JP2021181480A - 標的組織特異的抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)標的組織特異的な化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む抗原結合分子、
(2)標的組織が癌組織である(1)に記載の抗原結合分子、
(3)前記癌組織特異的な化合物が、癌細胞特異的代謝産物、癌組織に浸潤している免疫細胞特異的代謝産物、癌組織のストローマ細胞特異的代謝産物である(2)に記載の抗原結合分子、
(4)標的組織が炎症性組織である(1)に記載の抗原結合分子、
(5)前記炎症組織特異的な化合物が、炎症性組織に浸潤している免疫細胞特異的代謝産物、炎症組織において傷害を受けている正常細胞特異的代謝産物である(4)に記載の抗原結合分子、
(6)前記標的組織特異的代謝産物が、プリン環構造を有するヌクレオシド、アミノ酸とその代謝産物、脂質とその代謝産物、糖代謝の一次代謝産物、ニコチンアミドとその代謝産物から選択される少なくとも一つの化合物である(1)に記載の抗原結合分子、
(7)前記標的組織特異的代謝産物が、アデノシン、アデノシン3リン酸、イノシン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、キヌレニン、プロスタグランジンE2、コハク酸、クエン酸、または1-メチルニコチンアミドから選択される少なくとも一つの化合物である(6)に記載の抗原結合分子、
(8)抗原が膜型分子である(1)から(7)のいずれかに記載の抗原結合分子。
(9)中和活性を有する抗原結合分子である(1)から(8)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(10)細胞傷害活性を有する抗原結合分子である(1)から(9)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(11)Fc領域を含む(1)から(10)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(12)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域である(11)に記載の抗原結合分子、
(13)前記Fc領域が、天然型ヒトIgGのFc領域のFcγレセプターに対する結合活性よりもFcγレセプターに対する結合活性が高いFcγR結合改変Fc領域を含む(11)に記載の抗原結合分子、
(14)前記FcγR結合改変Fc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される221位、222位、223位、224位、225位、227位、228位、230位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、241位、243位、244位、245位、246位、247位、249位、250位、251位、254位、255位、256位、258位、260位、262位、263位、264位、265位、266位、267位、268位、269位、270位、271位、272位、273位、274位、275位、276位、278位、279位、280位、281位、282位、283位、284位、285位、286位、288位、290位、291位、292位、293位、294位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、301位、302位、303位、304位、305位、311位、313位、315位、317位、318位、320位、322位、323位、324位、325位、326位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、333位、334位、335位、336位、337位、339位、376位、377位、378位、379位、380位、382位、385位、392位、396位、421位、427位、428位、429位、434位、436位または440位の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸が天然型ヒトIgGのFc領域のアミノ酸と異なるアミノ酸を含む(13)に記載の抗原結合分子、
(15)前記FcγR結合改変Fc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される;
221位のアミノ酸がLysまたはTyrのいずれか、
222位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
223位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはLysのいずれか、
224位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
225位のアミノ酸がGlu、LysまたはTrpのいずれか、
227位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
228位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
230位のアミノ酸がAla、Glu、GlyまたはTyrのいずれか、
231位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
232位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
233位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
234位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
235位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
236位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
238位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
239位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
240位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
241位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
243位のアミノ酸がLeu、Glu、Leu、Gln、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
244位のアミノ酸がHis、
245位のアミノ酸がAla、
246位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
247位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
249位のアミノ酸がGlu、His、GlnまたはTyrのいずれか、
250位のアミノ酸がGluまたはGlnのいずれか、
251位のアミノ酸がPhe、
254位のアミノ酸がPhe、MetまたはTyrのいずれか、
255位のアミノ酸がGlu、LeuまたはTyrのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、MetまたはProのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、Glu、His、SerまたはTyrのいずれか、
260位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
262位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、IleまたはThrのいずれか、
263位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
264位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
265位のアミノ酸がAla、Leu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
266位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
267位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
268位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
269位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
270位のアミノ酸がGlu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
271位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
272位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
273位のアミノ酸がPheまたはIleのいずれか、
274位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
275位のアミノ酸がLeuまたはTrpのいずれか、
276位のアミノ酸が、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
278位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、
280位のアミノ酸がAla、Gly、His、Lys、Leu、Pro、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
281位のアミノ酸がAsp、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
282位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、ArgまたはTyrのいずれか、
284位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Asn、ThrまたはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsp、Glu、Lys、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
286位のアミノ酸がGlu、Gly、ProまたはTyrのいずれか、
288位のアミノ酸がAsn、Asp、GluまたはTyrのいずれか、
290位のアミノ酸がAsp、Gly、His、Leu、Asn、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
291位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、GlnまたはThrのいずれか、
292位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、ThrまたはTyrのいずれか、
293位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
294位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
295位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
296位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、ThrまたはValのいずれか、
297位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
298位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
299位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
300位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
301位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
302位のアミノ酸がIle、
303位のアミノ酸がAsp、GlyまたはTyrのいずれか、
304位のアミノ酸がAsp、His、Leu、AsnまたはThrのいずれか、
305位のアミノ酸がGlu、Ile、ThrまたはTyrのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Asp、Asn、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
313位のアミノ酸がPhe、
315位のアミノ酸がLeu、
317位のアミノ酸がGluまたはGln、
318位のアミノ酸がHis、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
320位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Asn、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
322位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
323位のアミノ酸がIle、
324位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
325位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
326位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
327位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
328位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
329位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
330位のアミノ酸がCys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
331位のアミノ酸がAsp、Phe、His、Ile、Leu、Met、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
332位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
333位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Ser、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
334位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、Ile、Leu、ProまたはThrのいずれか、
335位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
336位のアミノ酸がGlu、LysまたはTyrのいずれか、
337位のアミノ酸がGlu、HisまたはAsnのいずれか、
339位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、SerまたはThrのいずれか、
376位のアミノ酸がAlaまたはValのいずれか、
377位のアミノ酸がGlyまたはLysのいずれか、
378位のアミノ酸がAsp、
379位のアミノ酸がAsn、
380位のアミノ酸がAla、AsnまたはSerのいずれか、
382位のアミノ酸がAlaまたはIleのいずれか、
385位のアミノ酸がGlu、
392位のアミノ酸がThr、
396位のアミノ酸がLeu、
421位のアミノ酸がLys、
427位のアミノ酸がAsn、
428位のアミノ酸がPheまたはLeuのいずれか、
429位のアミノ酸がMet、
434位のアミノ酸がTrp、
436位のアミノ酸がIle、もしくは
440位のアミノ酸がGly、His、Ile、LeuまたはTyrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸を含む(14)に記載の抗原結合分子、
(16)前記Fc領域が、Fc領域のEUナンバリング297位に結合した糖鎖の組成がフコース欠損糖鎖を結合したFc領域の割合が高くなるように、またはバイセクティングN-アセチルグルコサミンが付加したFc領域の割合が高くなるように修飾されたFc領域である(11)に記載の抗原結合分子、
(17)前記Fc領域のpH酸性域の条件下でのFcRnに対する結合活性が、配列番号:5、6、7、または8のいずれかで表されるFc領域の結合活性より増強されているFc領域である、(11)、(13)から(16)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(18)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される238位、244位、245位、249位、250位、251位、252位、253位、254位、255位、256位、257位、258位、260位、262位、265位、270位、272位、279位、283位、285位、286位、288位、293位、303位、305位、307位、308位、309位、311位、312位、314位、316位、317位、318位、332位、339位、340位、341位、343位、356位、360位、362位、375位、376位、377位、378位、380位、382位、385位、386位、387位、388位、389位、400位、413位、415位、423位、424位、427位、428位、430位、431位、433位、434位、435位、436位、438位、439位、440位、442位または447位の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸が置換されているFc領域である(17)に記載の抗原結合分子、
(19)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される;
238位のアミノ酸がLeu、
244位のアミノ酸がLeu、
245位のアミノ酸がArg、
249位のアミノ酸がPro、
250位のアミノ酸がGlnまたはGluのいずれか、もしくは
251位のアミノ酸がArg、Asp、Glu、またはLeuのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Ser、Thr、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がSerまたはThrのいずれか、
255位のアミノ酸がArg、Gly、Ile、またはLeuのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Pro、またはThrのいずれか、
257位のアミノ酸がAla、Ile、Met、Asn、Ser、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、
260位のアミノ酸がSer、
262位のアミノ酸がLeu、
270位のアミノ酸がLys、
272位のアミノ酸がLeu、またはArgのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、His、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsn、
286位のアミノ酸がPhe、
288位のアミノ酸がAsn、またはProのいずれか、
293位のアミノ酸がVal、
307位のアミノ酸がAla、Glu、Gln、またはMetのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Glu、Ile、Lys、Leu、Met、Ser 、Val、またはTrpのいずれか、
309位のアミノ酸がPro、
312位のアミノ酸がAla、Asp、またはProのいずれか、
314位のアミノ酸がAlaまたはLeuのいずれか、
316位のアミノ酸がLys、
317位のアミノ酸がPro、
318位のアミノ酸がAsn、またはThrのいずれか、
332位のアミノ酸がPhe、His、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、またはTrpのいずれか、
339位のアミノ酸がAsn、Thr、またはTrpのいずれか、
341位のアミノ酸がPro、
343位のアミノ酸がGlu、His、Lys、Gln、Arg、Thr、またはTyrのいずれか、
375位のアミノ酸がArg、
376位のアミノ酸がGly、Ile、Met、Pro、Thr、またはValのいずれか、
377位のアミノ酸がLys、
378位のアミノ酸がAsp、Asn、またはValのいずれか、
380位のアミノ酸がAla、Asn、Ser、またはThrのいずれか
382位のアミノ酸がPhe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
385位のアミノ酸がAla、Arg、Asp、Gly、His、Lys、Ser、またはThrのいずれか、
386位のアミノ酸がArg、Asp、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
387位のアミノ酸がAla、Arg、His、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
389位のアミノ酸がAsn、Pro、またはSerのいずれか、
423位のアミノ酸がAsn、
427位のアミノ酸がAsn、
428位のアミノ酸がLeu、Met、Phe、Ser、またはThrのいずれか
430位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、またはTyrのいずれか、
431位のアミノ酸がHis、またはAsnのいずれか、
433位のアミノ酸がArg、Gln、His、Ile、Lys、Pro、またはSerのいずれか、
434位のアミノ酸がAla、Gly、His、Phe、Ser、Trp、またはTyrのいずれか、
436位のアミノ酸がArg、Asn、His、Ile、Leu、Lys、Met、またはThrのいずれか、
438位のアミノ酸がLys、Leu、Thr、またはTrpのいずれか、
440位のアミノ酸がLys、もしくは、
442位のアミノ酸がLys、308位のアミノ酸がIle、Pro、またはThrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸である、(18)に記載の抗原結合分子、
(20)前記抗原結合ドメインが多重特異性または多重パラトピックな抗原結合ドメインである(1)から(19)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(21)前記抗原結合ドメインのうち、少なくとも一つの抗原結合ドメインが結合する抗原が癌細胞の細胞膜に発現する膜型分子、および少なくとも一つの抗原結合ドメインが結合する抗原がエフェクター細胞の細胞膜に発現する膜型分子である(20)に記載の抗原結合分子、
(22)前記エフェクター細胞がNK細胞、マクロファージ、またはT細胞である(21)に記載の抗原結合分子、
(23)前記エフェクター細胞の細胞膜に発現する膜型分子がTCRを構成するポリペプチド、CD2、CD3、CD28、CD44、CD16、CD32、CD64、またはNKG2Dである(21)または(22)に記載の抗原結合分子、
(24)前記抗原結合ドメインのうち、少なくとも一つの抗原結合ドメインが結合する抗原が癌細胞の細胞膜に発現する膜型分子、および少なくとも一つの抗原結合ドメインが結合する抗原が細胞傷害性物質である(20)に記載の抗原結合分子、
(25)前記抗原結合分子が抗体断片である(20)から(24)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(26)前記抗原結合分子が抗体である(1)から(24)のいずれかに記載の意抗原結合分子、
(27)抗原が可溶型分子である(1)から(7)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(28)中和活性を有する抗原結合分子である(27)に記載の抗原結合分子、
(29)Fc領域を含む(27)または(28)に記載の抗原結合分子、
(30)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域である(29)に記載の抗原結合分子、
(31) 前記Fc領域のpH酸性域の条件下でのFcRnに対する結合活性が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のFcRnに対する結合活性より増強されているFc領域である、(29)に記載の抗原結合分子、
(32) 前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される238位、244位、245位、249位、250位、251位、252位、253位、254位、255位、256位、257位、258位、260位、262位、265位、270位、272位、279位、283位、285位、286位、288位、293位、303位、305位、307位、308位、309位、311位、312位、314位、316位、317位、318位、332位、339位、340位、341位、343位、356位、360位、362位、375位、376位、377位、378位、380位、382位、385位、386位、387位、388位、389位、400位、413位、415位、423位、424位、427位、428位、430位、431位、433位、434位、435位、436位、438位、439位、440位、442位または447位の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸が置換されているFc領域である(31)に記載の抗原結合分子、
(33)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される;
238位のアミノ酸がLeu、
244位のアミノ酸がLeu、
245位のアミノ酸がArg、
249位のアミノ酸がPro、
250位のアミノ酸がGlnまたはGluのいずれか、もしくは
251位のアミノ酸がArg、Asp、Glu、またはLeuのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Ser、Thr、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がSerまたはThrのいずれか、
255位のアミノ酸がArg、Gly、Ile、またはLeuのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Pro、またはThrのいずれか、
257位のアミノ酸がAla、Ile、Met、Asn、Ser、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、
260位のアミノ酸がSer、
262位のアミノ酸がLeu、
270位のアミノ酸がLys、
272位のアミノ酸がLeu、またはArgのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、His、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsn、
286位のアミノ酸がPhe、
288位のアミノ酸がAsn、またはProのいずれか、
293位のアミノ酸がVal、
307位のアミノ酸がAla、Glu、Gln、またはMetのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Glu、Ile、Lys、Leu、Met、Ser 、Val、またはTrpのいずれか、
309位のアミノ酸がPro、
312位のアミノ酸がAla、Asp、またはProのいずれか、
314位のアミノ酸がAlaまたはLeuのいずれか、
316位のアミノ酸がLys、
317位のアミノ酸がPro、
318位のアミノ酸がAsn、またはThrのいずれか、
332位のアミノ酸がPhe、His、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、またはTrpのいずれか、
339位のアミノ酸がAsn、Thr、またはTrpのいずれか、
341位のアミノ酸がPro、
343位のアミノ酸がGlu、His、Lys、Gln、Arg、Thr、またはTyrのいずれか、
375位のアミノ酸がArg、
376位のアミノ酸がGly、Ile、Met、Pro、Thr、またはValのいずれか、
377位のアミノ酸がLys、
378位のアミノ酸がAsp、Asn、またはValのいずれか、
380位のアミノ酸がAla、Asn、Ser、またはThrのいずれか
382位のアミノ酸がPhe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
385位のアミノ酸がAla、Arg、Asp、Gly、His、Lys、Ser、またはThrのいずれか、
386位のアミノ酸がArg、Asp、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
387位のアミノ酸がAla、Arg、His、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
389位のアミノ酸がAsn、Pro、またはSerのいずれか、
423位のアミノ酸がAsn、
427位のアミノ酸がAsn、
428位のアミノ酸がLeu、Met、Phe、Ser、またはThrのいずれか
430位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、またはTyrのいずれか、
431位のアミノ酸がHis、またはAsnのいずれか、
433位のアミノ酸がArg、Gln、His、Ile、Lys、Pro、またはSerのいずれか、
434位のアミノ酸がAla、Gly、His、Phe、Ser、Trp、またはTyrのいずれか、
436位のアミノ酸がArg、Asn、His、Ile、Leu、Lys、Met、またはThrのいずれか、
438位のアミノ酸がLys、Leu、Thr、またはTrpのいずれか、
440位のアミノ酸がLys、もしくは、
442位のアミノ酸がLys、308位のアミノ酸がIle、Pro、またはThrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸である、(32)に記載の抗原結合分子、
(34)前記Fc領域のpH中性域の条件下でのFcRnに対する結合活性が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のFcRnに対する結合活性より増強されているFc領域である、(29)に記載の抗原結合分子、
(35)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される237位、248位、250位、252位、254位、255位、256位、257位、258位、265位、286位、289位、297位、298位、303位、305位、307位、308位、309位、311位、312位、314位、315位、317位、332位、334位、360位、376位、380位、382位、384位、385位、386位、387位、389位、424位、428位、433位、434位または436位の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸が置換されているFc領域である(34)に記載の抗原結合分子、
(36)前記Fc領域が、配列番号:5、6、7、または8に記載の定常領域に含まれるFc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される;
237位のアミノ酸がMet、
248位のアミノ酸がIle、
250位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Trp、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がThr、
