JP2020527350A - 混合アレルゲン組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

混合アレルゲン組成物、例えば、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を作製する方法が提供される。

Description

関連アプリケーションとの相互参照
この出願は、２０１７年７月１８日に提出された米国仮出願第６２／５３３，８２６号および２０１７年８月２９日に提出された米国仮出願第６２／５５１，３９５号の出願日の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

アレルギーは、免疫系の障害であり、通常は無害である環境物質に対するアレルギー反応の発生によって特徴付けられる。アレルギーはアレルゲンによって引き起こされ、それは、限定されないが、花粉またはその他の植物構成要素、粉塵、カビまたは菌類、食品、添加物、ラテックス、輸血反応、動物または鳥類の垢、昆虫毒、放射線造影剤、薬物または化学薬品を含めた多種多様な根源に存在することがある。一般的なアレルギー反応としては、例えば、湿疹、蕁麻疹、枯草熱、喘息、および毒液に対する反応が挙げられる。枯草熱のような軽度のアレルギーは、ヒト母集団において非常に一般的であり、アレルギー性結膜炎、かゆみ、および鼻水などの症候を引き起こす。一部の人々では、環境もしくは食物のアレルゲンまたは薬物に対する重度のアレルギーは、未処置のまま放置すると、生命を脅かすアナフィラキシー反応および潜在的な死をもたらすことがある。

食物アレルギーは、食物アレルゲン、例えば食物タンパク質に対する有害な免疫応答である。一般的な食物アレルゲンは、貝類、ピーナッツ、樹木系ナッツ、魚、牛乳、卵、大豆、および生果実、例えば、イチゴ、マンゴー、バナナ、リンゴに含まれている。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性の食物アレルギーは、Ｉ型の即時型過敏反応として分類される。これらのアレルギー反応は発症が急であり（数秒から１時間）、付随する症候としては、例えば、血管性浮腫（眼瞼、顔面、口唇、舌、喉頭および気管の軟部組織腫脹）；蕁麻疹；口、喉、目、皮膚のかゆみ；胃腸症候、例えば、吐き気、嘔吐、下痢、胃痙攣または腹痛；鼻漏または鼻詰まり；喘鳴、息切れまたは嚥下困難；さらには、死に至る可能性のある重篤な全身性アレルギー反応であるアナフィラキシーが挙げることができる。２１歳未満の１２人の子供のうち１人が食物アレルギーの医師の診断を受けており、主に年間約９０，０００回のＥＲへの訪問により、食物アレルギー反応の医療費に年間２４０億ドル以上が費やされていると推定されている米国ではアナフィラキシー症状による食物が原因である。また、致命的な食物アレルギーのために今もなお毎年死亡が発生している。

従って、当技術分野では、アレルギーを予防および／または治療することができるアレルゲン組成物ならびにアレルギーを予防および／または治療するためのアレルゲン組成物を製造する方法の要望がある。

本開示は、少なくとも部分的に、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を生成する方法に関する。例えば、本開示は、６以上のアレルゲン、例えば６〜２０のアレルゲンおよび増量剤を含む混合アレルゲン組成物を提供することを含む、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を生成する方法であって、混合アレルゲン組成物は、少なくとも６％の脂肪分を含み、円錐ミルで混合アレルゲン組成物を粉砕して、実質的に一貫した粒径の粉砕組成物を得、及び粉砕組成物にマイクロ波または無線周波干渉を適用して、粉砕組成物を少なくとも１９０°Ｆで少なくとも３０分間加熱し、それにより、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を得る。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物は、少なくとも１２％の脂肪分を含む。

考えられる方法の一部として、混合アレルゲン組成物を粉砕することは、約９０００ＲＰＭのローター速度を使用することおよび／または約０．０３３インチの開口サイズを有するスクリーンに混合アレルゲン組成物を通過させることを含むことができる。考えられる方法の一部として、混合アレルゲン組成物を粉砕することは、円錐ミルを用いて真空吸引を適用することを含んでもよい。

考えられる方法は、粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用する前に、例えば、約６％〜約９％、例えば約９％の水分含量および／または約０．６５〜約０．８、例えば、約０．７５〜約０．８の水分活性まで、粉砕組成物を浸潤させることをさらに含むことができる。考えられる方法は、粉砕組成物を、例えば、少なくとも３０分間、少なくとも３０ｐｓｉまで加圧することをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マイクロ波または無線周波数干渉を粉砕組成物に適用することと粉砕組成物を加圧することとを同時に実施する。

考えられる方法の一部として、粉砕組成物は、少なくとも６０分間少なくとも２００°Ｆまで、例えば、少なくとも６０分間少なくとも２３０°Ｆまで加熱してもよい。考えられる方法の一部として、粉砕組成物は、２５０°Ｆ以下までおよび／または２、５、１０、３０、６０、１２０または１０００分以下で加熱してもよい。考えられる方法の一部として、粉砕組成物は、マイクロ波ブレンダー、例えば、７５，０００ワットのマイクロ波送信機を含むマイクロ波ブレンダーで加熱してもよい。

特定の実施形態では、考えられる実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、約４．５、約４、約３．５、約３、約２．５、約２または約１．５ｌｏｇＣＦＵ／ｇ総好気性生物未満、および／または実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、約１ｌｏｇＣＦＵ／ｇ総大腸菌数未満である。

特定の実施形態では、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、混合アレルゲンよりも少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５または約４ｌｏｇＣＦＵ／ｇ少ない好気性生物を有する。特定の実施形態において、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって測定される混合アレルゲン組成物と実質的に類似のタンパク質構造、および／または患者における免疫応答によって測定される混合アレルゲン組成物と実質的に類似のアレルゲン作用を有する。

増量剤は糖を含んでもよいと考えられる。混合アレルゲン組成物は、例えば、少なくとも１種のナッツ粉、少なくとも１種の魚粉、小麦及び粉末鶏卵又は卵白のタンパク質質量と等しい部分を含み、各ナッツ粉は、ピーナッツ粉、アーモンド粉、クルミ粉、カシュー粉、ヘーゼルナッツ粉、ピーカン粉、ピスタチオ粉からなる群から選択され、各魚粉は、タラ粉およびサケ粉からなる群から選択される。特定の実施形態において、混合アレルゲン組成物は、少なくとも１つの追加のアレルゲン成分、例えば、大豆および／またはオート麦粉、ゴマ粉およびエビ粉から選択される追加のアレルゲン成分をさらに含んでいてもよい。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物は、ビタミンＤをさらに含んでもよい。例示的な実施形態では、混合アレルゲン組成物は、タンパク質重量で３０ｍｇのエビ粉末を、タンパク質重量で３０ｍｇのアーモンドパウダーを、タンパク質重量で３０ｍｇの小麦を、タンパク質重量で３０ｍｇのたらを、タンパク質重量で３０ｍｇの鶏卵粉をおよび４００ＩＵのビタミンＤを含む。

また、本明細書では、開示された方法によって生成された実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物、および開示された方法によって生成された実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を含む食品が想定される。

WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後の混合アレルゲン組成（製品Ａ）を示すSDS-PAGEゲルである。

指示増量剤で処方された指示組成物の水分と水分活性（aw）との関係を示す折れ線グラフである。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理中のいくつかのサンプリング時間での混合アレルゲン組成物（製品Ａ）中のバックグラウンド・ミクロフローラのレベルを示す棒グラフである。縦線は標準偏差を示す（ｎ＝３）。破線は検出限界を示す。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理中のいくつかのサンプリング時間での人工的に接種された混合アレルゲン組成物（製品Ａ）中のエンテロコッカス・フェシウムＮＲＲＬＢ−２３５４のレベルを示す棒グラフである。縦線は標準偏差を示す（未処理、水なし；未処理、水；および加熱：ｎ＝３、乾燥：ｎ＝１０）。破線は検出限界を示す。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理中のいくつかのサンプリング時間での人工的に接種されたＥ・フェシウムを含むおよび含まない混合アレルゲン組成物（製品Ａ）の水分活性を示す棒グラフである。縦線は標準偏差を示す（ｎ＝３）。同じ文字のペア内のサンプルは、統計的に異ならなかった（α＝０．０５）。

