JP2021104992A - ７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法、及び該アシルオキシ体を用いたα−リポ酸中間体の製造方法 - Google Patents
７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法、及び該アシルオキシ体を用いたα−リポ酸中間体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】α−リポ酸中間体を製造するために用いられる７−オクテン酸エステルの特定のアシルオキシ体を収率よく得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】７−オクテン酸エステルと、カルボン酸又はその塩とを、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンと酢酸パラジウム（ＩＩ）との錯体からなる触媒、及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる式（４）で示す７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法である。【選択図】なし
Description
本発明は、７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法、及び該アシルオキシ体を用いたα−リポ酸中間体の製造方法に関する。
α−リポ酸は、強力な酸化作用を有し、糖尿病合併症治療薬やサプリメントとして有用な化合物である（例えば非特許文献１〜２参照）。
α−リポ酸は炭素数８の化合物であるが、本化合物の合成法の多くは、炭素数８未満の化合物を出発原料として、炭素−炭素結合形成反応を利用して合成する方法である。例えば、非特許文献３には、以下に示すように、１，３プロパンジオールを出発原料として、炭素−炭素結合形成反応を含む多段階工程を経て、α−リポ酸を製造する方法について記載されている。
α−リポ酸は炭素数８の化合物であるが、本化合物の合成法の多くは、炭素数８未満の化合物を出発原料として、炭素−炭素結合形成反応を利用して合成する方法である。例えば、非特許文献３には、以下に示すように、１，３プロパンジオールを出発原料として、炭素−炭素結合形成反応を含む多段階工程を経て、α−リポ酸を製造する方法について記載されている。
しかしながら、従来のα−リポ酸の製造方法は、上記のように多段階工程を経る必要があるため、煩雑でありかつ製造コストも高くなるという問題があった。
一方、α−リポ酸の生合成は、上記製造方法とは異なり、オクタン酸誘導体への硫黄官能基導入によって行われることが知られている（非特許文献４）。
一方、α−リポ酸の生合成は、上記製造方法とは異なり、オクタン酸誘導体への硫黄官能基導入によって行われることが知られている（非特許文献４）。
Ｓｃｉｅｎｃｅ １９５１，１１４，９３．
Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９９，２７，３０９．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０１５，２６，２８１．
Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２００５，１２７，２８６０．
本発明の課題は、煩雑かつコスト高であったα−リポ酸の製造方法を、より工程数の少ない方法にすることである。より詳細には、α−リポ酸を製造するためのα−リポ酸中間体を効率よく得るための、新規な合成方法を提供することである。
本発明者らは、煩雑かつコスト高であったα−リポ酸の製造方法を、より工程数の少ない方法にする検討を行った。具体的には、α−リポ酸の生合成経路に最も近く直截的なものとして、オクテン酸エステルへの位置選択的官能基化を経る工程を検討した。
その結果、７−オクテン酸エステルとカルボン酸又はその塩とを、特定の触媒及び化合物の存在下に反応させることにより、高い位置選択性でアシルオキシ体が得られること、及び該アシルオキシ体を用いて、α−リポ酸の中間体を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。なお、該α−リポ酸の中間体（本発明における後述する式（６）のＲ１がエチル基のもの）は、上述した従来のα−リポ酸の製造工程における化合物Ａに相当するものであり、該α−リポ酸の中間体をより少ない工程で得ることで、α−リポ酸を効率的に製造できる。
その結果、７−オクテン酸エステルとカルボン酸又はその塩とを、特定の触媒及び化合物の存在下に反応させることにより、高い位置選択性でアシルオキシ体が得られること、及び該アシルオキシ体を用いて、α−リポ酸の中間体を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。なお、該α−リポ酸の中間体（本発明における後述する式（６）のＲ１がエチル基のもの）は、上述した従来のα−リポ酸の製造工程における化合物Ａに相当するものであり、該α−リポ酸の中間体をより少ない工程で得ることで、α−リポ酸を効率的に製造できる。
本発明は、次の［１］〜［６］を提供するものである。
［１］ 下記式（１）
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基である。）
で示される７−オクテン酸エステルと、下記式（２）
（式中Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
で示されるカルボン酸又はその塩とを、下記式（３）
で示される触媒、及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる、下記式（４）
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。
［１］ 下記式（１）
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基である。）
で示される７−オクテン酸エステルと、下記式（２）
（式中Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
で示されるカルボン酸又はその塩とを、下記式（３）
で示される触媒、及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる、下記式（４）
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。
［２］ 下記式（１１）
ＭｍＸｎ （１１）
（式中、Ｍは銀、銅、セリウム、又はマンガンであり、Ｘはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、オキシ基、トリフラート基、炭酸、ハロゲン原子、又はニトロ基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整数である。）
で示される金属塩の存在下で行う、上記［１］に記載の７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。
ＭｍＸｎ （１１）
（式中、Ｍは銀、銅、セリウム、又はマンガンであり、Ｘはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、オキシ基、トリフラート基、炭酸、ハロゲン原子、又はニトロ基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整数である。）
で示される金属塩の存在下で行う、上記［１］に記載の７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。
［３］ 上記［１］又は［２］に記載の方法で製造した式（４）で示されるアシルオキシ体を、ヒドロホウ素化し、酸化反応させる、下記式（５）
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体の製造方法。
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体の製造方法。
［４］ 上記［３］に記載の方法で製造した式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を脱アシル化反応させる、下記式（６）
（式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。）
で示されるα−リポ酸中間体の製造方法。
（式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。）
で示されるα−リポ酸中間体の製造方法。
［５］ 下記式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体。
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
［６］ 下記式（５）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体。
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
