JP2018138525A - Vitamin C transporter production promoter and vitamin C absorption promoting composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビタミンＣトランスポーター産生促進作用を有する化合物に関する。また、その化合物を利用したビタミンＣ吸収促進用組成物、該ビタミンＣ吸収促進用組成物を含む美白用組成物又は表皮分化促進用組成物に関する。 The present invention relates to a compound having a vitamin C transporter production promoting action. The present invention also relates to a composition for promoting vitamin C absorption using the compound, a whitening composition containing the composition for promoting vitamin C absorption, or a composition for promoting epidermal differentiation.
ビタミンＣは、体内で発生する活性酸素の働きを抑えるという優れた抗酸化作用を持ち、細胞内における過酸化脂質の生成を抑える。また、風邪のような感染症の防御に重要な免疫刺激効果、アレルギー反応時に発現する物質であるヒスタミンの抑制因子としての効果、コラーゲン合成におけるプロリン残基のヒドロキシル化、紫外線によりメラニン色素を合成する律速酵素として知られるチロシナーゼの活性制御、キレート作用による鉄運搬の調整、酸化と還元の調節による様々な酵素反応への関与といった、多くの機能を有している。このように多くの機能を有するビタミンＣであるが、モルモット及びヒトを含む霊長類は、代謝過程で必要となる酵素（Ｌ−グロノラクトンオキシターゼ）が遺伝子的に欠損しているためビタミンＣを合成する能力がなく、更にビタミンＣは、水溶性の性質を持ち、他の脂溶性ビタミンに比べ生体保持時間が短いことから、ビタミンＣの機能不足に陥りやすいことが問題である。 Vitamin C has an excellent antioxidant effect of suppressing the action of active oxygen generated in the body, and suppresses the formation of lipid peroxide in cells. In addition, immunostimulatory effect important for protection against infectious diseases such as colds, histamine, which is a substance expressed during allergic reaction, hydroxylation of proline residues in collagen synthesis, and synthesis of melanin pigment by ultraviolet rays It has many functions such as controlling the activity of tyrosinase, known as a rate-limiting enzyme, regulating iron transport by chelating action, and participating in various enzyme reactions by regulating oxidation and reduction. Vitamin C has many functions like this, but primates, including guinea pigs and humans, are genetically deficient in enzymes required for metabolic processes (L-gulolactone oxidase). Since there is no ability to synthesize, vitamin C has a water-soluble property and has a shorter biological retention time than other fat-soluble vitamins, it is a problem that vitamin C tends to be deficient in function.
ビタミンＣが欠乏することによって、壊血病、創傷治癒能の低下、骨や結合組織の障害、血管運動の不安定化などの様々な疾患が起こる。そのため、ビタミンＣは、心疾患、癌、白内障、風邪などの様々な疾患に対する予防や治療を目的として用いられてきた（非特許文献１）。また疾患以外にも、コラーゲンの生成を促し、美白効果や肌のうるおいを強化する効果があり、更には抗老化作用を目的としたビタミンＣ含有製剤が数多く提供されてきた。 Vitamin C deficiency causes various diseases such as scurvy, reduced wound healing ability, bone and connective tissue damage, and vasomotor instability. Therefore, vitamin C has been used for the purpose of prevention and treatment for various diseases such as heart disease, cancer, cataract and cold (Non-patent Document 1). In addition to diseases, there are many vitamin C-containing preparations that have an effect of promoting collagen production, enhancing the whitening effect and moisturizing the skin, and also aiming at an anti-aging effect.
このようにビタミンＣの機能やその有効性に関する知見は数多く報告されている一方で、ビタミンＣの各組織への取り込み機構に関しては、未だに解明されていない点が多く、研究が行われている。例えば、１９９９年Ｔｓｕｋａｇｕｃｈｉらは、ビタミンＣを各組織へ輸送するビタミンＣトランスポーターを見出した。具体的にはラットからビタミンＣの取り込みを担う膜タンパク質のクローニングに成功し、ナトリウムイオン：ビタミンＣ＝２：１の割合にて細胞内へ輸送するナトリウム依存性ビタミンＣトランスポーター（ＳＶＣＴ）を見出した（非特許文献２）。その後の研究で、ヒトにおいてもビタミンＣトランスポーターが存在することが明らかとなり、また、ビタミンＣトランスポーターには１型（ＳＶＣＴ１）と２型（ＳＶＣＴ２）の２種類のアイソフォームがあることが明らかとなった。ＳＶＣＴ１は、主に小腸、肝臓、腎臓、大腸、子宮、前立腺などの上皮組織に分布し、ＳＶＣＴ２は肺、骨格筋、目、骨、脳などの内皮組織に広く分布している。 As described above, a lot of knowledge about the function and effectiveness of vitamin C has been reported. On the other hand, the mechanism of vitamin C uptake into various tissues has not been elucidated yet, and research has been conducted. For example, in 1999 Tsukaguchi et al. Found a vitamin C transporter that transports vitamin C to each tissue. Specifically, we succeeded in cloning a membrane protein responsible for vitamin C uptake from rats, and found a sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT) that transports into the cell at a ratio of sodium ion: vitamin C = 2: 1. (Non-Patent Document 2). Subsequent studies revealed that vitamin C transporters exist in humans, and that vitamin C transporters have two types of isoforms, type 1 (SVCT1) and type 2 (SVCT2). It became. SVCT1 is mainly distributed in epithelial tissues such as small intestine, liver, kidney, large intestine, uterus and prostate, and SVCT2 is widely distributed in endothelial tissues such as lung, skeletal muscle, eyes, bones and brain.
また、Ａｌｅｘａｎｄｅｒらは、ラットの肝臓において、加齢に伴うビタミンＣ保有量とビタミンＣトランスポーターの発現量の関係について調査し、ビタミンＣトランスポーター（ＳＶＣＴ１）の発現量が低下すること及びビタミンＣ保有量が減少することを報告した（非特許文献３）。ビタミンＣ保有量低下の予防あるいは改善の方法として、ビタミンＣの継続的な摂取が挙げられるが、ＭａｃＤｏｎａｌｄらは、過剰にビタミンＣを摂取することによって、ビタミンＣトランスポーター（ＳＶＣＴ１）の発現が低下し、さらにビタミンＣの取り込み能力を低下させることを、ヒト腸管モデルを用いて推測している（非特許文献４）。また、紫外線照射によって皮膚細胞におけるビタミンＣトランスポーターの発現量が低下することも明らかとなっており、加齢及び紫外線暴露、つまり自然老化及び光老化によって皮膚におけるビタミンＣ取り込み量が減少すると考えられている。これらの知見からビタミンＣ保有量低下に起因するビタミンＣの機能低下に関する予防あるいは改善に、ビタミンＣトランスポーター産生促進剤が効果的であることが考えられた。 Also, Alexander et al. Investigated the relationship between the amount of vitamin C possessed by aging and the expression level of vitamin C transporter in the liver of rats, and that the expression level of vitamin C transporter (SVCT1) decreased and vitamin C It was reported that the amount held decreased (Non-patent Document 3). As a method for preventing or improving the decrease in vitamin C possession, continuous intake of vitamin C can be mentioned, but MacDonald et al. Reduced the expression of vitamin C transporter (SVCT1) by excessive intake of vitamin C. In addition, it is estimated using a human intestinal model that vitamin C uptake ability is further reduced (Non-patent Document 4). It has also been clarified that the expression level of vitamin C transporter in skin cells is reduced by UV irradiation, and it is considered that vitamin C uptake in skin is reduced by aging and UV exposure, that is, natural aging and photoaging. ing. From these findings, it was considered that a vitamin C transporter production promoter is effective in preventing or improving vitamin C function deterioration due to a decrease in vitamin C retention.
