JP2019058712A - Manufacturing method for microneedle array coated with medicine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マイクロニードルに対する均質で定量的な薬剤塗布方法に関するものである
。特定の２段形状のマイクロニードルを使用し、インクジェット方式（薬剤を含有する溶
液（薬液）を液滴としてマイクロニードルに飛ばして付着させ塗布する方法）で薬剤を塗
布するマイクロニードルアレイの製造方法に関するものである。
The present invention relates to a homogeneous and quantitative drug application method for microneedles. The present invention relates to a method of manufacturing a microneedle array that applies a drug by using an inkjet method (a method of spraying a solution (drug solution containing a drug (liquid drug) as droplets to the microneedle and adhering and applying it) using a specific two-step microneedle. It is a thing.
近年、新たな経皮投与方法として、マイクロニードルを用いて薬剤を経皮投与する試み
が行なわれている。マイクロニードルの製造方法については多くの先行技術文献が出てい
るが、薬剤をどのようにして経皮吸収させるかについては、あまり報告がなされていない
。
マイクロニードルに薬剤を担持させる方法としては、マイクロニードルの材質の中に事
前に薬剤を混合しておく方法と、マイクロニードル作製後に薬剤を塗布する方法の２つが
ある。その中でも、マイクロニードルに薬剤を塗布する方法は汎用性に優れており、熱や
酸化に弱い薬剤（抗原等のタンパク質）にも応用可能である。
マイクロニードルに対する薬剤の塗布方法としては、例えば特許文献１、２や非特許文
献１に示されるように、薬剤を含有する薄膜が塗布されているローラーにマイクロニード
ルを送り込み、薬液をマイクロニードルの先端部に塗布する方法（ローラーコーティング
法）が知られている。
In recent years, attempts have been made to transdermally administer drugs using a microneedle as a new transdermal administration method. Although many prior art references have published methods for producing microneedles, there are few reports on how to transdermally absorb drugs.
There are two methods of carrying a drug on the microneedle, a method of mixing the drug in advance in the material of the microneedle, and a method of applying the drug after the microneedle is manufactured. Among them, the method of applying a drug to a microneedle is excellent in versatility, and can be applied to a drug (a protein such as an antigen) which is resistant to heat and oxidation.
As a method of applying a drug to a microneedle, for example, as shown in Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1, the microneedle is fed to a roller coated with a thin film containing a drug, and the drug solution is the tip of the microneedle There is known a method of applying to a part (roller coating method).
金属製マイクロニードルに薬液を塗布するために、特許文献１には、溝付きローラーを
用いるコーティング方法が開示されている。しかし、この塗布方法は、マイクロニードル
の幅が薄く、高さが短い場合のものである。針の幅が太く、高さが長い場合には、深い溝
に充分な薬液を保持できるか否かが大きな問題となる。また、インクジェット方式では、
マイクロニードルの先端部に的確に塗布するための制御が難しく、装置自体のコストが高
くなるとの欠点が指摘されている。
Patent Document 1 discloses a coating method using a grooved roller for applying a chemical solution to a metal microneedle. However, this application method is for the case where the width of the microneedles is thin and the height is short. When the width of the needle is large and the height is long, it is a big problem whether or not the deep groove can hold a sufficient amount of the drug solution. In the inkjet method,
It has been pointed out that it is difficult to control to precisely apply the tip of the microneedle, and the cost of the device itself is high.
更に、薬剤については、非常に高価なものや、加熱や冷却に弱いもの（例えばワクチン
等）があるので、できる限り、薬剤が変質することのないように加熱や冷却をすることな
く、また、薬剤の適用をニードル部のみに正確な量を制御して塗着することが求められて
いる。そこで、新たにインクジェット方式の可能性が検討され始めた（特許文献３、４）
。しかし、インクジェット方式の薬剤塗布では、薬液の液滴が先端部に付着してその部分
で固着することが多く、薬剤の担持量を増加させると、マイクロニードルの先端部の鋭利
性が失われることが問題になっている。このように、インクジェット方式に最適なマイク
ロニードルの形状はまだ見出されていなかった。
Furthermore, some drugs are very expensive, and some are vulnerable to heating and cooling (for example, vaccines and the like). Therefore, as much as possible, without heating or cooling so as not to deteriorate the drug. There is a need to control the application of medications in controlled amounts only to the needle section. Therefore, the possibility of the inkjet method has begun to be newly investigated (Patent Documents 3 and 4)
. However, in ink-jet type drug application, droplets of the drug solution often adhere to the tip and adhere to the tip, and when the drug loading amount is increased, the sharpness of the tip of the microneedle is lost Is a problem. Thus, no microneedle shape suitable for the ink jet system has been found yet.
薬液を定量的に均一に担持したマイクロニードルアレイの製造方法の提供を目的とする
。
An object of the present invention is to provide a method of manufacturing a microneedle array in which a drug solution is quantitatively and uniformly supported.
本発明者らは、これまで、マイクロニードルに対応した、均一で定量性のある塗布方法
を検討してきた。マイクロニードルへの塗布方法として、インクジェット方式の可能性を
鋭意検討した。その結果、インクジェット方式の問題が以下のように明らかになってきた
。
（１）インクジェット法でマイクロニードルに塗布すると、針の片面だけに薬液が付着し
て、全体にいきわたらせることが難しい。
（２）インクジェット法でマイクロニードルに塗布する場合、液滴を投下する位置を高精
度に狙わなければ、図１に示すように薬液が偏って付着するため、マイクロニードルの形
状が変わってしまう。特に薬液の滴下回数が増えた場合、顕著になってくる。
（３）インクジェット法で大量の液滴をマイクロニードルに付着させると、液滴が重いた
め塗布したい場所から零れ落ちてしまう。そのため、少量の液滴しか使用できないので、
１回の薬液の滴下で担持できる薬剤量は少量になる。そのため、何度も、滴下を繰り返さ
なければならないので、塗布方法としては時間が掛かり効率的ではない。
The present inventors have so far examined a uniform and quantitative application method corresponding to microneedles. As a method of applying to the microneedles, the possibility of the ink jet system was studied earnestly. As a result, the problem of the ink jet system has become clear as follows.
(1) When the microneedle is applied by the inkjet method, it is difficult for the chemical solution to adhere to only one side of the needle and to be spread throughout.
(2) When applying to the microneedle by the ink jet method, since the chemical solution is unevenly attached as shown in FIG. 1, the shape of the microneedle changes if the position to drop the droplet is not aimed with high accuracy. It becomes remarkable especially when the frequency | count of dripping of a chemical | medical solution increases.
(3) When a large amount of droplets are attached to the microneedle by the ink jet method, the droplets are heavy, so they fall off from the place where the application is desired. Therefore, only a small amount of droplets can be used.
The amount of drug that can be carried by one drop of drug solution is small. Therefore, since the dropping must be repeated many times, the coating method is time-consuming and inefficient.
しかし、本発明者らは、インクジェット法を使用しても、マイクロニードルの形状を工
夫することにより、上記の問題が解決できることを見出した。即ち、マイクロニードルの
形状を例えば図２に示すような、台座部とその上に立つ針状部とからなる２段構造のマイ
クロニードル（２段針）にすることにより、以下の改善ができることが分かった。
ａ）２段針を使用することにより、台座部の上に立つ針にインクジェット法で液滴を投下
し、針に付着した液滴がこぼれ落ちて２段形状の台座部上面に付着すると、図２に示され
るように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら針の周り３６０°全体に液
滴がいきわたって均質化する。
ｂ）２段針の上記特徴（液滴の自重により台座部上面全体に液滴がまわり、マイクロニー
ドルの台座部上面と、台座部上面において薬剤が盛り上がった分だけ柱身部に平均して薬
剤が塗着される）により、マイクロニードルから、こぼれずに付着させることができる滴
下液量が飛躍的に増える。
ｃ）針に投下した液滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持されるので、液滴を
滴下する位置が少しズレても同じ形状に塗ることができる。例えば、図３の２段針の場合
、マイクロニードルの中心から±２０μｍまで、液滴の投下位置がズレても、滴下した液
滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかっ
た。
However, the present inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by devising the shape of the microneedle even using the inkjet method. That is, the following improvement can be achieved by using a microneedle (two-step needle) having a two-step structure consisting of a pedestal and a needle-like part standing thereon, as shown in FIG. I understood.
a) By using a two-stage needle, drop droplets onto the needle standing on the pedestal by the ink jet method, and when the droplet adhering to the needle falls off and adheres to the upper surface of the two-stage pedestal, FIG. As a result of the action of surface tension as shown in the figure, droplets spread and homogenize around 360 ° around the needle while spreading over the entire top surface of the pedestal.
b) The above-mentioned feature of the two-step needle (Droplets move around the entire upper surface of the pedestal due to their own weight, and the amount of the drug on the upper surface of the pedestal of the microneedle and the upper surface of the pedestal is averaged Is applied, the amount of dripping liquid that can be attached without spilling from the microneedle increases dramatically.
c) Droplets dropped onto the needle are averaged and held over the entire upper surface of the pedestal by their own weight, so that even if the drop drop position is slightly offset, the same shape can be applied. For example, in the case of the two-step needle of FIG. 3, even if the drop position is shifted up to ± 20 μm from the center of the microneedle, the dropped drop is averaged and held over the entire upper surface of the pedestal by its own weight Never spilled.