255位のアミノ酸がGlu、
256位のアミノ酸がAsp、Asn、Glu、またはGlnのいずれか、
257位のアミノ酸がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がHis、
265位のアミノ酸がAla、
286位のアミノ酸がAlaまたはGluのいずれか、
289位のアミノ酸がHis、
297位のアミノ酸がAla、
303位のアミノ酸がAla、
305位のアミノ酸がAla、
307位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
308位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrのいずれか、
309位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、またはArgのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、His、またはIleのいずれか、
312位のアミノ酸がAlaまたはHisのいずれか、
314位のアミノ酸がLysまたはArgのいずれか、
315位のアミノ酸がAla、AspまたはHisのいずれか、
317位のアミノ酸がAla、
332位のアミノ酸がVal、
334位のアミノ酸がLeu、
360位のアミノ酸がHis、
376位のアミノ酸がAla、
380位のアミノ酸がAla、
382位のアミノ酸がAla、
384位のアミノ酸がAla、
385位のアミノ酸がAspまたはHisのいずれか、
386位のアミノ酸がPro、
387位のアミノ酸がGlu、
389位のアミノ酸がAlaまたはSerのいずれか、
424位のアミノ酸がAla、
428位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
433位のアミノ酸がLys、
434位のアミノ酸がAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がHis 、Ile、Leu、Phe、Thr、またはVal、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸である、(35)に記載の抗原結合分子、
(37)前記Fc領域が、活性型Fcγレセプターに対する結合活性よりも抑制型Fcγレセプターに対する結合活性が高いFc領域である、(29)または(31)から(36)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(38)前記抑制型FcγレセプターがヒトFcγRIIbである、(37)に記載の抗原結合分子、
(39)前記活性型FcγレセプターがヒトFcγRIa、ヒトFcγRIIa(R)、ヒトFcγRIIa(H)、ヒトFcγRIIIa(V)またはヒトFcγRIIIa(F)である、(37)または(38)に記載の抗原結合分子、
(40)前記Fc領域のEUナンバリングで表される238位または328位のアミノ酸が天然型ヒトIgGのFc領域のアミノ酸と異なるアミノ酸を含む、(37)から(39)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(41)前記Fc領域のEUナンバリングで表される238位のアミノ酸がAsp、または328位のアミノ酸がGluである、(40)に記載の抗原結合分子、
(42)前記Fc領域のアミノ酸配列のうち、EUナンバリングで表される;
233位のアミノ酸がAsp、
234位のアミノ酸がTrp、またはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Leu、Met、Phe、TrpまたはTyrのいずれか、
239位のアミノ酸がAsp、
267位のアミノ酸がAla、GlnまたはValのいずれか、
268位のアミノ酸がAsn、Asp、またはGluのいずれか、
271位のアミノ酸がGly、
326位のアミノ酸がAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Leu、Met、SerまたはThrのいずれか、
330位のアミノ酸がArg、Lys、またはMetのいずれか、
323位のアミノ酸がIle、Leu、またはMetのいずれか、もしくは
296位のアミノ酸がAsp、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸である、(40)または(41)に記載の抗原結合分子、
(43)前記抗原結合分子が抗体である(27)から(42)のいずれかに記載の抗原結合分子、
(44)標的組織特異的な化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを選択することを含む、(1)から(43)のいずれかに記載の抗原結合分子の製造方法、
(45)標的組織特異的な化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを選択することを含む、(1)から(43)のいずれかに記載の抗原結合分子のスクリーニング方法、
(46)(1)から(43)のいずれかに記載の抗原結合分子を含む医薬組成物、
を提供するものである。
アミノ酸
本明細書において、たとえば、Ala/A、Leu/L、Arg/R、Lys/K、Asn/N、Met/M、Asp/D、Phe/F、Cys/C、Pro/P、Gln/Q、Ser/S、Glu/E、Thr/T、Gly/G、Trp/W、His/H、Tyr/Y、Ile/I、Val/Vと表されるように、アミノ酸は1文字コードまたは3文字コード、またはその両方で表記されている。
抗原結合分子のアミノ酸配列中のアミノ酸の改変のためには、部位特異的変異誘発法(Kunkelら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82, 488-492))やOverlap extension PCR等の公知の方法が適宜採用され得る。また、天然のアミノ酸以外のアミノ酸に置換するアミノ酸の改変方法として、複数の公知の方法もまた採用され得る(Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. (2006) 35, 225-249、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (11), 6353-6357)。例えば、終止コドンの1つであるUAGコドン(アンバーコドン)の相補的アンバーサプレッサーtRNAに非天然アミノ酸が結合されたtRNAが含まれる無細胞翻訳系システム(Clover Direct(Protein Express))等も好適に用いられる。
(a) 33位、(b)55位、(c)96位、(d)33位および55位、(e)33位および96位、(f)55位および96位、(g)33位および55位および96位。
本明細書において「抗原」は抗原結合ドメインが結合するエピトープを含む限りその構造は特定の構造に限定されない。別の意味では、抗原は無機物でもあり得るし有機物でもあり得る。抗原としては下記のような分子;17-IA、4-1BB、4Dc、6-ケト-PGF1a、8-イソ-PGF2a、8-オキソ-dG、A1 アデノシン受容体、A33、ACE、ACE-2、アクチビン、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンRIA、アクチビンRIA ALK-2、アクチビンRIB ALK-4、アクチビンRIIA、アクチビンRIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAM8、ADAM9、ADAMTS、ADAMTS4、ADAMTS5、アドレシン、aFGF、ALCAM、ALK、ALK-1、ALK-7、アルファ-1-アンチトリプシン、アルファ−V/ベータ-1アンタゴニスト、ANG、Ang、APAF-1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、アルテミン、抗Id、ASPARTIC、心房性ナトリウム利尿因子、av/b3インテグリン、Axl、b2M、B7-1、B7-2、B7-H、B-リンパ球刺激因子(BlyS)、BACE、BACE-1、Bad、BAFF、BAFF-R、Bag-1、BAK、Bax、BCA-1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b-ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL-CAM、BLK、BMP、BMP-2 BMP-2a、BMP-3 オステオゲニン(Osteogenin)、BMP-4 BMP-2b、BMP-5、BMP-6 Vgr-1、BMP-7(OP-1)、BMP-8(BMP-8a、OP-2)、BMPR、BMPR-IA(ALK-3)、BMPR-IB(ALK-6)、BRK-2、RPK-1、BMPR-II(BRK-3)、BMP、b-NGF、BOK、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、BPDE、BPDE-DNA、BTC、補体因子3(C3)、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD-8、カルシトニン、cAMP、癌胎児性抗原(CEA)、癌関連抗原、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC/DPPI、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV、カテプシンX/Z/P、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33(p67タンパク質)、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD52、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD80(B7-1)、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、CKb8-1、CLC、CMV、CMV UL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CTLA-4、PD1、PDL1、LAG3、TIM3、galectin-9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、サイトケラチン腫瘍関連抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、補体制御因子(Decay accelerating factor)、des(1-3)-IGF-I(脳IGF-1)、Dhh、ジゴキシン、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB-1)、EMA、EMMPRIN、ENA、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、eNOS、Eot、エオタキシン1、EpCAM、エフリンB2/EphB4、EPO、ERCC、E-セレクチン、ET-1、ファクターIIa、ファクターVII、ファクターVIIIc、ファクターIX、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、Fas、FcR1、FEN-1、フェリチン、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、フィブリン、FL、FLIP、Flt-3、Flt-4、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、Gas6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3(Vgr-2)、GDF-5(BMP-14、CDMP-1)、GDF-6(BMP-13、CDMP-2)、GDF-7(BMP-12、CDMP-3)、GDF-8(ミオスタチン)、GDF-9、GDF-15(MIC-1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRa-1、GFR-アルファ1、GFR-アルファ2、GFR-アルファ3、GITR、グルカゴン、Glut4、糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、成長ホルモン放出因子、ハプテン(NP-capまたはNIP-cap)、HB-EGF、HCC、HCMV gBエンベロープ糖タンパク質、HCMV gHエンベロープ糖タンパク質、HCMV UL、造血成長因子(HGF)、Hep B gp120、ヘパラナーゼ、Her2、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB-4)、単純ヘルペスウイルス(HSV) gB糖タンパク質、HSV gD糖タンパク質、HGFA、高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、HIV gp120、HIV IIIB gp 120 V3ループ、HLA、HLA-DR、HM1.24、HMFG PEM、HRG、Hrk、ヒト心臓ミオシン、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ヒト成長ホルモン(HGH)、HVEM、I-309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受容体、IgE、IGF、IGF結合タンパク質、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-18R、IL-21、IL-23、IL-27、インターフェロン(INF)-アルファ、INF-ベータ、INF-ガンマ、インヒビン、iNOS、インスリンA鎖、インスリンB鎖、インスリン様増殖因子1、インテグリンアルファ2、インテグリンアルファ3、インテグリンアルファ4、インテグリンアルファ4/ベータ1、インテグリンアルファ4/ベータ7、インテグリンアルファ5(アルファV)、インテグリンアルファ5/ベータ1、インテグリンアルファ5/ベータ3、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ1、インテグリンベータ2、インターフェロンガンマ、IP-10、I-TAC、JE、カリクレイン2、カリクレイン5、カリクレイン6、カリクレイン11、カリクレイン12、カリクレイン14、カリクレイン15、カリクレインL1、カリクレインL2、カリクレインL3、カリクレインL4、KC、KDR、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、ラミニン5、LAMP、LAP、LAP(TGF-1)、潜在的TGF-1、潜在的TGF-1 bp1、LBP、LDGF、LECT2、レフティ、ルイス−Y抗原、ルイス−Y関連抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、リポタンパク質、LIX、LKN、Lptn、L-セレクチン、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺表面、黄体形成ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、METALLOPROTEASES、MGDF受容体、MGMT、MHC(HLA-DR)、MIF、MIG、MIP、MIP-1-アルファ、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、ムチン(Muc1)、MUC18、ミュラー管抑制物質、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-Cアドヘリン、NCA 90、NCAM、NCAM、ネプリライシン、ニューロトロフィン-3、-4、または-6、ニュールツリン、神経成長因子(NGF)、NGFR、NGF−ベータ、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドヘリン、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盤性アルカリホスファターゼ(PLAP)、PlGF、PLP、PP14、プロインスリン、プロレラキシン、プロテインC、PS、PSA、PSCA、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、レラキシンA鎖、レラキシンB鎖、レニン、呼吸器多核体ウイルス(RSV)F、RSV Fgp、Ret、リウマイド因子、RLIP76、RPA2、RSK、S100、SCF/KL、SDF-1、SERINE、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72(腫瘍関連糖タンパク質−72)、TARC、TCA-3、T細胞受容体(例えば、T細胞受容体アルファ/ベータ)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、睾丸PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-アルファ、TGF-ベータ、TGF-ベータ Pan Specific、TGF-ベータRI(ALK-5)、TGF-ベータRII、TGF-ベータRIIb、TGF-ベータRIII、TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、TGF-ベータ3、TGF-ベータ4、TGF-ベータ5、トロンビン、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-アルファ、TNF-アルファベータ、TNF-ベータ2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10A(TRAIL R1 Apo-2、DR4)、TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5、KILLER、TRICK-2A、TRICK-B)、TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1、LIT、TRID)、TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2、TRUNDD)、TNFRSF11A(RANK ODF R、TRANCE R)、TNFRSF11B(OPG OCIF、TR1)、TNFRSF12(TWEAK R FN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFF R)、TNFRSF14(HVEM ATAR、HveA、LIGHT R、TR2)、TNFRSF16(NGFR p75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITR AITR)、TNFRSF19(TROY TAJ、TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNF RI CD120a、p55-60)、TNFRSF1B(TNF RII CD120b、p75-80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbR TNF RIII、TNFC R)、TNFRSF4(OX40 ACT35、TXGP1 R)、TNFRSF5(CD40 p50)、TNFRSF6(Fas Apo-1、APT1、CD95)、TNFRSF6B(DcR3 M68、TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4-1BB CD137、ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFRSF25(DR3 Apo-3、LARD、TR-3、TRAMP、WSL-1)、TNFSF10(TRAIL Apo-2リガンド、TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANKリガンド ODF、OPGリガンド)、TNFSF12(TWEAK Apo-3リガンド、DR3リガンド)、TNFSF13(APRIL TALL2)、TNFSF13B(BAFF BLYS、TALL1、THANK、TNFSF20)、TNFSF14(LIGHT HVEMリガンド、LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITRリガンド AITRリガンド、TL6)、TNFSF1A(TNF-a コネクチン(Conectin)、DIF、TNFSF2)、TNFSF1B(TNF-b LTa、TNFSF1)、TNFSF3(LTb TNFC、p33)、TNFSF4(OX40リガンド gp34、TXGP1)、TNFSF5(CD40リガンド CD154、gp39、HIGM1、IMD3、TRAP)、TNFSF6(Fasリガンド Apo-1リガンド、APT1リガンド)、TNFSF7(CD27リガンド CD70)、TNFSF8(CD30リガンド CD153)、TNFSF9(4-1BBリガンド CD137リガンド)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TRF、Trk、TROP-2、TLR(Toll-like receptor)1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TSG、TSLP、腫瘍関連抗原CA125、腫瘍関連抗原発現ルイスY関連炭水化物、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-Cadherin、VE-cadherin-2、VEFGR-1(flt-1)、VEGF、VEGFR、VEGFR-3(flt-4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォン・ヴィレブランド因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD、HMGB1、IgA、Aβ、CD81, CD97, CD98, DDR1, DKK1, EREG、Hsp90, IL-17/IL-17R、IL-20/IL-20R、酸化LDL, PCSK9, prekallikrein , RON, TMEM16F、SOD1, Chromogranin A, Chromogranin B、tau, VAP1、高分子キニノーゲン、IL-31、IL-31R、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9、EPCR、C1, C1q, C1r, C1s, C2, C2a, C2b, C3, C3a, C3b, C4, C4a, C4b, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9, factor B, factor D, factor H, properdin、sclerostin、fibrinogen, fibrin, prothrombin, thrombin, 組織因子, factor V, factor Va, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, factor IXa, factor X, factor Xa, factor XI, factor XIa, factor XII, factor XIIa, factor XIII, factor XIIIa, TFPI, antithrombin III, EPCR, トロンボモデュリン、TAPI, tPA, plasminogen, plasmin, PAI-1, PAI-2、GPC3、Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3、Syndecan-4、LPA、S1Pならびにホルモンおよび成長因子のための受容体が例示され得る。抗原としては癌組織または炎症性組織における癌細胞・免疫細胞・ストローマ細胞等に発現する抗原が好ましい。
抗原中に存在する抗原決定基を意味するエピトープは、本明細書において開示される抗原結合分子中の抗原結合ドメインが結合する抗原上の部位を意味する。よって、例えば、エピトープは、その構造によって定義され得る。また、当該エピトープを認識する抗原結合分子中の抗原に対する結合活性によっても当該エピトープが定義され得る。抗原がペプチド又はポリペプチドである場合には、エピトープを構成するアミノ酸残基によってエピトープを特定することも可能である。また、エピトープが糖鎖である場合には、特定の糖鎖構造によってエピトープを特定することも可能である。
下記にIL-6Rに対する抗原結合ドメインを含む被験抗原結合分子によるエピトープへの結合の確認方法が例示されるが、IL-6R以外の抗原に対する抗原結合ドメインを含む被験抗原結合分子によるエピトープへの結合の確認方法も下記の例示に準じて適宜実施され得る。
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
ΔGeo-Mean=Geo-Mean(ポリペプチド会合体存在下)/Geo-Mean(ポリペプチド会合体非存在下)
本明細書中で用いられる、用語「標的組織」とは、本発明の抗原結合分子が化合物依存的に結合する抗原が存在する細胞を含む組織であって、当該抗原結合分子の当該細胞に発現している膜型分子に対する結合、あるいは、当該組織に存在する可溶型分子に対する結合が当該組織を含む生体にとって正の薬理作用をもたらす組織をいう。この場合において、「正の薬理作用」とは、標的組織を含む病的部位が当該組織を含む生体に対してもたらす症状の軽減、緩和、寛解、または治癒をもたらす作用をいう。そうした薬理作用をもたらす非限定なメカニズムの一態様として、例えば、癌等の悪性腫瘍がもたらす症状の場合には、癌細胞に対する細胞傷害活性および増殖抑制および癌組織における免疫活性化等が例示される。こうした非限定なメカニズムの一態様として、例えば、炎症性疾患の場合には炎症組織における炎症性サイトカインの作用の遮断活性や免疫抑制等が例示される。
本明細書中で用いられる、用語「癌組織特異的な化合物(癌組織特異的化合物)」とは、非癌組織と比較して癌組織中に差示的に存在する化合物をいう。本明細書において、「癌」という用語は、一般に、悪性新生物を表すために用いられ、それは、転移性または非転移性であってよい。例えば、消化管や皮膚等の上皮組織から発生した癌腫の非限定な例として、脳腫瘍、皮膚癌、頸頭部癌、食道癌、肺癌、胃癌、十二指腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、結腸癌、膀胱癌、および卵巣癌等が例示される。また、筋肉等の非上皮性組織(間質)から発生した肉腫の非限定な例として、骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、および血管肉腫等が例示される。さらに、造血器由来の血液がんの非限定な例として、ホジキンリンパ腫(Hodgkin's lymphoma)および非ホジキンリンパ腫(non Hodgkin's lymphoma)を含む悪性リンパ腫、急性(acute myelocytic leukemia)または慢性骨髄性白血病(chronic myelocytic leukemia)、および急性(acute lymphatic leukemia)または慢性リンパ性白血病(chronic lymphatic leukemia)を含む白血病、ならびに多発性骨髄腫(multiple myeloma)が例示される。本明細書で広く用いられる「新生物」という用語は、新たに生じたいかなる病的組織腫瘍をも意味する。本発明においては、新生物は腫瘍の形成を生じ、それは部分的に血管形成を特徴とする。新生物は、例えば、血管腫、神経膠腫、奇形腫等の良性、あるいは、例えば、癌腫、肉腫、膠細胞腫、星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫等の悪性でありうる。
用語「代謝」は、生物の組織内で生ずる化学変化のことをいい、「同化」および「異化」が含まれる。同化とは、分子の生合成または蓄積のことをいい、異化は分子の分解のことをいう。「代謝産物」は、物質代謝に起因する中間体または生成物である。「一次代謝産物」とは、細胞または生物の成長もしくは繁殖の過程に直接関わる代謝産物を指し、「二次代謝産物」とはそれらの成長もしくは繁殖の過程には直接関わらず、細胞または生物に共通の生命現象に直接関与しない物質を生合成する代謝の結果生じる抗生物質や色素等の生産物をいう。代謝産物は、「生体高分子」の代謝産物でもあり得るし、「低分子」の代謝産物でもあり得る。「生体高分子」は、一種類以上の反復単位からなる高分子である。生体高分子は、一般に生物系で見出され、生物を組織する細胞およびそれに付着する細胞間マトリックス、組織間マトリックス等の構造物を形成する分子量がおよそ5000以上の分子、特に多糖類(炭水化物等)およびペプチド(この用語はポリペプチドおよびタンパク質を含むようにして用いられる)およびポリヌクレオチド、同様にそれらの類似体、例えばアミノ酸類似体もしくは非アミノ酸基から構成もしくは含むそれらの化合物が挙げられる。「低分子」は、生体に存在する「生体高分子」以外の天然の化学物質をいう。本明細書に記載される非限定な一態様の癌組織特異的代謝産物として、癌細胞特異的な低分子代謝産物が好適に挙げられ(Eva Gottfried, Katrin Peter and Marina P. Kreutz, From Molecular to Modular Tumor Therapy (2010) 3 (2), 111-132)。さらには、癌組織に浸潤する免疫細胞が高く産生する代謝産物や癌細胞の生存および/または成長をサポートするストローマ細胞(癌ストローマ細胞または癌間質線維芽細胞(CAF))が高く産生する代謝産物も含まれる。浸潤する免疫細胞としては、樹状細胞、抑制性樹状細胞、抑制性T細胞、疲弊T細胞(exhausted T cell)、骨髄系由来抑制細胞(myeloma derived suppressor cell、MDSC)等が例示される。また、本発明における代謝産物には、癌組織に存在する細胞(癌細胞、免疫細胞、ストローマ細胞)が、アポトーシスやネクローシス等によって細胞死した際に、細胞内から細胞外に放出される化合物も含まれる。
本発明で使用される癌組織特異的化合物、とくに癌細胞特異的代謝産物の非限定な一態様として、乳酸、コハク酸、クエン酸等の周囲に存在する非癌部組織よりも癌組織において高濃度に存在するグルコース代謝の結果生成される一次代謝産物が好適に挙げられる。ピルビン酸キナーゼ、ヘキソキナーゼ、および乳酸脱水素酵素(LDH)等の解糖系(Embden-Myerhof経路)酵素の上方調節(アップレギュレーション)として特徴付けられる解糖系表現型は、Warburg効果として固形腫瘍の特徴であることが従来から知られている。
上述されたグルコース代謝以外にも、嫌気条件下における生体高分子の生合成に必要な必須アミノ酸および非必須アミノ酸の連続供給が必要な腫瘍細胞ではアミノ酸代謝も変化していることが知られている。グルタミンはその側鎖に二つの窒素を含む窒素運搬体として作用する、生体においてもっとも広範に分布するアミノ酸である。グルタミンの細胞内への取込み速度が上昇している腫瘍細胞はグルタミントラップ(glutamine trap)として機能しているといわれている。こうしたグルタミンの取込みとグルタミン酸および乳酸へ変換される活性の上昇は「グルタミン分解(glutaminolysis)」と呼ばれ、形質転換された(腫瘍)細胞の特徴であると思われている(MazurekおよびEigenbrodt(Anticancer Res. (2003) 23, 1149-1154、ならびにMazurekら(J. Cell. Physiol. (1999) 181, 136-146))。その結果、癌患者は血漿中のグルタミンのレベルの減少の一方でグルタミン酸濃度の増大を示す(Drogeら(Immunobiology (1987) 174, 473-479)。そして、肺癌組織の13C放射標識されたグルコースの代謝研究によって13C標識コハク酸、 13C 標識アラニン、13C 標識グルタミン酸、および13C 標識クエン酸の濃度間で相関が観察された。本発明で使用される癌組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたグルタミン分解等によって癌組織において高濃度に蓄積する、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好適に挙げられる。
