JP2021014405A - 甘味受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。【解決手段】式（Ｉ）［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。【選択図】なし
Description
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストに関する。
甘味受容体（T1R2/T1R3）は口腔内の味蕾細胞に存在し、甘味を感知する受容体として知られているが、近年、甘味受容体が口腔内のみならず腸管や膵臓にも発現していることが報告されている（非特許文献１、２）。また、前駆脂肪細胞株3T3-L1にも甘味受容体が発現しており、脂肪生成に関与していることが明らかになってきていることから、甘味受容体アンタゴニストがメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の治療剤として有望なターゲットとなる可能性がある（非特許文献３、４）。
これまでに、甘味受容体アンタゴニストとして、硫酸亜鉛、塩化銅などの無機化合物、ならびに下記式
で表される有機化合物が知られている（非特許文献５）。
一方、非特許文献６には、下記式
で表される化合物（SC-45647）が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
また、特許文献１には、下記一般式
また、特許文献１には、下記一般式
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。）
で表される化合物が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
さらに、特許文献２には、塩味増強剤として下記一般式（Ｉ）
で表される化合物が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
さらに、特許文献２には、塩味増強剤として下記一般式（Ｉ）
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。）
で表される化合物が開示されている。
さらに、非特許文献７には、甘味アンタゴニストとして下記式
で表される化合物が開示されている。
さらに、非特許文献７には、甘味アンタゴニストとして下記式
（式中、Ｒ＝ＳＯ３Ｎａ。）
で表される化合物が開示されている。
さらに、特許文献３には、甘味アンタゴニストとして下記式（Ｉ）
で表される化合物が開示されている。
さらに、特許文献３には、甘味アンタゴニストとして下記式（Ｉ）
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。）
で表される化合物が開示されている。
で表される化合物が開示されている。
しかしながら、上記先行技術文献のいずれにおいても、本発明の下記式（Ｉ）で表される化合物が甘味受容体アンタゴニスト活性を有することについては記載も示唆もされていない。
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2007, 104, 15075-15080
PLOS ONE, 2009, volume 4, issue 4, e5106
PLOS ONE, 2013, volume 8, issue 1, e54500
Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, 32475-32489
Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 6931-6935
American Journal of Primatology, 2004, 62, 43-48
Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 1747-1751
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記構造を有するグアニジン化合物が優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（Ｉ）
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（Ｉ）
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し；
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。］
で表される化合物又はその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
［２］Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［３］ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、０または１であり、かつＸが置換されていてもよい芳香環基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［４］ｎ１およびｎ３が０であり、かつＺが置換されていてもよいシクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［５］Ｘが置換されていてもよい芳香環基である、［４］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［６］式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
１−ベンジル−２−シクロヘキシル−３−フェニルグアニジン；および
１，２−ジシクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）グアニジン
からなる群から選択される化合物又はその塩である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
［８］［１］〜［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し；
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。］
で表される化合物又はその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
［２］Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［３］ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、０または１であり、かつＸが置換されていてもよい芳香環基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［４］ｎ１およびｎ３が０であり、かつＺが置換されていてもよいシクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［５］Ｘが置換されていてもよい芳香環基である、［４］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［６］式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
１−ベンジル−２−シクロヘキシル−３−フェニルグアニジン；および
１，２−ジシクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）グアニジン
からなる群から選択される化合物又はその塩である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
［８］［１］〜［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
本発明によれば、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
以下に、本明細書において使用する用語を定義する。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
本明細書において「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基等が挙げられる。
本明細書において「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等の縮合多環式芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等の縮合多環式芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書において「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは３ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロフタラジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロシンノリニル基等の縮合多環式非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロフタラジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロシンノリニル基等の縮合多環式非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書において「芳香環基」としては、例えば、上記「Ｃ６−１４アリール基」および上記「芳香族複素環基」が挙げられる。
本明細書において「置換されていてもよい」場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基、
（７）Ｃ２−６アルケニル基、
（８）Ｃ２−６アルキニル基、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、
（１１）Ｃ６−１４アリール基、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１３）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
（１４）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（１５）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（１７）Ｃ６−１４アリールチオ基、
（１８）５ないし１４員芳香族複素環チオ基、
（１９）３ないし１４員非芳香族複素環チオ基、
（２０）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２１）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２４）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２５）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２８）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３２）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基、