ところで、現在までＳＶＣＴ１及びＳＶＣＴ２の発現を高める化合物や植物に関して、数々の検討が行われてきた。Ｆｕｊｉｔａらはマウス骨芽細胞を用いてデキサメタゾンがＳＶＣＴ２の発現を高め、ビタミンＣの取り込み量を上昇させることを報告している（非特許文献５）。しかし、デキサメタゾンはホルモン様作用を示すため、副作用という観点から使用にあたって大きな制約となる。また、ＳＶＣＴの発現を増強する化合物あるいは植物に関する報告として、グレープフルーツエキスがＳＶＣＴ１発現増強作用を有し、ビタミンＣと併用することにより、メラニン生成を強く抑制し、シミの予防、改善に効果的であることが報告されている（非特許文献６及び７）。
By the way, many studies have been conducted on compounds and plants that enhance the expression of SVCT1 and SVCT2. Fujita et al. Have reported that dexamethasone increases SVCT2 expression and increases vitamin C uptake using mouse osteoblasts (Non-patent Document 5). However, since dexamethasone exhibits a hormone-like action, it is a major limitation in use from the viewpoint of side effects. In addition, as a report on compounds or plants that enhance the expression of SVCT, grapefruit extract has an SVCT1 expression enhancing action, and when used in combination with vitamin C, it effectively suppresses melanin production and is effective in preventing and improving spots. It has been reported (
このように、細胞のビタミンＣ、その誘導体やそれらの塩の取り込みを促進することによって、ビタミンＣの有する各種の効果増強が期待されるため、さらに有効な細胞のビタミンＣ、その誘導体やそれらの塩の吸収促進用組成物の開発が望まれていた。 In this way, since various effects of vitamin C are expected to be enhanced by promoting the uptake of cellular vitamin C, its derivatives and salts thereof, more effective cellular vitamin C, its derivatives and their Development of a composition for promoting absorption of salt has been desired.
本発明は、副作用の懸念が少なく、ビタミンＣの標的組織への取り込みを顕著に促進させるビタミンＣトランスポーター産生促進剤を提供することを目的とする。標的組織とは、人の体においてビタミンＣが作用しうるすべての部分をいい、例えば、組織や器官をつなぎ合わせる結合組織、血管、皮膚、粘膜、骨等を示す。 An object of the present invention is to provide a vitamin C transporter production promoter that significantly reduces the side effects and significantly promotes the uptake of vitamin C into a target tissue. The target tissue refers to all parts where vitamin C can act in a human body, and includes, for example, connective tissue that connects tissues and organs, blood vessels, skin, mucous membranes, bones, and the like.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ビタミンＣトランスポーター産生促進作用を有する化合物を見出し、ビタミンＣ吸収用組成物、美白用組成物、表皮分化促進用組成物として極めて有用であるという知見から本発明を完成するに至った。すなわち、ここで提案する解決手段は、次の構成をとる。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a compound having an action of promoting vitamin C transporter production, and are extremely useful as a composition for absorbing vitamin C, a composition for whitening, and a composition for promoting epidermal differentiation. From the knowledge that it is useful, the present invention has been completed. That is, the solution proposed here has the following configuration.
上記課題を解決するため、本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤では、ポリフェノールを、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体に対してモル濃度比で０．０２〜１の範囲で含む構成としている。 In order to solve the above problems, the vitamin C transporter production promoter according to the present invention includes polyphenol in a molar concentration ratio of 0.02 to 1 with respect to vitamin C or vitamin C derivative.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ポリフェノールが、没食子酸、カルノソール、ケイ皮酸、バニリン、エラグ酸からなる群より選択される少なくとも一種以上を含有する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, the polyphenol contains at least one selected from the group consisting of gallic acid, carnosol, cinnamic acid, vanillin, and ellagic acid.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、ポリフェノールと、ビタミンＣあるいはビタミンＣ誘導体とをモル濃度比で１：１〜５０の範囲で含むビタミンＣ吸収促進用組成物を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, a composition for promoting vitamin C absorption comprising polyphenol and vitamin C or a vitamin C derivative in a molar ratio of 1: 1 to 50 is provided. It is configured.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ポリフェノールが、没食子酸、カルノソール、ケイ皮酸、バニリン、エラグ酸からなる群より選択される少なくとも一種以上を含有する前記ビタミンＣ吸収促進用組成物を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, the vitamin C absorption contains at least one selected from the group consisting of gallic acid, carnosol, cinnamic acid, vanillin, and ellagic acid. It is set as the structure which provides the composition for acceleration.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、ビタミンＣ誘導体が、２−Ｏ−（α‐Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスコルビン酸である前記ビタミンＣ吸収促進用組成物である構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, the vitamin C derivative is a composition for promoting vitamin C absorption, wherein the vitamin C derivative is 2-O- (α-D-glucopyranosyl) -L-ascorbic acid. It is said.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ビタミンＣ吸収促進用組成物を含む美白用組成物を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, a whitening composition containing the composition for promoting vitamin C absorption is provided.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ビタミンＣ吸収促進用組成物を含む表皮分化促進用組成物を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, a composition for promoting epidermal differentiation including the composition for promoting vitamin C absorption is provided.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ビタミンＣ吸収促進用組成物を含む飲食品を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, a food or drink containing the vitamin C absorption promoting composition is provided.
本発明に係るビタミンＣトランスポーター産生促進剤の一態様では、前記ビタミンＣ吸収促進用組成物を含む医薬品を提供する構成としている。 In one aspect of the vitamin C transporter production promoter according to the present invention, a medicine containing the above-mentioned composition for promoting vitamin C absorption is provided.
本発明によれば、ビタミンＣトランスポーターとして特にＳＶＣＴ１のタンパク質発現を顕著に促進する、副作用の懸念の少ないビタミンＣトランスポーター産生促進剤及びビタミンＣ吸収促進剤を提供することができる。こうしたビタミンＣトランスポーター産生促進剤やビタミンＣ吸収促進剤を、例えば皮膚外用剤、飲食品、医薬品にも使用することで、手軽にビタミンＣの吸収を高めることができる。 According to the present invention, it is possible to provide a vitamin C transporter production promoter and a vitamin C absorption promoter that significantly promote the protein expression of SVCT1 as a vitamin C transporter, and that cause less side effects. By using such a vitamin C transporter production promoter and vitamin C absorption promoter in, for example, skin external preparations, foods and drinks, and pharmaceuticals, absorption of vitamin C can be easily increased.
以下、本発明の詳細を説明する。本発明のビタミンＣトランスポーター産生促進剤に含まれる化合物としては、ポリフェノールである。ポリフェノールは、フラボノイド系ポリフェノールと非フラボノイド系ポリフェノールに分類され、特に非フラボノイド系ポリフェノールが好ましい。非フラボノイド系ポリフェノールとしては、フェニルカルボン酸系（没食子酸など）、リグナン系、クルクミン系、クマリン系、カルノソール、ケイ皮酸、バニリン、エラグ酸などがある。特に、没食子酸、カルノソール、ケイ皮酸、バニリン、エラグ酸からなる群より選択される少なくとも一種のポリフェノールが好ましく、最も好ましくは没食子酸である。また、これらの塩、水和物、誘導体を使用することもできる。また、これらの化合物を含有する植物、動物、鉱物、微生物の粉砕物、その抽出物、あるいは抽出加水分解物も使用できる。 Details of the present invention will be described below. The compound contained in the vitamin C transporter production promoter of the present invention is polyphenol. Polyphenols are classified into flavonoid polyphenols and non-flavonoid polyphenols, with non-flavonoid polyphenols being particularly preferred. Non-flavonoid polyphenols include phenylcarboxylic acid (eg, gallic acid), lignan, curcumin, coumarin, carnosol, cinnamic acid, vanillin, and ellagic acid. In particular, at least one polyphenol selected from the group consisting of gallic acid, carnosol, cinnamic acid, vanillin and ellagic acid is preferred, and gallic acid is most preferred. These salts, hydrates, and derivatives can also be used. In addition, pulverized products of plants, animals, minerals, microorganisms, extracts thereof, or extract hydrolysates containing these compounds can also be used.