インドールアミン2, 3-ジオキシゲナーゼ(IDO)はメラノーマ、結腸癌、および腎臓癌等の多くの癌で高発現しているトリプトファン代謝酵素であり(Uyttenhoveら(Nat. Med. (2003) 9, 1269-127)、二つのアイソフォームが存在することが知られている(Lobら(CancerImmunol. Immunother. (2009) 58, 153-157))。IDOはトリプトファンのキヌレニン(化1で表される)への変換を触媒しニコチンアミドヌクレオチド(NAD)の新生経路の最初の酵素である。また、IDOを発現しないグリオーマでは肝臓のトリプトファン2, 3-ジオキシゲナーゼ(TDO)によって、トリプトファンからキヌレニンが生成する(Opitzら(Nature (2011) 478, 7368, 197-203))。またIDOは癌組織に浸潤している樹状細胞にも発現しており、樹状細胞もキヌレニンを産生する(J. Immunol. (2008) 181, 5396-5404)。またIDOは癌組織の 骨髄系由来抑制細胞(MDSC)にも発現しており、MDSCもキヌレニンを産生する(Yuら(J. Immunol. (2013) 190, 3783-3797))。
プロスタグランジンE2(PGE2)([化5])は、シクロオキシゲナーゼ(COX)-1/2によって合成されるプロスタグランジンおよびトロンボキサンを含むプラストノイドと呼ばれるアラキドン酸の代謝物である(WarnerおよびMitchell(FASEB J. (2004) 18, 790-804))。PGE2結腸癌細胞の増殖を促進し、そのアポトーシスを抑制する(Shengら(Cancer Res. (1998) 58, 362-366))。 多くの癌細胞ではシクロオキシゲナーゼの発現が変化していることが知られている。すなわち、COX-1はほぼすべての組織において構成的に発現しているのに対して、COX-2は腫瘍においてある種の炎症性サイトカインおよび癌遺伝子によって誘導されることが主に見出されている(WarnerおよびMitchell(前掲))。COX-2の過剰発現は乳癌の予後の悪さ(Denkertら(Clin. Breast Cancer (2004) 4, 428-433)、および卵巣癌の急速な疾患の進行(Denkerら(Mod. Pathol. (2006) 19, 1261-1269)と関連性があることも報告されている。また癌組織に浸潤している抑制性T細胞もプロスタグランジンE2を産生している(Curr. Med. Chem. (2011) 18, 5217-5223)。アラキドン酸の代謝物のプロスタグランジン、ロイコトリエン等の低分子が癌のオートクライン、および/またはパラクラインな増殖を制御する刺激因子として作用していることが知られている(Nat. Rev. Cancer (2012) 12 (11) 782-792)。本発明で使用される癌組織特異的化合物、とくに癌細胞特異的代謝産物や癌組織に浸潤している免疫細胞特異的代謝物の非限定な一態様として、こうしたプロスタグランジンE2等のアラキドン酸の代謝産物が好適に挙げられる。プロスタグランジンE2以外にも、トロンボキサンA2 (TXA2)が大腸癌等の癌組織で産生が亢進しており(J. Lab. Clin. Med. (1993) 122, 518-523)、本発明のアラキドン酸の代謝産物の非限定な一態様として好適に挙げられる。
癌細胞が細胞死すると細胞内の大量のATPが細胞外に漏出することが知られている。そのため、癌組織におけるATP濃度は正常組織と比較して著しく高い(PLoS One. (2008) 3, e2599)。複数の型の細胞がATP、ADPおよびAMPの型のアデニンヌクレオチドを遊離する。細胞外-5'-ヌクレオチダーゼ(eco-5'-nucleotidase)(CD73)のような細胞表面の細胞外酵素によって代謝される(RestaおよびThompson(Immunol. Rev. (1998) 161, 95-109)ならびにSadejら(Melanoma Res. (2006) 16, 213-222)。アデノシンは低濃度で細胞外環境に構成的に存在するプリンヌクレオシドであるが、固形癌で見出される低酸素組織では細胞外アデノシン濃度の顕著な増加が報告されている(BlayおよびHoskin(Cancer Res. (1997) 57, 2602-2605)。CD73は腫瘍および免疫細胞の表面に発現しており(Kobieら(J. Immunol. (2006) 177, 6780-6786)、乳癌(Canbolatら(Breast Cancer Res. Treat. (1996) 37, 189-193)、胃癌(Durakら(Cancer Lett. (1994) 84, 199-202)、膵臓癌(FlockeおよびMannherz(Biochim. Biophys. Acta (1991) 1076, 273-281)およびグリオブラストーマ(Bardotら(Br. J. Cancer (1994) 70, 212-218))において活性の上昇が見出されている。癌組織におけるアデノシンの蓄積は、細胞質の5'-ヌクレオチダーゼによるAMPの脱リン酸によって細胞内アデノシン生成が増加することに起因している可能性が提唱されている(HeadrickおよびWillis(Biochem. J. (1989) 261, 541-550)。さらに癌組織に浸潤している抑制性T細胞等もATP分解酵素を発現しており、アデノシンを産生している(Proc. Natl. Acad. Sci. (2006) 103 (35), 13132-13137、Curr. Med. Chem. (2011) 18, 5217-5223)。産生されたアデノシンは、A2Aレセプター等のアデノシンレセプターを介して癌組織を免疫抑制的な環境にしていると考えられている(Curr. Med. Chem. (2011),18,5217-23)。本発明で使用される癌組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたATP等のプリンヌクレオチドの代謝によって癌組織において高濃度に蓄積する、ATP、ADP、AMP、またはアデノシン等が好適に挙げられる。さらにアデノシンは、adenosine deaminaseによってイノシンに分解されるため、イノシンが高濃度に蓄積する。
尿酸は生体内におけるプリンヌクレオシドの代謝経路の産物であり、血液または間質腔等の細胞外に遊離される。また、近年では、癌組織等の病変部位に存在する死細胞から遊離されることが明らかとなっている(Nat. Med. (2007) 13, 851-856)。本発明で使用される癌組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたATP等のプリンヌクレオチドの代謝によって癌組織において高濃度に蓄積する尿酸も好適に挙げられる。
複数のヒト癌組織において酵素ニコンチンアミドN-メチルトランスフェラーゼが高発現していることが知られている。本酵素がニコチンアミドから安定的な代謝物である1-メチルニコチンアミドを産生する際、メチル供与体となるS-アデノシルメチオニン(SAM)のメチル基を消費するために、癌細胞におけるSAM濃度の減少に伴ったDNAのメチル化能を損ねる機構を通じて、ニコンチンアミドN-メチルトランスフェラーゼの高発現が腫瘍化(tumorigenesis)に寄与していることが提唱されている(Ulanovskayaら(Nat. Chem. Biol. (2013) 9 (5) 300-306))。本酵素の安定的な代謝産物である1-メチルニコチンアミドは、癌細胞の細胞外に分泌することが知られており(Yamadaら(J. Nutr. Sci. Vitaminol. (2010) 56, 83-86))、本発明で使用される癌組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたニコチンアミドの代謝によって癌組織において高濃度に蓄積する1-メチルニコチンアミド等も好適に挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「炎症組織特異的な化合物(炎症組織特異的化合物)」とは、非炎症組織と比較して炎症組織中に差示的に存在する化合物をいう。本明細書において、「炎症組織」とは、
関節リウマチや変形性関節症における関節
気管支喘息やCOPDにおける肺(肺胞)
炎症性腸疾患やクローン病や潰瘍性大腸炎における消化器官
肝臓、腎臓、肺における線維化症における線維化組織
臓器移植における拒絶反応が起こっている組織
動脈硬化や心不全における血管、心臓(心筋)
メタボリック症候群における内臓脂肪
アトピー性皮膚炎その他皮膚炎における皮膚組織
椎間板ヘルニアや慢性腰痛における脊髄神経
等が好適に例示される。
炎症組織特異的代謝産物とは、炎症性組織に浸潤にしている免疫細胞が高く産生する代謝産物、および、炎症組織において傷害を受けている正常細胞特異的が高く産生する代謝産物である。浸潤する免疫細胞としては、エフェクターT細胞、成熟樹状細胞、好中球、顆粒細胞(肥満細胞)、好塩基球等が例示される。また、本発明における代謝産物には、炎症組織に存在する細胞(免疫細胞、正常細胞)が、アポトーシスやネクローシス等によって細胞死した際に、細胞内から細胞外に放出される化合物も含まれる。
関節リウマチや変形性関節症においてPGE2濃度が高いことが知られている(Eur. J. Clin. Pharmacol. (1994) 46, 3-7.、Clin. Exp. Rheumatol. (1999) 17, 151-160、Am. J. Vet. Res. (2004) 65, 1269-1275.)。本発明で使用される炎症組織特異的化合物、とくに炎症細胞特異的代謝産物や炎症組織に浸潤する免疫細胞特異的代謝物の非限定な一態様として、こうしたプロスタグランジンE2等のアラキドン酸の代謝産物が好適に挙げられる。
気管支喘息に起因する炎症が起こっている肺胞においてATP濃度が高いことが知られている(Nat. Med. (2007) 13, 913-919)。また、COPDに起因する炎症が起こっている肺胞においてATP濃度が高いこともまた知られている(Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2010) 181, 928-934)。また、関節リウマチ患者の関節液中でアデノシン濃度が高いことが観察されている(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2004) 36 877-882)。さらにGVHDにより拒絶反応が起こっている組織においてATP濃度が高いことが知られている(Nat. Med. (2010) 16, 1434-1438)。また、肺、肝臓、腎臓における線維化組織においてアデノシン濃度が亢進していることも知られている(FASEB J. (2008) 22, 2263-2272、J. Immunol. (2006) 176, 4449-4458、J. Am. Soc. Nephrol. (2011) 22 (5), 890-901、PLoS ONE J. (2010) 5 (2), e9242)。また肺線維症患者の線維化組織においてATP濃度が上昇していることが観察されている(Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2010) 182, 774-783)。本発明で使用される炎症性組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたATP等のプリンヌクレオチドの代謝によって炎症組織において高濃度に蓄積する、ATP、ADP、AMP、またはアデノシン等が好適に挙げられる。さらにアデノシンは、adenosine deaminaseによってイノシンに分解されるため、イノシンが高濃度に蓄積する。
尿酸は生体内におけるプリンヌクレオシドの代謝経路の産物であり、血液または間質腔等の細胞外に遊離される。また、近年では、壊死(necrosis)を進行する細胞から遊離される尿酸が炎症性応答を促進することが明らかとなっている(J. Clin. Invest. (2010) 120 (6), 1939-1949)。本発明で使用される炎症組織特異的化合物の非限定な一態様として、こうしたATP等のプリンヌクレオチドの代謝によって炎症性組織において高濃度に蓄積する尿酸も好適に挙げられる。
本明細書において、「抗原結合ドメイン」は目的とする抗原に結合するかぎりどのような構造のドメインも使用され得る。そのようなドメインの例として、例えば、抗体の重鎖および軽鎖の可変領域、生体内に存在する細胞膜タンパクであるAvimerに含まれる35アミノ酸程度のAドメインと呼ばれるモジュール(国際公開WO2004/044011、WO2005/040229)、細胞膜に発現する糖たんぱく質であるfibronectin中のタンパク質に結合するドメインである10Fn3ドメインを含むAdnectin(国際公開WO2002/032925)、ProteinAの58アミノ酸からなる3つのヘリックスの束(bundle)を構成するIgG結合ドメインをscaffoldとするAffibody(国際公開WO1995/001937)、33アミノ酸残基を含むターンと2つの逆並行ヘリックスおよびループのサブユニットが繰り返し積み重なった構造を有するアンキリン反復(ankyrin repeat:AR)の分子表面に露出する領域であるDARPins(Designed Ankyrin Repeat proteins)(国際公開WO2002/020565)、好中球ゲラチナーゼ結合リポカリン(neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL))等のリポカリン分子において高度に保存された8つの逆並行ストランドが中央方向にねじれたバレル構造の片側を支える4つのループ領域であるAnticalin等(国際公開WO2003/029462)、ヤツメウナギ、ヌタウナギなど無顎類の獲得免疫システムとしてイムノグロブリンの構造を有さない可変性リンパ球受容体(variable lymphocyte receptor(VLR))のロイシン残基に富んだリピート(leucine-rich-repeat(LRR))モジュールが繰り返し積み重なった馬てい形の構造の内部の並行型シート構造のくぼんだ領域(国際公開WO2008/016854)が好適に挙げられる。本発明の抗原結合ドメインの好適な例として、抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗原結合ドメインが挙げられる。こうした抗原結合ドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
特異的とは、特異的に結合する分子の一方の分子がその一または複数の結合する相手方の分子以外の分子に対しては実質的に結合しない状態をいう。また、抗原結合ドメインが、ある抗原中に含まれる複数のエピトープのうち特定のエピトープに対して特異的である場合にも用いられる。また、抗原結合ドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原に含まれる場合には、当該抗原結合ドメインを有する抗原結合分子は当該エピトープを含む様々な抗原と結合することができる。ここで、実質的に結合しないとは上記結合活性の項で記載される方法に準じて決定され、前記相手方以外の分子に対する特異的結合分子の結合活性が、前記相手方の分子に対するの結合活性の。80%以下、通常50%以下、好ましくは30%以下、特に好ましくは15%以下の結合活性を示すことをいう。
本発明の非限定な一態様では、癌組織特異的化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含み、膜型分子をその細胞膜に発現する細胞に対する細胞傷害活性を有する抗原結合分子、および当該抗原結合分子を有効成分として含む医薬組成物が提供される。本発明において細胞傷害活性とは、例えば抗体依存性細胞介在性細胞傷害(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity:ADCC)活性、補体依存性細胞傷害(complement-dependent cytotoxicity:CDC)活性およびT細胞による細胞傷害活性等が挙げられる。本発明において、CDC活性とは補体系による細胞傷害活性を意味する。一方ADCC活性とは、標的細胞の細胞膜に発現された膜型分子に結合する抗原結合ドメインを含む抗原結合分子のFc領域に、免疫細胞等が当該免疫細胞に発現したFcγレセプターを介して結合し、当該免疫細胞が標的細胞に傷害を与える活性を意味する。目的の抗原結合分子がADCC活性を有するか否か、又はCDC活性を有するか否かは公知の方法により測定され得る(例えば、Current protocols in Immunology, Chapter7. Immunologic studies in humans、Coliganら編(1993)等)。
(1)エフェクター細胞の調製
CBA/Nマウスなどから摘出された脾臓から、RPMI1640培地(Invitrogen)中で脾臓細胞が分離される。10%ウシ胎児血清(FBS、HyClone)を含む同培地で洗浄された当該脾臓細胞の濃度を5×106/mLに調製することによって、エフェクター細胞が調製され得る。
(2)補体溶液の調製
10% FBS含有培地(Invitrogen)によってBaby Rabbit Complement(CEDARLANE)を10倍に希釈することによって、補体溶液が調製され得る。
(3)標的細胞の調製
本発明の非限定な一態様では、癌組織特異的化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含み、当該膜型分子に対する中和活性を有する抗原結合分子を有効成分として含む免疫応答を誘導する医薬組成物が提供される。本発明の非限定な別の一態様では、癌組織特異的化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含み、膜型分子をその細胞膜に発現する細胞に対する細胞傷害活性に加えて、当該膜型分子に対する中和活性を有する抗原結合分子を有効成分として含む免疫応答を誘導する医薬組成物が提供される。一般的に、中和活性とは、ウイルスや毒素など、細胞に対して生物学的活性を有するリガンドの当該生物学的活性を阻害する活性をいう。即ち、中和活性を有する物質とは、当該リガンド又は当該リガンドが結合するレセプターに結合し、当該リガンドとレセプターの結合を阻害する物質をさす。中和活性によりリガンドとの結合を阻止されたレセプターは、当該レセプターを通じた生物学的活性を発揮することができなくなる。抗原結合分子が抗体である場合、このような中和活性を有する抗体は一般に中和抗体と呼ばれる。ある被検物質の中和活性は、リガンドの存在下における生物学的活性をその被検物質の存在又は非存在下の条件の間で比較することにより測定され得る。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4定常領域としては、遺伝子多型による複数のアロタイプ配列がSequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242 に記載されているが、本発明においてはそのいずれであっても良い。特にヒトIgG1の配列としては、EUナンバリングで表される356-358位のアミノ酸配列がDELであってもEEMであってもよい。また、ヒトIgκ(Kappa)定常領域とヒトIgλ (Lambda)定常領域としては、遺伝子多型による複数のアロタイプ配列がSequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242に記載されているが、本発明においてはそのいずれであっても良い。
−IL-6Rのような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をIL-6R発現細胞に接触させる工程、
(2)IL-6R発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)IL-6R発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞、:CHO(Chinese hamster ovary cell line)、COS(Monkey kidney cell line)、ミエローマ(Sp2/0、NS0等)、BHK (baby hamster kidney cell line)、Hela、Vero、HEK293(human embryonic kidney cell line with sheared adenovirus (Ad)5 DNA)、PER.C6 cell (human embryonic retinal cell line transformed with the Adenovirus Type 5 (Ad5) E1A and E1B genes)など(Current Protocols in Protein Science (May, 2001, Unit 5.9, Table 5.9.1))
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces )属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus )属
本発明で使用されている方法によると、抗体のCDRとFRに割り当てられるアミノ酸位置はKabatにしたがって規定される(Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institute of Health, Bethesda, Md., 1987年および1991年)。本明細書において、抗原結合分子が抗体または抗原結合断片である場合、可変領域のアミノ酸はKabatナンバリングにしたがい、定常領域のアミノ酸はKabatのアミノ酸位置に準じたEUナンバリングにしたがって表される。
標的組織特異的な化合物の濃度に応じて、抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)、すなわち、標的組織特異的な化合物依存的な抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)を取得するために、上記の結合活性の項で示された手法等が適宜適用され得る。非限定な一態様として、以下にその具体例がいくつか例示される。例えば、標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性よりも当該化合物の存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性の方が高く変化することを確認するためには、標的組織特異的な化合物の非存在下および存在下における、または低濃度存在下および高濃度存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性が比較される。異なる非限定な一態様では、例えば、標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性よりも当該化合物の高濃度存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性の方が高く変化することを確認するためには、標的組織特異的な化合物の低濃度存在下および高濃度存在下における抗原に対する抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)の結合活性が比較される。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)の抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)の抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合活性が、当該化合物の存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を選択する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)の抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)の抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合活性が、当該化合物の高濃度存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を選択する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の非存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の低濃度存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の非存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の低濃度存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を化合物の非存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を化合物の低濃度存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン(または抗原結合分子)を単離する工程。
ある一態様によれば、本発明の抗原結合ドメイン(または当該ドメインを含む抗原結合分子)は、標的組織特異的化合物に依存的な抗原に対する抗原結合分子の結合活性を変化させる少なくとも一つのアミノ酸残基が抗原結合ドメインに含まれている互いに配列の異なる複数の抗原結合分子から主としてなるライブラリから取得され得る。当該化合物の例としては(1)乳酸、コハク酸、クエン酸等の解糖系、またはクレブス回路の一次代謝産物、(2)アラニン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸等のアミノ酸、(3)キヌレニン、およびその代謝産物である、アントラニル酸、3-ヒドロキシキヌレニン、およびキヌレン酸等のアミノ酸の代謝産物、(4)プロスタグランジンE2等のアラキドン酸の代謝産物、ならびに(5)アデノシン、アデノシン3リン酸(ATP)、アデノシン2リン酸(ADP)、アデノシン1リン酸(AMP)等のプリン環構造を有するヌクレオシド、等が例示される。以下では、そのような標的組織特異的化合物としてアデノシン、および/またはATPに依存的な抗原に対する抗原結合分子の結合活性を変化させる少なくとも一つのアミノ酸残基が抗原結合ドメインに含まれている互いに配列の異なる複数の抗原結合分子から主としてなるライブラリについて例示される。
前記のスクリーニング方法によってスクリーニングされる本発明の抗原結合ドメイン又は抗体はどのように調製されてもよく、あらかじめ存在している抗体、あらかじめ存在しているライブラリ(ファージライブラリ等)、動物への免疫から得られたハイブリドーマや免疫動物からのB細胞から作製された抗体又はライブラリ、アデノシンまたはATPと適切に連結された免疫原性が高いT細胞エピトープペプチドのようなアジュバント作用剤との連結剤(conjugate)によって免疫された動物のB細胞等の免疫細胞から作製された抗体またはライブラリ等を用いることが可能である 。当該T細胞エピトープペプチドの非限定な一例として、Tetanus toxin由来のp30ヘルパーペプチド(配列番号:4で表され、Fragment C(FrC)とも指称される)等が好適に挙げられる。
31位のアミノ酸がAsp、Gly、Asn、Ser、Arg、またはThrのいずれか、
32位のアミノ酸がAla、Phe、His、Asn、Ser、またはTyrのいずれか、
33位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Asn、Gln、Pro、Ser、Arg、Trp、Val、Tyr、またはThrのいずれか、
35位のアミノ酸がHis、Ser、Thr、Tyr、またはAsnのいずれか、
50位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Asn、Gln、Pro、Arg、Thr、Trp、Val、Tyr、またはSerのいずれか、
55位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Leu、Thr、Ser、Arg、またはAsnのいずれか、
56位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Gln、Pro、Ser、Thr、Trp、Val、またはTyrのいずれか、
57位のアミノ酸がAla、Lys、Arg、Thr、またはIleのいずれか、
58位のアミノ酸がAsp、Gly、Phe、His、Ser、Thr、Tyr、またはAsnのいずれか、
59位のアミノ酸がLeu、またはTyrのいずれか、
95位のアミノ酸がAla、Ile、Lys、Met、Leu、Arg、Trp、Val、Tyr、またはPheのいずれか、
96位のアミノ酸がAla、Asp、Asn、またはSerのいずれか、
97位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、Ile、His、Lys、Met、Leu、Asn、Ser、Val、Tyr、またはArgのいずれか、
98位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Met、Leu、Asn、Gln、Pro、Ser、Arg、Thr、Trp、Val、Tyr、またはLysのいずれか、
99位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Phe、His、Lys、Asn、Gln、Ser、Arg、Trp、Val、Tyr、またはGlyのいずれか、
100位のアミノ酸がAla、Glu、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Asn、Gln、Pro、Ser、Arg、Thr、Trp、Val、Tyr、またはAspのいずれか、
100a位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、His、Lys、Met、Arg、Trp、Val、またはTyrのいずれか、もしくは
100b位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Gln、Pro、Ser、Arg、Thr、Trp、Val、Tyr、またはAsnのいずれか、
のアミノ酸が例示され得る。
26位のアミノ酸がAla、Ser、またはThrのいずれか、
27位のアミノ酸がThr、またはSerのいずれか、
27a位のアミノ酸がGly、Asn、Thr、またはSerのいずれか、
27b位のアミノ酸がAsn、またはAspのいずれか、
27c位のアミノ酸がIle、またはValのいずれか、
28位のアミノ酸がAsp、またはGlyのいずれか、
29位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Ser、Arg、Thr、Tyr、またはGlyのいずれか、
31位のアミノ酸がGlu、Asp、Lys、またはAsnのいずれか、
32位のアミノ酸がAla、Asp、Ser、Thr、またはTyrのいずれか、
50位のアミノ酸がAsp、Gly、Lys、Asn、Gln、Ser、Arg、Tyr、またはGluのいずれか、
51位のアミノ酸がAsp、Gly、Lys、Asn、Thr、またはValのいずれか、
52位のアミノ酸がAla、Asp、Asn、Thr、またはSerのいずれか、
53位のアミノ酸がGlu、Asp、His、Asn、Gln、Ser、Tyr、またはLysのいずれか、
54位のアミノ酸がLys、またはArgのいずれか、
55位のアミノ酸がLeu、またはProのいずれか、
89位のアミノ酸がAla、Gly、Phe、Leu、Asn、Gln、Thr、Val、Tyr、またはSerのいずれか、
90位のアミノ酸がAla、Leu、Thr、Val、またはSerのいずれか、
91位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、His、Lys、Asn、Ser、Arg、Thr、Trp、Val、またはTyrのいずれか、
92位のアミノ酸がGlu、Asp、Ser、Arg、Thr、Val、Tyr、またはAlaのいずれか、
93位のアミノ酸がAla、Asp、Ile、Asn、Ser、Arg、Thr、Val、Tyr、またはGlyのいずれか、
94位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、Ile、Asn、Arg、Thr、またはSerのいずれか、
