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JP2019531274A - 免疫調節剤として有用なビアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、一般に免疫治療剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が、本明細書において提供される。本開示はさらに、癌および感染症などの様々な疾患の治療に有用な、少なくとも１つの本開示に記載される化合物を含む医薬組成物に関連する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／３８２，４８０号（２０１６年９月１日出願）の優先権を主張する、米国非仮特許出願第１５／６８９，１１５号（２０１７年８月２９日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本開示は一般に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本開示はさらに、癌および感染症などの様々な疾患の治療に有用な、本開示に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
プログラム死−１（ＣＤ２７９）は、そのリガンド、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）またはＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）のいずれかに結合した場合に、Ｔ細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが示されている、Ｔ細胞上の受容体である（Sharpe et al., Nat. Imm.2007）。ＰＤ−１発現Ｔ細胞がそのリガンドを発現している細胞に接触した場合、増殖、サイトカイン分泌、および細胞溶解活性などの抗原性刺激への応答における機能的な活性が減少する。ＰＤ−１／ＰＤ−リガンド相互作用は、感染または腫瘍を消散する間、または自己寛容を発達させる間、免疫応答を下方制御する（Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD−1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub）。腫瘍疾患または慢性感染の間に生じるものなどの慢性抗原刺激は、高レベルのＰＤ−１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して機能不全であるＴ細胞を生じる（Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010においてまとめられている）。これは、「Ｔ細胞の疲弊」と呼ばれる。Ｂ細胞はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−リガンド抑制および「疲弊」を示す。
ＰＤ−Ｌ１はまた、ＣＤ８０と相互作用することが示されている(Butte MJ et al., Immunity; 27:111−122 (2007))。免疫細胞で発現しているＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０の相互作用は、阻害性のものであることが示されている。この相互作用の阻害は、この阻害性相互作用を抑制することが示されている(Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097−1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113−9 (2011))。
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を用いたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断によって、多くの系においてＴ細胞の活性化を回復させ、増大させることが示されている。進行癌を有する患者は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体を用いた治療で利益を得る（Brahmer et al., New Engl J Med 2012）。腫瘍の前臨床動物モデルによって、モノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断は免疫応答を増強し、多くの組織的に異なる腫瘍に対して免疫応答を生じうることが示された（Dong H, Chen L. B7−H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity. J Mol Med. 2003; 81(5):281 287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Tumor−associated B7−H1 promotes T−cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002; 8(8):793−800）。
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用への干渉はまた、慢性感染系におけるＴ細胞活性の増強を示している。慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染のマウスはまた、ＰＤ−Ｌ１の遮断によって改善されたウイルスクリアランスおよび回復した免疫を示す（Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006; 439(7077):682−687）。ＨＩＶ−１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増強と、ウイルス性のＣＤ４＋ Ｔ細胞枯渇の減少を示す（Palmer et al., J. Immunol 2013）。ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体を介したＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の遮断によって、ＨＩＶ患者（Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D’Souza, J.Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011）、ＨＣＶ患者［Golden−Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008］、またはＨＢＶ患者（Boni, J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., JHep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008）からのＴ細胞に対するインビトロでの抗原特異的機能を回復させることができる。
ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断もまた、免疫を刺激することが示されている（Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113−9(2011)）。ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断に起因する免疫刺激は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用のさらなる遮断との組み合わせによって増強されることが示されている。
免疫細胞の表現型における変化は、敗血症性ショックの重要な因子であると仮定されている（Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)）。これらとしては、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１の上昇した量、並びにＴ細胞アポトーシスが挙げられる（Guignant, et al, Crit. Care (2011)）。ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、免疫細胞アポトーシスの量を減少させることができる（Zhang et al, Crit. Care (2011)）。さらに、ＰＤ−１発現を欠いたマウスは、野生型マウスよりも敗血症性ショック症状に対して耐性がある（Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113−9 (2011)）。研究によって、抗体を用いたＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断が非適切な免疫応答を抑制し、疾患症状を改善させることができることが明らかになっている。
慢性的な抗原への免疫応答の増強に加えて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断は、慢性感染との関連での治療ワクチン接種などのワクチン接種に対する応答を高めることも示されている（S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., ‘‘Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD−1−mediated inhibitory signals during chronic infection,’’ The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543−555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., ‘‘PD−1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination,’’ The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. −Y. Song, S. −H. Park, H. J. Nam, D. −H. Choi, and Y.−C. Sung, ‘‘Enhancement of vaccine−induced primary and memory CD8＋ t−cell responses by soluble PD−1,’’ The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297−306, 2011）。
ＰＤ−１経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間の慢性抗原刺激によって生じるＴ細胞の疲弊において、重要な阻害性分子である。ＰＤ−Ｌ１タンパク質を標的にすることによるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍または慢性感染におけるワクチン接種に対する応答の増強など、インビトロおよびインビボの抗原特異性Ｔ細胞免疫機能を回復させることが示されている。したがって、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１またはＣＤ８０のいずれかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれている。
出願人は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１およびＣＤ８０との相互作用の阻害剤としての活性を有し、そのため、治療ワクチンなどの、癌または感染における免疫を増強させるための治療的投与に有用でありうる、有力な化合物を発見した。これらの化合物は、それらの薬物利用可能性に重要な、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であることが提示される。
本開示はまた、式（Ｉ）で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、ＰＤ−１およびＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用などの、ＰＤ−Ｌ１の活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、必要な患者に、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本開示はまた、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその塩を製造するための方法並びに中間体を提供する。
本開示はまた、治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示はまた、癌および感染症などのＰＤ−Ｌ１に関連する病状の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物、および式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物は、様々な感染症および癌の治療、予防、または治癒において用いられうる。これらの化合物を含む医薬組成物は、癌および感染症などの様々な治療領域において、疾患または障害を治療、予防、またはその進行を遅延させるのに有用である。
本開示のこれらの、および他の特徴は、本開示の続きで、拡大された形式で記載される。
第１の局面において、本開示は式（Ｉ）：
Figure 2019531274
［式中、
Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、−ＣＨ３、シアノ、ハロ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
Ｒ４は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも２つは水素以外であり；
但し、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、または−（アルケニレン）Ｐｈである場合、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、および−（アルケニレン）Ｐｈから選択され；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２、３、４、５であり；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルＣ１−Ｃ３アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、（カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル）カルボニル、シアノＣ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、、モルホリニルＣ１−Ｃ３アルキル、オキシラニル（oxeranyl）、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピリミジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、テトラヒドロフリルＣ１−Ｃ３アルキル、チアゾリル、チアゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
Figure 2019531274
から選択され；
ここで、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル部分はさらに適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルファニル、シアノ、ヒドロキシ、インドリル、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、１つのハロで適宜置換されていてもよいフェニル、およびピリジニルから選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、およびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルの各アルキル部分は適宜、アミノカルボニルまたはカルボキシ基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル部分は適宜、アミノカルボニル基で置換されていてもよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルのシクロアルキル部分は適宜、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
ここで、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルのアルキル部分はさらに適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル（ここで、当該基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピリジニル、フェニル（ここで、当該基は適宜、２つのハロ基で置換されていてもよい）、およびチアゾリルから選択される１つの基で置換されていてもよく；
ここで、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのイミダゾリル部分、ピペリジニル基、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピペリジニル部分、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのピラゾリル部分、およびピリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピリジニル部分は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ここで、フェニル基、およびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルのフェニル部分は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノおよびハロから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに適宜含んでもよい、４、５、または６員環を形成し；ここで、当該環は適宜、フェニル基と縮合して二環式構造を形成してもよく、ここで、当該環および二環式構造は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）カルボニル、（ＮＲｃＲｄ）カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ピリジニル、およびフェニル（ここで、当該基は適宜、ハロまたはメトキシ基で置換されていてもよい）から選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル；および
Figure 2019531274
から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第１の局面の第１の実施態様において、本開示は、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。第２の実施態様において、本開示は、Ｒ４が水素であり、Ｒ１およびＲ５が独立して、水素、−ＣＨ３およびハロから選択される、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
第１の局面の第３の実施態様において、本発明は、
Ｒ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ５が独立して、水素、−ＣＨ３およびハロから選択され、
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が水素であり、他方が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７のうちの一方は水素であり、他方は−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第１の局面の第４の実施態様において、本開示は、
Ｒ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ５が独立して、水素、−ＣＨ３およびハロから選択され、
Ｒ２およびＲ３のうち一方が水素であり、他方が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから選択され；ここで、Ｐｈ基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７のうちの一方が水素であり、他方が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂから選択され；ここで、Ｐｈ基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の局面において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2019531274
［式中、
Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、−ＣＨ３、シアノ、ハロ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
Ｒ４は水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され、ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基で適宜置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも２つは水素以外であり；
但し、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、または−（アルケニレン）Ｐｈである場合、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、および−（アルケニレン）Ｐｈから選択され；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは２、３、４、５であり；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルＣ１−Ｃ３アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル、シアノＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
Figure 2019531274
から選択され；
ここで、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル部分はさらに適宜、ヒドロキシおよびピリジニルから選択される１つの基で置換されていてもよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは適宜、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
ここで、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルのアルキル部分はさらに適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、イミダゾリル（ここで、当該基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、ピリジニル、およびフェニル（ここで、当該基は適宜、２つのハロで置換されていてもよい）から選択される１つの基で置換されていてもよく；
ここで、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのイミダゾリル部分、ピペリジニル基、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピペリジニル部分、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのピラゾリル部分、およびピリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピリジニル部分は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルのフェニル部分は適宜、アミノおよびハロから独立して選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つのヘテロ原子をさらに適宜含んでもよい、４、５、または６員環を形成し；ここで、当該環は適宜、フェニル基に縮合して、二環式構造を形成してもよく、ここで、当該環および二環式構造は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）カルボニル、（ＮＲｃＲｄ）カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ピリジニル、およびフェニル（ここで、当該基は適宜、メトキシで置換されていてもよい）から選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル；および
Figure 2019531274
から独立して選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第２の局面において、本開示は式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
第３の局面において、本開示は、必要な対象において、免疫応答を向上、刺激、調節、および／または上昇させる方法であって、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法を提供する。第３の局面の第１の実施態様において、当該方法はさらに、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の前、後、または同時に、さらなる薬剤を投与することを特徴とする。第３の局面の第２の実施態様において、さらなる薬剤は抗菌剤、抗ウイルス剤、遺伝子発現調節剤、細胞毒性剤、および／または免疫応答調節剤である。
第４の局面において、本開示は、必要な対象において、癌細胞の成長、増殖、または転移を抑制する方法であって、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法を提供する。第４の局面の第１の実施態様において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳癌、並びに血液腫瘍から選択される。
第５の局面において、本開示は、必要な患者において、感染性疾患を治療する方法であって、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法を提供する。第５の局面の第１の実施態様において、感染性疾患はウイルスによって引き起こされる。第５の局面の第２の実施態様において、ウイルスは、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される。
第６の局面において、本開示は、必要な対象において敗血症性ショックを治療する方法であって、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
第７の局面において、本開示は、対象において、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１および／またはＣＤ８０との相互作用を阻害する方法であって、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法を提供する。本開示の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むと、当業者に容易に理解されうる。明確性の理由ために、別の実施態様の文脈で上記および下記に記載される本開示のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の実施態様を形成してもよいことを理解されたい。反対に、簡潔性の理由のために、単一の実施態様の文脈で記載される本開示のいくつかの特徴はまた、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。例示または好ましいものとして、本明細書において特定される実施態様は、説明することを意図し、限定することを意図しない。
本明細書で特に記載されない限り、単数形でなされた言及はまた、複数形も含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１または１つ以上のいずれかを指しうる。
本明細書で用いられる表現「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」は、少なくとも１つの化合物、化合物の少なくとも１つの塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩としては、式（Ｉ）で示される化合物：式（Ｉ）で示される２つの化合物：式（Ｉ）で示される化合物の塩；式（Ｉ）で示される化合物、および式（Ｉ）で示される化合物の１つ以上の塩；並びに、式（Ｉ）で示される化合物の２つ以上の塩が挙げられる。
特に言及されない限り、不飽和の価数を有する任意の原子は、価数を飽和させるのに十分な水素原子を有すると推測される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を生じるように、当業者によって選択されうる。
本開示を記載するために用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、それらが本明細書にわたって（特定の場合に限定されていない限り）、別個に、または大きな群の一部として用いられるように、当該用語に適用される。本明細書に記載される定義は、引用によって本明細書に援用される任意の特許、特許出願、および／または特許出願公報に記載される定義よりも優先される。
本明細書で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルケニレン」は、２から６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、二価炭化水素をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合したＣ１−Ｃ６アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキルスルファニル」は、スルファニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ３アルキルスルホニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ２をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したアミノ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したアミノカルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈをいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「（カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したカルボキシＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮをいう。
本明細書で用いられる用語「シアノＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したシアノ基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式または二環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を介して親分子基に結合したＣ３−Ｃ６シクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したＣ３−Ｃ６シクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロＣ１−Ｃ３アルキル」は、少なくとも１つのハロ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル」は、１または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子基に結合したヒドロキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したイミダゾリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「モルホリニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したモルホリニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子に結合した−ＮＲｃＲｄ基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合した−ＮＲｃＲｄ基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子に結合した（ＮＲｃＲｄ）カルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基を介して親分子に結合したフェニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合したフェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したフェニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したピペリジニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したピラゾリル環をいう。
本明細書で用いられる用語「ピリジニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したピリジニル環をいう。
本明細書で用いられる用語「ピリミジニルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したピリミジニル環をいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−をいう。
本明細書で用いられる用語「テトラヒドロフリルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したテトラヒドロフリル環をいう。
本明細書で用いられる用語「チアゾリルＣ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したチアゾリル環をいう。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物および／または投与形態を指すために、本明細書において用いられる。
式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成することができ、これはまた本開示の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物についての記載は、それらの１つ以上の塩についての記載を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、例えば、式（Ｉ）で示される化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基、およびカルボン酸などの酸性基を含む場合、用語「塩」は双性イオン（分子内塩）を含んでもよい。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に許容可能な）塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく寄与しない、許容可能な金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、合成の間に用いられ得る単離または精製ステップにおいて利用することができ、そのため、本開示の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を、塩が析出するような溶媒において、または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって形成されうる。
酸付加塩の例としては、アセテート（酢酸、または、例えばトリフルオロ酢酸であるトリハロ酢酸と形成されるもの）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ボロネート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド（塩酸と形成される）、ハイドロブロマイド（臭化水素と形成される）、ハイドロアイオダイド、マレアート（マレイン酸と形成される）、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、メタンスルホネート（メタンスルホン酸と形成される）、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート（硫酸と形成されるものなど）、スルホネート（本明細書で記載されるものなど）、タートレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデシレートなどが挙げられる。
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビアチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の薬学的に許容可能なアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロマイド、およびアイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）、およびその他などの薬剤で４級化されうる。好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェートまたはニトレート塩が挙げられる。
様々なプロドラッグの形態は、当技術分野において周知であり、以下に記述される：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard−Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 − 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley−VCH, 2003).
