JP2020193209A - チアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、例えばパーキンソン病、睡眠障害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの治療剤として有用なチアゾール誘導体の工業的製造方法の提供。【解決手段】式（Ａ）で表される化合物と式（Ｂ）で表される化合物を反応させる工程を含む、式（Ｃ）で表される化合物の製造方法。［Ｒ１はフリル；Ｒ４〜Ｒ６はそれぞれ同一又は異なって低級アルキル又はアリール；Ｒ２はピリジル又はテトラヒドロピラニル；Ｘ１はハロゲンを表す］【選択図】なし

Description

本発明は、アデノシンA_2A受容体拮抗剤として有用なチアゾール誘導体の製造方法、お
よび該チアゾール誘導体またはその1水和物の結晶などに関する。

下記式(I)で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩がアデノシンA_2A受容体拮抗作用を有し、例えばパーキンソン病の治療薬として有用であることが知られている（特許文献1および2参照）。また、睡眠障害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの治療剤として有用なチアゾール誘導体が知られている（特許文献3, 4, 5, 6, 7および8参照）。これらチアゾール誘導体としては、具体的には、下記式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)などで表される化合物などが知られている（特許文献1, 3, 4, 5, 6, 7および8参照）。

（式中、R¹はフリルを表し、R²はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し、R³は、アリール、アラルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル、脂肪族複素環アルキルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基に、ハロゲン；低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基を表す）

これらチアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、下記の3つの製造方法（スキー
ム1〜3）が知られている（特許文献１参照）。

スキーム1

（式中、R¹⁰はフリルなどを表し、Halはハロゲンを表し、Phはフェニルを表し、R¹²は前
記R²と同じ基などを表し、R¹¹は前記R³と同じ基などを表す）

スキーム2

（式中、R¹⁰、R¹¹およびR¹²はそれぞれ前記と同義である）

スキーム3

（式中、R¹⁰、R¹¹およびR¹²はそれぞれ前記と同義である）

上記の他、例えば、α-ハロメチルケトンとN-(アミノメチレン)チオウレア誘導体を反
応させる方法（非特許文献1〜4参照）、α-ハロメチルケトンとN-アシル-チオウレア誘導体を反応させる方法（非特許文献3〜6参照）なども知られている。

より具体的には、上記式(IA)、(IB)、(IC)および(ID)で表される化合物は、特許文献１に実施例504、508、557および253として記載されている。

国際公開第2005/063743号パンフレット 国際公開第2006/137527号パンフレット 国際公開第2007/015528号パンフレット 国際公開第2009/145289号パンフレット 国際公開第2010/010908号パンフレット 国際公開第2010/126082号パンフレット 国際公開第2011/027805号パンフレット 国際公開第2011/027806号パンフレット

「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal of Chemistry）」、1970年、8巻、p.1145 「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal of Chemistry）」、1978年、16B巻、p.749 「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、パーキン・トランスアクションズ・Ｉ（Journal of Chemical Society, Perkin Transactions I）」、1979年、p.1762 「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、パーキン・トランスアクションズ・Ｉ（Journal of Chemical Society, Perkin Transactions I）」、1987年、p.1153 「ザイシュリフト・フュア・ケミー（Zeitschrift fur Chemie）」、1974年、14巻、p.470 「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal of Chemistry）」、1986年、25B巻、p.446

本発明の目的は、アデノシンA_2A受容体拮抗作用を有し、例えばパーキンソン病、睡眠
障害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの治療剤として有用な式(I)で表される化合物の工業的製造方法などを提供することにある。また、式(IA)で表される化合物またはその1水和物の結晶、およびそれらの製造方法などを提供することにある。

本発明は、以下の(1)〜(31)に関する。
(1) (i) 式(A)で表される化合物と式(B)で表される化合物を反応させる工程を含む、式(C)で表される化合物の製造方法。

（式中、R¹はフリルを表し、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ同一または異なって低級アルキルまたはアリールを表し、R²はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し、X¹はハロゲンを表す）
(2) X¹が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である(1)記載の製造方法。
(3) X¹が臭素原子である(1)記載の製造方法。
(4) R⁴、R⁵およびR⁶がメチルである(1)〜(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5) R¹が2-フリルである(1)〜(4)のいずれかに記載の製造方法。
(6) (1)〜(5)のいずれかに記載の工程を含む、式(I)で表される化合物の製造方法。

（式中、R¹およびR²はそれぞれ前記と同義であり、R³はアリール、アラルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル、脂肪族複素環アルキルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基に、ハロゲン；低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基を表す）
(7) 更に、(ii) 式(C)で表される化合物を酸で処理し、式(D)で表される化合物を得る工程、

（式中、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ前記と同義である）、および
(iii) 式(D)で表される化合物と、式(E)で表される化合物を反応させ、式(I)で表される
化合物を得る工程