本明細書では、混合アレルゲン組成物、例えば、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を作製する方法が開示される。開示されたプロセスは、例えば、以下のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。６以上のアレルゲン、例えば６〜２０のアレルゲンを含む混合アレルゲン組成物および増量剤を準備し、混合アレルゲン組成物は少なくとも６％の脂肪分を含み、混合アレルゲン組成物を円錐ミルで粉砕して、実質的に一貫した粒径の粉砕組成物を得、及び、混合されたアレルゲン組成物、例えば、粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用して、組成物が少なくとも１９０°Ｆで少なくとも３０分間加熱する。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物は、少なくとも１２％の脂肪分を含む。

混合アレルゲン組成物は、本明細書に記載の任意のアレルゲンまたはアレルゲン組成物を含むことができる。特定の実施形態では、アレルゲンの混合物は、本明細書の実施例に開示されるアレルゲンからそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたはそれ以上のアレルゲンを含んでもよい。例えば、特定の実施形態では、組成物は、ピーナッツ、大豆、アーモンド、カシュー、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、クルミ、小麦、オート麦、牛乳、卵、タラ、サーモン、エビ、ゴマからなる群から選択される１つ、２つまたはそれ以上のアレルゲンを含むことができる。特定の実施形態では、アレルゲンの乾燥混合物は、それぞれ約３０ｍｇのピーナッツ、大豆、アーモンド、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、クルミ、小麦、オート麦、牛乳、卵、タラ、サーモン、エビ、ゴマを含む。本明細書で意図されるアレルゲンは、それぞれ、食事、小麦粉、粉末および／またはタンパク質濃縮物として存在することができることが理解されるであろう。

考えられる増量剤には、本明細書に記載の任意の増量剤を含むことができる。特定の実施形態において、増量剤は、糖、例えば、スクロース、マルトデキストリンまたはそれらの組み合わせを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、増量剤はアレルゲン混合物の脂肪含有量を減少させ、下流の加工、例えば製粉を支援すると考えられている。

特定の実施形態では、開示された方法は、例えば円錐ミルで混合アレルゲン組成物を粉砕することを含む。粉砕は、例えば、約９０００ＲＰＭのローター速度を使用することを含むことができ、または、例えば、円錐ミルを用いて真空吸引を適用することをさらに含むことができる。粉砕は、例えば、混合されたアレルゲン組成物を、約０．０３３インチの開口サイズを有するスクリーンに通すことを含んでもよい。理論に縛られることを望まないが、粉砕はざらつきと大きな粒子サイズを減らし、ブレンドの均質性を高めると考えられている。

特定の実施形態では、開示される方法は、組成物が少なくとも１９０°Ｆにて少なくとも３０分間、例えば少なくとも２００°Ｆ以上で６０分以上、または２３０°Ｆ以上で６０分以上加熱するように、混合アレルゲン組成物、例えば、粉砕混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用することを含む。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物、例えば、粉砕された混合アレルゲン組成物は、２５０°Ｆ以下におよび／または３６０または１０００分以下、加熱してもよい。特定の実施形態では、組成物は、マイクロ波ブレンダー、例えば、７５，０００ワットのマイクロ波送信機を含むマイクロ波ブレンダーで加熱される。特定の実施形態では、開示された方法は、混合アレルゲン組成物、例えば、粉砕混合アレルゲン組成物に、例えば、少なくとも３０分間少なくとも３０ｐｓｉの圧力を加えることを含む。特定の実施形態では、マイクロ波または無線周波数干渉を組成物に適用し、組成物を加圧することが同時に行われる。

特定の実施形態では、開示される方法は、混合アレルゲン組成物、例えば、粉砕混合アレルゲン組成物を湿潤させることを含む。組成物は、例えば、組成物を加熱するためにマイクロ波または無線周波数干渉を適用する前に浸潤させてもよい。特定の実施形態において、組成物は、約６％〜約９％、例えば９％の水分含量、および／または約０．６５〜約０．８、例えば約０．７５〜約０．８の水分活性まで湿潤される。

特定の実施形態では、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、約４．５、約４、約３．５、約３、約２．５、約２または約１．５ｌｏｇＣＦＵ／ｇ総好気性生物より少ない。特定の実施形態では、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、約１ｌｏｇＣＦＵ／ｇ総大腸菌数未満である。

特定の実施形態において、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、開示されたプロセスによって製造されていない混合アレルゲン組成物、例えば、マイクロ波又は無線周波数干渉によって、例えば、少なくとも３０分間少なくとも１９０°Ｆ、少なくとも６０分間少なくとも２００°Ｆ、または少なくとも６０分間少なくとも２３０°Ｆに加熱されていない混合アレルゲン組成物よりも、少ない好気性生物を有すると考えられる。例えば、特定の実施形態において、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、開示されたプロセスによって製造されていない混合アレルゲン組成物、例えば、少なくとも１９０°Ｆ少なくとも３０分間、少なくとも２００°Ｆ少なくとも６０分間分間、または少なくとも２３０°Ｆ少なくとも６０分間マイクロ波または無線周波干渉によって加熱されていない混合アレルゲン組成物よりも、少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５または約４ｌｏｇＣＦＵ／ｇ少ない総好気性生物を有する。

特定の実施形態において、開示された方法は、混合アレルゲン組成物の構造および／または機能に実質的に影響を及ぼさないと考えられる。例えば、特定の実施形態において、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって測定され、例えば、少なくとも３０分間少なくとも１９０°Ｆまでまたは少なくとも６０分間少なくとも２３０°Ｆまで、マイクロ波または無線周波数干渉によって加熱されていない、開示されたプロセスによって製造されていない混合アレルゲン組成物と実質的に同様のタンパク質構造を有する。同様に、特定の実施形態において、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、患者における免疫応答によって測定されるように、例えば、少なくとも３０分間少なくとも１９０°Ｆまでまたは少なくとも６０分間少なくとも２３０°Ｆまで、マイクロ波または無線周波数干渉によって加熱されていない混合アレルゲン、例えば、開示プロセスによって製造されていない混合アレルゲン組成物と実質的に同様のアレルゲン効果を有する。

本明細書で使用される場合、「アレルゲン組成物」は、１つ以上の異なるアレルゲンまたはアレルゲン又はアレルゲン組成物を含む組成物を意味すると理解される。アレルゲン組成物は、２つ以上の異なるアレルゲンを含む「混合アレルゲン組成物」を含むと理解され、任意の２つのアレルゲンは、互いに異なる、例えば、異なる化学式で表される化合物または異なる成分及び／又は量で表される組成物である場合は、異なる。組成物中の異なるアレルゲンの数は、必要に応じて異なる場合がある。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物は、３つ以上の異なるアレルゲン、４つ以上の異なるアレルゲン、５つ以上の異なるアレルゲン、６つ以上の異なるアレルゲン、７つ以上の異なるアレルゲン、８つ以上の異なるアレルゲン、９以上の異なるアレルゲン、１０以上の異なるアレルゲン、１５以上の異なるアレルゲン、２０以上の異なるアレルゲン、２５以上の異なるアレルゲン、３０以上の異なるアレルゲン、４０以上の異なるアレルゲン、５０以上の異なるアレルゲン、７５以上の異なるアレルゲン、または１００以上の異なるアレルゲンなど、２つ以上の異なるアレルゲンを含む。特定の実施形態では、混合アレルゲン組成物は、７５以下の異なるアレルゲン、５０以下の異なるアレルゲン、２５以下の異なるアレルゲン、１５以下の異なるアレルゲンまたは１０以下の異なるアレルゲンなど、１００以下の異なるアレルゲンを含む。特定の実施形態では、組成物は、２〜２０の異なるアレルゲン、２〜１００の異なるアレルゲンまたは２〜１０００の異なるアレルゲンを含むことができる。さらなる実施形態では、組成物は、６〜２０の異なるアレルゲンを含みことができる。特定の実施形態では、組成物は、実質的に６〜２０個の異なるタンパク質アレルゲンを含んでいてもよい。