（３３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（３４）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（３５）アミノ基、
（３６）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（３７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（３８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（４０）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基
等が挙げられる。
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基、
（７）Ｃ２−６アルケニル基、
（８）Ｃ２−６アルキニル基、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、
（１１）Ｃ６−１４アリール基、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１３）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
（１４）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（１５）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（１７）Ｃ６−１４アリールチオ基、
（１８）５ないし１４員芳香族複素環チオ基、
（１９）３ないし１４員非芳香族複素環チオ基、
（２０）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２１）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２４）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２５）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２８）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３２）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基、
（３３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（３４）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（３５）アミノ基、
（３６）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（３７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（３８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（４０）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基
等が挙げられる。
「置換されていてもよい」場合における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
以下に、式（Ｉ）における各置換基について説明する。
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）が好ましく、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）がより好ましく、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）がさらに好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）がより好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」および「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「置換基」としては、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）がより好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり、特に好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）である。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）が好ましく、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）がより好ましく、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）がさらに好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）がより好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」および「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「置換基」としては、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）がより好ましい。
Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり、特に好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）である。
本願発明における式（Ｉ）で表される化合物は、Ｘ、ＹおよびＺとして上記のような嵩高い基（置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基）を有することにより、甘味受容体アンタゴニストとして作用し得る。
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、好ましくは、それぞれ独立して、０または１である。
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、好ましくは、それぞれ独立して、０または１である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチオフェニル基）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１］
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチオフェニル基）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、下記の実施例で挙げた化合物が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性又は塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トルフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
酸性又は塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トルフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
酸性又は塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成方法、分離方法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有するため、甘味受容体アンタゴニスト、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤等の医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等）により、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、マウス、ラット等）に対して投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口又は非経口により、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
また、本発明の化合物（Ｉ）は前述のとおり、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤として単独で用いることができるが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防又は治療剤と併用して用いることもできる。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療又は予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬等の１種又は２種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。
併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これに限定されるものではない。
［式中、各記号は前記と同義を示す。］
（工程１）
カルボジイミド化合物（２）は、チオウレア化合物（１）と縮合剤とを反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
本反応は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５〜１０当量、好ましくは３．０〜６．０当量である。
本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、チオウレア化合物（１）に対して通常５〜１００倍重量、好ましくは１０〜３０倍重量である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。
なお、チオウレア化合物（１）は、国際公開第２０１５／１９９２０８号に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
（工程１）
カルボジイミド化合物（２）は、チオウレア化合物（１）と縮合剤とを反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