（式中、Yはハロゲンまたはヒドロキシを表し、R¹、R²およびR³はそれぞれ前記と同義で
ある）
を含む(6)記載の製造方法。
(8) 工程(ii)における酸が塩酸またはトリフルオロ酢酸である(7)記載の製造方法。
(9) Yがヒドロキシである(7)または(8)記載の製造方法。
(10) 工程(iii)における反応を、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）またはプロピルホスホン酸無水物（T3P）の存在下で行う(9)記載の
製造方法。
(11) 工程(iii)における反応を、CDIの存在下で行う(9)記載の製造方法。
(12) R²が、4-テトラヒドロピラニルである(1)〜(11)のいずれかに記載の製造方法。
(13) R³が、2-メチルピリジン-5-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたは4-テトラヒドロピラニルオキシである(6)〜(12)のいずれかに記載
の製造方法。
(14) R³が、2-メチルピリジン-5-イルである(6)〜(12)のいずれかに記載の製造方法。
(15) R¹が2-フリルであり、R²が4-テトラヒドロピラニルであり、R³が2-メチルピリジン-5-イルである(6)〜(11)のいずれかに記載の製造方法。
(16) 式(P)で表される化合物、式(Q)で表される化合物およびチオシアン酸塩を反応させる工程を含む式(A)で表される化合物の製造方法。

（式中、X²はハロゲンを表し、R¹、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ前記と同義である）
(17) チオシアン酸塩がチオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸カリウムである(16)記載の製造方法。
(18) R¹が2-フリルであり、R⁴、R⁵およびR⁶がメチルである(16)または(17)記載の製造方法。
(19) 反応が、テトラヒドロフラン（THF）中で行われる(16)〜(18)のいずれかに記載の
製造方法。
(20) １水和物である式(IA)

で表される化合物の結晶。
(21) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.1°および12.0°にピークを有する(20)記載の結晶。
(22) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)16.3°、21.8°および23.0°にピー
クを有する(20)または(21)記載の結晶。
(23) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)14.7°、21.1°、24.4°、24.7°お
よび28.3°にピークを有する(20)〜(22)のいずれかに記載の結晶。
(24) 無水物である式(IA)

で表される化合物の結晶。
(25) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.3°および19.1°にピークを有する(24)記載の結晶。
(26) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)21.2°、23.8°および27.0°にピー
クを有する(24)または(25)記載の結晶。
(27) 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)12.6°、16.5°、19.5°、20.8°お
よび22.4°にピークを有する(24)〜(26)のいずれかに記載の結晶。
(28) 式(IA)で表される化合物をアセトン-水から結晶化する工程を含む(20)〜(23)のい
ずれかに記載の結晶の製造方法。
(29) 式(IA)で表される化合物をイソブチルアルコールから結晶化する工程を含む(24)〜(27)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(30) 原料として用いる式(IA)で表される化合物が1水和物である(28)または(29)記載の
製造方法。
(31) 原料として用いる式(IA)で表される化合物が(6)〜(15)のいずれかに記載の製造方
法で得られる化合物である(28)〜(30)のいずれかに記載の製造方法。

本発明により、アデノシンA_2A受容体拮抗作用を有し、例えばパーキンソン病、睡眠障
害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの治療剤として有用な式(I)で表される化合物の製造方法、式(I)で表される化合物の製造中間体として有用な式(C)で表される化合物の製造方法、式(IA)で表される化合物またはその1水和物の結晶およびそれらの製造方法などが提供される。本発明の製造方法は、医薬品原薬の工業的製法として有用である。また、本発明の式(IA)で表される化合物またはその1水和物の結晶
は医薬品の原薬として有用である。

化合物IAの1水和物結晶（HA晶）の粉末X線回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（Counts/秒）、横軸は回折角度（2θ、°）を表す。 化合物IAの無水物結晶（A晶）の粉末X線回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（Counts/秒）、横軸は回折角度（2θ、°）を表す。 化合物IAの0.5エタノール和物結晶（EA晶）の粉末X線回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（Counts/秒）、横軸は回折角度（2θ、°）を表す。

以下、一般式(I)で表される化合物を化合物Iという。他の式番号の化合物についても同様である。

一般式(I)、(A)、(B)、(C)、(E)、(P)および(Q)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。

アラルキルとしては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどがあげられる。

アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニ
ル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。

芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二
環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子
を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロ[2,3-b]ピリジル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジルなどがあげられる。

芳香族複素環アルキルとしては、例えば芳香族複素環基がアルキレンに結合した基があげられ、該芳香族複素環基としては、上記の芳香族複素環基の例示であげた基があげられ、該アルキレンとしては、例えば炭素数1〜10のアルキレンがあげられ、具体的にはメチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。芳香族複素環アルキルとして、より具体的には、例えばピロリルメチル、ピロリルエチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチルなどがあげられる。

脂肪族複素環アルキルとしては、例えば脂肪族複素環基がアルキレンに結合した基があげられる。該脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が
縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。該アルキレンとしては、例えば炭素数1〜10のアルキレ
ンがあげられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。脂肪族複素環アルキルとして、より具体的には、例えば5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルエチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、ピペラジニルメチル、オキサゾリジニルメチルなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

次に化合物Iの製造方法（下記スキーム）について具体的に説明する。

（式中、Mはナトリウム、カリウムなどの金属原子を表し、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X¹
、X²およびYはそれぞれ前記と同義である）

工程1
化合物Aは、適当な溶媒中、化合物P、化合物Qおよびチオシアン酸塩を反応させること
により得ることができる。これら３つの試薬（化合物P、化合物Qおよびチオシアン酸塩）は、それぞれ同時に反応させるか、または適切な順番でそれぞれの試薬を順次反応させることもできる。好ましくは、化合物Aは、例えばJ.C.S. Perkin I, 1153 (1987)などに記
載の方法に準じ、適当な溶媒中、チオシアン酸塩と化合物Pを反応させ、次いで得られる
反応混合物に化合物Qを加え反応させることにより得ることができる。