そこで、２段構造のマイクロニードル（２段針）が、どのような形状の場合に、インク
ジェット法で使用するために好適なものとなるのかを検討した。その結果、図３や図６で
示される形状の２段針であることが良好な結果を与えることが見出された。
即ち、２段針の台座部上面の直径（Ｄ3）とその上に立っている針状部（先端部と柱身
部）の底面の直径（Ｄ2）並びに一回に滴下する薬液の量（Ｖ）には、以下の相関関係が
あることが分かった。
ア）２段針の台座面と、その上に立っている針の曲面の表面張力を利用して液滴の形状を
変形させるため、液滴が台座面と上記針の曲面の両方に、ある程度以上の面積で接触して
いる必要がある。
イ）そのため、台座面の大きさは、以下の数１を充足することが望ましい。
Therefore, we examined what shape the two-staged microneedle (two-stage needle) is suitable for use in the ink jet method. As a result, it has been found that the two-step needle having the shape shown in FIG. 3 and FIG. 6 gives good results.
That is, the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal of the two-step needle and the diameter (D 2 ) of the bottom of the needle-like portion (tip and pillar) standing above it, and the amount of drug solution dropped at one time It turned out that (V) has the following correlation.
A) In order to deform the shape of the droplet using the surface tension of the pedestal surface of the two-step needle and the curved surface of the needle standing thereon, the droplet is to some extent on both the pedestal surface and the curved surface of the needle It is necessary to contact in the above area.
B) Therefore, it is desirable for the size of the pedestal surface to satisfy the following Equation 1:
ウ）また、上記数１を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ3）とその上に立っている針
状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ2）の関係は、以下の数２を充足することが望
ましい。
C) When the above equation 1 is satisfied, the relationship between the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal and the diameter (D 2 ) of the bottom of the needle-like portion (tip and pillar) standing thereon is It is desirable to satisfy the following equation 2.
なお、Ｄ3がＤ2の１．５倍以上あることが望ましい。
本発明者らは、これらの知見に基づき、本発明を完成させた。
Incidentally, it is desirable that D 3 is more than 1.5 times the D 2.
The present inventors completed the present invention based on these findings.
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）台座部とその上に立つ針状部とからなる２段構造のマイクロニードル（２段針）に
対して、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することによ
り、２段針の台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とする薬剤を担持したマイクロニ
ードルアレイ（マイクロニードルアレイ製剤）の製造方法。マイクロニードルアレイ製剤
とは、薬剤を担持したマイクロニードルアレイのことをいう。
（２）前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、
前記針状部の先端部又柱身部に向け、前記インクジェット方式のヘッドを制御する工程
、
薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び
前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程
を含む、マイクロニードルの台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記（
１）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（３）吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを５００〜１０００ｎＬ／１滴となるように調
節する、上記（１）又は（２）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方
法。
（４）吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを５００〜１０００ｎＬ／１滴となるように調
節し、該液滴をマイクロニードルの先端部又は柱身部に着滴させ、マイクロニードルの台
座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれか一項に
記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（５）２段針のマイクロニードルは、台座部とその上に立つ針状部とを有し、上記台座部
上面の直径（Ｄ3）は、滴下する薬液の液滴の容量（Ｖ）と以下の数３を充足し、
The gist of the present invention is as follows.
(1) By discharging a chemical solution containing a medicine quantitatively from a head of an ink jet system to a microneedle (two-step needle) of a two-step structure consisting of a pedestal part and a needle-like part standing thereon, 2 A method for producing a microneedle array (microneedle array preparation) carrying a drug, which comprises applying a drug solution on the upper surface of a pedestal of a stair needle. The microneedle array preparation refers to a microneedle array carrying a drug.
(2) The microneedle has the pedestal portion and a needle-like portion standing thereon.
Controlling the head of the ink jet system toward a tip end portion or a pillar body portion of the needle-like portion;
The method is characterized in that the chemical is quantitatively applied to the upper surface of the pedestal of the microneedle, including a step of adjusting the viscosity of the chemical solution to a predetermined range, and a discharge control step of discharging the chemical solution whose viscosity is adjusted from the head. (
The manufacturing method of the microneedle array which carry | supported the chemical | medical agent as described in 1).
(3) The method for producing a microneedle array according to (1) or (2), wherein the discharge control step adjusts the droplet size of the drug solution to 500 to 1000 nL / drop.
(4) The discharge control step adjusts the droplet size of the chemical solution to 500 to 1000 nL / drop, and the droplet is deposited on the tip of the microneedle or the pillar body, and the pedestal of the microneedle A method for producing a microneedle array carrying a drug according to any one of the above (1) to (3), characterized in that the drug is quantitatively applied to the upper surface.
(5) The microneedle of the two-step needle has a pedestal portion and a needle-like portion standing thereon, and the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal portion is the volume (V) of the droplet of the drug solution to be dropped The following number 3 is satisfied,
更に、上記数３を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ3）とその上に立っている針状
部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ2）との関係は、以下の数４を充足する
Furthermore, when the above equation 3 is satisfied, the relationship between the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal and the diameter (D 2 ) of the bottom of the needle-like portion (tip and pillar) standing above it is Satisfy the following number 4
ことを特徴とする上記（１）〜（４）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（６）上記台座部上面の直径（Ｄ3）が、その上に立っている針状部（先端部と柱身部）
の底面の直径（Ｄ2）の１．５倍以上であることを特徴とする上記（５）に記載の薬剤を
担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（７）前記マイクロニードルの形状が、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ0）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（３）と（４）を満足し、
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ4は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする上記（１）〜（６）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルア
レイの製造方法。
（８）マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）が１２０〜８００μｍである上記(７)に記載
の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（９）台座部の高さ（Ｈ3）が１００〜５００μｍである上記(１)に記載の薬剤を担持し
たマイクロニードルアレイの製造方法。
（１０）マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上
記（１）〜（９）のいずれかに記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法
。
（１１）上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂であることを特徴とする上記(１０)に記載の
薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（１２）上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックス
ポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選
ばれる少なくとも１種である上記（１１）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレ
イの製造方法。
A method for producing a microneedle array carrying a drug according to any one of the above (1) to (4), characterized in that
(6) Needle-like portion (tip portion and column portion) on which the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal portion stands
The method for producing a drug-loaded microneedle array according to the above (5), characterized in that it is 1.5 times or more the diameter (D 2 ) of the bottom surface of
(7) The shape of the microneedle is
(A) Tip apex angle (α) is in the range of 15 to 60 °,
(B) The tip diameter (D 0 ) is in the range of 1 to 20 μm,
(C) satisfy the following numbers (3) and (4),
H / D 4 3 3 (3)
(H is the overall height of the microneedle, D 4 is the diameter of the base of the pedestal)
β ≧ 90-0.5α (4)
(Β is the angle between the side of the column and the top of the pedestal, and α is the apex angle of the tip)
A method for producing a microneedle array carrying a drug according to any one of the above (1) to (6), which is characterized in that
(8) The method for producing a drug-loaded microneedle array according to (7), wherein the total height (H) of the microneedles is 120 to 800 μm.
(9) the height of the pedestal (H 3) are provided methods for producing a microneedle array carrying a drug according to (1) is 100 to 500 [mu] m.
(10) The method for producing a microneedle array carrying a drug according to any one of the above (1) to (9), wherein the microneedle array is formed of a thermoplastic resin.
(11) The method for producing a microneedle array according to (10), wherein the thermoplastic resin is a biodegradable resin.
(12) The drug according to (11) above, wherein the biodegradable resin is at least one selected from the group consisting of polyglycolic acid, polylactic acid, stereocomplex polylactic acid, plant-derived polycarbonate resin, and polybutylene succinate Method of producing a microneedle array carrying.
（１３）インクジェット方式での薬液塗布用マイクロニードルアレイであって、マイクロ
ニードルが
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ0）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）台座部上面の直径（Ｄ3）と薬液吐出量（Ｖ）が以下の数５を充足し、
(13) A microneedle array for chemical solution application using an inkjet method, wherein the microneedle has (A) tip apex angle (α) in the range of 15 to 60 °,
(B) The tip diameter (D 0 ) is in the range of 1 to 20 μm,
(C) The diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal portion and the discharge amount of the chemical solution (V) satisfy the following equation 5;
更に、下記数（２）〜（５）を満足し、
Ｄ3＜Ｄ2 （２）
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ4は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
１．２≦Ａ3／Ａ2≦１０ （５）
（Ａ3：台座部上面の面積、Ａ2：柱身部底面の面積）
であり、インクジェットの吐出ヘッドからの吐出される薬液量（Ｖ）を台座部上面に保持
することを特徴とする、マイクロニードルアレイ。
（１４）吐出薬液量（Ｖ）が５００〜１０００ｎＬであることを特徴とする、上記（１３
）に記載のマイクロニードルアレイ。
（１５）マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上
記（１３）又は（１４）に記載のマイクロニードルアレイ。
（１６）上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂あることを特徴とする上記(１５)に記載のマ
イクロニードルアレイ。
（１７）上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックス
ポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選
ばれる少なくとも１種である上記（１６）に記載のマイクロニードルアレイ。
Furthermore, the following numbers (2) to (5) are satisfied,
D 3 <D 2 (2)
H / D 4 3 3 (3)
(H is the overall height of the microneedle, D 4 is the diameter of the base of the pedestal)
β ≧ 90-0.5α (4)
(Β is the angle between the side of the column and the top of the pedestal, and α is the apex angle of the tip)
1.2 ≦ A 3 / A 2 ≦ 10 (5)
(A 3 : area of upper surface of pedestal, A 2 : area of bottom of column)
A microneedle array characterized in that the amount of chemical solution (V) discharged from an ink jet discharge head is held on the upper surface of a pedestal.
(14) The above-mentioned (13) is characterized in that the amount of the discharged chemical solution (V) is 500 to 1000 nL.
The microneedle array as described in 2.).
(15) The microneedle array according to (13) or (14) above, wherein the microneedle array is formed of a thermoplastic resin.
(16) The microneedle array according to (15), wherein the thermoplastic resin is a biodegradable resin.
