JP2020523583A - 自己免疫疾患の臨床転帰を評価するための方法及びキット - Google Patents
自己免疫疾患の臨床転帰を評価するための方法及びキット Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020523583A JP2020523583A JP2019568310A JP2019568310A JP2020523583A JP 2020523583 A JP2020523583 A JP 2020523583A JP 2019568310 A JP2019568310 A JP 2019568310A JP 2019568310 A JP2019568310 A JP 2019568310A JP 2020523583 A JP2020523583 A JP 2020523583A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cd45ra
- disease
- tnfa
- cells
- cell population
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 259
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims abstract description 250
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 212
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 93
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims abstract description 81
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 48
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 122
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 122
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 122
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 95
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 85
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 77
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 69
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 46
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 40
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 38
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 36
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 30
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 28
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 26
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 26
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 claims description 25
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 claims description 25
- 102000004398 TNF receptor-associated factor 1 Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000920 TNF receptor-associated factor 1 Proteins 0.000 claims description 25
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 claims description 22
- 101000715398 Homo sapiens Caspase-1 Proteins 0.000 claims description 22
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 claims description 21
- -1 IFN-g Proteins 0.000 claims description 21
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 claims description 21
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 19
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims description 17
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 claims description 7
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 7
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 claims 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 abstract 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 242
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 242
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 236
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 195
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 195
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 97
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 68
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 41
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 38
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 33
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 29
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 25
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 18
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 18
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 15
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 15
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 15