本発明のビタミンＣ吸収促進剤は、美白用組成物、表皮分化促進用組成物として利用することができ、経口用、皮膚外用、注射、化粧品、医薬品などの形態としても使用できる。 The vitamin C absorption promoter of the present invention can be used as a whitening composition, a composition for promoting epidermal differentiation, and can also be used in forms such as oral, external use for skin, injection, cosmetics, and pharmaceuticals.
ビタミンＣトランスポーター産生促進剤に含まれるポリフェノールと、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体とのモル濃度比において、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体を１とすると、ポリフェノールがモル濃度比で０．０２〜１の範囲で含有するように組み合わされることが好ましく、より好ましくは、０．０５以上であり、最も好ましくは、０．１以上である。
モル濃度比が０．０２以上であることにより、組成物中のビタミンＣの濃度を減ずることもでき、それによって乳化物及びジェルの安定化をはかることも可能となる。さらに、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体が持つ抗酸化力によって、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体を含む組成物が変色することを防ぐことができる。くわえて、ビタミンＣ若しくはビタミンＣ誘導体の保有量を増加させ、これらを効率的に皮膚へ取り込むことができ、コラーゲン産生に活用される可能性を高める。このように効率的にビタミンＣを摂取できることにより、美白、肌のうるおいの強化、抗老化作用等の効果を能率的に得ることができる。なお、上限については、１よりも多く存在していてもトランスポーター産生促進効果の向上が見られないため、コストの観点から１以下が好ましい。
When the molar concentration ratio of polyphenol contained in the vitamin C transporter production promoter and vitamin C or vitamin C derivative is 1 and vitamin C or vitamin C derivative is 1, polyphenol is in the range of 0.02-1 by molar concentration ratio. Are preferably combined so as to contain, more preferably 0.05 or more, and most preferably 0.1 or more.
When the molar concentration ratio is 0.02 or more, the concentration of vitamin C in the composition can be reduced, thereby stabilizing the emulsion and the gel. Furthermore, discoloration of the composition containing vitamin C or vitamin C derivative can be prevented by the antioxidant power of vitamin C or vitamin C derivative. In addition, the amount of vitamin C or vitamin C derivative is increased, and these can be efficiently taken into the skin, increasing the possibility of being used for collagen production. Thus, by effectively taking vitamin C, it is possible to efficiently obtain effects such as whitening, enhancement of moisture and anti-aging effect. Note that the upper limit is preferably 1 or less from the viewpoint of cost because improvement of the transporter production promoting effect is not observed even when the upper limit is more than 1.
没食子酸及びその塩は、植物の葉、果実、茎、根等に広く遊離状態で存在し、これらから単離することができる他、タンニン酸を加水分解することによっても得ることができる。また、没食子酸水和物は、市販品の没食子酸一水和物等を用いることができる。 Gallic acid and its salts are widely present in the leaves, fruits, stems, roots and the like of plants, and can be isolated from them, or can be obtained by hydrolyzing tannic acid. As gallic acid hydrate, commercially available gallic acid monohydrate and the like can be used.
没食子酸を含む植物としては、カキ、クリ、五倍子、タラ、タマリンド、ミモザ、ラズベリー、ブラックベリー、グレープ、茶、カカオ、クルミ、クローブ、スーマック、マンゴー、ホップ、カムカム、オーク、ウィッチヘーゼル、ワットル、ケブラチョ、チェストナット、ミラボラム、ガンビアなどが挙げられる。 Plants containing gallic acid include oysters, chestnuts, pentaploids, cod, tamarind, mimosa, raspberries, blackberries, grapes, tea, cacao, walnuts, cloves, sumac, mango, hops, camcam, oak, witch hazel, wattle, Examples include Kebracho, Chestnut, Miraboram, and Gambia.
カルノソールを含む植物としては、シソ科植物が挙げられる。より具体的な例としては、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｌ．）、セージ（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｌ．）、ラベンダー（Ｌａｖａｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、タイム（Ｔｈｙｍｕｓ ｓｅｒｐｙｌｌｕｍ Ｌ．，Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ Ｌ．）およびシソ（Ｐｅｒｉｌｌａ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖａｒ． ａｃｕｔａ Ｋｕｄｏ）などが挙げられる。 Examples of plants containing carnosol include Lamiaceae plants. More specific examples include rosemary (Rosmarinus officinalis L.), sage (Salvia officinalis L.), lavender (Lavandula officinalis L., Thymus serpylums L., Thymus vulgaris L., Thymus vulgis L Acuta Kudo) and the like.
ケイ皮酸を含む植物としては、シナモンが挙げられる。 Examples of plants containing cinnamic acid include cinnamon.
バニリンを含む植物としては、バニラが挙げられる。 Examples of the plant containing vanillin include vanilla.
本発明における「エラグ酸」として具体的には、エラグ酸、３，４−ジ−ｏ−
メチルエラグ酸、３，３’，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３’−ジ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３’，４，４’−テトラ−ｏ−メチル−５−メトキシエラグ酸、３−ｏ−エチル−４−ｏ−メチル−５−ｏ−ハイドロキシエラグ酸、アムリトシド（Ａｍｕｒｉｔｏｓｉｄｅ）及びそれらの塩等を挙げることができ、また、エラグ酸の塩としてナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩等が挙げられる。これらの中でも、エラグ酸のフェノール性水酸基の一部がアルカリ金属塩となったものが溶解性等の点から特に好ましい。
Specific examples of the “ellagic acid” in the present invention include ellagic acid and 3,4-di-o-.
Methyl ellagic acid, 3,3 ', 4-tri-o-methyl ellagic acid, 3,3'-di-o-methyl ellagic acid, 3,3', 4,4'-tetra-o-methyl-5-methoxy ellagic acid , 3-o-ethyl-4-o-methyl-5-o-hydroxyellagic acid, amuritoside and salts thereof, and the salts of ellagic acid such as sodium and potassium Examples thereof include salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and amine salts. Among these, those in which a part of the phenolic hydroxyl group of ellagic acid is an alkali metal salt are particularly preferable from the viewpoint of solubility.
エラグ酸を含む植物としては、ユーカリ材（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ）、毒ウツギ（コリナリヤヤボニカ）、ラジアタ松、クマコケモモ、ザクロ、アンマロク、ウキュウヨウ、エンフヨウ、ガイジチャ、カコウジュヨウ、訶子、喜樹、ケンジン、コウナンカ、サンキュウコン、シュウフウボク、センクッサイ、ソウゲンロウカンソウ、ダイヒヨウソウ、ドウモウアンヨウ、ハオウベン、バンセキリュウカン、バンセキリュウヒ、ボウカ、モッショクシ、ヤトウセイカ、ヤトウセイヒ、ユカコン、ユカンボクヒ、ユカンヨウ、リュウガソウコン、バンセキリュウヨウ、ウキュウボクコンピ、シドコン、チンシュウソウ、ゲンノショウコなどが挙げられる。 Examples of plants containing ellagic acid include eucalyptus, poisonous eel (Colinaria yabonica), radiata pine, bearberry, pomegranate, anmaroc, cucumber, enfuyou, gaijicha, coconut jujube, coconut tree, yukiki, kenjin, konanka, Sankyukon, Shufuboku, Senkusai, Shirogensokan, Daihyo Sou, Domoanyou, Haouben, Bansekiryukan, Bangsekiryuhi, Boka, Moshokushi, Yew Seika, Yakuseihi, Yukakon, Yukanbokuhi, Yukanyou, Ryukyu , Sidcon, Dinosaur, Genokosho and the like.
上記列挙した本発明より見出された化合物を含む植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）等の地上部、及び、根、根茎等の地下部、種子、樹脂など全ての部位が使用可能である。また、上記列挙した本発明により見出された化合物を含む微生物は、例えば、液体培養物、固体培養物を用いることができ、菌類の場合には、菌糸体、子実体などいずれも使用可能である。 Plants containing the compounds found from the present invention listed above include leaves, stems, buds, flowers, woody parts, bark parts (bark) and other aboveground parts, roots, rhizomes and other underground parts, seeds, resins, etc. All sites can be used. In addition, as the microorganism containing the compounds found by the present invention listed above, for example, liquid culture and solid culture can be used, and in the case of fungi, any of mycelium, fruiting body, etc. can be used. is there.