アレルゲン組成物中に存在するアレルゲンは変化する場合があり、場合によっては、組成物中に存在するアレルゲンは、感受性のある被験者にアレルギーを誘発する。アレルゲンには、特定のIgE応答を誘発する抗原またはその活性誘導体が含まれる。抗原には、抗体の産生を刺激し、それらと特異的に結合することができる物質が含まれる。アレルゲンは、それ自体では内因性毒性をほとんどまたはまったくもたない可能性があるが、IgEに関連する免疫応答を誘発する能力、およびその後の暴露で、IgEおよび／またはT細胞依存性を誘発する能力により、病的状態を引き起こすかもしれない。そのため、アレルゲンは、アトピー患者の典型的な過敏症反応を刺激し得る物質が含まれる。特定のアレルゲン組成物に存在する可能性のあるアレルゲンは、さまざまなソース、たとえば食品、医薬品、香水、植物、環境または生物系（原核生物または真核生物の細胞またはウイルス）、化学アレルゲンに含まれる物質が含まれる。

アレルゲンまたはアレルゲン組成物への言及はそれぞれ、天然に存在するアレルゲン（生または調理済み）に見られる複数の異なるタンパク質を含み得ることが理解される。例えば、提供される食品は、落花生アレルゲン組成物（例えば、脱脂落花生、粉砕落花生などに存在する実質的にすべての落花生タンパク質を含む）を含んでもよい。本明細書で使用される「完全アレルゲン」という語句は、所与の食品のすべての可能な抗原性成分を指す。

対象のアレルゲンは、ナッツアレルゲンを含む。ナッツアレルゲンは、ナッツに含まれる１つ以上の化合物を含むアレルゲンであり、例えば、木質または革状の殻に囲まれた食用の穀粒または肉を含むドライフルーツである。対象のナッツアレルゲンは、例えば、落花生アレルゲン（例：rAra h 1、rAra h 2、rAra h 3、rAra h 8 PR-10、rAra h 9 LTPまたはピーナッツ完全アレルゲン）、ブラジルナッツアレルゲン（例、rBer e 1またはブラジルナッツ完全）アレルゲン）、ヘーゼルナッツまたはフィルバートアレルゲン（例、rCor a 1 PR-10、rCor a 8 LTP、nCor a 9、rCor a 14またはヘーゼルナッツ完全アレルゲン）、クルミアレルゲン（例、rJug r 1、rJug r 3 LTPまたはクルミ完全アレルゲン）、カシューアレルゲン（例、カシュー成分アレルゲンまたはカシュー完全アレルゲン）、ピスタチオアレルゲン（例、ピスタチオ成分アレルゲンまたはピスタチオ完全アレルゲン）、ピーカンアレルゲン（例、ピーカン成分アレルゲンまたはピーカン完全アレルゲン）、アーモンドアレルゲン（例、アーモンド成分アレルゲンまたはアーモンド完全アレルゲン）または木の実成分パッケージアレルゲン（例、カシューナッツ、クルミ、ヘーゼルナッツまたはブラジルナッツからの１つ以上のアレルゲン）を含む。

対象のアレルゲンは、動物のアレルゲンを含む。動物アレルゲンは、脊椎動物と無脊椎動物との両方を含む、動物に見られる１つ以上の化合物を含むアレルゲンである。アレルゲン組成物中に存在する可能性のある脊椎動物のアレルゲンは、鳥類アレルゲン（例えば、卵アレルゲン、例えば、nGal d 1オボムコイド、n Gal d 2オボアルブミン、nGal d 3コアルブミンまたは卵白完全アレルゲン）、哺乳動物アレルゲン（牛乳アレルゲン、例えば、nBos d 4アルファラクトアルブミン、nBos d 5ベータラクトグロブリン、nBos d 8カゼイン、nBos dラクトフェリンまたは牛乳完全アレルゲン）、または魚アレルゲン（例えば、rCyp c 1、rGad c 1、タラ完全アレルゲン 、白身魚アレルゲン、またはピンク色の魚アレルゲン）を含む。アレルゲン組成物中に存在する可能性のある無脊椎動物のアレルゲンは、甲殻類アレルゲン（エビアレルゲン、例えば、rPen a 1トロポミオシンまたはエビ完全アレルゲン）、または昆虫アレルゲン（例えば、ハチ刺され毒アレルゲン、スズメバチ毒アレルゲンまたは蚊に刺されるアレルゲン）を含む。

対象のアレルゲンは、ナッツ以外の植物アレルゲン、つまりナッツアレルゲンではない植物アレルゲンを含む。植物アレルゲンは、植物に含まれる１つ以上の化合物を含むアレルゲンである。対象のある植物アレルゲンは、小麦アレルゲン（例えば、rTri a 19 Omega-5グリアジン、グリアジン小麦、rTri a 14 LT、または小麦完全アレルゲン）、フルーツアレルゲン（例えば、キウイアレルゲン、例えば、rAct d 8 PR-10、またはキウイ完全アレルゲン）、野菜アレルゲン（例えば、ニンジンアレルゲン、またはセロリアレルゲン、例えば、rApi g 1.01 PR-10、rPhl p 12、またはセロリ完全アレルゲン）、ブロメラインからのCCD MUXF3、マメ科アレルゲン（例えば、大豆アレルゲンまたはヒヨコマメアレルゲン、例えばrGly m 4 PR-10、nGly m 5 Beta-conglycinin、nGly m 6 Glycinin、または大豆完全アレルゲン）、核果アレルゲン（例えばf419、f420、f421、f95、f242、o214 rPru p 1 PR -10、rPru p 3 LTP、または核果プライマリ完全アレルゲン）、エンバクアレルゲン（エンバク成分アレルゲン、エンバク完全アレルゲン）、または種子アレルゲン（ゴマアレルゲン、例えば、ゴマ種子アレルゲン、ゴマ種子完全アレルゲン）を含む。

アレルゲン単位、成分または組成物に存在する可能性のある追加のタイプのアレルゲンは、例えば、非食用動物アレルゲン（例えば、猫または犬の毛及びふけ、ゴキブリの杯、チリダニ排泄物）、薬物アレルゲン（ペニシリン、スルホンアミド、サリチル酸塩、局所麻酔薬）、カビ胞子アレルゲン、ラテックスアレルゲン、金属アレルゲンまたは植物花粉アレルゲン（例えば、草、例えばライグラスまたはチモシーグラス、雑草、例えば、ブタクサ、オオバコ、イラクサ、アルテミシア、尋常性、ケノポジウムアルバム 、スイバ、または、例えば、木から、例えば、カバノキ、ハシバミ、シデ、セイヨウトチノキ、ヤナギ、ポプラ、プラタナス、ティリアまたはオレア）を含む。

特定の実施形態では、アレルゲン組成物は、カシューナッツ、ピスタチオ、クルミ、ピーカン、白身魚、ピンクの魚、エビ、ピーナッツ、大豆、ヘーゼルナッツ、アーモンド、ミルク、卵、カニ、小麦、ゴマからなる群から選択される１つ、２つまたはそれ以上のアレルゲンを含みことができる。

特定の実施形態では、アレルゲン組成物は、ピーナッツ、大豆、アーモンド、カシュー、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、クルミ、小麦、オート麦、牛乳、卵、タラ、サーモン、エビ、ゴマからなる群から選択される１つ、２つまたはそれ以上のアレルゲンを含むことができる。

アレルゲン組成物中の所定のアレルゲンの量を要求通りとする。特定の実施形態では、所定のアレルゲンの量は、約１〜約１５，０００ｍｇ、約５〜約１５，０００ｍｇ、約１０〜約１０，０００ｍｇ、約１５〜約５，０００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇまたは約１５〜約１００ｍｇの範囲とする。特定の実施形態では、所定のアレルゲンの量は約３０ｍｇである。アレルゲン単位、成分中の特定のアレルゲンの重量パーセントは、必要に応じて変化する。特定の実施形態では、アレルゲン単位、成分または組成物中の所定のアレルゲンの重量パーセントは、約０．１〜約９９．９重量％、約０．１〜約１５重量％、約１５〜約９９．９重量％、約２５〜約６５重量％の範囲である。アレルゲン単位、成分または組成物中の所定のアレルゲンの量は、総質量によってまたはそのアレルゲン中のタンパク質の重量パーセントに応じて所定のアレルゲンに対して変化し得るタンパク質の質量によって列挙することができる。