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 13
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 12
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 11
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 11
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 10
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 10
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 10
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 9
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 8
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 7
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 6
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101001135572 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000761737 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 L3 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034404 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710151542 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 108010047933 Tumor Necrosis Factor alpha-Induced Protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000007150 Tumor Necrosis Factor alpha-Induced Protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 102100033141 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024861 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 L3 Human genes 0.000 description 2
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000945470 Arcturus Species 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001666 CD4-positive, alpha-beta memory T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 241000251728 Gnathostomata <vertebrate> Species 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016905 Hashimoto encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001010621 Homo sapiens Interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091008099 NLRP3 inflammasome Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 1
- 102000005918 Ubiquitin Thiolesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001790 Welch's t-test Methods 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002882 aselizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000005011 autoimmune peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000011385 autoimmune polyendocrine syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071572 autoimmune progesterone dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 102000044238 human CCR6 Human genes 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000055771 human CXCR3 Human genes 0.000 description 1
- 102000049118 human CXCR5 Human genes 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003064 k means clustering Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229950003700 priliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950000301 teneliximab Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950000386 vapaliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5412—IL-6
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/555—Interferons [IFN]
- G01N2333/57—IFN-gamma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70514—CD4
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70521—CD28, CD152
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70589—CD45
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- G01N2333/7158—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
- G01N2800/102—Arthritis; Rheumatoid arthritis, i.e. inflammation of peripheral joints
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
[0010]CD4T細胞は疾患再発の主要な機構的ドライバ(mechanistic driver)であり、(a)臨床的運命を決定するための識別ツールとして、(b)新規療法の潜在的標的として、役立つ可能性があると仮定される。
実施例1 多関節型JIA患者コホート、及び研究デザイン
[00109]多関節型JIA患者の相当な割合が、抗TNFA生物製剤による治療的臨床制御を達成しているにもかかわらず、疾患の無症状の持続を経験し続けている。特定のJIA患者が持続的な無症状疾患に直面し、且つ治療中止時に最終的に再発する理由を理解することを目的として、臨床試験(JIAにおける抗TNF処置の安全な中止の予測因子の決定)を設計した。抗TNF生物製剤(エタネルセプト、アダリムマブ、又はインフリキシマブ)により処置されたJIA患者を、6ヶ月の期間にわたり非活動性疾患を有することが証明され、且つ臨床的非活動性(Wallace基準)が来診で少なくとも3回連続して証明された場合に、この試験に採用し、その後、8ヶ月の持続期間にわたり治療を中止した(表1)。