95位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Phe、Ile、His、Lys、Met、Leu、Gln、Pro、Ser、Arg、Thr、Trp、Val、Tyr、またはAsnのいずれか、
95a位のアミノ酸がAla、Glu、Asp、Gly、Ile、His、Lys、Leu、Gln、Pro、Ser、Arg、Thr、Tyr、またはAsnのいずれか、
96位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、Phe、His、Lys、Leu、Asn、Gln、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValのいずれか、もしくは
97位のアミノ酸がAla、Gly、Ile、Met、Leu、Ser、またはValのいずれか
のアミノ酸が例示され得る。
Fc領域は、抗体重鎖の定常領域に由来するアミノ酸配列を含む。Fc領域は、EUナンバリングで表されるおよそ216位のアミノ酸における、パパイン切断部位のヒンジ領域のN末端から、当該ヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含める抗体の重鎖定常領域の部分である。Fc領域は、ヒトIgG1から取得され得るが、IgGの特定のサブクラスに限定されるものでもない。当該Fc領域の好適な例として、後述されるようにpH酸性域におけるFcRnに対する結合活性を有するFc領域が挙げられる。また当該Fc領域の好適な例として、後述されるようにFcγレセプターに対する結合活性を有するFc領域が挙げられる。そのようなFc領域の非限定な一態様として、ヒトIgG1(配列番号:5)、IgG2(配列番号:6)、IgG3(配列番号:7)、またはIgG4(配列番号:8)で表されるFc領域が例示される。
Fcγレセプター(FcγRとも記載される)とは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合し得るレセプターをいい、実質的にFcγレセプター遺伝子にコードされるタンパク質のファミリーのいかなるメンバーをも意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームFcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64);アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む。即ち、FcγRIIa (H)およびFcγRIIa (R))、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32);およびアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む。即ち、FcγRIIIa (V)およびFcγRIIIa (F))およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)を含むFcγRIII(CD16)、並びにいかなる未発見のヒトFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されるものではない。FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサルを含むが、これらに限定されるものではない、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(FcγRIV、CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγレセプターの好適な例としてはヒトFcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32)、FcγRIIb(CD32)、FcγRIIIa(CD16)及び/又はFcγRIIIb(CD16)が挙げられる。ヒトFcγRIのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:9(NM_000566.3)及び10(NP_000557.1)に、ヒトFcγRIIa(アロタイプH131)のポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:11(BC020823.1)及び12(AAH20823.1)に(アロタイプR131は配列番号:12の166番目のアミノ酸がArgに置換されている配列である)、FcγRIIbのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:13(BC146678.1)及び14(AAI46679.1)に、FcγRIIIaのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:15(BC033678.1)及び16(AAH33678.1)に、及びFcγRIIIbのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:17(BC128562.1)及び18(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq等のデータベース登録番号を示す)。Fcγレセプターが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合活性を有するか否かは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認され得る(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2006) 103 (11), 4005-4010)。
前述されるように、本発明の抗原結合分子に含まれるFc領域として、Fcγレセプターに対する結合活性を有するFc領域が挙げられる。そのようなFc領域の非限定な一態様として、ヒトIgG1(配列番号:5)、IgG2(配列番号:6)、IgG3(配列番号:7)、またはIgG4(配列番号:8)で表されるFc領域が例示される。Fcγレセプターが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合活性を有するか否かは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認され得る(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2006) 103 (11), 4005-4010)。
本発明が含むFc領域として、ヒトIgG1(配列番号:5)、IgG2(配列番号:6)、IgG3(配列番号:7)、またはIgG4(配列番号:8)で表されるFc領域のほかに、天然型ヒトIgGのFc領域のFcγレセプターに対する結合活性よりもFcγレセプターに対する結合活性が高いFcγR結合改変Fc領域も適宜使用され得る。本明細書において、「天然型ヒトIgGのFc領域」とは、配列番号:5、6、7または8で例示されるヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のFc領域のEUナンバリング297位に結合した糖鎖がフコース含有糖鎖であるFc領域を意味する。そのようなFcγR結合改変Fc領域は、天然型ヒトIgGのFc領域のアミノ酸を改変することによって作製され得る。FcγR結合改変Fc領域のFcγRに対する結合活性が、天然型ヒトIgGのFc領域のFcγRに対する結合活性より高いか否かは、前記の結合活性の項で記載された方法を用いて適宜実施され得る。
221位のアミノ酸がLysまたはTyrのいずれか、
222位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
223位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはLysのいずれか、
224位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
225位のアミノ酸がGlu、LysまたはTrpのいずれか、
227位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
228位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
230位のアミノ酸がAla、Glu、GlyまたはTyrのいずれか、
231位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
232位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
233位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
234位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
235位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
236位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
238位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
239位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
240位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
241位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
243位のアミノ酸がLeu、Glu、Leu、Gln、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
244位のアミノ酸がHis、
245位のアミノ酸がAla、
246位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
247位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
249位のアミノ酸がGlu、His、GlnまたはTyrのいずれか、
250位のアミノ酸がGluまたはGlnのいずれか、
251位のアミノ酸がPhe、
254位のアミノ酸がPhe、MetまたはTyrのいずれか、
255位のアミノ酸がGlu、LeuまたはTyrのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、MetまたはProのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、Glu、His、SerまたはTyrのいずれか、
260位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
262位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、IleまたはThrのいずれか、
263位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
264位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
265位のアミノ酸がAla、Leu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
266位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
267位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
268位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
269位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
270位のアミノ酸がGlu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
271位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
272位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
273位のアミノ酸がPheまたはIleのいずれか、
274位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
275位のアミノ酸がLeuまたはTrpのいずれか、
276位のアミノ酸が、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
278位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、
280位のアミノ酸がAla、Gly、His、Lys、Leu、Pro、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
281位のアミノ酸がAsp、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
282位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、ArgまたはTyrのいずれか、
284位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Asn、ThrまたはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsp、Glu、Lys、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
286位のアミノ酸がGlu、Gly、ProまたはTyrのいずれか、
288位のアミノ酸がAsn、Asp、GluまたはTyrのいずれか、
290位のアミノ酸がAsp、Gly、His、Leu、Asn、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
291位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、GlnまたはThrのいずれか、
292位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、ThrまたはTyrのいずれか、
293位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
294位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
295位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
296位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、ThrまたはValのいずれか、
297位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
298位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
299位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
300位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
301位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
302位のアミノ酸がIle、
303位のアミノ酸がAsp、GlyまたはTyrのいずれか、
304位のアミノ酸がAsp、His、Leu、AsnまたはThrのいずれか、
305位のアミノ酸がGlu、Ile、ThrまたはTyrのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Asp、Asn、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
313位のアミノ酸がPhe、
315位のアミノ酸がLeu、
317位のアミノ酸がGluまたはGln、
318位のアミノ酸がHis、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
320位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Asn、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
322位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
323位のアミノ酸がIle、
324位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
325位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
326位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
327位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
328位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
329位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
330位のアミノ酸がCys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
331位のアミノ酸がAsp、Phe、His、Ile、Leu、Met、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
332位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
333位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Ser、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
334位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、Ile、Leu、ProまたはThrのいずれか、
335位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
336位のアミノ酸がGlu、LysまたはTyrのいずれか、
337位のアミノ酸がGlu、HisまたはAsnのいずれか、
339位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、SerまたはThrのいずれか、
376位のアミノ酸がAlaまたはValのいずれか、
377位のアミノ酸がGlyまたはLysのいずれか、
378位のアミノ酸がAsp、
379位のアミノ酸がAsn、
380位のアミノ酸がAla、AsnまたはSerのいずれか、
382位のアミノ酸がAlaまたはIleのいずれか、
385位のアミノ酸がGlu、
392位のアミノ酸がThr、
396位のアミノ酸がLeu、
421位のアミノ酸がLys、
427位のアミノ酸がAsn、
428位のアミノ酸がPheまたはLeuのいずれか、
429位のアミノ酸がMet、
434位のアミノ酸がTrp、
436位のアミノ酸がIle、もしくは
440位のアミノ酸がGly、His、Ile、LeuまたはTyrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。二箇所以上のアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表1(表1−1〜表1−3)に記載されるような組合せが挙げられる。
また、本発明において好適に用いられる、Fcγレセプター結合ドメインの例として、特定のFcγレセプターに対する結合活性がそのほかのFcγレセプターに対する結合活性よりも高い性質を有するFcγレセプター結合ドメイン(選択的なFcγレセプターに対する結合活性を有するFcγレセプター結合ドメイン)もまた好適に挙げられる。抗原結合分子として抗体が(Fcγレセプター結合ドメインとしてFc領域が)用いられる場合には、一分子の抗体は一分子のFcγレセプターとしか結合できないため、一分子の抗原結合分子は抑制型Fcγレセプターに結合した状態で他の活性型FcγRに結合することはできないし、活性型Fcγレセプターに結合した状態で他の活性型Fcγレセプターや抑制型Fcγレセプターに結合することはできない。
前記したように、活性型Fcγレセプターとしては、FcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64)、FcγRIIaならびにFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)を含むFcγRIII(CD16)が好適に挙げられる。また、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)が抑制型Fcγレセプターの好適な例として挙げられる。
本明細書において、特定のFcγレセプターに対する結合活性がそれ以外のFcγレセプターに対する結合活性よりも高い例として、例えば、抑制型Fcγレセプターに対する結合活性が活性型Fcγレセプターに対する結合活性よりも高い場合が挙げられる。この場合、Fc領域のFcγRIIbに対する結合活性が、FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa及び/又はFcγRIIIbのいずれかのヒトFcγレセプターに対する結合活性よりも高いことをいう。例えば、上記の解析方法にもとづいて、Fc領域を含む抗原結合分子のFcγRIIbに対する結合活性が、FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa及び/又はFcγRIIIbのいずれかのヒトFcγレセプターに対する結合活性の、105%以上、好ましくは110%以上、120%以上、130%以上、140%以上、特に好ましくは150%以上、160%以上、170%以上、180%以上、190%以上、200%%以上、250%以上、300%以上、350%以上、400%以上、450%以上、500%以上、750%以上、10倍以上、20倍以上、30倍以上、40倍以上、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍以上の結合活性を示すことをいう。抑制型Fcγレセプターに対する結合活性が活性型Fcγレセプターに対する結合活性よりも高いFc領域は、抗原結合ドメインが可溶型分子に結合する本発明の抗原結合分子に好適に含まれ得る。
本発明が提供する抗原結合分子に含まれるFc領域として、Fc領域に結合した糖鎖の組成がフコース欠損糖鎖を結合したFc領域の割合が高くなるように、またはバイセクティングN-アセチルグルコサミンが付加したFc領域の割合が高くなるように修飾されたFc領域も含まれ得る。抗体Fc領域に結合するN -グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN -アセチルグルコサミンからフコース残基を除去すると、FcγRIIIaに対する親和性が増強されることが知られている(非特許文献6)。こうしたFc領域を含むIgG1抗体は、後述するADCC活性が増強されていることが知られていることから、当該Fc領域を含む抗原結合分子は、本発明の医薬組成物に含まれる抗原結合分子としても有用である。抗体Fc領域に結合するN -グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN -アセチルグルコサミンからフコース残基が除去された抗体としては、例えば、次のような抗体;
グリコシル化が修飾された抗体(国際公開WO1999/054342等)、
糖鎖に付加するフコースが欠損した抗体(国際公開WO2000/061739、WO2002/031140、WO2006/067913等)、
その少なくとも一つの抗原結合ドメインが抗原分子中の第一のエピトープに結合し、その少なくとも一つの別の抗原結合ドメインが抗原分子中の第二のエピトープに結合する特徴を有する、少なくとも二つの抗原結合ドメインを含む抗原結合分子は、その反応の特異性という観点から多重特異性抗原結合分子と呼ばれる。一分子の抗原結合分子に含まれる二種類の抗原結合ドメインによって当該抗原結合分子が、二つの異なるエピトープに結合する場合、当該抗原結合分子は二重特異性抗原結合分子と呼ばれる。また、一分子の抗原結合分子に含まれる三種類の抗原結合ドメインによって当該抗原結合分子が、三つの異なるエピトープに結合する場合、当該抗原結合分子は三重特異性抗原結合分子と呼ばれる。
前記のような多重特異性または多重パラトピック抗原結合分子とその調製方法の一態様として、二重特異性抗体とその作製方法が下記に例示される。二重特異性抗体とは、異なるエピトープに対して特異的に結合する二種類の可変領域を含む抗体である。IgG型の二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybrid hybridoma(quadroma)によって分泌させることが可能である(Milsteinら(Nature (1983) 305, 537-540)。
(i) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、370のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、357のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される370のアミノ酸のGluに代えてAspであってもよく、EUナンバリングで表される370のアミノ酸のGluに代えて392のアミノ酸のAspであってもよい)、
(ii) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される439のアミノ酸のGluに代えて360のアミノ酸のAsp、EUナンバリングで表される392のアミノ酸のAsp又は439のアミノ酸のAspであってもよい)、
(iii) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される370のアミノ酸がGlu、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される357のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド、または、
Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、370のアミノ酸がGlu、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、357のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される370のアミノ酸をGluに置換しなくてもよく、更に、370のアミノ酸をGluに置換しない上で、439のアミノ酸のGluに代えてAsp又は439のアミノ酸のGluに代えて392のアミノ酸のAspであってもよい)、
が好適に用いられる。
本発明において、「エフェクター細胞」とは、T細胞(CD4+(ヘルパーリンパ球)T細胞および/またはCD8+(細胞傷害性)T細胞)、多核白血球(好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞)、単球、マクロファージ、組織球またはナチュラルキラー細胞(NK細胞)、NK様T細胞、クッパー細胞、ランゲルハンス細胞、またはリンフォカイン活性化キラー細胞(LAK細胞)等の白血球、Bリンパ球、もしくは樹状細胞またはマクロファージ等の抗原提示細胞をふくむ最も広義な意味で使用され得るが、好適なエフェクター細胞の例としては、CD8+(細胞傷害性)T細胞、NK細胞、またはマクロファージが挙げられる。エフェクター細胞の細胞膜に発現する膜型分子であれば、本発明の抗原結合分子に含まれる少なくとも1つの抗原結合ドメインが結合する抗原として使用され得るが、好適な膜型分子としては、TCRを構成するポリペプチド、CD3、CD2、CD28、CD44、CD16、CD32、CD64、またはNKG2DもしくはNK細胞活性化リガンドが非限定な例として例示され得る。
本発明の抗原結合分子が癌細胞に結合し、細胞傷害活性を発揮するために、抗原結合分子に細胞傷害性物質が結合されていてもよい。細胞傷害性物質としては、以下に例示される化学療法剤であってもよく、またCurr Opin Chem Biol (2010) 14, 529-37や国際公開2009/140242に開示されている化合物であってもよく、これらの化合物が適切なリンカー等で抗原結合分子に結合される。本発明の抗原結合分子が医薬組成物として使用される場合、対象(被験者、患者、等)に当該抗原結合分子を投与する前にこれらの細胞傷害性物質を結合させることも可能であるし、投与の前後または同時に投与することも可能である。
ジフテリアトキシンA鎖(Diphtheria toxin A Chain)(Langoneら(Methods in Enzymology (1983) 93, 307-308));
シュードモナスエンドトキシン(Pseudomonas Exotoxin)(Nature Medicine (1996) 2, 350-353);
リシン鎖(Ricin A Chain)(Fultonら(J. Biol. Chem. (1986) 261, 5314-5319)、Sivamら(Cancer Res. (1987) 47, 3169-3173)、Cumberら、(J. Immunol. Methods (1990) 135,15-24、Wawrzynczakら(Cancer Res. (1990) 50, 7519-7562)、およびGheeite ら(J. Immunol.Methods (1991) 142,223-230));
無糖鎖リシンA鎖(Deglicosylated Ricin A Chain)(Thorpeら(Cancer Res. (1987) 47, 5924-5931));
アブリンA鎖(Abrin A Chain)(Wawrzynczakら(Br. J. Cancer (1992) 66, 361-366)、Wawrzynczakら(Cancer Res. (1990) 50, 7519-7562)、Sivamら(Cancer Res. (1987) 47, 3169-3173)、およびThorpeら(Cancer Res. (1987) 47, 5924-5931));
ゲロニン(Gelonin)(Sivamら(Cancer Res. (1987) 47, 3169-3173)、Cumberら(J. Immunol. Methods (1990) 135, 15-24)、Wawrzynczakら(Cancer Res., (1990) 50, 7519-7562)、およびBolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
ポークウイード抗ウィルス蛋白(PAP-s; Pokeweed anti-viral protein fromseeds)(Bolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
ブリオジン(Briodin)(Bolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
サポリン(Saporin)(Bolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
モモルジン(Momordin)(Cumberら(J. Immunol. Methods (1990) 135, 15-24);Wawrzynczakら(Cancer Res. (1990) 50, 7519-7562)、およびBolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
モモルコキン(Momorcochin)(Bolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
ジアンシン32(Dianthin 32)(Bolognesiら(Clin. exp. Immunol. (1992) 89, 341-346));