本反応は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５〜１０当量、好ましくは３．０〜６．０当量である。
本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、チオウレア化合物（１）に対して通常５〜１００倍重量、好ましくは１０〜３０倍重量である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。
なお、チオウレア化合物（１）は、国際公開第２０１５／１９９２０８号に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
（工程２）
化合物（Ｉ）は、カルボジイミド化合物（２）とアミン化合物（３）とを反応させることにより製造することができる。アミン化合物（３）の使用量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量である。
本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常５〜１００倍重量、好ましくは１０〜３０倍重量である。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
反応温度は、通常３０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜９０℃である。
なお、アミン化合物（３）は、市販品にて入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｉ）は、カルボジイミド化合物（２）とアミン化合物（３）とを反応させることにより製造することができる。アミン化合物（３）の使用量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量である。
本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常５〜１００倍重量、好ましくは１０〜３０倍重量である。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
反応温度は、通常３０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜９０℃である。
なお、アミン化合物（３）は、市販品にて入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基又はカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記した保護基の除去は、公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法等に準じて行うことができる。
上記した保護基の除去は、公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法等に準じて行うことができる。
前記の方法により得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンあるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製として、分取薄層クロマトグラフィー又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
（１）１−フェニル−３−シクロヘキシル−チオウレアの合成
フェニルイソチオシアネート（1.0g、7.4mmol）およびシクロヘキサンアミン（1.1ml、7.4mmol）にジオキサン（20ml）を加え、50℃で15時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標題化合物（1.36g、78%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.58 (1H, brs), 7.42 (2H, t, J=6.0), 7.31 (1H, t, J=4.9), 7.18 (2H, d, J=5.6), 5.88 (1H, brs), 4.27 (1H, brs), 2.02-2.10 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.08-1.20 (4H, m)
LC-MS:235 [MH+]
フェニルイソチオシアネート（1.0g、7.4mmol）およびシクロヘキサンアミン（1.1ml、7.4mmol）にジオキサン（20ml）を加え、50℃で15時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標題化合物（1.36g、78%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.58 (1H, brs), 7.42 (2H, t, J=6.0), 7.31 (1H, t, J=4.9), 7.18 (2H, d, J=5.6), 5.88 (1H, brs), 4.27 (1H, brs), 2.02-2.10 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.08-1.20 (4H, m)
LC-MS:235 [MH+]
（２）１−ベンジル−２−シクロヘキシル−３−フェニルグアニジンの合成
１−フェニル−３−シクロヘキシル−チオウレア（2.0g、8.5mmol）およびＮ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド（2.2g、8.5mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.9ml、42mmol）を加えて24℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン75;25）で精製してオイル（1.7g）を得た。次いで、得られたオイル（1.7g）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、ベンジルアミン（0.92ml、8.5mmol）を加えて80℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン30;70）で精製して標題化合物（2.6g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.32-7.40 (3H, m), 7.23-7.32 (4H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 4.39 (2H, s), 4.15 (1H, brs), 3.69 (1H, brd, J=5.4), 3.38 (1H, brs), 1.88-1.97 (2H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 1.22-1.35 (2H, m), 0.98-1.18 (3H, m)
LC-MS:308 [MH+]
１−フェニル−３−シクロヘキシル−チオウレア（2.0g、8.5mmol）およびＮ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド（2.2g、8.5mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.9ml、42mmol）を加えて24℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン75;25）で精製してオイル（1.7g）を得た。次いで、得られたオイル（1.7g）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、ベンジルアミン（0.92ml、8.5mmol）を加えて80℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン30;70）で精製して標題化合物（2.6g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.32-7.40 (3H, m), 7.23-7.32 (4H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 4.39 (2H, s), 4.15 (1H, brs), 3.69 (1H, brd, J=5.4), 3.38 (1H, brs), 1.88-1.97 (2H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 1.22-1.35 (2H, m), 0.98-1.18 (3H, m)
LC-MS:308 [MH+]
実施例２
（１）１−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−チオウレアの合成
４−メトキシフェニルイソチオシアネート（1.9ml、15.6mmol）およびシクロヘキサンアミン（2.0g、14.2mmol）にエタノール（20ml）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標題化合物（3.7g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.53 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=6.6), 6.93 (2H,d, J=6.6), 5.66 (1H, brs), 4.24 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.00-2.04 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.34-1.50 (2H, m), 1.03-1.20 (4H,m)
LC-MS:265 [MH+]
４−メトキシフェニルイソチオシアネート（1.9ml、15.6mmol）およびシクロヘキサンアミン（2.0g、14.2mmol）にエタノール（20ml）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標題化合物（3.7g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.53 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=6.6), 6.93 (2H,d, J=6.6), 5.66 (1H, brs), 4.24 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.00-2.04 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.34-1.50 (2H, m), 1.03-1.20 (4H,m)
LC-MS:265 [MH+]
（２）１，２−ジシクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）グアニジンの合成