特定の実施形態では、複数のアレルゲンがアレルゲン組成物、例えば混合アレルゲン組成物に存在する場合、混合アレルゲンの任意の２つまたは混合アレルゲンのすべてが、各アレルゲンが同じ重量で組成物に存在するような等しい部、例えば１：１で存在する。

開示されたアレルゲン組成物は、必要に応じて１つ以上のビタミンを含んでもよい。存在する可能性のあるビタミンは、例えば、ビタミンＡ（例えば、１〜３５，０００ＩＵの範囲の量）、ビタミンＣ（例えば、約１〜約１，０００ｍｇの範囲の量）、ビタミンＤ（例えば、約１〜約４，０００ＩＵ、すなわち、約０．０２５〜約１００ｍｃｇの範囲の量）、ビタミンＥ（例えば、約１〜約４５０ＩＵの範囲の量）、ビタミンＫ（例えば、約１〜約２５０ｍｃｇの範囲の量）、ビタミンＢ−１（チアミン；例えば、約１〜約１５ｍｇの範囲の量）、ビタミンＢ−２（リボフラビン；例えば、約１〜約１７ｍｇの範囲の量）、ビタミンＢ−３（ナイアシン；例えば、約１〜約２００ｍｇの範囲の量）、ビタミンＢ−５（パントテン酸；例えば、約１から約１００ｍｇの範囲の量）、ビタミンＢ−６（ピリドキシン；例えば、約１〜約３０ｍｇの範囲の量）、ビタミンＢ−９（葉酸、例えば約１〜約４，０００ｍｃｇの範囲の量）、ビタミンＢ−１２（コバラミン、例えば約１〜約２５０ｍｃｇ）、ビタミンＨ（ビオチン、たとえば、約１〜１，０００ｍｃｇの範囲の量）およびその組み合わせを含む。特定の実施形態では、アレルゲン単位、成分または組成物はビタミンＤを含む。特定の実施形態では、アレルゲン単位、成分または組成物は、約４００ＩＵ、すなわち約１０ｍｃｇのビタミンＤを含む。

開示されたアレルゲンまたはタンパク質は、小麦粉、粉末、ミール、ペーストなどの形態であってもよいと理解される。いくつかの実施形態では、開示のユニットまたは組成物は、例えば、その中に含まれる各特定のタンパク質またはアレルゲンの重量で約３０ｍｇのタンパク質を含み、例えば、落花生、木の実、牛乳、大豆、卵、魚および貝からそれぞれ本明細書に記載されるように選択されたアレルギー成分のタンパク質重量で約３０ｍｇを含む。

開示されたアレルゲン性組成物および生理学的に許容可能な送達媒体を含む生理学的に許容可能な組成物も提供される。開示されたアレルゲン単位、成分または組成物は、対象への投与のためにさまざまな製剤に組み込むことができる。より具体的には、開示されたアレルゲン単位、成分または組成物は、適切な生理学的に許容される担体または希釈剤、例えば植物油と組み合わせることにより、生理学的に許容される組成物に製剤化できる。特定の実施形態では、開示されたアレルゲン単位、成分または組成物は、例えば、食品、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル、ガムなどの経口投与用に設計される。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための任意の便利なプロトコルに従って調製することができ、そのような組成物は、味の良いものを提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択される１つ以上の剤を含むことができる。

また、食品であるアレルギー誘発性組成物が提供される。対象の食品には、食物送達媒体と組み合わせた、開示されたアレルゲン単位、成分または組成物が含まれる。食物送達媒体とは、生命を維持し、エネルギーを供給し、成長を促進するなどのために、食べたり、飲んだりあるいは体内に摂取したりする栄養物質である送達媒体を意味する。対象の食物送達媒体または食品としては、ベビーまたは乳児用調製粉乳、ベビーフード（乳児または幼児の消費に適したピューレ食品）、チップ、クッキー、パン、スプレッド、クリーム、ヨーグルト、液体飲料、チョコレート入り製品、キャンディー、アイスクリーム、シリアル、コーヒー、ピューレ食品などが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は栄養補助食品である。

特定の実施形態において、開示されたアレルゲン組成物は、増量剤を含むことができる。増量剤の例としては、マルトデキストリン、スクロース、トレハロース、トレハロース二水和物、マンニトール、ラクトース、デキストロース、フルクトース、ラフィノースまたはそれらの任意の組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、増量剤は、マルトデキストリン、またはスクロース、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、増量剤は、約３：１の重量比でマルトデキストリンおよびスクロースを含む。特定の実施形態において、アレルゲン単位、成分または組成物は、賦形剤、例えば、食品に使っても安全な油、多糖類（例えば、ジェランガム）、香味料および食品に使っても安全な塩（例えば、リン酸二カリウム）を含むことができる。

特定の実施形態では、アレルゲン組成物は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合された開示されたアレルゲン成分を含む水性懸濁液である。そのような添加剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含むことができる。また、水性懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味料、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたは複数の甘味料を含むことができる。

特定の実施形態において、アレルゲン組成物は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁されたアレルゲン組成物を含む油性懸濁液である。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたは複数の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記で言及したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在していてもよい。

開示されたアレルゲン組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルジョンは、甘味料および香味料を含んでもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料とともに製剤化されてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、着香料および着色料を含んでもよい。開示された組成物は、無菌の水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。

説明全体を通して、アパラタス、デバイスおよびシステムが特定のコンポーネントを有する、含むまたは備えると説明される場合、またはプロセスと方法が特定のステップを有する、含むまたは備えると説明される場合、さらに、記載されたコンポーネントから本質的に構成されるまたは構成されるアパラタス、デバイス、コンポーネントがあると考えられ、および記載された処理ステップから本質的に構成されるまたは構成されるプロセスおよび方法があると考えられる。

前述の例は、例示のみを目的として本明細書に提示されており、決して限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１
この例では、１６のアレルゲン成分（アーモンド、カシューナッツ、タラ、卵、ヘーゼルナッツ、ミルク、オート麦、ピーナッツ、ピーカン、ピスタチオ、サーモン、ゴマ、エビ、大豆、クルミ及び小麦）を含む例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物を含めるための成分の選択について説明する。

原料は、国際的にのみ入手可能な原料を除いて、国内の商業的実行可能性を第一に強調して調達した。アレルゲン成分ごとに複数のオプションを商業的に調達することに成功したため、テスト対象の最良の商業成分を選択するための選択基準が開発された。スクリーニングされた属性は、最大タンパク質含有量と最小増量材料、全体的な味覚、オフノートの存在、ざらつき感などの感覚刺激特性、成分の溶解性を含む。タンパク質含量がかなり低い成分または増量成分を多く含む成分は、競合から除外した。成分は乾燥した味で、異臭の存在を判定し、成分のザラザラ感を評価した。

選択した成分のアレルギー性も確認した。最初に選択された２つの成分、サケタンパク質及び小麦タンパク質は、アレルゲンの確認のためにタンパク質ゲルに失敗した。これらのタンパク質は、成分処理で部分的または完全に加水分解されるため、アミノ酸構造が破壊され、ポリペプチドのプロファイルがアレルギー誘発性にならないという仮説が立てられた。これらの成分の加工性と官能的利点にかかわらず、混合アレルゲン組成物の小麦及びサーモンの成分は、異なるソースのサーモンパウダーと小麦グルテンパウダーに置き換えた。

実施例２
この例では、１６のアレルゲン成分（アーモンド、カシューナッツ、タラ、卵、ヘーゼルナッツ、牛乳、オート麦、ピーナッツ、ピーカン、ピスタチオ、サーモン、ゴマを、エビ、大豆、クルミ及び小麦）を含む、例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の調製のためのドライミリングプロセスの決定について説明する。

ドライミリングの制限は、ドライブレンドの脂肪含有量である。脂肪分が６％を超えるドライブレンドは、脂肪が初期の成分から染み出し、ミリングシーブを妨害するため、加工上の問題なしにミリングすることはかなり困難であり、よって、ドライミリングプロセスが完全に停止する。１６のアレルゲン成分のみのブレンドは、脂肪が３８％を超えていたため、ブレンドを適切に粉砕するために、大量の増量剤を添加した。