各試薬の使用量は特に限定されないが、例えば化合物Pに対し、化合物Qは好ましくは0.8〜1.5当量、より好ましくは0.9〜1.2当量、チオシアン酸塩は好ましくは0.8〜1.5当量、より好ましくは0.9〜1.2当量それぞれ用いられる。

チオシアン酸塩としては、例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなどがあげられ、好ましくはチオシアン酸ナトリウムがあげられる。

溶媒としては、特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミ
ド（DMA）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）
などの極性溶媒；ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル
、1,2-ジメトキシエタン（DME）、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類などがあげられ、これらを単独で、または混合して用いられる。好ましくはTHFなどがあげられる。溶媒の使用
量には特に制限はないが、例えば化合物Pに対して1〜50容量／重量（v/w）用いられる。

反応は、好ましくは-10℃と150℃の間の温度で、より好ましくは0℃と100℃の間の温度で、通常5分間〜72時間行われる。

なお、化合物Pおよび化合物Qは市販品として得ることができる。

工程2
化合物Cは、化合物Aを化合物Bと反応させることにより得ることができる。

化合物Bは、化合物Aに対して、好ましくは0.1〜5当量、より好ましくは0.5〜2当量、さらに好ましくは0.9〜1.3当量用いられる。

反応は、無溶媒でも行えるが、溶媒中で行うのが好ましい。該溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒；ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、DME、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノールなどのアルコール類；水などがあげられ、これらを単独で、または混合して用いられる。好ましくは、DMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒があげられる。溶媒の使用量には特に制限はないが、例えば
化合物Aに対して0.5〜20 v/w用いられる。

反応は、好ましくは-50℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは10℃と70
℃の間の温度で、さらに好ましくは30℃と50℃の間の温度で、通常5分間〜100時間行われる。

本工程において、化合物Aの一方の窒素原子上の置換基-CR⁴R⁵R⁶として、立体的に嵩高
い基、例えばtert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、1-メチル-1-フェニルエチル、トリチルなどを存在させることにより望むチアゾール環が選択的に製造できる（下記式で表される化合物C1でなく化合物Cが選択的に得られる）。

(式中、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ前記と同義である)

また、例えばDMF、DMA、NMP、DMIなどの適当な極性溶媒を用いることにより、反応終了後に反応液に水を添加することで生成した化合物Cを固体として析出させることができ、
簡便な操作で化合物Cを取得することができる。

さらに、化合物Cは、場合によってはXを含有する塩の形態として得られることもある。具体的には、例えばXが塩素原子のときは塩酸塩、Xが臭素原子のときは臭化水素酸塩などとして得ることもできる。

化合物Bは、市販品として、または公知の方法（例えば、Organic Synthesis,IV, 193 (1988)など）に従い得ることができる。化合物Bの市販品を用いる場合、必要により精製して用いるとよい。

工程3
化合物Dは、化合物Cを無溶媒でまたは溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。処理は好ましくは-80℃と用いる酸または溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは10℃と100℃の間の温度で、通常1分間〜100時間、好ましくは5分間〜24時間行われる。必
要に応じてアニソールなどのカチオン捕捉剤を添加して行うとよい。カチオン補足剤は、化合物Cに対して好ましくは0.5当量〜大過剰量、より好ましくは1〜50当量用いられる。

酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、メチル安息香酸、トリクロロ安息香酸、トリフルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸などのカルボン酸類；硫酸；硝酸など、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸などがあげられ、化合物Cに対して好ましくは0.5〜200当量、より好ましくは1〜50当量用いられる。

溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒；ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、DME、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノールなどのアルコール類；水など、好ましくはトルエン、ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独で、または混合して用いられる。溶媒の使用量には特に制限はないが、例えば化合物Aに対して0.5〜20 v/w用いられる。

より好ましくは、例えば、化合物Cを3〜12 mol/L塩酸中、50℃と100℃の間の温度で処
理することで化合物Dを収率よく簡便に得ることができる。

化合物Dは、上記処理の後、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基で反応混合物を中和することで反応混合物中から容易に取得することができる。また、ディーン・スターク装置などを用いて副生する低沸点化合物や酸などを留去しながら該処理を行うことでも化合物Dを容易に取
得することができる。副生する低沸点化合物や酸などを留去するために、反応を減圧下で行うことも有効である。

工程4
化合物Iは、化合物Dと化合物Eを反応させることで得ることができる。
(1) 化合物Eにおいて、Yがヒドロキシの場合、化合物Iは、化合物Dと化合物Eを溶媒中、
縮合剤の存在下、必要により添加剤の存在下、反応させることにより得ることができる。

化合物Eは、化合物Dに対し好ましくは0.8〜5当量、より好ましくは1〜2当量用いられる。

縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、1,1’-カルボニルジイミダ
ゾール（CDI）またはプロピルホスホン酸無水物（T3P）などがあげられ、化合物Dに対し
て好ましくは0.1〜10当量、より好ましくは1〜2当量用いられる。