本発明は、α−リポ酸中間体の新規な合成方法を提供するものである。詳細には、α−リポ酸中間体を製造するための、式（４）で示す７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体を収率よく得ることができ、これを用いることで、従来よりも工程数が少ない簡便な方法で、α−リポ酸中間体を得ることができる。なお、該α−リポ酸中間体を用いて、従来公知の手法を適用して、α−リポ酸を得ることができる。
＜アシルオキシ化反応＞
本発明は、式（１）で示される７−オクテン酸エステルと、式（２）で示されるカルボン酸又はその塩とを、式（３）で示される触媒及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる、式（４）で示す７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法である。なお、以下、本発明における式（１）で示される７−オクテン酸エステルと、式（２）で示されるカルボン酸又はその塩との反応をアシルオキシ化反応という場合もある。
本発明は、式（１）で示される７−オクテン酸エステルと、式（２）で示されるカルボン酸又はその塩とを、式（３）で示される触媒及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる、式（４）で示す７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法である。なお、以下、本発明における式（１）で示される７−オクテン酸エステルと、式（２）で示されるカルボン酸又はその塩との反応をアシルオキシ化反応という場合もある。
（７−オクテン酸エステル）
本発明においては、下記式（１）
本発明においては、下記式（１）
で示される７−オクテン酸エステルを原料として用いる。上記式（１）において、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基である。これらの中でも、アシルオキシ反応に対する安定性、取り扱い易さ（溶解性、沸点）、ＨＰＬＣ及びＧＣ分析などによる反応追跡及び生成物の精製のし易さ、価格の観点から、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基が好ましい。
炭素数１〜１２のアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、その具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、及びウンデシル基等が挙げられる。これらの中でも炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
置換フェニル基における置換基の数は１〜５の整数であり、置換基としては、例えば、ハロゲン基、ニトロ基、ニトリル基、メトキシ基などが挙げられる。置換基の数が２以上の場合は、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
置換ベンジル基における置換基の数は１〜５の整数であり、置換基としては、例えば、ハロゲン基、ニトロ基、ニトリル基、メトキシ基などが挙げられる。置換基の数が２以上の場合は、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本発明においては、下記式（２）
で示されるカルボン酸又はその塩を原料として用いる。式（２）におけるＲ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。これらの中でもＲ２は、反応性、アシルオキシ化に対する安定性、結晶性、価格の観点から、炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換又は非置換のフェニル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基がより好ましい。
で示されるカルボン酸又はその塩を原料として用いる。式（２）におけるＲ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。これらの中でもＲ２は、反応性、アシルオキシ化に対する安定性、結晶性、価格の観点から、炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換又は非置換のフェニル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基がより好ましい。
炭素数１〜１２のアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、その具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、及びウンデシル基等が挙げられる。これらの中でも上記したとおり、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
置換フェニル基における置換基の数は１〜５の整数であり、置換基としては、例えば、ハロゲン基、ニトロ基、ニトリル基、メトキシ基などが挙げられる。置換基の数が２以上の場合は、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
置換ベンジル基における置換基の数は１〜５の整数であり、置換基としては、例えば、ハロゲン基、ニトロ基、ニトリル基、メトキシ基などが挙げられる。置換基の数が２以上の場合は、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
式（２）で表されるカルボン酸の塩としては、例えばカルボン酸のアルカリ金属塩、カルボン酸のアルカリ土類金属塩が挙げられる。上記カルボン酸のアルカリ金属塩としては、カルボン酸のリチウム塩、カルボン酸のナトリウム塩、カルボン酸のカリウム塩などが挙げられる。カルボン酸のアルカリ土類金属塩としては、カルボン酸のマグネシウム塩、カルボン酸のカルシウム塩などが挙げられる。
式（２）で示されるカルボン酸又はその塩の使用量は、特に限定されないが、式（１）で示される７−オクテン酸エステルに対して１〜１０当量用いることが好ましく、２〜６当量用いることがより好ましい。式（２）で示されるカルボン酸又はその塩の使用量を上記範囲とすることにより、収率よく式（４）のアシルオキシ体を得ることができる。
（触媒）
本発明において、アシルオキシ化反応は下記式（３）
本発明において、アシルオキシ化反応は下記式（３）
で示される触媒の存在下で行う。
該触媒により、式（１）で表される７−オクテン酸エステルのアリル位がアシルオキシ化され、アシルオキシ体が生成する。
式（３）で表される触媒は、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンと酢酸パラジウム（ＩＩ）との錯体である。なお、上記式（１）及び（２）を反応させる反応系に上記式（３）で示される触媒を配合してもよいし、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンと酢酸パラジウム（ＩＩ）とを別々に反応系に配合して、反応系中にて上記式（３）で示される触媒を形成させてもよい。
触媒の使用量は特に限定されるものではないが、上記式（１）で示される７−オクテン酸エステル１００モル％に対して、式（３）で示される触媒は、好ましくは０．１〜３０モル％であり、より好ましくは１〜２０モル％である。触媒の使用量がこれら下限値以上であると、アシルオキシ化反応が進行しやすくなり、これら上限値以下であると使用量に応じた効果を得やすくなる。
（１，４−ベンゾキノン誘導体）
本発明において、アシルオキシ化反応は、１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で行う。１，４−ベンゾキノン誘導体は、１，４−ベンゾキノン骨格を有する化合物であり、好ましくは以下の式（７）で表される化合物である。
本発明において、アシルオキシ化反応は、１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で行う。１，４−ベンゾキノン誘導体は、１，４−ベンゾキノン骨格を有する化合物であり、好ましくは以下の式（７）で表される化合物である。
上記式（７）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、又はメトキシ基である。中でも、Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子であること（すなわち、式（７）が１，４−ベンゾキノンであること）が好ましい。
該１，４−ベンゾキノン誘導体を用いることにより、アシルオキシ化反応を触媒することにより還元された式（３）の触媒を酸化して元に戻すことができ、アシルオキシ化反応を継続的に進行させることができる。
上記式（１）で示される７−オクテン酸エステルに対する、１，４−ベンゾキノン誘導体の配合量は、好ましくは１〜１０当量であり、より好ましくは１〜５当量である。
本発明において、アシルオキシ化反応は下記式（１１）
ＭｍＸｎ （１１）
で示される金属塩の存在下で行うことが好ましい。式（１１）で示される金属塩を用いることで、アシルオキシ化反応が促進され、式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の収率が向上する。