(17) The micro described in (16) above, wherein the biodegradable resin is at least one selected from the group consisting of polyglycolic acid, polylactic acid, stereocomplex polylactic acid, plant-derived polycarbonate resin, polybutylene succinate Needle array.
（１８）２段構造のマイクロニードル（２段針）を用いて、薬剤を含有する薬液を、イン
クジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、２段針の台座部上面に薬液を塗着
させることを特徴とするマイクロニードルの塗布方法。
（１９）２段針のマイクロニードルの形状が、台座部とその上に立つ針からなり、上記台
座部上面の直径（Ｄ3）と滴下する薬液の液滴の容量（Ｖ）とは、以下の数６を充足し、
(18) Applying a chemical solution onto the upper surface of the pedestal of the two-step needle by discharging a fixed amount of the drug solution from the ink jet head using a two-step microneedle (two-step needle) A method of applying microneedles characterized by
(19) The shape of the microneedle of the two-step needle consists of a pedestal and a needle standing thereon, and the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal and the volume (V) of liquid droplets of the chemical solution to be dropped are as follows Satisfy the number 6 of
更に、上記数６を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ3）とその上に立っている針状
部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ2）との関係は、以下の数７を充足する
Furthermore, when the above equation 6 is satisfied, the relationship between the diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal and the diameter (D 2 ) of the bottom of the needle-like portion (tip and pillar) standing above it is Satisfy the following number 7
ことを特徴とする上記（１８）に記載のマイクロニードルの塗布方法。
（２０）上記台座部上面の直径（Ｄ3）が、その上に立っている針状部（先端部と柱身部
）の底面の直径（Ｄ2）の１．５倍以上であることを特徴とする上記（１９）に記載のマ
イクロニードルの塗布方法。
（２１）２段針のマイクロニードルの形状が、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ0）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（３）と（４）を満足し、
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ4は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする、上記（１８）〜（２０）に記載のマイクロニードルアレイの塗
布方法。
The coating method of the microneedle as described in said (18) characterized by the above-mentioned.
(20) The diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal portion is 1.5 or more times the diameter (D 2 ) of the bottom surface of the needle-like portion (tip portion and column portion) standing thereon The coating method of the microneedle as described in said (19) characterized by the above-mentioned.
(21) The shape of the microneedle of the two-stage needle is
(A) Tip apex angle (α) is in the range of 15 to 60 °,
(B) The tip diameter (D 0 ) is in the range of 1 to 20 μm,
(C) satisfy the following numbers (3) and (4),
H / D 4 3 3 (3)
(H is the overall height of the microneedle, D 4 is the diameter of the base of the pedestal)
β ≧ 90-0.5α (4)
(Β is the angle between the side of the column and the top of the pedestal, and α is the apex angle of the tip)
The coating method of the microneedle array as described in said (18)-(20) characterized by being.
本発明のコーティングされたマイクロニードルの製造方法は、２段形状を持った特定構
造のマイクロニードルを使用し、インクジェット方式で液滴をマイクロニードルの柱身部
などに付着させる製造方法である。本願発明の製法方法で作製されたマイクロニードルは
、インクジェット方式であっても、マイクロニードルの先端部に薬液が塗着されることが
実質的になく、マイクロニードルの柱身部と台座部分に薬液が塗着されるので、マイクロ
ニードルの先端部の鋭利性は維持されている。
更に、台座部分に均一な薬液貯留ができるため、通常のインクジェット方式の薬液塗布
量の約１４００倍の量を滴下し、マイクロニードルに塗着できることが分かった。そのた
め、これまでのインクジェット方式では、到底達成できない量の薬剤量を担持させること
が可能になった。
これらの結果、従来より多量の薬剤量を担持し、しかも、マイクロニードルの先端部が
鋭利なマイクロニードルアレイが製造できることが分かった。従って、本発明により、マ
イクロニードルの応用が困難であると想定されていた、高用量投与の薬剤に関しても、マ
イクロニードルを用いた新たな投与ルートが可能となった。
The method for producing a coated microneedle according to the present invention is a production method using a microneedle of a specific structure having a two-step shape, and adhering a droplet to the body portion or the like of the microneedle by an inkjet method. Even when the microneedle manufactured by the method of the present invention is an inkjet method, the medical fluid is not substantially applied to the tip of the microneedle, and the medical fluid is applied to the body and pedestal of the microneedle The sharpness of the tip of the microneedle is maintained because the
Furthermore, since uniform chemical | medical solution storage was able to be carried out to a base part, it turned out that about 1400 times the chemical | medical solution application amount of a normal inkjet system can be dripped, and it can coat on a microneedle. Therefore, it has become possible to carry an amount of drug which can not be achieved by the conventional ink jet method.
As a result, it has been found that it is possible to produce a microneedle array which carries a larger amount of drug than before and which has a sharp tip of the microneedle. Therefore, according to the present invention, a new administration route using a microneedle has been made possible even for a high dose administration drug, for which the application of the microneedle was assumed to be difficult.
図１に示すように、従来のインクジェット方式では、（１）針の片面だけに薬液が付着
して、全体にいきわたらせることが難しい、（２）薬滴を投下する位置を高精度に狙わな
ければ、薬液が偏って付着するため、マイクロニードルの形状が変わってしまう。特に薬
液の滴下回数が増えた場合、顕著になってくる、（３）大量の液滴を付着させると液が塗
布したい場所から零れ落ちてしまう。そのため、少量の液滴しか使用できないので、１回
の薬液の滴下で担持できる薬剤量は少量になる、などの問題が生じている。
As shown in FIG. 1, in the conventional ink jet method, (1) the chemical solution adheres only to one side of the needle and it is difficult to make the whole penetrate. (2) The position where the medicine drop is dropped is aimed with high accuracy. Otherwise, the shape of the microneedle changes because the drug solution is attached unevenly. In particular, when the number of times of dripping of the chemical solution increases, it becomes remarkable. (3) When a large number of droplets are attached, the liquid falls off from the place where it is desired to be applied. Therefore, since only a small amount of droplets can be used, there arises a problem that the amount of drug that can be carried by one drop of the chemical solution is small.
図２は、本発明の２段形状のマイクロニードルを使用した場合のインクジェット方式の
様子を表わした図である。図２に示す一例のマイクロニードル２は、台座部３と、台座部
３の上に立つように設けられた針状部４とを備えている。このマイクロニードル２に、薬
剤を含有する薬液が塗着されてなるのがマイクロニードル製剤１（薬剤を担持したマイク
ロニードル）である。なお、マイクロニードルアレイとは、図示を省略する基盤の上に複
数本（多数本）のマイクロニードル２が配置されてなるものをいう。このマイクロニード
ルアレイのマイクロニードル２に、薬剤を含有する薬液が塗着されてなるのがマイクロニ
ードルアレイ製剤である。即ち、マイクロニードルアレイ製剤とは、薬剤を担持したマイ
クロニードルアレイのことをいう（図３、６に示すマイクロニードル２１、３１について
も同様）。台座部３の上面のうちの針状部４の外方を平坦面にして段差を設けている形態
を２段針（２段形状）と表現している。
FIG. 2 is a view showing an ink jet system in the case of using the two-staged microneedle of the present invention. The microneedle 2 of an example shown in FIG. 2 includes a pedestal portion 3 and a needle-like portion 4 provided to stand on the pedestal portion 3. A microneedle preparation 1 (microneedle carrying a drug) is obtained by applying a drug solution containing a drug onto the microneedle 2. In addition, a microneedle array refers to what the microneedle 2 of multiple (a large number of) is arrange | positioned on the base | substrate which abbreviate | omits illustration. It is a microneedle array formulation that a drug solution is applied to the microneedles 2 of this microneedle array. That is, the microneedle array preparation refers to a microneedle array carrying a drug (the same applies to the microneedles 21 and 31 shown in FIGS. 3 and 6). The form in which the outer side of the needle-like portion 4 of the upper surface of the pedestal portion 3 is flat and the step is provided is expressed as a two-step needle (two-step shape).
図２に示すように、マイクロニードルの形状を２段針にすることにより、以下の効果が
達成できることになる。
ａ）インクジェット法で液滴を滴下し、液滴が２段形状の台座部分に付着すると、図２に
示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら３６０°全体に液滴
がいきわたって、薬液付着部分が平均化している。
ｂ）２段針の上記特徴（液滴の自重により台座部上面全体に液滴がいきわたり、マイクロ
ニードル２の台座部３と柱身部（針状部４の先端部を除く部分）に平均して薬剤が塗着さ
れる）により、マイクロニードル２から、こぼれずに付着させることができる滴下液量が
飛躍的に増える。
ｃ）滴下液滴が自重により台座部３上面全体に平均化して保持されるので、２段針に液滴
を滴下するポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、２段針
の場合、針の中心から±２０μｍまで、液滴の滴下位置がはずれても、滴下した液滴が自
重により台座部３上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかった。
上記の効果は、通常のマイクロニードルを使用して、インクジェット方式の薬液塗布を行
なった場合とは大きく異なるものとなっている。例えば、特許文献３の［０１２１］段落
には、「薬液の液滴サイズが１００μｍを超えると、着弾位置が突起部先端であっても薬
液が液ダレを起こし、また、１００μｍであって着弾位置が突起部の先端部を外すと、液
ダレが生じ、塗着する箇所が経皮吸収に有効な領域以外のところにも塗着された。一方、
薬液の液滴サイズが３０μｍ以下に吐出した場合は、着弾点が突起部の先端部に限らなく
ても、突起部に薬液を有効に塗着できた。」と記載されており、インクジェット方式では
、「薬滴を投下する位置を高精度に狙わなければならない」ことと、「薬液の滴下量が少
量に限定される」ことが記載されている。
上記の直径１００μｍの液滴の体積は、
（４／３）×π×（１０-3／２）3ｃｍ3＝０．５２×１０-9Ｌ＝０．５２ｎＬ
となる。
一方、本発明では、実施例１において、薬液の吐出量として、７５０ｎＬ／１滴の滴下
が実施できている。即ち、特許文献３では、液ダレを起こす上限の薬液滴下量が０．５２
ｎＬであるので、本発明では、特許文献３の上限をはるかに超える約１４００倍量の薬液
を滴下し、マイクロニードルに薬剤を塗着できている。
更に、本発明では、薬液を投下する位置を正確に狙わなくても、少しズレても（中心か
ら±２０μｍまでズレても）同じ形状に、マイクロニードルを塗れることが示されている
。
As shown in FIG. 2, the following effects can be achieved by forming the microneedle into a two-step needle.