ジアンシン30(Dianthin 30)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
モデッシン(Modeccin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
ビスカミン(Viscumin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
ボルケシン(Volkesin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
ドデカンドリン(Dodecandrin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
トリチン(Tritin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));
ルフィン(Luffin)(Stirpe F., Barbieri L.(FEBS letter (1986) 195, 1-8));および
トリコキリン(Trichokirin)(Casellasら(Eur. J. Biochem. (1988) 176, 581-588)、およびBolognesiら(Clin. exp. Immunol., (1992) 89, 341-346))。
本発明において、標的組織特異的な化合物の存在下における抗原に対する結合活性が、当該化合物の非存在下における抗原に対する結合活性よりも高い抗原結合ドメインを含む抗原結合分子は最も広義な意味として使用されており、具体的には、それらが抗原に対する結合活性を示す限り、様々な分子型が含まれる。例えば、抗原結合ドメインがFc領域と結合した分子の例として、抗体が挙げられる。抗体には、単一のモノクローナル抗体(アゴニストおよびアンタゴニスト抗体を含む)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体等が含まれ得る。また抗体の断片として使用される場合としては、抗原結合ドメインおよび抗原結合断片(例えば、Fab、F(ab')2、scFvおよびFv)が好適に挙げられ得る。既存の安定なα/βバレルタンパク質構造等の立体構造が scaffold(土台)として用いられ、その一部分の構造のみが抗原結合ドメインの構築のためにライブラリ化されたスキャフォールド分子も、本発明の抗原結合分子に含まれ得る 。
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:19)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:20)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:23)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:24)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:25)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:26)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22))n
[nは1以上の整数である]等が好適に挙げられる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
本発明で使用される抗体は、抗体の全長分子に限られず、低分子化抗体またはその修飾物であってもよい。低分子化抗体は、全長抗体(例えば、whole IgG等のwhole antibody)の一部分が欠損している抗体断片を含み、抗原に対する結合活性を有していれば特に限定されない。本発明の低分子化抗体は、全長抗体の一部分であれば特に限定されないが、重鎖可変領域(VH)又は/及び軽鎖可変領域(VL)を含んでいることが好ましい。VHまたはVLのアミノ酸配列は、置換、欠失、付加及び/又は挿入がされていてもよい。さらに抗原に対する結合活性を有する限り、VH又は/及びVLの一部を欠損させてもよい。又、可変領域はキメラ化やヒト化されていてもよい。抗体断片の具体例としては、例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fvなどを挙げることができる。また、低分子化抗体の具体例としては、例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv(single chain Fv)、Diabody、sc(Fv)2(single chain (Fv)2)などを挙げることができる。これら抗体の多量体(例えば、ダイマー、トリマー、テトラマー、ポリマー)も、本発明の低分子化抗体に含まれる。
−[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
−[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
−[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
−[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
−[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
−[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]
免疫グロブリンスーパーファミリーに属するFcγレセプターと異なり、ヒトFcRnは構造的には主要組織不適合性複合体(MHC)クラスIのポリペプチドに構造的に類似しクラスIのMHC分子と22から29%の配列同一性を有する(Ghetieら,Immunol. Today (1997) 18 (12), 592-598)。FcRnは、可溶性βまたは軽鎖(β2マイクログロブリン)と複合体化された膜貫通αまたは重鎖よりなるヘテロダイマーとして発現される。MHCのように、FcRnのα鎖は3つの細胞外ドメイン(α1、α2、α3)よりなり、短い細胞質ドメインはタンパク質を細胞表面に繋留する。α1およびα2ドメインが抗体のFc領域中のFcRn結合ドメインと相互作用する(Raghavanら(Immunity (1994) 1, 303-315)。
本発明により提供されるFc領域のFcRn、特にヒトFcRnに対する結合活性は、前記結合活性の項で述べられているように、当業者に公知の方法により測定することが可能であり、pH以外の条件については当業者が適宜決定することが可能である。抗原結合分子の抗原結合活性とヒトFcRn結合活性は、KD(Dissociation constant:解離定数)、見かけのKD(Apparent dissociation constant:見かけの解離定数)、解離速度であるkd(Dissociation rate:解離速度)、又は見かけのkd(Apparent dissociation:見かけの解離速度)等として評価され得る。これらは当業者公知の方法で測定され得る。例えばBiacore(GE healthcare)、スキャッチャードプロット、フローサイトメーター等が使用され得る。
本発明が提供する抗原結合分子に含まれるFc領域として、pH酸性域の条件下でFcRnに対する結合活性を有するFc領域も好適に使用され得る。一般的にIgG抗体はFcRnに結合することで長い血漿中滞留性を有することが知られている。IgGとFcRnの結合は酸性条件下(pH6.0)においてのみ認められ、中性条件下(pH7.4)においてほとんど結合は認められない。IgG抗体は非特異的に細胞に取り込まれるが、エンドソーム内の酸性条件下においてエンドソーム内のFcRnに結合することで細胞表面上に戻り、血漿中の中性条件下においてFcRnから解離する。IgGのFc領域に変異を導入し、pH酸性域の条件下におけるFcRnに対する結合を失わせると、エンドソーム内から血漿中にリサイクルされなくなるため、抗体の血漿中滞留性は著しく損なわれる。IgG抗体の血漿中滞留性を改善する方法として、pH酸性域の条件下におけるFcRnに対する結合を向上させる方法が報告されている。IgG抗体のFc領域にアミノ酸置換を導入し、pH酸性域の条件下におけるFcRnに対する結合を向上させることで、エンドソーム内から血漿中へのリサイクル効率が上昇し、その結果、血漿中滞留性が改善する。
251位のアミノ酸がArgまたはLeuのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Ser、Thr、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がSerまたはThrのいずれか、
255位のアミノ酸がArg、Gly、Ile、またはLeuのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrのいずれか、
308位のアミノ酸がIleまたはThrのいずれか、
309位のアミノ酸がPro、
311位のアミノ酸がGlu、Leu、またはSerのいずれか、
312位のアミノ酸がAlaまたはAspのいずれか、
314位のアミノ酸がAlaまたはLeuのいずれか、
385位のアミノ酸がAla、Arg、Asp、Gly、His、Lys、Ser、またはThrのいずれか、
386位のアミノ酸がArg、Asp、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
387位のアミノ酸がAla、Arg、His、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
389位のアミノ酸がAsn、Pro、またはSerのいずれか、
428位のアミノ酸がLeu、Met、Phe、Ser、またはThrのいずれか
433位のアミノ酸がArg、Gln、His、Ile、Lys、Pro、またはSerのいずれか、
434位のアミノ酸がHis、Phe、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がArg、Asn、His、Lys、Met、またはThrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
250位のアミノ酸がGlnまたはGluのいずれか、もしくは
428位のアミノ酸がLeuまたはPheのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所のアミノ酸が改変され得る。
251位のアミノ酸がAspまたはGluのいずれか、
252位のアミノ酸がTyr、
307位のアミノ酸がGln、
308位のアミノ酸がPro、
378位のアミノ酸がVal、
380位のアミノ酸がAla、
428位のアミノ酸がLeu、
430位のアミノ酸がAla、またはLysのいずれか、
434位のアミノ酸がAla、His、Ser、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がIle、
の群から選択される少なくとも二つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、二箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、三箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
238位のアミノ酸がLeu、
244位のアミノ酸がLeu、
245位のアミノ酸がArg、
249位のアミノ酸がPro、
252位のアミノ酸がTyr、
256位のアミノ酸がPro、
257位のアミノ酸がAla、Ile、Met、Asn、Ser、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、
260位のアミノ酸がSer、
262位のアミノ酸がLeu、
270位のアミノ酸がLys、
272位のアミノ酸がLeu、またはArgのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、His、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsn、
286位のアミノ酸がPhe、
288位のアミノ酸がAsn、またはProのいずれか、
293位のアミノ酸がVal、
307位のアミノ酸がAla、Glu、またはMetのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Ile、Lys、Leu、Met、Val、またはTrpのいずれか、
312位のアミノ酸がPro、
316位のアミノ酸がLys、
317位のアミノ酸がPro、
318位のアミノ酸がAsn、またはThrのいずれか、
332位のアミノ酸がPhe、His、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、またはTrpのいずれか、
339位のアミノ酸がAsn、Thr、またはTrpのいずれか、
341位のアミノ酸がPro、
343位のアミノ酸がGlu、His、Lys、Gln、Arg、Thr、またはTyrのいずれか、
375位のアミノ酸がArg、
376位のアミノ酸がGly、Ile、Met、Pro、Thr、またはValのいずれか、
377位のアミノ酸がLys、
378位のアミノ酸がAsp、またはAsnのいずれか、
380位のアミノ酸がAsn、Ser、またはThrのいずれか、
382位のアミノ酸がPhe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
423位のアミノ酸がAsn、
427位のアミノ酸がAsn、
430位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、またはTyrのいずれか、
431位のアミノ酸がHis、またはAsnのいずれか、
434位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Trp、またはTyrのいずれか、
436位のアミノ酸がIle、Leu、またはThrのいずれか、
438位のアミノ酸がLys、Leu、Thr、またはTrpのいずれか、
440位のアミノ酸がLys、もしくは、
442位のアミノ酸がLys、
の群から選択される少なくとも二つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、二箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、三箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
また、別の非限定な一態様では、上記に記載されたpH酸性域におけるヒトFcRnに対する結合活性という特徴に代えて、pH中性域におけるヒトFcRnに対する結合活性という特徴を有するFc領域を含む抗原結合分子もまたスクリーニングされ得る。より好ましい態様においては、pH中性域におけるヒトFcRn結合活性がKD 40μMまたはそれより強いFc領域を含む抗原結合分子がスクリーニングされ得る。さらにより好ましい態様においては、pH中性域におけるヒトFcRnに対する結合活性がKD 15μMまたはそれより強いFc領域を含む抗原結合分子がスクリーニングされ得る。
237位のアミノ酸がMet、
248位のアミノ酸がIle、
250位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Trp、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がThr、
255位のアミノ酸がGlu、
256位のアミノ酸がAsp、Asn、Glu、またはGlnのいずれか、
257位のアミノ酸がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がHis、
265位のアミノ酸がAla、
286位のアミノ酸がAlaまたはGluのいずれか、
289位のアミノ酸がHis、
297位のアミノ酸がAla、
303位のアミノ酸がAla、
305位のアミノ酸がAla、
307位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
308位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrのいずれか、
309位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、またはArgのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、His、またはIleのいずれか、
312位のアミノ酸がAlaまたはHisのいずれか、
314位のアミノ酸がLysまたはArgのいずれか、
315位のアミノ酸がAla、AspまたはHisのいずれか、
317位のアミノ酸がAla、
332位のアミノ酸がVal、
334位のアミノ酸がLeu、
360位のアミノ酸がHis、
376位のアミノ酸がAla、
380位のアミノ酸がAla、
382位のアミノ酸がAla、
384位のアミノ酸がAla、
385位のアミノ酸がAspまたはHisのいずれか、
386位のアミノ酸がPro、
387位のアミノ酸がGlu、
389位のアミノ酸がAlaまたはSerのいずれか、
424位のアミノ酸がAla、
428位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
433位のアミノ酸がLys、
434位のアミノ酸がAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がHis 、Ile、Leu、Phe、Thr、またはVal、
が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。これらのアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表2−1〜2−33に示すアミノ酸の改変が挙げられる。
FcRnとIgG抗体との結晶学的研究によって、FcRn-IgG複合体は、二分子のFcRnに対して一分子のIgGから構成され、IgGのFc領域の両側に位置するCH2およびCH3ドメインの接触面付近において、二分子の結合が起こると考えられている(Burmeisterら(Nature (1994) 372, 336-343)。一方、PCT/JP2012/058603の実施例3において確認されたように、抗体のFc領域が二分子のFcRnおよび一分子の活性型Fcγレセプターの四者を含む複合体を形成できることが明らかとなった(PCT/JP2012/058603)。このヘテロ複合体の形成は、pH中性域の条件下でFcRnに対する結合活性を有するFc領域を含む抗原結合分子の性質について解析を進めた結果明らかとなった現象である。
(様態1) pH中性域の条件下でのFcRnに対する結合活性を有し、活性型FcγRに対する結合活性が天然型Fc領域の活性型FcγRに対する結合活性より低いFc領域を含む抗原結合分子
前記Fc領域のアミノ酸のうちEUナンバリングで表される234、235、236、237、238、239、270、297、298、325、328、および329のいずれか一つ以上のアミノ酸が天然型Fc領域と異なるアミノ酸に改変されているFc領域が好適に挙げられるが、Fc領域の改変は上記改変に限定されず、例えばCur. Opin. in Biotech. (2009) 20 (6), 685-691に記載されている脱糖鎖(N297A, N297Q)、IgG1-L234A/L235A、IgG1-A325A/A330S/P331S、IgG1-C226S/C229S、IgG1-C226S/C229S/E233P/L234V/L235A、IgG1-L234F/L235E/P331S、IgG1-S267E/L328F、IgG2-V234A/G237A、IgG2-H268Q/V309L/A330S/A331S、IgG4-L235A/G237A/E318A、IgG4-L236E等の改変、および、国際公開WO2008/092117に記載されているG236R/L328R、L235G/G236R、N325A/L328R、N325L/L328R等の改変、および、EUナンバリング233位、234位、235位、237位におけるアミノ酸の挿入、国際公開WO2000/042072に記載されている個所の改変であってもよい。
234位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、ThrまたはTrpのいずれか、
235位のアミノ酸をAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、Thr、ValまたはArgのいずれか、
236位のアミノ酸をArg、Asn、Gln、His、Leu、Lys、Met、Phe、ProまたはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸をAla、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Pro、Ser、Thr、Val、TyrまたはArgのいずれか、
238位のアミノ酸をAla、Asn、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Thr、TrpまたはArgのいずれか、
239位のアミノ酸をGln、His、Lys、Phe、Pro、Trp、TyrまたはArgのいずれか、
265位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
266位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
267位のアミノ酸をArg、His、Lys、Phe、Pro、TrpまたはTyrのいずれか、
269位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
270位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
271位のアミノ酸をArg、His、Phe、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
295位のアミノ酸をArg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Ser、TrpまたはTyrのいずれか、
296位のアミノ酸をArg、Gly、LysまたはProのいずれか、
297位のアミノ酸をAla、
298位のアミノ酸をArg、Gly、Lys、Pro、TrpまたはTyrのいずれか、
300位のアミノ酸をArg、LysまたはProのいずれか、
324位のアミノ酸をLysまたはProのいずれか、
325位のアミノ酸をAla、Arg、Gly、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Thr、TrpTyr、もしくはValのいずれか、
327位のアミノ酸をArg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
328位のアミノ酸をArg、Asn、Gly、His、LysまたはProのいずれか、
329位のアミノ酸をAsn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはArgのいずれか、
330位のアミノ酸をProまたはSerのいずれか、
331位のアミノ酸をArg、GlyまたはLysのいずれか、もしくは
332位のアミノ酸をArg、LysまたはProのいずれか、
のいずれか一つ以上に改変されているFc領域が好適に挙げられる。
本発明は、標的組織特異的な化合物の存在下における抗原に対する結合活性が、当該化合物の非存在下における抗原に対する結合活性よりも高い抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合活性が、当該化合物の存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインを選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合活性が、当該化合物の高濃度存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインを選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを当該化合物の非存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを当該化合物の低濃度存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメインを選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメインを当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメインを選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメインを当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメインのライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメインを当該化合物の非存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメインを当該化合物の低濃度存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(e) (d)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメインのライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメインを回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメインを当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメインを回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメインを当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメインを化合物の非存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメインを化合物の低濃度存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを回収する工程、
を含む抗原結合ドメインの製造方法を提供する。
本発明は、標的組織特異的な化合物の存在下における抗原に対する結合活性が、当該化合物の非存在下における抗原に対する結合活性よりも高い抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の非存在下における抗原結合活性が、当該化合物の存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインを選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(c) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下における抗原結合活性が、当該化合物の高濃度存在下における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインを選択する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下における抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを当該化合物の非存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下における抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを当該化合物の低濃度存在下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメインを選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメインを当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメインを選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメインを当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメインのライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメインを当該化合物の非存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメインを当該化合物の低濃度存在下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメインを単離する工程、
(d) (c)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(e) (d)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(f) (e)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の非存在下で抗原結合ドメインのライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメインを回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメインを当該化合物の存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 抗原を固定したカラムに標的組織特異的な化合物の低濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメインを回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメインを当該化合物の高濃度存在下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメインを化合物の非存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
(a) 標的組織特異的な化合物の高濃度存在下で抗原結合ドメインのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメインを化合物の低濃度存在下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメインを単離する工程、
(e) (d)で選択された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを、Fc領域を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結させる工程、
(f) (e)で得られたポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、および
(g) (f)で培養された細胞の培養液から抗原結合分子を回収する工程、
を含む抗原結合分子の製造方法を提供する。
221位のアミノ酸がLysまたはTyrのいずれか、
222位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
223位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはLysのいずれか、
224位のアミノ酸がPhe、Trp、GluまたはTyrのいずれか、
225位のアミノ酸がGlu、LysまたはTrpのいずれか、
227位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
228位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
230位のアミノ酸がAla、Glu、GlyまたはTyrのいずれか、
231位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
232位のアミノ酸がGlu、Gly、LysまたはTyrのいずれか、