[00112]この研究の目的は、特定のJIA患者が既に治療的制御を達成しているにもかかわらず、治療中止時に再発する理由を特定することである。PBMCサンプルを、試験「JIAにおける抗TNF処置の安全な中止の予測因子の決定(Determining Predictors of Safe Discontinuation of Anti−TNF treatment in JIA)」(ID:NCT00792233)で採用した48例の無作為に選択された多関節型JIA患者から使用した。この研究は、治験審査委員会(Institutional Review Board)を通じて承認され、全ての参加者からの告知に基づく同意書/承諾書のいずれかを満たす必要があった。患者を抗TNFA生物製剤で処置し、6ヶ月にわたり非活動性疾患を有すると決定した(3回連続の来診により検証した)。疾患の非活動性は、下記のWallace基準により定義されている通りである:(a)活動性関節の不在、(b)JIAに起因する発熱、発疹、漿膜炎の欠如、(c)活動性ぶどう膜炎なし、(d)JIAに起因しない限りESRの正常な範囲内、(e)≦0.5リッカート様スケールの医師による全体的な疾患活動性(physician global disease activity)、及び(f)朝の硬直の持続期間≦15分。疾患の非活動性が証明されると、患者はこの試験に参加し、その後、8ヶ月の持続期間(Toと定義される中止の開始)にわたり治療を中止した(Tendと定義される中止の終了)。PBMCを、治療中止前の患者(To)と治療終止後の患者(Tend)とから得る。この試験の終了時の患者を、下記の6つの中心的なJIAパラメータに応じて、再燃個体(n=24)又は非活動性個体(n=24)のいずれかに指定した:(a)活動性関節の数、(b)動きを喪失した関節の数、(c)現在の疾患活動性に関する医師による全体的評価(リッカート様スケール)、(d)前週での全体的な疾患重症度に関する患者/親による全体的評価(リッカート様スケール)、(e)身体機能の検証された測定(CHAQ)、及び(f)ESR。対象患者が6つのJIA中心的パラメータの内の3つ以上で少なくとも30%悪化を示し、且つ1つ超が>30%改善されない場合には、この患者を再燃と見なした。年齢が一致する健康コントロールに関して、KK Women's and children HospitalのPrecision Rheumatology International Platform(PRIP)研究からのPBMCを使用した。炎症の徴候がない17例の健康な(非JIA)小児コントロールのコホートを、日帰り手術を予定している患者から、手術前に(静脈内プラグのセッティング中に)告知に基づく同意/承諾と共に採用した。4組のJIA患者からのPBMCを使用し、全員を、KK Women's and children Hospitalにおける研究「ヒト関節炎における治療に対する反応性を理解して予想するための精密医療アプローチ(A precision medicine approach to understand and predict responsiveness to therapy in human arthritis)」を通して告知に基づく同意/承諾と共に採用した。これらの活動性JIA患者は、最初は抗TNFA生物製剤に対して処置未経験(処置前)であり、抗TNFA生物製剤による6ヶ月の持続期間の後、活動性関節の完全な不在より処置に対する最近の感受性を反映する(処置後)。
[00114]血液をEDTAチューブ中に吸引して凝固を防ぎ、室温で輸送して24時間以内に処理した。PBMCを、製造業者の指示の下でHistopaque−1077(Sigma−aldrich)又はFicoll(GE Healthcare)により、密度勾配遠心分離によって単離した。細胞を90体積/体積%FBS、10体積/体積%DMSOに再懸濁させ、長期保存のために液体窒素で凍結させる。
実施例2:CD4コンパートメントの調査
[00119]循環PBMC集団を、CD4 T細胞コンパートメントを調べるための標的から主になる31種の機能マーカー及び6種の系統マーカーパネル(表3)を有する高次元の単一細胞分解能プラットフォーム(single cell resolution platform)CyToFにより調べた。サンプルのバーコーディングの使用により染色を実施し、マスターミックスによる一貫した染色のための個体のプール化を容易にした。FCSデータ強度をEQビーズで正規化し、既に説明されているように(V.Chew,et al.Proc Natl Acad Sci U S A 114,E5900−E5909 (2017))細胞を脱バーコード化した。結果を、患者カテゴリー全体にわたり総CD3+CD4+集団のあらゆる総差に関して調べた。有意な変化(図2E)を検出しなかった。CD4コンパートメント。CD3+CD4+T細胞を、治療中止前に再燃/非活動性(To)個体からのあらゆる内部差に関して分析した。細胞事象を正規化し、MarVisによりクラスター化して、t−SNEを介して31種の機能マーカーを二変量X−Y軸上に次元縮小した(図2F)。細胞のクラスタリングにより、免疫表現型の分離と、細胞サブセットの異なるノードへの分類とが可能になる(図1A)。正規化された平均細胞頻度分布をノード全体で調べ、150〜230IDの範囲のノードの領域内の再燃(To)個体からの細胞の富化が認められた(図1B)。これらのノードは、CD45RA−TNFA+発現を示すt−SNEマップ内の領域に対応する(図1C)。これらのCD45RA−TNFA+ノードは、様々なサイトカイン(TNFA、IL−6、IFNg、及びIL−17A)並びに免疫チェックポイント(PD1及びCD152)表現型を含む(図2A〜B)。
[00121]PBMCを解凍し、既に説明されているように(V.Chew,et al.Gut,(2018))37種の重金属結合抗体(表3)のT細胞焦点パネル(T cell focus panel)で染色し、フライトのサイトメトリータイム(CyToF)により分析した。簡潔に説明すると、PBMCを、6時間にわたりホルボール12−ミリステート13−アセテート(150ng/ml、Sigma−aldrich)及びイオノマイシン(750ng/ml、Sigma−aldrich)により又はこれらなしで刺激し、37℃、5%CO2にて10体積/体積%ヒト血清、1体積/体積%PSG、RPMIにおいて最後の4時間にわたり分泌阻害剤ブリフェディン(briefedin)A(1:1000、eBioscience)及びモネシン(monesin)(1:1000, Biolegend)でブロックした。次いで、細胞を洗浄し、室温にて5分にわたり細胞生存率色素シスプラチン(200μM、Sigma−aldrich)で染色した。次いで、細胞を洗浄し、別個の個体サンプルを、氷上で25分にわたり、既に説明されているように(L.Lai,et al..Cytometry A 87,369−374(2015))重金属89、115、141、又は167のいずれかと結合した抗CD45の固有の組み合わせでバーコード化する。次いで、バーコード化細胞を洗浄し、氷上で30分にわたり、4体積/体積%熱不活性化FBS中の表面抗体カクテル、2mM EDTA、pH7.4PBS中の0.05重量/体積%アジ化ナトリウムで染色する。次いで、細胞を洗浄し、氷上で45分にわたり、固定/透過処理緩衝液(1:3、eBioscience)に再懸濁させる。次いで、透過処理された細胞を、氷上で45分にわたり内部抗体カクテル(1:10、透過処理緩衝液、eBioscience)により染色する。次いで、染色された細胞を洗浄し、4℃で一晩又は氷上で20分にわたりDNAインターカレーターIr−191/193(1.6重量/体積%パラホルムアルデヒド中に1:2000、Fluidigm)で染色する。細胞を洗浄し、1×106個の細胞/mlにて超純粋蒸留水中のEQ(商標)Four Element Calibrationビーズ(1:10、Fluidigm)で再懸濁させる。細胞混合物をロードし、CyToF Tunning溶液(Fluidigm)で較正されているHelios質量サイトメーター(Fluidigm)で取得する。次いで、出力FCSファイルを無作為化し、製造業者の推奨の通りに、全実行に対してEQ(商標)Four Element Calibrationビーズにより正規化する。