上記列挙した本発明より見出された化合物を含む植物、鉱物、微生物、動物は、原体、原体の加水分解物、抽出物、抽出物の加水分解物として使用可能である。また、これらの化合物は化学合成されたものであっても使用可能である。 Plants, minerals, microorganisms, and animals containing the compounds found from the present invention listed above can be used as active ingredients, active substance hydrolysates, extracts, and extract hydrolysates. These compounds can be used even if they are chemically synthesized.
本発明の化合物を植物、鉱物、微生物、動物から得るための抽出方法としては、例えば、カムカムの場合、カムカムの種子を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、カムカム種子を圧搾して得られる搾汁等を適当な溶媒で抽出し、場合によっては加水分解処理を施し、不溶部分をろ過等で取り除きこの液から溶媒を除去した後にカラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて目的の化合物を得る方法が挙げられる。 Examples of the extraction method for obtaining the compound of the present invention from plants, minerals, microorganisms, and animals include, in the case of cam cam, a dried product obtained by drying cam cam seed, a pulverized product thereof, and a press obtained by compressing cam cam seed. Extract the juice etc. with a suitable solvent, possibly subject to hydrolysis treatment, remove the insoluble part by filtration, etc., remove the solvent from this solution, and then use the usual purification means such as column chromatography to obtain the desired compound. The method of obtaining is mentioned.
本発明における「ビタミンＣトランスポーター産生促進剤」とは、ナトリウム依存性ビタミンＣトランスポーター１型（ＳＶＣＴ１）の発現を高めるもの、また換言すれば、ＳＬＣ２３Ａ１として表される遺伝子産物の発現を高めるものをいう。 The “vitamin C transporter production promoter” in the present invention is an agent that increases the expression of sodium-dependent vitamin C transporter type 1 (SVCT1), in other words, an agent that increases the expression of the gene product represented as SLC23A1. Say.
本発明における「ビタミンＣ吸収促進用組成物」とは、ビタミンＣトランスポーター産生促進剤にビタミンＣあるいはその誘導体の少なくとも一種類以上を組み合わせたものをいい、経口あるいは塗布によって摂取したビタミンＣ、あるいはその誘導体の標的組織におけるビタミンＣ濃度が高まる組成物のことを指す。 The “vitamin C absorption promoting composition” in the present invention refers to a combination of vitamin C transporter production promoter and at least one of vitamin C or a derivative thereof, vitamin C taken orally or by application, or It refers to a composition that increases the concentration of vitamin C in the target tissue of the derivative.
本発明における「ビタミンＣ誘導体」としては、２−Ｏ−（α‐Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスコルビン酸に加え、Ｌ―アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ―アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ―アスコルビン酸モノオレート等のアスコルビン酸モノアルキルエステル類、Ｌ―アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ―アスコルビン酸―２―硫酸等のアスコルビン酸モノテステル誘導体、Ｌ―アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ―アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ―アスコルビン酸ジオレート等のアスコルビン酸ジアルキルエステル類、Ｌ―アスコルビン酸ジリン酸エステル等のアスコルビン酸ジエステル誘導体、Ｌ―アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ―アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ―アスコルビン酸トリオレート等のアスコルビン酸トリアルキルエステル類、Ｌ―アスコルビン酸トリリン酸エステル等のアスコルビン酸トリエステル誘導体等を挙げることができるがこれらに限定されるわけではない。塩としては、アスコルビン酸と各種塩基との塩が挙げることができる。例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）が挙げることができるがこれらに限定されるわけではない。 The “vitamin C derivative” in the present invention includes 2-O- (α-D-glucopyranosyl) -L-ascorbic acid, L-ascorbic acid monostearate, L-ascorbic acid monopalmitate, L-ascorbic acid. Ascorbic acid monoalkyl esters such as monooleate, L-ascorbic acid monophosphate, ascorbic acid monoester derivatives such as L-ascorbic acid-2-sulfuric acid, L-ascorbic acid distearate, L-ascorbic acid dipalmitate, L-ascorbic acid dioleate Ascorbic acid dialkyl esters such as L-ascorbic acid diphosphate derivatives such as L-ascorbic acid diphosphate, L-ascorbic acid tristearate, L-ascorbic acid tripalmitate, L-ascorbic acid trioleate, etc. Ascorbic acid trialkyl esters, there may be mentioned ascorbic acid triester derivatives such as L- ascorbic acid triphosphate but are not limited to. Examples of the salt include salts of ascorbic acid and various bases. Examples thereof include, but are not limited to, alkali metal salts (for example, sodium salts) and alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts).
本発明における「美白用組成物」とは既成のシミ・ソバカスに対する淡色化作用を示す組成物を指す。シミ・ソバカスはメラニン生成が過剰となりその沈着によって起こる結果であるが、ビタミンＣは、メラニン生成に深く関与するチロシナーゼの阻害物質であり、また、酸化型濃色メラニンから還元型淡色メラニンにする作用を亢進させることが知られている。臨床的に既成のシミ・ソバカス等の色素沈着を改善することが報告されている（臨皮１９６７, Ｖｏｌ ２１（７），７２５−７２９）。本発明の美白用組成物は、皮膚細胞におけるビタミンＣ濃度を高めることによりビタミンＣの美白作用を増強する組成物のことを指す。本発明の美白用組成物は、本発明のビタミンＣ吸収促進用組成物を含むものであればよく、さらに、ビタミンＣ吸収促進作用を阻害しないものであれば他に添加物を添加して調整することもできる。 The “whitening composition” in the present invention refers to a composition exhibiting a light-coloring effect on a pre-made spot or buckwheat. Blemish freckles are the result of excessive melanin production and deposition, but vitamin C is an inhibitor of tyrosinase that is deeply involved in melanin production, and it also has the effect of converting oxidized dark melanin to reduced light melanin. It is known to enhance. It has been reported that clinically improved pigmentation of pre-existing spots, buckwheat, etc. has been reported (Principal skin 1967, Vol 21 (7), 725-729). The whitening composition of the present invention refers to a composition that enhances the whitening action of vitamin C by increasing vitamin C concentration in skin cells. The whitening composition of the present invention only needs to contain the composition for promoting vitamin C absorption of the present invention, and further adjusts by adding other additives as long as they do not inhibit the action of promoting vitamin C absorption. You can also
本発明における「表皮分化促進用組成物」とは、ビタミンＣが有する表皮への後期分化促進作用を、ビタミンＣ濃度を高めることによって増強するものをいう。例えば、ヒト表皮角化細胞の場合は、後期分化の指標となるフィラグリンタンパク質の産生を行うことでの、肌のうるおいを高める組成物のことを指す。本発明の表皮分化促進用組成物は、本発明のビタミンＣ吸収促進用組成物を含むものであればよく、さらに、表皮分化促進用組成物を阻害しないものであれば、他に添加物を添加して調整することもできる。 The “composition for promoting epidermal differentiation” in the present invention refers to a composition that enhances the late differentiation promoting action of vitamin C on the epidermis by increasing vitamin C concentration. For example, in the case of human epidermal keratinocytes, it refers to a composition that enhances the moisture of the skin by producing filaggrin protein which is an indicator of late differentiation. The composition for promoting epidermal differentiation of the present invention only needs to contain the composition for promoting vitamin C absorption of the present invention, and further contains other additives as long as they do not inhibit the composition for promoting epidermal differentiation. It can also be adjusted by adding.
本発明の剤あるいは組成物は、食品、医薬品、化粧品等として使用できる。食品としては、通常の食品の他、栄養補助食品、機能性食品、健康食品、特定保健用食品等として使用しても良く、例えば、ジュースのような飲料に配合することもできる。 The agent or composition of the present invention can be used as food, pharmaceuticals, cosmetics and the like. As a food, it may be used as a dietary supplement, a functional food, a health food, a food for specified health use or the like in addition to a normal food, and can be blended in a beverage such as a juice.