233位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
234位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
235位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
236位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
238位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
239位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
240位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
241位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
243位のアミノ酸がLeu、Glu、Leu、Gln、Arg、TrpまたはTyrのいずれか、
244位のアミノ酸がHis、
245位のアミノ酸がAla、
246位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
247位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
249位のアミノ酸がGlu、His、GlnまたはTyrのいずれか、
250位のアミノ酸がGluまたはGlnのいずれか、
251位のアミノ酸がPhe、
254位のアミノ酸がPhe、MetまたはTyrのいずれか、
255位のアミノ酸がGlu、LeuまたはTyrのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、MetまたはProのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、Glu、His、SerまたはTyrのいずれか、
260位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
262位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、IleまたはThrのいずれか、
263位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
264位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
265位のアミノ酸がAla、Leu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
266位のアミノ酸がAla、Ile、MetまたはThrのいずれか、
267位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
268位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
269位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
270位のアミノ酸がGlu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
271位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
272位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
273位のアミノ酸がPheまたはIleのいずれか、
274位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
275位のアミノ酸がLeuまたはTrpのいずれか、
276位のアミノ酸が、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
278位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、
280位のアミノ酸がAla、Gly、His、Lys、Leu、Pro、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
281位のアミノ酸がAsp、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
282位のアミノ酸がGlu、Gly、Lys、ProまたはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、ArgまたはTyrのいずれか、
284位のアミノ酸がAsp、Glu、Leu、Asn、ThrまたはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsp、Glu、Lys、Gln、TrpまたはTyrのいずれか、
286位のアミノ酸がGlu、Gly、ProまたはTyrのいずれか、
288位のアミノ酸がAsn、Asp、GluまたはTyrのいずれか、
290位のアミノ酸がAsp、Gly、His、Leu、Asn、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
291位のアミノ酸がAsp、Glu、Gly、His、Ile、GlnまたはThrのいずれか、
292位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、ThrまたはTyrのいずれか、
293位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
294位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
295位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
296位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、ThrまたはValのいずれか、
297位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
298位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
299位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
300位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、ValまたはTrpのいずれか、
301位のアミノ酸がAsp、Glu、HisまたはTyrのいずれか、
302位のアミノ酸がIle、
303位のアミノ酸がAsp、GlyまたはTyrのいずれか、
304位のアミノ酸がAsp、His、Leu、AsnまたはThrのいずれか、
305位のアミノ酸がGlu、Ile、ThrまたはTyrのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Asp、Asn、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
313位のアミノ酸がPhe、
315位のアミノ酸がLeu、
317位のアミノ酸がGluまたはGln、
318位のアミノ酸がHis、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
320位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Asn、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
322位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Pro、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
323位のアミノ酸がIle、
324位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
325位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
326位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
327位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
328位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
329位のアミノ酸がAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
330位のアミノ酸がCys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
331位のアミノ酸がAsp、Phe、His、Ile、Leu、Met、Gln、Arg、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
332位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
333位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Ser、Thr、ValまたはTyrのいずれか、
334位のアミノ酸がAla、Glu、Phe、Ile、Leu、ProまたはThrのいずれか、
335位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Val、TrpまたはTyrのいずれか、
336位のアミノ酸がGlu、LysまたはTyrのいずれか、
337位のアミノ酸がGlu、HisまたはAsnのいずれか、
339位のアミノ酸がAsp、Phe、Gly、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、SerまたはThrのいずれか、
376位のアミノ酸がAlaまたはValのいずれか、
377位のアミノ酸がGlyまたはLysのいずれか、
378位のアミノ酸がAsp、
379位のアミノ酸がAsn、
380位のアミノ酸がAla、AsnまたはSerのいずれか、
382位のアミノ酸がAlaまたはIleのいずれか、
385位のアミノ酸がGlu、
392位のアミノ酸がThr、
396位のアミノ酸がLeu、
421位のアミノ酸がLys、
427位のアミノ酸がAsn、
428位のアミノ酸がPheまたはLeuのいずれか、
429位のアミノ酸がMet、
434位のアミノ酸がTrp、
436位のアミノ酸がIle、もしくは
440位のアミノ酸がGly、His、Ile、LeuまたはTyrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変を含むFc領域が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。二箇所以上のアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表1(表1−1〜表1−3)に記載されるような組合せが挙げられる。
251位のアミノ酸がArgまたはLeuのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Ser、Thr、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がSerまたはThrのいずれか、
255位のアミノ酸がArg、Gly、Ile、またはLeuのいずれか、
256位のアミノ酸がAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrのいずれか、
308位のアミノ酸がIleまたはThrのいずれか、
309位のアミノ酸がPro、
311位のアミノ酸がGlu、Leu、またはSerのいずれか、
312位のアミノ酸がAlaまたはAspのいずれか、
314位のアミノ酸がAlaまたはLeuのいずれか、
385位のアミノ酸がAla、Arg、Asp、Gly、His、Lys、Ser、またはThrのいずれか、
386位のアミノ酸がArg、Asp、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
387位のアミノ酸がAla、Arg、His、Pro、Ser、またはThrのいずれか、
389位のアミノ酸がAsn、Pro、またはSerのいずれか、
428位のアミノ酸がLeu、Met、Phe、Ser、またはThrのいずれか
433位のアミノ酸がArg、Gln、His、Ile、Lys、Pro、またはSerのいずれか、
434位のアミノ酸がHis、Phe、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がArg、Asn、His、Lys、Met、またはThrのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変を含むFc領域が挙げられる。上記の改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
250位のアミノ酸がGlnまたはGluのいずれか、もしくは
428位のアミノ酸がLeuまたはPheのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸を含むFc領域が挙げられる。
251位のアミノ酸がAspまたはGluのいずれか、
252位のアミノ酸がTyr、
307位のアミノ酸がGln、
308位のアミノ酸がPro、
378位のアミノ酸がVal、
380位のアミノ酸がAla、
428位のアミノ酸がLeu、
430位のアミノ酸がAla、またはLysのいずれか、
434位のアミノ酸がAla、His、Ser、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がIle、
の群から選択される少なくとも二つ以上のアミノ酸を含むFc領域が挙げられる。
238位のアミノ酸がLeu、
244位のアミノ酸がLeu、
245位のアミノ酸がArg、
249位のアミノ酸がPro、
252位のアミノ酸がTyr、
256位のアミノ酸がPro、
257位のアミノ酸がAla、Ile、Met、Asn、Ser、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がAsp、
260位のアミノ酸がSer、
262位のアミノ酸がLeu、
270位のアミノ酸がLys、
272位のアミノ酸がLeu、またはArgのいずれか、
279位のアミノ酸がAla、Asp、Gly、His、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
283位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp、またはTyrのいずれか、
285位のアミノ酸がAsn、
286位のアミノ酸がPhe、
288位のアミノ酸がAsn、またはProのいずれか、
293位のアミノ酸がVal、
307位のアミノ酸がAla、Glu、またはMetのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、Ile、Lys、Leu、Met、Val、またはTrpのいずれか、
312位のアミノ酸がPro、
316位のアミノ酸がLys、
317位のアミノ酸がPro、
318位のアミノ酸がAsn、またはThrのいずれか、
332位のアミノ酸がPhe、His、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、またはTrpのいずれか、
339位のアミノ酸がAsn、Thr、またはTrpのいずれか、
341位のアミノ酸がPro、
343位のアミノ酸がGlu、His、Lys、Gln、Arg、Thr、またはTyrのいずれか、
375位のアミノ酸がArg、
376位のアミノ酸がGly、Ile、Met、Pro、Thr、またはValのいずれか、
377位のアミノ酸がLys、
378位のアミノ酸がAsp、またはAsnのいずれか、
380位のアミノ酸がAsn、Ser、またはThrのいずれか、
382位のアミノ酸がPhe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
423位のアミノ酸がAsn、
427位のアミノ酸がAsn、
430位のアミノ酸がAla、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、またはTyrのいずれか、
431位のアミノ酸がHis、またはAsnのいずれか、
434位のアミノ酸がPhe、Gly、His、Trp、またはTyrのいずれか、
436位のアミノ酸がIle、Leu、またはThrのいずれか、
438位のアミノ酸がLys、Leu、Thr、またはTrpのいずれか、
440位のアミノ酸がLys、もしくは、
442位のアミノ酸がLys、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸の改変が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、二箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、三箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
237位のアミノ酸がMet、
248位のアミノ酸がIle、
250位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Met、Gln、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
252位のアミノ酸がPhe、Trp、またはTyrのいずれか、
254位のアミノ酸がThr、
255位のアミノ酸がGlu、
256位のアミノ酸がAsp、Asn、Glu、またはGlnのいずれか、
257位のアミノ酸がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、またはValのいずれか、
258位のアミノ酸がHis、
265位のアミノ酸がAla、
286位のアミノ酸がAlaまたはGluのいずれか、
289位のアミノ酸がHis、
297位のアミノ酸がAla、
303位のアミノ酸がAla、
305位のアミノ酸がAla、
307位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
308位のアミノ酸がAla、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、またはThrのいずれか、
309位のアミノ酸がAla、Asp、Glu、Pro、またはArgのいずれか、
311位のアミノ酸がAla、His、またはIleのいずれか、
312位のアミノ酸がAlaまたはHisのいずれか、
314位のアミノ酸がLysまたはArgのいずれか、
315位のアミノ酸がAla、AspまたはHisのいずれか、
317位のアミノ酸がAla、
332位のアミノ酸がVal、
334位のアミノ酸がLeu、
360位のアミノ酸がHis、
376位のアミノ酸がAla、
380位のアミノ酸がAla、
382位のアミノ酸がAla、
384位のアミノ酸がAla、
385位のアミノ酸がAspまたはHisのいずれか、
386位のアミノ酸がPro、
387位のアミノ酸がGlu、
389位のアミノ酸がAlaまたはSerのいずれか、
424位のアミノ酸がAla、
428位のアミノ酸がAla、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp、またはTyrのいずれか、
433位のアミノ酸がLys、
434位のアミノ酸がAla、Phe、His、Ser、Trp、またはTyrのいずれか、もしくは
436位のアミノ酸がHis 、Ile、Leu、Phe、Thr、またはVal、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸を含むFc領域が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。これらのアミノ酸の改変の組合せとしては、例えば表2−1〜2−33に示すアミノ酸の改変が挙げられる。
234位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、ThrまたはTrpのいずれか、
235位のアミノ酸をAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Pro、Ser、Thr、ValまたはArgのいずれか、
236位のアミノ酸をArg、Asn、Gln、His、Leu、Lys、Met、Phe、ProまたはTyrのいずれか、
237位のアミノ酸をAla、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Pro、Ser、Thr、Val、TyrまたはArgのいずれか、
238位のアミノ酸をAla、Asn、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Thr、TrpまたはArgのいずれか、
239位のアミノ酸をGln、His、Lys、Phe、Pro、Trp、TyrまたはArgのいずれか、
265位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
266位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
267位のアミノ酸をArg、His、Lys、Phe、Pro、TrpまたはTyrのいずれか、
269位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
270位のアミノ酸をAla、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
271位のアミノ酸をArg、His、Phe、Ser、Thr、TrpまたはTyrのいずれか、
295位のアミノ酸をArg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Ser、TrpまたはTyrのいずれか、
296位のアミノ酸をArg、Gly、LysまたはProのいずれか、
297位のアミノ酸をAla、
298位のアミノ酸をArg、Gly、Lys、Pro、TrpまたはTyrのいずれか、
300位のアミノ酸をArg、LysまたはProのいずれか、
324位のアミノ酸をLysまたはProのいずれか、
325位のアミノ酸をAla、Arg、Gly、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Thr、TrpTyr、もしくはValのいずれか、
327位のアミノ酸をArg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValのいずれか、
328位のアミノ酸をArg、Asn、Gly、His、LysまたはProのいずれか、
329位のアミノ酸をAsn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはArgのいずれか、
330位のアミノ酸をProまたはSerのいずれか、
331位のアミノ酸をArg、GlyまたはLysのいずれか、もしくは
332位のアミノ酸をArg、LysまたはProのいずれか、
の群から選択される少なくとも一つ以上のアミノ酸を含むFc領域が挙げられる。また、改変されるアミノ酸の数は特に限定されず、一箇所のみのアミノ酸が改変され得るし、二箇所以上のアミノ酸が改変され得る。
(i) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、370のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、357のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される370のアミノ酸のGluに代えてAspであってもよく、EUナンバリングで表される370のアミノ酸のGluに代えて392のアミノ酸のAspであってもよい)、
(ii) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される439のアミノ酸のGluに代えて360のアミノ酸のAsp、EUナンバリングで表される392のアミノ酸のAsp又は439のアミノ酸のAspであってもよい)、
(iii) Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される370のアミノ酸がGlu、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される357のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド、または、
Fc領域を形成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される409のアミノ酸がAsp、370のアミノ酸がGlu、439のアミノ酸がGluであり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングで表される399のアミノ酸がLys、357のアミノ酸がLys、356のアミノ酸がLysであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、EUナンバリングで表される370のアミノ酸をGluに置換しなくてもよく、更に、370のアミノ酸をGluに置換しない上で、439のアミノ酸のGluに代えてAsp又は439のアミノ酸のGluに代えて392のアミノ酸のAspであってもよい)、
が好適に用いられる。
本発明によって、副作用を回避しつつ薬効を発揮するために、正常組織や血液中において全身的に作用せず、病変部位である癌や炎症部位において作用する抗原結合分子を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物に含まれる抗原結合分子は癌組織における癌細胞・免疫細胞・ストローマ細胞等に発現する抗原、癌組織に分泌されている抗原、あるいは、炎症性組織における免疫細胞等に発現する抗原、炎症性組織に分泌されている抗原に結合し、正常組織に発現している抗原に結合することが出来ないため、正常組織に対する細胞傷害作用や中和作用等による副作用を回避しつつ、癌に対する強力な細胞傷害作用や増殖抑制作用、免疫亢進作用等、あるいは、炎症性組織における炎症性細胞に対する免疫抑制効果等を発揮する。例えば、癌組織特異的化合物に依存的にT細胞に発現するCD3に結合する抗原結合ドメインと、癌細胞に発現するEGFRに結合する抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子または二重パラトピックな抗原結合分子は、正常組織に発現するEGFRに結合せず、癌細胞に発現しているEGFRに結合するため、副作用を回避しつつ強力な抗腫瘍効果を発揮する。すなわち、癌細胞近傍にいるT細胞に発現しているCD3には癌組織特異的化合物に依存的に結合するが、癌細胞近傍以外にいるT細胞に発現しているCD3に結合しないため、癌細胞近傍にいるT細胞を活性化し副作用を回避しつつ強力な抗腫瘍効果を発揮する。
副作用を回避しつつ薬効を発揮するために、正常組織や血液中において全身的に作用せず、病変部位である癌や炎症部位において作用するような創薬技術が求められている。投与された後に癌細胞に発現している抗原に結合し、正常組織に発現している抗原に結合することが出来ない抗体分子は、正常組織に対する細胞傷害作用による副作用を回避しつつ、癌に対する強力な細胞傷害作用を発揮することが可能である。例えば、前記EGFR-BiTE(非特許文献9)が改変された抗原結合分子であって、正常組織に発現するEGFRには結合せず、癌細胞に発現しているEGFRに結合することができる分子は、副作用を回避しつつ強力な抗腫瘍効果を発揮することが可能である。また、BiTEはCD3を介してT細胞をリクルートし活性化することによって抗腫瘍効果を発揮する(非特許文献8)ため、EGFR-BiTEに対して、癌細胞近傍にいるT細胞に発現しているCD3には結合するが、癌細胞近傍以外にいるT細胞に発現しているCD3に結合しない性質を付与することができれば、そのような性質を付与された改変EGFR-BiTEは、癌においてT細胞を活性化することが可能であり、副作用を回避しつつ強力な抗腫瘍効果を発揮することが可能となる。
(2−1)ナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリの作製
ヒトPBMCから作成したポリA RNAや、市販されているヒトポリA RNAなどを鋳型として当業者に公知な方法に従い、互いに異なるヒト抗体配列のFabドメインを提示する複数のファージからなるヒト抗体ファージディスプレイライブラリが構築された。
(2−1)で構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、低分子存在下で抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。すなわち、ビーズにキャプチャーされた抗原に対して低分子存在下で結合活性を示す抗体を提示しているファージが集められた。低分子非存在の条件でビーズから溶出されたファージ溶出液からファージが回収された。本取得方法では、抗原としてビオチン標識されたヒトIL-6が用いられた。
構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、抗原に対して低分子が存在する条件下で抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。スクリーニングのために、まずナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリを、低分子非存在下でビオチン標識抗原-ストレプトアビジンと接触させ、低分子非存在下でも抗原に対して結合活性を有する抗体を提示しているファージが除去された。それに続き、低分子の存在下で同様にパンニングを行うことによって、低分子が存在する条件下で抗原に対して結合活性を有する抗体のスクリーニングが実施された。抗原としてビオチン標識されたIL-6が用いられた。
上記の方法によって得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に習い、ファージ含有培養上清が回収された。NucleoFast 96(MACHEREY-NAGEL)を用いて、回収された培養上清は限外ろ過された。培養上清各100μLが各ウェルにアプライされたNucleoFast 96を遠心分離(4,500g, 45分間)することによってフロースルーが除去された。100μLのH2Oが各ウェルに加えられた当該NucleoFast 96が、再度遠心分離(4,500g, 30分間遠心)によって洗浄された。最後にTBS 100μLが加えられ、室温で5分間静置された当該NucleoFast 96の各ウェルの上清に含まれるファージ液が回収された。
(3−1)ヒトIL-6に結合する抗体の発現と精製
実施例2ファージELISAで示された、SC存在下で抗原に対する結合活性を有すると判断されたクローンI6NMSC1-3_A11から特異的なプライマー(配列番号:110及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された(重鎖の配列は配列番号:30および軽鎖の配列は配列番号:31で表される)。I6NMSC1-3_A11の可変領域をコードする遺伝子はヒトIgG1/Lambdaの動物発現用プラスミドへ、既知の抗ヒトIL-6抗体CLB8-F1(重鎖は配列番号:32、軽鎖は配列番号:33)、および陰性対照である抗ヒトグリピカン3抗体GC413(重鎖は配列番号:34、軽鎖は配列番号:35)の可変領域をコードする遺伝子はそれぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入された。以下の方法を用いて抗体が発現された。FreeStyle 293 Expression Medium培地(Invitrogen)に1.33 x 106細胞/mLの細胞密度で懸濁されて、6well plateの各ウェルへ3 mLずつ播種されたヒト胎児腎細胞由来FreeStyle 293-F株(Invitrogen)に対して、調製されたプラスミドがリポフェクション法により導入された。CO2インキュベーター(37℃、8%CO2, 90 rpm)で4日間培養された培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で抗体が精製された。分光光度計を用いて、精製された抗体溶液の280 nmでの吸光度が測定された。得られた測定値からPACE法により算出された吸光係数を用いて精製された抗体の濃度が算出された(Protein Science (1995) 4, 2411-2423)。