a) Dropping droplets by the ink jet method, when the droplets adhere to the two-stepped pedestal portion, surface tension acts as shown in FIG. 2 and as a result, droplets spread over the entire upper surface of the pedestal portion while spreading over the entire upper surface of the pedestal portion Suddenly, the part adhering to the chemical solution is averaged.
b) The above-mentioned feature of the two-step needle (droplets are spread over the entire upper surface of the pedestal due to the weight of the droplets, and averaged over the pedestal 3 of the microneedle 2 and the column body (portion excluding the tip of the needle 4)). Medicine is applied, the amount of dripping liquid which can be attached without spilling from the microneedle 2 increases dramatically.
c) Since the dropped droplets are held evenly on the entire upper surface of the pedestal 3 by their own weight, the same shape can be applied even if the position of the droplet dropping point on the two-step needle is slightly shifted. For example, in the case of a two-step needle, even if the drop position of the droplet deviates to ± 20 μm from the center of the needle, the dropped droplet is averaged and held over the entire upper surface of the pedestal 3 by its own weight, and the droplet falls off It never happened.
The above-mentioned effects are greatly different from the case where the chemical liquid application of the ink jet method is performed using a normal microneedle. For example, in paragraph [0121] of Patent Document 3, “If the droplet size of the chemical solution exceeds 100 μm, the chemical solution drips even if the landing position is at the tip of the projection, and the landing position is 100 μm. However, when the tip of the projection was removed, a dripping of liquid occurred, and the place to be applied was applied also to areas other than the area effective for percutaneous absorption.
When the droplet size of the chemical solution was discharged to 30 μm or less, the chemical solution could be effectively applied to the projection even if the landing point was not limited to the tip of the projection. In the ink jet method, it is described that "the position to drop the medicine drop must be aimed with high accuracy" and "the amount of dripping of the chemical solution is limited to a small amount".
The volume of the above 100 μm diameter droplets is
(4/3) × π × (10 −3 / 2) 3 cm 3 = 0.52 × 10 −9 L = 0.52 nL
It becomes.
On the other hand, in the present invention, in the first embodiment, 750 nL / 1 drop can be performed as the discharge amount of the chemical solution. That is, in Patent Document 3, the upper limit of the amount of chemical solution dripping at which liquid drips is 0.52
Since nL, in the present invention, the drug can be applied to the microneedle by dropping about 1400 times the amount of the drug solution far exceeding the upper limit of Patent Document 3.
Furthermore, according to the present invention, it has been shown that the microneedles can be applied in the same shape even if they are slightly misaligned (even up to ± 20 μm from the center) without precisely aiming at the position to drop the chemical solution.
図４中の左端の写真は、塗着前の２段針の拡大写真である。次の写真は、マイクロニー
ドルの柱身部に薬液が付着して、下の台座部分に流れようとする状態の拡大写真である。
次の写真は、台座部に流れ着いた薬液が台座部上面全体にまわり込んでいる状態を示した
拡大写真である。右端の写真は、薬液が台座部上面と柱身部に平均化して塗布されている
状態を示した写真である。
一方、特許文献３の［図１］〜［図４］に示されるように、従来のインクジェット方式
では、薬液が付着した部分にコブのような薬剤塗着物ができている。本発明の図４の右端
の拡大写真では、平均化した均質な薬剤塗着が達成できている。また、薬剤の塗着量の相
違も、本発明の図４と特許文献３の［図１］〜［図４］を対比すれば、明白になっている
。
The photograph at the left end in FIG. 4 is an enlarged photograph of the two-stage needle before application. The next photograph is an enlarged photograph of a state in which the liquid medicine adheres to the column body of the microneedle and tries to flow to the lower pedestal part.
The next photograph is an enlarged photograph showing a state in which the drug solution which has flowed to the pedestal portion is wound around the entire upper surface of the pedestal portion. The photograph on the right end is a photograph showing a state in which the chemical solution is applied evenly to the upper surface of the pedestal and the column body.
On the other hand, as shown in [FIG. 1] to [FIG. 4] of Patent Document 3, in the conventional ink jet method, a drug coating such as a bump is formed on the portion to which the chemical solution adheres. In the magnified image at the right end of FIG. 4 of the present invention, averaged and homogeneous drug deposition can be achieved. In addition, the difference in the applied amount of the drug is also apparent when FIG. 4 of the present invention and FIG. 1 to FIG. 4 of Patent Document 3 are compared.
−本発明の第一の態様−
本発明の第１の態様は、薬剤がインクジェット方式でコーティングされた２段針のマイ
クロニードルアレイの製造方法である。
本発明の「マイクロニードル（２段針）」とは、一例として図３に示される構造のマイ
クロニードル２１を言う。
-First aspect of the present invention-
The first aspect of the present invention is a method for producing a two-stage needle microneedle array coated with a drug by an inkjet method.
The "microneedle (two-step needle)" of the present invention refers to the microneedle 21 of the structure shown in FIG. 3 as an example.
マイクロニードル２１は、台座部５と、台座部５の上に立つように設けられた針状部６
とを備えている。台座部５の上に立つ針状部６（微小針）は、更に先端部７と柱身部８に
分かれる。針状部６の軸中心線に対する柱身部８の外表面の傾斜角度は、針状部６の軸中
心線に対する先端部７の外表面の傾斜角度よりも小さい。図３のマイクロニードル２１に
記載されたパラメーターは、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ0）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（２）〜（４）を満足し、
Ｄ3＜Ｄ2 （２）
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ4は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする。
本発明の「台座部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円
錐台であっても良い。台座部底面の直径（Ｄ4）は、好ましくは３０〜５００μｍ、より
好ましくは１００〜２５０μｍである。台座部上面の直径（Ｄ3）は、好ましくは３０〜
５００μｍ、より好ましくは９０〜２４０μｍである。台座部の高さ（Ｈ3）は、好まし
くは３５〜６００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。台座部底面の直径（
Ｄ4）は、台座部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。台座部上面の直径（Ｄ3）
は、台座部の上面を円形に近似した場合の直径で表わす。
本発明の「柱身部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円
錐台であっても良い。柱身部は、その上部に先端部を搭載できる台状形状を有する。その
上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ2）は、好ましくは２５〜４
５０μｍ、より好ましくは２５〜２３５μｍである。柱身部底面の直径は、柱身部の底面
を円形に近似した場合の直径で表わす。柱身部上面の直径（Ｄ1）は、その上に立ってい
る針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ2）と同じであるか、又はＤ2より小さい。
柱身部の高さ（Ｈ2）は、好ましくは５０〜６００μｍ、より好ましくは５０〜５００μ
ｍである。更に好ましくは５０〜２４０μｍである。柱身部は、その壁面に医薬品を固着
させ、医薬品を所定の投薬位置まで運び込む機能を有する。
The microneedle 21 has a pedestal portion 5 and a needle-like portion 6 provided to stand on the pedestal portion 5.
And have. The needle-like portion 6 (microneedle) standing on the pedestal portion 5 is further divided into a tip portion 7 and a column body portion 8. The inclination angle of the outer surface of the column body 8 with respect to the axial center line of the needle portion 6 is smaller than the inclination angle of the outer surface of the tip 7 with respect to the axial center line of the needle portion 6. The parameters described for the microneedle 21 in FIG.
(A) Tip apex angle (α) is in the range of 15 to 60 °,
(B) The tip diameter (D 0 ) is in the range of 1 to 20 μm,
(C) The following numbers (2) to (4) are satisfied,
D 3 <D 2 (2)
H / D 4 3 3 (3)
(H is the overall height of the microneedle, D 4 is the diameter of the base of the pedestal)
β ≧ 90-0.5α (4)
(Β is the angle between the side of the column and the top of the pedestal, and α is the apex angle of the tip)
It is characterized by being.
The "pedestal part" of the present invention may be a polygonal frustum such as a triangular frustum, a square frustum, a hexagonal frustum, or a truncated cone. The diameter (D 4 ) of the bottom of the pedestal is preferably 30 to 500 μm, more preferably 100 to 250 μm. The diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal is preferably 30 to
It is 500 μm, more preferably 90 to 240 μm. The height (H 3 ) of the pedestal is preferably 35 to 600 μm, more preferably 100 to 500 μm. Base diameter of base (
D 4 ) represents the diameter when the base of the pedestal is approximated to a circle. Base surface diameter (D 3 )
Represents the diameter when the upper surface of the pedestal is approximated to a circle.
The “column body” of the present invention may be a polygonal frustum such as a triangular frustum, a quadrangular frustum, a hexagonal frustum, or a truncated cone. The column body has a trapezoidal shape on which the tip can be mounted. The diameter (D 2 ) of the bottom surface of the needle-like portion (tip portion and column portion) standing thereon is preferably 25 to 4
It is 50 μm, more preferably 25 to 235 μm. The diameter of the bottom of the column is represented by the diameter when the bottom of the column is approximated to a circle. The diameter (D 1 ) of the upper surface of the column body is the same as the diameter (D 2 ) of the bottom surface of the needle-like portion (the tip and the column portion) standing thereon, or smaller than D 2 .