添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（HOBt・H₂O）、N-ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などがあげられ、化合物Dに対して好ましくは0.1〜10当量、より好ましくは1〜2当量用いられる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、DME、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒；ピリジン；水など、好ましくはDMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒の使用量には特に制限はないが、例えば化合物Dに対して0.5〜20 v/w用いられる。

反応は、好ましくは0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは20℃と100℃の間の温度で、通常5分間〜100時間行われる。

化合物Eは、市販品として得ることができる。

(2) 化合物EにおいてYがハロゲンの場合、化合物Iは、化合物Dと化合物Eを無溶媒でまた
は溶媒中、必要により適当な塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。

化合物Eは、化合物Dに対して好ましくは1〜10当量、より好ましくは1〜2当量用いられ
る。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）、4-ジメチルアミノピリ
ジン（DMAP）などがあげられ、化合物Dに対して好ましくは1〜10当量、より好ましくは1
〜2当量用いられる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、DME、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒；ピリジン；水など、好ましくはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMI、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒の使用量には特に制限はないが、例えば化合物Dに対して0.5〜20 v/w用いられる。

反応は、好ましくは-30℃と150℃の間の温度で、より好ましくは室温と100℃の間の温
度で、通常5分間〜100時間行われる。

化合物Eは、市販品として、または有機合成化学の分野で常用される酸塩化物の合成に
関する公知の方法に従い得ることができる。

上記(1)および(2)において、溶媒として、例えばDMF、DMA、NMP、DMIなどの極性溶媒を用いることにより、反応混合物に水を添加することで化合物Iを反応溶液から析出させる
ことができ、化合物Iを固体として簡便に得ることができる。

上記各工程の生成物や中間体は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、各工程の生成物や中間体は特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

各工程で得られる中間体および生成物の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明における中間体および生成物は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

また、各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体および生成物は、塩や溶媒和物の形態であってもよい。

各工程で得られる中間体および生成物の塩を取得したいとき、各工程で得られる中間体および生成物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、各工程で得られる中間体および生成物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。

各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体および生成物の塩は、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、該金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、該アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、該有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、該アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体および生成物の溶媒和物を取得したいとき、上記製造方法などにより直接得られることもあるが、各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体または生成物を各溶媒と混合し、溶媒和物を形成させ単離精製することにより得ることもできる。

上記の製造方法により、化合物Iを公知の方法（例えばWO2005/063743）より短工程で簡便に得ることができる。また、該製造方法は化合物Iを一定の品質で効率的に再現性よく
製造することができ、工業的製造方法として好適である。

上述したように化合物Iは、フリー体だけでなく、その塩またはそれらの溶媒和物とし
て存在することもあり、それらは結晶状態で存在し得る。これら化合物Iもしくはその塩
またはそれらの溶媒和物の結晶には、多形や晶癖が存在することもある。例えば、化合物Iは、化合物Iの結晶、化合物Iの塩の結晶、化合物Iの溶媒和物の結晶、化合物Iの塩の溶
媒和物の結晶、およびこれらの結晶多形、ならびにこれらの各種晶癖などを包含する。より具体的には、例えば後述の実施例および参考例で示す、化合物IAの無水物結晶（A晶）
、化合物IAの1水和物結晶（HA晶）、化合物IAの0.5エタノール和物結晶（EA晶）などがあげられる。なお、これらの結晶形は、例えば粉末X線回折を測定することにより同定でき
るが、本明細書に記載の粉末X線回折の測定値は透過法により測定されたものである。粉
末X線回折の測定値（2θ）は、±0.2°の範囲で変動することがある。

上記化合物IAまたはその1水和物の結晶は、上記の方法（工程4）により直接得られることもあるが、例えば以下の方法によって製造することができる。

化合物IAの無水物結晶（A晶）の場合、化合物IAをイソブチルアルコールに50℃と108℃（イソブチルアルコールの沸点）の間の温度で、好ましくは70℃と100℃の間の温度で溶
解した後、攪拌しながら、-5℃と室温の間の温度まで冷却することによりA晶を収率よく
かつ再現性よく得ることができる。

イソブチルアルコールは、例えば化合物IAに対し、10〜50 v/w、好ましくは20〜40 v/w、より好ましくは20〜30 v/w用いられる。原料の化合物IAは、上記工程4で得られる化合
物であっても例えばWO2005/063743で得られる化合物であってもよく、特に限定されない
が、医薬品としての品質を保つために純度の高いものを用いることが好ましい。より好ましくは、例えば、後述する実施例12などの方法で得られる化合物IAの1水和物を用いると
よい。また、冷却時に必要により別途製造した種晶（A晶）を加えてもよい。

上記の種晶（A晶）は、上記の工程4またはWO2005/063743などに従い得られる化合物IA
をイソブチルアルコールに50℃と108℃の間の温度で、好ましくは70℃と100℃の間の温度
で溶解した後、必要により撹拌しながら-5℃と室温の間の温度まで冷却することにより得ることができる。より好ましくは、得られた結晶をジェットミルなどで粉砕した結晶を種晶として用いるとよい。

また、化合物IAの1水和物結晶（HA晶）の場合、化合物IAを、例えば実質的に水を含む
溶媒（例えば、DMF-水、エタノール-水、アセトン-水など）に、好ましくは室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で溶解し、攪拌しながら、-5℃〜室温まで冷却することによりHA晶を収率よくかつ再現性よく得ることができる。純度の高いものを得るためには、より好ましくは、アセトン-水の混合溶媒から結晶化を行うとよい。