式（１１）において、Ｍは銀、銅、セリウム、又はマンガンであり、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）、ベンゾイルオキシ基（ＯＣＯＰｈ）、トリフルオロアセトキシ基（ＯＣＯＣＦ３）、オキシ基（Ｏ）、トリフラート基（ＯＴｆ）、炭酸（ＣＯ３）、ハロゲン原子、又はニトロ基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整数である。中でも、アシルオキシ化反応をより促進させる観点から、Ｍは銀、セリウム又はマンガンが好ましく、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）、オキシ基（Ｏ）、トリフラート基（ＯＴｆ）又は炭酸（ＣＯ３）が好ましい。更には、Ｍは銀又はセリウムがより好ましく、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）又は炭酸（ＣＯ３）がより好ましい。特に、式（１１）で示される金属塩としては、炭酸銀（Ｉ）が好ましい。
ＭｍＸｎ （１１）
で示される金属塩の存在下で行うことが好ましい。式（１１）で示される金属塩を用いることで、アシルオキシ化反応が促進され、式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の収率が向上する。
式（１１）において、Ｍは銀、銅、セリウム、又はマンガンであり、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）、ベンゾイルオキシ基（ＯＣＯＰｈ）、トリフルオロアセトキシ基（ＯＣＯＣＦ３）、オキシ基（Ｏ）、トリフラート基（ＯＴｆ）、炭酸（ＣＯ３）、ハロゲン原子、又はニトロ基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整数である。中でも、アシルオキシ化反応をより促進させる観点から、Ｍは銀、セリウム又はマンガンが好ましく、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）、オキシ基（Ｏ）、トリフラート基（ＯＴｆ）又は炭酸（ＣＯ３）が好ましい。更には、Ｍは銀又はセリウムがより好ましく、Ｘはアセトキシ基（ＯＡｃ）又は炭酸（ＣＯ３）がより好ましい。特に、式（１１）で示される金属塩としては、炭酸銀（Ｉ）が好ましい。
式（１１）で示される金属塩を用いる場合は、上記式（１）で示される７−オクテン酸エステル１００モル％に対して、式（１１）で示される金属塩の配合量を、１〜３０モル％とすることが好ましく、１〜１５モル％とすることがより好ましく、２〜１０モル％とすることが特に好ましい。金属塩の配合量をこれら下限値以上とすることにより、アシルオキシ化反応を促進しやすくなり、これら上限値以下とすることにより配合量に応じた効果を得やすくなる。また、式(１１)で示される金属塩と式（３）で示される触媒の配合量の比（モル比）は、金属塩：触媒＝０．８：１〜４：１であることが好ましく、０．９：１〜２：１であることがより好ましく、０．９：１〜１．１：１であることが更に好ましく、等モル比（１：１）であることが特に好ましい。
（溶媒）
本発明において、アシルオキシ化反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒中で行ってもよい。ここで、無溶媒とは、式（２）で示されるカルボン酸を溶媒の代わりに用いることを意味する。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。溶媒は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して混合溶媒としてもよい。
本発明において、アシルオキシ化反応は、酢酸エチル及び１、４−ジオキサンから選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行うか、又は無溶媒で行うことが好ましい。
本発明において、アシルオキシ化反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒中で行ってもよい。ここで、無溶媒とは、式（２）で示されるカルボン酸を溶媒の代わりに用いることを意味する。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。溶媒は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して混合溶媒としてもよい。
本発明において、アシルオキシ化反応は、酢酸エチル及び１、４−ジオキサンから選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行うか、又は無溶媒で行うことが好ましい。
溶媒の使用量は、好ましくは式（１）で表される７−オクテン酸エステル１体積部に対して、１〜１００体積部とすることが好ましく、２〜２０体積部とすることがより好ましい。
（反応条件）
本発明において、アシルオキシ化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは３０〜６０℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは１０〜１００時間であり、より好ましくは２０〜６０時間である。
本発明において、アシルオキシ化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは３０〜６０℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは１０〜１００時間であり、より好ましくは２０〜６０時間である。
（アシルオキシ体）
上記した方法により、下記式（４）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体が得られる。式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。
なお、一般に、二重結合を末端に有する化合物を、上記した触媒を用いてアシルオキシ化する反応は、主反応物としてアリル位がアシルオキシ化された「ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ」が得られると共に、副反応物として末端がアシルオキシ化された「ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｄｕｃｔ」が得られることが知られている（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，２００８，４７，１−５参照）。本発明の製造方法では、アリル位がアシルオキシ化された上記式（４）で表されるアシルオキシ体（ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）のみが選択的に得られ、位置選択性に優れた製造方法であるといえる。
上記した方法により、下記式（４）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体が得られる。式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。
なお、一般に、二重結合を末端に有する化合物を、上記した触媒を用いてアシルオキシ化する反応は、主反応物としてアリル位がアシルオキシ化された「ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ」が得られると共に、副反応物として末端がアシルオキシ化された「ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｄｕｃｔ」が得られることが知られている（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，２００８，４７，１−５参照）。本発明の製造方法では、アリル位がアシルオキシ化された上記式（４）で表されるアシルオキシ体（ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）のみが選択的に得られ、位置選択性に優れた製造方法であるといえる。
＜ヒドロホウ素化、酸化反応＞
本発明においては、上記した方法で製造した式（４）で示されるアシルオキシ体をヒドロホウ素化して、酸化反応させることにより下記式（５）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体を製造することができる。
式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。
本発明においては、上記した方法で製造した式（４）で示されるアシルオキシ体をヒドロホウ素化して、酸化反応させることにより下記式（５）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体を製造することができる。
式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。
ヒドロホウ素化は、ヒドロホウ素化反応に用いられる一般のホウ素化合物を使用することができる。ホウ素化合物としては、例えば、以下の式（８）で示される化合物、該式（８）で示される化合物とヘテロ原子を有する化合物とから形成される錯体（以下ボラン錯体ともいう）などが挙げられ、これら以外にも、カテコールボランなどが挙げられる。