The height (H 2 ) of the column body portion is preferably 50 to 600 μm, more preferably 50 to 500 μm.
m. More preferably, it is 50-240 micrometers. The column body has a function of fixing the medicine on its wall surface and carrying the medicine to a predetermined dosing position.
本発明の「先端部」とは、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっ
ても良い。先端部底面の直径（Ｄ1）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１
０〜８０μｍである。先端部底面の直径（Ｄ1）は、先端部底面を円形に近似した場合の
直径で表わす。先端部の高さ（Ｈ1）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１
０〜１５０μｍである。
先端直径（Ｄ0）は、好ましくは１〜２０μｍである。患者の皮膚表皮層になめらかに
突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径（Ｄ0）は１〜１０μｍの範囲が好
ましい。一方、先端直径（Ｄ0）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きく
なり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端頂角（α）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（α
）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角
（α）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さ
り難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
本発明の「マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）」は、薬剤の効果が効率良く発現する
皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合
、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（Ｙ）の和である。Ｘは、好ましくは１５〜８００μ
ｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。Ｙは、好ましくは３０〜５００μｍ、よ
り好ましくは５０〜３００μｍである。全体の高さ（Ｈ）は、好ましくは１２０〜８００
μｍ、より好ましくは１５０〜６００μｍである。
The “tip portion” in the present invention may be a polygonal pyramid such as a triangular pyramid, a square pyramid, a hexagonal pyramid, or a cone. The diameter (D 1 ) of the bottom of the tip is preferably 1 to 170 μm, more preferably 1
It is 0-80 micrometers. The diameter (D 1 ) of the tip bottom surface is represented by the diameter when the tip bottom surface is approximated to a circle. The height (H 1 ) of the tip portion is preferably 1 to 640 μm, more preferably 1
It is 0 to 150 μm.
The tip diameter (D 0 ) is preferably 1 to 20 μm. The tip diameter (D 0 ) is preferably in the range of 1 to 10 μm from the viewpoint of enhancing the effect of smoothly penetrating the patient's skin epidermal layer. On the other hand, if the tip diameter (D 0 ) exceeds 20 μm, the resistance at the time of puncturing the skin becomes large, the skin is not easily pierced, and the tip is easily deformed, which is not preferable.
The apex apex angle (α) is in the range of 15 to 60 °, preferably 30 to 60 °. Tip apex angle (α
An even better effect is found when the) is in the range of 30-45 °. On the other hand, when the apex apex angle (α) is out of the range of 15 to 60 °, the resistance at the time of puncturing the skin is increased, the skin is difficult to pierce and the tip is easily deformed, which is not preferable.
The “total height of microneedles (H)” of the present invention is the skin thickness (X) where the effect of the drug is efficiently developed and the skin when the microneedles are slowly pushed into the skin without causing pain. Is the sum of the lengths (Y) of the margins taking into account the deflection of X is preferably 15 to 800 μ
m, more preferably 100 to 500 μm. Y is preferably 30 to 500 μm, more preferably 50 to 300 μm. The overall height (H) is preferably 120 to 800
It is μm, more preferably 150 to 600 μm.
なお、本発明のマイクロニードルは、下記数（３）を満足する。
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ4：台座部底面の直径）
Ｈ／Ｄ4の上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。
Ｈ／Ｄ4が３未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり
、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である
。Ｈ／Ｄ4は好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜６である。
本発明のマイクロニードルは、下記数（４）を満足する。
β≧９０−０．５α （４）
数（４）中βは、図１に示す、柱身部の側面と台座部上面のなす角度である。αは先端
頂角である。
本発明のマイクロニードルは、台座部上面の面積（Ａ3）が柱身部底面の面積（Ａ2）よ
りも大きい。
なお、本発明のマイクロニードルは、台座部の上に薬剤が多く担持されるための柱身部
、さらにその上部に皮膚を穿刺するための先端部の３つの部分が接合した形状を有する。
本発明のマイクロニードルは、下記数（５）を満足することが好ましい。
１．２≦Ａ3／Ａ2≦１０ （５）
（Ａ3：台座部上面の面積、Ａ2：柱身部底面の面積）
台座部上面の面積（Ａ3）が柱身部底面の面積（Ａ2）より大きいことで、医薬品を搭載
したときに、台座の上面部分に薬剤を密着させて固着させることができ、先端部に近い部
分の薬剤固着量を減らせるので、穿刺性を損なわずに薬剤搭載量を増やすことが可能であ
る。Ａ3／Ａ2は、さらに好ましくは、１．２から３の範囲である。この値が小さすぎると
台座上の固着量を十分確保できず、また、大きすぎると柱身部への搭載量が減って、穿刺
しても体内に直接的に投入できる薬剤量が減ってしまうからである。
The microneedle of the present invention satisfies the following number (3).
H / D 4 3 3 (3)
(H: Overall height, D 4 : Diameter of base of base)
The upper limit of H / D 4 is preferably 20 or less in view of the object of the present invention and the formability.
When H / D 4 is less than 3, resistance at the time of puncturing the skin is increased and it becomes difficult to pierce the skin, and furthermore, the tip of the microneedle is easily deformed, which is disadvantageous in the intended effect. H / D 4 is preferably 3 to 10, more preferably 3 to 6.
The microneedle of the present invention satisfies the following number (4).
β ≧ 90-0.5α (4)
In the equation (4), β is an angle formed by the side surface of the column body portion and the upper surface of the pedestal portion shown in FIG. α is the apex apex angle.
In the microneedle of the present invention, the area (A 3 ) of the upper surface of the pedestal is larger than the area (A 2 ) of the bottom of the column.
The microneedle according to the present invention has a shape in which three portions of a column body portion for carrying a large amount of a drug on a pedestal portion, and a tip portion for puncturing skin on the upper portion thereof are joined.
The microneedle of the present invention preferably satisfies the following number (5).
1.2 ≦ A 3 / A 2 ≦ 10 (5)
(A 3 : area of upper surface of pedestal, A 2 : area of bottom of column)
The area (A 3 ) of the upper surface of the pedestal is larger than the area (A 2 ) of the bottom surface of the column, so that when the pharmaceutical is loaded, the pharmaceutical can be closely adhered to the upper surface of the pedestal. It is possible to increase the amount of drug loaded without impairing the puncturing property, because the amount of drug adhesion in the portion near the above can be reduced. More preferably, A 3 / A 2 is in the range of 1.2 to 3. If this value is too small, the amount of adhesion on the pedestal can not be secured sufficiently, and if it is too large, the amount mounted on the column decreases, and the amount of drug that can be directly injected into the body decreases even if punctured. It is from.
本発明の「マイクロニードルアレイ」とは、上記マイクロニードル（２段針）が、同一
の基盤の上に複数本含むものを言う。本発明のマイクロニードルアレイは、安全性と簡便
性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニー
ドルの密度が好ましくは１〜２００本／ｃｍ2、より好ましくは５０〜１５０本／ｃｍ2の
範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることができるが、密度を高くする程マイ
クロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを
伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な
力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜１０Ｎ、より好ま
しくは１〜５Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さる
マイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿
刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に５ニュートン（Ｎ）の力を掛けて
皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。
なお、本発明のマイクロニードルアレイは人の皮膚に２段針のマイクロニードルを穿刺
すること及び製造効率から、該基盤と前記２段針は、一体成形するのがよい。
The "microneedle array" of the present invention refers to a microneedle (two-stage needle) including a plurality of the same on the same base. The microneedle array of the present invention has both safety and convenience, and the density of the microneedles is preferably 1 to 200 / cm 2 , more preferably from the viewpoint of administration of a predetermined drug without pain. Is in the range of 50 to 150 per cm 2 . The higher the density, the higher the drug loading, but the higher the density, the greater the force required to push in the microneedles and microneedle arrays. It is preferable to set it as the density which becomes the range of the pushing force which does not accompany pain.
The pushing force is a force required to puncture the microneedles and the microneedle array into the skin. If it is too large, it is preferably 1 to 10 N, more preferably 1 to 5 N, because pain is felt when it is pressed. Since the pushing force is limited, a microneedle that can be stuck smoothly even with a small load is required.
The microneedle array preferably exhibits a punctility of 80% or more when pressed 10 mm from the skin surface. In addition, when a force of 5 newtons (N) is applied to a substrate with a diameter of 10 mm to press it against the skin, it is preferable to exhibit a puncture property of 80% or more.
In the microneedle array of the present invention, it is preferable to integrally form the base and the two-stage needle in view of puncturing the human skin with a two-stage microneedle and manufacturing efficiency.
本発明の２段針のマイクロニードル及びマイクロニードルアレイの材料は、突起部を支
持でき、皮膚へ突起部を穿刺することを可能にするものであれば、特に材料は限定される
ものではなく、例えば、合成樹脂、天然樹脂、金属、セラミックなど、公知の材料を用い
ることができる。しかし、人の皮膚に突起部を穿刺し、薬剤を供給する場合に、マイクロ
ニードルの折れなども生じることも考慮すれば、合成樹脂、天然樹脂、金属などの材料の
中から、特に、生体への刺激が少ない材料、あるいは生体への親和性又は適合性のある材
料を用いて作製されることが望ましい。
即ち、本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイとしては、熱可塑性樹
脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ
中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以
上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シ
クロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレ
ンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレ
ンナフタレートおよびポリエチレンナフタレート、及び、以下の生体分解性樹脂からなる
群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
生体分解性樹脂は、熱可塑性でもあるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレ
ックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群
より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂である。
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグ
リコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の
２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ま
しいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコ
モノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール
酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメ
チルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７
５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が
不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合が
ある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいて
もよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安
定剤などを挙げることができる。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用
いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ま
しい。
The material of the microneedle and microneedle array of the two-step needle of the present invention is not particularly limited as long as it can support the protrusion and enable the protrusion to be punctured into the skin. For example, known materials such as synthetic resins, natural resins, metals and ceramics can be used. However, in the case of puncturing the projections into human skin and supplying the drug, considering that the microneedles may be broken, materials such as synthetic resin, natural resin, metal, etc., in particular, to the living body It is desirable to use a material that is less irritating to or a material that is compatible or compatible with the living body.