実質的に水を含む溶媒は、例えば化合物IAに対し、10〜50 v/w、好ましくは20〜40 v/w、より好ましくは20〜30 v/w用いられるが、用いる溶媒の種類によって変動する。また、冷却時に必要により別途製造した種晶（HA晶）を加えてもよい。

上記の種晶（HA晶）は、上記の工程4またはWO2005/063743などに従い得られる化合物IAを、例えばエタノール-水に50℃と100℃の間の温度で、好ましくは70℃と90℃の間の温度で溶解した後、必要により撹拌しながら-5℃と室温の間の温度まで冷却することにより得ることができる。より好ましくは、得られた結晶をジェットミルなどで粉砕した結晶を種晶として用いるとよい。

上記の方法により、化合物IAまたはその１水和物の結晶を一定の品質で効率的に再現性よく製造することができる。

上記の通り、化合物IAには、無水物、１水和物、エタノール和物などの結晶形が存在するが、とりわけ、例えば高温、高湿度などの過酷な条件でも他の形態へ転移しない結晶は安定供給を要する医薬品製造の面から優れている。また、経口剤の医薬品の原薬として、経口吸収性に優れた結晶が求められている。

例えば、化合物IAの場合、WO2005/063743の実施例504に従い得られる化合物IAは0.5エ
タノール和物（EA晶）であるが（参考例3）、化合物IAの結晶化の条件を制御することに
より１水和物や無水物などの結晶を再現性よく得ることができる。このうち、A晶およびHA晶は、具体的には実施例13〜14に記載の方法により再現性よく得ることができる。中で
もA晶は安定性に優れており（試験例１参照）、一定の品質で長期にわたり保存可能であ
る。

また、これらA晶およびHA晶は優れた経口吸収性を示し（試験例2参照）、医薬品の原薬として好適である。

化合物IAまたはその１水和物の結晶は、必要により粉砕などにより製粒して医薬製剤の有効成分として、例えばパーキンソン病、睡眠障害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの疾患の治療および／または予防剤として利用できる。

化合物IAまたはその1水和物の結晶は、そのまま単独で投与することも可能であるが、
通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。

該医薬製剤は、活性成分として化合物IAまたはその１水和物の結晶を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、
溶剤、賦形剤など)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の
方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。

投与形態としては、例えば錠剤、外用剤、注射剤などがあげられる。

経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば外用剤などとしては、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などがあげられる。例えば、軟膏剤、クリーム剤などは、例えば白色ワセリンなどの基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。また、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。

化合物IAまたはその１水和物の結晶の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投
与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。

なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

また、粉末X線回折（透過法）の測定は、試料をメノウ乳鉢で粉砕し、適量を試料板に
取り、回折角2θを5°から40°まで変化させて回折ピークを測定することにより行った。照射するX線には銅のＫα線（CuKα線）を使用し、管球電圧 5 kV、管球電流 40 mA、ス
テップ角度 0.017°、計数時間 0.56°/秒に設定した。熱分析は、試料の約2 mgをアルミニウムセルに載せ、昇温速度10 ℃/分の条件で示差走査熱量（DSC）を測定することによ
り行った。

実施例1 4-(フラン-2-イル)-2-tert-ブチルアミノチアゾール-5-イル=ピリジン-2-イル=ケトン（化合物C-1）の製造
参考例1で得た化合物A-1（228 mg, 1.0 mmol）および2-(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩（281 mg, 1.0 mmol）をDMF（2.8 mL）に溶解し、40℃で9時間撹拌した。混合物に水（4.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル= 9：1）で精製し、化合物C-1（271 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H), 6.03 (brs, 1H), 6.51 (dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 7.9 Hz, 4.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8 Hz, 0.7 Hz, 1H),
7.79 (dd, J = 3.5 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (ddd
, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.9 Hz, 1.8 Hz, 0.9 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 328 [M+H]⁺.

実施例2 4-(フラン-2-イル)-2-tert-ブチルアミノチアゾール-5-イル=ピリジン-3-イル=ケトン（化合物C-2）の製造
参考例1で得た化合物A-1（218 mg, 0.96 mmol）および3-(ブロモアセチル)ピリジン臭
化水素酸塩（278 mg, 1.0 mmol）をDMF（2.0 mL）に溶解し、40℃で10時間撹拌した。混
合物に水（4.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル= 7：3）で精製し、化合物C-2（207 mg, 66%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 6.19 (brs, 1H), 6.31 (dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 3.5 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.8 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 2.2 Hz, 0.7 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 328 [M+H]⁺.

実施例3 4-(フラン-2-イル)-2-tert-ブチルアミノチアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン（化合物C-3）の製造
参考例1で得た化合物A-1（30 mg, 0.13 mmol）および4-ブロモアセチルテトラヒドロピラン（25 mg, 0.12 mmol）をDMF（0.5 mL）に溶解し、40℃で8.5時間撹拌した。混合物に水（0.5 mL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（0.5 mL）で洗浄し、減圧乾燥することで化合物C-3（37 mg, 92%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.60-1.95 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 11.6 Hz, 2.2 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 11.6 Hz, 4.2 Hz, 2.2 Hz, 2H), 5.81 (brs, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 3.5 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.8 Hz, 0.7 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 335 [M+H]⁺.