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの合成の後、単離および精製され、重量で９９％以上の式（Ｉ）の化合物の分量を含む組成物を得て（「実質的に純粋」）、これを次いで、本明細書に記載されるように用いる、または製剤化する。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本開示の一部として本明細書において見なされる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離すること、および有効な治療剤の製剤化に耐えるのに十分に強い化合物を指すことを意図する。本開示は、安定な化合物を例示することを意図する。
「治療上の有効量」は、本開示の化合物単体の分量、または請求される化合物との組み合わせの分量、またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質および／もしくはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害するのに有効な、またはＨＩＶ、もしくはＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＤ型肝炎などの癌もしくは感染性疾患を治療もしくは予防するのに有効な、他の活性成分との組み合わせにおける本開示の化合物の分量を含むことを意図する。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を網羅し、（ａ）特にそのような哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだ疾患状態を有していると診断されていない場合に、哺乳動物において疾患状態が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患状態を抑制する、すなわちその進行を抑止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
本開示の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するこれらの原子を含む。一般的な例として、これに限定されないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。本開示の同位体標識した化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと同様の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて合成することができる。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を含む。
式（Ｉ）に記載の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、治療される病状に適切な任意の手段によって投与することができ、これは部位特異的な治療への必要性または送達される式（Ｉ）の化合物の量によって変化しうる。式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩；および１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体、および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において、合わせて「担体」物質と称される）、並びに必要であれば他の活性成分を含む、医薬組成物の種類もまた、本開示内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態において、および目的の治療に有効な用量において、投与されうる。本開示の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および溶剤を含む単位剤形において、例えば、経口投与、粘膜投与、直腸投与または、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内投与などの、非経口投与されうる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトース、および微結晶セルロースの混合物を含みうる。混合物はまた、例えばステアリン酸マグネシウムである滑沢剤、およびクロスポビドンなどの崩壊剤などのさらなる成分を含みうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、錠剤として圧縮されうる。医薬組成物は、例えば、経口製剤または点滴として投与されうる。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは、特定の分量の活性成分を含む、単位剤形に製造される。例えば、医薬組成物は、約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは、約０．２５から２５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．５から１００ｍｇの範囲での分量の活性成分を含む、錠剤またはカプセルとして投与されうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適切な１日用量は、患者の病状および他の因子によって大きく変化しうるが、一連の方法を用いて決定することができる。
本明細書で検討される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能なおよび適切な経口製剤を介して、経口送達されうる。経口製剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、並びにエリキシルが挙げられる。経口投与を意図した医薬組成物は、経口投与を意図した医薬組成物の製造についての当技術分野において既知のいずれかの方法に従って、合成することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本開示の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される、少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または、それらの少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩を、錠剤の製造に適切な、少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合させることによって製造することができる。賦形剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、およびアカシアなど；並びに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。さらに、錠剤はコーティングされていないか、または、不快な味のする薬物の不味い味を覆うためか、もしくは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間活性成分の効果を持続させるかのいずれかのために、既知の技術によってコーティングされているかのいずれかでありうる。水溶性の矯味物質の例としては、これらに限定はされないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。時間遅延物質の例としては、これらに限定はされないが、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが挙げられる。
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその塩を、少なくとも１つの不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンと混合することによって製造することができる。
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性溶剤、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油などと混合することによって製造することができる。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、水性懸濁液の製造に適切な、少なくとも１つの賦形剤と混合することによって製造することができる。水性懸濁液の製造に適切な賦形剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなど；分散または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラートなど；エチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど；並びに、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの防腐剤、例えばエチルおよびｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなど；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味剤；および／または少なくとも１つの甘味剤、例えば、これらに限定はされないが、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームなども含むことができる。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；または例えば液体パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの濃化剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するため、前記で既に記載された少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの香味剤を、油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液はさらに、これらに限定はされないが、例えば、抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの、少なくとも１つの防腐剤を含むことができる。
分散性散剤および顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの防腐剤を混合することによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、前記で既に記述されている通りである。防腐剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。さらに、分散性散剤および顆粒はまた、これらに限定はされないが、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤などの少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油層は、既知の成分から既知の方法で構成されうる。油層は、これらに限定はされないが、例えば、植物油、例えばオリーブ油および落花生油など；鉱油、例えば液体パラフィンなど；並びに、それらの混合物から得ることができる。層は乳化剤のみを含みうるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪と油の両方との混合物を含みうる。適切な乳化剤としては、これらに限定はされないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸、およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレートなど；並びに、部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むのもまた好ましい。合わせて、安定化剤を含む、または含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪を含むワックスは、クリーム製剤の油状分散層を形成する、いわゆる乳化軟膏基質を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本開時の製剤における使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、単体で、またはワックスもしくは当技術分野において周知の他の物質と共に、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩はまた、例えば、任意の薬学的に許容可能な、適切な注入可能な形態において、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達されることができる。注入可能な形態の例としては、これらに限定はされないが、例えば、許容可能な溶剤および溶媒を含む無菌水溶液、例えば水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液など；無菌水中油型エマルジョン；および水性または油性懸濁液などが挙げられる。
非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張無菌注入溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤において使用するために記載された１つ以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌散剤または顆粒から合成されうる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガム、および／または様々な緩衝液に溶解されうる。他のアジュバンドおよび投与形態は、薬学分野において十分におよび広く知られている。活性成分はまた、食塩水、デキストロース、または水などの適切な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわちプロピレングリコール）、またはミセル可溶化剤（すなわちＴｗｅｅｎ８０）を含む組成物として、注射によって投与されうる。
無菌注入可能製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌注入可能溶液または懸濁液でありうる。用いられうる許容可能な溶剤および溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒として、または懸濁溶剤として従来から用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどの任意の混合不揮発性油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注入可能な製剤において使用される。
無菌、注入可能、水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物のなどの油相中に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を溶解させること；２）式（Ｉ）を含む油相を、水およびグリセロール混合物と混合すること；並びに３）マイクロエマルジョンを形成させるために、当該組み合わせを処理することによって製造することができる。
無菌水性または油性懸濁液は、当技術分野において既知の方法に従って合成することができる。例えば、無菌水性溶液または懸濁液は、非毒性、非経口の許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールなどと製剤化することができ；無菌油性懸濁液は、例えば、無菌不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドなどの、無菌、非毒性の許容可能な溶媒または懸濁溶剤；並びに、例えばオレイン酸などの脂肪酸と製剤化することができる。
本開示の医薬組成物において用いられうる、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および溶剤としては、これらに限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎなどの製剤形態に用いられる界面活性剤、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシ化ヒマシ油、または他の同様のポリマー性送達マトリクス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンなどのヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の安定化誘導体はまた、有利には、本明細書に記載される式で示される化合物の送達を向上させるために用いられうる。
本開示の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者に投与するための薬剤を製造するための、従来の薬学的方法に従って処理することができる。医薬組成物は、安定化などの従来の薬学的操作を受けてもよく、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの、従来のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに製造することができる。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、風味剤、および香味剤などのアジュバントを含んでもよい。
投与される化合物の分量、並びに本開示の化合物および／または組成物による疾患状態の治療のための用量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路および頻度、並びに用いられる特定の化合物などの様々な因子によって変化する。このように、用量レジメンは広く変化しうるが、標準的な方法を用いて規定通りに決定することができる。約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．００２５から約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは、約０．００５から１０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が適切でありうる。１日用量は、１日あたり１から４回の用量において投与することができる。他の投与スケジュールとしては、１週間に１回投与、および２日に１回投与のサイクルなどが挙げられる。
治療目的のために、本開示の活性化合物は通常、適応する投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで、簡便な投与のために製剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に提供されうる放出制御製剤を含みうる。
本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩、並びに適宜、任意の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび溶剤から選択されるさらなる薬剤を含む。本開示の代替組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または溶剤を含む。
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質を阻害し、ＰＤ−Ｌ１遮断を引き起こす。ＰＤ−Ｌ１の遮断は、ヒトなどの哺乳動物における癌細胞および感染症に対する免疫応答を増強することができる。
ある局面において、本開示は癌性腫瘍の成長を阻害するような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を用いた、対象のインビボでの治療に関する。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、癌性腫瘍の成長を阻害するためのみに用いられうる。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、以下に記載されるような他の免疫原性剤または標準的な癌治療と併用して用いられうる。
ある実施態様において、本開示は、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提示する。
ある実施態様において、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、癌の治療のための方法を提示する。癌の例としては、本開示の化合物を用いてその成長が阻害されうるものが挙げられ、典型的には免疫療法に応答する癌が挙げられる。治療のための好ましい癌の限定されない例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、乳癌、大腸癌、および肺癌（例えば、非小細胞性肺癌）が挙げられる。さらに、本開示は、本開示の化合物を用いてその増殖が阻害されうる難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。
本開示の方法を用いて治療されうる他の癌の例としては、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病などの慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍（ＣＮＳ）、中枢神経形原発リンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ−細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものなどの環境発癌、および前記癌の組み合わせが挙げられる。本開示はまた、転移癌、特にＰＤ−Ｌ１を発現している転移癌の治療に有用である（Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17: 133−144）。
適宜、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、癌性細胞、精製した腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子など）、細胞、および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子を導入した細胞などの、他の免疫原性剤と組み合わせることができる（He et al (2004) J. Immunol. 173: 4919−28）。用いることのできる腫瘍ワクチンの限定されない例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／もしくはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するように遺伝子導入した腫瘍細胞が挙げられる。ヒトにおいて、いくつかの腫瘍は、黒色腫のように免疫原性を示す。ＰＤ−Ｌ１遮断によってＴ細胞活性化の閾値を上昇させることによって、腫瘍応答が宿主中で活性化することが予測される。
ＰＤ−Ｌ１遮断は、ワクチン接種プロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対するワクチン接種についての多くの実験的な戦略が考案されてきた（Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60−62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300−302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414−428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730−738を参照されたい；また、Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照されたい）。これらの戦略の１つでは、自己または同種間の腫瘍細胞を用いて、ワクチンを製造する。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞が形質転換されてＧＭ−ＣＳＦを発現する場合に最も有効であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性因子であることが示されている（Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539−43）。
様々な腫瘍における遺伝子発現、および大規模遺伝子発現パターンの研究によって、いわゆる腫瘍特異抗原の定義が導かれた（Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281−7）。多くの場合において、これらの腫瘍特異抗原は、腫瘍および腫瘍が生じる細胞において発現する分化抗原、例えば、メラニン細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。さらに重要なことに、これらの抗原の多くは、宿主に存在する腫瘍特異Ｔ細胞の標的であると示すことができる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせるために、腫瘍において発現される組み換えタンパク質および／またはペプチドの集合体と組み合わせて用いられうる。これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原と見なされ、そのため、それらに寛容である。腫瘍抗原としてはまた、染色体のテロメアの合成に必要であり、ヒトの癌の８５％より多くに、および体細胞組織の限定された数のみにおいて発現するタンパク質テロメラーゼが挙げられる（Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011−2013）。（これらの体細胞組織は、様々な方法で免疫攻撃から保護されうる）。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を変化させる、または２つの無関係の配列（例えば、フィラデルフィア染色体のｂｃｒ−ａｂｌ）間の融合タンパク質を生じる体細胞突然変異による、癌細胞において発現する「ネオアンチゲン」、またはＢ細胞腫瘍からのイディオタイプでもありうる。
他の腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＤＶおよびＨＣＶ）およびカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などの、ヒト癌細胞に関連するウイルスからのタンパク質が挙げられうる。ＰＤ−Ｌ１遮断と並行して用いられうる腫瘍特異抗原の別の形態は、腫瘍組織そのものから単離した、精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含み、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するために、抗原提示細胞に高効率で送達される（Suot,R ＆ Srivastava, P (1995) Science 269: 1585−1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278: 117−120）。
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を予備刺激するために用いることのできる、強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボで生産し、様々なタンパク質およびペプチド抗原、並びに腫瘍細胞抽出物と共に導入することができる（Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328−332）。ＤＣはまた、これらの腫瘍抗原もまた発現させるために、遺伝的手段によって導入されうる。ＤＣはまた、免疫付与のため、腫瘍細胞に直接融合される（Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6: 332−336）。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化をＰＤ−Ｌ１遮断と効率的に組み合わせて、さらに強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
ＰＤ−Ｌ１遮断はまた、標準的な癌治療と組み合わせてもよい。ＰＤ−Ｌ１遮断は、化学療法レジメンと効率的に組み合わされうる。これらの例において、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能でありうる（Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301−5304）。これらの組み合わせの例は、本開示の化合物と、黒色腫の治療のためのダカルバジンとの組み合わせである。このような組み合わせの別の例は、本開示の化合物と、黒色腫の治療のためのインターロイキン−２（ＩＬ−２）との組み合わせである。ＰＤ−Ｌ１遮断および化学療法の組み合わせ使用の背後にある科学的な根拠は、大半の化学療法化合物の細胞毒性効果によってもたらされる細胞死によって、抗原提示経路における腫瘍抗原の量を増加しうることである。細胞死によるＰＤ−Ｌ１遮断と相乗しうる他の組み合わせ療法は、放射線、外科手術、およびホルモン遮断である。これらのプロトコルのそれぞれは、宿主中で腫瘍抗原源を生じる。血管形成阻害剤はまた、ＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わされうる。血管形成の阻害によって、腫瘍抗原を宿主の抗原提示経路に供給しうる、腫瘍細胞死が生じる。
本開示の化合物はまた、腫瘍細胞に対するＦｃアルファまたはＦｃガンマ受容体発現エフェクター細胞を標的にする二重特異性化合物と組み合わせて用いることができる（例えば、米国特許第5,922,845号および5,837,243号を参照されたい）。二重特異性化合物は、２つの別の抗原を標的にするために用いることができる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性化合物は、腫瘍部位にマクロファージを標的化するために用いられている。この標的化は腫瘍特異応答をより効率的に活性化しうる。これらの応答のＴ細胞の武装は、ＰＤ−Ｌ１遮断の使用によって増強されるであろう。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞特異的な細胞表面マーカーに結合する二重特異性化合物を使用することによって、ＤＣに直接送達されうる。
腫瘍は、様々なメカニズムによって宿主の免疫監視を回避する。これらのメカニズムの多くは、腫瘍が発現する、免疫抑制性のタンパク質の不活性化によって克服しうる。これらの例としては、他のＴＧＦ−ベータ（Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037−1050)、ＩＬ−１０（Howard, M. ＆ O’Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198−200）、およびＦａｓリガンド（Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363−1365）の範疇のものが挙げられる。これらの物質のそれぞれに結合し、阻害する阻害剤は、免疫抑制剤の効果を打ち消し、宿主による腫瘍免疫応答を促進するために、本開示の化合物と組み合わせで用いられうる。
宿主の免疫応答を活性化する化合物を、ＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わせて用いることができる。これらとしては、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面上の分子が挙げられる。抗ＣＤ４０化合物は、ヘルパーＴ細胞活性を効果的に置換することができ（Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474−478）、ＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わせて用いることができる（Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527−40）。ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第5,811,097号）、ＯＸ−４０（Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160−2169）、４−１ＢＢ（Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682−685 (1997)、およびＩＣＯＳ（Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262−266）などの、Ｔ細胞共刺激分子に対する活性化化合物はまた、Ｔ細胞活性化の程度の上昇をもたらしうる。
骨髄移植は現在、様々な造血系起源の腫瘍の治療に用いられる。移植片対宿主病はこの治療の結果であるが、移植片対腫瘍反応から治療上の便益が得られうる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、ドナー移植腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を高めるために使用することができる。
本開示の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝された患者を治療するために用いられる。したがって、本開示の別の局面は、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、対象における感染性疾患の治療方法を提示する。
前記の腫瘍への適用と同様に、式（Ｉ）の化合物またはその塩を単体で、またはワクチンとの組み合わせにおけるアジュバントとして、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために用いることができる。この治療方法が特に有用でありうる病原体の例としては、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効とはいえない病原体が挙げられる。これらとしては、限定はされないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、感染の過程で変化した抗原を提示するＨＩＶなどの、薬剤によって確立された感染に対して特に有効である。これらの新規エピトープは投与時に異物として認識され、そのためＰＤ−１を介した負のシグナルに弱められない強力なＴ細胞応答を引き起こす。
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＨｖ−７、ＨＨＶ−８、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、およびエプスタイン・バールウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、ラブドウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性細菌のいくつかの例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブトウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッキ（conococci）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、およびライム病菌が挙げられる。
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性真菌のいくつかの例としては、カンジタ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリス、など）、クリプトコッカス・ネオファルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニジェール、など）、ケカビ属（ムコール、アブシジア、リゾプス）、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムが挙げられる。
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例としては、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア・フォーレリ、アカントアメーバ種、ジアルジア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、３日熱マラリア病原虫、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルーズ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンディイ、およびニッポストロンジラス・ブラジリエンシスが挙げられる。
前記の方法の全てにおいて、ＰＤ−Ｌ１遮断は、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、または腫瘍抗原の提示を促進するために用いられる二重特異性抗体療法（例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444−6448; Poljak (1994) Structure 2: 1121−1123を参照されたい）、ワクチン、または遺伝子発現を変化させる薬剤のなどの、他の免疫療法の形態と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、自己免疫性応答を誘発し、増大させうる。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導によって、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応（前記のElsas et al.における、抗ＣＴＬＡ−４＋ＧＭ−ＣＳＦ修飾Ｂ１６黒色腫において観察された色素脱失）；Ｔｒｐ−２ワクチン接種マウスにおける色素脱失（Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982−2987）；ＴＲＡＭＰ腫瘍細胞ワクチンによって引き起こされる自己免疫性前立腺炎（前記のHurwitz, A. (2000)）、黒色腫ペプチド抗原ワクチンおよびヒト臨床試験において観測される白斑（Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81−4）に関連していることが明らかになった。
そのため、疾患治療のためのこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に生じさせるためのワクチン接種プロトコルを考案するために、様々な自己タンパク質と組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１遮断を用いることを考えることができる。例えば、アルツハイマー病は、脳におけるアミロイド沈着物中のＡ．ベータ．ペプチドの不適切な蓄積に関連し；アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着物を除去することができる（Schenk et al., (1999) Nature 400: 173−177）。
他の自己タンパク質はまた、アレルギーおよび喘息、並びにリウマチ性関節炎についてのＴＮＦ．アルファの治療のためのＩｇＥなどの標的として用いられうる。最終的に、様々なホルモンに対する抗体応答は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用によって誘導されうる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊のために用いられうる。特定の腫瘍の増殖に必要な、ホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答はまた、可能なワクチンの標的として考えられうる。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用についての前記の類似の方法は、治療上の自己免疫性応答の誘発に用いられ、アルツハイマー病におけるＡ．ベータなどの、アミロイド沈着物、ＴＮＦアルファなどのサイトカイン、およびＩｇＥなどの他の自己抗原の不適切な蓄積を有する患者を治療することができる。
本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、対象の抗原（例えばワクチン）と共投与することによって、抗原特異的な免疫応答を刺激するために用いられうる。従って、別の局面において、本開示は、対象において抗原に対する免疫応答を増強させるような（ｉ）抗原；および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、対象に投与することを特徴とする、対象において抗原に対する免疫応答を増強させる方法を提供する。抗原は、例えば腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体からの抗原でありうる。そのような抗原の限定されない例としては、前記の腫瘍抗原（または腫瘍ワクチン）、または前記のウイルス、細菌または他の病原体からの抗原などの前記の節で記述されたものが挙げられる。
前記のように、本開示の化合物は、１つ以上の他の治療剤、例えば細胞毒性剤、放射毒性剤、または免疫抑制剤と共に併用投与されうる。本開示の化合物は、他の治療剤の前、後または同時に投与されてもよく、あるいは他の既知の治療、例えば抗癌療法、例えば放射線療法と併用されてもよい。そのような治療剤としては、とりわけ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン 硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジンおよびシクロホスファミド ヒドロキシ尿素などの、それ自体が患者に対して毒性または準毒性であるレベルでのみ有効である抗腫瘍剤などが挙げられる。シスプラチンは４週間に１回、１００ｍｇ／用量として静脈内投与され、アドリアマイシンは２１日に１回、６０−７５ｍｇ／ｍＬで静脈内投与される。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化学療法剤と共投与することによって、ヒト腫瘍細胞に細胞毒性効果をもたらす異なる機構を介して作用する２つの抗癌剤が提供される。そのような共投与によって、薬物に対する耐性の発達、または抗体に対して不活性化されうる腫瘍細胞の抗原性の変化による問題を解決することができる。
本明細書に記載される化合物はまた、重症敗血症または敗血症性ショックの治療においても用いることができる。
また、本開示の範囲内には、式（Ｉ）の化合物またはその塩、および使用説明書を含むキットがある。キットはさらに、少なくとも１つの追加の試薬を含みうる。キットは一般に、キットの内容物の意図する使用を示すラベルを含む。用語、ラベルは、キットにおいて、またはキットと共に提供される、またはキットに添付されている、任意の書面または記録を含む。
前記の他の治療剤は、本開示の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において示される分量において、または当業者によって決定される他の量で用いられうる。本開示の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後に投与されうる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイによって測定して２０μＭ以下、例えば、０．００６から２０μＭのＩＣ５０値で、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、０．００６から１００ｎＭのＩＣ５０値で、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する。
本発明は、さらに以下の実施例において定義される。当然のことながら、実施例は例示のためにのみ示される。前記の議論および実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を確定することができ、その本質および範囲から逸脱することなく、様々な変化および改変を行い、様々な使用および条件に本発明を適応させることができる。結果として、本発明は以下に記載される例示的な実施例に限定されるのではなく、本明細書に付属の特許請求の範囲によって定義される。
本明細書で用いられる以下の用語は、以下に示す意味を有する：ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＯｉＰｒはイソプロピルオキシ；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは時間；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは分；ｓｅｃは秒；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＭｅＯＨはメタノール；ＡＣＮまたはＭｅＣＮはアセトニトリル；ｓａｔ．またはｓａｔｄ．は飽和；ＲＴまたはｒｔは室温または保持時間（文脈によって決定する）；Ｒｔは保持時間；ｅｖａｐ’は留去；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノン；ＨＡＴＵは（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート）；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＯＡｃはアセテート；ＲＢＦは丸底フラスコ；ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＤＣＥは１，２−ジクロロエタン；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン；ＥｔＯＨはエタノール；ＨＣＴＵは（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート）；およびＨＯＢｔはヒドロキシベンゾトリアゾール。
実施例１００１から１００４は、以下に記載されるように合成した：
ＬＣ−ＭＳ条件Ｐ−１：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：４０℃；勾配：０％Ｂ、２分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで１．０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ。
２−クロロ−３，３’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニルの合成
Figure 2019531274
３−ブロモ−２−メチルフェノール（０．３７４ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−エトキシフェニルボロン酸（０．４０１ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＨＦ（１０ｍＬ）および０．５Ｍ リン酸カリウム、三塩基性水溶液（１２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素パージ下で１０分間攪拌し、次いで、第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（０．０４７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えて、パージをさらに５分間継続した。反応混合物を窒素下、室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）（０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、２’−クロロ−３’−エトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（〜０．５ｇ、収率９５％）を白色の固形物として得た。LC−MS (方法 P−1): Rt (保持時間) = 1.748 分、 m/z 261.1 (M−H)−; 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.28 − 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 − 6.83 (m, 2H), 6.80 − 6.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 − 4.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H).
