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JP2018048121A - キナーゼ阻害剤としての新規環置換ｎ−ピリジニルアミド - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての新規環置換ｎ−ピリジニルアミド Download PDF

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Burger Matthew
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Drumm Joseph Iii
サード，ジョセフ ドラム
ニシグチ，ジセル
Nishiguchi Gisele
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Rico Alice
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Lowell Simmons Robert
ローウェル シモンズ，ロバート
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Taft Benjamin
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Abstract

【課題】がん及び他の細胞増殖障害の予防又は治療における化合物の提供。【解決手段】下記式で表される化合物、及び薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー、回転異性体、互変異性体又はラセミ体。前記化合物、及び前記化合物を含む医薬組成物を使用して、ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患又は状態を治療する方法。【選択図】なし

Description

本発明は、新たな化合物およびそれらの互変異性体、および薬学的に許容されるその塩
、エステル、代謝産物またはプロドラッグ、該新たな化合物を薬学的に許容される担体と
一緒にした組成物、ならびにがんおよび他の細胞増殖障害の予防または治療における単独
でのまたは少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた該新たな化合物の使用に関する
。
宿主細胞ゲノムにおけるモロニーレトロウイルスの感染およびゲノム組み込みは、マウ
スにおいてリンパ腫の発生をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩ
Ｍ−キナーゼ）は、このレトロウイルス組み込み事象によって転写活性化され（Cuypers
HTら、「Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of pro
viruses in a distinct chromosomal region」、Cell 37（1）：141〜50（1984）；Selte
n Gら、「Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-ce
ll lymphomas」EMBO J 4（7）：1793〜8（1985））、故にこのキナーゼの過剰発現とその
発がん性との間の相関を確立することができる高頻度のプロトオンコジーンの１つとして
同定された。配列相同性分析は、３つの高度の相同性を示すＰｉｍ−キナーゼ（Ｐｉｍ１
、２および３）があることを実証し、Ｐｉｍ１はレトロウイルス組み込みによって最初に
同定されたプロトオンコジーンであった。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過剰発現し
ているトランスジェニックマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の発生率増大を示し（Breuer Mら、
「Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 tr
ansgenic mice」Nature 340（6228）：61〜3（1989））、一方、ｃ−ｍｙｃを併用した過
剰発現は、Ｂ細胞リンパ腫の発生率に関連する（Verbeek Sら、「Mice bearing the E mu
-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally」Mol Cell
Biol 11（2）：1176〜9（1991））。故に、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍にお
けるＰｉｍ過剰発現と腫瘍形成との間の強い相関を確立する。
Ｐｉｍ過剰発現は、これらの動物モデルに加えて、多くのヒト悪性腫瘍において報告さ
れている。Ｐｉｍ１、２および３過剰発現は、造血器悪性腫瘍において（Amson Rら、「T
he human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis an
d in diverse leukemias」、PNAS USA 86（22）：8857〜61（1989）；Cohen AMら、「Inc
reased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and n
on-Hodgkin lymphoma」、Leuk Lymph 45（5）：951〜5（2004）、Huttmann Aら、「Gene
expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic s
ubgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status」、Leukemia 20：1774〜1782
（2006））および前立腺がんにおいて（Dhanasekaran SMら、「Delineation of prognost
ic biomarkers in prostate cancer」、Nature 412（6849）：822〜6（2001）；Cibull T
Lら、「Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma」
、J Clin Pathol 59（3）：285〜8（2006））高頻度で観察され、一方、Ｐｉｍ３の過剰
発現は、肝細胞癌（Fujii Cら、「Aberrant expression of serine/threonine kinase Pi
m-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of
human hepatoma cell lines」、Int J Cancer 114：209〜218（2005））および膵臓がん
（Li YYら、「Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is a
berrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block b
ad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines」、Cancer Res 66（13
）：6741〜7（2006））において高頻度で観察される。
Ｐｉｍ１、２および３は、成長因子およびサイトカインに応答して造血細胞の生存およ