実施例4 4-(フラン-2-イル)-2-（1-メチル-1-フェニルエチル）アミノチアゾール-5-イ
ル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン（化合物C-4）の製造
参考例2で得た化合物A-2（580 mg, 2.0 mmol）および4-ブロモアセチルテトラヒドロピラン（416 mg, 2.0 mmol）をDMF（2.0 mL）に溶解し、40℃で8時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル= 4：1〜1：1）で精製し、化合物C-4（690 mg, 87%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53-1.83 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 2.79 (tt, J = 12.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = 11.6 Hz, 2.3 Hz, 2H), 3.94 (ddd, J = 11.6 Hz, 3.6 Hz, 2.3 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 3.5 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (brs, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 1.7 Hz, 0.8 Hz, 1H).

実施例5 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)チアゾール-5-イル=ピリジン-2-イル=ケトン（化
合物D-1）の製造
実施例1で得た化合物C-1（263 mg, 0.80 mmol）を濃塩酸（2.6 mL）に溶解し、80℃で3.5時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（6.0 mL）で洗浄し、減圧乾燥することで化合物D-1（140 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 6.56 (dd, J = 3.5 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.5 Hz, 0.7
Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.94-8.08 (m, 2H), 8.05 (brs, 2H), 8.57 (ddd, J= 5.0 Hz, 1.7 Hz, 0.9 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 272 [M+H]⁺.

実施例6 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)チアゾール-5-イル=ピリジン-3-イル=ケトン（化
合物D-2）の製造
実施例2で得た化合物C-2（207 mg, 0.63 mmol）を濃塩酸（2.0 mL）に溶解し、80℃で3.5時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（3.0 mL）で洗浄し、減圧乾燥することで化合物D-2（127 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 6.40 (dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.5 Hz, 0.4
Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.0 Hz, 4.9 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (brs, 2H), 8.60 (dd, J
= 4.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.2 Hz, 0.6 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 272
[M+H]⁺.

実施例7 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=
ケトン（化合物D-3）の製造(1)
実施例3で得た化合物C-3（30 mg, 0.09 mmol）を濃塩酸（1.0 mL）に溶解し、80℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水（0.5 mL）で洗浄し、減圧乾燥することで化合物D-3（22 mg, 87%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.68-1.95 (m, 4H), 2.99 (tt, J = 11.0 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J= 11.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.58 (brs, 2H), 6.56 (dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J
= 1.8 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z279 [M+H]⁺.

実施例8 化合物D-3の製造(2)
実施例3で得られる化合物C-3（80 g, 0.24 mol）、濃塩酸（200 mL）および水（200 mL）の混合物を95〜108℃で低沸点物を留去しながら4時間攪拌した。混合物に90℃の温水（80 mL）を95℃で滴下し、同温度で30分間、次いで85℃で30分間攪拌した後、50℃に冷却
し、メタノール（240 mL）を滴下した。水酸化ナトリウム水溶液（8 mol/L）で混合物のpHを9.5に調整し、5℃に冷却した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を冷10%メタノール水溶液で洗浄し、減圧乾燥することにより化合物D-3（61 g, 92%）を得た。

実施例9 化合物D-3の製造(3)
実施例4で得た化合物C-4（50 mg, 0.13 mmol）をトリフルオロ酢酸（0.5 mL）に溶解し、40℃で3時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル= 1：1）で精製し化合物D-3（21 mg, 59%）を得た。

実施例10 N-[4-(フラン-2-イル)-5-(テトラヒドロフラン-4-カルボニル)チアゾール-2-
イル]-6-メチルピリジン-3-カルボキサミド(化合物IA)の1水和物の製造
実施例7で得られる化合物D-3（500 g, 1.80 mol）、活性炭（C2, 25 g）およびDMF（1.3 L）の混合物を60℃で1時間攪拌した。活性炭を同温度でろ別した後、ろ液に室温で6-メチルニコチン酸（419 g, 3.06 mol）、CDI（495 g, 3.06 mol）およびDMF（875 mL）を加え、90℃で3時間攪拌した。混合物を60℃まで冷却し、活性炭（C2,50 g）およびDMF（250
mL）を加え、同温度で1時間攪拌した。活性炭を同温度でろ別し、同温度のDMF（500 mL
）で洗浄した。ろ液を40℃まで冷却した後、攪拌しながら同温度で水（1.5 L）を30分間
かけて滴下し、同温度で30分間攪拌した後、さらに水（1.5 L）を滴下した。混合物を5℃まで冷却し、6時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を冷50％メタノ
ール水溶液（1.0 L）で洗浄し、減圧乾燥することで、化合物IAの1水和物（619 g, 収率 84%）を得た。

実施例11 化合物IAの1水和物結晶（HA晶）の製造
実施例10で得られる化合物IAの1水和物（80 g,0.19 mol）を水（0.56 L）およびアセトン（2.24 L）の混合溶媒に55℃で溶解し、活性炭（C2,8 g）を加え30分間攪拌した。活性炭を同温度でろ別し、温80％アセトン水溶液（0.16 L）で洗浄した。ろ液を40℃で攪拌しながら実施例13で得られたHA晶（0.40 g）を種晶として加え、3時間かけて0℃まで冷却し、さらに同温度で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を冷50％アセトン水溶液（0.10 L）で洗浄した後、45℃で48時間減圧乾燥することで化合物IAのHA晶（72
g, 収率90%）を得た。
粉末X線回折測定結果：回折角度（2θ） = 8.1, 12.0, 14.7, 16.3, 21.1, 21.8, 23.0, 24.4, 24.7, 28.3°にピークを示した（図１参照）。
熱分析（DSC）測定結果：約133℃および約209℃に吸熱ピークを示した。