各タンパク質３０ｍｇを送達するために、１６のタンパク質成分を比例して計量した。１６種類のアレルギー性成分ブレンドの粉砕は、Quadro Laboratory Scale Dry Mill（FitzMill L1A）で、５，０００〜９，０００ＲＰＭのローター速度、０．０２０インチ、０．０３３インチ、０．０６５インチのスクリーンサイズにて、粉砕増量剤として砂糖及びマルトデキストリンのブレンドを使用して、最大６％の脂肪含量での粉砕に成功した。

乾燥粉末混合アレルゲン組成物のサービスサイズを減らすことを可能にするために、粉砕プロセス中、により高い脂肪含量を可能にする粉砕変数を調査した。Quadro L1A SLS円錐ミルを使用した。これは、より高いチップ速度を備えているため、より効率的な粉砕プロセスを実現できる。粉砕された粉末がスクリーンを通過するための吸引を提供するために、ベンチトップバキューム（Craftsman）が円錐ミルに取り付けられた。スクリーン上での滞留時間が長くなり、脂肪が溶けてふるいが詰まるのを防ぐためである。砂糖は、マルトデキストリンとは異なり、粉砕プロセスを支援する研磨結晶構造を有する増量剤として使用した。合計で、１６のアレルゲン成分ブレンドをQuadro L1A SLS円錐ミルでの９，０００ＲＰＭのローター速度、０．０３３インチのスクリーンサイズでブレンドし、増量剤として砂糖を使用し、真空吸引を適用することで、最大１２％の脂肪分での粉砕に成功した。

他の粉砕プロセスでは、所望の脂肪含有量の混合アレルゲン組成物をうまく粉砕することができなかった。混合アレルゲン組成物を、パルボクロンおよび角度付き崩壊剤を使用して、０．５ｍｍスクリーン上で、１５％脂肪含有量の増量剤で粉砕すると、材料がスクリーンに結合した。ローターの速度を調整したり、材料を凍結させて脂肪をより脆くし、脂肪の溶融及びシミに強いようにしても、プロセスに影響はなかった。混合アレルゲン組成物を、ＲＭＳローラーグラインダーで１２％の脂肪含有量の増量剤とともに粉砕すると、脂肪が溶融し、ロールに付着し、ローラー間の隙間がふさがれた。混合されたアレルゲン組成物をJet Pulverizerで、タンパク質ブレンドと糖増量剤のさまざまな比率（１：４〜１：１．１８、６．８％〜１２％の脂肪含有量に対応）で粉砕すると、粉砕容器に著しい蓄積が生じた。最後に、混合アレルゲン組成物をジェットミルタイプの粉砕技術であるPowderSizeで２０％の脂肪含有量で増量剤とともに粉砕すると、粉砕機で非常に迅速にブレンド圧縮し、粉砕が不可能になった。

実施例３
この例では、１６のアレルゲン成分（アーモンド、カシューナッツ、タラ、卵、ヘーゼルナッツ、ミルク、オート麦、ピーナッツ、ピーカン、ピスタチオ、サーモン、ゴマ、エビ、大豆、クルミ、及び麦）を含む、例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の調製における、ナッツミール又は小麦粉のふるい分けプロセスの決定について説明する。

より大きな、より目に見える粒子（ピーカン、ピスタチオ、アーモンドおよびカシューナッツ）を含む４つのナッツ粉を、より大きな粒子を除去するために＃１４および＃１８メッシュふるいに通した。Dumas法を使用して、各フラクションのタンパク質含有量をテストした。表１に示す結果は、試験した各ナッツの各ふるい分けステップ後のタンパク質含量の損失が最小であることを示す。各ナッツをふるい分けした後に観察されたタンパク質含有量は、ブレンドの許容範囲内に収まり、異なるメッシュサイズで見られるタンパク質量の変動は、バッチごとの通常の農業変動と一致している。これらの結果は、タンパク質含有量に影響を与えることなく、＃１４および／または＃１８メッシュのふるいを通してふるい分けすると、ピーカン、ピスタチオ、アーモンドまたはカシューナッツの粉のいずれにも使用できることを示している。

４つのナッツ粉のうちの３つ（ピーカン、ピスタチオ、アーモンド）は、ふるいにかけることで大きな利点を示し、例えば、粒子サイズが小さくなる。従って、ピーカン粉とアーモンド粉は＃１４メッシュでふるいにかけ、ピスタチオは＃１８メッシュでふるいにかけた。より細かいふるいを使用することは、より細かいメッシュの目詰まりにつながるナッツの高脂肪含有量のために実用的ではなかった。ふるい分けはカシューパウダーには大きなメリットはなかったが、カシューパウダーは十分に細かく、明るい色であり、すでに粒度分布が細かいため、ふるいにかけずにアレルゲンブレンドに組み込むのに適していると判断された。

実施例４
この例では、１６のアレルゲン成分（アーモンド、カシューナッツ、タラ、卵、ヘーゼルナッツ、ミルク、オート麦、ピーナッツ、ピーカン、ピスタチオ、サーモン、ゴマ、エビ、大豆、クルミ、小麦）を含む例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物のビタミンＤ含有量の評価について説明する。さまざまな例示的な処理工程によって、これらの工程が、一般的に、ビタミンＤ含有量及びブレンド均質性に及ぼす影響を判断する。

まず、充填中にスティック包装機のホッパーで発生する可能性のある機械的ストレスと極端な振動をシミュレートするために、Ro-Tapテストを設計した。１６個のアレルゲン成分を含む例示的な乾燥混合アレルゲン組成物のバッチをビタミンＤ、フレーバーおよび砂糖とブレンドし、混合し、シリンダーに入れ、Ro-Tapに固定し、３０分間振盪した。ビタミンＤ含有量を、製品のシリンダーの上部と下部のサンプリングポイントから、Ro-Tapプロセスの前とRo-Tapプロセスの後にテストした。ビタミンＤの含有量をLCMSで分析した。Ro-Tapプロセス前の混合アレルゲン製剤の最初のビタミンＤ含有量は、１０．５ｍｃｇ／５ｇ組成であった。Ro-Tapプロセス後、最上層のサンプルにはビタミンＤが９．４５ｍｃｇ／５ｇ組成が含まれ、最下層にはビタミンＤが１０．３ｍｃｇ／５ｇ組成が含まれていた。この実験の結果は、Ro-Tap製品では、ビタミンＤの含有量の差はある程度測定可能であるものの、上層では、振盪処理の結果としてビタミンＤが約１０％減少したが、下層ではビタミンＤ濃度の有意な増加は見られず、分離の程度は低いことを示唆している。

第２の実験は、砂糖、フレーバーおよびビタミンＤと、混合アレルゲン組成物の代用として亜麻種子ミールを含むプラセボ製剤を使用して、パイロットプラントスケールで実行した。生産および包装プロセスを実施した。つまり、マイクロ波加熱なしでWaveMixマイクロ波ブレンダーにて成分をあらかじめブレンドし、次にWaveMixマイクロ波ブレンダーで１時間２３０oＦまで加熱し、プロダクトをポリライニングバケツに排出して冷却し、その後、プロダクトを、個々の５ｇスティックパックにパッケージした。

ブレンドの均質性とビタミンDの含有量を、製造およびパッケージングプロセスを通じて評価した。ドライブレンド製剤の流動特性により、スティックパックフィラーに供給されるホッパーに振動成分が追加されたため、ビタミンＤがホッパー内に沈殿する懸念が生じた。スティックパック充填を２つの別々の日付に実行し、サンプリングは実行の開始時、中間および終了時に毎日実行した。各サンプリングポイントで、３つのスティックパックのセットをサンプリングのために統合し、テストを３回実行した。結果は、包装の初日の平均が開始時に平均９．７８ｍｃｇ／５ｇ、中間が９．３２ｍｃｇ／５ｇ、終了時に９．５７ｍｃｇ／５ｇであり、包装の２日目は、開始時に平均９．７３ｍｃｇ／５ｇ、中間が９．６７ｍｃｇ、終了時に１０．０２ｍｃｇ／５ｇであった。データの統計分析では、典型的なプラント運転条件（振動ホッパー、スティックパックフィラーなど）で行われたプラセボ製剤の生産で、有意または系統的なビタミンＤの沈降は観察されなかった。しかし、これらの結果は一貫して初期組成物に存在する目標用量１０ｍｃｇ／５ｇよりもわずかに低いビタミンＤ含有量を示したため、２０％のビタミンＤ過剰量を使用し、示されている場合は各サービングを最低目標用量の１０ｍｃｇ／５ｇに達するようにした。