ＨｍＢＲ５ ｎ （８）
式（８）におけるＲ５は炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状の炭化水素基であり、複数のＲ５は互いに結合し環を形成してもよい。ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ｍ＋ｎは３である。
上記炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状の炭化水素基は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基であることが好ましい。
式（８）におけるＲ５は炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状の炭化水素基であり、複数のＲ５は互いに結合し環を形成してもよい。ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ｍ＋ｎは３である。
上記炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状の炭化水素基は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基であることが好ましい。
上記式（８）で示される化合物の中でも好適な化合物を例示すると、ジシアミルボラン、テキシルボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）などが挙げられる。
ボラン錯体の中でも好適な化合物を例示すると、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−メチルスルフィド錯体などが挙げられる。なお、ボラン錯体は、ヒドロホウ素化を行う反応系中で生成させてもよく、例えば、溶媒としてテトラヒドロフランを用いている場合において、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＮＨ４）及び硫酸、又はボロントリフルオリド・エチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）を溶媒に配合することにより、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を生成させることができる。
ボラン錯体の中でも好適な化合物を例示すると、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−メチルスルフィド錯体などが挙げられる。なお、ボラン錯体は、ヒドロホウ素化を行う反応系中で生成させてもよく、例えば、溶媒としてテトラヒドロフランを用いている場合において、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＮＨ４）及び硫酸、又はボロントリフルオリド・エチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）を溶媒に配合することにより、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を生成させることができる。
上記したホウ素化合物の中でも、特に好ましい化合物は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又は９−ＢＢＮであり、９−ＢＢＮが最も好ましい。
ホウ素化合物の使用量は特に限定されないが、式（４）で示されるアシルオキシ体に対して、好ましくは１〜１０当量であり、より好ましくは１〜５当量である。
ヒドロホウ素化反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレンなどが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
ヒドロホウ素化反応における溶媒の使用量は、式（４）で表されるアシルオキシ体１体積部に対して、１〜１００体積部とすることが好ましく、２〜２０体積部とすることがより好ましい。
（反応条件）
ヒドロホウ素化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは−２０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは１〜２０時間であり、より好ましくは２〜１０時間である。
ヒドロホウ素化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは−２０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは１〜２０時間であり、より好ましくは２〜１０時間である。
ヒドロホウ素化反応を行った後に、酸化反応を行う。酸化反応は、塩基性物質及び過酸化水素を添加することで行われ、より詳細には、ヒドロホウ素化反応を行った反応溶液に、塩基性物質を添加して塩基性とし、さらに過酸化水素を添加することにより行うことが好ましい。
塩基性物質としては、特に制限されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシドなどが挙げられる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが好ましい。
塩基性物質の使用量は、式（４）で表されるアシルオキシ体に対して、３〜２０当量が好ましく、４〜１０当量がより好ましい。
塩基性物質としては、特に制限されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシドなどが挙げられる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが好ましい。
塩基性物質の使用量は、式（４）で表されるアシルオキシ体に対して、３〜２０当量が好ましく、４〜１０当量がより好ましい。
上記した塩基性物質を加えて、塩基性とした後、過酸化水素を添加して酸化反応を行う。
過酸化水素の使用量は、式（４）で表されるアシルオキシ体に対して、５〜３０当量が好ましく、１０〜３０当量がより好ましい。
過酸化水素の使用量は、式（４）で表されるアシルオキシ体に対して、５〜３０当量が好ましく、１０〜３０当量がより好ましい。
酸化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは−２０〜５０℃であり、より好ましくは−５〜４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは０．５〜１０時間であり、より好ましくは１〜５時間である。
以上のように、式（４）で示されるアシルオキシ体をヒドロホウ素化して、酸化することにより式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を得ることができる。
以上のように、式（４）で示されるアシルオキシ体をヒドロホウ素化して、酸化することにより式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を得ることができる。
＜脱アシル化反応＞
本発明において、上記した方法で製造した式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を脱アシル化反応させることにより、下記式（６）で示されるα−リポ酸中間体を製造することができる。
式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。
脱アシル化は、塩基性物質及び酸性物質から選択される脱アシル化剤により行うことができる。前記塩基性物質としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、モノメチルアミン、ジメチルアミンなどが挙げられる。前記酸性物質としては、特に制限されないが例えば、塩酸、硫酸などが挙げられる。脱アシル化剤としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい。
脱アセチル化剤の使用量は、式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体に対して、０．０１〜１００当量が好ましく、０．１〜１０当量がより好ましい。
本発明において、上記した方法で製造した式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を脱アシル化反応させることにより、下記式（６）で示されるα−リポ酸中間体を製造することができる。
脱アシル化は、塩基性物質及び酸性物質から選択される脱アシル化剤により行うことができる。前記塩基性物質としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、モノメチルアミン、ジメチルアミンなどが挙げられる。前記酸性物質としては、特に制限されないが例えば、塩酸、硫酸などが挙げられる。脱アシル化剤としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい。
脱アセチル化剤の使用量は、式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体に対して、０．０１〜１００当量が好ましく、０．１〜１０当量がより好ましい。