また、本発明の剤あるいは組成物は、皮膚外用として、薬事法のいう化粧品、医薬部外品、医薬品等に含まれる製品とすることができる。乳液、クリーム、ローションのようなスキンケア製品、軟膏等に用いられる。特に限定されるものではないが、その剤型は水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水―油２層系、水―油―粉末３層系等、幅広い剤型を取り得る。 In addition, the agent or composition of the present invention can be used as a product for cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc. as defined by the Pharmaceutical Affairs Law for external use on the skin. Used in skin care products such as emulsions, creams and lotions, ointments and the like. Although not particularly limited, the dosage form is an aqueous solution system, a solubilization system, an emulsification system, a powder system, an oil liquid system, a gel system, an ointment system, an aerosol system, a water-oil two-layer system, a water-oil- A wide range of dosage forms such as a powder three-layer system can be taken.
本発明の剤あるいは組成物において、選定された化合物の皮膚外用における含有量は、症状の違いにより適宜選択されるが、例えば、没食子酸水和物の場合、全重量の０．００１〜１０重量％程度、好ましくは０．０１〜２重量％である。また、ビタミンＣ誘導体として２−Ｏ−（α‐Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスコルビン酸を用いた場合、全重量の０．００１〜５０重量％程度、好ましくは０．１〜５．０重量％である。これを１〜４回／日に分けて塗布することももちろん差し支えない。 In the agent or composition of the present invention, the content of the selected compound for external use on the skin is appropriately selected depending on the difference in symptoms. For example, in the case of gallic acid hydrate, 0.001 to 10 wt. %, Preferably 0.01 to 2% by weight. When 2-O- (α-D-glucopyranosyl) -L-ascorbic acid is used as the vitamin C derivative, it is about 0.001 to 50% by weight, preferably 0.1 to 5.0% by weight of the total weight. It is. Of course, this may be applied 1 to 4 times per day.
以下に実施例及び比較例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
実施例１：
［ポリフェノール添加時のヒト表皮角化細胞におけるビタミンＣトランスポーター（ＳＶＣＴ１）産生促進］
ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ、クラボウ（株））を１２ウェルプレート（ファルコン社製）に１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清培地（ＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ２、クラボウ（株））にて３７℃、５％炭酸ガス存在下で４日間培養した。翌日、新しい培養液に置換し被験物質添加用の細胞とした。被験物質には、ポリフェノールとして、没食子酸（ＣＡＳ：５９９５−８６−８［没食子酸一水和物］,和光純薬工業（株））、カルノソール（ＣＡＳ：５９５７−８０−２,和光純薬工業(株)）、ケイ皮酸（ＣＡＳ：６２１−８２−９,和光純薬工業(株)）、バニリン（ＣＡＳ：１２１−３３−５,和光純薬工業(株)）、エラグ酸（ＣＡＳ：４７６−６６−４,和光純薬工業(株)）を用いた。被験物質はＰＢＳ（−）に溶解させ、最終濃度１０μＭとなるよう被験物質添加用の細胞に添加し、２４時間後、サンプルバッファーにて細胞を溶解し、プロテインアッセイキット（バイオ・ラッド社製）を用いてタンパク定量を行った。その後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに各細胞破砕液をアプライし、１次抗体として抗ＳＶＣＴ１抗体（ＳＶＣＴ１抗体（Ｎ−２０）： ｓｃ−９９２４）及び抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ａｎｔｉ−ＧＡＰＤＨ Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂ（６Ｃ５））を用いてＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ法によりＳＶＣＴ１タンパク質及びＧＡＰＤＨタンパク質の発現量を測定した。ＧＡＰＤＨは全ての細胞で恒常的に発現していることから、内部標準のコントロールタンパク質として広く用いられている。また、被験物質未添加（ＰＢＳ（−））をコントロール群とした。尚、画像解析にはＩｍａｇｅＪを用いた。コントロールを１００としてまとめた。結果を図１に示す。
Although an example and a comparative example are given and explained concretely below, it is not limited to this.
Example 1:
[Promotion of vitamin C transporter (SVCT1) production in human epidermal keratinocytes when polyphenol is added]
Human epidermal keratinocytes (NHEK, Kurabo Corp.) were seeded in a 12-well plate (Falcon) at 1.0 × 10 5 cells / mL, and serum-free medium for normal human epidermal keratinocyte proliferation (HuMedia-KG2, Kurabo Corp.) was cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas for 4 days. On the next day, the cells were replaced with fresh culture medium to prepare cells for adding test substances. Test substances include polyphenols such as gallic acid (CAS: 5995-86-8 [gallic acid monohydrate], Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), carnosol (CAS: 5957-80-2, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Co., Ltd.), cinnamic acid (CAS: 621-82-9, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), vanillin (CAS: 121-33-5, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ellagic acid (CAS: 476-66-4, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The test substance is dissolved in PBS (−) and added to the cells for adding the test substance to a final concentration of 10 μM. After 24 hours, the cells are lysed in the sample buffer, and the protein assay kit (manufactured by Bio-Rad) is used. Was used for protein quantification. Thereafter, each cell disruption solution was applied to SDS-PAGE, and anti-SVCT1 antibody (SVCT1 antibody (N-20): sc-9924) and anti-GAPDH antibody (Anti-GAPDH Mouse mAb (6C5)) were used as primary antibodies. The expression levels of SVCT1 protein and GAPDH protein were measured by Western blotting method. Since GAPDH is constitutively expressed in all cells, it is widely used as an internal standard control protein. Moreover, the test substance non-addition (PBS (-)) was made into the control group. ImageJ was used for image analysis. The control was summarized as 100. The results are shown in FIG.
図１より、コントロールと比較し、没食子酸、カルノソール、ケイ皮酸、バニリン、エラグ酸を添加した際、ＳＶＣＴ１発現量の上昇が認められた。 As shown in FIG. 1, when gallic acid, carnosol, cinnamic acid, vanillin, and ellagic acid were added, an increase in the expression level of SVCT1 was observed as compared with the control.
実施例２：
［ヒト表皮角化細胞における没食子酸のビタミンＣトランスポーター（ＳＶＣＴ１）産生促進］
ヒト表皮角化細胞を１２ウェルプレートに１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清培地にて３７℃、５％炭酸ガス存在下で４日間培養した。翌日、新しい培養液に置換し被験物質添加用の細胞とした。被験物質である没食子酸水和物は没食子酸一水和物（ＣＡＳ：５９９５−８６−８）であり、和光純薬工業より購入した。被験物質はＰＢＳ（−）に溶解させ、最終濃度を１〜２０μＭとなるよう被験物質添加用の細胞に添加し、２４時間後、サンプルバッファーにて細胞を溶解し、プロテインアッセイキット（バイオ・ラッド社製）を用いてタンパク定量を行った。その後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに各細胞破砕液をアプライし、１次抗体として抗ＳＶＣＴ１抗体（ＳＶＣＴ１抗体（Ｎ−２０）： ｓｃ−９９２４）及び抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ａｎｔｉ−ＧＡＰＤＨ Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂ（６Ｃ５））を用いてＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ法によりＳＶＣＴ１タンパク質及びＧＡＰＤＨタンパク質の発現量を測定した。ＧＡＰＤＨは全ての細胞で恒常的に発現していることから、内部標準のコントロールタンパク質として広く用いられている。また、被験物質未添加（ＰＢＳ（−））をコントロール群とした。尚、画像解析にはＩｍａｇｅＪを用いた。コントロールを１００としてまとめた。結果を図２に示す。
Example 2:
[Promotion of vitamin C transporter (SVCT1) production of gallic acid in human epidermal keratinocytes]
Human epidermal keratinocytes were seeded in a 12-well plate at 1.0 × 10 5 cells / mL, and were cultured in a serum-free medium for normal human epidermal keratinocyte growth at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas. Cultured for days. On the next day, the cells were replaced with fresh culture medium to prepare cells for adding test substances. The test substance gallic acid hydrate was gallic acid monohydrate (CAS: 5995-86-8), which was purchased from Wako Pure Chemical Industries. The test substance is dissolved in PBS (−), added to the cells for addition of the test substance to a final concentration of 1 to 20 μM, and after 24 hours, the cells are lysed with the sample buffer, and the protein assay kit (Bio-Rad) is added. Was used for protein quantification. Thereafter, each cell disruption solution was applied to SDS-PAGE, and anti-SVCT1 antibody (SVCT1 antibody (N-20): sc-9924) and anti-GAPDH antibody (Anti-GAPDH Mouse mAb (6C5)) were used as primary antibodies. The expression levels of SVCT1 protein and GAPDH protein were measured by Western blotting method. Since GAPDH is constitutively expressed in all cells, it is widely used as an internal standard control protein. Moreover, the test substance non-addition (PBS (-)) was made into the control group. ImageJ was used for image analysis. The control was summarized as 100. The results are shown in FIG.