実施例12 化合物IAの無水物結晶（A晶）の製造
実施例10で得られる化合物IAの1水和物（300 g,0.72 mol）をイソブチルアルコール（8.1 L）に80℃で溶解し、活性炭（C2, 30 g）を加え30分間攪拌した。活性炭を同温度でろ別し、温イソブチルアルコール（0.6 L）で洗浄した。ろ液を70℃で攪拌しながら実施例14で得られたA晶（1.5 g）を種晶として加えた。同温度でさらに1時間攪拌した後、6時間
かけて5℃まで冷却し、同温度でさらに18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られ
た固体を冷イソブチルアルコール（0.60 L）で洗浄し、50℃で減圧乾燥することでA晶（262 g, 収率93%）を得た。
粉末X線回折測定結果：回折角度（2θ）= 8.3, 12.6, 16.5, 19.1, 19.5, 20.8, 21.2, 22.4, 23.8, 27.0°にピークを示した（図２参照）。
熱分析（DSC）測定結果：約210℃に吸熱ピークを示した。

実施例13 HA晶の種晶の製造
実施例10で得られる化合物IAの１水和物（550 g, 1.38 mol）を水（1.1 L）およびエタノール（9.9 L）の混合溶媒に80℃で溶解した。この溶液を水（1.1 L）に20分間かけて滴下し、20℃で1.5時間攪拌、さらに0℃で2.5時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得ら
れた固体を冷水（320 mL）および冷エタノール（80 mL）の混合溶媒(400 mL)で洗浄し、55℃で減圧乾燥することでHA晶（525 g, 収率95%）を得た。
このHA晶（515 g）をジェットミルで粉砕した。粉砕された結晶を種晶として用いた。
粉末X線回折測定結果：回折角度（2θ） = 8.1, 12.0, 14.7, 16.3, 21.1, 21.8, 23.0, 24.4, 24.7, 28.3°にピークを示した。

実施例14 A晶の種晶の製造
実施例10で得られる化合物IAの１水和物（40 g, 96 mmol）をイソブチルアルコール（1.2 L）に80℃で溶解し、8時間かけて5℃まで冷却した。同温度でさらに16時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を冷イソブチルアルコール（80 mL）で洗浄し、50℃で減圧乾燥することでA晶（37 g, 収率95%）を得た。このA晶（34 g）をジェットミルで粉砕した。粉砕された結晶を種晶として用いた。
粉末X線回折測定結果：回折角度（2θ）= 8.3, 12.6, 16.5, 19.1, 19.5, 20.8, 21.2, 22.4, 23.8, 27.0°にピークを示した。

（参考例1） 1-tert-ブチル-3-(フラン-2-イル)カルボニルチオウレア（化合物A-1）の
製造
チオシアン酸ナトリウム（0.91 g, 11 mmol）をTHF（5.0 mL）に懸濁し、40℃で2-フロイルクロリド（1.0 mL, 10 mmol）を加えて10分間撹拌した。氷冷後、混合物にtert-ブチルアミン（1.1 mL, 11 mmol）を加え、40℃で30分間撹拌した。混合物に水（10.0 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、水（5.0 mL）で洗浄後、減圧乾燥
することで化合物A-1（1.86 g, 81%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.59 (s, 9H), 6.59 (dd, J = 3.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J =
3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.86 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H). LC/MS (ESI(+)) m/z 227 [M+H]⁺.

（参考例2） 1-(1-メチル-1-フェニルエチル）-3-(フラン-2-イル)カルボニルチオウレ
ア（化合物A-2）の製造
チオシアン酸ナトリウム（922 mg, 11 mmol）をTHF（5.0 mL）に懸濁し、40℃で2-フロイルクロリド（1.0 mL, 10 mmol）を加えて10分間撹拌した。氷冷後、混合物に1-メチル-1-フェニルエチルアミン（1.5 mL, 11 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水（10.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノール（3.0 mL）を加えて撹拌した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することで化合物A-2（1.85 g, 63%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.90 (s, 6H), 6.60 (dd, J = 3.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m,
5H), 7.33 (dd, J = 3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.91
(brs, 1H), 11.05 (brs, 1H).