取得されたI6NMSC1-3_A11(以降、A11と略)と対照のCLB8-F1およびGC413の3種類の抗体が表3に示す9条件下でELISAに供された。また表4に示すBufferにて各低分子が表3に示される濃度で適宜調製された。抗原としてビオチン標識されたヒトIL-6が用いられた。
(4−1)ヒトIL-6結合に対するkynurenineのスイッチ機能の評価
Biacore T200 (GE Healthcare) を用いて、A11とヒトIL-6(鎌倉テクノサイエンス)との抗原抗体反応の相互作用が解析された。アミンカップリング法でprotein A/G(Invitrogen)された適当量固定化されたSensor chip CM5(GE Healthcare)に目的の抗体をキャプチャーさせ、抗原であるIL-6を相互作用させた。ランニングバッファーには10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、100μmol/L kynurenine、pH7.4、または10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4の2 種類が用いられた。抗原であるIL-6との相互作用は37 ℃で測定され、IL-6の希釈にはランニングバッファーと同じバッファーが使用された。
次に、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、A11とヒトIL-6との抗原抗体反応のkynurenine濃度の影響が評価された。ランニングバッファーとして10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4が用いられ、A11とヒトIL-6との抗原抗体反応が25 ℃で測定された。センサーチップCM5上にアミンカップリングによりA11を固定化し、種々の濃度に調製されたkynurenineを含む10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4で希釈された1μmol/LのIL-6をアナライトとして60秒間相互作用させ、その結合量の変化が観察された。その結果を図5に示した。この結果から、スイッチとなるkynurenine濃度が高いほど、IL-6はA11に対してより多く結合することが明らかとなった。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、kynurenine存在下でIL-6に対して結合したA11が、kynurenine非存在下でkynurenine濃度依存的に解離するかが評価された。ランニングバッファーとして10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4および10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4、100μmol/L kynurenineが用いられ、25 ℃で測定された。アミンカップリングによりIL-6が固定化されたセンサーチップCM5に100μmol/Lのkynurenineを含む10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4で希釈された0.1μmol/LのA11をアナライトとして60秒間相互作用させた後、各ランニングバッファー条件下におけるIL-6の解離の様子が観察された。各ランニングバッファー条件下での解離の程度を比較するために、100μmol/Lのkynurenine存在下でのIL-6に対するA11の結合量を100として標準化(normalize)された値が比較された。この標準化された後のA11とIL-6との相互作用の様子を示したセンサーグラムを図8に示した。図8の結果から、A11はkynurenine存在下でIL-6と結合した後、kynurenineが存在しなくなると、IL-6を速やかに解離する性質を有することが明らかとなった。すなわち、抗体のヒトIL-6に対する結合に及ぼすkynuerenineによる制御は完全に可逆的であることが確認された。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、IL-6(鎌倉テクノサイエンス)とkynurenineの相互作用が解析された。アミンカップリング法でIL-6が約5000 RU固定化されたSensor chip CM5(GE Healthcare)に、800、400、200、100、50、25 nmol/Lのkynurenineを相互作用させた。ランニングバッファーとして10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4を用いられた。前記の相互作用は全て25 ℃で測定された。kynurenineの希釈にはランニングバッファーが使用された。取得されたIL-6とkynurenineの相互作用のセンサーグラムを図9に示した。
(5−1)アデノシン結合ライブラリ作製のための免疫原のデザイン
ウサギに免疫する免疫原として、図10に示した2'-Adenosine-PEG-Tetanus toxin p30 helper peptide(2'-Adenosine-PEG-peptide)、および、図11に示した5'-Adenosine-PEG- Tetanus toxin p30 helper peptide(5'-Adenosine-PEG-peptide)が用いられた。Tetanus toxin p30 helper peptideはFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(配列番号:4)のアミノ酸配列からなり、ヘルパーT細胞上に発現するT細胞受容体のエピトープとして同定されたペプチドである(Eur. J. Immunol. (1989) 19, 2237-2242)。抗体産生を活性化することが知られており(J. Immunol. (1992) 149, 717-721)、アデノシンと連結させることでアジュバンドとして作用し、アデノシンに対する抗体産生を亢進させることが期待される。産生される抗体のエピトープがアデノシンとともにTetanus toxin p30 helper peptideを含みにくいよう、アデノシンとTetanus toxin p30 helper peptideの連結にはPEGを介するようデザインされた。アデノシンはATPの代謝物であるが、ATPのリン酸基はアデノシンの5'位水酸基に付加されていることから、アデノシンの5'位水酸基をエピトープとしない抗体はアデノシンに加えATPにも結合する可能性が考えられる。つまり、5'-Adenosine-PEG- Tetanus toxin p30 helper peptideを免疫原として用いることでアデノシンとATPの両方に結合できる抗体が得られやすくなり、2'-Adenosine-PEG-Tetanus toxin p30 helper peptideを免疫原として用いることでアデノシンに結合しATPには結合しない抗体が得られやすくなると想定されることから、アデノシンの2'位または5'位に連結するTetanus toxin p30 helper peptide を含む二種類の免疫原が(5−2)に記載のように作製された。
2'-Adenosine-PEG-peptide(adenosine 2'-PEG-peptide conjugateまたは2'-(PEG-peptide)adenosine)および2'-Adenosine-PEG-biotin(adenosine 2'-PEG-biotin conjugateまたは2'-(PEG- biotin)adenosine)は以下のように合成された。なお、合成された2'-Adenosine-PEG-peptideまたは2'-Adenosine-PEG-biotinは以下の条件で分析または分取された。
LCMS(ESI) m/z =1185(M+3H)3+
保持時間:1.24分(分析条件SQDAA05)
LCMS(ESI) m/z = 340 (M+H)+
保持時間:0.27分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 568 (M+H)+
保持時間:1.10分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 552(M-H)-
保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 1063(M+H)+
保持時間:0.98分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 949(M+H)+
保持時間:0.67分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 1037 (M+H)+
保持時間:0.70分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 1525(M+3H)3+、1144(M+4H)4+
保持時間:1.13分(分析条件SQDAA50)
LCMS(ESI)m/z = 1444(M+3H)3+、1083(M+4H)4+
保持時間:1.02分(分析条件SQDAA50)
LCMS(ESI)m/z = 1090(M+3H)3+、818(M+4H)4+
保持時間:0.52分(分析条件SQDAA50)
LCMS(ESI)m/z = 923(M+H)+
保持時間:0.50分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 1149(M+H)+
保持時間:1.04分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z = 1035(M+H)+
保持時間:0.71分(分析条件SQDAA05)
ウサギが通常の方法によって2'-Adenosine-PEG-peptideおよび/または5'-Adenosine-PEG-peptideで免疫された。autoMACS Pro Separator とFACSAria(BD)を用いたAdenosine-PEG-biotin結合性とウサギIgGの発現を指標に免疫されたウサギの血液から採取された細胞懸濁液から、Adenosine結合活性を有する細胞の候補が選抜された。次に、選抜された細胞の培養上清中に分泌された抗体がスクリーニングされた。スクリーニングとしてAdenosine-PEG-biotinに対する結合活性を有するか否かがELISA法によって評価された。また、AdenosineをAdenosine-PEG-biotin と一緒に1000倍以上加えるとAdenosine-PEG-biotinに対する結合が抑制されるかどうかもELISA法で評価された。Adenosine-PEG-biotinに対する結合活性を有し、Adenosine-PEG-biotinと一緒にAdenosineを加えた場合にAdenosine-PEG-biotinに対する結合が抑制されることを指標にして選抜された細胞からPCR法を用いてH鎖可変領域およびL鎖可変領域が取得された。取得された可変領域を、ヒトIgG1重鎖定常領域、およびヒト軽鎖定常領域と組み合わせて発現させた。
2'-Adenosine-PEG- Tetanus toxin peptideおよび5'-Adenosine-PEG- Tetanus toxin peptideで免疫されたウサギの脾臓から採取された細胞懸濁液から、autoMACS Pro Separator とFACSAria(BD)を用いてAdenosine-PEG-biotin結合性とウサギIgGまたはIgMの発現を指標に、Adenosine結合活性を有する細胞の候補が選抜された。PBS(-)で洗浄された前記選抜細胞から調製された細胞ペレットが、免疫ライブラリの作製に供された。
(6−1)ウサギB細胞クローニングから得られたクローンの2'-Adenosine-PEG-Biotinに対する結合活性の評価
ウサギB細胞クローニング法によって得られたクローンのアデノシンに対する結合活性がSPR法を用いて評価された。Biacore 4000(GE Healthcare)を用いて、上記クローンと2'-Adenosine-PEG-Biotinとの抗原抗体反応が速度論的に解析された。アミンカップリング法で適切な量のprotein A/G(Invitrogen)が固定化されたSensor chip CM5(GE Healthcare)に目的の抗体をキャプチャーさせた。次に、アナライトとして100 nmol/Lの2'-Adenosine-PEG-Biotinを60秒間相互作用させた後、アナライトの解離が60秒間追跡して測定された。ランニングバッファーにはHBS-P+(GE Healthcare)が用いられた。測定は全て25 ℃で実施され、アナライトの希釈にはランニングバッファーが使用された。
2'-Adenosine-PEG-Biotinに対する結合が認められたクローンのアデノシンまたはATPに対する結合がSPR法および競合ELISA法により評価された。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、B cell cloning法によって得られた抗体SMB0002、SMB0089、SMB0104のアデノシン、ATPとの抗原抗体反応の相互作用が解析された。Sensor chip CM5(GE Healthcare)上にアミンカップリング法で適切な量固定化されたprotein A/G(Invitrogen)に、目的の抗体をキャプチャーさせ、抗原であるアデノシン、またはATPを相互作用させた。ランニングバッファーには10 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4が用いられた。測定は全て25 ℃で実施され、抗原の希釈にはランニングバッファーが使用された。
SMB0171については、抗原希釈液とブランクであるランニングバッファーを流速10 μL/minで1分間インジェクトし、センサーチップ上にキャプチャーさせた抗体に各抗原を相互作用させた。その後、流速10 μL/minで3分間ランニングバッファーを流し、抗原の抗体からの解離が観察された。その後、10 mmol/L Glycine-HCl, pH1.5を流速30μL/minで30秒間インジェクトし、センサーチップが再生された。測定で得られたセンサーグラムから、カイネティクスパラメーターである結合速度定数 ka (1/Ms)、および解離速度定数 kd (1/s) が算出された。これらの定数をもとに解離定数KD (M) が算出された。各パラメーターの算出には Biacore 4000 Evaluation Software(GE Healthcare)が用いられた。
その結果、SMB0171ではATPに対して結合することが見出された。各クローンをATP 50、5 μMの濃度で結合を評価した時に観察されたセンサーグラムを図16に示した。図16に示すように、SMB0171のATPに対する結合が認められた。SMB0171のATPに対するKDは5.9E-6 (mol/L)であった。
2'-Adenosine-PEG-Biotinに対する結合が認められた抗体を1μg/mLになるようにPBSで希釈して384 wellのMAXISorp(Nunc)の各ウェルに加え、室温で1時間以上放置しプレートに結合させた。プレートの各ウェル中のPBSで希釈した抗体が除かれた後、1% BSAを含む TBSが加えられた当該プレートは1時間以上放置された。その後、1% BSAを含む TBS pH7.4 を除き、PBSで希釈した50nMの2'-Adenosine-PEG-Biotin、PBSで希釈した50 nMの2'-Adenosine-PEG-Biotinと500μMのAdenosineの混合物、PBSで希釈した50 nMの2'-Adenosine-PEG-Biotinと500μMのATPの混合物、またはPBSのみのいずれかが加えられた当該プレートが室温で1時間放置された。その後、当該プレートの各ウェルが0.05% Tween-20を含むPBS 80μLで3回洗浄された。その後、PBSで20000倍に希釈されたStreptavidine-HRP(Thermo fisher scientific)が各ウェルに加えられたプレートは、室温で1時間以上放置された。0.05% Tween-20を含むPBS 80μLで3回洗浄された当該プレートの各ウェルに、発色基質(ABTS peroxidase substrate)が加えられた。1時間当該プレートがインキュベートされた後に、各ウェル中の溶液の発色がMolecular Device社製SpectraMaxにて405nmの吸光度が測定された。
AdenosineとATPの両方に対して結合が認められたクローンのアミノ酸配列は表7に示すとおりであった。
(7−1)ナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリの作製
ヒトPBMCから作成したポリA RNAや、市販されているヒトポリA RNAなどを鋳型として当業者に公知な方法に従い、互いに異なるヒト抗体配列のFabドメインを提示する複数のファージからなるヒト抗体ファージディスプレイライブラリが構築された。
(7−1)で構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。すなわち、ビーズにキャプチャーされた抗原に対して結合活性を示す抗体を提示しているファージが集められた。抗原としてビオチン化ATP、2'-Adenosine-PEG-Biotin、および5'-Adenosine-PEG-Biotinが用いられた。
上述の実施例で示されたPanning法により得られた大腸菌のシングルコロニーから、定法(Method Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に倣い、ファージ含有培養上清が回収された。について、NucleoFast 96 (MACHERY-NAGEL)を用いて回収された培養上清が限外濾過された。培養上清各100μLがNucleoFast 96の各ウェルにアプライされ、4,500g, 45分間遠心分離を行いフロースルーが除去された。H2O 100μLを加え、再度4,500g, 30分間遠心分離による洗浄が行われた。その後、TBS 100μLを加え、室温で5分間静置した後、上清に含まれるファージ液が回収された。
ファージELISAの結果、5'-Adenosine-PEG-biotinおよびATP-biotinの両者に結合能があると判断されたクローン、ATNLSA1-4_D12(重鎖可変領域配列:46、軽鎖配列:47)は、5'-Adenosine-PEG-biotin, ATP-PEG-biotinの構造上、ビオチンタグもしくはPEG領域を認識している可能性が残っている。そこで、ビオチンタグやPEG認識抗体ではないことを示すため、ATNLSA1-4_D12および、Negative controlとして用意されたIL-6R結合クローンPF1(重鎖配列:48、軽鎖配列:49)を用いてアデノシンもしくはATPで抗原との結合が阻害されるかどうかがファージELISAにて確認された。ATNLSA1-4_D12およびPF1はそれぞれTBSで希釈され、以下の手順でELISAに供された。
実施例7のファージELISAで示された、ATPおよびadenosineに結合活性を有すると判断されたクローンATNLSA1-4_D12から特異的なプライマーを用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された(重鎖の配列は配列番号:46および軽鎖の配列は配列番号:47で表される)。ATNLSA1-4_D12の可変領域をコードする遺伝子はヒトIgG1/Lambdaの動物発現用プラスミドへ挿入された。以下の方法を用いて抗体が発現された。FreeStyle 293 Expression Medium培地(Invitrogen)に1.33 x 106細胞/mLの細胞密度で懸濁されて、6well plateの各ウェルへ3 mLずつ播種されたヒト胎児腎細胞由来FreeStyle 293-F株(Invitrogen)に対して、調製されたプラスミドがリポフェクション法により導入された。CO2インキュベーター(37℃、8%CO2, 90 rpm)で4日間培養された培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で抗体が精製された。分光光度計を用いて、精製された抗体溶液の280 nmでの吸光度が測定された。得られた測定値からPACE法により算出された吸光係数を用いて精製された抗体の濃度が算出された(Protein Science (1995) 4, 2411-2423)。
Biacore T200 (GE Healthcare) を用いて、ATPおよびAdenosine結合活性のあるクローンATNLSA1-4_D12の可変領域がIgGの定常領域に連結されたD12の抗原抗体反応の相互作用が解析された。アミンカップリング法で適切な量のprotein A(Life technologies)が固定化されたSensor chip CM5またはCM4(GE Healthcare)に目的の抗体をキャプチャーさせ、抗原であるATP (Wako)、Adenosine (Wako)、ADP (adenosine diphosphate) (Wako) を相互作用させた。ランニングバッファーには50 mM Tris-HCl (Takara, T903), 500 mM NaCl, 0.01% (w/v) Tween20が用いられた。抗原は流速30μL/minで、30秒間相互作用させ、30秒間解離させた。抗原との相互作用は15°C で測定され、抗原の希釈にはランニングバッファーと同じバッファーが使用された。
R = Rmax× conc /(KD + conc)
癌組織および炎症性組織においては、アデノシンのみならずATPの濃度も高いことが知られている。そのため、アデノシンまたはATPのいずれかのみをスイッチとして利用する抗体だけでなく、アデノシンおよびATPの両者(本実施例においてATP/アデノシンと記載される)をスイッチとして利用できる抗体(すなわちアデノシンあるいはATPどちらかが高濃度に存在していれば抗原に結合できる抗体)も有用である。実施例7−4に示されたATNLSA1-4_D12はATP/アデノシンに結合する抗体であり、当該抗体は図19に示したようにATP/アデノシンが抗体と標的抗原の間に挟まり、標的抗原と接する抗体可変領域を含むと考えられた。そこで、このように標的抗原と接し得て、ATP/アデノシンへの結合を保持し得る抗体可変領域部分をライブラリ化することで、任意の抗原に対してATP/アデノシンの有無によって任意の抗原に対する結合活性が変化するATP/アデノシンスイッチ抗体を取得できる合成抗体ライブラリが作製できると考えられた
条件1)ATPに対する結合に大きく関与していない部位、あるいは、結合に関与していてもATPに対する結合を低下させない天然配列以外のアミノ酸が存在する部位、
条件2)ヒト抗体のレパートリーとしてある程度アミノ酸出現頻度の多様性のある部位、
条件3)Canonical structureの形成に重要でない部位。
実施例5−4において、MACS及びFACSを用いた選抜によってアデノシン-PEG-ビオチン結合抗体を発現しているB細胞群より回収されたmRNAをテンプレートとして、ウサギ抗体配列からなるFabドメインを提示する複数のウサギ抗体ファージディスプレイライブラリが構築された。構築方法として、Rader(Methods Mol. Biol. (2009) 525, 101-28)が参照された。
(10−1)アデノシンおよびATPの混合物を利用したライブラリからの低分子存在下において抗原に結合する抗体の取得
構築されたアデノシン免疫ウサギ抗体ファージディスプレイライブラリ、ラショナルデザイン抗体ファージディスプレイライブラリから、アデノシン、および/またはATP存在条件下で抗原に対する結合活性を示す抗体が取得された。取得のために、アデノシン、およびATP存在下でビーズにキャプチャーされた抗原に対して結合能を示す抗体を提示しているファージが回収され、その後アデノシン、およびATPの非存在条件下でビーズから溶出された溶出液中にファージが回収された。
アデノシンが免疫されたウサギから構築された抗体ファージディスプレイライブラリ、またはラショナルデザイン抗体ファージディスプレイライブラリから、抗原に対してアデノシンおよび/またはATPが存在する条件下で抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。スクリーニングのために、まず抗体ファージディスプレイライブラリを、アデノシンおよびATP非存在下でビオチン標識抗原−ストレプトアビジンと接触させ、アデノシンおよびATP非存在下でも抗原に対して結合活性を有する抗体を提示しているファージが除去された。それに続き、アデノシンおよびATPの存在する条件下で同様にパンニングを行うことによって、アデノシンおよびATPが存在する条件下で抗原に対して結合活性を有する抗体のスクリーニングが実施された。
アデノシンが免疫されたウサギから構築される抗体ファージディスプレイライブラリ、またはラショナルデザイン抗体ファージディスプレイライブラリから、抗原に対してアデノシンおよび/またはATPが存在する条件下で抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われる。スクリーニングのために、まず抗体ファージディスプレイライブラリを、非標識抗原が存在する条件下で、ビオチン化アデノシンおよびATP-NeutrAvidinと接触させ、抗原存在下でアデノシンおよび/またはATPに結合する抗体ファージディスプレイライブラリが回収される。次に、当該抗体ファージディスプレイライブラリを、アデノシンおよびATPが存在する条件下でビオチン化抗原−ストレプトアビジンと接触させ、アデノシンおよびATP存在下で抗原に結合する抗体が回収される。このようなパンニングを交互に行うことによって、アデノシンおよびATPが存在する条件下で抗原に対して結合活性を有する抗体のスクリーニングが実施される。
上記の方法によって得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に倣い、ファージ含有培養上清が回収された。NucleoFast 96(MACHEREY-NAGEL)を用いて、回収された培養上清が限外ろ過された。培養上清各100μLが各ウェルにアプライされたNucleoFast 96を遠心分離(4,500g、45分間)することによってフロースルーが除去された。100μlのH2Oが各ウェルに加えられた当該NucleoFast 96が、再度遠心分離(4,500g、30分間)によって洗浄された。最後にTBS 100μLが加えられ、室温で5分間静置された当該NucleoFast 96の各ウェルの上清に含まれるファージ液が回収された。
(10−4)で示されるファージELISAの結果、アデノシンまたはATPが存在する条件下で抗原に対する結合活性があると判断されたクローンから特異的なプライマー(配列番号:111及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された。解析の結果、抗原human IL6、HSA、 human IL6Rに対して結合する、複数の互いに異なる配列を有する抗体が取得された。human IL6に対する抗体であるI6DL2C1-4_076、HSAに対する抗体であるHSDL3C5-4_015、および、human IL-6Rに対する抗体である6RAD2C1-4_011と6RAD2C1-4_076のアミノ酸配列を表17に示した。
取得されたI6DL2C1-4_076、 HSDL3C5-4_015、6RAD2C1-4_011、6RAD2C1-4_076の各抗体がELISAに供された。低分子としては1mM ATP、アデノシン、及びその混合物が用いられた。抗原としてビオチン標識されたヒトIL6、ヒトIL6R、HSAが用いられた。
実施例2-4で取得された低分子存在下でヒトIL-6に結合する抗体I6NMSC1-3_A11は実施例3-2に示されるように、キヌレニン存在下でヒトIL-6に結合する抗体である。キヌレニンはトリプトファン代謝物であり、またキヌレニンはキヌレナーゼによりアントラニル酸に、およびキヌレニン3-ヒドロキシラーゼにより3-ヒドロキシキヌレニンに、キヌレニンアミノトランスフェラーゼによりキヌレン酸に変換される(Stefan Lob et. Al. Nat Rev Cancer. (2009) 9 (6), 445-452)。こうした一連のトリプトファン代謝物等のアミノ酸代謝物が、本発明で使用される癌組織特異的化合物、とくに癌細胞特異的代謝産物の非限定な一態様として好適か否か検証された。
ファージディスプレイ技術を用いたヒト抗体ライブラリからの低分子存在下においてヒトIL-6に結合する抗体の取得
(12−1)ビーズパンニングまたはネガティブセレクション法を利用した、ライブラリからの低分子存在下においてヒトIL-6に結合する抗体の取得
実施例2-1で構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、2-2および2-3で示された方法と同様の方法によって低分子存在下で抗原に対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。
実施例2-4に示された方法と同様の方法によって、得られた大腸菌のシングルコロニーから、ファージ含有培養上清が回収され、精製ファージがELISAに供された。単離された768クローンを用いてファージELISA を行うことによって、低分子カクテル存在下で抗原であるヒトIL-6に対して結合活性を有するクローン「I6NMSC1-3_#03」および「I6NMSC1-3_#17」が新たに得られた。
ファージELISAで示された、SC存在下で抗原に対する結合活性を有すると判断されたクローンI6NMSC1-3_#03およびI6NMSC1-3_#17から特異的なプライマー(配列番号:110及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された。I6NMSC1-3_#03の重鎖の配列は配列番号:50および軽鎖の配列は配列番号:51であった。また、I6NMSC1-3_#17の重鎖の配列は配列番号:52および軽鎖の配列は配列番号:53であった。I6NMSC1-3_#17の可変領域をコードする遺伝子配列がヒトIgG1/Lambdaの動物発現用プラスミドへ挿入され、I6NMSC1-3_#03、既知の抗ヒトIL-6抗体であるCLB8-F1(重鎖は配列番号:32、軽鎖は配列番号:33でそれぞれ表される)、および陰性対照である抗ヒトグリピカン3抗体GC413(重鎖は配列番号:34、軽鎖は配列番号:35でそれぞれ表される)の可変領域をコードする遺伝子配列はヒトIgG1/Kappaの動物発現用プラスミドへ挿入された。発現した抗体は実施例3記載の方法で精製された。
I6NMSC1-3_#03は、表3に示される9条件下でELISAに供された。また表4に示すBufferにて各低分子が表3に示される濃度で適宜調製された。抗原としてビオチン標識されたヒトIL-6が用いられた。
取得されたI6NMSC1-3_#17と対照のCLB8-F1および陰性対照であるGC413の3種類の抗体が表3に示される9条件下でELISAに供された。また表4に示すBufferにて各低分子が表3に示される濃度で適宜調製された。抗原としてビオチン標識されたヒトIL-6が用いられた。
(13−1)ビーズパンニングによるライブラリからの低分子存在下においてHSAに結合する抗体の取得
実施例2で構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、低分子存在下でHSAに対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。すなわち、ビーズにキャプチャーされたHSAに対して低分子存在下で結合活性を示す抗体を提示しているファージが集められた。低分子非存在の条件でビーズから溶出されたファージ溶出液からファージが回収された。本取得方法では、抗原としてビオチン標識されたHSAが用いられた。
構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、HSAに対して低分子が存在する条件下でHSAに対する結合活性を示す抗体のスクリーニングが行われた。スクリーニングのために、まずナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリを、低分子非存在下でビオチン標識抗原-ストレプトアビジンと接触させ、低分子非存在下でもHSAに対して結合活性を有する抗体を提示しているファージが除去された。それに続き、低分子の存在下で同様にパンニングを行うことによって、低分子が存在する条件下でHSAに対して結合活性を有する抗体のスクリーニングが実施された。抗原としてビオチン標識されたHSAが用いられた。