１−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−チオウレア（2.0g、7.6mmol）およびＮ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド（1.9g、7.6mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.3ml、38mmol）を加えて25℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン50;50）で精製してオイル（1.6g、6.9mmol）を得た。次いで、得られたオイル（1.6g）をジオキサン（20ml）に溶解し、シクロヘキサンアミン（0.75ml、7.6mmol）を加えて100℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を結晶化（ジオキサン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して標題化合物（1.1g、43%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.76 (2H, d, J=6.8), 3.77 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, brs), 1.95-2.05 (4H, m), 1.63-1.78 (4H,m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 1.02-1.20 (2H, m)
LC-MS:330 [MH+]
１−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−チオウレア（2.0g、7.6mmol）およびＮ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド（1.9g、7.6mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.3ml、38mmol）を加えて25℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン50;50）で精製してオイル（1.6g、6.9mmol）を得た。次いで、得られたオイル（1.6g）をジオキサン（20ml）に溶解し、シクロヘキサンアミン（0.75ml、7.6mmol）を加えて100℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を結晶化（ジオキサン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して標題化合物（1.1g、43%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.76 (2H, d, J=6.8), 3.77 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, brs), 1.95-2.05 (4H, m), 1.63-1.78 (4H,m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 1.02-1.20 (2H, m)
LC-MS:330 [MH+]
試験例１：（in vitro試験）前駆脂肪細胞株（3T3-L1）を用いた甘味受容体アンタゴニスト作用の評価
3T3-L1を、コラーゲンコートを施した96穴プレートに0.7 x 105 cells/wellになるように播種し、10％牛血清入りの培地（dulbecco's modified eagle's medium）にて37℃、5％ CO2のインキュベーター中で一晩培養した。培養を開始してから26時間後に、Assay buffer（20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 1 mM MgSO4, 1.39 mMグルコース, 1 mM CaCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.1% Bovine serum albumin）で80倍に希釈したカルシウム感受性色素（Calcium 5, Calcium assay kit Express, Molecular Device）を添加して細胞内に取り込ませ、さらにAssay bufferで希釈した被験化合物（50μMより8段階希釈）を添加した。被験化合物を添加してから15分後に、甘味受容体アゴニストとして2 mMのアセスルファムカリウム（AceK）Assay buffer溶液を添加し、細胞内のカルシウム濃度変化を計測した。得られたカルシウム濃度変化曲線から50%阻害濃度（IC50値）を算出した。結果を表１に示す。
3T3-L1を、コラーゲンコートを施した96穴プレートに0.7 x 105 cells/wellになるように播種し、10％牛血清入りの培地（dulbecco's modified eagle's medium）にて37℃、5％ CO2のインキュベーター中で一晩培養した。培養を開始してから26時間後に、Assay buffer（20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 1 mM MgSO4, 1.39 mMグルコース, 1 mM CaCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.1% Bovine serum albumin）で80倍に希釈したカルシウム感受性色素（Calcium 5, Calcium assay kit Express, Molecular Device）を添加して細胞内に取り込ませ、さらにAssay bufferで希釈した被験化合物（50μMより8段階希釈）を添加した。被験化合物を添加してから15分後に、甘味受容体アゴニストとして2 mMのアセスルファムカリウム（AceK）Assay buffer溶液を添加し、細胞内のカルシウム濃度変化を計測した。得られたカルシウム濃度変化曲線から50%阻害濃度（IC50値）を算出した。結果を表１に示す。
＊国際公開第２０１５／１９９２０８号の実施例９に記載の化合物であり、その構造を以下に示す。
本発明の化合物は、アセスルファムカリウム（AceK）の甘味受容体アゴニスト作用を強力に阻害した。
試験例２：（in vivo試験）
（急性効果）
15週齢前後の雄性C57BL/6Jマウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖およびvehicle (0.5% メチルセルロース)、実施例１の化合物（10 mg/kg）または実施例２の化合物（10 mg/kg）を経口投与して、15分後に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。結果を表２に示す。
（急性効果）
15週齢前後の雄性C57BL/6Jマウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖およびvehicle (0.5% メチルセルロース)、実施例１の化合物（10 mg/kg）または実施例２の化合物（10 mg/kg）を経口投与して、15分後に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。結果を表２に示す。
本発明の化合物は、in vivo試験においても甘味受容体アンタゴニスト作用に優れ、ブドウ糖経口負荷後の血糖上昇を抑制することが明らかとなった。
試験例３：（in vivo試験）
（長期効果）
肥満糖尿病モデルマウスであるKKAyマウス（9週齢）に0.075%の実施例１の化合物、実施例２の化合物またはピオグリタゾンを含む餌を2週間投与した。投与2週後に各マウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖を経口投与し、耐糖能を測定した。結果を図１および表３に示す。
（長期効果）
肥満糖尿病モデルマウスであるKKAyマウス（9週齢）に0.075%の実施例１の化合物、実施例２の化合物またはピオグリタゾンを含む餌を2週間投与した。投与2週後に各マウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖を経口投与し、耐糖能を測定した。結果を図１および表３に示す。
本発明の化合物を2週間投与したマウスでは耐糖能が改善されていた。この改善効果は既存薬のピオグリタゾンよりも高かった。
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
Claims (8)
- 式（Ｉ）
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し；
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。］
で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。 - Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
- ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、０または１であり、かつＸが置換されていてもよい芳香環基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
- ｎ１およびｎ３が０であり、かつＺが置換されていてもよいシクロアルキル基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
- Ｘが置換されていてもよい芳香環基である、請求項４記載の甘味受容体アンタゴニスト。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
１−ベンジル−２−シクロヘキシル−３−フェニルグアニジン；および
１，２−ジシクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）グアニジン
からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。 - 請求項１〜６のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
- 請求項１〜６のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
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|---|---|---|---|---|
| CN113135860A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-07-20 | 武汉科技大学 | 一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法 |
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