That is, as the microneedles and microneedle arrays of the present invention, it is preferable to use a thermoplastic resin as a main component. The content of the thermoplastic resin in the microneedles and microneedle arrays is preferably 50% by weight or more, more preferably 90% by weight or more, and still more preferably 100% by weight.
Thermoplastic resins include polycarbonate, polypropylene, cycloolefin polymer, cycloolefin copolymer, polyethylene terephthalate, acrylic resin, polyphenylene sulfide, polyetheretherketone, polybutylene terephthalate, polybutylene naphthalate and polyethylene naphthalate, and the following biodegradation: It is preferable that it is at least one selected from the group consisting of
The biodegradable resin is preferably at least one selected from the group consisting of polyglycolic acid which is also thermoplastic, polylactic acid, stereocomplex polylactic acid, plant-derived polycarbonate resin, and polybutylene succinate.
The plant-derived polycarbonate resin is a resin containing a plant-derived material as a main component.
The polyglycolic acid resin used in the present invention is a homopolymer of glycolic acid consisting only of glycolic acid repeating units, that is, a ring opening of glycolic acid homopolymer (PGA, glycolide (GL) which is a bimolecular cyclic ester of glycolic acid) Preferably, the polymer is a copolymer, but specifically, a copolymer with another comonomer, that is, a glycolic acid copolymer, as long as the above-mentioned repeating unit is maintained at a ratio of 90% by weight or more. It is also good. The polyglycolic acid has a molecular weight (Mw (weight average molecular weight) in terms of polymethyl methacrylate) of 100,000 to 800,000, particularly preferably 130,000 to 7, in GPC measurement using a hexafluoroisopropanol solvent.
The range of 50,000 is preferable. If the molecular weight is too low, the strength of the molded product tends to be insufficient. Conversely, if the molecular weight is too large, melt extrusion and molding may be difficult.
The thermoplastic resin used in the present invention may contain additives such as stabilizers, reinforcing agents, and plasticizers. As the stabilizer, antioxidants, heat stabilizers, hydrolysis resistance, electron beam stabilizers, ultraviolet light stabilizers and the like can be mentioned. As the reinforcing agent, an inorganic filler, an organic filler or the like may be used. Moreover, it is preferable to use what does not do harm to a biological body as an additive.
本発明の「薬剤」とは、薬理活性物質等の薬剤のことを言い、例えば、成長ホルモン放
出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルト
ロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名
：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモ
プレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成
長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来
増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシスト
キニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻
害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、イン
ターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（Ｉ
Ｌ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン
放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリ
ン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリト
ロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ
−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）
、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジ
オテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニス
ト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリ
ン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニ
ー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグラ
ンジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チ
モシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アン
チトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗
原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サ
ブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合
糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタ
ンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、
Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝
炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウ
イルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−
６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ
Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ
−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペ
プチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎
菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ
、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９
Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、
１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ
）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（
サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（
複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどと共に
、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬（例えばヒアルロン酸）
等を挙げることができる。なお、薬剤は単独でも２種以上併用してもかまわない、薬剤と
して許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態でもかまわない。
さらに、薬剤は、薬理学的に許容される担体などを含むものであってもよく、薬理学的
に許容される担体として、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、安定剤などから適宜選択さ
れるものが挙げられる。
本発明の「インクジェット方式」とは、薬剤を含有する薬液を、マイクロニードルアレ
イの２段針マイクロニードルの先端部又は柱身部に向け、インクジェット方式の吐出ヘッ
ドから定量吐出し、台座部上面と柱身部に薬剤を塗着する方法である。具体的には、２段
針マイクロニードルに向けて前記インクジェット方式の吐出ヘッドを制御する工程、薬液
の粘度を所定範囲に調整する工程、及び前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出す
る吐出制御工程を有しているものである。
The "drug" of the present invention refers to a drug such as a pharmacologically active substance, for example, growth hormone releasing hormone (GHRH), growth hormone releasing factor (GHRF), insulin, insultropin, calcitonin, octreotide, endorphin, TRN, NT-36 (chemical name: N-[[(s) -4-oxo-2-azetidinyl] carbonyl] -L-histyl-L
-Prolinamide), repressin, pituitary hormone (eg HGH, HMG, desmopressin etc), follicular luteoid, aANF, growth factors like growth factor releasing factor (GFRF), bMSH, GH, somatostatin, bradykinin, somatotropin, platelets Derived growth factor releasing factor, asparaginase, bleomycin, chymopapain, cholecystokinin, chorionic gonadotropin, erythropoietin, epoprostenol (platelet aggregation inhibitor), glucagon, HCG, hirulog, hyaluronanidase, interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, Interleukin, Interleukin-10 (I
L-10), erythropoietin (EPO), granulocyte macrophage colony stimulating factor (G
M-CSF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), glucagon, luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), LHRH analogue (goserelin, leuprolide, buserelin, triptorelin, gonadorelin and nafarelin, menotropin (urofollitropin (FSH) And LH)), oxytocin, streptokinase, tissue plasminogen activator, urokinase, vasopressin, deamino [Val4, D
-Arg8] arginine vasopressin, desmopressin, corticotropin (ACTH)
, ACTH analogues such as ACTH (1-24), ANP, ANP loss inhibitor, angiotensin II antagonist, antidiuretic hormone agonist, bradykinin antagonist, Celedes, CSI, calcitonin gene related peptide (CGRP), enkephalin, FAB fragment, IgE Peptide inhibitors, IGF-1, neurotrophic factors, colony stimulating factors, parathyroid hormone and agonists, parathyroid hormone antagonists, parathyroid hormone (PTH), PTH analogues such as PTH (1-34), prostaglandin antagonists , Pentigetide, protein C, protein S, renin inhibitor, thymosin alpha-1, thrombolytic drug, TNF, vasopressin antagonist analogue, alpha-1 antitrypsin (recombinant) And TGF-β.
Agents also include antigens in the form of proteins, polysaccharide complexes, oligosaccharides and lipoproteins. These subunit vaccines are known as Bordetella (Bordetella).
pertussis (recombinant PT axin-cell free), tetanus (Clostridi)
um tetani) (purified, recombinant), diphtheria (Corynebacteriu)
m diptheriae (purified, recombinant), cytomegalovirus (glycoprotein subunits), group A streptococcus (glycoprotein subunits, complex carbohydrate group A polysaccharides including tetanus toxoid, conjugated to a toxin subunit carrier M protein / peptide, M protein, multivalent type specific epitope, cysteine protease, C5a peptidase),
Hepatitis B virus (recombinant pre-S1, pre-S2, S, recombinant core protein), hepatitis C virus (recombinantly expressed surface proteins and epitopes), human papilloma virus (capsid protein, TA-GN recombinant) Proteins L2 and E7 [HPV-
6), MEDI-501 recombinant VLPL1 from HPV-11, tetravalent recombinant BLP
L1 [from HPV-6], HPV-11, HPV-16 and HPV-18, LAMP
-E7 [from HPV-16]), Legionella pneumophila (Legionella)
pneumophila) (purified bacterial surface protein), Neisseria meningitidis (Neisser)
ia meningitides (complex carbohydrates including tetanus toxoid), Pseudomonas aeruginosa (Ps)
eudomonas aeruginosa) (synthetic peptide), rubella virus (synthetic peptide), Streptococcus pneumoniae (complex saccharides complexed to B. OMP of Neisseria meningitidis [1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V
, 23F], complex carbohydrate [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19] complexed to CRM 197
F, 23F], complex carbohydrates complexed to CRM1970 [1, 4, 5, 6B, 9V, 14,
18C, 19F, 23F], Syphilis Treponema (Treponema pallidum
) (Surface lipoproteins), shingles (Varicella zoster) virus (
Subunits, glycoproteins) and Vibrio cholerae (
Complex lipopolysaccharides).
In addition to adrenaline, nicotine, bisphosphonates, fentanyl, etc. as drugs, skin disease drugs, sleep inducers, vitamins, smoking cessation aids, cosmetic agents (eg hyaluronic acid)
Etc. can be mentioned. The drug may be used alone or in combination of two or more. If it is a pharmaceutically acceptable salt, any form of inorganic salt or organic salt may be used.
Furthermore, the drug may include a pharmacologically acceptable carrier and the like, and as the pharmacologically acceptable carrier, an excipient, a diluent, a lubricant, a binder, a stabilizer and the like And the like.
In the “ink jet method” of the present invention, a drug solution is directed toward the tip or pillar portion of a two-stage needle microneedle of a microneedle array, and is quantitatively discharged from a discharge head of the ink jet method. It is a method of applying a medicine to the column body. Specifically, a step of controlling the ejection head of the ink jet system toward the two-step needle microneedle, a step of adjusting the viscosity of the chemical solution to a predetermined range, and an ejection control of quantitatively discharging the chemical solution whose viscosity is adjusted from the head It has a process.