上記の方法によって得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に習い、ファージ含有培養上清が回収された。NucleoFast 96(MACHEREY-NAGEL)を用いて、回収された培養上清は限外ろ過された。培養上清各100μLが各ウェルにアプライされたNucleoFast 96を遠心分離(4,500g, 45分間)することによってフロースルーが除去された。100μLのH2Oが各ウェルに加えられた当該NucleoFast 96が、再度遠心分離(4,500g, 30分間遠心)によって洗浄された。最後にTBS 100μLが加えられ、室温で5分間静置された当該NucleoFast 96の各ウェルの上清に含まれるファージ液が回収された。
(13−3)で記載されたファージELISAで示された、SC存在下でビオチン標識HSAに対する結合活性を有すると判断されたクローンHSNMSC1-4_#22から特異的なプライマー(配列番号:110及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された(重鎖の配列は配列番号:54および軽鎖の配列は配列番号:55で表される)。HSNMSC1-4_#22の可変領域をコードする遺伝子がヒトIgG1/Lambdaの動物発現用プラスミドへ挿入された。また陰性対照である抗ヒトグリピカン3抗体GC413(重鎖は配列番号:34、軽鎖は配列番号:35)の可変領域をコードする遺伝子はヒトIgG1/Kappaの動物発現用プラスミドへ挿入された。発現した抗体は実施例3記載の方法で精製された。
取得されたHSNMSC1-4_#22とGC413の2種類の抗体が表3に示す9条件下でELISAに供された。また表19に示すBufferにて各低分子が表3に示される濃度で適宜調製された。抗原としてビオチン標識されたHSAが用いられた。
(14−1)ビーズパンニングによるナイーブヒト抗体ライブラリからの低分子存在下においてhIL-6Rに結合する抗体の取得
実施例2で構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、低分子存在下でhIL-6Rに対する結合活性を示す抗体がスクリーニングされた。すなわち、ビーズにキャプチャーされたhIL-6Rに対して低分子存在下で結合活性を示す抗体を提示しているファージが集められた。低分子非存在の条件でビーズから溶出されたファージ溶出液からファージが回収された。本取得方法では、抗原としてビオチン標識されたhIL-6Rが用いられた。
構築されたナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリから、hIL-6Rに対して低分子が存在する条件下でhIL-6Rに対する結合活性を示す抗体がスクリーニングされた。スクリーニングのために、まずナイーブヒト抗体ファージディスプレイライブラリを、低分子非存在下でビオチン標識抗原-ストレプトアビジンと接触させ、低分子非存在下でもhIL-6Rに対して結合活性を有する抗体を提示しているファージが除去された。それに続き、低分子の存在下で同様にパンニングを行うことによって、低分子が存在する条件下でhIL-6Rに対して結合活性を有する抗体がスクリーニングされた。抗原としてビオチン標識されたhIL-6Rが用いられた。次に、抗原としてビオチン標識hIL-6Rが用いられた(2−3)に記載された方法によって、ファージライブラリ液が調製された。
(14−2)で得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に習い、ファージ含有培養上清が回収された。(2−4)に記載された方法で精製された精製ファージが以下の手順でELISAに供された。StreptaWell 96マイクロタイタープレート(Roche)がビオチン標識hIL-6Rを含む100μLのTBSにて一晩コートされた。当該プレートの各ウェルをTBSTにて洗浄することによってビオチン標識hIL-6Rが除かれた後、当該ウェルが250μLの2%スキムミルク-TBSにて1時間以上ブロッキングされた。2%スキムミルク-TBSを除き、その後、各ウェルに調製された精製ファージが加えられた当該プレートを室温で1時間静置することによって、ファージを提示する抗体を各ウェルに存在するビオチン標識hIL-6RにSC非存在/存在下において結合させた。TBSTもしくはSC/TBSTにて洗浄された各ウェルに、TBSもしくはSC/TBSによって希釈されたHRP結合抗M13抗体(Amersham Pharmacia Biotech)が添加されたプレートを1時間インキュベートさせた。TBSTもしくはSC/TBSTにて洗浄後、TMB single溶液(ZYMED)が添加された各ウェル中の溶液の発色反応が硫酸の添加により停止された後、450 nmの吸光度によって当該発色が測定された。
(14−3)で記載されたファージELISAで示された、SC存在下でビオチン標識hIL-6Rに対する結合活性を有すると判断されたクローン6RNMSC1-2_F02および6RNMSC1-3_G02から特異的なプライマー(配列番号:110及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された(6RNMSC1-2_F02:重鎖の配列は配列番号:86および軽鎖の配列は配列番号:87、6RNMSC1-3_G02:重鎖の配列は配列番号:88および軽鎖の配列は配列番号:89で表される)。6RNMSC1-2_F02、6RNMSC1-3_G02および陰性対照である抗ヒトグリピカン3抗体GC413(重鎖は配列番号:34、軽鎖は配列番号:35)の可変領域をコードする遺伝子はヒトIgG1/Kappaの動物発現用プラスミドへ挿入された。発現した抗体は実施例3記載の方法で精製された。
取得された6RNMSC1-2_F02および6RNMSC1-3_G02とGC413の3種類の抗体が表3に示す9条件下でELISAに供された。また表19に示すBufferにて各低分子が表3に示される濃度で適宜調製された。抗原としてビオチン標識されたhIL-6Rが用いられた。
(15−1)ELISAによるキヌレニン以外のアミノ酸およびアミノ酸代謝物存在下におけるhIL6Rに対する結合活性の評価
実施例14で取得された低分子存在下でhIL-6Rに結合する抗体6RNMSC1-2_F02はキヌレニン存在下でhIL-6Rに結合する抗体である。実施例11で記載された一連のトリプトファン代謝物等のアミノ酸代謝物が、本発明で使用される癌組織特異的化合物、とくに癌細胞特異的代謝産物の非限定な一態様として好適か否か検証された。
Biacore T200 (GE Healthcare) を用いて、6RNMSC1-2_F02とヒトIL-6レセプター(IL-6R)との抗原抗体反応の相互作用が解析された。アミンカップリング法でprotein A(Invitrogen)が適当量固定化されたSensor chip CM5(GE Healthcare)に目的の抗体をキャプチャーさせ、抗原であるIL-6Rを相互作用させた。ランニングバッファーには20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4が用いられた。抗原であるIL-6Rとの相互作用は25 ℃で測定され、IL-6Rの希釈にはランニングバッファー、ランニングバッファーに100 μmol/L kynurenineを加えたバッファー、また比較対照のためにランニングバッファーに10 mmol/L ATPを加えたバッファーが使用された。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、kynurenine存在下でIL-6Rに対して結合した6RNMSC1-2_F02が、kynurenine存在下でkynurenine濃度依存的に解離するかが評価された。ランニングバッファーとして20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4および20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4、100 μmol/L kynurenineが用いられ、25 ℃で測定された。アミンカップリングによりIL-6Rが固定化されたセンサーチップCM5に100 μmol/Lのkynurenineを含む20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4で希釈された5μg/mLの6RNMSC1-2_F02をアナライトとして180 秒間相互作用させた後、各ランニングバッファー条件下におけるIL-6Rの解離の様子が観察された。各ランニングバッファー条件下での解離の程度を比較するために、100μmol/L kynurenine存在下でのIL-6Rに対する6RNMSC1-2_F02の結合量を100として標準化(normalize)された値が比較された。この標準化された後の6RNMSC1-2_F02とIL-6Rとの相互作用の様子を示したセンサーグラムを図32に示した。図32の結果から、6RNMSC1-2_F02はkynurenine存在下でIL-6Rと結合した後、kynurenineが存在しなくなると、IL-6Rを速やかに解離する性質を有することが明らかとなった。すなわち、抗体のIL-6Rに対する結合に及ぼすkynuerenineによる制御は可逆的であることが確認された。
次に、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、6RNMSC1-2_F02とIL-6Rとの抗原抗体反応におけるkynurenine濃度の影響が評価された。ランニングバッファーとして20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4が用いられ、6RNMSC1-2_F02とヒトIL-6Rとの抗原抗体反応が25 ℃で測定された。センサーチップCM5上にアミンカップリングによりIL-6Rを固定化し、種々の濃度に調製されたkynurenineを含む20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4で希釈された1μg/mLの6RNMSC1-2_F02 をアナライトとして180 秒間相互作用させ、その結合量の変化が観察された。その結果を図33に示した。この結果から、スイッチとなるkynurenine濃度が高いほど、6RNMSC1-2_F02はIL-6Rに対してより多く結合することが明らかとなった。
実施例14で決定された、6RNMSC1-2_F02の可変領域をコードする遺伝子は、配列番号:90を含む重鎖抗体定常領域と配列番号:91を含む軽鎖kappa定常領域配列を含むヒトIgG1/Kappaの動物発現用プラスミドへ挿入された。(重鎖の配列は配列番号:92で表され、軽鎖の配列は配列番号:93で表される)既知の抗ヒトIL-6R抗体MRAの可変領域をコードする遺伝子も、上記(配列番号:90、および91)の定常領域を有するヒトIgG1/Kappaの動物発現用プラスミドへ各々挿入された。以下の方法を用いて抗体が発現された。FreeStyle 293 Expression Medium培地(Invitrogen)に1.33 x 106細胞/mLの細胞密度で懸濁されて、6well plateの各ウェルへ3 mLずつ播種されたヒト胎児腎細胞由来FreeStyle 293-F株(Invitrogen)に対して、リポフェクション法により調製されたプラスミドが導入された。CO2インキュベーター(37℃、8%CO2, 90 rpm)で4日間培養された培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で抗体が精製された。分光光度計を用いて、精製された抗体溶液の280 nmでの吸光度が測定された。得られた測定値からPACE法により算出された吸光係数を用いて精製された抗体の濃度が算出された(Protein Science (1995) 4, 2411-2423)。
実施例14で取得された低分子存在下でhIL-6Rに結合する抗体6RNMSC1-2_F02はキヌレニン存在下でhIL-6Rに結合する抗体である。これまで6RNMSC1-2_F02はPBSもしくはTBS等のバッファー中で抗原への結合能が評価されたきた。マウス血清中にはアミノ酸をはじめ、未知の低分子が多数存在すると考えられ、それら低分子により、6RNMSC1-2_F02の抗原結合に影響を与える可能性は否定できない。そこで、マウス血清中における6RNMSC1-2_F02の抗原結合能が評価された。
(16−1)アデノシンおよびATPの混合物を利用したライブラリからの低分子存在下において抗原への結合が阻害される抗体の取得
上述の実施例において、スイッチとなる低分子の存在下で標的抗原に結合する抗体が取得された。本実施例においては、低分子非存在下において標的抗原に結合する抗体の取得が試みられた。
上記の方法によって得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に習い、ファージ含有培養上清が回収された。NucleoFast 96(MACHEREY-NAGEL)を用いて、回収された培養上清は限外ろ過された。培養上清各100μLが各ウェルにアプライされたNucleoFast 96を遠心分離(4,500g, 45分間)することによってフロースルーが除去された。100μLのH2Oが各ウェルに加えられた当該NucleoFast 96が、再度遠心分離(4,500g, 30分間遠心)によって洗浄された。最後にTBS 100μLが加えられ、室温で5分間静置された当該NucleoFast 96の各ウェルの上清に含まれるファージ液が回収された。
(16−2)で示されたファージELISAの結果、アデノシンまたはATPの非存在条件下で抗原に対する結合活性があると判断されたクローンから特異的なプライマー配列番号:111及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された。解析の結果について以下の表21にアミノ酸配列を示した。
(17−1)多価提示を利用したライブラリからの低分子存在下において抗原に結合する抗体の取得
ファージへの抗体の多価提示を利用して、ラショナルデザイン抗体ファージディスプレイライブラリから、抗原に対してアデノシン、および/またはATP存在下において結合活性を示す抗体が取得された。ライブラリからの抗体取得において、低分子存在下と非存在下における抗原への結合能比が大きいほど取得確率が高まる。そこで、低分子存在下において結合能を有する抗体を効率的に回収するために、見かけの結合能の増強を利用したパンニングが実施された。より具体的には、ファージに対して抗体を多価で提示させることにより、アビディティ効果(多価による抗原への結合効果)により見かけの結合能が増強された。まずラショナルデザイン抗体ファージディスプレイライブラリを、アデノシンおよびATP存在下でビオチン化抗原に接触させ、アデノシン及びATP存在下で抗原に結合する抗体ファージディスプレイライブラリが回収された。次に、Rondot(Nat. Biotechnol. (2001) 19, 75-78)に記載された方法を参照して、回収された抗体ファージディスプレイライブラリを感染させた大腸菌に対して、pIIIをコードする遺伝子を欠失させたヘルパーファージを感染させ、すべてのpIIIに抗体が提示されている抗体多価提示ファージディスレプイライブラリが調製された。この抗体多価提示ファージディスプレイライブラリを、アデノシンおよびATP存在条件下でビオチン化抗原−ストレプトアビジンと接触させて回収した後、アデノシン、およびATP非存在条件下でビーズから溶出された溶出液中にファージが回収された。このようなファージ調製及びパンニングを複数回行うことによって、アデノシンおよび/またはATP存在下でのみ抗原に結合活性を有する抗体がスクリーニングされた。
上記の方法によって得られた大腸菌のシングルコロニーから、常法(Methods Mol. Biol. (2002) 178, 133-145)に倣い、ファージ含有培養上清が回収された。NucleoFast 96(MACHEREY-NAGEL)を用いて、回収された培養上清が限外ろ過された。培養上清各100μLが各ウェルにアプライされたNucleoFast 96を遠心分離(4,500g、45分間)することによってフロースルーが除去された。100μlのH2Oが各ウェルに加えられた当該NucleoFast 96が、再度遠心分離(4,500g、30分間)によって洗浄された。最後にTBS 100μLが加えられ、室温で5分間静置された当該NucleoFast 96の各ウェルの上清に含まれるファージ液が回収された。
(17−2)で示されるファージELISAの結果、アデノシンおよびATPが存在する条件下で抗原に対する結合活性があると判断されたクローンから特異的なプライマー(配列番号:111及び112)を用いて増幅された遺伝子の塩基配列が解析された。その結果、アデノシンおよびATP存在下で抗原に対する結合活性を示すクローン「IADL3C5-4_048(重鎖配列番号:100、軽鎖配列番号:101)」が取得された(図42)。
(18−1)ライブラリから取得されたATP/アデノシン依存性抗体の調製
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、ライブラリから取得されたATP/アデノシン依存性抗体9クローン(6RAD2C1-4_001、6RAD2C1-4_005、6RAD2C1-4_011、6RAD2C1-4_026、6RAD2C1-4_030、6RAD2C1-4_042、6RAD2C1-4_076、6RDL3C1-4_085、6RDL3C5-4_011)とIL-6Rとの抗原抗体反応における各種低分子の影響が評価された。ランニングバッファーとして、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4が用いられ、25 ℃で測定された。センサーチップCM5上にアミンカップリングによりIL-6Rを固定化し、抗体 をアナライトとして120 秒間相互作用させ、その結合量の変化が観察された。抗体の希釈は、ランニングバッファー及びランニングバッファーにATP、ADP、AMP、cAMP、またはアデノシン(ADO)のいずれかがそれぞれ添加されたバッファーが使用され、各低分子の終濃度が1 mM、抗体の終濃度が1μMになるように調製された。また、1 mM ATP条件下では、数段階の抗体の濃度系列を測定し、抗体濃度に対する平衡値のプロットから、各クローンのIL-6Rに対する解離定数KD(mol/L)が算出された。パラメーターの算出には Biacore T200 Evaluation Software(GE Healthcare)が用いられた。1 mM ATP存在下での各クローンの解離定数KDを表24に示した。
取得された抗体6RAD2C1-4_030、6RAD2C1-4_011がAdenosine Triphosphate(ATP)存在下でhIL-6Rに結合することにより、hIL-6Rを発現する細胞に対してADCC活性が発揮されるかが以下の方法に従って検証された。本検証には実施例18−1で作製された、6RAD2C1-4_030のエフェクター作用増強改変体(重鎖抗体可変領域:配列番号119、軽鎖抗体可変領域:配列番号120、重鎖抗体定常領域:配列番号90、軽鎖抗体定常領域:配列番号91)、6RAD2C1-4_011のエフェクター作用増強改変体(重鎖抗体可変領域:配列番号82、軽鎖抗体可変領域:配列番号83、重鎖抗体定常領域:配列番号90、軽鎖抗体定常領域:配列番号91)、及び実施例15−5で作成された、既知の抗ヒトIL-6R抗体MRA(重鎖抗体可変領域:配列番号92、軽鎖抗体可変領域:配列番号92、重鎖抗体定常領域:配列番号90、軽鎖抗体定常領域:配列番号91)が使用された。参考例3の方法に従い、ATP存在、または非存在下におけるhIL-6Rを発現する細胞に対する、異なる抗体濃度の6RAD2C1-4_030、6RAD2C1-4_011、MRAによるADCC活性が測定された。測定された結果を図44に示した。
による抗体濃度依存的なADCC活性が確認された。この結果から、KynurenineだけでなくATPを介した抗原と抗体の結合によっても当該抗体による抗原を発現する細胞に対するADCC活性が誘導されることから、スイッチとなる低分子分子存在下で抗原と結合する抗体が、ADCC活性等の抗腫瘍活性という機能もまたスイッチとなる低分子により制御することが可能であることが明らかとなった。
以下の方法にしたがって、Kynurenine依存的に抗原に結合する抗体による、抗原を発現する細胞に対する異なる抗体濃度でのADCC活性が測定された。ヒト末梢血単核球(以下、ヒトPBMCと指称される。)をエフェクター細胞として用いて各被験抗体によるADCC活性が以下のように測定された。
1000単位/mlのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位、ノボ・ノルディスク)が予め200μl注入された注射器を用い、中外製薬株式会社所属の健常人ボランティア(成人男性)より末梢血50 mlが採取された。PBS(−)を用いて2倍に希釈された後に四等分された当該末梢血が、15 mlのFicoll-Paque PLUSが予め注入されて遠心分離操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Greiner bio-one)に加えられた。当該末梢血が分注された後に2150 rpmの速度によって10分間室温にて遠心分離の操作に供された分離管から、単核球画分層が分取された。10%FBSを含むRPMI-1640(nacalai tesque)(以下10%FBS/RPMIと称される。)によって一回洗浄された当該画分層に含まれる細胞が10%FBS/ RPMI中にその細胞密度が1x107 細胞/mlとなるように懸濁された。当該細胞懸濁液がヒトPBMC溶液として以後の実験に供された。
Ba/F3にヒトIL-6 receptorを強制発現させたBaF/hIL6R(Miharaら(Int. Immunopharmacol. (2005) 5, 1731-40)3x106細胞に0.74MBqのCr-51が加えられた。その後5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で1時間インキュベートされた当該細胞が、10%FBS/RPMIで3回洗浄された後、10%FBS/RPMI中にその細胞密度が2x105 細胞/ mlとなるように懸濁された。当該細胞懸濁液が標的細胞として以後の実験に供された。
PBS(−)を用いて5 mMに希釈されたL-Kynurenine(sigma)が、10%FBS/RPMIを用いて400μMの濃度に調製された。当該溶液がKynurenine溶液として以後の試験に供された。
ADCC活性がクロムリリース法を用いた特異的クロム遊離率にて評価された。まず、各濃度(0、0.04、0.4、4、40μg/ml)に調製された抗体溶液が96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加された。次に、当該ウェルに(2)で調製された標的細胞が50μlずつ播種された(1x104 細胞/ウェル)。さらに、当該ウェルに(3)で調製されたKynurenine溶液を50μlずつ添加されたプレートが、室温にて15分間静置された。次にその各ウェル中に(1)で調製されたヒトPBMC溶液各50ウェルl(5x105 細胞/ウェル)が加えられ、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置された当該プレートが、遠心分離操作に供された。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性がガンマカウンターを用いて測定された。以下の式に基づいて特異的クロム遊離率が算出された。
以下の方法にしたがって、Kynurenine依存的に抗原に結合する抗体による、抗原を発現する細胞に対する異なるKynurenine濃度でのADCC活性が測定された。ヒト末梢血単核球をエフェクター細胞として用いて各被験抗体によるADCC活性が以下のように測定された。なお、ヒトPBMC溶液、および標的細胞は参考例1と同じ方法で調製された。
PBS(−)を用いて5 mMに希釈されたL-Kynurenine(sigma)が、10%FBS/RPMIを用いて1200、400、133、44、14.8、4.9μMの濃度に調製された。当該溶液がKynurenine溶液として以後の試験に供された。
ADCC活性がクロムリリース法による特異的クロム遊離率にて評価された。まず、200 μg/mlに調製された抗体溶液が96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加された。次に、当該ウェルに前記標的細胞が50μlずつ播種された(1x104 細胞/ウェル)。次に、当該ウェルに(1)で調製された各濃度のKynurenine溶液が50μlずつ添加されたプレートが、室温にて15分間静置された。次に各ウェル中に前記ヒトPBMC溶液各50μl(5x105 細胞/ウェル)が加えられ、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置されたプレートが、遠心分離操作に供された。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性がガンマカウンターを用いて測定された。参考例1に記載された式に基づいて特異的クロム遊離率が求められた。
以下の方法にしたがって、ATP依存的に抗原に結合する抗体による、抗原を発現する細胞に対する異なる抗体濃度でのADCC活性が測定された。ヒトNK細胞株NK92にヒトFcgRIIIaを強制発現させたNK92-CD16(V)をエフェクター細胞として用いて各被験抗体によるADCC活性が以下のように測定された。
NK92-CD16(V)を10%FBS/ RPMI中にその細胞密度が1x107 細胞/mlとなるように懸濁された。当該細胞懸濁液がNK92-CD16(V)溶液として以後の実験に供された。
CHOにヒトIL-6 receptorを強制発現させたCHO/hIL6R 3x106細胞に0.74MBqのCr-51が加えられた。その後5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で1時間インキュベートされた当該細胞が、10%FBS/RPMIで3回洗浄された後、10%FBS/RPMI中にその細胞密度が2x105 細胞/ mlとなるように懸濁された。当該細胞懸濁液が標的細胞として以後の実験に供された。
10%FBS/RPMIを用いて100 mMに希釈されたATP(sigma)が、4 mMの濃度に調製された。当該溶液がATP溶液として以後の試験に供された。
ADCC活性がクロムリリース法を用いた特異的クロム遊離率にて評価された。まず、各濃度(0、0.04、0.4、4、40μg/ml)に調製された抗体溶液が96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加された。次に、当該ウェルに(2)で調製された標的細胞が50μlずつ播種された(1x104 細胞/ウェル)。さらに、当該ウェルに(3)で調製されたATP溶液を50μlずつ添加されたプレートが、室温にて15分間静置された。次にその各ウェル中に(1)で調製されたNK92-CD16(V)溶液各50μl(5x105 細胞/ウェル)が加えられ、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置された当該プレートが、遠心分離操作に供された。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性がガンマカウンターを用いて測定された。参考例1に記載された式に基づいて特異的クロム遊離率が求められた。
Claims (17)
- 標的組織特異的な化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを選択することを含む、抗原結合ドメインを含む抗原結合分子のスクリーニング方法であって、
前記抗原結合分子が重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、前記抗原はペプチドまたはポリペプチドであり、前記化合物はプリン環構造を有するヌクレオシド、アミノ酸とその代謝産物、脂質とその代謝産物、糖代謝の一次代謝産物、およびニコチンアミドとその代謝産物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、方法。 - 以下(a)から(c)の工程:
(a) 標的組織特異的化合物の濃度が第1濃度である条件下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(b) 標的組織特異的化合物の濃度が第1濃度と異なる第2濃度である条件下における抗原結合ドメインの抗原結合活性を得る工程、
(c) 前記第1濃度と前記第2濃度での抗原結合活性が異なる抗原結合ドメインを選択する工程、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記第2濃度が前記第1濃度より高い濃度であり、前記(c)工程は第2濃度下での抗原結合活性が第1濃度下での抗原結合活性より高い抗原結合ドメインを選択する工程である、請求項2記載の方法。
- 前記第1濃度が0である、請求項2もしくは請求項3記載の方法。
- 以下(a)から(c)の工程:
(a) 標的組織特異的化合物の濃度が第1濃度である条件下において抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインを当該化合物の濃度が第1濃度と異なる第2濃度である条件下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインを単離する工程、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記第2濃度が前記第1濃度より低い濃度である、請求項5記載の方法。
- 前記第2濃度が0である、請求項5もしくは請求項6記載の方法。
- 以下(a)から(d)の工程:
(a) 標的組織特異的化合物の濃度が第1濃度である条件下において抗原結合ドメインもしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメインを選択する工程、
(c) 標的組織特異的化合物の濃度が第1濃度と異なる第2濃度である条件下において、前記工程(b)で選択された抗原結合ドメインを抗原に接触させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメインを選択する工程、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記第2濃度が前記第1濃度より高い濃度である、請求項8記載の方法。
- 前記第1濃度が0である、請求項8もしくは請求項9記載の方法。
- 以下(i)〜(ii)の工程:
(i) 前記選択されたまたは前記単離された抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドが作動可能に連結されたベクターが導入された細胞を培養する工程、
(ii) 前記(i)で培養された細胞の培養液から抗原結合ドメインを含む抗原結合分子を回収する工程、
を含む、請求項1から10いずれかに記載の方法。 - 前記標的組織が癌組織である、請求項1から11いずれかに記載の方法。
- 前記癌組織特異的化合物が、癌細胞特徴的代謝産物、癌組織に浸潤している免疫細胞特異的代謝産物、癌組織のストローマ細胞特異的代謝産物である、請求項12記載の方法。
- 前記標的組織が炎症組織である、請求項1から11いずれかに記載の方法。
- 前記炎症組織特異的化合物が、炎症組織に浸潤している免疫細胞特異的代謝産物、炎症組織において傷害を受けている細胞特異的代謝産物である、請求項14記載の方法。
- 前記化合物が、アデノシン、アデノシン3リン酸、アデノシン2リン酸、アデノシン1リン酸、イノシン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、キヌレニン、プロスタグランジンE2、コハク酸、クエン酸、および1-メチルニコチンアミドからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項1から15いずれかに記載の方法。
- 前記抗原結合分子が抗体もしくは抗体断片である、請求項1から請求項16のいずれか一項記載の方法。
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