[00123]CyToFからの正規化された出力FCSファイルを、FlowJo(v.10.2)において個々のサンプルへと手動で脱バーコード化し、各サンプル及びカテゴリー(再燃、非活動性、又は健康)に関して等しい細胞事象へとダウンサンプリングした。バッチ実行の効果を、内部の生物学的コントロール(実行毎に同一の健康なドナーからのPBMCアリコート)でチェックした。次いで、正規化された細胞(最小5000事象)を、Barnes Hut SNE非線形次元縮小アルゴリズム及びk−meansクラスタリングアルゴリズムを使用して、多次元自動縮小及び可視化(Multi−dimensional Automated Reduction and Visualisation)(MarVis)でクラスター化した。デフォルトのクラスタリングパラメータは、30の複雑性、及びp<0.0001の最小値に設定されている。次いで、細胞を、マーカーのそれぞれの組み合わせの類似性スコアに基づいて、2次元のt−分布型確率的近傍埋め込み(t−SNE)スケールにマッピングし、ノードに分類した。ノード表現型を、ヒストグラムレイアウト中のノードの母集団に対するノードマーカー強度を比較するR−スクリプトで読み取った。ノードの統計的検定をMann Whitney両側検定で実施し、p<0.05の場合に有意と定義した。クラスタリングから得られた有意なノードが適切であることを確実にするために、検証としてのFlowJoによる元々のFCSファイルの監視付きゲーティングに加えて、クラスター化されたCSVファイルのバックゲーティングを実施した。
実施例3:この発見コホートにおけるCD3+CD4+CD45RA−TNFA+サブセットの臨床予測値
[00126]残存する非活動性(To)と比較した再燃(To)の予測因子として、この発見コホートにおけるCD3+CD4+CD45RA−TNFA+サブセットの細胞頻度を使用することの可能性を調べるために、ROC曲線の構築において、内部の個体ゲーティング制御を開発した。非活動性(To)/健康個体は、再燃(To)個体と比較して未処理CD45RA+TNFA+細胞の有意に高い頻度を反映することが分かった(図3A)。再燃(To)する個体における未処理CD45RA+TNFA+サブセットのより低いレベルは、循環からの放出に起因する可能性があった。再燃/非活動性(To)個体に関するCD45RA−TNFA+とCD45RA+TNFA+との間の反比例関係により、CD45RA−TNFA+/CD45RA+TNFA+サブセットの比を利用した場合に、患者の明確で有意な分離が可能になる(図3B)。この比を利用して、本発明者らは、1.37での基準の場合に感度が81.82%であり且つ特異度が88.89%である、0.939 AUCのROC曲線(再燃個体対非活動性(To)個体)を構築した(図3C)。再燃個体対非活動性(To)個体からのCD45RA−TNFA+(AUC=0.798、図3D)又はCD45RA+TNFA+(AUC=0.904、Fig.3E)のいずれかのみによるROC曲線の構築は、劣っている。全体として、ROC曲線は、臨床医が薬物中止の決定をどのように管理し得るかにおいて、この持続的な病原性CD3+CD4+CD45RA−TNFA+サブセットの臨床予測有用性を支持する。
実施例4 治療にかかわらずCD3+CD4+CD45RA−TNFA+PD1−CD152−記憶の持続
[00128]CD45RA−TNFA+細胞のこの領域内で再燃/非活動性(To)細胞がどのようにして差次的に分離されるかを決定するために、再燃又は非活動性(To)のCD45RA−TNFA+細胞をt−SNEマップ(図2C〜D)上にバックゲートし、このt−SNEマップは、再燃(To)個体からのほとんどの細胞は、非活動性(To)個体の広がった分布とは対照的に、集中したノード分布を示す富化領域上にマッピングされることを示す。再燃(To)個体は、純粋にCD45RA−TNFA+であるノード内に強く集中する傾向があるが、非活動性(To)個体は、CD152+表現型、PD1+表現型、又はKi67+/IL−10+表現型の有無にかかわらずCD45RA−TNFA+を発現する細胞の混合分布を示す傾向がある。ノード196、209、211、222、178は、非活動性(To)個体と比較して再燃(To)個体において有意に富化され(p<0.05又は0.01、図4A〜C、図4H)、CD45RA−TNFA+バックグラウンドを主に純粋に発現し、特筆すべきことに他のサイトカイン(IFN−g、IL−17、IL−6)及び免疫チェックポイント(PD1、CD152)を欠いていた。ノード196、209、211、222におけるPD1及びCD152の不在は、これらのCD4記憶細胞の持続に寄与している可能性がある免疫チェックポイント制御の欠如の可能性を示す。特に、ノード178はCXCR5+の発現を示し、可能なT−B細胞相互作用を暗示する。これらのノードが、クラスタリング分析のプロセスから生成されたアーチファクトに起因しないことを確実にするために、下記の集団(a)CD45RA−TNFA+、(b)CD45RA−TNFA+CD152、(c)CD45RA−TNFA+PD1−、及び(d)CD45RA−CXCR5+に関してCD3+CD4+T細胞において手動ゲーティング(図4D〜G)により標的の検証を実施し、非活動性(To)/健康個体に対して再燃(To)個体において有意に高い(p<0.05、0.01、又は0.001)ことが分かった。CD3+CD4+CD45RA−TNFA+PD1−CD152−記憶サブセットにおける全体的な実質的持続を、疾患の持続に寄与する可能性がある再燃(To)個体で観察した。
実施例5 再燃個体における無症状疾患CD3+CD4+CD45RA−TNFA+IL−6+サブセットの存在
[00131]再燃個体と非活動性(To)個体との比較は、両方の根底にある疾患バックグラウンドに存在するわずかな無症状CD4T細胞サブセットをマスクするという脆弱性を有する。このマスキングを回避するために、無症状サブセットを明らかにしようとして、再燃(To)を、炎症状態を有しない健康な小児個体と比較した。再燃(To)個体及び健康な非疾患個体からのCD3+CD4+細胞のt−SNEマップへのクラスタリングにより、CD45RA−TNFA+細胞のレベルでの類似の調節不全が明らかになり(図5A〜B)、特に再燃個体において顕著に富化している。この領域内のノードを、サイトカイン(IFNg、IL−17A、及びIL−6、図5C)の発現、並びに免疫チェックポイント発現(PD1、CD152、図5D)に基づいて分離する。特に再燃個体は、純粋にCD45RA−TNFA+を示すか、又はPD1若しくはCD152を欠くTNFA+IL−6+に対する二重陽性を示すノードにおける集中的な分布を反映する。ノード48、49、76、及び77は、健康個体と比較して、再燃(To)個体から有意に富化された(p<0.05又は0.01、図5E〜G、図5I)。ノード48及び49はCD45RA−TNFA+PD1−CD152−表現型を発現し、ノード76及び77はCD45RA−TNFA+IL−6+PD1−CD152−発現を反映する。FCSファイルの手動ゲーティングによりクラスタリング結果を再確認し、再燃個体はCD45RA−TNFA+IL−6+が実際に富化されている(p<0.001)ことが示される(図5H)。この二重陽性サブセットの存在は、再燃と非活動性(To)との比較において以前では検出されなかったことから、このサブセットは、健康な非疾患個体との比較でのみ明らかになる無症状疾患サブセットを表す可能性がある。実際には、治療中止後に再燃個体及び非活動性(Tend)個体を調べた場合には、CD45RA−TNFA+/IL−6+二重陽性細胞の存在は再燃時に患者で有意に増加する(図7A〜B)。この二重陽性サブセットの結果して生じる検出及び出現は、以前は無症状であったものが明白な疾患顕性化を起こしたことに起因する可能性がある。治療の中止後に再燃個体と非活動性(Tend)個体とを比較した場合には、おそらく再燃個体における炎症に対する反応として、PD1/CD152の上方調節も観察した(図7B〜E、ノード45)。この再燃個体でのPD1/CD152の上方調節は、炎症を経験していない健康個体とレベルが類似していることから(図7F〜G)、不適切であると思われる。
実施例6:疾患を補償する記憶T調節サブセット
