＷＸ０１３およびＷＸ０２５はいずれもマシテンタンよりも良かった。

実験例５：胆汁酸トランスポーター（ＢＳＥＰ）に対する化合物の抑制作用の試験
実験目的：
本実験は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで胆汁酸トランスポーター（ＢＳＥＰ）の基質であるタウロコール酸ＴＣＡに対する吸収能力を検出する方法によって、被験化合物の胆汁酸トラン
スポーターの輸送過程において抑制作用があるかどうか評価した。

実験材料：

溶液の調製：
１．緩衝液Ａ：
５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４，１００ｍＭＫＮＯ_３，１０ｍＭＭｇ（ＮＯ_３）_２，５０ｍＭショ糖。

２．緩衝液Ｂ：
１０ｍＭＴＲＩＳｐＨ７．４，１００ｍＭＫＮＯ_３，１０ｍＭＭｇ（ＮＯ_３）_２，５０ｍＭショ糖。

３．ＡＴＰ緩衝液：
緩衝液Ａで調製し、１２ｍＬの緩衝液Ａに８．１６ｍＭＡＴＰ、４．０８ μＭタウロコール酸を含有させた。

４．ＡＭＰ緩衝液：
緩衝液Ａで調製し、１２ｍＬの緩衝液Ａに８．１６ｍＭＡＭＰ、４．０８ μＭタウロコール酸を含有させた。

５．ＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴＶｅｓｉｃｌｅ溶液：
緩衝液ＡでＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴを５ μｇ／μＬ含有する溶液を調製した。
サンプルの用意：
１．化合物をＤＭＳＯで１００ｍＭに希釈し、さらに３倍連続希釈で１１つの濃度にし、最低濃度は０．１６９ μＭであった。

２．陽性対照はグリベンクラミド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）の２０ｍＭＤＭＳＯ溶液で、さらに２倍連続希釈で１１つの濃度にし、最低濃度は１９．５ μＭであった。
実験プラン：
１．ＥＣＨＯでそれぞれ０．３μＬの化合物のＤＭＳＯ溶液または希釈されたＤＭＳＯを化合物プレートの相応するウェルに移した。

２．それぞれ１４．７μＬのＡＴＰ緩衝液を化合物および０％効果（ＺＰＥ）に相応するウェルに入れた。
３．それぞれ１４．７μＬのＡＭＰ緩衝液を１００％効果（ＨＰＥ）に相応するウェルに入れた。

４．２５℃の条件において、プレートを１０分間振とうした。
５．それぞれすべてのウェルにＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴＶｅｓｉｃｌｅ溶液を１５μＬ入れ、そして２５℃の条件においてさらに４０分間振とうした。

６．直ちにすべてのウェルに０．５Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を５μＬ入れ、さらに緩衝液Ｂを６５μＬ入れ、全部の反応が完了した。
７．装置で反応終了後の化合物プレートから９５μＬの液体をろ過プレートに移した。

８．ろ過プレートの下に液体受け取りプレートをセットした後、遠心機で液体を除去し、そして受け取りプレートの液体を捨てた。
９．ろ過プレートに緩衝液Ｂを９０μＬ入れ、ろ過プレートの下に液体受け取りプレートをセットした後、遠心機で液体を除去し、そして受け取りプレートの液体を捨て、ろ過プレートを計３回洗浄した。

１０．ろ過プレートを一晩自然乾燥した。
１１．翌日に、８０μＬのメタノール／水（８０／２０、体積比）溶液をろ過プレートに入れた。

１２．ろ過プレートに膜を貼り付けた後、プレートを１５分間振とうした。
１３．ろ過プレートの下に新しい液体受け取りプレートをセットし、そして５分間遠心し、ろ過プレートにおけるすべての液体をろ過で受け取りプレートに移した。

１４．液体受け取りプレートに内部標準溶液を１５μＬ／ウェルで入れ、密封膜でプレートを封じた。
１５．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって受け取りプレートにおけるタウロコール酸の含有量を検出した。