（溶媒）
脱アシル化反応は、上記式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を溶媒に溶解させた後、上記脱アシル化剤を添加して行うことが好ましい。
好適に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、などを挙げられる。
脱アシル化反応は、上記式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を溶媒に溶解させた後、上記脱アシル化剤を添加して行うことが好ましい。
好適に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、などを挙げられる。
（反応条件）
脱アシル化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは−１０〜１００℃であり、より好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは０．０１〜５時間であり、より好ましくは０．１〜３時間である。
以上のように、式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を、脱アシル化することにより、式（６）で示されるα−リポ酸中間体を製造することができる。
該α−リポ酸中間体は、従来よりも反応工程を少なくして製造できるため、簡便かつ低コストで製造することができる。
脱アシル化反応を行う際の温度は、特に限定されないが、好ましくは−１０〜１００℃であり、より好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、特に限定されないが、好ましくは０．０１〜５時間であり、より好ましくは０．１〜３時間である。
以上のように、式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を、脱アシル化することにより、式（６）で示されるα−リポ酸中間体を製造することができる。
該α−リポ酸中間体は、従来よりも反応工程を少なくして製造できるため、簡便かつ低コストで製造することができる。
＜α−リポ酸の製造＞
上記した式（６）で示されるα−リポ酸中間体を用いて、公知の方法（例えば、上述した非特許文献３の方法）を適用することにより、容易にα−リポ酸を得ることができる。例えば、以下のようにしてα−リポ酸を得ることができる。
まず、上記した式（６）で示されるα−リポ酸中間体を、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて下記式（９）で示されるα−リポ酸エステルを得ることができる。
式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。
α−リポ酸中間体とメチルスルホニルクロライドとを反応させる際には、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。反応させる際に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦなどが挙げられる。
上記した式（６）で示されるα−リポ酸中間体を用いて、公知の方法（例えば、上述した非特許文献３の方法）を適用することにより、容易にα−リポ酸を得ることができる。例えば、以下のようにしてα−リポ酸を得ることができる。
まず、上記した式（６）で示されるα−リポ酸中間体を、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて下記式（９）で示されるα−リポ酸エステルを得ることができる。
式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。
α−リポ酸中間体とメチルスルホニルクロライドとを反応させる際には、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。反応させる際に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦなどが挙げられる。
次に、上記式（９）で示されるα−リポ酸エステルを加水分解して、下記式（１０）で示されるα−リポ酸を得ることができる。
加水分解は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて行うことができ、例えば、式（９）で示されるα−リポ酸エステルをエタノールなどの有機溶媒に溶解させて、前記した塩基の水溶液を滴下するとよい。
加水分解は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて行うことができ、例えば、式（９）で示されるα−リポ酸エステルをエタノールなどの有機溶媒に溶解させて、前記した塩基の水溶液を滴下するとよい。
以下、本発明をさらに具体的に説明するため実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
４ａの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
４ａの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
スクリュー管瓶（４ｍＬ、ホウ珪酸）に、合成した１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン・酢酸パラジウム錯体１０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ,Ｗｈｉｔｅ ｃａｔａｌｙｓｔ）、１，４−ベンゾキノン４３．２ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン０．７ｍＬを導入した。７−オクテン酸エチル１ａ ０．４００Ｍ（０．２００ｍｍｏｌ）とニトロベンゼン ０．１６０Ｍ（０．０８０ｍｍｏｌ、内部標準）の１，４−ジオキサン溶液０．５ｍＬをアルゴン雰囲気下で反応混合物に加えた。そして、酢酸２ａ ０．０４６ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で反応混合物に加えた。反応混合物をアルミプレートにより４５℃で４８時間加熱した。４８時間後に一定量取り出し、ジエチルエーテルを用いてガラスファイバーフィルターでろ過し、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により、６−アセトキシ−７−オクテン酸エチル４ａが生成していることを確認し、転化率（９１．２％）、収率（４ａ ３７．６ｍｇ，８２．３％）を求めた。
ＧＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＢ−５カラム（３０ｍ×０．２５０ｍｍ）を備えた島津製作所製ＧＣ−２０１４ガスクロマトグラフを用いて、ＩＮＪ温度３００℃、ＤＥＴ温度３２０℃の条件で行った。最初に１００℃で１分間保持した後、カラムを２０℃／分の昇温速度で３００℃まで加熱し、９分間保持した。リテンションタイム（分）は、以下のとおりであった。１，４−ベンゾキノン＝２．８６、ニトロベンゼ＝３．９９、７−オクテン酸＝４．５３、７−オクテン酸エチル＝４．５６、ヒドロキノン＝５．１３、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン＝６．０９、６−アセトキシ−７−オクテン酸エチル＝６．６３。
なお、４ａ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
ＧＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＢ−５カラム（３０ｍ×０．２５０ｍｍ）を備えた島津製作所製ＧＣ−２０１４ガスクロマトグラフを用いて、ＩＮＪ温度３００℃、ＤＥＴ温度３２０℃の条件で行った。最初に１００℃で１分間保持した後、カラムを２０℃／分の昇温速度で３００℃まで加熱し、９分間保持した。リテンションタイム（分）は、以下のとおりであった。１，４−ベンゾキノン＝２．８６、ニトロベンゼ＝３．９９、７−オクテン酸＝４．５３、７−オクテン酸エチル＝４．５６、ヒドロキノン＝５．１３、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン＝６．０９、６−アセトキシ−７−オクテン酸エチル＝６．６３。
なお、４ａ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
（実施例２）
４ｂの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
４ｂの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