コントロール群と比べ、ヒト表皮角化細胞において没食子酸を添加した際、ＳＶＣＴ１タンパク質の発現量増加が没食子酸濃度に依存的な傾向があることが認められた。 Compared with the control group, when gallic acid was added in human epidermal keratinocytes, it was recognized that the increase in the expression level of SVCT1 protein tends to be dependent on the gallic acid concentration.
実施例３：
［ヒト表皮角化細胞におけるビタミンＣ取り込み量］
６ウェルプレート（ファルコン社製）にヒト表皮角化細胞ＮＨＥＫを１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清培地３ｍＬを用いて３７℃、５％炭酸ガス存在下で４日間培養した。その後、没食子酸水和物を終濃度１０μＭに溶解させた培地、又は没食子酸水和物を含まない培地（コントロール）に交換した。２４時間培養後、Ｌ―アスコルビン酸をそれぞれ添加し（最終濃度５００μＭ）、さらに３時間後、細胞を回収した。回収した細胞を超音波破砕し、遠心後、上清中のビタミンＣ量をビタミンＣ定量キット(コスモ・バイオ（株）)により定量し、細胞のビタミンＣ取り込み量を算出した。プロテインアッセイキット（バイオラッド社製）でタンパク定量により各ウェルのタンパク量を測定し、タンパク質１ｍｇ当たりのビタミンＣ取り込み量を算出した。結果を図３に示す。
Example 3:
[Vitamin C uptake in human keratinocytes]
A 6-well plate (manufactured by Falcon) was seeded with human epidermal keratinocytes NHEK at 1.0 × 10 5 cells / mL, and 37 ° C. using 3 mL of serum-free medium for normal human epidermal keratinocyte proliferation, The cells were cultured for 4 days in the presence of 5% carbon dioxide. Thereafter, the medium was replaced with a medium in which gallic acid hydrate was dissolved to a final concentration of 10 μM, or a medium containing no gallic acid hydrate (control). After culturing for 24 hours, L-ascorbic acid was added (
没食子酸水和物を添加した培地で培養した細胞では、ビタミンＣ単独での添加と比較して、ビタミンＣの取り込み量がおよそ１．５倍に増加することが認められた。 In cells cultured in a medium supplemented with gallic acid hydrate, it was observed that the amount of vitamin C uptake increased by about 1.5 times compared to the addition of vitamin C alone.
実施例４：
［Ｂ１６メラノーマ細胞におけるビタミンＣ及びビタミンＣ誘導体取り込み量］
６ウェルプレートにＢ１６メラノーマ細胞を１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地３ｍＬを用いて３７℃、５％炭酸ガス存在下で４日間培養した。その後、没食子酸水和物を１０μＭの濃度に溶解させた培地、又は没食子酸水和物を含まない培地（コントロール）に交換した。２４時間培養後、Ｌ―アスコルビン酸又は２−Ｏ−（α‐Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ誘導体）をそれぞれ添加し（最終濃度５００μＭ）、さらに３時間後、細胞を回収した。回収した細胞を超音波破砕し、上清中のビタミンＣ又はビタミンＣ誘導体の量をビタミンＣ定量キットにより定量し、細胞のビタミンＣ取り込み量を算出した。プロテインアッセイキットでタンパク定量により各ウェルのタンパク量を測定し、タンパク質１ｍｇ当たりのビタミンＣ取り込み量を算出した。結果を図４に示す。
Example 4:
[Vitamin C and vitamin C derivative uptake in B16 melanoma cells]
B16 melanoma cells were seeded at a density of 1.0 × 10 5 cells / mL in a 6-well plate, and cultured for 4 days at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas using 3 mL of DMEM medium containing 10% FBS. Thereafter, the medium was replaced with a medium in which gallic acid hydrate was dissolved to a concentration of 10 μM or a medium containing no gallic acid hydrate (control). After culturing for 24 hours, L-ascorbic acid or 2-O- (α-D-glucopyranosyl) -L-ascorbic acid (vitamin C derivative) was added (
没食子酸水和物を添加した培地で培養した細胞では、ビタミンＣ単独添加と比較して、ビタミンＣ取り込み量がおよそ１．６倍に増加することが認められた。また、没食子酸水和物を添加した培地で培養した細胞では、ビタミンＣ誘導体単独添加時と比較して、ビタミンＣ誘導体取り込み量がおよそ３．１倍に増加することが認められた。 In cells cultured in a medium supplemented with gallic acid hydrate, it was observed that the amount of vitamin C uptake increased approximately 1.6 times compared to the addition of vitamin C alone. In addition, in cells cultured in a medium supplemented with gallic acid hydrate, it was observed that the amount of vitamin C derivative uptake increased by about 3.1 times compared to the case of adding vitamin C derivative alone.
実施例５：
［Ｂ１６メラノーマ細胞におけるメラニン産生抑制試験］
Ｂ１６メラノーマ細胞を４８ウェルプレートに１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地０．２ｍＬを用いて３７℃、５％炭酸ガス存在下で３日間培養した後、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に没食子酸水和物を１０μＭの濃度で添加した培地あるいはビタミンＣ及びビタミンＣ誘導体を１００μＭの濃度で添加した培地に交換し、同条件でさらに６日間培養を行った。次に培地を取り除き、細胞を回収した後、１Ｎ ＮａＯＨ含有１０％ＤＭＳＯ溶液を加えて細胞内容物を抽出した。この抽出液について、マイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ、バイオラッド社製）を用いて波長４７５ｎｍでメラニン量を測定し、プロテインアッセイキットでタンパク質量を測定した。ここで得られた結果より、タンパク質１ｍｇ当たりのメラニン量を算出した。没食子酸、ビタミンＣに代えてコントロールとしてＰＢＳ（−）を添加した時のメラニン量も測定し、コントロールのメラニン量を１００とした時の試料添加時とコントロールとの相対値をメラニン量（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）として表した。結果を図５に示す。
Example 5:
[Inhibition test of melanin production in B16 melanoma cells]
B16 melanoma cells were seeded in a 48-well plate at 1.0 × 10 5 cells / mL and cultured in 0.2 mL of DMEM medium containing 10% FBS at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide for 3 days. Thereafter, the medium was replaced with a medium containing 10% FBS-containing DMEM at a concentration of 10 μM gallic acid hydrate or a medium supplemented with vitamin C and a vitamin C derivative at a concentration of 100 μM, and cultured under the same conditions for another 6 days. It was. Next, the medium was removed and the cells were collected, and then the cell contents were extracted by adding 10% DMSO solution containing 1N NaOH. For this extract, the amount of melanin was measured at a wavelength of 475 nm using a microplate reader (Benchmark Plus, manufactured by Bio-Rad), and the amount of protein was measured using a protein assay kit. From the results obtained here, the amount of melanin per mg of protein was calculated. The amount of melanin when PBS (-) was added as a control instead of gallic acid and vitamin C was also measured, and the relative value between the addition of the sample and the control when the amount of control melanin was 100 was calculated as the amount of melanin (% of control). The results are shown in FIG.