[00134]JIAにおけるTregsの調節役割を考慮して、治療の中止の前後の患者において総Treg集団も調べて(図6A)、調節不全が観察し得たかどうかを決定した。興味深いことに、治療の中止の前後の患者において総Treg集団は有意に変化しなかった(図6B〜C)。本発明者らは、Tregsの記憶CD45RA−サブセット(図6D〜E)は、治療の中止前の非活動性(To)/健康個体と比較して再燃(To)において有意に増加する(p<0.05)ことに気付いたが、健康個体と比較して治療の中止後(Tend)に程度が低いことに気付いた。CD45RA−記憶Tregの富化は、治療の中止時に最終的に再燃する患者で進行中の無症状炎症に対して補償的であり得るが、おそらく不適切な反応である可能性が高い。
実施例7 治療及び成功裏の臨床制御にもかかわらずCD3+CD4+CD45RA−T細胞における遺伝子調節不全の持続
[00137]JIA個体におけるCD3+CD4+CD45RA−TNFA+T細胞の持続性は、生物製剤療法により臨床的寛解を達成しているにもかかわらず、治療全体を通して調節不全のままである遺伝子の並行サブセットが存在するかどうかを決定することにつながる。同数のCD3+CD4+CD45RA−CD45RO+T細胞を、再燃(n=6)/非活動性(n=6)(To/Tend)及び健康個体(n=3)から選別し(図8)、抗CD3/CD28で24時間刺激した。これらの細胞のmRNAプロファイルを、500種超の免疫学的遺伝子からなる標的化パネルを使用して、Nanostringでスクリーニングした。再燃個体(To/Tend)(図8B)又は非活動性個体(To/Tend)(図8C)での治療にもかかわらず、調節不全のままである遺伝子のコレクションを検出した(p<0.05、倍差±1.5)。UBE2L3、IL−6、STAT4、TYK2、TNFAIP3、及びPTPN2の発現の調節不全を、再燃個体及び非活動性個体の両方において観察し、この調節不全はJIAと関連していることが既に報告されている(A.Hinks,et al.Nat Genet 45,664−669(2013))。機能遺伝子富化を、JIA患者(再燃/非活動性)対健康で富化された遺伝子でDAVIDにより実施し、再燃個体(表4)及び非活動性個体(表5)の両方において下記の5種の主要な経路が調節不全であることが分かった:(a)TCR活性化、(b)アポトーシス、(c)TNFAシグナル伝達、(d)NF−kBシグナル伝達、及び(e)MAPKシグナル伝達。
[00141]PBMCを解凍し、2×106個の細胞/mlにて氷上で20分にわたりCD3−AF700(UCHT1、Biolegend)、CD14−APC/H7(MφP−9、BD Biosciences)、CD4−BV605(OKT4、Biolegend)、CD45RA−PE/Dazzle(HI100、Biolegend)、CD45RO−FITC(UCHL1、Biolegend)で染色する。細胞生存率を、Sytox Red(1:1000、Thermofisher scientific)による染色によって決定した。FACS Aria II(BD Biosciences)でCD3+CD14−CD4+CD45RO+CD45RA−T細胞を選別し、二重項及び死滅細胞を排除した。この細胞を、37℃、5%CO2にて10体積/体積%ヒト血清中の可溶性四量体抗CD3/CD28(1:100、Stemcell)、1体積/体積%PSG、RPMIにより、24時間にわたり96ウェルプレート中のウェル当たり4×104個の細胞で播種した。
[00143]製造業者の指示に従って、Arcturus Picture RNA単離キット(Thermofisher scientific)により、細胞からのmRNAの抽出を実施した。簡潔に説明すると、細胞を42℃にて30分にわたり抽出緩衝液で溶解させた。溶解物を70体積/体積%エタノールと等体積で混合した。混合物をロードし、精製カラムに結合させ、室温にて15分にわたりDNase I(Qiagen)で消化する。RNAを洗浄して溶出させた。RNAを、nCounter Low RNA Input Amplificationキット(Nanostring)で増幅させた。簡潔に説明すると、60分にわたり42℃にて、RT酵素及びプライマーミックスにより、第1の鎖cDNA合成を実施した。次に、8サイクルにわたり、遺伝子特異的プライマー(nCounter Immunology panel V2、Nanostring)により多重標的富化を実施した。16時間にわたる65℃での、捕捉/レポータープローブ(nCounter Immunology panel v2、Nanostring)による、増幅されたRNAサンプルのハイブリダイゼーション。サンプルを、プレップステーション(prep station)を使用してnCounterチップ上に捕捉し、最大感度(555FOV)でデジナルアナライザにより読み取る。
[00145]RCCファイルをエクスポートし、themanufacturerのnSlover(v3、Nanostring)ソフトウェアで読み取った。遺伝子を、ハウスキーピング遺伝子の推奨されるセットにより正規化した。遺伝子の統計的フィルタリングを、Welchのt検定p<0.05、及び倍差≧1.5でnSlover(v3、Nanostring)により実施した。有意な遺伝子を、スピアマン相関を使用してヒートマップ中に表し、Annotation,Visualization and Integrated Discovery(DAVID、v6.8)ウェブサイトのデータベースにエクスポートする。機能遺伝子富化を、ヒトバックグラウンド遺伝子リスト下でDAVIDにより実施した。DAVIDで有意に表される経路のクラスターからの遺伝子をマッピングし、Cytoscape(v3.5.1)を使用して、Reactomeデータベースによりグラフで表す。
実施例8:プロジェクトアプローチ:
[00156]臨床的運命:多関節型JIA患者を、「JIA試験による子供における生物学の理解の改善及びTNF阻害の使用(Improved Understanding of the Biology and Use of TNF inhibition in Children with JIA Trial)」により採用した。抗TNFA治療を既に受けているこれらの患者を、(少なくとも6ヶ月)疾患活動性が静止していると最初に評価し、8ヶ月の期間にわたり治療を中止した。次いで、患者を、試験の完了後に臨床反応(再燃、活動性、及び非活動性)に分離する。
[00159]臨床試験:抗TNF−アルファで処置された患者を、処置による臨床的に非活動性の疾患(Wallace基準)による研究(JIA試験による子供における生物学の理解の改善及びTNF阻害の使用(Improved Understanding of the Biology and Use of TNF inhibition in Children with JIA Trial))に採用し、治療中止と共に開始した。この患者を追跡して評価した。この患者を、下記の6種のJIAコアセットパラメータ:活動性関節炎及び/又は動きの喪失を有する関節の数、現在の疾患活動性に関するMDによる全体的評価、前週での全体的な疾患重症度に関する患者/親による全体的評価、身体機能の検証された測定、並びにESRに基づいてWallace基準を使用して疾患の活動性/非活動性に関して最初にスコア化し、この患者が疾患を示す場合には、続いて、この患者を、同一基準に基づくが重症度スコアにより、再燃に関してスコア化する。従って、疾患を示す患者は、重症度に応じて活動性及び再燃に本質的に分類される。
[00165]治療の中止後の再燃患者と非活動性患者とから単離されたT細胞集団を比較した。再燃顕性化により、無症状疾患サブセット(CD4+記憶TNFA+IL−6+)が表面化し、より複雑な炎症サブセットが観察された(表9、図10C)。
[00167]治療の中止前の活動性患者と非活動性患者とから単離されたT細胞集団を比較した。活動性患者でのみ富化された遊走性サブセット(CD4+記憶CXCR3+CCR6+)は、炎症性浸潤物(inflammatory infiltrator)の初期の波を表し得る(そのため、放出に起因して再燃患者では失われている)。表10及び図10Dを参照されたい。
[00169]結論:一部の患者(再燃)に関して、抗TNFA治療は疾患の活動性を抑制するだけであり、治癒的ではない。CD4記憶細胞の持続性は、免疫チェックポイント(CD152/PD1)を介したより弱い調節により部分的に説明され得る疾患の再発において極めて重要な役割を果たす可能性がある。これらの結果は、臨床的運命が免疫学的に事前に決定されており、異なる臨床的運命を示す患者を、事前の生物学的サンプリングから特定し得ることを示唆する。
[0001]本出願は、2017年6月14日に出願されたシンガポール出願第10201704905R号に対する優先権を主張し、この出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (37)