第３の実験は、１６のアレルゲン成分、砂糖、フレーバー、流動剤およびビタミンＤを含む混合アレルゲン組成物を使用して、パイロットプラントスケールで実施した。つまり、マイクロ波加熱なしでWaveMixマイクロ波ブレンダーにて成分をあらかじめにブレンドし、次にWaveMixマイクロ波ブレンダーで１時間２３０oＦまで加熱し、プロダクトをポリライニングバケツに排出して冷却し、その後、製品を個々の５ｇスティックパックにパッケージした。

ブレンドの均質性とビタミンＤの含有量を、製造およびパッケージングプロセスを通じて評価した。サンプリングは、スティックパック充填運転の開始時、中間および終了時に実行した。統計分析の能力を高めるために、各サンプリングポイントでビタミンＤテストを６回繰り返した。結果は、開始時に平均１０．５１ｍｃｇ／５ｇ、中間で１１．３６ｍｃｇ／５ｇ、パッケージング実行の終了時に１１．０８ｍｃｇ／５ｇを示した。データ分析では、典型的なプラント運転条件（振動ホッパー、スティックパックフィラーなど）の下で行われる完全混合アレルゲン製剤の生産全体で、ビタミンＤ濃度に統計的に有意な差は示されなかった。これらの結果は、最終的な混合アレルゲン製剤では、完全な製造およびパッケージングプロセスによってビタミンＤが沈殿しないことを示している。

混合アレルゲン組成物でビタミンＤの均一性をさらに確保するために、次のプロセスを開発した。１６種類のアレルギー誘発性成分（アーモンド、カシューナッツ、タラ、卵、ヘーゼルナッツ、牛乳、エンバク、ピーナッツ、ピーカン、ピスタチオ、サーモン、ゴマ、エビ、大豆、クルミ、小麦）を一緒にドライブレンドし、全体の脂肪含有量が高くなった。ビタミンＤを追加し、１６のアレルギー成分ブレンドとドライブレンドしたため、ビタミンＤ成分の粒子が高脂肪の油性ナッツミール粒子に付着し、完成品のマトリックスにビタミンＤが分散しやすくなった。このプロセスはさらに、完成品中のビタミンＤの分離または沈殿を防ぐ。

実施例５
実施例１〜２に記載されたプロセスから生じる例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を表２に示す。以下、この組成物を製品Ａと呼称する。

褐色亜麻仁、金色亜麻仁、キャラメル色、天然マスキングフレーバー、砂糖（増量剤）、米濃縮物（流動助剤成分）およびビタミンＤを含む、追加の例示的な乾燥粉末組成物の処方を表３に示す。以下、この組成物を製品Ｂと呼称する。

実施例１〜２に記載のプロセスから得られる追加の例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を表４に示す。以下、この組成物を製品Ｃと呼称する。製品Ｃは製品Ａの配合に基づいており、乾燥粉末製品の流れの改善に関連する改善が組み込まれている。

実施例１〜２に記載のプロセスから得られる追加の例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を表５に示す。以下、この組成物を製品Ｄと呼称する。

実施例１〜３に記載のプロセスから得られる追加の例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を表６に示す。以下、この組成物を製品Ｅと呼称する。製品Ｅは、混合アレルゲン組成物中の糖含量を減らすことを目的として修正された製品Ａの処方に基づく。完成品の視覚特性を改善するために、超微細グラニュー糖の７５％を凝集マルトデキストリンに置き換え、砂糖をマルトデキストリンに置き換えることで失われた甘味を付与するために甘味料を加えた。最終製品から大きな粒子を除去するために、白化されたアーモンド粉、ピーカンおよびピスタチオミールをふるいにかけ、製品を視覚的に改善した。

実施例１〜４に記載のプロセスから得られる追加の例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を表７に示す。以下、この組成物を製品Ｆと呼称する。製品Ｆは、製品Ｃの処方に基づいている。製品Ｆは、加工の課題によりマルトデキストリンを除去するように変更した。甘味料は配合に含まれていない。さらに、実施例４に記載された結果に基づいて、２０％のビタミンＤの過剰量が含まれており、加工後の最終組成物が目標のビタミンＤ用量を確実に含むようにした。

実施例１〜２に記載されたプロセスから生じる例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物の処方を、表８に示す。以下、この組成物を製品Ｇと呼称する。

実施例６
この例では、マイクロ波ブレンダーを使用した乾燥粉末製品の例示的な微生物低減処理について説明する。

製品Ｂ（実施例５に記載）を、WaveMixマイクロ波ブレンダーで2３０°Ｆ／１１０°Ｃで６０分間処理し、処理の前後に総好気性生物を測定した。さらに、製品Ｂは、マイクロ波ブレンダーでの処理を行う前に、指標栄養生物であるEnterococcus faecium NRRL B-2354の集団を接種し、接種された製品Ｂの熱処理の前後に総Enterococcus faeciumを測定した。Enterococcus faeciumは、水分活性が低い場合に比較的耐熱性があるため、乾燥製品で行われる熱致死性研究の非病原性サルモネラ代用物として使用された。本明細書の実施例において、特に明記しない限り、使用されるWaveMixマイクロ波ブレンダーは、７５，０００ワットのマイクロ波送信機を備えたモデル番号SPU-2436であった。

サンプルを希釈し、一般的な回収培地のペトリ皿に広げて、製品１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｇ）を測定した。接種していない製品の場合、この方法の検出限界は１：１０希釈で１ＣＦＵ／ｇであった。接種された製品の場合、検出限界を、接種されていないサンプルでバックグラウンドの微生物叢の成長が観察されなかった最初の連続希釈に設定した。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理前後の未接種製品Ｂの総好気性生物と処理によるログ・リダクションを表９に示す。WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理前後の接種製品Ｂの総Enterococcus faeciumおよび処理によるログ・リダクションを表１０に示す。記載全体を通して、Ａｖｇ±ＳＤは平均±標準偏差を示す。ログ・リダクションは、処理前の平均カウントから処理後の各複製からカウントを引くことにより計算された。

接種されていない製品Ｂは、WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後、バックグラウンド微生物叢が１〜２ログ・リダクションしたが、WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理のために、接種された製品Ｂは、Enterococcus faeciumにおいて、３．５ログ・リダクションした。

製品Ａ（実施例５に記載）を、WaveMixマイクロ波ブレンダーで２３０°Ｆ／１１０°Ｃで６０分間処理し、総好気性生物を処理の前後に測定した。WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理前後のカウントと治療によるログ・リダクションを表１１に示す。ログ・リダクションは、処理前の平均カウントから処理後の各複製からカウントを引くことにより計算した。

WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後の製品Ａでは、総好気性生物の減少は観察されなかった。

処理後、製品ＡのSDS-PAGEテストを次のように実行した。製品Ａを、還元レムリ緩衝液中に１ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度で溶解した。サンプルを混合し、９５℃〜１００℃で加熱し、遠心分離し、SDS-PAGEゲルに投入した。ゲルを１００Ｖで８０〜９０分間泳動した。完了後、ゲルを固定し、染色し、脱色し、画像化した。図１に示すように、SDS-PAGEテストでは、WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理後、製品Ａ成分のタンパク質構造に損傷がないことが明らかになった。

要約すると、WaveMixマイクロ波ブレンダーでの微生物減少処理により、製品Ｂのバックグラウンド微生物叢が１〜２ログ・リダクションし、製品Ｂを、処理前にEnterococcus faeciumとともにインキュベートした場合、Enterococcus faeciumにおいて、＞３．５ログ・リダクションを示した。WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後、製品Ａのバックグラウンドの微生物叢に総微生物量の減少は観察されなかった。これらの結果は、特定の条件下では、マイクロ波ブレンダー処理により、乾燥粉末組成物の栄養細胞の集団レベルが大幅に減少する可能性があることを示唆している。