(参考例3) WO2005/063743記載の方法による化合物IAの製造（化合物IAの0.5エタノール
和物（EA晶）の製造）
WO2005/063743の実施例504と同様にして、化合物IAを淡褐色固体として得た。得られた固体は、各種スペクトルデータ（¹H NMRスペクトル、粉末X線回折、熱分析、元素分析な
ど）から化合物IAの0.5エタノール和物結晶（EA晶）であることが確認された。
粉末X線回折測定結果：回折角度（2θ）= 7.4, 9.0, 10.0, 12.7, 16.3, 17.7, 19.3, 19.8, 23.9, 27.2°にピークを示した(図３参照)。
熱分析（DSC）測定結果：約154℃、約198℃および約208℃に吸熱ピークを示した。

試験例1： 安定性試験
実施例12で得られるA晶を40℃/75%RH（相対湿度）および40℃/90%RH（相対湿度）の条
件下でそれぞれ6ヵ月保存した後、粉末Ｘ線回折を測定した。保存開始時の回折パターン
と比較したところ、いずれの条件においても回折パターンに変化は認められなかった。A
晶は40℃/75%RH（相対湿度）および40℃/90%RH（相対湿度）の加湿条件下に長期間保存しても安定であることが確認された。
実施例11で得られるHA晶を60℃の条件下に2週間保存した後、粉末Ｘ線回折を測定した
。保存開始時の回折パターンと比較したところ、保存後の回折パターンにおいて、A晶に
特徴的な回折ピークが確認された。即ち、HA晶の一部は60℃条件下によりA晶へ結晶転移
すると考えられた。

試験例2： 吸収性試験
実施例11および12で得られるHA晶およびA晶をそれぞれ雄性ラットに経口投与し、化合
物IAの血漿中動態を評価した。結果を第1表および第2表に示した。

その結果、HA晶およびA晶とも良好なバイオアベーラビリティーを示し、医薬品として
優れた性質を有していることが確認された。
HA晶よりA晶の方が血漿中濃度は速やかに上昇した。

本発明により、アデノシンA_2A受容体拮抗作用を有し、例えばパーキンソン病、睡眠障
害、オピオイドの鎮痛耐性、片頭痛、運動障害、うつ病、不安障害などの治療剤として有用な式(I)で表される化合物の製造方法、式(IA)で表される化合物またはその1水和物の結晶およびそれらの製造方法などを提供することができる。本発明の製造方法は、医薬品原薬の工業的製法として有用である。また、本発明の式(IA)で表される化合物またはその1
水和物の結晶形は医薬品の原薬として有用である。

本出願は、日本で出願された特願２０１５−２９６４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (25)

1. (i) 式(A)で表される化合物と式(B)で表される化合物を反応させる工程を含む、式(C)
   で表される化合物の製造方法。
   
   （式中、R¹はフリルを表し、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ同一または異なって低級アルキルまたはアリールを表し、R²はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し、X¹はハロゲンを表す）
2. X¹が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である請求項1記載の製造方法。
3. X¹が臭素原子である請求項1記載の製造方法。
4. R⁴、R⁵およびR⁶がメチルである請求項1〜3のいずれか１項に記載の製造方法。
5. R¹が2-フリルである請求項1〜4のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 請求項1〜5のいずれか１項に記載の工程を含む、式(I)で表される化合物の製造方法。
   
   （式中、R¹およびR²はそれぞれ前記と同義であり、R³はアリール、アラルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル、脂肪族複素環アルキルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基に、ハロゲン；低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基を表す）
7. 更に、(ii) 式(C)で表される化合物を酸で処理し、式(D)で表される化合物を得る工程
   、
   
   （式中、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ前記と同義である）、および
   (iii) 式(D)で表される化合物と、式(E)で表される化合物を反応させ、式(I)で表される
   化合物を得る工程
   
   （式中、Yはハロゲンまたはヒドロキシを表し、R¹、R²およびR³はそれぞれ前記と同義で
   ある）
   を含む請求項6記載の製造方法。
8. 工程(ii)における酸が塩酸またはトリフルオロ酢酸である請求項7記載の製造方法。
9. Yがヒドロキシである請求項7または8記載の製造方法。
10. 工程(iii)における反応を、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジ
    メチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）またはプロピルホスホン酸無水物の存在下で行う請求項9記載の製造方法。
11. 工程(iii)における反応を、CDIの存在下で行う請求項9記載の製造方法。
12. R²が、4-テトラヒドロピラニルである請求項1〜11のいずれか１項に記載の製造方法。
13. R³が、2-メチルピリジン-5-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたは4-テトラヒドロピラニルオキシである請求項6〜12のいずれか１項に記
    載の製造方法。
14. R³が、2-メチルピリジン-5-イルである請求項6〜12のいずれか１項に記載の製造方法。
15. R¹が2-フリルであり、R²が4-テトラヒドロピラニルであり、R³が2-メチルピリジン-5-
    イルである請求項6〜11のいずれか１項に記載の製造方法。
16. １水和物である式(IA)
    
    で表される化合物の結晶。
17. 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.1°および12.0°にピークを有する請求
    項16記載の結晶。
18. 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)16.3°、21.8°および23.0°にピークを
    有する請求項16または17記載の結晶。
19. 無水物である式(IA)
    
    で表される化合物の結晶。
20. 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.3°および19.1°にピークを有する請求項19記載の結晶。
21. 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)21.2°、23.8°および27.0°にピークを
    有する請求項19または20記載の結晶。
22. 式(IA)で表される化合物をアセトン-水から結晶化する工程を含む請求項16〜18のいず
    れか１項に記載の結晶の製造方法。
23. 式(IA)で表される化合物をイソブチルアルコールから結晶化する工程を含む請求項19〜21のいずれか１項に記載の結晶の製造方法。
24. 原料として用いる式(IA)で表される化合物が1水和物である請求項22または23記載の製
    造方法。
25. 原料として用いる式(IA)で表される化合物が請求項6〜15のいずれか１項に記載の製造
    方法で得られた化合物である請求項22〜24のいずれか１項に記載の製造方法。