没食子酸水和物とビタミンＣあるいはビタミンＣ誘導体を併用することにより、コントロールあるいはビタミンＣ単独添加と比較して、メラニン産生抑制効果の向上が見られた。 By using gallic acid hydrate in combination with vitamin C or vitamin C derivatives, an improvement in the melanin production inhibitory effect was seen as compared with control or addition of vitamin C alone.
実施例６：
［ヒト表皮角化細胞における分化促進効果］
ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ、クラボウ（株））を１２ウェルプレートに１．０×１０５個／ｍＬとなるように播種し、正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清培地にて３７℃、５％炭酸ガス存在下で４日間培養した。翌日より、没食子酸水和物（終濃度１０μＭ）及びビタミンＣ（終濃度１００μＭ）を含む培地に交換し、４日間培養した。サンプルバッファーにて細胞を溶解後、タンパク定量を行い、抗フィラグリン抗体（Ａｎｔｉ Ｆｉｌａｇｇｒｉｎ（ＡＫＨ１）,Ｈｕｍａｎ（Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｎｏ））及び抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ａｎｔｉ−ＧＡＰＤＨ Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂ（６Ｃ５））を用いてＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ法により、フィラグリンタンパク質及びＧＡＰＤＨタンパク質の発現量を測定した。フィラグリンはヒト表皮角化細胞において角層特異的に発現するタンパク質であり、角化細胞の後期分化マーカーとして用いられている。また、ＧＡＰＤＨは全ての細胞で恒常的に発現していることから、内部標準のコントロールタンパク質として広く用いられている。また、被験物質未添加（ＰＢＳ（−））をコントロールとした。内部標準としてのＧＡＰＤＨ発現量で各被験物質添加サンプルのフィラグリン発現量を補正し、さらにコントロールの値を１００とした時の相対値をフィラグリン量（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）と表した。尚、画像解析はＩｍａｇｅＪを用いた。結果を図６に示す。
Example 6:
[Differentiation promoting effect in human epidermal keratinocytes]
Human epidermal keratinocytes (NHEK, Kurabo Industries, Inc.) were seeded in a 12-well plate at 1.0 × 10 5 cells / mL, and cultured at 37 ° C. in a serum-free medium for normal human epidermal keratinocyte proliferation. The cells were cultured for 4 days in the presence of 5% carbon dioxide. From the next day, the medium was replaced with a medium containing gallic acid hydrate (final concentration 10 μM) and vitamin C (
没食子酸水和物とビタミンＣを併用することにより、コントロールあるいはビタミンＣ単独添加時と比較して、フィラグリン発現量の増加が見られた。 By using gallic acid hydrate and vitamin C in combination, an increase in the expression level of filaggrin was observed as compared to control or addition of vitamin C alone.
以下に製剤実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しない限り、重量（Ｗ／Ｗ）％を意味するものとする。 Formulation examples are given below, but the present invention is not limited to these examples. In the following formulations,% means weight (W / W)% unless otherwise specified.
製剤実施例１（洗顔フォーム）
（１）ステアリン酸 １７．０
（２）ミリスチン酸 ７．０
（３）ラウリン酸 ３．０
（４）ジイソステアリン酸ＰＥＧ−６０グリセリル ３．０
（５）ステアリン酸グリセリル １．６
（６）ステアリン酸ＰＥＧ−２０ ０．４
（７）ソルビトール ８．０
（８）ＰＥＧ−６ ５．０
（９）ＰＥＧ−３２ ５．０
（１０）ココベタイン ５．０
（１１）グリセリン １８．０
（１２）ＥＤＴＡ−４Ｎａ ０．０５
（１３）水酸化カリウム １．１
（１４）アスコルビルグルコシド ２．０
（１５）没食子酸一水和物 ０．０５
（１６）精製水 残余
Formulation Example 1 (Fashion Foam)
(1) Stearic acid 17.0
(2) Myristic acid 7.0
(3) Lauric acid 3.0
(4) PEG-60 glyceryl diisostearate 3.0
(5) Glyceryl stearate 1.6
(6) PEG-20 stearate 0.4
(7) Sorbitol 8.0
(8) PEG-6 5.0
(9) PEG-32 5.0
(10) Cocobetaine 5.0
(11) Glycerin 18.0
(12) EDTA-4Na 0.05
(13) Potassium hydroxide 1.1
(14) Ascorbyl glucoside 2.0
(15) Gallic acid monohydrate 0.05
(16) Purified water residue
製剤実施例２（クレンジング）
（１）１，３−ブチレングリコール ３０．０
（２）グリセリン ３０．０
（３）カルボマー ０．５
（４）ペンチレングリコール ２．０
（５）ラウリン酸ＰＥＧ−９グリセリル １０．０
（６）アスコルビン酸 ２．０
（７）没食子酸水和物 ０．０４
（８）防腐剤 適量
（９）水酸化カリウム ０．２３
（１０）精製水 残余
Formulation Example 2 (cleansing)
(1) 1,3-butylene glycol 30.0
(2) Glycerin 30.0
(3) Carbomer 0.5
(4) Pentylene glycol 2.0
(5) PEG-9 glyceryl laurate 10.0
(6) Ascorbic acid 2.0
(7) Gallic acid hydrate 0.04
(8) Preservative appropriate amount (9) Potassium hydroxide 0.23
(10) Purified water residue
製剤実施例３（化粧水）
（１）デカマカデミアナッツ脂肪酸ポリグリセリル−１０ ０．４
（２）ＰＰＧ−６デシルテトラデセス−２０ ０．７５
（３）ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油 ０．７５
（４）テトラヘキシルデカン酸アスコルビル ０．２
（５）バニリン ０．０１
（６）パルミチン酸レチノール ０．１
（７）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１
（８）カプリン酸グリセリル ０．２
（９）ラウリン酸ポリグリセリル−２ ０．２
（１０）ラウリン酸ポリグリセリル−１０ ０．１
（１１）グリセリン ３．０
（１２）ヒドロキシエチルセルロース（２％水溶液） １０．０
（１３）精製水 残余
Formulation Example 3 (Lotion)
(1) Decamacademia nut fatty acid polyglyceryl-10 0.4
(2) PPG-6 decyl tetradeceth-20 0.75
(3) PEG-60 hydrogenated castor oil 0.75
(4) Ascorbyl tetrahexyl decanoate 0.2
(5) Vanillin 0.01
(6) Retinol palmitate 0.1
(7) Acetic acid dl-α-tocopherol 0.1
(8) Glyceryl caprate 0.2
(9) Polyglyceryl-2 laurate-2 0.2
(10) Polyglyceryl laurate-10 0.1
(11) Glycerin 3.0
(12) Hydroxyethyl cellulose (2% aqueous solution) 10.0
(13) Purified water residue
製剤実施例４（乳液）
（１）オリーブ油脂肪酸セテアリル ２．０
（２）オリーブ油脂肪酸ソルビタン ０．５
（３）パルミチン酸セチル ０．５
（４）パルミチン酸ソルビタン ０．５
（５）オリーブ油脂肪酸ソルビタン １．０
（６）オリーブ油脂肪酸エチルヘキシル ２．０
（７）セテアリルアルコール １．５
（８）炭酸ジカプリリル １．２
（９）ホホバ種子油 １．５
（１０）グリセリン ２．０
（１１）ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１
（１２）キサンタンガム ０．２
（１３）変性バレイショデンプン １．２
（１４）トコフェロール ０．５
（１５）アスコルビルグルコシド ２．０
（１６）カルノソール ０．０５
（１７）クエン酸 ０．０２
（１８）クエン酸ナトリウム ０．３