本発明のインクジェット方式の吐出ヘッドを採用したインクジェット方式薬剤塗布装置
の概略を説明する。本発明のインクジェット方式の吐出ヘッドを採用した薬剤塗布装置は
、Ｘ−Ｙ軸方向駆動機構を有するインクジェット方式の吐出ヘッドと、可動テーブルとを
備える。前記装置は、インクジェット方式の吐出ヘッドをＸ−Ｙ軸方向に駆動できるもの
で、Ｘ軸方向駆動機構及びＹ軸方向駆動機構と、制御装置を備えている。可動テーブルは
、Ｘ−Ｙ位置調整機構を有する、マイクロニードルデバイスを位置固定するテーブルと、
基台を備えている。インクジェット方式の吐出ヘッドからは、熱あるいは圧電効果を利用
して、薬液を微小液滴として吐出する。例えば、液滴吐出ヘッドとして、ピエゾ素子（圧
電素子）を用いたピエゾ・インクジェット法高精度パターンニング装置（マイクロジェッ
ト社製：Ｌａｂｏｊｅｔ−３００）を用いることができる。
なお、インクジェット方式の吐出ヘッド装置は、薬液を収容する液体室に隣接してピエ
ゾ素子、液体室を備えた吐出ヘッド及び液体室に薬液供給系を介して薬液を供給する薬剤
収容タンクが一体化したユニット形式のカートリッジヘッドあるいは薬剤収容タンクと吐
出ヘッドが分離したものなど各種形態のものを採用し得る。
なお、ピエゾ・インクジェット方式におけるマイクロニードルへの薬液塗布については
特許文献３（特開２０１３−４３０３４号公報）に詳細が述べられている。また、マイク
ロジェット社の資料等に基づき、適宜実施することができる。
An outline of an ink jet type drug applying apparatus employing the ink jet type discharge head of the present invention will be described. A drug applying apparatus adopting an inkjet type ejection head according to the present invention includes an inkjet type ejection head having an X-Y axial direction driving mechanism, and a movable table. The device is capable of driving an inkjet type ejection head in the X-Y axis direction, and includes an X-axis direction drive mechanism, a Y-axis direction drive mechanism, and a control device. The movable table has an XY position adjustment mechanism, a table for fixing the position of the microneedle device, and
It has a base. From the ink jet discharge head, the chemical solution is discharged as minute droplets by using the heat or the piezoelectric effect. For example, as a droplet discharge head, a piezo-inkjet high-accuracy patterning device (manufactured by Microjet, Inc .: Labojet-300) using a piezo element (piezoelectric element) can be used.
In the inkjet type discharge head device, a piezo element adjacent to a liquid chamber for containing a chemical solution, a discharge head having a liquid chamber, and a chemical storage tank for supplying a chemical solution to the liquid chamber via a chemical solution supply system are integrated. It is possible to employ various types of cartridge heads such as a cartridge head of the unit type, or one in which the medicine storage tank and the discharge head are separated.
In addition, about the chemical | medical solution application to the microneedle in a piezo and an inkjet system, the detail is described in patent document 3 (Unexamined-Japanese-Patent No. 2013-43034). In addition, it can be implemented as appropriate based on the data of Microjet, etc.
本発明の「薬液」とは、薬剤を溶媒に溶解して、薬剤溶液としたものを言う。薬液中に
は２段針マイクロニードル上に薬剤を担持させるために高分子または/および低分子化合
物をコーティング用のバインダーとして混合させることが好ましい。このようなバインダ
ー樹脂としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等のセルロース系、デキストラン、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒアルロン酸等の高分子
化合物、塩化ナトリウムなどの塩類やグルコース、トレハロースなどの糖類等の低分子化
合物が挙げられるが、これらに限ったものではない。特にこれらの中でも、生体適合性が
高いものとして、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒアルロン酸、トレハロース等が好ましい。
薬液の調整に使用される溶媒としては、微量に残留しても人体に害の少ない、水、エタ
ノール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、グリセリンのようなアルコール系な
どの水性溶媒を用いることが考えられる。
なお、薬液の粘度は、インクジェット方式の吐出ヘッドの吐出ノズル開口部に、どの程
度の容量で吐出されるか、外部環境の影響を受けずに、正確に容量制御を可能にするため
に重要である。そのため、薬液の粘度については、薬剤の濃度、温度又は薬剤と薬理学的
に許容される添加剤を添加することなどにより変動することから、例えば前記バインダー
樹脂の種類や濃度を調整するか、その他の増粘・減粘剤の粘度調整剤などにより粘度の状
態が調整される。
The "medical solution" of the present invention refers to a drug solution dissolved in a solvent. In the drug solution, it is preferable to mix a polymer or / and a low molecular weight compound as a coating binder in order to load the drug on a two-stage needle microneedle. As such a binder resin, cellulose-based materials such as polyethylene oxide, hydroxypropyl cellulose and polyhydroxypropyl methyl cellulose, dextran, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polymeric compounds such as polyvinyl pyrrolidone, pullulan and hyaluronic acid, salts such as sodium chloride And low molecular weight compounds such as saccharides such as glucose and trehalose, but are not limited thereto. Among them, among them, hydroxypropyl cellulose, dextran, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pullulan, hyaluronic acid, trehalose and the like are preferable as those having high biocompatibility.
It is conceivable to use an aqueous solvent such as water, ethanol, isopropanol, diethylene glycol or an alcohol such as glycerin which is less harmful to the human body even if it remains in a slight amount as a solvent used for preparation of a drug solution.
The viscosity of the chemical solution is important in order to enable accurate volume control without being influenced by the external environment, with which volume the ink is discharged to the discharge nozzle opening of the ink jet discharge head. is there. Therefore, the viscosity of the drug solution fluctuates due to the concentration of the drug, temperature, or the addition of the drug and pharmacologically acceptable additives, etc. For example, the type or concentration of the binder resin is adjusted, or the other The viscosity state is adjusted by the viscosity modifiers of the thickening and viscosity reducing agents.
−本発明の第２の態様−
本発明の第２の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な２段針マイクロ
ニードルアレイに関するものである。
本発明の「２段針マイクロニードル」は、本発明の第１の態様で述べられた２段針と同
じものであるが、特に、インクジェット方式の吐出ヘッドからの薬液吐出量に対応できる
液ダレのしないマイクロニードルのことを言う。即ち、本発明の２段針マイクロニードル
は、薬液の吐出滴下量（Ｖ）が、５００〜１０００ｎＬの範囲のものに対応し、適切にマ
イクロニードルの台座部上面に薬液を保持できる形状の２段針マイクロニードルのことで
ある。具体的には、以下の形状の２段針マイクロニードルのことを言う。即ち、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ0）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）台座部上面の直径（Ｄ3）と滴下薬液の液滴の容量（Ｖ）が以下の数８を充足し、
-Second aspect of the present invention-
The second aspect of the present invention relates to a two-stage needle microneedle array suitable for ink-jet drug application.
The “two-step needle microneedle” of the present invention is the same as the two-step needle described in the first aspect of the present invention, but in particular, a liquid drip that can correspond to the discharge amount of the chemical solution from the discharge head of the ink jet method. It says the thing of the non-microneedle. That is, the two-step needle microneedle according to the present invention has a two-step shape in which the discharge drop amount (V) of the drug solution corresponds to that in the range of 500 to 1000 nL and the drug solution can be properly held on the upper surface of the pedestal of the microneedle It is a needle microneedle. Specifically, it refers to a two-stage needle microneedle of the following shape. That is,
(A) Tip apex angle (α) is in the range of 15 to 60 °,
(B) The tip diameter (D 0 ) is in the range of 1 to 20 μm,
(C) The diameter (D 3 ) of the upper surface of the pedestal portion and the volume (V) of the droplet of the dropped chemical solution satisfy the following equation 8:
更に、下記数（２）〜（５）を満足し、
Ｄ3＜Ｄ2 （２）
Ｈ／Ｄ4≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ4は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
１．２≦Ａ3／Ａ2≦１０ （５）
（Ａ3：台座部上面の面積、Ａ2：柱身部底面の面積）
であるマイクロニードルのことである。
滴下薬液の液滴の容量（Ｖ）は、適宜、目的に応じて決定することができるが、好まし
くは５００〜１０００ｎＬを挙げることができる。
なお、第１の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである
。
Furthermore, the following numbers (2) to (5) are satisfied,
D 3 <D 2 (2)
H / D 4 3 3 (3)
(H is the overall height of the microneedle, D 4 is the diameter of the base of the pedestal)
β ≧ 90-0.5α (4)
(Β is the angle between the side of the column and the top of the pedestal, and α is the apex angle of the tip)
1.2 ≦ A 3 / A 2 ≦ 10 (5)
(A 3 : area of upper surface of pedestal, A 2 : area of bottom of column)
It is a microneedle which is
Although the volume (V) of the droplet of a dripping chemical | medical solution can be suitably determined according to the objective, Preferably 500-1000 nL can be mentioned.
The same terms as used in the first aspect indicate the same contents.
−本発明の第３の態様−
本発明の第３の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な２段針マイクロ
ニードルの塗布方法に関するものである。更には、インクジェット方式以外でも、吐出口
の小さいディスペンサー方式（加圧式液体ポンプ）でも２段針マイクロニードルに塗布す
ることが可能である。
なお、第１の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである
。
-Third aspect of the present invention-
The third aspect of the present invention relates to a method of applying a two-stage needle microneedle suitable for applying an ink by an ink jet method. Furthermore, in addition to the ink jet method, a dispenser method (pressurized liquid pump) having a small discharge port can be applied to the two-stage needle micro needle.
The same terms as used in the first aspect indicate the same contents.