- 対象の自己免疫疾患の臨床転帰を評価する方法であって、
前記対象から得られたサンプル中の、CD3+CD4+を含むT細胞集団を単離するステップと、
CD45RA、TNF−アルファ、又はCXCR5+を含む1種又は複数種のバイオマーカーに関して前記T細胞集団を試験するステップと
を含み、
前記T細胞集団における前記バイオマーカーの有無、又は所定のレベルに対する前記T細胞集団における前記バイオマーカーのレベルが、前記対象の前記自己免疫疾患の前記臨床転帰を示す、
方法。 - IL−6、IFN−g、IL−21、CXCR3、CCR6、CD152、PD1、FYN、TNFRSF9 CASP1、TRAF1、及びIKBKEからなる群から選択される1種又は複数種の追加のバイオマーカーに関して前記T細胞集団を試験するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記臨床転帰が前記自己免疫疾患の再燃状態、活動性状態、又は非活動性状態を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーTNF−アルファのレベル、及びCD45RAの不在が、前記自己免疫疾患の再燃状態又は活動性状態の可能性を示す、請求項1に記載の方法。
- 所定のレベルを下回る前記T細胞集団における前記バイオマーカーTNF−アルファのレベルが、前記自己免疫疾患の非活動性状態の可能性を示す、請求項1に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団におけるFYN、TNFRSF9 CASP1、TRAF1、IKBKE、及びこれらの組み合わせの内のいずれか1つから選択される前記1種又は複数種の追加のバイオマーカーの発現が、前記自己免疫疾患の非活動性状態の可能性を示す、請求項2に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーTNF−アルファのレベル、CD45RAの不在、及び前記1種又は複数種のバイオマーカーIL−6の存在が、前記自己免疫疾患の拡大の可能性を示す、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーCXCR5+のレベル、及びCD45RAの不在が、B細胞相互作用を介した記憶持続の増強による前記自己免疫疾患の再燃状態の可能性を示す、請求項1に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーCXCR5+のレベル、CD45RAの不在、及び前記1種又は複数種の追加のバイオマーカーCCR6+の存在が、前記自己免疫疾患の活動性状態の可能性を示す、請求項2に記載の方法。
- 前記T細胞集団における前記1種又は複数種の追加のバイオマーカーCD152及びPD1の不在が、不適切な免疫チェックポイント制御に起因する前記自己免疫疾患の再燃状態の可能性をさらに示す、請求項4に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性疾患である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リウマチ性疾患が若年性特発性関節炎(JIA)又は関節リウマチである、請求項11に記載の方法。
- 前記若年性特発性関節炎が多関節型JIAである、請求項12に記載の方法。
- 前記T細胞集団を、2種のサブセットである、CD3+CD4+CD45RA−TNFA+を含む第1のサブセットとCD3+CD4+CD45RA+TNFA+を含む第2のサブセットとに分け、前記第1のサブセットの量及び前記第2のサブセットの量を決定し、前記第2のサブセットの量に対する前記第1のサブセットの量の比を算出し、所定の比に対する前記比が、前記対象の前記自己免疫疾患の前記臨床転帰を示す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬を服用している対象のリウマチ性疾患の臨床転帰を評価する方法であって、
前記対象から得られたサンプル中の、CD3+CD4+を含むT細胞集団を単離するステップと、
TNF−アルファ、CD45RA、又はCXCR5+を含むバイオマーカーに関して記憶T細胞集団を試験するステップと
を含み、
前記T細胞集団における前記バイオマーカーの有無、又は所定のレベルに対する前記T細胞集団における前記バイオマーカーのレベルが、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の前記臨床転帰を示す、
方法。 - IL−6、IFN−g、IL−21、CXCR3、CCR6、CD152、PD1、FYN、TNFRSF9 CASP1、TRAF1、及びIKBKEからなる群から選択される1種又は複数種の追加のバイオマーカーに関して前記T細胞集団を試験するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記臨床転帰が、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の前記リウマチ性疾患の再燃状態又は非活動性状態を含む、請求項15又は16に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーTNF−アルファのレベル、及びCD45RAの不在が、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の前記リウマチ性疾患の再燃状態の可能性を示す、請求項15に記載の方法。
- 所定のレベルを下回る前記T細胞集団における前記バイオマーカーTNF−アルファのレベルが、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の前記リウマチ性疾患の非活動性状態の可能性を示す、請求項15に記載の方法。
- 所定のレベルを超える、FYN、TNFRSF9 CASP1、TRAF1、IKBKE、及びこれらの組み合わせの内のいずれか1つから選択される前記1種又は複数種の追加のバイオマーカーの発現が、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の前記リウマチ性疾患の非活動性状態の可能性を示す、請求項16に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団における前記バイオマーカーCXCR5+のレベル、及び前記T細胞集団上でのCD45RAの不在が、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の、B細胞相互作用を介した記憶持続の増強による前記リウマチ性疾患の再燃状態の可能性を示す、請求項15に記載の方法。
- 所定のレベルを超える前記T細胞集団上での前記バイオマーカーTNF−アルファのレベル、前記T細胞集団上でのCD45RAの不在、及び前記T細胞集団上での前記1種又は複数種の追加のバイオマーカーCD152又はPD1の不在が、前記対象が前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の服用を停止する場合の、不適切な免疫チェックポイント制御に起因する前記疾患の再燃状態の可能性を示す、請求項16に記載の方法。
- 前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬が抗TNFアルファ療法である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TNFアルファ療法が、任意選択でメトトレキサートとの組み合わせで、TNFレセプター2及びIgG1 Fc用のタンパク質の融合タンパク質、TNFアルファ抗体、アダリムマブ、並びにインフレキシマブからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記リウマチ性疾患が関節リウマチである、請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リウマチ性疾患が若年性特発性関節炎(JIA)である、請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記若年性特発性関節炎が多関節型JIAである、請求項26に記載の方法。