ジオキサン１．５ｍＬに７−オクテン酸エチル１ａ ５０ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液をシュレンク管に導入した。さらに、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン・酢酸パラジウム錯体７．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾキノン６３．５ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）、及び安息香酸２ｂ ７２．０ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を空気雰囲気下において、４５℃で４８時間攪拌した。４８時間後に反応を止めて、未精製物について、内部標準としてトリフェニルメタンを用いた１Ｈ-ＮＭＲ分析を行い、転化率（６８％）及び収率（６８％）を求めた。ＮＭＲ分析に用いた試料を戻し、反応混合物をセライト濾過させて、濾過物を重水５．０ｍＬで薄めて、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層を除去して、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、展開溶媒：３％の酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：１０％の酢酸エチルを含むヘキサン）により再度精製し、無色オイル状の８−エトキシ−８−オキソオクト−１−エン−３−イル ベンゾエート ４ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
同定を、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、及び質量分析（ＨＲＭＳ）により行い、以下の結果が得られ、４ｂが合成できていることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．５，１６５．８，１３６．４，１３２．９，１３０．５，１２９．６，１２８．３，１１６．８，７５．０，６０．２，３４．２，３４．０，２４．８，２４．６，１４．２；
ＨＲＭＳ：［Ｍ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ４の計算値＝２９０．１５１８；実測値＝２９０．１５１９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．５，１６５．８，１３６．４，１３２．９，１３０．５，１２９．６，１２８．３，１１６．８，７５．０，６０．２，３４．２，３４．０，２４．８，２４．６，１４．２；
ＨＲＭＳ：［Ｍ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ４の計算値＝２９０．１５１８；実測値＝２９０．１５１９
（実施例３）
４ｃの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
４ｃの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
ジオキサン１．５ｍＬに７−オクテン酸エチル１ａ ５０ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液をシュレンク管に導入した。さらに、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン・酢酸パラジウム錯体７．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾキノン６３．５ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロ安息香酸２ｃ ９８．３ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、空気雰囲気下において４５℃で４８時間攪拌した。４８時間後に反応を止めて、１０％酢酸エチルを含むヘキサンを展開溶媒とした薄層クロマトグラフィーにより、反応追跡を行った。その結果、転化率は９９％超であり、原料は残っていなかった。反応混合物をセライト濾過させて、濾過物を重水５．０ｍＬで薄めて、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層を除去して、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、展開溶媒：３％の酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、無色オイル状の８−エトキシ−８−オキソオクト−１−エン−３−イル ４−ニトロベンゾエート ４ｃ（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
なお、４ｃ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
なお、４ｃ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
同定を、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、及び質量分析（ＨＲＭＳ）により行い、以下の結果が得られ、４ｃが合成できていることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．４，１６３．９，１５０．６，１３５．９，１３５．７，１３０．７，１２３．５，１１７．７，７６．４，６０．３，３４．１，３３．９，２４．７，２４．６，１４．２；
ＨＲＭＳ：［Ｍ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ６の計算値＝３３５．１３６９；実測値＝３３５．１３６６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．４，１６３．９，１５０．６，１３５．９，１３５．７，１３０．７，１２３．５，１１７．７，７６．４，６０．３，３４．１，３３．９，２４．７，２４．６，１４．２；
ＨＲＭＳ：［Ｍ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ６の計算値＝３３５．１３６９；実測値＝３３５．１３６６
（実施例４）
４ｃの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
４ｃの合成（式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
オーブンで乾燥した４ｍＬバイアルに、ジオキサン０．５ｍＬに７−オクテン酸エチル１ａ ５１．１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を導入し、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタン・酢酸パラジウム錯体３．８ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）、炭酸銀（Ｉ）４．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾキノン６４．８ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロ安息香酸２ｃ １００．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後にバイアルの蓋を閉め、反応混合物を、空気雰囲気下において４５℃で２４時間攪拌した。２４時間後に反応を止めて、内部標準としてメシチレンを用いたガスクロマトグラフィーにより分析したところ、転化率は９０％、収率は８９％であった。反応混合物を減圧下濃縮した。その後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、展開溶媒：１０％の酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、無色オイル状の８−エトキシ−８−オキソオクト−１−エン−３−イル ４−ニトロベンゾエート ４ｃ（８０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
なお、４ｃ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
なお、４ｃ以外のアシルオキシ体の生成は確認されなかった。
同定を、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ）により行い、以下の結果が得られ、４ｃが合成できていることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１７３．４９，１６４．０３，１５０．６９，１３６．６６，１３６．０３，１３５．８５，１３０．８１，１２３．６５，１１７．８１，６０．３８，３４．２２，３３．９９，２４．７９，２４．７３，１４．３５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．９１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１７３．４９，１６４．０３，１５０．６９，１３６．６６，１３６．０３，１３５．８５，１３０．８１，１２３．６５，１１７．８１，６０．３８，３４．２２，３３．９９，２４．７９，２４．７３，１４．３５．
（実施例５）
炭酸銀（Ｉ）を加えなかったこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は６５％、収率は６３％であった。
炭酸銀（Ｉ）を加えなかったこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は６５％、収率は６３％であった。