（１９）水酸化カリウム ０．３９
（２０）防腐剤 適量
（２１）精製水 残余
Formulation Example 4 (Emulsion)
(1) Olive oil fatty acid cetearyl 2.0
(2) Olive oil fatty acid sorbitan 0.5
(3) Cetyl palmitate 0.5
(4) Sorbitan palmitate 0.5
(5) Olive oil fatty acid sorbitan 1.0
(6) Olive oil fatty acid ethylhexyl 2.0
(7) Cetearyl alcohol 1.5
(8) Dicaprylyl carbonate 1.2
(9) Jojoba seed oil 1.5
(10) Glycerin 2.0
(11) EDTA-2Na 0.1
(12) Xanthan gum 0.2
(13) Modified potato starch 1.2
(14) Tocopherol 0.5
(15) Ascorbyl glucoside 2.0
(16) Carnosol 0.05
(17) Citric acid 0.02
(18) Sodium citrate 0.3
(19) Potassium hydroxide 0.39
(20) Preservative appropriate amount (21) Purified water residue
製剤実施例５（クリーム）
（１）テトラヘキシルデカン酸アスコルビル １．０
（２）セテス−２０ １．０
（３）テトラオレイン酸ソルベス−４０ ０．５
（４）ステアリン酸グリセリル １．０
（５）セタノール ５．０
（６）α−オレフィンオリゴマー １０．０
（７）ミリスチン酸イソセチル ６．０
（８）トリエチルヘキサノイン ３．０
（９）ホホバ油 １．０
（１０）メチルポリシロキサン ０．２
（１１）天然ビタミン Ｅ ０．１
（１２）防腐剤 適量
（１３）キサンタンガム ０．１
（１４）１，３−ブチレングリコール ５．０
（１５）クエン酸 ０．１
（１６）クエン酸ナトリウム ０．４
（１７）ソルビトール発酵多糖 １．０
（１８）ケイ皮酸 ０．０２
（１９）精製水 残余
Formulation Example 5 (Cream)
(1) Ascorbyl tetrahexyl decanoate 1.0
(2) Seths-20 1.0
(3) Tetraoleic acid Solves-40 0.5
(4) Glyceryl stearate 1.0
(5) Cetanol 5.0
(6) α-olefin oligomer 10.0
(7) Isocetyl myristate 6.0
(8) Triethylhexanoin 3.0
(9) Jojoba oil 1.0
(10) Methylpolysiloxane 0.2
(11) Natural vitamin E 0.1
(12) Preservative appropriate amount (13) Xanthan gum 0.1
(14) 1,3-butylene glycol 5.0
(15) Citric acid 0.1
(16) Sodium citrate 0.4
(17) Sorbitol-fermented polysaccharide 1.0
(18) Cinnamic acid 0.02
(19) Purified water residue
製剤実施例６（クリーム）
（１）ミネラルオイル １０．０
（２）ミリスチン酸イソプロピル １６．０
（３）ビス-ステアリル ＰＥＧ／ＰＰＧ−８／ ６ ＳＭＤＩ／ＰＥＧ−４００）
コポリマー ０．７
（４）ポリソルベート６０ ３．０
（５）１，３−ブチレングリコール ３．０
（６）防腐剤 適量
（７）リン酸アスコルビルＭｇ ３．０
（８）エラグ酸 １．０
（９）精製水 残余
Formulation Example 6 (Cream)
(1) Mineral oil 10.0
(2) Isopropyl myristate 16.0
(3) Bis-stearyl PEG / PPG-8 / 6 SMDI / PEG-400)
Copolymer 0.7
(4) Polysorbate 60 3.0
(5) 1,3-butylene glycol 3.0
(6) Preservative appropriate amount (7) Ascorbyl phosphate Mg 3.0
(8) Ellagic acid 1.0
(9) Purified water residue
製剤実施例７（美容液）
（１）ジグリセリン １５．０
（２）グリセリン ２．０
（３）ジプロピレングリコール ５．０
（４）カルボマー ０．２５
（５）アクリレーツ/アクリル酸アルキル（Ｃ１０−３０））クロスポリマー
０．１
（６）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
（７）水酸化カリウム ０．１５
（８）イソステアリン酸ポリグリセリル-１０ ０．３
（９）エチルヘキサン酸セチル １．０
（１０）スクワラン ０．６
（１１）ジメチコン ０．６
（１２）アスコルビン酸 ３．０
（１３）カルノソール ０．０６
（１４）防腐剤 適量
（１５）精製水 残余
Formulation Example 7 (Cosmetic liquid)
(1) Diglycerin 15.0
(2) Glycerin 2.0
(3) Dipropylene glycol 5.0
(4) Carbomer 0.25
(5) acrylates / alkyl acrylate (C10-30)) cross polymer
0.1
(6) Sodium hyaluronate 0.05
(7) Potassium hydroxide 0.15
(8) Polyglyceryl isostearate-10 0.3
(9) Cetyl ethylhexanoate 1.0
(10) Squalane 0.6
(11) Dimethicone 0.6
(12) Ascorbic acid 3.0
(13) Carnosol 0.06
(14) Preservative appropriate amount (15) Purified water residue
製剤実施例８（Ｗ／Ｓ美容液）
（１）ジメチコン １０．０
（２）シクロメチコン ３．０
（３）ホホバ油 ０．５
（４）ミリストイルメチルアミノプロピオン酸ヘキシルデシル ２．０
（５）ジメチコンコポリオール/ジメチコン ４．０
（６）ジメチルシリル化シリカ ０．２５
（７）アクリル酸/アクリル酸アルキル（Ｃ１０-３０））コポリマー ０．０８
（８）酢酸トコフェロール ０．１
（９）防腐剤 適量
（１０）グリセリン ３５．０
（１１）１,３−ブチレングリコール １．０
（１２）ジプロピレングリコール ５．０
（１３）酸化鉄 ０．００１
（１４）硫酸Ｍｇ ０．２
（１５）尿素 １．０
（１６）アスコルビン酸Ｍｇ １．０
（１７）バニリン ０．０２
（１８）精製水 残余
Formulation Example 8 (W / S serum)
(1) Dimethicone 10.0
(2) Cyclomethicone 3.0
(3) Jojoba oil 0.5
(4) Myristoylmethylaminopropionate hexyldecyl 2.0
(5) Dimethicone copolyol / dimethicone 4.0
(6) Dimethylsilylated silica 0.25
(7) Acrylic acid / alkyl acrylate (C10-30)) copolymer 0.08
(8) Tocopherol acetate 0.1
(9) Preservative appropriate amount (10) Glycerin 35.0
(11) 1,3-butylene glycol 1.0
(12) Dipropylene glycol 5.0
(13) Iron oxide 0.001
(14) Mg sulfate 0.2
(15) Urea 1.0
(16) Mg ascorbate 1.0
(17) Vanillin 0.02
(18) Purified water residue
製剤実施例９（保湿ジェル）
（１）オリーブ油脂肪酸セテアリル ２．０
（２）オリーブ油脂肪酸ソルビタン １．５
（３）オリーブ油不けん化物 ０．５
（４）炭酸ジカプリリル ３．０
（５）シア脂 ０．５
（６）コムギ胚芽油 ０．５
（７）シクロメチコン ６．０
（８）ジメチコン １．０
（９）グリセリン １．５
（１０）ジプロピレングリコール １．５
（１１）ポリアクリル酸ナトリウム ０．７
（１２）キサンタンガム ０．１
（１３）パルミチン酸アスコルビルリン酸３Ｎａ ０．５
（１４）没食子酸水和物 ０.０１
（１５）防腐剤 適量
（１６）香料 適量
（１７）メントール ０．３
（１８）エタノール ３．０
（１９）精製水 残余
Formulation Example 9 (Moisturizing gel)
(1) Olive oil fatty acid cetearyl 2.0
(2) Olive oil fatty acid sorbitan 1.5
(3) Olive oil unsaponifiable matter 0.5
(4) Dicaprylyl carbonate 3.0
(5) Shea fat 0.5
(6) Wheat germ oil 0.5
(7) Cyclomethicone 6.0
(8) Dimethicone 1.0
(9) Glycerin 1.5
(10) Dipropylene glycol 1.5
(11) Sodium polyacrylate 0.7
(12) Xanthan gum 0.1
(13) Ascorbyl palmitate 3Na 0.5
(14) Gallic acid hydrate 0.01
(15) Preservative appropriate amount (16) perfume appropriate amount (17) menthol 0.3
(18) Ethanol 3.0
(19) Purified water residue
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