実施例７
この例では、マイクロ波ブレンダーを使用して湿潤製品を処理する、乾燥粉末製品の例示的な微生物低減処理について説明する。

水分活性（aw）は、対象微生物の熱還元に必要な時間に影響を与える可能性があるため、水分と水分活性の関係を、例示的な乾燥粉末製品について決定した。製品Ａ及びＢを、以下に記載するように様々な充填剤を使用することを除いて、実施例５に記載したように調製した。製品Ｂを、増量剤として粉砂糖を使用して総脂肪含量１５％で配合し、製品Ａを増量剤としてグラニュー糖、マルトデキストリンおよび粉砂糖のそれぞれを使用して、総脂肪含量１５％で配合した。各製品７００ｇを、泡立て器を使用して５クォート・キッチンエイドミキサーボウルで５分間混合した。キッチンエイドミキサーで攪拌しながらさらに８分間、水を段階的に加え、１３５℃でComputrac 1000XLを使用して水分を測定し、Rotronic HygroLabを使用して水分活性（aw）を測定した。表示された組成の水分活性と水分活性の関係を図２に示す。

粉砂糖を配合した製品Ｂは、製品Ａより体系的にaw値が高く、７．５％以上の水分レベルで常にaw＞０．８を達成した。

製品Ａの場合、マルトデキストリンを配合した製品Ａは、同等のaw＞０．７に達するために、粉砂糖の３倍以上の水分レベルを必要としたため、マルトデキストリンよりもグラニュー糖と粉砂糖の方が効果的な増量剤であった。実験で使用された砂糖の粒子サイズは、粒状化および粉末化された砂糖増量剤を含む製剤が同様にふるまったため、水分-aw関係に大きな影響を与えなかった。

要約すると、テストされた製品では、最低水分含有量値（７．５−１０％）で水分活性の高いシステムを配合できるため、砂糖は最高のパフォーマンスの増量剤であり、マイクロ波ブレンダー処理中の致死率が高くなる可能性がある。これらの結果は、ともに、マイクロ波ブレンダーを使用した混合アレルゲン組成物、たとえば製品Ａの微生物減少処理が、６−９％の最終水分含有量（０．６５−０．８のawに対応）に加湿し、粉砂糖を増量剤として使用することにより強化されることを示唆している。

これらの結果に基づいて、マイクロ波ブレンダーを使用した微生物低減処理が、湿った粉末製品でテストされた。製品Ｇ（実施例５に記載）を濡らし、WaveMixマイクロ波ブレンダーで２００°Ｆ／９３℃で６０分間処理した後、ブレンダーで乾燥させた。総好気性生物は、水添加および熱処理前、水添加後および熱処理前、熱処理後および乾燥前、そして最後に乾燥後に測定された。さらに、製品Ｇには、加湿および熱処理の前指標となる栄養生物Enterococcus faeciumの集団が接種され、総Enterococcus faeciumが接種された製品Ｇの各サンプリング時間で測定された。

サンプルを希釈し、一般的な回収培地のペトリ皿に広げて、製品１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｇ）を測定した。接種していない製品の場合、この方法の検出限界は、１：１０希釈で、１ＣＦＵ／ｇであった。接種された製品の場合、検出限界を、接種されていないサンプルでバックグラウンドの微生物叢の成長が観察されなかった最初の連続希釈に設定した。

表１２および図３に、示された時間での未接種製品Ｇの総好気性生物と、熱処理によるログ・リダクションを示す。示された時間での接種された製品Ｇの総Enterococcus faeciumおよび熱処理によるログ・リダクションを表１３および図４に示す。ログ・リダクションを、処理前の平均カウントから処理後の各複製からカウントを引くことにより計算した。

WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後、未接種の製品Ｇのバックグラウンド微生物叢のレベルの減少は観察されなかったが、WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後、接種された製品ＧにEnterococcus faeciumにおける３〜４ログ・リダクションが観察された。

また、Rotronic HygroLabまたはAquaLab 4TEとComputrac 1000XLとをそれぞれ使用して、処理プロセス全体で水分活性と水分含有量を測定した。示された時点での接種および未接種の製品Ｇの水分活性を図５に示し、示された時点での接種および未接種の製品Ｇの水分活性と水分含量とを表１４に示す。

要約すると、WaveMixマイクロ波ブレンダーでの微生物低減処理は、例示的な混合アレルゲン組成物のバックグラウンド微生物叢の低減をもたらさなかった。ただし、処理前にEnterococcus faeciumを接種した混合アレルゲン組成物において、処理は、３〜４ログ・リダクションした。これらの結果は、特定の条件下では、マイクロ波ブレンダー処理により、混合アレルゲン組成物の栄養細胞の集団レベルが大幅に減少する可能性があることを示唆する。

実施例８
この例では、加圧熱処理を使用した乾燥粉末製品の例示的な微生物低減処理について説明する。

製品ＡおよびＢは、１２％の脂肪と６−９％の最終水分を配合し、増量剤として粉砂糖を配合し、３０ｐｓｉにて２４０°Ｆで３０分間、大気圧で２００°Ｆで６０分間、マイクロ波ブレンダーで処理した。加圧処理により、水を沸騰させることなく高温を実現できる。加熱プロセス中の水分損失とawの大きな変化を防ぐため、各プロセスは閉塞したシステム環境で実行する。

実施例９
この実施例では、無線周波干渉（ＲＦＩ）を使用した乾燥粉末製品の例示的な微生物低減処理について説明する。

無線周波（ＲＦ）は、長波長の非イオン化形式の電気エネルギーである。ＲＦの長波長エネルギーは、マイクロ波に比べて優れた浸透深度を有し、全厚み方向に同時に製品の急速で均一な体積加熱を可能にする。パッケージに箔成分またはカーボンブラックマーキングが含まれていない場合、無線周波はバルクでもパッケージ化された材料でも実行できる。

例示的な乾燥粉末混合アレルゲン組成物（実施例５に記載の製品Ａ）に対してＲＦＩ微生物減少処理を実施した。

大量の製品Ａ（約２ポンド）を、Macrowave^TM高周波殺菌ユニットで２５０°Ｆ、２２５°Ｆ、２１５°Ｆ、２０５°Ｆ、１９５°Ｆ、１９０°Ｆで処理した。

微生物学的試験を、ＲＦＩ処理の前、最低熱処理温度（１９０°Ｆ）および最高温度処理（２５０°Ｆ）の後に実施した。全大腸菌群および全好気性生物は、希釈サンプルを回収培地のペトリ皿に広げて、製品１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｇ）を測定することにより決定した。その結果を表１５に示す。ＲＦＩプロセスにより、好気性プレートの数が減少し、１９０°Ｆ処理により０．７ｌｏｇリダクションし、２５０°Ｆ処理により１．８ログリダクションした。ＲＦＩプロセスでは、大腸菌群全体も減少し、１９０°Ｆ処理により０．５ログリダクションし、２５０°Ｆ処理により１．２ｌｏｇリダクションした。２５０°Ｆの処理により、検出閾値を下回る大腸菌群が発生した。

これらの結果は、特定の条件下で、ＲＦＩ処理により混合アレルゲン組成物の微生物数が減少する可能性があることを示唆している。

実施例１０
この実施例では、乾燥粉末製品の例示的な熱処理について説明する。

生成物Ｄ（実施例５に記載）を誘導加熱システムを備えたKenwoodミキサーに入れ、２３０°Ｆで６０分間、連続混合しながら熱処理した。誘導加熱システムを備えたケンウッドミキサーは、WaveMixマイクロ波ブレンダーなどのマイクロ波ブレンダーの効果をベンチスケールで模倣する。プラスチック製のスプラッシュガードをカバーとして使用したが、システムは閉塞されておらず、その結果、処理中に水分が蒸発する可能性があった。

熱処理製品と非加熱コントロールとの特性の比較を実施した。熱処理された製品を、粉末として、また、アップルソースに混合された粉末として試験した。熱処理されたサンプルはやや濃いが、甘味、風味、香りは熱処理の影響を受けなかった。乾燥粉末として、熱処理されたサンプルは、未処理のサンプルよりも口の中でわずかにより多く凝集した。熱処理された製品はまた、アップルソースで混合するとわずかに凝集したが、２〜３分後、凝集は消え、ブレンドは均質に見えた。