（実施例６）
炭酸銀（Ｉ）の添加量を１．７ｍｇ（０．００６０ｍｍｏｌ）とし、反応時間を４８時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は７５％、収率は７３％であった。
炭酸銀（Ｉ）の添加量を１．７ｍｇ（０．００６０ｍｍｏｌ）とし、反応時間を４８時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は７５％、収率は７３％であった。
（実施例７）
炭酸銀（Ｉ）の添加量を２．１ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９６％、収率は９６％であった。
炭酸銀（Ｉ）の添加量を２．１ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９６％、収率は９６％であった。
（実施例８）
炭酸銀（Ｉ）の添加量を８．３ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８１％、収率は７３％であった。
炭酸銀（Ｉ）の添加量を８．３ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８１％、収率は７３％であった。
（実施例９）
反応を酸素雰囲気下で行ったこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８４％、収率は８２％であった。
反応を酸素雰囲気下で行ったこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８４％、収率は８２％であった。
（実施例１０）
１，４−ベンゾキノンの添加量を４８．６ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８０％、収率は７７％であった。
１，４−ベンゾキノンの添加量を４８．６ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８０％、収率は７７％であった。
（実施例１１）
炭酸銀（Ｉ）４．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）に加え、酢酸銅（ＩＩ）を２．７２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）加えたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８７％、収率は８４％であった。
炭酸銀（Ｉ）４．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）に加え、酢酸銅（ＩＩ）を２．７２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）加えたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８７％、収率は８４％であった。
（実施例１２）
反応容器として用いたバイアルを、冷却管を付けた反応容器に変えたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８２％、収率は８０％であった。
反応容器として用いたバイアルを、冷却管を付けた反応容器に変えたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８２％、収率は８０％であった。
（実施例１３）
ジオキサン０．２５ｍＬに７−オクテン酸エチル１ａ ５１．１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８４％、収率は８１％であった。
ジオキサン０．２５ｍＬに７−オクテン酸エチル１ａ ５１．１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８４％、収率は８１％であった。
（実施例１４）
炭酸銀（Ｉ）の添加量を２．１ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）とし、反応時間を１４時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９９％、収率は９４％であった。
炭酸銀（Ｉ）の添加量を２．１ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）とし、反応時間を１４時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９９％、収率は９４％であった。
（実施例１５）
炭酸銀（Ｉ）の添加量を０．８３ｍｇ（０．００３０ｍｍｏｌ）とし、反応時間を４８時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９３％、収率は９１％であった。
炭酸銀（Ｉ）の添加量を０．８３ｍｇ（０．００３０ｍｍｏｌ）とし、反応時間を４８時間としたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は９３％、収率は９１％であった。
（実施例１６）
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩ）３．９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８２％、収率は８１％であった。
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩ）３．９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８２％、収率は８１％であった。
（実施例１７）
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩ）１．９ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）および酢酸マンガン（ＩＩＩ）１．７ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は７５％、収率は７４％であった。
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩ）１．９ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）および酢酸マンガン（ＩＩＩ）１．７ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は７５％、収率は７４％であった。
（実施例１８）
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩＩ）一水和物２．５ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８３％、収率は８０％であった。
炭酸銀（Ｉ）の代わりに酢酸セリウム（ＩＩＩ）一水和物２．５ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８３％、収率は８０％であった。
（実施例１９）
炭酸銀（Ｉ）の代わりに炭酸セリウム（ＩＩＩ）３．５ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８７％、収率は８６％であった。
炭酸銀（Ｉ）の代わりに炭酸セリウム（ＩＩＩ）３．５ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例４と同様にして反応を行い４ｃを合成した。反応終了後の転化率は８７％、収率は８６％であった。
（実施例２０）
６−アセトキシ−８−ヒドロキシオクタン酸エチルの合成（式（５）で示されるアセトキシヒドロキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
６−アセトキシ−８−ヒドロキシオクタン酸エチルの合成（式（５）で示されるアセトキシヒドロキシ体の合成）
下記式で示される反応を行った。
６−アセトキシ−７−オクテン酸エチル１００ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）をシュレンク管に導入して、９−ＢＢＮ（０．５ＭのＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ、１．３１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えて、反応混合物を５時間攪拌し、出発原料が完全に消費されたのをＴＬＣで確認した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬと３０％過酸化水素水１．０ｍＬを加えた。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層を除去し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、展開溶媒：３０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製し、溶離液から、無色オイル状の６−アセトキシ−８−ヒドロキシオクタン酸エチル４９ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を得た。収率は４５％であった。