２’−クロロ−３’−エトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−オール（０．５ｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）攪拌溶液に、窒素下で、三臭化ホウ素（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加えた。混合物を室温に昇温させ、２〜３時間攪拌し、次いで氷で反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３で中性にした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジオール（０．４１ｇ、１．７４７ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色の固形物として得た。LC−MS (方法 P−1): Rt = 1.407 分、m/z 233.1 (M−H)−; 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 − 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).
炭酸カリウム（０．３５３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をそのまま、２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジオール（０．２５ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４１９ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−クロロ−３，３’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル（０．３５１ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、収率８５％、〜１０％モノ−ブロモプロポキシを含む、およびビス−ブロモプロポキシ異性体）を透明な粘性の油状物として得て、これをさらに精製を行わず、混合物として次のステップに用いた。
３，５’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニルおよび３−クロロプロポキシ−５’−ブロモプロポキシ−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニルの合成
Figure 2019531274
炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をそのまま、３−ブロモ−４−メチルフェノール（０．９３５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５９０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却して、エーテルで希釈し、水を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）−１−メチルベンゼンおよび２−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）−１−メチルベンゼンの〜７：３の比の混合物を、透明な粘性の油状物（〜１．３ｇ）として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.16 − 7.12 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 − 2.18 (m, 2H).
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．４４２ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（０．２６５ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）攪拌溶液に加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（０．２７７ｍＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を次いで加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで０℃に昇温させた。反応混合物を真空で留去して乾燥させて、粗製イソプロピル （３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）ボロネート（０．２３ｇ）を得て、これをジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させ、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を留去して乾燥させ、トルエンで共沸させ、粗製（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）ボロン酸（０．１９５ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡褐色の半固形物として得て、さらに精製を行わず次のステップに用いた。
（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）ボロン酸（０．１９５ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）−１−メチルベンゼン／２−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）−１−メチルベンゼン（０．２２５ｇ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）／ジオキサン（２ｍＬ）および０．５Ｍリン酸カリウム、三塩基性水溶液（５．１２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｎ２パージ下で１５分間攪拌した。第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（０．０２０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を次いで、混合物に加え、パージをさらに１０分間継続した。反応混合物を室温、Ｎ２下で１６時間攪拌して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製単離物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ）で精製し、３，５’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニルおよび３−クロロプロポキシ−５’−ブロモプロポキシ−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（０．２７６ｇ）の混合物を得て、これを混合物として次のステップに用いた。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14 − 7.12 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.15 − 4.06 (m, 4H), 3.82 − 3.73 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 − 2.27 (m, 2H), 2.27 − 2.23 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
以下の分取ＨＰＬＣ法を、実施例１００１から１００４の精製に用いた：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４０％、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
以下の２つの分析ＬＣ−ＭＳ条件を用いて、最終的な純度を決定した：
ＬＣ−ＭＳ条件−１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
ＬＣ−ＭＳ条件−２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例１００１：２，２’−（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジイル））二酢酸
Figure 2019531274
２−クロロ−３，３’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル（２７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、エチル ２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート、ＴＦＡ（４５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９．２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０．６７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ジエチル ２，２’−（１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−３，１−ジイル）ジアセテート（５５ｍｇ）を透明な油状物として得て、これを鹸化させ（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、分取ＨＰＬＣで精製し、２，２’−（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジイル））二酢酸を得た。LC−MS (条件−1): Rt = 1.455 分、m/z 605.1 [M+H]+
実施例１００２：１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸）
Figure 2019531274
２−クロロ−３，３’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル（３９．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、メチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（３５．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０．６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５．３１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ジメチル １，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート）（〜５９ｍｇ）を透明な油状物として得て、これを鹸化させ（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、分取ＨＰＬＣで精製し、１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸）を得た。LC−MS (条件−1): Rt = 1.059 分、m/z 605.10 [M+H]+
実施例１００３：（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
２−クロロ−３，３’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル（３６．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ（４４．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５．２ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１４．１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−ジメチル １，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート）（５３ｍｇ）を透明な油状物として得て、これを鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）を得た。LC−MS (条件−1): Rt = 1.008 分、m/z 577.1 [M+H]+
実施例１００４：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
３，５’−ビス（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル／３−クロロプロポキシ−５’−ブロモプロポキシ−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（０．０５０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、Ｃｌ異性体に基づく）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（０．０５０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１３ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）を得た。LC−MS (条件−1): Rt = 1.201 分、m/z 469.2 [M+H]+
実施例２００１から２１３１を以下に記載されるように合成し、これらの実施例について用いられるＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ条件を以下に列挙した：
ＬＣ／ＭＳ条件Ａ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝９８
勾配時間＝１．５分；停止時間＝２または２．５分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％水／０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
オーブン温度＝４０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｂ：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５または６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
オーブン温度＝４０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｃ：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５または６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝４０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｄ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝９８
勾配時間＝１．５分；停止時間＝１．６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％水／０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
オーブン温度＝５０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｅ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；停止時間＝３．７５分
流速＝１．０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
オーブン温度＝５０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｆ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；停止時間＝３．７５分
流速＝１．０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝５０℃
中間体：１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼン：
Figure 2019531274
１，３−ジブロモプロパン（６１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルフェノール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の、アセトン（２００ｍＬ）中の磁気攪拌溶液を、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で７日間攪拌した。固形物を濾過し、アセトン（８００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空、次いで高真空で留去して、過剰な１，３−ジブロモプロパンを除去した。粗製液状物を、３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に添加し（いくらかのヘキサン、大部分のヘキサンと混合した非常に少量のＤＣＭを用いて添加した）、１０カラム体積にわたり、１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いてＢｉｏｔａｇｅで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、１３．３５ｇ（９２％）の純粋な表題の化合物を無色の液状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.18 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
中間体：２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
Figure 2019531274
オーブン乾燥した、１５０ｍＬの圧力容器に、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼン（５．３ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）（５．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加える。ジオキサン（１００ｍＬ）を加えた後、アルゴンを混合物に１０分間バブリングし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を密閉し、８０℃の油浴で２１時間加熱した。反応液を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０Ｌ）で処理し、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過し、いくらかの黒色の固形物を除去した。パッドを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、黒色の油状固形物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中に溶解させた粗製生成物を、３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に添加し、１１カラム体積にわたり１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、高真空で乾燥させ、４．３６ｇ（７１％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール：
Figure 2019531274
Ｎ２下、１５０ｍＬの圧力容器において、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼン（３．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（２．４１ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の磁気攪拌溶液を、ヒューニッヒ塩基（６ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、７０℃の油浴中に一晩置いた。溶媒を留去して、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を水（７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この第１抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、留去して、２．８１ｇの表題の化合物を得た。ブラインでない水層を合わせて、再び新たなＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。これを５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、別々に留去して、１８０ｍｇの純粋な表題の化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.20 − 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J=7.2, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 − 2.34 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.8, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.10 − 1.99 (m, 2H), 1.87 − 1.73 (m, 1H). LC/MS 条件 B: 保持時間 2.53 分; m/e =314 (M+H)+.
中間体：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール：
Figure 2019531274
２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１．７４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性水溶液 ０．５Ｍ（２５．４ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）（使用前に１時間、Ｎ２で脱気した）を加え、次いでアルゴンで通気し、第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（２００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで数分間通気し、密閉し、室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で留去し、次いで高真空で５分間乾燥させて〜３．３ｇの重量を得て、すぐに−２０℃に凍結させた。ＬＣＭＳによって、６０〜７０％の生成物が示された。１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、生成物を合計９０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、以下に示すほとんどの反応について１ｍＬを用いた：LC/MS 条件 A: 保持時間 1.32 分; m/e =462 (M+H)+.
中間体：３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル：
Figure 2019531274
２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６００ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼン（５２１ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性 ０．５Ｍ（８．５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（６６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴンで再び通気し、しっかりと栓をして、室温で８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で留去して、６００ｍｇ（７８％）の粗製の表題の化合物を得て、これをさらに精製を行わずに用いた。
LC/MS 条件 B: 保持時間 = 4.45 分; m/e = 457 (M+H)+
中間体：（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール：
Figure 2019531274
（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（５．０ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（４．０５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性 ０．５Ｍ（１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（４２０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴンで再び通気し、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を排出した。水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで留去した。粗製残留物をジクロロメタン（３５ｍＬ）で希釈して、白色の沈殿を濾過によって回収し、３．５８ｇ（７３％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 − 6.92 (m, 2H), 5.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 6H).
中間体：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）：
Figure 2019531274
（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（２．１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３．１ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の磁気攪拌氷冷混合物に、連続的なアルゴン通気下で、３５分かけてゆっくりとＤＩＡＤ（３．６ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加える。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応フラスコをしっかりと栓をし、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で留去して、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥するまで留去した。氷冷ＴＨＦ（２５ｍＬ）を残留物に加えて、これを次いで−２０℃の冷凍庫に１５分間設置し、その間多くの固形物が析出した。固形物を濾過によって回収し、３．４６ｇ（７２％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 10.04 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 − 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 2.02 (s, 6H).
中間体：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−ホルミル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル：
Figure 2019531274
４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）（１．２５ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）、および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（０．８６６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中で迅速に攪拌している溶液に、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、しっかりと栓をし、７５℃の油浴中に設置し、２時間４５分間よく磁気攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた黄色の沈殿を濾過によって回収し、１．４７ｇ（８３％）の純粋な表題の化合物を黄色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 10.24 (s, 2H), 9.05−9.03 (m, 4H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 4H), 5.48 − 5.42 (m, 4H), 2.05 (s, 6H).
中間体：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド）：
Figure 2019531274
４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）（２５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で迅速に攪拌している溶液に、炭酸セシウム（３７０ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（８５μＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（２２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、留去して乾燥させた。残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に添加し、１２カラム体積にわたって１００％ジクロロメタンから１５％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、１８７．６ｍｇ（７１％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 10.29 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.53 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.29 (s, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.10 (s, 6H).
実施例２００１：（Ｒ）−１−（４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
Figure 2019531274
１−アセチルピペラジン（４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分、を用いて分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０．９ｍｇ、４７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.46 分; m/e = 510 (M+H)+.; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２００２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン ジヒドロクロライド（６０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）中に溶解した（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．５ｍｇ、７４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.23 分; m/e = 482 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.1 分; m/e = 482 (M+H)+.
実施例２００３：（３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−ピペリジンメタノール（３４．１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマー：（１１．８ｍｇ、５５％）の混合物として得た。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.2 分; m/e = 497 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.2 分; m/e = 497 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.05 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 3.29 (br dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.25 − 3.19 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.75 − 2.62 (m, 3H), 2.60 − 2.55 (m, 1H), 2.49 − 2.41 (m, 1H), 2.07 − 1.88 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.79 − 1.68 (m, 1H), 1.62 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.46 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br d, J=9.9 Hz, 1H).
実施例２００４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−ピペリジンメタノール（３４．１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２３．５ｍｇ、９４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.64 分; m/e = 575 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 575 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (td, J=7.7, 4.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.69 − 6.61 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.13 − 3.97 (m, 4H), 3.70 (d, J=5.1 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 2.81 − 2.69 (m, 3H), 2.69 − 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.07 − 1.97 (m, 3H), 1.96 − 1.88 (m, 4H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.56 (br s, 1H)
実施例２００５：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
４−（２−アミノエチル）モルホリン（８５μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２１．４ｍｇ、９６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.17 分; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 512 (M+H)+.
実施例２００６：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
ピリジン−４−イルメタンアミン（６６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０．０ｍｇ、４６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.32 分; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 490 (M+H)+.
実施例２００７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５７μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に設置し、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．８ｍｇ、６１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.20 分; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 470 (M+H)+.
実施例２００８：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタナミン（６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．５ｍｇ、５９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 493 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 493 (M+H)+.
実施例２００９：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（７５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１４．９ｍｇ、６３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.28 分; m/e = 521 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 521 (M+H)+.
実施例２０１０：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（メチルスルホニル）エタナミン、１．０ ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．９ｍｇ、４８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.32 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 505 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09 (br dd, J=9.5、6.2 Hz, 4H), 3.58 − 3.49 (m, 2H), 3.47 − 3.32 (m, 9H), 3.27 − 3.15 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.22 − 2.06 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)
実施例２０１１：（Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、１．０ ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１９．０ｍｇ、９２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 473 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (td, J=7.8、4.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.1、3.7 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.12 − 3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.39 − 3.26 (m, 3H), 2.86 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (br dd, J=15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.63 − 2.56 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 2.03 − 1.94 (m, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.61 − 1.47 (m, 1H)
実施例２０１２：（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−Ｌ−セリン
Figure 2019531274
Ｌ−セリン（５５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．３ｍｇ、５４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.11 分; m/e = 487 (M+H)+.
実施例２０１３：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2019531274
２−メチル−Ｌ−セリン（６２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（９．０ｍｇ、４０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.12 分; m/e = 501 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 501 (M+H)+.
実施例２０１４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
エタノールアミン（３２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２２．４ｍｇ、定量的収率）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 443 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 443 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.23 − 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 − 3.98 (m, 4H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.87 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 − 2.66 (m, 3H), 2.63 − 2.54 (m, 5H), 2.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 1.98 (br s, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.54 (br d, J=3.7 Hz, 1H)
実施例２０１５：３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール、２．０ ＴＦＡ
Figure 2019531274
３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（３０μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として、およびジアステレオマーの混合物として得た：（２９．９ｍｇ、９８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+.
実施例２０１６：２−ヒドロキシ−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸
Figure 2019531274
ＤＬ−イソセリン（５５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（７．３ｍｇ、３４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 487 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.23 − 7.12 (m, 2H), 6.93 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=17.2, 8.1 Hz, 4H), 3.71 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.11 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 2.76 (br dd, J=15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71 − 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.14 − 2.04 (m, 2H), 2.04 − 1.97 (m, 1H), 1.95 − 1.90 (m, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.57 (br s, 1H)
実施例２０１７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
trans−４−アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド（８０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物にＮ２を短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．０ｍｇ、７０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 497 (M+H)+.
実施例２０１８：Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2019531274
（３Ｒ）−（＋）−３−アセトアミドピロリジン（４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１８．０ｍｇ、８０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２０１９：１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019531274
ニペコタミド（４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１１．４ｍｇ、５１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２０２０：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（８０μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１９．０ｍｇ、８６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.15 分; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 507 (M+H)+.
実施例２０２１：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン（９５μｌ、０．６４６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製によって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２１．３ｍｇ、９４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.17 分; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 526 (M+H)+.
実施例２０２２：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−（２−アミノエチル）ピリジン（７６μｌ、０．６４７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をし、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．２ｍｇ、７２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 504 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 − 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=10.3, 8.1 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=14.3, 8.1 Hz, 4H), 3.05 − 2.97 (m, 2H), 2.93 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.86 − 2.76 (m, 3H), 2.65 (br s, 3H), 2.44 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.05 − 1.96 (m, 3H), 1.96 − 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H)
実施例２０２３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019531274
Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミド（６０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（１９．９ｍｇ、８１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.42 分; m/e = 566 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.37 分; m/e = 566 (M+H)+.
実施例２０２４：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（アミノメチル）ピリジン（６１μＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１４．９ｍｇ、６５％）。LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 490 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33 − 7.26 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2、4.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 4.15 − 3.97 (m, 6H), 2.90 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.76 − 2.65 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.07 − 1.98 (m, 3H), 1.98 − 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (br s, 1H)
実施例２０２５：（３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−ピペリジンメタノール（３５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（２８．０ｍｇ、定量的収率）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.24 分; m/e = 497 (M+H)+.
実施例２０２６：（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−１，３−ジイル））ジメタノール、２．０ ＴＦＡ
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、３−ピペリジンメタノール（１０３μＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として、およびジアステレオマーの混合物として得た：（３２．０ｍｇ、９６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 525 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 525 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 (td, J=10.1, 5.1 Hz, 4H), 3.52 (br d, J=10.6 Hz, 4H), 3.33 − 3.21 (m, 6H), 2.84 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 − 2.61 (m, 2H), 2.25 − 2.12 (m, 4H), 1.94 − 1.81 (m, 10H), 1.76 − 1.62 (m, 4H), 1.25 − 1.09 (m, 2H)
実施例２０２７：２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１−オール）
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、エタノールアミン（５５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって市得性し、純粋な表題の化合物を得た：（１７．９ｍｇ、９８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 417 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 417 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 − 4.02 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.99 (br t, J=7.3 Hz, 4H), 2.91 − 2.86 (m, 4H), 2.10 − 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)
実施例２０２８：３，３’−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミン）
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、４−（２−アミノエチル）ピリジン（１０６μｌ、０．８７８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２２．１ｍｇ、８５％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 539 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.45 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.06 (q、J=6.4 Hz, 4H), 3.00 − 2.91 (m, 4H), 2.90 − 2.85 (m, 4H), 2.80 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 2.02 − 1.92 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)
実施例２０２９：４，４’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルブタン−２，３−ジオール）
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１−アミノ−３−メチル−２，３−ブタンジオール（１０５ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（２２．１ｍｇ、８５％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 533 (M+H)+.
実施例２０３０：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１−オール）
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、３−（メチルアミノ）−１−プロパノール（８０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．９ｍｇ、１００％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.15 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 473 (M+H)+.
実施例２０３１：（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（１００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２２．５ｍｇ、１００％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.03 分; m/e = 505 (M+H)+.
実施例２０３２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（４０μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜３６時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１７．５ｍｇ、８４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.12 分; m/e = 484 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 484 (M+H)+.
実施例２０３３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール
Figure 2019531274
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール、ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、１８〜４８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．２ｍｇ、５０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 513 (M+H)+.
実施例２０３４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（メチルアミノ）エタノール（３５μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理をし、７０℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩：（１７．３ｍｇ、４０％）として得た。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 457 (M+H)+.
実施例２０３５：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（ピリジン−４−イル）エタナミン（６４．４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、７０℃の砂浴に置き、７２時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（４．９ｍｇ、１０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 504 (M+H)+.
実施例２０３６：（Ｒ）−４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン
Figure 2019531274
１−メチルピペラジン−２−オン、ＨＣｌ（４７．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１ｍＬ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、７０℃の砂浴に置き、７２時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（４．２ｍｇ、１１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.36 分; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 496 (M+H)+.
実施例２０３７：（Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸
Figure 2019531274
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（６５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．２ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、７０℃の砂浴に置き、７２時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（４．３ｍｇ、８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 548 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 548 (M+H)+.
実施例２０３８：（Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパンアミド
Figure 2019531274
３−アミノプロパンアミド、ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理をし、６５℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、表題の化合物を得た：（９．７ｍｇ、４８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.124 分; m/e = 470 (M+H)+.
実施例２０３９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2019531274
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）および水（０．１８ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（７．４ｍｇ、３３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 513 (M+H)+.
実施例２０４０：（３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エタノール、シュウ酸塩（７０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として、エピマーの混合物として得た：（４．１ｍｇ、１０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 520 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.09 分; m/e = 520 (M+H)+.
実施例２０４１：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（フェネチルアミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−フェニルエタナミン（６５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．７ｍｇ、９３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.52 分; m/e = 503 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.37 分; m/e = 503 (M+H)+.
実施例２０４２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）中の、３−アミノプロパン−１−オール（４０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１９．６ｍｇ、９９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 457 (M+H)+.
実施例２０４３：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）中の、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタナミン（６２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．４ｍｇ、９２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.16 分; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 507 (M+H)+.
実施例２０４４：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（５３．３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．８ｍｇ、７０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２０４５：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）中の、Ｌ−イソセリン（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０−７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．６ｍｇ、７３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 487 (M+H)+.
実施例２０４６：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）中の、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製によって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２３ｍｇ、９７％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.26 − 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 2H), 6.67 − 6.60 (m, 2H), 4.21−4.17 (m, 1H), 4.11 − 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.84 − 2.68 (m, 3H), 2.63 − 2.54 (m, 5H), 2.47−2.43 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 1H), 2.03 − 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 − 1.50 (m, 1H), 0.83 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 485 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 485 (M+H)+.
実施例２０４７：（３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）中の、２−アミノ−２−（ピリジン−４−イル）エタノール、２ＨＣｌ（７７．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（５．４ｍｇ、２３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.44 分; m/e = 520 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 520 (M+H)+.
実施例２０４８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル）アセトアミド
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（５６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（２６．１ｍｇ、８５％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 484 (M+H)+.
実施例２０４９：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（１５．８ｍｇ、４１．４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.59 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 504 (M+H)+.
実施例２０５０：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ピリジン−３−イルメタンアミン（８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃の４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１１．９ｍｇ、５５％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 490 (M+H)+.
実施例２０５１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2019531274
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）中に溶解した、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）および水（０．１８ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をして、１０秒間超音波処理し、６５℃の砂浴に置き、２４時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２１．７ｍｇ、９７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 513 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 513 (M+H)+.
実施例２０５２：（Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、ＨＣｌ（６２．４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．２ｍｇ、９８％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (td, J=7.9, 3.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.21−4.17 (m, 1H), 4.12 − 3.99 (m, 4H), 3.53 − 3.34 (m, 6H), 2.96 − 2.85 (m, 2H), 2.77 − 2.66 (m, 2H), 2.64 − 2.56 (m, 3H), 2.49−2.44 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 1H), 2.03 − 1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57−1.52 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 473 (M+H)+.
実施例２０５３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、２−（プロピルアミノ）エタノール（４１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．５ｍｇ、５９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 485 (M+H)+.
実施例２０５４：（Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパンアミド
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、２−（プロピルアミノ）エタノール（４１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０ｍｇ、４７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.18 分; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 484 (M+H)+.
実施例２０５５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１４．４ｍｇ、６２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 485 (M+H)+.
実施例２０５６：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン（５２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１８．４ｍｇ、６６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.78 分; m/e = 581 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 581 (M+H)+.
実施例２０５７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（５５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（８．３ｍｇ、３４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.46 分; m/e = 519 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.29 分; m/e = 519 (M+H)+.
実施例２０５８：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（０．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（４５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（４．７ｍｇ、９１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.25 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.24 分; m/e = 485 (M+H)+.
実施例２０５９：３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）中の、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（６１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（１９．２ｍｇ、９３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 473 (M+H)+。LC/MS 条件 F: 保持時間 1.11 分; m/e = 473 (M+H)+.
実施例２０６０：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタナミン、ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（１１ｍｇ、４６％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.27−4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 − 3.99 (m, 4H), 3.43−3.36 (m, 2H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.93 − 2.65 (m, 7H), 2.62−2.57 (m, 1H), 2.07 − 1.94 (m, 3H), 1.93 − 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.67−1.60 (m, 1H).
LC/MS 条件 E: 保持時間 1.48 分; m/e = 527 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 527 (M+H)+.
実施例２０６１：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）中の、２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタナミン、２ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（４ｍｇ、１７％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.18 (q, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.12 − 4.00 (m, 4H), 3.08 − 2.97 (m, 4H), 2.78 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.74 − 2.61 (m, 6H), 2.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 − 1.97 (m, 3H), 1.95 − 1.87 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.63 − 1.53 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 541 (M+H)+.; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 541 (M+H)+.
実施例２０６２：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（５３．６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１８．５ｍｇ、７６％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20−7.15 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 2H), 4.38 − 4.25 (m, 1H), 4.12 − 3.99 (m, 4H), 3.64 (br。 s.、2H), 3.12 − 2.84 (m, 5H), 2.60−2.55 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 − 1.92 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.71−1.69 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.50 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 504 (M+H)+.
実施例２０６３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（４５．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．１ｍｇ、８９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 512 (M+H)+.
実施例２０６４：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン、２ＨＣｌ（３９．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、６０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２８．８ｍｇ、４０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 504 (M+H)+.
実施例２０６５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（４−アミノフェネチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、４−（２−アミノエチル）アニリン（４０．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１４．２ｍｇ、６３％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.25 − 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.10−4.00 (m, 4H), 3.00 − 2.87 (m, 4H), 2.78 − 2.70 (m, 1H), 2.67 − 2.56 (m, 5H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.37 (br。 s.、1H), 2.05 − 1.96 (m, 3H), 1.93 − 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 − 1.48 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.2 分; m/e = 518 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 518 (M+H)+.
実施例２０６６：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、１−メチルピペリジン−４−アミン（５６．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４０−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０．１ｍｇ、４７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 496 (M+H)+.
実施例２０６７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノール（８２ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（７．７ｍｇ、３４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.14 分; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.09 分; m/e = 526 (M+H)+.
実施例２０６８：（Ｒ）−２，２’−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アザンジイル）ビス（エタン−１−オール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、２，２’−アザンジイルジエタノール（２６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０．５ｍｇ、４９％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 (td, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.37−4.33 (m, 1H), 4.13 − 3.97 (m, 4H), 3.53 − 3.48 (m, 3H), 3.43 − 3.37 (m, 3H), 3.17 − 2.63 (m, 10H), 2.12−2.03 (m, 3H), 1.97−1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79−1.72 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.18 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 487 (M+H)+.
実施例２０６９：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（５８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、６０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１１ｍｇ、４７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.44 分; m/e = 519 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.33 分; m/e = 519 (M+H)+.
実施例２０７０：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．１ｍｇ、８９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２０７１：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール、２ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（９．１ｍｇ、１９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.35 分; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 571 (M+H)+.
実施例２０７２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、２−（ベンジルアミノ）エタノール（４７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．０ｍｇ、５２％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.34 − 7.13 (m, 7H), 6.92 (dd, J=16.3, 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.14 − 3.96 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 − 3.47 (m, 2H), 3.09 − 2.72 (m, 6H), 2.65−2.61 (m, 2H), 2.57 − 2.53 (m, 2H), 2.15 − 2.00 (m, 3H), 1.92 − 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73−1.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 533 (M+H)+.
実施例２０７３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（イソペンチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）中の、２−（イソペンチルアミノ）エタノール（４４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７０℃で１２０時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１４．４ｍｇ、６３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.43 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 513 (M+H)+.
実施例２０７４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2019531274
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１．７ｍｇ、７％）。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.23 − 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 2H), 4.57 − 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.40−3.15 (m, 12H), 2.68−2.60 (m, 1H), 2.35−2.15 (m, 5H), 2.00 − 1.90 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 − 1.81 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.14 分; m/e = 511 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.21 分; m/e = 511 (M+H)+.
実施例２０７５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール、ＨＣｌ（９４．２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．５ｍｇ、６２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.48 分; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 571 (M+H)+.
実施例２０７６：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ジプロパンアミド
Figure 2019531274
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、３−（メチルアミノ）プロパンアミド（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．８ｍｇ、７５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (br. s., 2H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 − 3.97 (m, 4H), 2.67 − 2.53 (m, 8H), 2.29 − 2.19 (m, 10H), 1.94 − 1.88 (m, 4H), 1.82 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 499 (M+H)+.
実施例２０７７：２，２’，２’’，２’’’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）
Figure 2019531274
メタノール（０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、２，２’−アザンジイルジエタノール（８０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．５ｍｇ、８９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.25 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+.
実施例２０７８：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（９９ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た：（２１．６ｍｇ、９８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 505 (M+H)+.
実施例２０７９：（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（１１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（５００ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２０時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：５０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（４４０ｍｇ、８３％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.16 − 4.01 (m, 4H), 3.72 − 3.64 (m, 2H), 3.45 − 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.92 − 2.87 (m, 2H), 2.69 (dd, J=12.1, 8.4 Hz, 2H), 2.08 − 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 477 (M+H)+.
実施例２０８０：（Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
メタノール（０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（６６．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（６．８ｍｇ、２２％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.20 − 4.01 (m, 4H), 3.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45 − 3.30 (m, 2H), 3.12 − 3.03 (m, 5H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.3、9.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=5.5 Hz, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.78 − 1.70 (m, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.01 分; m/e = 461 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 461 (M+H)+.
実施例２０８１：（Ｓ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2019531274
メタノール（０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１１．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２時間加熱した。次いで、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（８．５ｍｇ、３８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 515 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 515 (M+H)+.
実施例２０８２：（３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−３−カルボン酸）
Figure 2019531274
反応混合物から、実施例２０８１を単離した。純粋な表題の化合物をまた、ＴＦＡ塩としても得た：（１１．７ｍｇ、４３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 553 (M+H)+.
実施例２０８３：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（８４ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２−４２％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマー異性体の混合物として得た：（１９．４ｍｇ、９０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 477 (M+H)+.
実施例２０８４：（３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−３，４−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）中の、（３Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−３，４−ジオール、ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（９．９ｍｇ、４３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 529 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 529 (M+H)+.
実施例２０８５：２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペラジン−４，１−ジイル））ビス（エタン−１−オール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）中の、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（９９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（４５．９ｍｇ、９９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.28 分; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 555 (M+H)+.
実施例２０８６：３，３’−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−１−アミン）
Figure 2019531274
メタノール（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）中の、２−（ピリジン−３−イル）エタナミン（１００．７ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（２６ｍｇ、５９％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.57 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 − 4.07 (m, 4H), 3.33−3.27 (m, 4H), 3.22−3.15 (m, 4H), 3.05 − 2.99 (m, 4H), 2.16 − 2.10 (m, 4H), 1.85 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 539 (M+H)+.
実施例２０８７：１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン）
Figure 2019531274
メタノール（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン、２ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．６ｍｇ、７７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.59 分; m/e = 495 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.68 分; m/e = 495 (M+H)+.
実施例２０８８：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−５，５’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール、ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。次いで、２−（ピリジン−４−イル）エタナミン（５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２．３ｍｇ、９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.40 分; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.45 分; m/e = 589 (M+H)+.
実施例２０８９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
実施例２０８８からの粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって二回目の精製を行い、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（３．２ｍｇ、９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.52 分; m/e = 564 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 564 (M+H)+.
実施例２０９０：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（シクロブタン−１−オール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、３−（メチルアミノ）シクロブタノール（７３．２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（２０．８ｍｇ、９０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.49 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 497 (M+H)+.
実施例２０９１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール、ＨＣｌ（４２．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（９．９ｍｇ、４１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.79 分; m/e = 549 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.66 分; m/e = 549 (M+H)+.
実施例２０９２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール、ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１９．７ｍｇ、９１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.51 分; m/e = 499 (M+H)+.
実施例２０９３：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（（（（プロパン−１，３−ジイルビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３’，３−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
メタノール（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。Ｎ１，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（７．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をさらに加えて、混合物を６５℃で４８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１．３ｍｇ、３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.99 分; m/e = 865 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.69 分; m/e = 865 (M+H)+.
実施例２０９４：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−メトキシプロパン−２−オール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）中の、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１８分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（２１．８ｍｇ、９８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 505 (M+H)+.
実施例２０９５：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３’，３−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
メタノール（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２，２’−オキシビス（Ｎ−メチルエタナミン）（２．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７２時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（４．２ｍｇ、１０％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.94 分; m/e = 895 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.77 分; m/e = 895 (M+H)+.
実施例２０９６：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
前記の実施例２０９５の合成から、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３’，３−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）、実施例２０９６も得た：（５．２ｍｇ、２１％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.60 分; m/e = 514 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.55 分; m/e = 514 (M+H)+.
実施例２０９７：（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−フェニルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオール（１１９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｕｌ）をさらに加え、混合物を６５℃で一晩加熱し続けた。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１２−５２％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．０ｍｇ、５４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.95 分; m/e = 629 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.58 分; m/e = 629 (M+H)+.
実施例２０９８：（Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
前記の実施例２０９７の合成から、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−フェニルプロパン−１，３−ジオール）、実施例２０９８も得た：（４．１ｍｇ、１７％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.42 分; m/e = 553 (M+H)+.
実施例２０９９：５，５’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）中の、（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）（実施例２０７９、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（５１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１５．０ｍｇ、４５％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.43 分; m/e = 709 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.84 分; m/e = 709 (M+H)+.
実施例２１００：２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アザンジイル））ジアセトニトリル
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）中の、（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）（実施例２０７９、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２−ヨードアセトニトリル（２０μｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．１ｍｇ、６４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.65 分; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.45 分; m/e = 555 (M+H)+.
実施例２１０１：（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）（実施例２０７９、２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエチル）ピリジン、ヒドロブロマイド（１５１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（０．９ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で５．５時間処理した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１０．３ｍｇ、３２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.39 分; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.20 分; m/e = 687 (M+H)+.
実施例２１０２：（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）（実施例２０７９、１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）ピリジン、ヒドロブロマイド（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理し、６５〜７０℃の砂浴振盪機に置いた。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（０．７ｍｇ、４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.58 分; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 0.98 分; m/e = 344 (M+2H)2+.
実施例２１０３：（Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
前記の実施例２１０２の精製から、（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）、実施例２１０３を単離した：（３．２ｍｇ、２４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.33 分; m/e = 582 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.04 分; m/e = 582 (M+H)+.
実施例２１０４：３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，２−ジオール）
Figure 2019531274
メタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中の、３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−メチルプロパン−１，２−ジオール（６０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（１０．３ｍｇ、３２％）。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：（１０．３ｍｇ、３２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.17 分; m/e = 505 (M+H)+.
実施例２１０５：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３６．８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１９．１ｍｇ、９５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.11 − 3.97 (m, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 2.93 − 2.52 (m, 10H), 1.98 (br. s., 5H), 1.83 (s, 6H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H), 1.42 (br. s., 2H). LC/MS 条件 E: RT (保持時間) = 1.28 分; m/e = 467 (M+H)+.
実施例２１０６：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルメタノール（４９．８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１９．９ｍｇ、９３％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.08 − 3.94 (m, 4H), 3.37 (br. s., 3H), 3.24 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 − 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.06 − 1.92 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.69 − 1.55 (m, 3H), 1.37 (br. s., 1H), 1.22 − 1.05 (m, 2H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.15 分; m/e = 497 (M+H)+.
実施例２１０７：Ｎ−（１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（５５．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１８ｍｇ、７７％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.10 − 3.97 (m, 4H), 2.93 − 2.73 (m, 4H), 2.71 − 2.57 (m, 5H), 2.43 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.38 − 2.32 (m, 1H), 2.14 − 1.91 (m, 7H), 1.83 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.15 分; m/e = 510 (M+H)+.
実施例２１０８：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（７０．６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（２３．５ｍｇ、９７％）。1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 − 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 − 6.63 (m, 3H), 4.52 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=5.9 Hz, 4H), 3.57 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.20 − 3.09 (m, 2H), 2.75 − 2.68 (m, 6H), 2.29 − 2.19 (m, 3H), 2.15 − 2.09 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.91 (d, J=8.4 Hz, 6H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.12 分; m/e = 545 (M+H)+.
実施例２１０９：（Ｒ）−２−（４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（２１．６ｍｇ、８５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 − 3.99 (m, 4H), 3.88 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.75 − 2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 − 2.31 (m, 10H), 2.06 − 1.87 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.58 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H). LC/MS 条件 E: RT = 1.20 分; m/e = 567 (M+H)+.
実施例２１１０：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（フェネチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−フェニルエタナミン（５８．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１２．５ｍｇ、４６％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (td, J=15.4, 7.3 Hz, 7H), 6.92 (dd, J=17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.11 − 3.95 (m, 4H), 3.16 − 2.82 (m, 5H), 2.79 − 2.59 (m, 6H), 2.34 (br. s., 3H), 2.13 − 1.99 (m, 3H), 1.97 − 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.58 分; m/e = 517 (M+H)+.
実施例２１１１：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（８３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た：（１６．３ｍｇ、６６％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 − 6.90 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.12 − 3.99 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (br. s., 4H), 2.92 − 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 8H), 2.08 − 1.93 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.65 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.39 分; m/e = 574 (M+H)+.
実施例２１１２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（５９．３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１０．７ｍｇ、４７％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.38 − 7.30 (m, 4H), 7.27 − 7.22 (m, 1H), 7.21 − 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 4H), 2.93 − 2.69 (m, 5H), 2.67 − 2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.04 − 1.95 (m, 3H), 1.91 − 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 6H). LC/MS 条件 E: RT = 1.36 分; m/e = 519 (M+H)+.
実施例２１１３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（５９．３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（９．０ｍｇ、３７％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.39 − 7.28 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.21 − 7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.70 (dd, J=8.6、3.9 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=12.7、7.2 Hz, 4H), 2.89 − 2.71 (m, 5H), 2.64 − 2.56 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 3H), 1.90 − 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 1H). 1H NMRによって、ｓｍ／アミンから生じうる、芳香族領域におけるいくつかの過剰なプロトンが示された。LC/MS 条件 E: RT = 1.34 分; m/e = 519 (M+H)+.
実施例２１１４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピペリジン−３−オール、ＨＣｌ（５９．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１７．３ｍｇ、７９％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.09 − 3.96 (m, 4H), 3.48 (br. s., 1H), 2.91 − 2.56 (m, 8H), 2.05 − 1.86 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.17 分; m/e = 483 (M+H)+.
実施例２１１５：（Ｓ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−３−オール、ＨＣｌ（５９．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１５．９ｍｇ、７１％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.67 − 6.61 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.10 − 3.98 (m, 4H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 2H), 2.95 − 2.60 (m, 8H), 2.08 − 1.92 (m, 6H), 1.79 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.22 分; m/e = 483 (M+H)+.
実施例２１１６：（Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（７１．９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（４．８ｍｇ、２０％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 − 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.69 − 6.59 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 − 3.99 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 1H), 3.14 − 2.94 (m, 3H), 2.90 − 2.58 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.15 − 1.93 (m, 5H), 1.84 − 1.76 (m, 6H), 1.62 (br. s., 1H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.24 分; m/e = 548 (M+H)+.
実施例２１１７：（Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸、２ＨＣｌ（１０３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（７．９ｍｇ、３２％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 − 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.09 − 3.97 (m, 4H), 3.03 − 2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.04 − 1.91 (m, 5H), 1.81 (d, J=11.7 Hz, 6H), 1.57 (br. s., 1H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.13 分; m/e = 548 (M+H)+.
実施例２１１８：（Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）エタナミン、２ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件：カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た：（１６．５ｍｇ、７３．５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 − 7.20 (m, 1H), 7.20 − 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.12 − 3.98 (m, 4H), 3.39 (br. s., 5H), 3.13 − 3.05 (m, 2H), 2.99 − 2.88 (m, 4H), 2.76 − 2.68 (m, 1H), 2.66 − 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 − 1.47 (m, 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.24 分; m/e = 504 (M+H)+.
実施例２１１９：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸)
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＬ−ピペコリン酸（７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（１．１３ｍＬ）、エタノール（９００μＬ）、酢酸（１２μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で４５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（２３０μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、２〜４時間かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２５−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１１．５ｍｇ、２０％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 − 7.08 (m, 4H), 5.38 − 5.32 (m, 4H), 5.31 − 5.24 (m, 4H), 3.78 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.13 (br dd, J=7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.91 − 2.86 (m, 2H), 2.37 − 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.48 (br s, 6H), 1.36 (br s, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.76 分; m/e = 1009 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.77 分; m/e = 1009 (M+H)+.
実施例２１２０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
Figure 2019531274
実施例２１１０の反応混合物から、実施例２１２０をまた単離した：（１１．８ｍｇ、２２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.01 分; m/e = 898 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.03 分; m/e = 898 (M+H)+.
実施例２１２１：（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および２−メチル−Ｄ−セリン（６６．９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、ジクロロエタン（２．５ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、酢酸（２２μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で７日間攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（４．２ｍｇ、４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.76 分; m/e = 989 (M+H)+.
実施例２１２２：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド）（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（１．２５ｍＬ）およびエタノール（１．００ｍＬ）の混合物中の溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（５５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．８μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で４５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＥ中に１．０Ｍ（２４２μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（３６．２ｍｇ、８２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.58 分; m/e = 729 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.64 分; m/e = 729 (M+H)+.
実施例２１２３：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（７８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および２−メチル−Ｌ−セリン（６６．９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、酢酸（２２μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で１０５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で２．５時間かけて滴下して処理した。滴下が完了した後、無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、純粋な表題の化合物を得た：（８．３ｍｇ、８％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.73 分; m/e = 989 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 2H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２１２４：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
Figure 2019531274
実施例２１２３の反応混合物から、実施例２１２４も単離した（５．９ｍｇ、６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.01 分; m/e = 888 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.16 分; m/e = 888 (M+H)+.
実施例２１２５：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（７８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、酢酸（２２μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で７０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で、２．５時間にわたり滴下して処理した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、４０−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（３８．４ｍｇ、３８％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37 − 7.27 (m, 4H), 7.16 − 7.10 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.22−4.16 (m, 2H), 3.59 − 3.49 (m, 4H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.61 − 2.55 (m, 2H), 2.46 − 2.39 (m, 2H), 2.31 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H), 1.57−1.51 (m, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.65 分; m/e = 925 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.94 分; m/e = 925 (M+H)+.
実施例２１２６：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2019531274
実施例２１２５の反応混合物から、実施例２１２６も単離した（７．８ｍｇ、９％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.98 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 − 7.26 (m, 2H), 7.15 − 7.08 (m, 4H), 5.33 (br.s., 4H), 5.27 (br. s., 4H), 4.48 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.21−4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.59 − 3.54 (m, 1H), 3.53 − 3.48 (m, 1H), 3.39−3.37 (m, 1H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60−2.56 (m, 1H), 2.44−2.38 (m, 1H), 2.31 (dd, J=9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.58 − 1.51 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 2.10 分; m/e = 856 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.96 分; m/e = 856 (M+H)+.
実施例２１２７：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（７８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で７０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で、３．５時間にわたり滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２０−９０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（３２．１ｍｇ、３２％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.99 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.14 − 7.09 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 3.67 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.58 − 3.52 (m, 2H), 3.37 − 3.26 (m, 4H), 2.58 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.81 分; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.66 分; m/e = 933 (M+H)+.
実施例２１２８：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−ホルミル−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（６３．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１１０ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（２．１ｍＬ）、エタノール（１．７５ｍＬ）、酢酸（１５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、および活性化４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で９０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（０．３５ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）で、４時間にわたり滴下して処理した。粗製物質を、以下の条件：カラム: XBridge C18、19 x 200 mm、５μｍ粒子; 移動相 A: １０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水; 移動相 B: １０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水; 勾配:２５分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（４９．４ｍｇ、６４％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.84 分; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.82 分; m/e = 933 (M+H)+.
実施例２１２９：５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2019531274
実施例２１２８の反応混合物から、前記（実施例２１２９）の純粋な表題の化合物（３．５ｍｇ、５％）もまた単離した。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.39 分; m/e = 860 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.27 分; m/e = 860 (M+H)+.
実施例２１３１：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（１０ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）の、メタノール（５００μＬ）中の溶液に、（Ｒ）−グリシドール（４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。（Ｒ）−グリシドール（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応液を６５℃で一晩加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、５０−９５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１．６ｍｇ、１２％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.73 分; m/e = 1081 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.53 分; m/e = 1081 (M+H)+.
実施例２１３２から２１３６は、以下に記載されるように合成し、これらの実施例に用いたＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ条件を、２００１化合物シリーズについて列挙した：
実施例２１３２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール
Figure 2019531274
３，３’−ビス（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−アミノシクロペンタン ヒドロクロライド（８４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１３５μｌ、０．７７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、５−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１６．２ｍｇ、６３％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 589 (M+H)+.
実施例２１３３：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（８μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで６５℃で６時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、４２−８２％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物を得た（１．３ｍｇ、６％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.14 分; m/e = 985 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.12 分; m/e = 985 (M+H)+.
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）カルバメート
Figure 2019531274
ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモプロピル）カルバメート（４．２９ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−クロロフェノール（３．７４ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、固体の炭酸カリウム（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンで通気し、室温で５分間攪拌し、次いで５０℃で１９時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（４ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を（６．５ｇ、９４％）、さらに精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.26 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.14 − 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）カルバメート
Figure 2019531274
Ｎ２下、乾燥した１５０ｍＬの圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）カルバメート（２．５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９６ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）、および無水ジオキサン（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分間、アルゴンでよくパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）で処理し、再びＡｒで１５分間パージした。チューブをしっかりと栓をし、８０℃の砂浴に２４時間、次いで室温で５日間置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過した。有機層をブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン中に溶解し、１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に添加し、８カラム体積にわたり１００％ヘキサンから１００％ジクロロメタンの勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅで精製した。生成物を含む画分を真空で留去し、次いで高真空で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た（２．２５ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.28 − 7.26 (m, 1H), 7.23 − 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.07 − 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
中間体：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート
Figure 2019531274
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１．６８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）カルバメート（１．４８８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性、水中に０．５Ｍ（２０．５ｍｌ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで通気し、第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒（３２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再び通気し、室温で６６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に添加し、５カラム体積にわたり１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た（２．０８ｇ、８５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 − 7.26 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.25 − 4.09 (m, 2H), 3.52 − 3.31 (m, 2H), 2.17 − 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LC/MS 条件 A: 保持時間 1.45 分; m/e = 591, 593 (M+Na).
実施例２１３４：３，３’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−１−アミン）
Figure 2019531274
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１．２８ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た（３８８ｍｇ、４７％）。LC/MS 条件 A: 保持時間 0.67 分; m/e = 369, 371 (M+H)+.
実施例２１３５：Ｎ，Ｎ’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシプロパンアミド）
Figure 2019531274
３，３’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−１−アミン）（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．６３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の混合物に、２，３−ジヒドロキシプロパン酸、水中に２Ｍ（１９０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に栓をして、室温で１８時間攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をビスＴＦＡ塩として得た（１３．６ｍｇ、５０％）。
LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 545, 547 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 545, 547 (M+H)+.
実施例２１３６：（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸）
Figure 2019531274
３，３’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−１−アミン）（１５．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＤ−（＋）−リンゴ酸（８０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（２０μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に栓をして、３５℃で５時間攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、０−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。物質をさらに以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１８分にわたり、１０−４０％Ｂ、次いで３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、純粋な表題の化合物をビスＴＦＡ塩として得た（２．６ｍｇ、９％）。LC/MS 条件 E: 保持時間 0.96 分; m/e = 601, 603 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.34 分; m/e = 601, 603 (M+H)+.
中間体：２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボアルデヒド
Figure 2019531274
乾燥した１５０ｍＬの圧力溶液に、（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（８５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、次いで黒色固体の活性化二酸化マンガン（４．１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に栓をして、５５℃の油浴に１８時間置いた。混合物を、セライトパッドを介して熱時濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、濾液を真空で留去して、純粋な表題の化合物を得て（７８１ｍｇ、８８％）、これをさらに精製を行わず「そのまま」用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.35 (s, 2H), 7.91 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
実施例３００１から３０３２を、以下の記載するように合成した：
中間体：（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
３−ブロモ−２−メチルフェノール（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、１当量）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．０５２ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７７３ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、２０カラム体積の０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル（２２０ｇ Ｉｓｃｏカートリッジ）で精製し、２．１６ｇ（４０％）の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンおよび１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼンの混合物を、無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 − 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 1.70H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 0.30H), 2.36 − 2.23 (m, 5H).
密封したチューブに、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ＨＣｌ（１．１５３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンと１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼンとの混合物（２．０５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．３９９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、並びにＫ２ＣＯ３（２．１５０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。容器を密閉して、混合物を５０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、ペースト状になるまで留去した。混合物を３０ｍＬのＤＣＭに取り込み、１０ｍＬの水ｘ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を１０ｍＬのメタノールで希釈し、次いでＷａｔｅｒｓ ５ｇ ＭＣＸカートリッジを通して押し出した。カートリッジに２０ｍＬのメタノールを通し、生成物を２０ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。２Ｍのアンモニア溶液を蒸発させて、１．１５ｇ（５９％）の（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを淡黄色の粉状物として得た。
ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt (保持時間) ＝1.328分., m/z 316.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.22 − 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.46 − 4.37 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 − 3.24 (m, 5H), 3.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 − 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 1H).
以下の中間体を前記と同様の方法で合成した。
中間体：（Ｒ）−１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）ブチル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
中間体を９８％の純度で、淡褐色の油状物として、５９％の収率で得た。
ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.342分., m/z 328.15 ＆ 330.05 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.03 − 6.96 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 − 2.66 (m, 1H), 2.57 − 2.49 (m, 3H), 2.38 − 2.26 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.91 − 1.82 (m, 2H), 1.79 − 1.61 (m, 3H).
中間体：（Ｒ）−１−（５−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）ペンチル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
中間体を、９９％の純度で、淡褐色の油状物として、６６％の収率で得た。
ＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.392分., m/z 342.05 ＆ 344.15 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.50 − 2.43 (m, 2H), 2.36 − 2.25 (m, 4H), 2.25 − 2.13 (m, 1H), 1.83 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.79 − 1.70 (m, 1H), 1.65 − 1.46 (m, 4H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを同様の方法で合成した。１．０１ｇ（収率５７％、純度８０％）の、１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンおよび１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼンの４：１の混合物を、無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.67 − 6.60 (m, 1H), 4.15 − 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 − 2.18 (m, 2H).
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを次いで、褐色の油状物として得た（６８５ｍｇ、収率９０％、純度９５％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.192分., m/z 316.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.39 − 4.29 (m, 1H), 4.04 − 3.91 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.24 − 2.15 (m, 1H), 2.02 − 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
中間体：３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
Figure 2019531274
小さな密閉したチューブに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３−ブロモ−２−メチルフェノール（１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（６５．０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉して、混合物を６５℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、１２６ｍｇ（収率７８％、純度９０％）の３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを淡褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、流速１ｍＬ／分を用いて、２２０ｎｍで、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.320分., m/z 272.20 ＆ 274.15 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 − 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.50 − 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (m, 2H).
中間体、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルベンズアミド、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−２−メチルベンズアミド、および（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルベンズアミドを、以下の方法で合成した：
Figure 2019531274
中間体：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−２−メチルベンズアミド
シンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２５０ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）を、ヒューニッヒ塩基（０．５０８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパン−１−アミン、ＨＣｌ（１５１ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．３２６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と共に加えた。バイアルに栓をして、混合物を室温で２時間振盪させた。ＤＭＦ中の得られた粗製混合物を、１０ｍＬの水で希釈し、２つの１ｇのＷａｔｅｒｓ ＨＬＢ 樹脂交換カートリッジを通した。樹脂に２０ｍＬの水を通し、生成物を２０ｍＬのメタノールで溶出させ、これを次いで留去して、４６８ｍｇの３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メチルベンズアミド（収率９９％、純度８５％）を橙色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍで、Shimadzu analytical LC /Micromass Platform LC (ESI+)によって合成した。LCMS Rt = 1.633分., m/z 292.0 ＆ 294.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 − 7.04 (m, 1H), 3.69 − 3.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.17 − 2.09 (m, 2H).
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メチルベンズアミド（４６０ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ヒドロクロライド（３当量、４９９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、４ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製油状物を１０ｍＬのメタノールに取り込み、Ｗａｔｅｒｓ ６ｇ ＭＣＸ 樹脂カートリッジを通した。樹脂に３０ｍＬのメタノールを通し、生成物を５０ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。蒸発によって、２６６．１ｍｇの（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−２−メチルベンズアミドを淡褐色の油状物として得た（収率４３％、純度９８％）。ＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.373分., m/z 341.0 & 343.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.29 − 7.25 (m, 1H), 7.08 − 7.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.58 − 3.50 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.70 − 2.61 (m, 3H), 2.55 − 2.47 (m, 5H), 2.15 − 2.05 (m, 1H), 1.87 − 1.72 (m, 2H), 1.66 − 1.57 (m, 1H).
中間体：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルベンズアミド
１当量の４−クロロブタン−１−アミン ヒドロクロライドを用いて、同様の方法で、３８７ｍｇの３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロブチル）−２−メチルベンズアミドを得た（収率８２％、純度８５％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.707分., m/z 306.0 ＆ 308.0 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 − 7.02 (m, 1H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93 − 1.84 (m, 2H), 1.82 − 1.73 (m, 2H).
２２７．４ｍｇの（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルベンズアミドを、褐色の油状物として得た（収率４６％、純度９０％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)を得た。 LCMS Rt = 1.147分., m/z 355.15 ＆ 357.15 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.61 − 7.55 (m, 1H), 7.26 − 7.23 (m, 1H), 7.08 − 7.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.47 − 3.38 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 − 2.55 (m, 1H), 2.53 − 2.43 (m, 7H), 2.32 − 2.22 (m, 1H), 2.04 − 1.93 (m, 1H), 1.78 − 1.50 (m, 4H).
中間体：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルベンズアミド
１当量の２−クロロエタナミン ヒドロクロライドを用いて、同様の方法で、４２５．８ｍｇの３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メチルベンズアミドを得た（収率９９％、純度９０％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.537分., m/z 276.05 ＆ 278.05 (M + H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 − 7.03 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 3.92 − 3.67 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
１２０ｍｇの（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルベンズアミドを、褐色の油状物として得た（収率２６％、純度９９％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 0.935分., m/z 326.90 ＆ 328.95 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 − 7.28 (m, 1H), 7.11 − 7.01 (m, 1H), 4.76 − 4.61 (m, 1H), 4.09 − 3.78 (m, 3H), 3.66 − 3.50 (m, 1H), 3.50 − 3.27 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13 − 2.99 (m, 1H), 2.51 − 2.38 (m, 4H), 2.29 − 2.11 (m, 1H).
中間体、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを、以下の方法によって合成した：
Figure 2019531274
密閉したチューブに、ジオキサン（１５．０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチルフェノール（５０１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（７８９ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０８９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と共に加えた。容器を密閉し、内容物を窒素で３回排気／通気し、次いで２４時間９０℃で加熱した。揮発性物質を窒素気流下で留去した。反応混合物を次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））を通し、ベッドを次いで２ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで暗色の油状の固形物になるまで留去した。化合物を、２０カラム体積の０−９％ＭｅＯＨ／ＤＣを用いて、４０ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製し、７０７ｍｇ（収率９６％）の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.650 分., m/z 235.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 − 1.25 (m, 12H).
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７０７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２５３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物に、１当量の１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２５３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）および０．５当量（１７８ｍｇｓ、１．２９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物をさらに１８時間室温で攪拌した。得られた生成物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５ｍＬの水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、窒素気流下で留去した。粗製生成物を、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、４０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、５７４．７ｍｇの、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと、２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（収率５４％）との２：１混合物を、無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 − 7.06 (m, 1H), 6.96 − 6.85 (m, 1H), 4.14 − 4.08 (m, 2H), 3.82 − 3.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
密閉したフラスコに、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド（２２３ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５７４．７ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ、前記で合成した２：１混合物を用いた）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（３１２ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４７９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封して、混合物を５０℃で４０時間攪拌した。粗製混合物を７５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。得られた粗製油状物を２０ｍＬのメタノールに取り込み、ＳＣＸ Ｂｏｎｄｅｓｉｌ樹脂に通した。樹脂を６０ｍＬのメタノールでさらに洗浄した。目的の生成物を次いで、６０ｍＬの２Ｍ ＮＨ３／メタノールで溶出した。揮発性物質を留去して、３１９．５ｍｇ（収率６０％）の（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを、蝋状の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.338 分., m/z 362.3 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.17 − 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.38 − 4.29 (m, 1H), 4.05 − 3.97 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 − 2.63 (m, 2H), 2.58 − 2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 − 2.28 (m, 1H), 2.24 − 2.15 (m, 1H), 2.08 − 1.95 (m, 2H), 1.81 − 1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
中間体、（Ｒ）−１−（３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを、以下の方法で合成した：
Figure 2019531274
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを、褐色の泡状物として得た（収率９９％、純度９０％）。LC/MSデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.727 分., m/z 235.3 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (m, 12H).
２−（４−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（４−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（混合物）を、淡褐色の油状物として得た（収率６１％、純度８５％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 − 6.63 (m, 2H), 4.19 − 4.01 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 1.5H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.5H), 2.53 (m, 3H), 2.32 (quin, J=6.1 Hz, 0.5H), 2.24 (quin, J=6.1 Hz, 1.5H), 1.34 (s, 12H).
（Ｒ）−１−（３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールを、淡褐色の油状物として得た（収率４０％、純度９０％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.437 分., m/z 362.25 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 − 6.66 (m, 2H), 4.41 − 4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 − 2.82 (m, 1H), 2.74 − 2.69 (m, 1H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.56 − 2.50 (s, 3H), 2.35 − 2.27 (m, 1H), 2.24 − 2.15 (m, 1H), 2.03 − 1.91 (m, 3H), 1.80 − 1.71 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).
中間体：３−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2019531274
ねじキャップのバイアルに、ＤＣＭ（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（３７．９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０６５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）、および最後に３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニル クロライド（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をして、混合物を２時間振盪した。混合物をさらに５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、１１５．９ｍｇ（収率８９％、純度９５％）の３−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドを無色透明の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.100 分., m/z 337.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 − 7.10 (m, 1H), 3.08 − 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 − 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.71 − 1.59 (m, 2H).
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート
Figure 2019531274
小さなＲＢＦ（丸底フラスコ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート、ＨＣｌ（１６２ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２７２ｍＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）、および最後に３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニル クロライド（１２０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉して、混合物を窒素下で６時間攪拌した。溶媒を留去して、粗製油状物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈して、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、１６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル スルホンアミド）プロパノエート（収率１００％、純度８０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９５％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／１０Ｍｍ 酢酸アンモニウム／５％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９５％ＨＰＬＣグレードの水／１０Ｍｍ 酢酸アンモニウム／５％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+/−)によって得た。LCMS Rt = 1.737 分., m/z 376.18 ＆ 378.18 (M − H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.68 − 3.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
中間体：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2019531274
小さなＲＢＦに、ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２３３ｍＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）、２−クロロエタナミン ヒドロクロライド（５１．６ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、および最後に、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニル クロライド（１２０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、混合物を窒素下で６時間攪拌した。溶媒を留去して、粗製油状物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、１４０ｍｇの３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（収率１００％、純度８０％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.573 分., m/z 314.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 − 7.13 (m, 1H), 3.56 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
密閉したチューブに、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ヒドロクロライド（３０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７ｍＬ）、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１２ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉して、混合物を６５℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、粗製油状物を得た。粗製油状物を１０ｍＬのメタノールに取り込み、５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ−２ 樹脂カートリッジを通した。樹脂にさらに５０ｍＬのメタノールを通し、生成物を次いで、５０ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。揮発性物質を蒸発させて、１３８．９ｍｇの（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（収率３９％、純度８５％）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.009 分., m/z 363.00 ＆ 365.00 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24 − 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 − 2.69 (m, 1H), 2.56 − 2.47 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.20 − 2.13 (m, 1H), 1.79 − 1.69 (m, 1H).
中間体：５−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2019531274
密閉したチューブに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２４７ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルフェノール（２７８ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（２２７ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、５０ｍＬのＤＣＭに取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、４６３．１ｍｇの５−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを淡褐色の固形物として得た（収率９２％、純度９０％）。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.772 分., m/z 303.0 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.91 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.09 − 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
中間体：３−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリルを、同様の方法で合成した。
Figure 2019531274
４４１．４ｍｇｓの３−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率９７％、純度１００％）を、白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 − 7.59 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 − 7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパンアミド
Figure 2019531274
窒素下、室温で、ＲＢＦに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ヒューニッヒ塩基（０．９３９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）と共に加えた。この溶液に次いで、３−クロロプロピオニル クロライド（０．５１６ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。攪拌を室温で一晩継続した。生成物をさらにＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、留去して、１．５４ｇ（収率６２％、純度７０％）のＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミドを黄色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 − 7.02 (m, 1H), 3.91 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95 − 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
ＲＢＦに、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ヒドロクロライド（６７０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミド（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６７８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６２５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５ｍＬの水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、粗製油状物を得た。粗製油状混合物を１０ｍＬのメタノールに取り込み、５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ 樹脂カートリッジに通した。樹脂に２０ｍＬのさらなるメタノールを通し、次いで生成物を３０ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。揮発性物質を蒸発させ、５５４ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパンアミド（収率８４％、純度９０％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.022 分., m/z 327.2 ＆ 330.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.57 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 − 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.57 − 4.47 (m, 1H), 3.03 − 2.95 (m, 1H), 2.95 − 2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.64 − 2.55 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 − 2.17 (m, 1H), 1.90 − 1.79 (m, 1H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）に、窒素下、室温で、１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．４５８ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのメタノールを滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温に昇温させて８時間攪拌し、次いで乾燥するまで留去した。５ｍＬのメタノールをさらに加え、生成した溶液を再び留去して、４５ｍｇ（収率９８％、純度７０％）の（Ｒ）−１−（３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）プロピル）ピロリジン−３−オールをガラス状物質として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.032 分., m/z 313.05 ＆ 315.05 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 2H), 6.52 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）尿素
Figure 2019531274
窒素下で、３−ブロモ−２−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、２−クロロエチルイソシアネート（０．２２９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に、さらに１当量の２−クロロエチルイソシアネート（０．２２９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２４時間攪拌した。
白色の均一な反応混合物を０℃に冷却し、得られた白色の固形物を濾過し、６８３ｍｇ（収率８７％、純度１００％）の１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−クロロエチル）尿素をふわふわの白色の固形物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)で得た。LCMS Rt = 1.415 分., m/z 293.1 ＆ 295.0 (M + H). 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (br.s., 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 − 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).
密閉したチューブに、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−クロロエチル）尿素（２００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ヒドロクロライド（８４８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０６ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を５０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２つの１ｇ Ｗａｔｅｒｓ ＨＬＢ 溶出カートリッジを通した。樹脂にさらに水（２０ｍＬ）を通し、生成物を２０ｍＬのメタノールで溶出した。メタノール溶液中に含まれる生成物を次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ ５ｇ ＳＣＸ−２ 樹脂カートリッジに通した。樹脂カートリッジにさらにメタノールを通し、生成物を５０ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。揮発性物質を留去して、（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）尿素（１１５ｍｇ、収率４９％、純度９５％）を褐色のガラス状物質として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍカラム、１．５分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝１００％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸）、（Ａ＝１００％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、０．５分間保持、０．８ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu analytical UPLC /Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.009 分., m/z 341.80 ＆ 343.80 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.35 − 4.27 (m, 1H), 3.40 − 3.30 (m, 2H), 2.98 − 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 − 2.25 (m, 1H), 2.20 − 2.10 (m, 1H), 1.77 − 1.66 (m, 1H).
中間体、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）を、以下の方法で合成した。
Figure 2019531274
密閉したチューブに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（８７７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４５８ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、および４−ブロモカテコール（４００ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、２つの１ｇ Ｗａｔｅｒｓ ＨＬＢ 樹脂溶出カートリッジを通した。樹脂に２ｘ２０ｍＬの水を通した。生成物を３ｘ２０ｍＬのメタノールで溶出した。揮発性物質を蒸発させて、５５６ｍｇの４−ブロモ−１，２−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゼン、４−ブロモ−１−（３−ブロモプロポキシ）−２−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン、４−ブロモ−２−（３−ブロモプロポキシ）−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン、および４−ブロモ−１，２−ビス（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンの混合物を、粗製の赤色の油状物として得た。
密閉したチューブに、上記で単離したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の赤色の油状物（５５６ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ヒドロクロライド（４４２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と共に加えた。容器を密閉し、混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、５ｇ Ｗａｔｅｒｓ ＨＬＢ 樹脂溶出カートリッジを通した。カートリッジにさらに３０ｍＬの水を通した。生成物を５０ｍＬのメタノールで溶出した。メタノール溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ−２ イオン交換カートリッジ（５ｇ）に通し、カートリッジに５０ｍＬのメタノールをさらに通した。目的の塩基性生成物を、７５ｍＬの２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。揮発性物質を蒸発させて、３８５ｍｇの暗色の油状物を得た。粗製生成混合物をメタノールに取り込み、メタノール／水／ＴＦＡを用いてＳｈｉｍａｄｚｕ 分取ＨＰＬＣによって精製し、ここで、溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ １９ｘ１００ｍｍカラム、１５分にわたり、２０−１００％Ｂの勾配、３分間保持、３０ｍＬ／分の流速を用いた。溶媒を蒸発させて、２０１．８ｍｇの（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）、２ＴＦＡ（収率２０％、純度１００％）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳデータを、以下の条件セット：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８、２ｘ３０ｍｍカラム、２分間で０−１００％Ｂ（Ｂ＝９０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードの水）、（Ａ＝９０％ＨＰＬＣグレードの水／０．１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）の勾配、１分間保持、１ｍＬ／分の流速を用いて、２２０ｎｍにおいて、Shimadzu 分析LC／Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.397 分., m/z 443.15 ＆ 445.10 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.12 − 7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 − 6.66 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.4 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.18 (m, 4H).
実施例３００１：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
密閉したチューブに、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１７．３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、水（０．６７ｍＬ）、リン酸カリウム、三塩基性（２３．５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、および第二世代Ｘ−Ｐｈｏｓ前触媒（２．１７８ｍｇ、２．７７μｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、混合物を脱気／窒素を通気し、次いで８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、黄色の油状物を得た。粗製油状物をメタノールに取り込み、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、１０−５０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は、ビス−ＴＦＡ塩として２６．３ｍｇ（１００％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 文背ｋ条件１： 保持時間 = 1.218 分; ESI−MS(+) m/z = 469.1 (M + H). 分析条件２： 保持時間 = 1.158 分; ESI−MS(+) m/z = 469.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.20 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 − 3.94 (m, 4H), 3.51 − 3.02 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 − 2.02 (m, 6H), 1.85 (m, 8H).
以下の実施例を、同様の方法で合成した。
実施例３００２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２０分にわたり、２０−６０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収率は８．６ｍｇ（３０％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９４％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.131 分; ESI−MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.209 分; ESI−MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 − 3.94 (m, 4H), 2.76 − 2.70 (m, 2H), 2.65 − 2.55 (m, 4H), 2.49 − 2.43 (m, 3H), 2.39 − 2.33 (m, 2H), 2.02 − 1.91 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79 − 1.73 (m, 2H), 1.66 − 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
実施例３００３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２５分にわたり、２０−６０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１０．３ｍｇ（３７％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定された純度は９７％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分間にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.368 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.302 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.49 − 4.39 (m, 2H), 4.15 − 3.97 (m, 4H), 3.42 − 3.34 (m, 1H), 3.29 − 3.19 (m, 2H), 3.13 − 3.05 (m, 1H), 2.88 − 2.84 (m, 2H), 2.83 − 2.67 (m, 4H), 2.65 − 2.49 (m, 2H), 2.32 − 2.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 8H), 1.90 − 1.83 (m, 2H), 1.80 − 1.70 (m, 2H), 1.64 − 1.52 (m, 2H).
実施例３００４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２０分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１９．６ｍｇ（７０％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９６％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍの波長。分析条件１： 保持時間 = 1.212 分; ESI−MS(+) m/z = 483.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.252 分; ESI−MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 − 6.75 (m, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 − 3.96 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 − 2.53 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.02 − 1.93 (m, 5H), 1.89 − 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 − 1.73 (m, 2H), 1.65 − 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
実施例３００５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２０分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は９．３ｍｇ（３３％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定された純度は９８％であった。
２つのＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.297 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.327 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 − 7.13 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.06 − 3.96 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.85 − 2.68 (m, 3H), 2.68 − 2.54 (m, 5H), 2.41 (m, 2H), 2.05 − 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.92 − 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 − 1.72 (m, 2H), 1.63 − 1.43 (m, 6H).
実施例３００６：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２０分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．７ｍｇ（６４％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入によって、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２ 条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.148 分; ESI−MS(+) m/z = 469.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.190 分; ESI−MS(+) m/z = 469.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.82 − 6.73 (m, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 − 3.98 (m, 4H), 2.78 − 2.70 (m, 2H), 2.68 − 2.56 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 − 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.94 − 1.85 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.61 − 1.49 (m, 2H).
実施例３００７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、１０−５０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５５．６ｍｇ（５６％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９７％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.131 分; ESI−MS(+) m/z = 427.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.127 分; ESI−MS(+) m/z = 427.3 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.11 − 4.01 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.28 − 3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.21 − 2.07 (m, 5H), 1.84 (m, 7H).
実施例３００８：Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、１０−５０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６３．２ｍｇ（５８．４％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。
２つのＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍの波長。分析条件１： 保持時間 = 1.023 分; ESI−MS(+) m/z = 510.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.032 分; ESI−MS(+) m/z = 510.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (br. s., 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.08 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
実施例３００９：３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６２．１ｍｇ（５８％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 0.903 分; ESI−MS(+) m/z = 496.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 0.953 分; ESI−MS(+) m/z = 496.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.51 − 8.41 (m, 1H), 7.37 − 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.15 − 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.95 − 1.79 (m, 7H).
実施例３０１０：（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、１０−５０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。生成物の収量は６８．９ｍｇ（６５％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水でありであり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 0.991 分; ESI−MS(+) m/z = 490.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.036 分; ESI−MS(+) m/z = 490.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.16 − 4.04 (m, 2H), 3.41 − 3.30 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).
実施例３０１１：（Ｒ）−５−（（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチルニコチノニトリル
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、２０−６０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２２．８ｍｇ（３７％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９８％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水でありであり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 2.051 分; ESI−MS(+) m/z = 458.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.986 分; ESI−MS(+) m/z = 458.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.00 (m, 2H), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 − 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 − 5.19 (m, 2H), 4.23 − 4.13 (m, 1H), 4.10 − 3.97 (m, 2H), 2.73 − 2.66 (m, 1H), 2.62 − 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H).
実施例３０１２：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、３０分にわたり、３−３８％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１８．１ｍｇ（３５％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水でありであり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.479 分; ESI−MS(+) m/z = 469.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.816 分; ESI−MS(+) m/z = 469.1 (M + H) ; 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.2、2.4 Hz, 2H), 5.02 (br. s., 2H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.85 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 − 1.97 (m, 2H), 1.96 (m, 10H), 1.68 (m, 2H).
実施例３０１３：３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパンアミド
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、３０分にわたり、３−４３％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の流量は２９．８ｍｇ（５３．６％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件： Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1 x 50 mm、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、 １０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配 、０．７５分間、１００％Ｂで保持 、１．０ｍＬ／分の流速 、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.422 分; ESI−MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.446 分; ESI−MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 − 3.99 (m, 2H), 2.79 − 2.66 (m, 5H), 2.66 − 2.55 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.93 − 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.60 − 1.48 (m, 2H).
実施例３０１４：（Ｒ）−３−（３−（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレイド）プロパン酸
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、１５分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１２．７ｍｇ（２５％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 0.967 分; ESI−MS(+) m/z = 456.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.290 分; ESI−MS(+) m/z = 456.4 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 − 6.61 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 4.10 − 3.99 (m, 2H), 2.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.70 − 2.59 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (d, J=4.0 Hz, 1H).
実施例３０１５：Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、１５分にわたり、３０−７０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２２．４ｍｇ（４２％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。分析条件１： 保持時間 = 1.335 分; ESI−MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.136 分; ESI−MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.24 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 − 4.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.62 − 2.54 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 − 1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (m, 2H).
実施例３０１６：Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、３０分にわたり、５−４５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、１５分にわたり、１０−１００％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１８．７ｍｇ（３３％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.077 分; ESI−MS(+) m/z = 518.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.029 分; ESI−MS(+) m/z = 518.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.48 − 4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
実施例３０１７：１−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）尿素
Figure 2019531274
粗製物質は、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２５分にわたり、０−３０％の勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
化合物をさらに以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２０分にわたり、０−４０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１２．５ｍｇ（１０％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.032 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.075 分; ESI−MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 − 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.17 − 4.02 (m, 2H), 3.74 − 3.54 (m, 2H), 3.48 − 3.41 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.94 − 1.76 (m, 8H).
実施例３０１８：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２５分にわたり、５−５０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は３．５ｍｇ（６％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.130 分; ESI−MS(+) m/z = 468.2 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.023 分; ESI−MS(+) m/z = 468.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.09 − 3.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.83 − 2.73 (m, 2H), 2.73 − 2.56 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.05 − 1.93 (m, 2H), 1.93 − 1.86 (m, 2H), 1.85 − 1.75 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.63 − 1.51 (m, 2H).
実施例３０１９：（Ｒ）−３−（（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２２分にわたり、２８−６８％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は３７．４ｍｇ（７４％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.990 分; ESI−MS(+) m/z = 457.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.844 分; ESI−MS(+) m/z = 457.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 − 7.61 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 − 3.98 (m, 2H), 2.77 − 2.68 (m, 1H), 2.66 − 2.53 (m, 3H), 2.49 − 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.05 − 1.92 (m, 1H), 1.92 − 1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.60 − 1.47 (m, 1H).
実施例３０２０：（Ｒ）−３−（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）プロパン酸
Figure 2019531274
小さな密閉したチューブに、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート（５２．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（４７．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、および第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ前触媒（４．３６ｍｇ、５．５４μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を脱気／窒素で通気し、次いで８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を油状物になるまで濃縮した。油状物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製中間体を４ｍＬのＤＣＭに取り込んだ。この溶液に、次いで、１ｍＬのＴＦＡを滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで油状物になるまで留去した。粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水であり、２０分にわたり、３０−７０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。生成物の収量は３．０ｍｇ（６％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.419 分; ESI−MS(+) m/z = 477.0 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.452 分; ESI−MS(+) m/z = 477.0 (M + H) ; 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.48 − 4.38 (m, 1H), 4.18 − 4.01 (m, 2H), 3.39 − 3.22 (m, 4H), 3.09 − 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.83 (m, 4H).
実施例３０２１：（３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
粗製物質は、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、１５分にわたり、１５−５５％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１１．８ｍｇ（３３．５％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 1.228 分; ESI−MS(+) m/z = 455.1 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 1.232 分; ESI−MS(+) m/z = 455.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.30 − 7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.26 − 4.18 (m, 2H), 4.04 (q, J=6.3 Hz, 4H), 2.85 − 2.77 (m, 2H), 2.77 − 2.63 (m, 6H), 2.63 − 2.54 (m, 2H), 2.49 − 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 − 1.94 (m, 2H), 1.94 − 1.86 (m, 4H), 1.59 (m, 2H).
実施例３０２２：（３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、１５分にわたり、５−４０％Ｂの勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１８．８ｍｇ（４２％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。 分析条件１： 保持時間 = 0.994 分; ESI−MS(+) m/z = 598.3 (M + H); 分析条件２： 保持時間 = 0.954 分; ESI−MS(+) m/z = 598.3 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.19 − 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 − 6.75 (m, 2H), 4.25 − 4.16 (m, 3H), 4.08 − 3.98 (m, 6H), 2.79 − 2.73 (m, 3H), 2.70 − 2.57 (m, 9H), 2.50 (m, 3H), 2.44 − 2.35 (m, 3H), 2.05 − 1.93 (m, 3H), 1.93 − 1.83 (m, 9H), 1.57 (m, 3H).
中間体：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
Figure 2019531274
密閉したチューブに、ジオキサン（１５．０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチルフェノール（１０００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（１５７４ｍｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１７２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）と共に加えた。容器を密閉して、内容物を排気／窒素で通気を３回行い、混合物を次いで９０℃で２４時間加熱した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０から１５％）によって精製し、１３５０ｍｇ（１０８％）の生成物を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
中間体：２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、および２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Figure 2019531274
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１３００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５４６ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２３時間攪拌した。固形物を濾過によって除去した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）によって精製し、１．０１５ｇ（５９％）の３−クロロプロポキシおよび３−ブロモプロポキシ化合物の混合物を、油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲに基づき、３−クロロプロポキシは７７％であり、３−ブロモプロポキシは２３％であった。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 − 7.16 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 − 4.10 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.3 Hz, 1.55H), 3.67 (t, J=6.5 Hz, 0.45H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (quin J=6.1 Hz, 0.45H), 2.29 (quin, J=6.0 Hz, 1.55H), 1.39 (s, 12H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド（６０６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０１５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、前記で合成したクロロおよびブロモプロポキシ混合物を用いた、ｍｍｏｌはクロロ化合物に基づく）、ヨウ化ナトリウム（４９０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１２９ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で４８時間攪拌した。固形物を濾過によって除去した。溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｓ、ＮＨ３／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝０：０：１００から１：１９：８０）によって精製し、６５０ｍｇ（５５％）の標的化合物を油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 − 7.34 (m, 1H), 7.18 − 7.13 (m, 1H), 6.94 − 6.91 (m, 1H), 4.38 (ddt, J=7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.79 − 2.70 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48 − 2.36 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.9, 8.6, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.10 − 2.02 (m, 2H), 1.84 − 1.76 (m, 1H), 1.37 (m, 12H).
中間体：１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンおよび１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
Figure 2019531274
２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、３−ブロモフェノールおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンから、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンおよび１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンの混合物（４１０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲに基づいて、３−クロロプロポキシは８０％であり、３−ブロモプロポキシは２０％であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.21 − 7.08 (m, 3H), 6.87 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.16 − 4.09 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 0.4H), 2.34 (quin, J=6.1 Hz, 0.4H), 2.26 (quin, J=6.0 Hz, 1.6H).
中間体：１−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン
Figure 2019531274
２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、３−ブロモ−２−クロロフェノールおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンから、１−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（１．２９ｇ、粗製）を得た。
中間体：（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールについて記載される方法を用いて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（前記で合成したクロロおよびブロモプロポキシの混合物を用いた）から、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２１０ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.26 − 7.19 (m, 1H), 7.19 − 7.11 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.17 − 4.11 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.53 − 3.39 (m, 5H), 2.41 − 2.20 (m, 3H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H).
中間体：（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールについて記載される方法を用いて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび１−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンから、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１．７８ｇ、１１０％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.25 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.42 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.04 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 − 2.79 (m, 3H), 2.72 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.24 (dddd, J=14.0, 8.5, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.17 − 2.09 (m, 2H), 1.84 (td, J=6.9, 0.9 Hz, 1H).
中間体：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールについて記載される方法を用いて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび２−ブロモ−６−（３−クロロプロポキシ）ベンゾニトリルから、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（１．０１ｇ、７４％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 − 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.99 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.83 − 2.73 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.46 − 2.39 (m, 1H), 2.26 − 2.18 (m, 1H), 2.11 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.85 − 1.76 (m, 1H).
実施例３０２３：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１６．６２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）、リン酸カリウム、三塩基性（２３．５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、および第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ前触媒（２．１７８ｍｇ、２．７７μｍｏｌ）の混合物を、脱気／水素で通気し、次いで８０℃で一晩加熱した。溶媒を留去した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、５−４５％、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１１．９ｍｇ（３１％）であった。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=15.4, 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 − 6.76 (m, 2H), 4.19 (br. s., 2H), 4.08 − 3.99 (m, 4H), 2.78 − 2.68 (m, 2H), 2.68 − 2.53 (m, 6H), 2.48 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 − 1.82 (m, 6H), 1.60 − 1.49 (m, 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.194分, ESI m/z 455 (M+1); LCMS (注入２条件) Rt = 1.122分, ESI m/z 455 (M+1).
実施例３０２４：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールから、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）（１８．３ｍｇ、４４．３％））を得た。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 6H), 2.57−2.48 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.05 − 1.89 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
LCMS (注入１条件) Rt = 1.068分, ESI m/z 489 (M+1).
LCMS (注入２条件) Rt = 1.098分, ESI m/z 489 (M+1).
実施例３０２５：３，３’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−２−ブロモ−６−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾニトリルから、３，３’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（１８．７ｍｇ、４６％）を得た。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、０−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 − 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.26 − 4.16 (m, 4H), 4.12 − 4.01 (m, 2H), 2.77 − 2.69 (m, 2H), 2.67 − 2.55 (m, 6H), 2.49 − 2.42 (m, 2H), 2.40 − 2.32 (m, 2H), 2.05 − 1.89 (m, 9H), 1.55 (br. s., 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.128分, ESI m/z 480 (M+1); LCMS (注入２条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 480 (M+1).
実施例３０２６：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）、２ＴＦＡ
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールから、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）、２ＴＦＡ（８．２ｍｇ、１９％）を得た。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに、以下の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.22 (br. s., 2H), 4.15 − 4.02 (m, 2H), 3.80 − 3.90 (m, 12H), 2.36−2.10 (m, 5H), 2.03−1.78 (m, 3H), 1.85 (s, 3H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.134分, ESI m/z 523 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 1.261分, ESI m/z 523 (M+1).
中間体：１−ブロモ−３−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼン
Figure 2019531274
２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、１−ブロモ−３−フェニルプロパンおよび３−ブロモフェノールから、１−ブロモ−３−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼン（４８１ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 − 7.30 (m, 2H), 7.27 − 7.21 (m, 3H), 7.18 − 7.13 (m, 1H), 7.12 − 7.06 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 − 2.09 (m, 2H).
中間体：１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（クロロおよびブロモプロポキシの混合物を用いた）および３−フェニルピロリジン−３−オールから、１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オール（２４６ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.54 − 7.50 (m, 1.48H), 7.49 − 7.44 (m, 0.52H), 7.41 − 7.33 (m, 2H), 7.29 − 7.24 (m, 1H), 7.18 − 7.14 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 − 3.78 (m, 1H), 3.75 − 3.67 (m, 1H), 3.67 − 3.56 (m, 1H), 3.24 − 3.18 (m, 1H), 3.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.42 − 2.32 (m, 4H), 2.30 − 2.18 (m, 2H), 2.05 (quin, J=6.7 Hz, 2H).
実施例３０２７：（Ｒ）−１−（３−（（２−メチル−３’−（３−フェニルプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび１−ブロモ−３−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼンから、（Ｒ）−１−（３−（（２−メチル−３’−（３−フェニルプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（７．２ｍｇ、１９％）を得た。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 − 7.26 (m, 2H), 7.25 − 7.22 (m, 2H), 7.22 − 7.16 (m, 2H), 6.97 − 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 − 6.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.90 − 2.70 (m, 6H), 2.68 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.08 − 1.93 (m, 7H), 1.63 (br. s., 1H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 2.190分, ESI m/z 446 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 2.112分, ESI m/z 446 (M+1).
実施例３０２８：１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オール、２ＴＦＡ
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オールから、１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オール（１６．９ｍｇ、５６％）、２ＴＦＡを得た。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。粗製物質をさらに、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1.48H), 7.51 (br. s., 0.52H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 − 4.37 (m, 1H), 4.09 (br. s., 4H), 3.89 − 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.39−3.33 (m, 3H) 3.16 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.55−2.48 (m, 1H), 2.40 − 2.10 (m, 6H), 2.07 − 1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J=6.2 Hz, 6H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
LCMS (注入１条件) Rt = 1.506分, ESI m/z 545 (M+1).
LCMS (注入２条件) Rt = 1.302分, ESI m/z 545 (M+1).
中間体：３−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン
Figure 2019531274
３−ブロモ−２−メチルフェノール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジン、ＨＣｌ（４９２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１９時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｓ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０から１０％）によって精製し、２８４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.15 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 − 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 − 3.83 (m, 1H), 3.83 − 3.78 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 − 2.14 (m, 1H), 1.99 (td, J=11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.93 − 1.63 (m, 4H), 1.16 (qd, J=11.8, 4.2 Hz, 1H).
実施例３０２９：（３Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール、および３−（（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジンから、（３Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（３２．７ｍｇ、７５％）を得た。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 − 6.89 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 − 3.99 (m, 2H), 3.94 − 3.81 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 − 2.67 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.62 − 2.54 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 − 1.94 (m, 2H),1.94−1.84 (m, 2H) 1.83 (d, J=3.7 Hz, 6H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J=10.3 Hz, 1H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.224分, ESI m/z 453 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 1.302分, ESI m/z 453 (M+1).
中間体：（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（異性体−１）、および（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（異性体−２）
Figure 2019531274
２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アセトアルデヒド（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド（１．４４２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１９時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０から５０％）で精製し、２つの純粋なジアステレオマー、および両方の異性体の混合物を得た。異性体−１を７８ｍｇ得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.02 (dd, J=2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.34 − 4.25 (m, 2H), 3.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.74 − 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.48−3.25 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 2.18 − 2.07 (m, 2H). 異性体−２を１３０ｍｇ得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.25 − 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 − 3.19 (m, 1H), 3.05 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 − 2.83 (m, 3H), 2.78 − 2.68 (m, 1H), 2.21 (ddt, J=13.8, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01 − 1.86 (m, 3H).
さらに、異性体−１および異性体−２の混合物も、５７０ｍｇ得た。
実施例３０３０：（３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（異性体−１）から、（３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１３．１ｍｇ、４８％）を得た。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 − 6.88 (m, 2H), 6.78 − 6.71 (m, 3H), 4.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.29 − 4.23 (m, 1H), 4.22 − 4.15 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 − 2.66 (m, 2H), 2.66 − 2.54 (m, 6H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.94 − 1.87 (m, 2H), 1.78 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂ保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 483 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 1.074分, ESI m/z 483 (M+1).
実施例３０３１：（３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（Ｒ）−１−（３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オールおよび（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（異性体−２）から、（３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（２７．８ｍｇ、９２％）を得た。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.78 − 6.71 (m, 3H), 4.35 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 − 4.16 (m, 3H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.99 − 3.89 (m, 1H), 2.88 − 2.58 (m, 8H), 2.55−2.48 (m, 2H), 2.48 − 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 − 1.92 (m, 4H), 1.85 − 1.74 (m, 2H), 1.66 − 1.51 (m, 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.542分, ESI m/z 483 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 1.566分, ESI m/z 483 (M+1).
中間体：（３Ｒ）−１−（２−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
密閉したチューブに、ジオキサン（７ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）（異性体−１および異性体−２の混合物）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４２ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８２８ｍｍｏｌ）およびビス−（トリフェニルホスフィノ）−塩化パラジウム（ＩＩ）（２０．３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）と共に加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で３回通気し、次いで１２０℃で２０時間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２＝０から５０％）で精製し、１５１ｍｇの標的化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.34 − 7.23 (m, 2H), 6.85 − 6.79 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 − 4.20 (m, 2H), 3.95 − 3.87 (m, 1H), 3.64 − 3.31 (m, 6H), 2.36 − 2.17 (m, 3H), 2.17 − 2.06 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
実施例３０３２：（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（２，２’，３，３’−テトラヒドロ−［６，６’−ビベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン］−３，３’−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）
Figure 2019531274
（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）について記載される方法を用いて、（３Ｒ）−１−（２−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（前記の通り合成した）および（３Ｒ）−１−（２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−オール（異性体−１）から、（３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（２，２’，３，３’−テトラヒドロ−［６，６’−ビベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン］−３，３’−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）（１．２ｍｇ、３％）を得た。粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１８分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.09 − 7.01 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J=11.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 2.75 − 2.66 (m, 2H), 2.65 − 2.54 (m, 6H), 2.49 − 2.39 (m, 2H), 2.39 − 2.30 (m, 2H), 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.82 − 1.73 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分間にわたり、０−１００％Ｂの勾配、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。 LCMS (注入１条件) Rt = 1.194分, ESI m/z 497 (M+1). LCMS (注入２条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 497 (M+1).
実施例３０３３から３０３５は、３００１化合物シリーズについて記載されるものと同様の方法で合成した：
実施例３０３３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１３．９ｍｇ（３６％）であり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９７％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
分析条件１： 保持時間 = 1.735 分; ESI−MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
分析条件２： 保持時間 = 1.339 分; ESI−MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 − 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 − 6.63 (m, 3H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.09 − 3.98 (m, 2H), 2.75 − 2.66 (m, 1H), 2.62 − 2.53 (m, 3H), 2.48 − 2.40 (m, 1H), 2.37 − 2.30 (m, 1H), 2.02 − 1.81 (m, 9H), 1.60 − 1.50 (m, 1H).
実施例３０３５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり、移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、２２分にわたり、１０−５０％の勾配、５分間保持、２０ｍＬ／分の流速を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２０．１ｍｇ（４７％）であり、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９８％であった。
２つの分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
注入２条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、ここで、移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水であり；移動相Ｂは、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水であり、５０℃の温度、３分にわたり、０−１００％Ｂの勾配、０．７５分間、１００％Ｂで保持、１．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍのＵＶ波長。
分析条件１： 保持時間 = 1.380 分; ESI−MS(+) m/z = 471.3 (M + H)
分析条件２： 保持時間 = 1.169 分; ESI−MS(+) m/z = 471.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 − 5.13 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.04 (m, 4H), 2.89 − 2.71 (m, 3H), 2.70 − 2.56 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 − 2.06 (m, 1H), 2.04 − 1.85 (m, 7H), 1.83 (s, 6H), 1.57 (m, 1H).
実施例５００１−５０３９を、前記と同様の方法で合成した。
実施例５００１：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１６分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果：純度：１００．０％；観測された分子量：６８５．４４；保持時間：１．６分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果：純度：１００．０％；観測された分子量：６８５．３３；保持時間：１．６４分。
実施例５００２：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 733.34; 保持時間: 1.69 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 367.28; 保持時間: 1.74分。
実施例５００３：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、４７−８７％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 98.9 %; 観測された分子量： 952.97; 保持時間: 2.48 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入２結果： 純度： 98.7 %; 観測された分子量： 477.98; 保持時間: 2 分。
実施例５００４：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、２８−６８％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 99.0 %; 観測された分子量： 657.22; 保持時間: 1.92 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 657.2; 保持時間: 1.68 分。
実施例５００５：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９４％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 94.0 %; 観測された分子量： 981.03; 保持時間: 2.79 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 93.8 %; 観測された分子量： 981.04; 保持時間: 2.1 分。
実施例５００６：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、３８−７８％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1029.26; 保持時間: 2.4 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1029.26; 保持時間: 2.41 分。
実施例５００７：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、４２−８２％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 981.2; 保持時間: 2.73 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 981.24; 保持時間: 2.28 分。
実施例５００８：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 95.7 %; 観測された分子量： 981.13; 保持時間: 2.23 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 95.9 %; 観測された分子量： 981.19; 保持時間: 2.23 分。
実施例５００９：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 98.8 %; 観測された分子量： 1009.13; 保持時間: 2.27 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1009.19; 保持時間: 2.28 分。
実施例５０１２：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1009.26; 保持時間: 2 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 99.3 %; 観測された分子量： 1009.24; 保持時間: 2.27 分。
実施例５０１３：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1009.22; 保持時間: 1.96 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1009.2; 保持時間: 1.96 分。
実施例５０１４：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、３８−７８％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1037.21; 保持時間: 2 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1037.22; 保持時間: 2.01 分。
実施例５０１５：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−メチルブタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−９０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1033.25; 保持時間: 2.12 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.9 %; 観測された分子量： 1033.28; 保持時間: 2.24 分。
実施例５０１６：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ジペンタン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、４２−８２％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1033.3; 保持時間: 2.2 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1033.33; 保持時間: 2.16 分。
実施例５０１７：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（４−メチルペンタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−９０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 99.1 %; 観測された分子量： 532.14; 保持時間: 2.45 分。
実施例５０１８：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９４％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 94.4 %; 観測された分子量： 1071.22; 保持時間: 1.84 分。注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.4 %; 観測された分子量： 1071.27; 保持時間: 1.78 分。
実施例５０１９：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1015.28; 保持時間: 1.94 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.6 %; 観測された分子量： 1015.28; 保持時間: 1.79 分。
実施例５０２０：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４２−８２％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1043.31; 保持時間: 1.93 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 97.6 %; 観測された分子量： 1043.32; 保持時間: 1.83分。
実施例５０２１：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２７分にわたり、３５−８５％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1091.34; 保持時間: 1.97 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1091.29; 保持時間: 1.99 分。
実施例５０２２：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によて乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 98.2 %; 観測された分子量： 1071.27; 保持時間: 1.86 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1071.35; 保持時間: 1.91 分。
実施例５０２３：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 99.0 %; 観測された分子量： 1071.2; 保持時間: 1.93 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 99.1 %; 観測された分子量： 537.08; 保持時間: 2.18 分。
実施例５０２４：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３５−９０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 98.6 %; 観測された分子量： 1067.19; 保持時間: 1.98 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 535; 保持時間: 1.99 分。
実施例５０２５：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（４−ヒドロキシブタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、３２−７２％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1099.38; 保持時間: 1.86 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.3 %; 観測された分子量： 551.07; 保持時間: 1.9 分。
実施例５０２６：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ジペンタン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４２−８２％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1095.37; 保持時間: 2.1 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1095.36; 保持時間: 2.11 分。
実施例５０２７：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、３８−７８％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 98.8 %; 観測された分子量： 1099.23; 保持時間: 1.93 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1099.04; 保持時間: 1.96 分。
実施例５０２８：２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、４７−８７％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 96.3 %; 観測された分子量： 1043.34; 保持時間: 2.27 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 95.6 %; 観測された分子量： 1043.35; 保持時間: 1.9 分。
実施例５０２９：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２５−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 99.1 %; 観測された分子量： 1099.29; 保持時間: 1.88 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 1099.18; 保持時間: 1.95 分。
実施例５０３０：Ｎ−（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ホモセリン
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１６−５６％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 98.6 %; 観測された分子量： 915.25; 保持時間: 1.59 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 97.5 %; 観測された分子量： 915.26; 保持時間: 1.61 分。
実施例５０３１：３−（（４−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１９−５９％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 98.5 %; 観測された分子量： 855.15; 保持時間: 1.65 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 96.3 %; 観測された分子量： 855.22; 保持時間: 1.61 分。
実施例５０３２：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）メタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、２６−６６％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９３％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 93.3 %; 観測された分子量： 741.14; 保持時間: 1.67 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 741.21; 保持時間: 1.93 分。
実施例５０３３：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は８８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 88.2 %; 観測された分子量： 765.26; 保持時間: 1.61 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 94.0 %; 観測された分子量： 765.22; 保持時間: 2.25 分。
実施例５０３４：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）メタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２３分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 96.9 %; 観測された分子量： 775.05; 保持時間: 2.51 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 95.5 %; 観測された分子量： 775.11; 保持時間: 1.68 分。
実施例５０３５：３，３’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 725.17; 保持時間: 1.55 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 725.16; 保持時間: 1.65 分。
実施例５０３６：（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（４−ヒドロキシブタン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 785.24; 保持時間: 1.61 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 96.1 %; 観測された分子量： 785.24; 保持時間: 1.52 分。
実施例５０３７：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、３４−７４％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９５％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 95.2 %; 観測された分子量： 769.25; 保持時間: 1.71 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 97.4 %; 観測された分子量： 769.19; 保持時間: 2.23 分。
実施例５０３８：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５６−９６％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９９％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 98.7 %; 観測された分子量： 793.21; 保持時間: 2.7 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.8 %; 観測された分子量： 793.18; 保持時間: 1.63 分。
実施例５０３９：１，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）メタンアミン）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、６３−１００％Ｂ、次いで８分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 803.17; 保持時間: 2.93 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： 803.15; 保持時間: 1.71 分。
中間体：５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（Ａ）および３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｂ）
Figure 2019531274
ＮＣＳ（１．１７７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４．４８ｍｌ）およびアセトニトリル（１２．２４ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で１６時間にわたり加えた。溶媒を真空で留去し、粗製残留物を、ＤＣＭを用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去し、５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（Ａ）および３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｂ）（９２３ｍｇ、収率７４％）の位置異性体の混合物を得て、これらは分離されなかった。LCMS (M+H) = 171.03, 172.94.
中間体：５−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ）および３−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｂ）
Figure 2019531274
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（３３４μｌ、１．６１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０５３μｌ）中の溶液を、（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（３６４ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドと３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）との位置異性体の混合物、およびトリフェニルホスフィン（４２３ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１０６μＬ）中の溶液に、０℃で滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、１６時間攪拌した。溶媒を真空で留去した。粗製物質を、５−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去して、５−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ）および３−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｂ）を得た。位置異性体を次いで、ＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。
ＳＦＣクロマトグラフィーについての実験的な詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
圧力： １５０ｂａｒ
温度： ３５℃
流速： ８０ｍＬ／分
ＵＶ： ２２０ｎｍ
注入： ０．５ｍＬ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、１：１中に、〜３０ｍｇ／ｍＬ）

ピーク１およびピーク２を真空で濃縮した。ピーク１は、ＮＭＲによって、ＳＦＣ条件下で生じた５−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ）のアセタールに相当する。ピーク１を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬの水および１ｍＬのＴＦＡを加えることによって、アルデヒドが再生成した。混合物を３０分間攪拌した。有機層を回収し、重炭酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、収率１２％）を得た。LCMS (M+H) = 400.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 − 7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 11H). 同様の方法を、ピーク２、３−クロロ−２−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｂ）（１００ｍｇ、収率１７％）について行った。 LCMS (M+H) = 400.97.
中間体：４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（Ａ）および４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｂ）
Figure 2019531274
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（２．６７ｍｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４．４２ｍｌ）中の溶液を、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（２．３５７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドと３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）との位置異性体の混合物、およびトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８．８ｍｌ）中の溶液に、０℃で滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を真空で留去した。粗製物質を、５−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去して、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（Ａ）および４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｂ）（１．１ｇ、収率２７％）を得た。位置異性体を次いで、ＳＦＣクロマトグラフィーによって分離した。
ＳＦＣクロマトグラフィーについての実験的な詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５ｘ２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３８％ＭｅＯＨ／６２％ＣＯ２
圧力： １００ｂａｒ
温度： ３５℃
流速： ３００ｍＬ／分
ＵＶ： ２２０ｎｍ
注入： ３．５ｍＬ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、１：１中の、〜１３．６ｍｇ／ｍＬ）

ピーク１およびピーク１を真空で濃縮した。ピーク１は、ＮＭＲによって、ＳＦＣ条件下で生じた４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（Ａ）のアセタールに対応する。ピーク１を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬの水および１ｍＬのＴＦＡを加えることによって、アルデヒドが再生成した。混合物を３０分間攪拌した。有機層を回収し、重炭酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
実施例５５００から実施例５５０７を、前記と同様の方法で合成した。
実施例５５００：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１３．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９８％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 100 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 705.1; 保持時間: 1.75 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 97.6 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 705.1; 保持時間: 1.70 分。
実施例５５０１：（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２３分にわたり、１８−６３％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は１００％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 100.0 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 773.2; 保持時間: 1.71 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 100.0 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 773.21; 保持時間: 1.66 分。
実施例５５０２：３，３’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２２分にわたり、１４−５９％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９５％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 98.0 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 693.13; 保持時間: 1.54 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 94.8 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 693.14; 保持時間: 1.61 分。
実施例５５０３：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（（４−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２３分にわたり、１９−６３％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は４．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９５％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入１結果: 純度： 94.7 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 891.21; 保持時間: 1.72 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.0 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 891.22; 保持時間: 1.67 分。
実施例５５０４：３−（（４−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）アミノ）プロパン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２３分にわたり、１５−５７％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．０ｍｇであり、ＬＣＭＳによって推定した純度は９７％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 96.2 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 811.2; 保持時間: 1.63 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 97.5 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 811.2; 保持時間: 1.57 分。
実施例５５０５：Ｎ−（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ホモセリン
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９７％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 96.6 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 899.19; 保持時間: 1.63 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 98.2 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 899.22; 保持時間: 1.67 分。
実施例５５０７：（Ｓ）−２−（（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
Figure 2019531274
粗製物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２８分にわたり、１８−６１％Ｂ、次いで６分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は３．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９７％であった。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終的な純度を決定した。
注入１条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）． 注入１結果: 純度： 97.4 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 871.16; 保持時間: 1.72 分。
注入２条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）．注入２結果： 純度： 96.9 %; 観測された分子量： ESI−MS(+) m/z 871.18; 保持時間: 1.58 分。
分析ＬＣ−ＭＳ法を用いて、表４００００から表９００００における構造を特定した：
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表４００００から７００００中の構造の製造のための一般的な方法：
アルデヒド中間体（１当量）、アミン（１〜２０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１〜２０当量）および酢酸（２〜４０当量）の、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１：１：２）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物に、ＮａＣＮ（ＢＨ３）（１〜２０当量）を３時間以内に、ゆっくりと少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。全ての溶媒を真空で留去した後、残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、表４００００から表７００００における化合物を得た。
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表８００００および表９００００における構造の合成に用いた中間体：
二酸Ｉ
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−ホルミル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（８００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（２６３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（２８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。混合物を５℃で５分間、次いで室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。沈殿を濾過によって回収し、４，４’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸）（７００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.00 (br d, J=14.0 Hz, 4H), 8.49 (br s, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.41 (br s, 4H), 5.37 (br s, 4H). LCMS (M+H) = 855.4
二酸ＩＩ
Figure 2019531274
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−ホルミル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（４００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（１４９ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。混合物を５℃で５分間、次いで室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。沈殿を濾過によって回収し、４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.48 − 5.34 (m, 8H), 2.11 − 2.00 (m, 6H). LCMS (M+H) = 815.2
表８００００から９００００の構造の合成についての一般的な方法：
Ｅｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ（１〜２００当量）を、二酸ＩまたはＩＩ（１当量）、アミン（１〜１０当量）、ＨＣＴＵまたはＨＡＴＵまたはＨＯＢｔ（１〜２０当量）の、ＤＭＦまたはＴＨＦまたはジオキサンまたはＤＭＥ中の溶液に加えた。混合物を室温から１００℃で、０．５から７２時間攪拌し、その後反応液を、メタノールまたは水で反応を停止させた。溶媒を全て真空で留去した後、残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製したｍ表８００００から表９００００の化合物を得た。
Figure 2019531274
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生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物がＰＤ−Ｌ１に結合する能力を、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて調査した。
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用は、２つのタンパク質の細胞外ドメインの可溶性の精製調整物を用いて、評価することができる。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１タンパク質細胞外ドメインは、ＰＤ−１について、免疫グロブリン（ＰＤ−１−Ｉｇ）のＦｃ部位である検出タグと、およびＰＤ−Ｌ１について、６ヒスチジンモチーフ（ＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ）である検出タグとの融合タンパク質として発現した。全ての結合試験は、０．１％（ｗｉｔｈ）ウシ血清アルブミンおよび０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を添加したｄＰＢＳから成るＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で行った。ｈ／ＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ結合アッセイについて、阻害剤を１５分間、４μｌのアッセイ緩衝液中でＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ（最終１０ｎＭ）とあらかじめインキュベートし、次いで１μｌのアッセイ緩衝液中でＰＤ−１−Ｉｇ（最終２０ｎＭ）を加え、さらに１５分間インキュベートした。ユウロピウムクリペート（europium crypate）標識抗Ｉｇ（最終１ｎＭ）およびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識抗Ｈｉｓ（最終２０ｎＭ）を用いて、ＨＴＲＦ検出を行った。抗体をＨＴＲＦ検出緩衝液中で希釈し、５μｌを結合反応の上に分配した。反応混合物を３０分間平衡化させ、得られたシグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ蛍光光度計を用いて得た。ヒトタンパク質ＰＤ−１−Ｉｇ／ＰＤ−Ｌ２−Ｈｉｓ（それぞれ、２０＆５ｎＭ）と、ＣＤ８０−Ｈｉｓ／ＰＤ−Ｌ１−Ｉｇ（それぞれ、１００＆１０ｎＭ）との間に、さらに結合アッセイを確立した。
組み換えタンパク質：免疫グロブリンＧ（Ｉｇ）エピトープタグ［ｈＰＤ−１（２５−１６７）−３Ｓ−ＩＧ］のＣ末端ヒトＦｃドメインを有する、ヒトＰＤ−１（２５−１６７）、およびＣ末端Ｈｉｓエピトープタグ［ｈＰＤ−Ｌ１（１８−２３９）−ＴＶＭＶ−Ｈｉｓ］を有する、ヒトＰＤ−Ｌ１（１８−２３９）を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現させ、タンパク質Ａ親和性クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって順次精製した。ヒトＰＤ−Ｌ２−ＨｉｓおよびＣＤ８０−Ｈｉｓは、市販の供給源から得た。
Figure 2019531274
Figure 2019531274
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイにおいて測定した、本開示の代表的な実施例についてのＩＣ５０値を、以下の表に列記する。範囲は以下の通りである：Ａ＝０．００００４μＭ−０．０２００μＭ；Ｂ＝０．０２０１μＭ−０．０９００μＭ；Ｃ＝０．０９０１μＭ−１．０００μＭ；Ｄ＝１．００１μＭ−１０．００μＭ；Ｅ＝＞１０μＭ．
Figure 2019531274
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式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤としての活性を有し、そのため、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に関連する疾患または欠乏症の治療において用いられうる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害を通じて、本開示の化合物は、ＨＩＶ、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ型肝炎などの感染症、および癌の治療に用いられうる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019531274
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、−ＣＨ３、シアノ、ハロ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルから選択され；
    Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
    Ｒ４は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（アルケニレン）Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ピペリジニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され、ここで、ピペリジニル基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、および−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；あるいは
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで適宜置換されていてもよい１，４−ジオキサン環を形成し；
    但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７のうち、少なくとも２つは水素以外であり；
    但し、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、または−（アルケニレン）Ｐｈである場合、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＰｈ、および−（アルケニレン）Ｐｈから選択され；
    ｍは１、２、または３であり；
    ｎは２、３、４、５であり；
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルＣ１−Ｃ３アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、（カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル）カルボニル、シアノＣ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、、モルホリニルＣ１−Ｃ３アルキル、オキシラニル（oxeranyl)、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピリミジニルＣ１−Ｃ３アルキル、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、テトラヒドロフリルＣ１−Ｃ３アルキル、チアゾリル、チアゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
    Figure 2019531274
    から選択され；
    ここで、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル部分はさらに適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルファニル、シアノ、ヒドロキシ、インドリル、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル（ここで、当該基は適宜、１つのハロで置換されていてもよい）、およびピリジニルから選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；
    ここで、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキル、およびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルの各アルキル部分は適宜、アミノカルボニルまたはカルボキシ基で置換されていてもよく；
    ここで、アルキル部分は適宜、アミノカルボニル基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルのシクロアルキル部分は適宜、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    ここで、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルのアルキル部分はさらに適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル（ここで、当該基は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立して選択される、１または２個の基で置換されていてもよい）、ピリジニル、フェニル（ここで、当該基は適宜、２つのハロ基で置換されていてもよい）、およびチアゾリルから選択される１つの基で置換されていてもよく；
    ここで、イミダゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのイミダゾリル部分、ピペリジニル基、ピペリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピペリジニル部分、ピラゾリルＣ１−Ｃ３アルキルのピラゾリル部分、およびピリジニルＣ１−Ｃ３アルキルのピリジニル部分は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    ここで、フェニル基、およびフェニルＣ１−Ｃ３アルキルのフェニル部分は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノおよびハロから独立して選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；あるいは、
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに適宜含む、４、５、または６員環を形成し；ここで、当該環は適宜、フェニル基と縮合して二環式構造を形成し、ここで、当該環および二環式構造は適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）カルボニル、（ＮＲｃＲｄ）カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ピリジニル、およびフェニル（ここで、当該基は適宜、ハロまたはメトキシ基で置換されていてもよい）から選択される、１または２個の基で置換されていてもよく；
    ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、および
    Figure 2019531274
    から選択される。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ５が−ＣＨ３およびハロから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２およびＲ３のうちの一方が水素であり、他方が−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ；および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され；ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）、−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７のうちの一方が水素であり、他方が−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＰｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍピリジニル、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され、ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく；ここで、Ｐｈ基はそれぞれ適宜、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２フェニル（ここで、当該フェニルは適宜、１または２個のハロ基で置換されていてもよい）および、−ＯＣＨ２ピリジニル（ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい）から独立して選択される、１、２、または３個の基で置換されていてもよい、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. ２，２’−（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジイル））二酢酸；
    １，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （Ｒ）−１−（４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    （３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−Ｌ−セリン；
    （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロパン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    ３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール、２．０ＴＦＡ；
    ２−ヒドロキシ−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    １−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−１，３−ジイル））ジメタノール、２．０ＴＦＡ；
    ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１−オール）；
    ３，３’−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミン）；
    ４，４’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルブタン−２，３−ジオール）；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１−オール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール．；
    （Ｒ）−４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン．；
    （Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパンアミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（フェネチルアミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸；
    （Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパンアミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    ３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（４−アミノフェネチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−２，２’−（（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アザンジイル）ビス（エタン−１−オール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（イソペンチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ジプロパンアミド；
    ２，２’，２’’，２’’’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−３−カルボン酸）；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペリジン−３，４−ジオール）．；
    ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピペラジン−４，１−ジイル））ビス（エタン−１−オール）；
    ３，３’−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−１−アミン）；
    １，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン）；
    （１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−５，５’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール）；
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（シクロブタン−１−オール）；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（（（（プロパン−１，３−ジイルビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３’，３−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−メトキシプロパン−２−オール）；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３’，３−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−フェニルプロパン−１，３−ジオール）；
    （Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    ５，５’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アザンジイル））ジアセトニトリル；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アザンジイル））ビス（プロパン−１，２−ジオール）；
    （Ｓ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    ３，３’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，２−ジオール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−（１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−２−（４−（３−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（フェネチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール；
    （Ｓ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−オール；
    （Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸；
    （Ｓ）−２−（（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
    （２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    （Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
    ５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    （Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
    ５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    ５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    ５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル．；
    ５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    ３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド；
    （Ｒ）−５−（（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチルニコチノニトリル；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    ３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレイド）プロパン酸；
    Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド；
    １−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−３−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）尿素；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−３−（（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｒ）−３−（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）プロパン酸；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−１，１’−（（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    ３，３’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール), ２ＴＦＡ；
    （Ｒ）−１−（３−（（２−メチル−３’−（３−フェニルプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    １−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−フェニルピロリジン−３−オール、２ＴＦＡ；
    （３Ｒ）−１−（３−（（２，２’−ジメチル−３’−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−（３−（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；および
    （３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（２，２’，３，３’−テトラヒドロ−［６，６’−ビベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン］−３，３’−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ピロリジン−３−オール）；
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（（３−（（３’−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール；
    ５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−クロロ−６−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル；
    ３，３’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−１−アミン）；
    Ｎ，Ｎ’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシプロパンアミド）；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸）；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（３−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，５−ジメチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシプロパン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシプロパン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−メチルブタン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ジペンタン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（４−メチルペンタン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン−１，３−ジオール）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（２−メチルプロパン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（４−ヒドロキシブタン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ジペンタン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸）；
    ２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（プロパン−１，３−ジオール）；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）；
    Ｎ−（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ホモセリン；
    ３−（（４−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）メタンアミン）；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン）；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）メタンアミン）；
    ３，３’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（４−ヒドロキシブタン酸）；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン）；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）メタンアミン）；
    １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）メタンアミン）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）；
    ３，３’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メチル−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸；
    （Ｓ）−１−（４−（（３’−（（４−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
    ３−（（４−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）アミノ）プロパン酸；
    Ｎ−（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ホモセリン；および
    （Ｓ）−２−（（４−（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−メチルベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 以下：
    Figure 2019531274
    Figure 2019531274
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    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  9. 必要な対象において、免疫応答を向上、刺激、調節、および／または上昇させる方法であって、対象に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法。
  10. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の前、後、または同時に、さらなる薬剤を投与することをさらに特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. さらなる薬剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、および／または免疫応答調節剤である、請求項１０に記載の方法。
  12. 必要な対象において、癌細胞の成長、増殖、または転移を抑制する方法であって、対象に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法。
  13. 癌が、黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳房の癌、並びに血液腫瘍から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 必要な対象における感染性疾患の治療方法であって、治療上の有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを特徴とする方法。
  15. 必要な対象における敗血症性ショックの治療方法であって、治療上の有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを特徴とする方法。
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