- 前記サンプルが血液サンプルであり、好ましくは末梢血単核細胞(PBMC)サンプルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルを、非活動性疾患を有すると思われる、前記生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬を服用している前記対象から採取する、請求項15〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞集団を、2種のサブセットである、CD3+CD4+CD45RA−TNFA+を含む第1のサブセットとCD3+CD4+CD45RA+TNFA+を含む第2のサブセットとに分け、サブセット群の量及び前記第2のサブセットの量を決定し、前記第2のサブセットの量に対する第1のサブセットの量の比を算出し、所定の比に対する前記比が、前記対象の前記リウマチ性疾患の前記臨床転帰を示す、
請求項15〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法が、前記サンプルを、前記T細胞集団バイオマーカー、又は前記1種若しくは複数種のバイオマーカーを標的とするように適応されている少なくとも1種の抗体に曝露するステップを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の抗体が重金属結合抗体である、請求項31に記載の方法。
- 前記方法が、タイムオブフライトによるサイトメトリ(CyToF)を利用して前記サンプルを分析するステップを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記方法がインビトロでの方法である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の免疫疾患の臨床転帰を評価するためのキットであって、
前記対象から得られたサンプル中のT細胞集団上の少なくとも1種のバイオマーカーを標的とするように適応されている少なくとも1種の抗体であり、前記少なくとも1種のバイオマーカーは、CD3、CD4、CD45RA、TNF−アルファ、CXCR5、IL−6、IFN−g、IL−21、CXCR3、CCR6、CD152、及びPD1からなる群から選択される、抗体と、
前記対象の前記自己免疫疾患の前記臨床転帰の予測での使用のための、前記T細胞集団における前記バイオマーカーの所定のレベルと
を含むキット。 - 前記少なくとも1種の抗体が重金属結合抗体である、請求項35に記載のキット。
- FYN、TRAF1、TNFRSF9、IKBKE、又はCASP1の発現を検出するためのプライマーをさらに含む、請求項35又は36に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SG10201704905R | 2017-06-14 | ||
SG10201704905R | 2017-06-14 | ||
PCT/SG2018/050293 WO2018231151A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-06-11 | Methods and kits for evaluating clinical outcomes of autoimmune disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020523583A true JP2020523583A (ja) | 2020-08-06 |
JP7193054B2 JP7193054B2 (ja) | 2022-12-20 |
Family
ID=64658671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019568310A Active JP7193054B2 (ja) | 2017-06-14 | 2018-06-11 | 自己免疫疾患の臨床転帰を評価するための方法及びキット |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200408756A1 (ja) |
EP (1) | EP3639026A4 (ja) |
JP (1) | JP7193054B2 (ja) |
AU (1) | AU2018285469B2 (ja) |
WO (1) | WO2018231151A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20240150453A1 (en) * | 2021-03-09 | 2024-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of predicting response to anti-tnf blockade in inflammatory bowel disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535328A (ja) * | 2002-08-08 | 2005-11-24 | ベイラー カレッジ オブ メディスン | T細胞の単離および同定 |
US20160169891A1 (en) * | 2013-07-31 | 2016-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and kits for identifying effector treg cells |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030049696A1 (en) * | 2001-06-07 | 2003-03-13 | Norment Anne M. | Regulatory T cells and uses thereof |
WO2009120341A2 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | University Of South Florida | Biomarkers for predicting response to immunosuppressive therapy |
US20170199186A1 (en) * | 2014-06-06 | 2017-07-13 | Singapore Health Services Pte Ltd. | Methods of using cells associated with autoimmune disease |
-
2018
- 2018-06-11 WO PCT/SG2018/050293 patent/WO2018231151A1/en unknown
- 2018-06-11 AU AU2018285469A patent/AU2018285469B2/en active Active
- 2018-06-11 EP EP18817857.8A patent/EP3639026A4/en active Pending
- 2018-06-11 JP JP2019568310A patent/JP7193054B2/ja active Active
- 2018-06-11 US US16/622,901 patent/US20200408756A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005535328A (ja) * | 2002-08-08 | 2005-11-24 | ベイラー カレッジ オブ メディスン | T細胞の単離および同定 |
US20160169891A1 (en) * | 2013-07-31 | 2016-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and kits for identifying effector treg cells |
JP2016532865A (ja) * | 2013-07-31 | 2016-10-20 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | エフェクターtレグ細胞を同定するための方法及びキット |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
G ALMANZAR ET AL: "Increased replication of CD4+ naive T cells and changes in T cell homeostasis in a case of acute exa", JOURNAL OF MEDICAL CASE REPORTS, vol. 7, JPN7022002158, 21 May 2013 (2013-05-21), pages 1 - 8, ISSN: 0004767230 * |