これらの結果は、混合アレルゲン組成物、例えば、製品Ｄの熱処理は、混合アレルゲン組成物の味、色または塊に実質的に影響を及ぼさないことを示唆している。

実施例１１
この実施例では、マイクロ波ブレンダーを使用した乾燥粉末製品の例示的な微生物低減処理について説明する。

製品Ｃ（実施例５に記載）を、次のプロセスを使用してパイロットプラント設定で処理した。すべての成分を計量し、１０立方フィートのWaveMixマイクロ波ブレンダーで５分間プレブレンドした。ビタミンＤを添加し、組成物をさらに５分間ブレンドして、微粉末を完全に分散させ、１６タンパク質成分ブレンド中の脂肪ナッツ粒子に付着させた。砂糖と天然のマスキングフレーバーとを加え、組成物をさらに均質になるまで５分間ブレンドした。均一なブレンドを調製した後、マイクロ波ブレンダーにて、２段階で熱処理を実施した。最初の加熱段階では、製品の温度を２３０°Ｆに上げるために、マイクロ波電力を３５ｋＷに、ブレンダーを３０ｒｐｍに設定した。この段階の一般的な所要時間は１８〜２１分であった。第二の保持段階では、局所的な過熱を防ぐために、３０ｒｐｍにて、絶えず攪拌しながら、製品を２３０°Ｆで６０分間維持した。Wavemixプロセスの最後に、製品は高温で、裏打ちされたバケツに排出され、最大４８時間室温まで冷却された。冷却後、製品をスティックパックに充填し、スティックパックあたり５〜５．４ｇの目標重量にした。

製品Ｃ（実施例５に記載）を、WaveMixマイクロ波ブレンダーで２３０°Ｆ／１１０°Ｃで６０分間処理し、処理の前後に総好気性生物を測定した。さらに、製品Ｃにマイクロ波ブレンダーでの処理を受ける前に、Enterococcus faecium NRRL B-2354を接種し、製品Ｃの熱処理の前後に、合計のEnterococcus faeciumを測定した。

サンプルを希釈し、一般的な回収培地のペトリ皿に広げて、製品１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｇ）を測定た。非接種および接種製品Ｃの場合、この方法の検出限界は１：１０希釈で１ＣＦＵ／ｇであった。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理前後の未接種製品Ｃの総好気性生物と処理によるログ・リダクションを表１６に示す。WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理前後の接種製品Ｃの合計Enterococcus faeciumと処理によるログ・リダクションを表１７に示す。明細書全体を通して、ｎ／ｄは未検出を示す。ログ・リダクションを、処理前の平均カウントから処理後の各複製からカウントを引くことにより計算した。

WaveMixマイクロ波ブレンダーでの処理後に、未接種の製品Ｃのバックグラウンドのレベルで１−２ログリダクションが観察されたが、Enterococcus faeciumでは５ログリダクションが、WaveMixマイクロ波ブレンダーで処理した後、接種した製品Ｃに観察された。

製品Ｃの水分活性を、処理プロセスの直前と直後、およびAquaLab 4TEを使用したラボでの計数前に、その場場で測定した。示された時点での接種および未接種の製品Ｃの水分活性を表１８に示す。

要約すると、WaveMixマイクロ波ブレンダーでの微生物減少処理により、例示的な混合アレルゲン組成物がバックグラウンド微生物において、１−２ログ・リダクションした。ただし、処理により、処理前にEnterococcus faecium を接種した混合アレルゲン組成物中で、Enterococcus faeciumにおいて、５ログ・リダクションした。これらの結果は、特定の条件下では、マイクロ波ブレンダー処理により、混合アレルゲン組成物の栄養細胞の集団レベルが大幅に減少する可能性があることを示唆する。

参照による組み込み
以下に列挙する項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれるかのように、あらゆる目的でその全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の定義を含む本出願が支配する。
等価物
本発明の特定の実施形態が議論されたが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本明細書を検討すると、本発明の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、明細書をそのような変形と共に参照することにより決定されるべきである。
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、「約」という用語によってすべての場合に修正されると理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されたパラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

Claims (30)

1. ６〜２０個のアレルゲンおよび増量剤を含む混合アレルゲン組成物を準備し、前記混合アレルゲン組成物は少なくとも６％の脂肪含量を含み、
   前記混合アレルゲン組成物を円錐ミルで粉砕して、実質的に整合した粒径の粉砕組成物を得、
   前記粉砕組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用して、前記粉砕組成物を、少なくとも１９０°Ｆにて少なくとも３０分間加熱し、それにより、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を得る、実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物の製造方法。
2. 前記混合アレルゲン組成物が少なくとも１２％の脂肪含量を含む請求項１記載の方法。
3. 前記混合アレルゲン組成物の粉砕が、約９０００ＲＰＭのローター速度を使用することを含む請求項１または２に記載の方法。
4. 前記混合アレルゲン組成物の粉砕を、前記混合アレルゲン組成物を約０．０３３インチの開口サイズを有するスクリーンに通すことを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記混合アレルゲン組成物を粉砕することが、前記円錐ミルを通して真空吸引を適用することを含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波干渉を適用する前に、前記粉砕組成物を約６％〜約９％の含水量まで湿潤させることをさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用する前に、前記粉砕組成物を約９％の水分量まで湿潤させる請求項６記載の方法。
8. 前記粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用する前に、前記粉砕組成物を約０．６５〜約０．８の水分活性まで湿潤させることをさらに含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記粉砕された混合アレルゲン組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用する前に、前記粉砕組成物を約０．７５〜約０．８の水分活性に湿潤させる請求項８記載の方法。
10. 前記粉砕組成物を、少なくとも２００°Ｆにて少なくとも６０分間加熱する請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記粉砕組成物を、少なくとも２３０°Ｆにて少なくとも６０分間加熱する請求項１０に記載の方法。
12. 前記粉砕組成物を、２５０°Ｆ以下で加熱する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記粉砕組成物を、３６０分以下の間加熱する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記粉砕組成物をマイクロ波ブレンダー中で加熱する請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
15. 前記マイクロ波ブレンダーが７５，０００ワットのマイクロ波送信機を含む請求項１４に記載の方法。
16. 前記粉砕組成物を少なくとも３０分間、少なくとも３０ｐｓｉに加圧することをさらに含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記粉砕組成物にマイクロ波または無線周波数干渉を適用し、前記粉砕組成物を加圧することを同時に行う請求項１６に記載の方法。
18. 前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、総好気性生物が４．５、４、３．５、３、２．５、２または１．５ｌｏｇＣＦＵ／ｇ未満である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、総好気性生物が混合アレルゲン組成物よりも、少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４ｌｏｇＣＦＵ／ｇ少ない請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物は、総大腸菌数が１ｌｏｇＣＦＵ／ｇ未満である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物が、ＳＤＳ‐ＰＡＧＥにより測定される前記混合アレルゲン組成物と実質的に同様のタンパク質構造を有する請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物が、患者の免疫応答によって測定される前記混合アレルゲン組成物と実質的に同様のアレルゲン作用を有する請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記増量剤が糖を含む請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記混合アレルゲン組成物が、少なくとも１つのナッツ粉、少なくとも１つの魚粉、小麦及び粉末鶏卵または卵白の等しいたんぱく質質量部を含み、各ナッツ粉が、ピーナッツ粉、アーモンド粉、クルミ粉、カシュー粉、ヘーゼルナッツ粉、ピーカン粉、ピスタチオ粉からなる群から選択され、各魚粉は、タラ粉およびサケ粉からなる群から選択される請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記混合アレルゲン組成物が、オート麦粉、ゴマ粉およびエビ粉からなる群からそれぞれ選択される少なくとも１つの追加のアレルゲン成分をさらに含む請求項２４記載の方法。
26. 前記混合アレルゲン組成物が大豆をさらに含む請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記混合アレルゲン組成物がビタミンＤをさらに含む請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記混合アレルゲン組成物が、
    タンパク質重量で３０ｍｇのエビ粉末、
    タンパク質重量で３０ｍｇのアーモンド粉、
    タンパク質重量で３０ｍｇの小麦、
    タンパク質重量で３０ｍｇのタラ粉、
    タンパク質重量で３０ｍｇの鶏卵粉末及び
    ４００ＩＵのビタミンＤを含む請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法により製造された実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物。
30. 請求項２９に記載の前記実質的に好気性生物を含まない混合アレルゲン組成物を含む食品。