（２段針のもう一つの例）
図６は、２段構造のマイクロニードル（２段針）のもう一つの例の概略図である。図６
に示すように、本実施形態のマイクロニードル３１は、台座部５と、台座部５の上に立つ
ように設けられた針状部９とを備えている。台座部５の上に立つ針状部９（微小針）は、
図３に示したマイクロニードル２１の針状部６のように、先端部７と柱身部８とは外観上
明確には分かれていない。
(Another example of a two-stage needle)
FIG. 6 is a schematic view of another example of a two-step microneedle (two-step needle). Figure 6
As shown in FIG. 2, the microneedle 31 of the present embodiment includes the pedestal 5 and the needle-like portion 9 provided to stand on the pedestal 5. Needles 9 (microneedles) standing on pedestal 5 are
As in the needle-like portion 6 of the microneedle 21 shown in FIG. 3, the distal end portion 7 and the column body portion 8 are not clearly separated in appearance.
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に
何等限定されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be more specifically described with reference to examples. However, the present invention is not at all limited to the following examples.
（実施例１）２段針のマイクロニードルを用いたインクジェット方式による薬液の塗布方
法
（１）２段針マイクロニードルアレイの作製
マイクロニードルアレイは以下のように作成した。金型は、金型のもととなるマスター
を、金属を切削加工して作成し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作成した。
マイクロニードルの形状は、図３に示すように、先端直径（Ｄ0）が７μｍ、先端部底面
の直径（Ｄ1）が６０μｍ、柱身部底面の直径（ｄ）が１００μｍ、台座部底面の直径（
Ｄ4）が１５０μｍ、マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ
（Ｈ1）が６５μｍ、柱身部の高さ（Ｈ2）が２４０μｍ、先端頂角（α）が４５°、マイ
クロニードルの本数が１２０本のアレイを作製した。
マイクロニードルの成形には、（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を
用いた。樹脂にはポリグリコール酸（ＰＧＡ）を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃
の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃
まで冷却し、金型から剥離してマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニード
ルアレイについてレーザー顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変
形がなく、金型の形状が正確に転写されていることを確認した。
(Example 1) Method of applying a chemical solution by an inkjet method using a two-step needle microneedle (1) Preparation of a two-step needle microneedle array A microneedle array was prepared as follows. The mold was prepared by cutting a metal as a master for forming the mold, and then reversing the master mold by nickel electroforming.
As shown in FIG. 3, the microneedle has a tip diameter (D 0 ) of 7 μm, a tip bottom surface diameter (D 1 ) of 60 μm, a pillar bottom surface diameter (d) of 100 μm, and a pedestal bottom surface diameter(
D 4 ) 150 μm, microneedle overall height (H) 600 μm, tip height (H 1 ) 65 μm, height of column (H 2 ) 240 μm, tip apex angle (α) An array of 45 ° and 120 microneedles was prepared.
For forming the microneedles, a molten fine transfer (registered trademark) apparatus made by Japan Steel Works, Ltd. was used. The resin is melted at 260 ° C using polyglycolic acid (PGA), 200 ° C
It was applied on top of the mold. Next, after pressing for about 30 seconds at a pressure of 20 MPa, the mold is heated to 80 ° C.
It was cooled down and peeled off from the mold to obtain a microneedle array. The obtained microneedle array was observed by a laser microscope, and it was confirmed that the microneedle array had no breakage or deformation and that the shape of the mold was correctly transferred.
（２）薬液の調整
モデル薬剤水溶液として、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇ、薬剤として青色１
号５ｇを水１０ｇに溶解した。
（３）インクジェット方式による塗布方法
マイクロジェット社製のＬａｂｏｊｅｔ−３００を使用し、上記モデル薬液を充填して
、吐出量を７５０ｎＬ／１滴とした。吐出した薬液の液滴がマイクロニードルの柱身部に
滴下されるように設定した。
塗布中、塗布後の塗着状態をカメラで撮影し、拡大写真で評価した。
（４）塗布の評価
本発明の２段針マイクロニードルへのインクジェット方式の塗布の状況を図４に示す。
図４に示されるように、２段針を使用することにより、インクジェット方式で液滴をマ
イクロニードルの柱身部に滴下すると、液滴が柱身部に添って下に流れ、２段形状の台座
部分に到着する。液滴が台座部分に到着すると、図２に示されるように表面張力が働く結
果、台座部上面全体に広がりながら針の周り３６０°全体に液滴が回って、台座部分を覆
うことになる。
一方、段のない円錐状のマイクロニードルでは、液滴が針の壁の片側にとどまり、針全
体に行きわたらない。又、液滴の量が多い場合には、途中で止まらず、マイクロニードル
の基盤まで液滴が流れ落ちることになる。
(2) Preparation of drug solution 0.1 g of hydroxypropyl cellulose as a model drug aqueous solution, blue 1 as a drug
5 g was dissolved in 10 g water.
(3) Coating Method by Ink-Jet Method Labojet-300 manufactured by Microjet Corporation was used, and the above-mentioned model chemical solution was filled to make the discharge amount 750 nL / drop. It set so that the droplet of the discharged medical fluid might be dropped on the pillar part of the microneedle.
During application, the state of application after application was photographed with a camera and evaluated with a magnified image.
(4) Evaluation of application | coating The condition of application | coating of the inkjet system to the 2 step | paragraph needle microneedle of this invention is shown in FIG.
As shown in FIG. 4, when a droplet is dropped onto the column of the microneedle by the inkjet method by using a two-stage needle, the droplet flows downward along the column, and the two-stage shape is obtained. Arrive at the pedestal part. When the droplet arrives at the pedestal portion, surface tension acts as shown in FIG. 2 so that the droplet spreads over the entire top surface of the pedestal portion and the droplet circulates around 360 ° around the needle to cover the pedestal portion.
On the other hand, with a stepless conical microneedle, the droplets stay on one side of the wall of the needle and do not reach the entire needle. Also, when the amount of droplets is large, the droplets do not stop midway and the droplets may flow down to the base of the microneedles.
このように、本件発明においては、使用する２段針の構造的特徴により、マイクロニー
ドルの柱身部に付着した液滴が、結果的に台座部上面全体で保持されることになる。即ち
、２段針に滴下された液滴は、最終的には台座部上面と柱身部との間で表面張力で保持さ
れることになる。そのため、こぼれずにマイクロニードルに付着できる滴下液量が飛躍的
に増えることになる。
滴下液滴が自重で台座部上面全体に平均して保持されるので、２段針に液滴を滴下する
ポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、２段針の場合、針
の中心から±２０μｍまで、液滴の滴下位置がずれても、滴下した液滴が自動的に台座部
全体に均質化して保持され、液滴がこぼれ落ちるようなことはなかった。
また、上記の結果、マイクロニードルの先端部に薬液が付着することが少なく、図４を
見ても、ほとんど先端部における薬液の付着は見られない。
As described above, in the present invention, due to the structural feature of the two-stage needle used, the droplets attached to the column body of the microneedle are consequently held on the entire upper surface of the pedestal. That is, the droplets dropped on the two-stage needle are finally held by surface tension between the upper surface of the pedestal and the column body. Therefore, the amount of dripping liquid that can be attached to the microneedle without spillage will increase dramatically.
Since the dropped droplets are held on the entire upper surface of the pedestal by their own weight, the same shape can be applied even if the position of the point at which the droplets are dropped to the two-step needle is slightly deviated. For example, in the case of a two-tiered needle, even if the dropping position of the droplet is shifted up to ± 20 μm from the center of the needle, the dropped droplet is automatically homogenized and held over the entire pedestal part so that the droplet falls off There was nothing to do.
Further, as a result of the above, the chemical solution is less likely to adhere to the tip of the microneedle, and even when looking at FIG.
本発明のマイクロニードルアレイの製造方法において、２段針のマイクロニードルを有
するマイクロニードルアレイを採用することによって、インクジェット方式の吐出ヘッド
から吐出される薬液使用量を飛躍的に増大させることができ、吐出ヘッドの正確な制御が
なくても、マイクロニードルの台座部上面及び柱身部に薬剤が定量的に塗布されたマイク
ロニードルアレイが製造できるようになった。そのため、インクジェット方式の薬剤塗布
を行なっても、マイクロニードルに薬剤を大量に定量塗着でき、生産効率がよいマイクロ
ニードルアレイが製造できるようになった。
また、得られたマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの先端部には薬剤が塗着
し難いため、先端部の鋭利性が確保できており、マイクロニードルの柱身部と台座部上面
に薬剤が定量塗着しているため、穿刺性が良く、優れた経皮吸収効率を発揮できるもので
ある。
以上のことから、本発明のインクジェット方式により定量塗着される２段針のマイクロ
ニードルアレイの製造方法は、薬剤を定量塗着した経皮吸収用マイクロニードルアレイの
製造に実用可能なものとなっている。
In the method of manufacturing a microneedle array according to the present invention, by adopting a microneedle array having a two-step microneedle, it is possible to dramatically increase the amount of chemical solution discharged from an ink jet discharge head. It has become possible to manufacture a microneedle array in which a drug is quantitatively applied to the upper surface and the column body of the base of the microneedle without accurate control of the discharge head. As a result, even if ink-jet type drug application is performed, a large amount of drug can be applied quantitatively to the microneedles, and it becomes possible to produce a microneedle array with high production efficiency.
In addition, since the obtained microneedle array is difficult to apply the drug to the tip of the microneedle, the sharpness of the tip can be secured, and the drug is quantified on the top and bottom of the microneedle column and pedestal. Because it is applied, it has good punctility and can exhibit excellent percutaneous absorption efficiency.
From the above, the method for producing a microneedle array of two-step needles which is quantitatively applied by the inkjet method of the present invention becomes practicable for production of a microneedle array for transdermal absorption with quantitative application of a drug. ing.
１：マイクロニードル製剤（薬剤を担持したマイクロニードル）
２、２１、３１：マイクロニードル
３、５：台座部
４、６、９：針状部
７：先端部
８：柱身部
1: Microneedle preparation (microneedle carrying drug)
2, 21, 31: microneedles 3, 5: pedestals 4, 6, 9: needle-like parts 7: tip parts 8: pillars
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