同定を赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、及び質量分析（ＨＲＭＳ）により行い、以下の結果が得られ、６−アセトキシ−８−ヒドロキシオクタン酸エチルが合成できていることが確認できた。
ＩＲ （ＫＢｒ）： νｍａｘ＝３０３０，２８６８，１７５４，１４９６，１３６３，１１６４，１０９７，７３７，６９８ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｓ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．６１，１７１．９７，７１．４５，６０．３６，５８．６６，３７．５４，３４．３５，３４．２４，２５．０７，２４．７８，２１．１９，１４．３３；
ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１２Ｈ２２ＮａＯ５の計算値＝２６９．１３６５； 実測値＝２６９．１３５９．
ＩＲ （ＫＢｒ）： νｍａｘ＝３０３０，２８６８，１７５４，１４９６，１３６３，１１６４，１０９７，７３７，６９８ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｓ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．６１，１７１．９７，７１．４５，６０．３６，５８．６６，３７．５４，３４．３５，３４．２４，２５．０７，２４．７８，２１．１９，１４．３３；
ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１２Ｈ２２ＮａＯ５の計算値＝２６９．１３６５； 実測値＝２６９．１３５９．
（実施例２１）
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エチルの合成（式（６）で示されるα−リポ酸中間体の合成）
下記式で示される反応を行った。
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エチルの合成（式（６）で示されるα−リポ酸中間体の合成）
下記式で示される反応を行った。
６−アセトキシ−８−ヒドロキシオクタン酸エチル１００ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶解させた溶液をシュレンク管に導入して、２０％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．１４ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、出発原料の消失をＴＬＣで確認した。そして、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）により停止させ、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層を除去し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、展開溶媒：５０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製し、溶離液から、無色オイル状の６，８−ジヒドロキシオクタン酸エチル６５ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を得た。収率は７８％であった。
同定を赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、及び質量分析（ＨＲＭＳ）により行い、以下の結果が得られ、６，８−ジヒドロキシオクタン酸エチルが合成できていることが確認できた。
ＩＲ （ＫＢｒ）： νｍａｘ＝３０３０，２８６８，１７５４，１４９６，１３６３，１１６４，１０９７，７３７，６９８ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７４．０２，７１．６０，６１．５６，６０．４１，３８．４３，３７．３６，３４．３２，２５．１０，２４．８７，１４．３０；
ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１０Ｈ２０ＮａＯ４の計算値＝２２７．１２５９；実測値＝２２７．１２５４．
ＩＲ （ＫＢｒ）： νｍａｘ＝３０３０，２８６８，１７５４，１４９６，１３６３，１１６４，１０９７，７３７，６９８ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７４．０２，７１．６０，６１．５６，６０．４１，３８．４３，３７．３６，３４．３２，２５．１０，２４．８７，１４．３０；
ＨＲＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１０Ｈ２０ＮａＯ４の計算値＝２２７．１２５９；実測値＝２２７．１２５４．
Claims (6)
- 下記式（１）
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基である。）
で示される７−オクテン酸エステルと、下記式（２）
（式中Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
で示されるカルボン酸又はその塩とを、下記式（３）
で示される触媒、及び１，４−ベンゾキノン誘導体の存在下で反応させる、下記式（４）
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。 - 下記式（１１）
ＭｍＸｎ （１１）
（式中、Ｍは銀、銅、セリウム、又はマンガンであり、Ｘはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、オキシ基、トリフラート基、炭酸、ハロゲン原子、又はニトロ基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整数である。）
で示される金属塩の存在下で行う、請求項１に記載の７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法。 - 請求項１又は２に記載の方法で製造した式（４）で示されるアシルオキシ体を、ヒドロホウ素化し、酸化反応させる、下記式（５）
（式中のＲ１及びＲ２は、それぞれ上記式（１）中のＲ１、上記式（２）中のＲ２と同義である。）
で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体の製造方法。 - 請求項３に記載の方法で製造した式（５）で示されるアシルオキシヒドロキシ体を脱アシル化反応させる、下記式（６）
（式中Ｒ１は、上記式（１）中のＲ１と同義である。）
で示されるα−リポ酸中間体の製造方法。 - 下記式（４）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体。
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。） - 下記式（５）で示される７−オクテン酸エステルのアシルオキシヒドロキシ体。
（式中Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、又はトリチル基である。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019236818 | 2019-12-26 | ||
| JP2019236818 | 2019-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021104992A true JP2021104992A (ja) | 2021-07-26 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020193090A Pending JP2021104992A (ja) | 2019-12-26 | 2020-11-20 | ７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法、及び該アシルオキシ体を用いたα−リポ酸中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2021104992A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270499A1 (ja) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 千住金属工業株式会社 | フラックス及びソルダペースト |
-
2020
- 2020-11-20 JP JP2020193090A patent/JP2021104992A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270499A1 (ja) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 千住金属工業株式会社 | フラックス及びソルダペースト |
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