各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ_５０値を計算した。
実験結果：
実験結果を表１４に示す。

結論：
本発明の化合物ＷＸ０１３は（ＢＳＥＰ）に対する抑制作用が非常に弱かったが、マシテンタンはそれに対する抑制作用が強かった。そのため、ＷＸ０１３は胆汁酸トランスポーターに対する抑制作用がマシテンタンよりも遥かに弱いため、顕著に肝臓毒性が生じるリスクを低下させる。

実施例６：化合物のラットにおける薬物動態学の評価
実験目的：
本研究はＳＤ雄ラットを被験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量的にラットに被験化合物を静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定することにより、ラット体内における被験化合物の薬物動態学の特徴を評価した。

実験材料：
スプラーグ−ダウレイ（ＳＤ）ラット（雄、２００〜３００ｇ、７〜１０週齢、北京維通利華または上海ＳＬＡＣ）。

実験操作：
被験化合物の清澄溶液を尾静脈からＳＤラット体内（一晩断食）に注射したか、あるいはＳＤラット（一晩断食）に経口胃内投与した。静脈注射による投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で頚静脈穿刺によって２００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、４℃で、当該抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。経口胃内投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．５、１、２、４、６、８および２４時間で頚静脈穿刺によって２００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、当該抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。

実験結果：
測定結果を表１５に示す。

結論：
本発明の化合物ＷＸ００１およびＷＸ０１３はラット体内における血漿クリアランスが低く（＜５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、経口胃内投与の生物利用能が高かった（＞７０％）。

実施例７：ビーグル犬における化合物の薬物動態学の評価
実験目的：
本研究は雄ビーグル犬を被験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量的にビーグル犬に被験化合物を静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定することにより、被験化合物のビーグル犬体内における薬物動態学の特徴を評価した。

実験材料：
ビーグル犬（雄、６〜１５ｋｇ、６ヶ月以上、北京瑪斯生物技術有限公司）。
実験操作：
被験化合物の清澄溶液を尾静脈からビーグル犬ト体内（一晩断食）に注射したか、あるいはビーグル犬（一晩断食）に経口胃内投与した。静脈注射による投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で末梢血管から約５００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置いた。経口胃内投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で末梢血管から約５００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置いた。４℃で、抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。

実験結果：
測定結果を表１６に示す。

結論：
本発明の化合物ＷＸ００１およびＷＸ０１３はビーグル犬体内における血漿クリアランスが低く（＜５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、経口胃内投与の生物利用能が高かった（＞５０％）。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。

（ただし、
Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_２はＨおよびＣ_１−３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−３アルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基および−Ｃ_１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基または−Ｃ_１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
あるいは、Ｒ_２とＲ_３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換さている、一つの３〜８員環を形成し、
環Ｂは３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３およびＥｔから選ばれ、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２、３または４個の独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−基およびＣ_１−３アルキル−Ｏ−基から選ばれ、前記Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）_２−基またはＣ_１−３アルキル−Ｏ−基は任意に１、２または３個のＲ’で置換されている請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は任意に１、２または３個のＲ’で置換されている請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｅｔ、

から選ばれる請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２はＨおよびＭｅから選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロフリル基および−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基から選ばれ、前記Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ_１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロフリル基または−Ｃ_１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、

は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項６に記載の化合物、その異性体ま
たはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、

から選ばれる請求項７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２とＲ_３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換されている、一つの６〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成している請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
構造単位

は

から選ばれ、前記

は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
構造単位

は

から選ばれる請求項１０に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
環Ｂはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基から選ばれ、前記テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
から選ばれる請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｒ、Ｒ_１またはＲ_２の定義は請求項１〜１１で定義された通りである。）
から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
から選ばれる請求項１５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
活性成分として治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
ＥＴ_Ａ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の組成物の使用。
前記ＥＴ_Ａ受容体拮抗剤に関連する薬物は、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、糖尿病性腎臓病や脳血管痙攣などの適応症に使用される薬物であることを特徴とする請求項１８に記載の使用。