LEONG J Y ET AL: "High dimensional interrogation of the T cell immunome in polyarticular juvenile idiopathic arthritis", ARTHRITIS RHEUMATOL, vol. 68, no. 10, JPN7022002157, 28 September 2016 (2016-09-28), pages 3171 - 3173, XP009518167, ISSN: 0004767229 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018285469B2 (en) | 2024-07-25 |
WO2018231151A1 (en) | 2018-12-20 |
JP7193054B2 (ja) | 2022-12-20 |
AU2018285469A1 (en) | 2020-01-16 |
WO2018231151A9 (en) | 2019-01-31 |
EP3639026A4 (en) | 2021-07-28 |
EP3639026A1 (en) | 2020-04-22 |
US20200408756A1 (en) | 2020-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wiech et al. | Remodeling of T cell dynamics during long COVID is dependent on severity of SARS-CoV-2 infection | |
Robinson et al. | Revisiting T ype 2‐high and T ype 2‐low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications | |
Raveney et al. | Involvement of cytotoxic Eomes-expressing CD4+ T cells in secondary progressive multiple sclerosis | |
Green et al. | Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope | |
US20130115232A1 (en) | Methods for detecting graft-versus-host disease | |
Walters et al. | The impact of disease activity and tumour necrosis factor-α inhibitor therapy on cytokine levels in juvenile idiopathic arthritis | |
US11262358B2 (en) | Infiltrating immune cell proportions predict anti-TNF response in colon biopsies | |
US20220096552A1 (en) | Method and composition for predicting long-term survival in cancer immunotherapy | |
Fijolek et al. | Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis–advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment | |
Alvandpur et al. | Circulating IFN-γ producing CD4+ T cells and IL-17A producing CD4+ T cells, HLA-shared epitope and ACPA may characterize the clinical response to therapy in rheumatoid arthritis patients | |
JP2018506528A (ja) | Ibdにおける治療標的及びバイオマーカー | |
Xu et al. | Autoreactive T cells in human smokers is predictive of clinical outcome | |
Zheng et al. | Expression of Interleukin‐22 in Myasthenia Gravis | |
WO2018156448A1 (en) | Prediction and treatment of immunotherapeutic toxicity | |
Byng-Maddick et al. | Tumor necrosis factor (TNF) bioactivity at the site of an acute cell-mediated immune response is preserved in rheumatoid arthritis patients responding to anti-TNF therapy | |
Wang et al. | Low-dose IL-2 improved clinical symptoms by restoring reduced regulatory T cells in patients with refractory rheumatoid arthritis: A randomized controlled trial | |
Göschl et al. | Reactogenicity and immunogenicity of the second COVID-19 vaccination in patients with inborn errors of immunity or mannan-binding lectin deficiency | |
Petruccioli et al. | Mycobacterium tuberculosis immune response in patients with immune-mediated inflammatory disease | |
JP7193054B2 (ja) | 自己免疫疾患の臨床転帰を評価するための方法及びキット | |
EP3662057A1 (en) | Methods for identifying and separating pro-allergic specific t cells | |
Baloh et al. | Biomarkers and mechanisms of tolerance induction in food allergic patients drive new therapeutic approaches | |
Ferrero et al. | Dynamics of circulating follicular helper T cell subsets and follicular regulatory T cells in rheumatoid arthritis patients according to HLA-DRB1 locus | |
Reiff et al. | Precision medicine in juvenile idiopathic arthritis—has the time arrived? | |
AU2024227629A1 (en) | Methods and kits for evaluating clinical outcomes of autoimmune disease | |
US11674951B2 (en) | Methods for identifying a treatment for rheumatoid arthritis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210604 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220810 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7193054 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |