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JP2019511478A - Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法 - Google Patents

Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性を、特異的ＦＸＲアゴニストを使用して調節するための、特に肝疾患を処置または防止するための方法を提供する。

Description

本発明は、治療有効量のＦＸＲアゴニストを使用することによって、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される肝臓状態を処置または防止するための新規なレジメン、ならびにこのようなレジメンを伴う方法、使用、組成物に関する。
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲ）は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても公知の、胆汁酸によって活性化される核内受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸および腎臓などの胆汁酸代謝の主要部位において発現し、そこで、組織特異的な方式で複数の代謝経路に対する効果を媒介する。
肝臓および腸内のＦＸＲの作用機序は周知であり、例えば（Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24）に記載されている。ＦＸＲは、肝臓および腸内の複数の機構を介して、胆汁酸の生成、抱合および排出の調節に関与する。正常な生理において、ＦＸＲは、胆汁酸のレベルの増大を検出し、胆汁酸合成および胆汁酸取込みを低減すると同時に、肝臓内での胆汁酸の修飾および分泌を増大することによって応答する。腸内では、ＦＸＲは、胆汁酸レベルの増大を検出し、胆汁酸の吸収を低減し、ＦＧＦ１５／１９の分泌を増大する。最終的には、胆汁酸の全体的レベルが低減される結果となる。肝臓内では、ＦＸＲアゴニズムは、胆管側および基底膜側の胆汁酸の流出および胆汁酸解毒酵素に関与する遺伝子の発現を増大すると同時に、肝細胞による基底膜側の胆汁酸取込みを阻害し、胆汁酸合成を阻害する。
さらに、ＦＸＲアゴニストは、肝性トリグリセリド合成を低減して肝脂肪を低減し、肝星細胞の活性化を阻害して肝線維症を低減し、ＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９発現（胆汁酸代謝の非常に重要な調節因子）を刺激して、肝臓のインスリン感受性の改善をもたらす。したがって、ＦＸＲは、胆汁酸増大のセンサーとして作用し、恒常性応答を惹起して胆汁酸レベルを制御するが、このフィードバック機構は、胆汁うっ滞において正常に機能しなくなると考えられている。ＦＸＲアゴニズムは、胆汁うっ滞性障害（Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)）、胆汁酸吸収不良による下痢（Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Neuschwander-Tetri et al 2015）を有する対象において、臨床的な利益が示されている。
胆汁酸は、普通は生物によって生成される。胆汁酸は、洗浄特性を有するので、高用量では、胆汁酸は様々な副作用を引き起こすおそれがある（下痢または細胞傷害）。さらに胆汁酸は、掻痒を引き起こすおそれもある。
オベチコール酸（６α−エチル−ケノデオキシコール酸）は、ＯＣＡと略され、ＩＮＴ−７４７としても公知であり、天然の胆汁酸であるケノデオキシコール酸に類似している、胆汁酸由来のＦＸＲアゴニストである。臨床研究では、ＯＣＡは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の対象および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の対象の両方において有効性が示されたが、しかし、ＯＣＡ処置は、掻痒の増大と関連する場合がある。ＯＣＡは、ＰＢＣ対象またはＮＡＳＨ対象において、５ｍｇ〜５０ｍｇの間の用量で試験された。
副作用のさらなる制限と関連し得る、ＦＸＲによって媒介される肝臓状態のための新しい処置および治療が、依然として必要である。
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、特に肝疾患を処置、防止または回復する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト
（すなわち、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸）、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体、
例えば、遊離形態の式（ＩＩ）のＦＸＲアゴニスト
（すなわち、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸）（本明細書において化合物Ａと定義される）、またはその薬学的に許容される塩もしくはアミノ酸抱合体、
例えば、式（ＩＩＩ）のＦＸＲアゴニスト
（すなわち、２−（｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸）（化合物Ｂ）、
例えば、式（ＩＶ）のＦＸＲアゴニスト
（すなわち、２−（｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸）（化合物Ｃ）、
例えば、式（Ｖ）のＦＸＲアゴニスト
（すなわち、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｄ）、または薬学的に許容されるその塩
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される肝疾患および肝障害を処置または防止するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａのグリシン抱合体、タウリン抱合体またはアシルグルクロニド抱合体、例えば化合物Ａの新しい投与レジメン、ならびにこのような新しいレジメンの使用およびこのような新しいレジメンを投与するために適合された医薬組成物を提供する。このような新しい投与レジメンは、ヒトのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される肝疾患および肝障害を処置または防止するのに有効な、耐容性が高いレジメンである。
本明細書に開示される非胆汁酸ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、ＯＣＡと比較すると、ＦＧＲ５作用を伴わず約３００倍強力であり、したがって、それを必要とする患者に投与されると、より高い特異性を有する。
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ａ）は、非胆汁酸由来のＦＸＲアゴニストである。これらの化合物は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレットに記載されている。
非胆汁酸由来のＦＸＲアゴニストは、効力がより高く、ＦＸＲ標的に対する特異性、ならびに胆汁酸代謝のプロセスを受けない吸収、分布、代謝および排出プロセスに対する特異性がより高いという利点を有する。
本開示の様々な（列挙される）実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態に特定される特徴を、他の特定の特徴と組み合わせると、本開示のさらなる実施形態を提供できることを認識されよう。
実施形態１：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば遊離形態の、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約３μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量（例えば、１日用量）で、または約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの範囲の用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの範囲の用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約３０μｇの範囲の用量で投与することを含む、治療レジメン。このような用量は、１日用量または１日２回投与するための用量であり得る。
実施形態２：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば遊離形態の、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、または約９０μｇ、または約１２０μｇの用量で投与することを含む、治療レジメン。このような用量は、１日に投与するための用量（例えば、１日用量）であり得る。このような用量は、１日２回投与するための用量であり得る。
実施形態３：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば肝臓または腸の疾患を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約１０μｇの用量で、例えば１日にまたは１日２回、例えば１日に投与することを含む、治療レジメン。
実施形態４：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば肝臓または腸の疾患を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約２５μｇまたは約３０μｇの用量で、例えば１日にまたは１日２回、例えば１日に投与することを含む、治療レジメン。
実施形態５：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば肝臓または腸の疾患を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約６０μｇの１日用量で、例えば１日にまたは１日２回、例えば１日に投与することを含む、治療レジメン。
実施形態６：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば肝臓または腸の疾患を処置または防止するための治療レジメンであって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約９０μｇの１日用量で、例えば１日にまたは１日２回、例えば１日に投与することを含む、治療レジメン。
実施形態７：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ〜約１２０μｇ、例えば約５μｇ〜約１２０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１２０μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量（例えば、１日用量）で、または約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約３０μｇの用量で投与されるものである、使用。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）または１日２回、例えば１日に投与するための用量であり得る。
実施形態８：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、または約１２０μｇの用量で投与されるものである、使用。このような用量は、１日に投与するための用量（例えば、１日用量）、または１日にまたは１日２回、例えば１日に投与するための用量であり得る。
実施形態９：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ／日〜約１２０μｇ／日、約５μｇ／日〜約１２０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜１００μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約９０μｇ／日、例えば約４０μｇ／日〜約６０μｇ／日の用量で、または約１０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜約４０μｇ／日の用量で、または約２０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約６０μｇ／日の用量で、または約５μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜約４０μｇ／日の用量で、または約３μｇ／日〜約４０μｇ／日、例えば約３μｇ／日〜約３０μｇ／日の用量で投与されるものである、使用。
実施形態１０：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、または約１２０μｇの用量で投与されるものである、使用。このような用量は、１日に投与するための用量（例えば、１日用量）または１日２回投与するための用量であり得る。
実施形態１１：ＦＸＲによって媒介される状態の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば遊離形態の、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体であって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１２０μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量（例えば、１日用量）で、または約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇの用量で、または約３μｇ〜４０μｇ、例えば約３μｇ〜３０μｇの用量で投与されるものであり、ＦＸＲによって媒介される前記状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症である、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば遊離形態の、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体。
実施形態１２：ＦＸＲによって媒介される状態の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容されるその塩、またはその遊離形態またはアミノ酸抱合体、例えば遊離形態またはそのアミノ酸抱合体の、例えば化合物Ａであって、ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、または約１２０μｇの用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容されるその塩、またはその遊離形態またはアミノ酸抱合体、例えば遊離形態またはそのアミノ酸抱合体の、例えば化合物Ａ。このような用量は、１日に投与するための用量（例えば、１日用量）であり得る。このような用量は、１日２回投与するための用量であり得る。
実施形態１３：実施形態１〜１２のいずれか１つによる、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症である、使用。
実施形態１４：実施形態１〜１２のいずれか１つによる、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の使用であって、ＦＸＲによって媒介される状態が、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである、使用。
実施形態１５：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態に罹患している対象の、その状態を処置または防止するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を投与するステップを含み、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１２０μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの１日用量で、または約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜約１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約３μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約３０μｇの用量で投与されるものである、方法。
実施形態１６：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態に罹患している対象の、その状態を処置または防止するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を投与するステップを含み、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ／日〜１２０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜１２０μｇ／日、例えば約１０μｇ〜約１２０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約９０μｇ／日、例えば約３μｇ／日〜約３０μｇ／日の用量で投与されるものである、方法。
実施形態１７：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態に罹患している対象の、その状態を処置または防止するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を投与するステップを含み、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約１０μｇ／日、約２０μｇ／日、約２５μｇ／日、約３０μｇ／日、約６０μｇ／日、約９０μｇ／日または約１２０μｇの用量で投与されるものである、方法。
実施形態１８：実施形態１〜１６のいずれか１つによる、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を処置または防止するための方法であって、その状態が、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、または肝線維症などである、方法。
実施形態１９：慢性肝疾患に罹患している対象の、その疾患を処置または防止するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約３μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量（例えば、１日用量）で、または約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜約１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇの用量で投与するステップを含む、方法。
実施形態２０：慢性肝疾患に罹患している対象の、その疾患を処置または防止するための方法であって、その対象に、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇまたは約１２０μｇの用量で投与するステップを含む、方法。このような用量は、１日に投与するための用量（例えば、１日用量）であり得る。このような用量は、１日２回投与するための用量であり得る。
実施形態２１：非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症および肝線維症から選択される肝疾患または肝障害を処置または防止するための、実施形態１９または２０による方法。
実施形態２２：ＮＡＳＨを処置または防止するための、実施形態１９または２０による方法。
実施形態２３：実施形態１〜２２のいずれか１つによる、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば慢性肝疾患に罹患している対象の、その状態を処置または防止するための、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法であって、ＦＸＲアゴニスト化合物が、３カ月間から生涯の間、例えば６カ月間から生涯の間、例えば１年間から生涯の間、例えば３カ月間から１年間、例えば６カ月間から生涯の間、例えば３カ月間、６カ月間または１年間または生涯の間投与されるものである、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法。
実施形態２４：非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症および肝線維症から選択される肝疾患または肝障害を処置または防止するための、実施形態１〜２３のいずれか１つによる、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法。
実施形態２５：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または防止するための、実施形態１〜２３のいずれか１つによる、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法であって、ＮＡＳＨが、化合物Ａを用いる処置の開始前の２年以内に得られた肝生検に基づいて確認され（生検により確定診断されたＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨが、線維症レベルＦ２〜Ｆ３を有する軽度から中程度である、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法。
実施形態２６：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または防止するための、実施形態１〜２３のいずれか１つによる、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法であって、ＮＡＳＨの存在が、
ｉ）以下の１つ：ＮＡＳＨと一致する診断、線維症レベルＦ１、Ｆ２もしくはＦ３、代替慢性肝疾患の診断がないこと、およびＡＬＴ≧６０ＩＵ／Ｌ（男性）もしくは≧４０ＩＵ／Ｌ（女性）を伴う、実施形態１〜２３のいずれか１つによる、ＦＸＲアゴニストを用いる処置前の２年以内に得られた肝生検に基づくＮＡＳＨの組織学的証拠、または
ｉｉ）以下の３つすべての存在に基づくＮＡＳＨの表現型診断：
−ＡＬＴ≧６０ＩＵ／Ｌ（男性）もしくは≧４０ＩＵ／Ｌ（女性）、および
−ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２（アジア人以外の人種であることを自認している患者）もしくは≧２３ｋｇ／ｍ２（アジア人種と自認している患者）、および
−ＨｂＡ１Ｃ≧６．５％もしくは２型真性糖尿病のための薬物治療のいずれか有することによる、２型真性糖尿病の診断
によって実証されている、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法。
実施形態２７：１日当たり１００μｇの最大総用量までの、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇまたは約１２０μｇの経口投与に適した化合物Ａを含む、単位剤形の医薬組成物。このような単位剤形の組成物は、液剤、錠剤、カプセル剤から選択される形態であり得る。また、これらの単位剤形の組成物は、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症の処置に使用するため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するため、例えば表現型非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するための組成物である。
実施形態２８：実施形態１〜２６のいずれか１つによる、使用、ＦＸＲアゴニストまたは方法、実施形態２７の医薬単位剤形は、絶食状態のヒトに投与され、例えば当日に絶食状態で、水以外の最初の飲料を摂取する少なくとも３０分前、かつ最初の食事を摂取する少なくとも６０分前に投与される。
発明の詳細な説明
定義
本明細書を解釈する目的で以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、その逆もまた同様である。
数値ｘに関して本明細書で使用される場合、「約」という用語は、文脈によって別段示されない限り、＋／−１０％を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」という用語は、ＦＸＲに直接結合し、ＦＸＲの活性を上方調節する作用物質を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、式（Ｉ）の化合物と任意の適切なアミノ酸との抱合体を指す。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のこのような適切なアミノ酸抱合体は、胆汁または腸管液の完全性を増強するという追加の利点を有する。適切なアミノ酸には、グリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドが含まれるが、それらに限定されない。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物のグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニド抱合体、例えば化合物Ａのグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニド抱合体を包含する。
本明細書で使用される場合、「対象（subject）」または「対象（subject）」という用語は、ヒトを指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置を受けている」または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の回復（すなわち、疾患またはその臨床症候の少なくとも１つの発生の緩徐または抑止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置を受けている」または「処置」は、少なくとも１つの身体的パラメータの軽減または回復を指し、このようなパラメータには、対象が認識できない可能性があるパラメータも含まれる。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置を受けている」または「処置」は、疾患もしくは障害を、身体的（例えば、認識できない症候の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか、またはその両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置を受けている」または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行の防止または遅延を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、記載の効果を達成するのに十分な、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａの量を指す。したがって、ＦＸＲによって媒介される状態の処置または防止のために使用される、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体の治療有効量は、ＦＸＲによって媒介される状態を処置または防止するのに十分な量である。
「治療レジメン」とは、疾病の処置パターン、例えば疾患または障害の処置中に使用される投与パターンを意味する。
本明細書で使用される場合、対象が、処置から生物学的に、医学的に、またはクオリティオブライフにおいて利益を得ることができる場合、このような対象は、このような処置「を必要とする」。
本明細書で使用される場合、「肝疾患または肝障害」という用語は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症および肝線維症の１つ、複数、またはすべてを包含する。
本明細書で使用される場合、ＮＡＳＨ表現型または表現型ＮＡＳＨは、高ＡＬＴ／ＡＳＴおよび肝臓の脂肪浸潤と共に、メタボリック症候群（肥満、２型真性糖尿病）のいくつかの特徴の組合せを使用して説明され得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、対象（例えば、ヒト対象）に単回用量または複数回用量で投与されると、障害もしくは再発障害を処置、防止、治癒、遅延させ、その重症度を低減し、その少なくとも１つの症候を回復するか、またはこのような処置がない状態で予測される生存を上回って対象の生存を延長するのに有効な、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａの量を指す。
図１Ａ〜１Ｄは、長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおける、胆汁うっ滞および肝臓損傷の血清マーカーに対する、化合物Ａの効果を示す。図１Ｅは、長期ラットＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞モデルにおける化合物Ａを用いる処置後の、血清ＦＧＦ１５タンパク質レベルを示す。 図２は、ラット腸におけるＦＸＲ標的遺伝子のｍＲＮＡ発現に対する、様々な投与量の化合物Ａの効果を示す。
発明を実施する方法
本発明は、肝疾患および肝障害を処置または防止するための、ＦＸＲアゴニストの使用を提供する。
開示されるＦＸＲアンタゴニスト、例えば化合物Ａは、肝疾患および肝障害を処置、防止、または回復するのに有用である。
ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏで使用され得るか、または医薬組成物に組み込まれ、肝疾患および肝障害を処置、回復または防止するために、個体（例えば、ヒト対象）にｉｎ ｖｉｖｏ投与され得る。医薬組成物は、その所期の投与経路と適合するように製剤化される（例えば、経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む）。投与経路の他の非限定的な例として、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。所期の各経路と適合性のある医薬組成物は、当技術分野で周知である。式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを含む例示的な医薬組成物は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレットに記載されている。
投与頻度は、１日当たり２回、１日当たり１回、または２日ごと、例えば１日１回であり得る。一部の実施形態では、投与頻度は、１日当たり２回である。投与頻度は、中でも処置レジメンの段階に応じて変わる。
一部の実施形態では、投与レジメンは、経口送達される約３μｇ〜約１２０μｇ、例えば経口送達される約５μｇ〜約１２０μｇ、例えば経口送達される約１０μｇ〜約１２０μｇ、例えば経口送達される約２０μｇ〜１００μｇ、例えば経口送達される約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば経口送達される約４０μｇ〜約６０μｇの、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａの投与を含む。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）、または１日２回投与するため、または２日ごとに投与するため、例えば１日に投与するための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、経口送達される約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約３０μｇ〜約６０μｇの範囲の用量で投与することを含む。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）、または１日２回投与するため、または２日ごとに投与するため、例えば１日に投与するための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、経口送達される約１０μｇ〜６０μｇ、例えば経口送達される約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば経口送達される約２０μｇ〜約４０μｇの、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａの投与を含む。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）、または１日２回投与するため、または２日ごとに投与するため、例えば１日に投与するための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、経口送達される約５μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約５μｇ〜約４０μｇの範囲の用量で投与することを含む。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）、または１日２回投与するため、または２日ごとに投与するため、例えば１日に投与するための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、経口送達される約３μｇ〜約４０μｇ、例えば経口送達される約３μｇ〜約３０μｇの範囲の用量で投与することを含む。このような用量は、１日に投与するための用量（１日用量）、または１日２回投与するため、または２日ごとに投与するため、例えば１日に投与するための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、経口送達される約３μｇ、経口送達される約４μｇ、経口送達される約５μｇ、経口送達される約１０μｇ、経口送達される約２０μｇ、経口送達される約２５μｇ、経口送達される約３０μｇ、経口送達される約４０μｇ、経口送達される約６０μｇ、または経口送達される約９０μｇの用量で投与することを含む。このような用量は、経口投与のための用量であり得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、約３μｇ／日〜約１２０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜約１２０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約１２０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜１００μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約９０μｇ／日、例えば約４０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約３μｇ／日〜約４０μｇ／日、約３μｇ／日〜約３０μｇ／日の範囲の用量で投与することを含む。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約５μｇ／日、約１０μｇ／日、約２５μｇ／日、約３０μｇ／日、約６０μｇ／日、約９０μｇ／日または約１２０μｇ／日の用量で投与することを含む。このようなレジメンは、経口送達され得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、１日２回で約３μｇ、１日２回で約４μｇ、１日２回で約５μｇ、１日２回で約１０μｇ、１日２回で約２５μｇ、１日２回で約３０μｇの用量で投与することを含む。このようなレジメンは、経口送達され得る。
一部の実施形態では、投与レジメンは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、２日ごとに約５μｇ、２日ごとに約１０μｇ、２日ごとに約４０μｇ、２日ごとに約６０μｇの用量で投与することを含む。このようなレジメンは、経口送達され得る。
本明細書では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を処置または防止する方法であって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、約３μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜６０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇの用量で、または約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの用量で、または約５μｇ〜約６０μｇ、例えば約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約３０μｇの用量で、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が開示される。
本明細書では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を処置または防止する方法であって、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを、約３μｇ、例えば約４μｇ、例えば約５μｇ、例えば約１０μｇ、例えば約２０μｇ、例えば約２５μｇ、例えば約３０μｇ、例えば約４０μｇ、例えば約６０μｇ、または例えば約９０μｇで、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が開示される。一部の実施形態では、このような用量は、毎日、例えば経口投与される。一部の実施形態では、このような用量は、経口により、例えば毎日投与される。
本明細書では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇおよび約９０μｇからなる群から選択される用量で投与されるものであることによって特徴付けられる、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。このような用量は、１日に、１日２回または２日ごとに、例えば１日に投与され得る。このような用量は、経口投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇおよび約１２０μｇからなる群から選択される１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約３０μｇからなる群から選択される１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇからなる群から選択される用量で１日２回投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約５μｇ、約１０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇからなる群から選択される用量で２日ごとに投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約３μｇまたは約５μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約１０μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約２０μｇまたは２５μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約３０μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約４０μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａであって、前記ＦＸＲアゴニストが、約６０μｇの１日用量で投与されるものである、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａが開示される。
一部の実施形態では、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約２．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約１．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約０．５ｎｇ／ｍＬの範囲の、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、例えば化合物ＡのＣｍａｘを提供する投与レジメンが提供される。
一部の実施形態では、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、または約１２０μｇの１日用量の化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症の処置に使用するため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するため、または表現型ＮＡＳＨの処置に使用するための、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、または約９０μｇの１日用量の化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、１日当たり１００μｇの最大総用量までの、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇまたは約９０μｇの経口投与に適した化合物Ａを含む、単位剤形の医薬組成物が提供される。このような剤形は、液剤、錠剤、カプセル剤から選択される。剤形は、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症の処置に使用するため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するための剤形である。
一部の実施形態では、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置に使用するための、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、または約１２０μｇの１日用量の化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するための、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、または約１２０μｇの１日用量の化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、当日の絶食状態の朝、水以外の最初の飲料を摂取する少なくとも３０分前、かつ最初の食事を摂取する少なくとも６０分前に、１日１回投与される化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、当日の絶食状態の朝、水以外の最初の飲料を摂取する少なくとも３０分前、かつ最初の食事を摂取する少なくとも６０分前に、例えば、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、または約１２０μｇの量で１日１回投与される化合物Ａが提供される。
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に１日１回使用するための、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、または約１２０μｇの１日用量の化合物Ａが提供され、化合物Ａは、当日の絶食状態の朝、水以外の最初の飲料を摂取する少なくとも３０分前、かつ最初の食事を摂取する少なくとも６０分前に投与されるものである。
肝疾患または肝障害の処置のためのキット
本明細書では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を処置するための、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体を提供するのに有用なキットが提供される。このようなキットは、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａもしくはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａ、または前記ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａを含む医薬組成物を含み得る。さらに、このようなキットは、ＦＸＲアゴニスト分子（例えば、固体組成物）を投与するための手段、および使用のための指示を含み得る。
したがって、本明細書では、ａ）治療有効量の式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａを含む医薬組成物、ｂ）ＦＸＲアゴニスト分子（例えば、化合物Ａ）を、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を有する対象に投与するための手段、およびｃ）使用のための指示を含むキットであって、医薬組成物が、約３μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇ、例えば約１０μｇ〜６０μｇ、例えば約１０μｇ〜４０μｇ、例えば約２０μｇ〜４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば約３０μｇ〜約６０μｇの範囲の用量（例えば、１日用量）、または約５μｇ〜約４０μｇ、例えば約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば約２０μｇ〜約４０μｇ、例えば約３μｇ〜約４０μｇ、約３μｇ〜約３０μｇの範囲の用量（例えば、１日用量）の前記ＦＸＲアゴニスト分子を含む、キットが開示される。
また、ａ）治療有効量の式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａを含む医薬組成物、ｂ）ＦＸＲアゴニスト分子（例えば、化合物Ａ）を、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を有する対象に投与するための手段、およびｃ）使用のための指示を含むキットであって、医薬組成物が、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、および約９０μｇからなる群から選択される用量のＦＸＲアゴニスト分子を含み、例えば、医薬組成物が、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、または約９０μｇのＦＸＲアゴニスト分子を含む、キットが開示される。
別の実施形態では、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａは、経腸投与され、より具体的には、経口投与される。
別段特定されない限り、本発明の方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）のＦＸＲアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体、プロドラッグ、および本質的に形成された部分（例えば、多形、溶媒和物および／または水和物）を指す。また、本明細書に記載される任意の式は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを企図される。
[実施例１]
長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおける試験化合物の効果
化合物Ａを、胆汁うっ滞の長期処置モデルにおいて、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量にわたって評価した。
ラットを、アルファ−ナフチル−イソチオシアネート（ＡＮＩＴ）（０．１％ｗ／ｗ）を含む食餌で３日間処置した後、指示用量の化合物またはビヒクル対照（「Ｖｅｈ」）を用いて処置した。非胆汁うっ滞性対照群には、ＡＮＩＴを含まない標準固形飼料食を与え、この群は、非胆汁うっ滞性対照動物（「対照」）として働く。経口投与の１４日後に、血清中の指示分析物を測定した。ＬＬＱ、定量下限。平均±ＳＥＭ；ｎ＝５。
ＡＮＩＴ処置によって、高レベルの循環アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）（図１Ａ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）（図１Ｂ）、ビリルビン（図１Ｃ）および胆汁酸（図１Ｄ）などの肝胆道傷害の指標の上昇が引き起こされた（「Ｖｅｈ」対「対照」）。これらのデータは、ＡＮＩＴ曝露によって、著しい胆汁うっ滞および肝細胞損傷が誘発されたことを実証している。それとは対照的に、化合物Ａは、０．０１ｍｇ／ｋｇもの低用量で開始して、これらの指標の多くを改善した。化合物Ａを用いて処置すると、血清胆汁酸およびビリルビン濃度の著しい低減が観測された。化合物Ａによる処置と関連する、総胆汁酸（ＴＢＡ）レベルのレベル低下は、肝臓内の胆汁酸の蓄積の低減、胆道における胆汁酸排出の増強、および胆汁酸合成の阻害によるＦＸＲアゴニストの薬理学的作用と一致していた。化合物Ａによる、血清抱合型ビリルビン（肝臓機能の直接的な指標）の改善は、胆汁排出の改善を伴う、胆汁うっ滞からの回復を意味する。
さらに、化合物Ａは、長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおいて、血清ＦＧＦ１５の発現を用量依存方式に刺激した（図１Ｅ）。血清ＦＧＦ１５レベルは、ＦＧＦ１５ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して定量した。アッセイでは、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、捕捉抗体および検出抗体の両方として使用した。ＭＳＤ ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ ＮＨＳ−エステルを使用して、ＦＧＦ１５抗体を標識した。ＭＳＤ標準９６ウェルプレートを、ＦＧＦ１５捕捉抗体でコーティングし、プレートを、ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）でブロッキングした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した後、ＭＳＤ ｄｉｌｕｅｎｔ４を各ウェルに分注し、３０分間インキュベートした。検量用希釈物または試料（血清またはＥＤＴＡ血漿）２５μｌを、各ウェルに分注し、室温で振とうしながらインキュベートした。洗浄した後、検出抗体を添加し、室温で振とうしながら１時間インキュベートした。洗浄し、ＭＳＤ Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）を添加した後、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取った。標準曲線および未知の試料のプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して算出した。
回腸におけるＦＸＲの活性化によって、門脈血液に分泌され、Ｃｙｐ７ａ１発現をＳＨＰと相乗的に抑制するように肝臓にシグナル伝達するホルモンである、線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類ではＦＧＦ１５、ヒトではＦＧＦ１９）の発現が誘発される。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞特性と共に、ＦＧＦ１５／１９の直接的なＦＸＲ依存的誘発によって、ＦＧＦ１５／１９は、ＦＸＲアゴニストの標的関与を検出するのに好都合な血清バイオマーカーとなる。化合物Ａの処置によって観測された著しい用量依存的誘発により、化合物ＡによるＦＸＲの標的関与が実証される。
[実施例２]
化合物Ａの有効濃度を、ラットＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞の長期処置モデルからＰＫ／ＰＤをモデル化することによって決定した。
雄のウィスター系ラットを、ＡＮＩＴ（固形飼料食中０．１％ＡＮＩＴ）で２週間処置した。化合物Ａによる処置（０．０１、０．０５、０．２５、１および３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５／群）を、ＡＮＩＴによる疾患誘発の３日後に開始した。血清試料を、肝胆道傷害のバイオマーカー（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビンおよび胆汁酸を含む）の分析のために、１４日目に収集した。ＰＫ試料（投与前、０．５、１、３、７、１０および２４時間目、ｎ＝３／投与群）を、１３日目に採取した（定常状態）。ＡＵＣ０〜２４ｈを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを使用して決定し、平均濃度を、各用量におけるＡＵＣ０〜２４ｈの平均から算出した（ＡＵＣ０〜２４ｈを２４時間で割った）。平均バイオマーカーデータを、モデル化するためにＰＫデータ（各用量における平均濃度）と比較した。ＩＣ８０を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアで構築された阻害効果Ｉｍａｘモデル（Ｉｍａｘにおける効果Ｃ＝０、Ｅ０におけるＣ＝無限大）を使用して決定した。バイオマーカーは、研究において最低用量（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で著しく低下したので、バイオマーカーごとのＩＣ８０の決定に変動があった。したがって、本発明者らは、このモデルにおける有効性に関するＩＣ８０として、４種のバイオマーカー（総ビリルビン、総胆汁酸、ＡＬＴおよびＡＳＴ）に関するＩＣ８０の平均を使用することを選択した。これらの研究から、ＬＪＮ４５２のＩＣ８０は、０．１２７ｎｇ／ｍｌであり、対応するＡＵＣ０〜２４ｈは、３．０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌであったが（表１）、対応する有効な用量は、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇである（表１および表２に基づく）。
[実施例３]
化合物Ａの有効濃度を、実施例１に記載されるラットＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞長期処置モデルからＰＫ／ＰＤをモデル化することによって決定した。ＰＫ試料（投与前、０．５、１、３、７、１０および２４時間目、ｎ＝３／投与群）を、１３日目に採取した（定常状態で）。ＡＵＣ０〜２４ｈを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを使用して決定し、平均濃度を、各用量におけるＡＵＣ０〜２４ｈの平均から算出した（ＡＵＣ０〜２４ｈを２４時間で割った）。個々のバイオマーカーデータを、モデル化するためにＰＫデータ（各用量における平均濃度）と比較した。最低用量（０．０１ｍｇ／ｋｇ）によって、既に最大有効性に近づいたので、ＩＣ８０を、有効な曝露の測定値として選択した（表１）。ＩＣ８０を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアで構築された阻害効果Ｉｍａｘモデル（Ｉｍａｘにおける効果Ｃ＝０、Ｅ０におけるＣ＝無限大）を使用して決定した。
これらの算出から、Ｃｍａｘにおける化合物Ａの平均有効濃度は、０．１２７ｎｇ／ｍｌと推定され、ＡＵＣ０〜２４ｈは３．０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌと推定され得る（表３）。
[実施例４]
化合物Ａについて用量／曝露／有効性の関係を特徴付けるために、胆汁酸の合成および輸送に関与するＦＸＲ標的遺伝子の調節を、ラットにおいて分析した。
ラットを、幅広い用量（０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａで２週間処置し、その後の遺伝子誘発（ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＦＧＦ１５）または抑制（Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１）を、肝臓および回腸において、１４日目（ｔ＝１および３時間目）にｑＲＴ−ＰＣＲによって決定した。有効用量（ＥＤ）の算出を、以下に記載する。平均ＥＤと半ＥＤの両方によって、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇの推定有効用量が示される。
肝臓では、化合物Ａを用いる処置によって、ＳＨＰおよびＢＳＥＰの両方の遺伝子発現レベルが用量依存的に著しく増大し、Ｃｙｐ８ｂ１ ｍＲＮＡのレベルが強力に抑制された。評価したすべての時点および用量を表す完全なデータセットは、図２に見出され得る。
図１および図２に示された結果は、ヒトについて本明細書で先に定義される通り、肝疾患または腸疾患の処置のために、化合物Ａを投与量、例えば１日投与量に従って使用することと整合性が取れている。
[実施例５]
ヒト有効用量を、ラットＡＮＩＴ誘発性疾患モデルにおける有効な曝露に基づいて算出した。ヒトとラットの間のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力およびタンパク質結合は類似していたので、ヒトにおけるＥＣ８０曝露は、ラットにおけるＥＣ８０曝露（３．０５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）と同じであると想定された。
研究プロトコール：
合計６９人の健康な対象が、単回の１日用量１０μｇ〜３０００μｇまたは複数回の１日用量１０μｇ〜１００μｇの範囲の用量の化合物Ａを受けた。
対象ごとに、化合物Ａを、妥当性が検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿および尿中で決定した。化合物Ａに関する定量下限（ＬＬＯＱ）は、血漿中で２０ｐｇ／ｍＬであり、尿中で１００ｐｇ／ｍＬであった。
単回経口投与後、Ｔｍａｘ中央値は４時間であり、見かけの平均終末排出半減期は、１３〜２２時間の範囲であった。単回用量では、ほぼ用量比例的な増大が、１０μｇ〜３０００μｇの用量範囲で平均ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆについて見られた。化合物Ａを１３日間にわたって１日１回投与した後、Ｔｍａｘ中央値は、１３日目に４時間であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣｔａｕのほぼ用量比例的な増大が、その用量範囲内で観測された（表４）。
複数の経口用量の薬物動態：
絶食状態で化合物Ａを１３日間にわたって１日１回経口投与すると（１０μｇ、３０μｇ、６０μｇ、１００μｇ）、１３日目に化合物Ａの最大血漿濃度に達するまでの時間は、すべての用量にわたって１日目の時間と類似しており、投与後のＴｍａｘ中央値は４時間であった（範囲：３〜１０時間）。
トラフレベルは、４日目からその先の１３日目まで同等だったので、４日目までには定常状態に達した。相対的に短いｔ１／２と一致して、２倍未満（１．２１〜１．８７）の蓄積比が観測された。ほぼ用量比例的な増大が、１０μｇ〜１００μｇの用量範囲で平均ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆについて見られた。１３日目に、対象間変動率（ＣＶ％）は、Ｃｍａｘについておよそ２０％〜４０％の範囲であり、ＡＵＣｔａｕについておよそ２５％〜４４％の範囲であった（表５）。
この研究から得られたヒトＰＫの結果は、化合物Ａの血漿曝露が、１日目および１３日目の両方で１〜１００μｇの用量について用量比例的であったことを示した。１０μｇの用量レベルに関する１３日目の平均ＣｍａｘおよびＡＵＣｔａｕ（用量１０〜１００μｇに関する曝露を１０μｇに正規化した）は、それぞれ０．３２ｎｇ／ｍＬおよび４．８４ｎｇ＊ｈ／ｍＬであると算出された。
この情報を用いると、ヒト有効用量は、少なくとも約６μｇであると推定され、Ｃｍａｘは、約０．２ｎｇ／ｍＬ（約０．３）であると推測される。
ＣｍａｘおよびＡＵＣｔａｕのほぼ用量比例的な増大が、１０〜１００μｇの用量範囲で観測された。
単回用量研究では、腸細胞へのＦＸＲの標的関与のバイオマーカーであるＦＧＦ１９の用量依存性の増大が、１０μｇ（Ｃｍａｘ中央値４３８ｐｇ／ｍＬ）〜１ｍｇの化合物Ａ（Ｃｍａｘ中央値１８２０ｐｇ／ｍＬ）で見られた。３０００μｇの化合物Ａでは、ＦＧＦ１９のＣｍａｘ中央値は、１７５０ｐｇ／ｍＬであった。
１０μｇ（Ｃｍａｘ中央値４０５ｐｇ／ｍＬ）〜１００μｇ（Ｃｍａｘ中央値１０５４ｐｇ／ｍＬ）の化合物Ａの１日１回の投与の反復では、類似の用量依存性の増大が見られた。薬力学的マーカーであるＦＧＦ１９は、先の研究において、化合物Ａの用量増大が１００μｇを超えても上昇し続ける。３０μｇ／日の用量によって、ＮＡＳＨの薬理学的活性と一致するＦＧＦ１９の上昇が生じた。
この臨床研究から得られた結果は、化合物Ａを高脂肪食と共に摂取すると、Ｔｍａｘ中央値は４時間から９時間に遅延し、化合物Ａの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、絶食状態と比較しておよそ６０％増大することも示した。摂食状態対絶食状態での個々の化合物Ａの曝露比は、Ｃｍａｘについては１．１７〜２．２７倍の範囲であり、ＡＵＣｉｎｆについては１．２４〜１．９４倍の範囲であった。薬物曝露の変動を回避するために、処置期間中、患者は、当日の絶食状態の朝に、水以外の最初の飲料を摂取する少なくとも３０分前、かつ最初の食事を摂取する６０分前に、好ましくは当日同時に、約２４０ｍＬ（８オンス）の水と共に自宅で研究薬物を摂取するように指導されることが推奨される。
３０００μｇまでの化合物Ａによる単回投与研究では、安全性問題は確認されなかった。１日１回の投与の反復では、６０μｇを含めた６０μｇまでの用量の化合物Ａは、認容性が高かった。
１００μｇの化合物Ａでは、ＡＬＴ＞ＵＬＮの対象、ＡＬＴ＞３×ＵＬＮの対象およびＡＬＴ＞５×ＵＬＮの対象の３人の対象で、トランスアミナーゼ（ＡＬＴおよびＡＳＴ）の上昇が生じた。ＡＳＴの上昇は、それほど著しくなく、ＡＬＰまたはビリルビンの上昇は、どの対象にも見られなかった。ＡＬＴの上昇は、１４日以内に、介入なしに正常レベル内に回復した。
化合物Ａに関して、身体検査、生命徴候またはＥＣＧに著しい知見はなく、この臨床研究では、胆汁酸由来のＦＸＲアゴニストの一般有害事象である痒みに関する有害事象は、観測されなかった。
この臨床治験から得られたデータならびに先に提示された前臨床証拠によって、１０μｇ〜９０μｇの１日用量の化合物Ａは安全であり、肝疾患、例えばＮＡＳＨの処置に対して薬理学的に活性であることが示される。さらに、ＦＧＦ１９は、化合物Ａの用量増大が１００μｇを超えても、例えば１２０μｇでも上昇し続ける。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示目的であり、様々な改変または変更が、本明細書に照らして当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許文書、および特許出願は、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (10)

  1. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態、例えば肝疾患または肝障害を処置または防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、
    その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体の使用であって、前記化合物が、約３μｇ〜約１２０μｇの範囲の用量で投与されるものである、使用。
  2. 前記疾患が、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記用量が、１日用量である、請求項１または２に記載の使用。
  4. 前記用量が、１日２回の用量である、請求項１または２に記載の使用。
  5. 前記用量が、２日ごとに投与されるものである、請求項１または２に記載の使用。
  6. 前記ＦＸＲアゴニスト化合物が、遊離形態の化合物Ａまたはそのアミノ酸抱合体である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
  7. １日当たり約１２０μｇの最大総用量までの、約１０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇまたは約１２０μｇの経口投与に適した化合物Ａを含む、単位剤形の医薬組成物。
  8. 液剤、錠剤、カプセル剤から選択される形態の、請求項７に記載の単位剤形の医薬組成物。
  9. 慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症の処置に使用するための、請求項７または８に記載の単位剤形の医薬組成物。
  10. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用するための、請求項９に記載の単位剤形の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019529370A (ja) * 2016-09-30 2019-10-17 インノスペック リミテッドＩｎｎｏｓｐｅｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ 方法、組成物、及びそれに関連した使用

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE054960T2 (hu) 2015-03-31 2021-10-28 Enanta Pharm Inc Epesav származékok, mint az FXR/TGR5 agonista és annak felhasználási módszerei
RU2737324C2 (ru) 2016-02-22 2020-11-27 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
EP3523298A4 (en) 2016-10-04 2020-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLANALOGA AS FXR AGONISTS AND METHOD FOR USE THEREOF
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AR114930A1 (es) 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
US11168079B2 (en) 2017-11-01 2021-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
WO2019089664A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN111278821B (zh) 2017-11-01 2023-10-03 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的螺环化合物
US10730863B2 (en) 2017-11-01 2020-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
CA3081656A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Novartis Ag Fxr agonists for the treatment of liver diseases
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
WO2020168152A2 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US20220227804A1 (en) * 2019-05-29 2022-07-21 Qing Bile Therapeutics Inc. Combination of a polyhydroxylated bile acid and a farnesoid x receptor agonist
CA3139291A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Jacky Vonderscher Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021044351A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Novartis Ag Methods of treating liver disease using lta4h inhibitors
KR20220128402A (ko) 2020-01-15 2022-09-20 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) D형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 fxr 작용제의 용도
US20240100125A1 (en) 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
EP4329761A1 (en) 2021-04-28 2024-03-06 ENYO Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014500317A (ja) * 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｘｒ調節のための組成物および方法
JP2019509278A (ja) * 2016-02-22 2019-04-04 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
JP2019511476A (ja) * 2016-02-22 2019-04-25 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009165A0 (en) 2013-11-05 2016-04-30 Novartis Ag Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
PT3107559T (pt) 2014-02-20 2018-10-31 Merck Patent Gmbh Regime posológico de composto de fgf-18

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014500317A (ja) * 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｘｒ調節のための組成物および方法
JP2019509278A (ja) * 2016-02-22 2019-04-04 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
JP2019511476A (ja) * 2016-02-22 2019-04-25 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF LIPID RESEARCH, vol. 48, JPN6020047889, 2007, pages 2693 - 2700, ISSN: 0004405713 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019529370A (ja) * 2016-09-30 2019-10-17 インノスペック リミテッドＩｎｎｏｓｐｅｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ 方法、組成物、及びそれに関連した使用

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