び増殖において正常に機能する、セリン／トレオニンキナーゼである。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ
経路を介するサイトカインシグナル伝達は、Ｐｉｍ遺伝子の転写およびタンパク質の合成
の活性化につながる。キナーゼＰｉｍ活性にさらなる翻訳後修飾は必要とされない。故に
、下流シグナル伝達は、主として、転写／翻訳およびタンパク質代謝回転レベルで制御さ
れる。Ｐｉｍキナーゼのための基質は、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤ等のアポト
ーシスの調節因子（Aho Tら、「Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apopt
otic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site、：FEBS Let
ters 571：43〜49（2004））、ｐ２１ＷＦＡ１／ＣＩＰ１（Wang Zら、「Phosphorylatio
n of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase」、Biochem Biophys Ac
ta 1593：45〜55（2002））、ＣＤＣ２５Ａ（1999）、Ｃ−ＴＡＫ（Bachmann Mら、「The
Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activit
y of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cel
l cycle checkpoint」、J Biol Chem 179：48319〜48328（2004））およびＮｕＭＡ（Bha
ttacharya Nら、「Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis」
、Chromosoma 111（2）：80〜95（2002））等の細胞周期調節因子、ならびにタンパク質
合成調節因子４ＥＢＰ１（Hammerman PSら、「Pim and Akt oncogenes are independent
regulators of hematopoietic cell growth and survival」、Blood 105（11）：4477〜8
3（2005））を包含する。これらの調節因子におけるＰｉｍの効果は、アポトーシスから
の保護ならびに細胞増殖および成長の促進における役割と一致する。故に、がんにおける
Ｐｉｍの過剰発現は、がん細胞の生存および増殖を促進する上で役割を果たすと考えられ
ており、したがって、Ｐｉｍの阻害は、それらが過剰発現しているがんを治療する有効な
手法であるはずである。実際に、数例の報告は、ｓｉＲＮＡによりＰｉｍの発現をノック
ダウンすることが、増殖の阻害および細胞死をもたらすことを指示している（Dai JMら、
「Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 in
hibited proliferation of DU-145 cells」、Acta Pharmacol Sin 26（3）：364〜8（200
5）；Fujiiら、2005；Liら、2006）。
さらに、造血器悪性腫瘍において、数種の周知のオンコジーンの突然変異による活性化
は、少なくとも部分的にＰｉｍを介してその効果を発揮すると考えられている。例えば、
Ｐｉｍ発現の標的化下方調節は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬによって転換された造血
細胞の生存を損なう（Adamら、2006）。故に、Ｐｉｍ１、２および３に対する阻害剤は、
これらの悪性腫瘍の治療において有用となるであろう。
がん治療および骨髄増殖性疾患における潜在的な役割に加えて、そのような阻害剤は、
自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群等の他の病的状態における免疫
細胞の拡張を制御するために有用となり得る。この見解は、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−α
によるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化が、Ｐｉｍ１およびＰｉｍ２両方の発現の誘導をもた
らすという所見によって裏付けられている（Aho Tら、「Expression of human Pim famil
y genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but
not T helper type 2, cell differentiation」、Immunology 116：82〜88（2005））。
その上、Ｐｉｍ発現は、免疫抑制ＴＧＦ−βにより、両方の細胞型において阻害される（
Ahoら、2005）。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼが、自己免疫疾患、アレルギー反応お
よび組織移植拒絶における免疫応答をコーディネートするヘルパーＴ細胞の早期分化プロ
セスに関与していることを示唆している。最近の報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が炎症お
よび自己免疫疾患の動物モデルにおいて活性を示すことを実証している。JE Robinson「T
argeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Dis
eases」、Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approac
hes」、San Diego、CA（Conf. April 2011；要約は先にオンラインで発行）を参照された
い。
毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の成長を阻害し、がんを治療し、細胞周期停止を調節し
、かつ／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３等の分子を阻害する化合物、ならびに
そのような化合物を含有する医薬製剤および医薬の継続的必要性が存在する。そのような
化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要としている患者または対象に投与する方法の
必要性も存在する。本発明は、そのような必要性に対処するものである。
先の特許出願は、Ｐｉｍを阻害し、抗がん治療法として（例えば、ＷＯ２０１２／００
４２１７、ＷＯ２０１０／０２６１２４、ＷＯ２００８／１０６６９２およびＷＯ２０１
１／１２４５８０を参照）、ならびにクローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢
性炎症性疾患等の炎症性状態のための治療として（例えば、ＷＯ２００８／０２２１６４
を参照）機能する化合物について記載している。本発明は、１つまたは複数のＰｉｍ、好
ましくは２つ以上のＰｉｍ、より好ましくはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性を
、ナノモル濃度レベル（例えば、１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＩＣ−５０）で阻
害し、先に開示した化合物と相対的に、シトクロム酸化酵素の阻害に関連する薬物−薬物
相互作用の低減等の治療効果および薬物動態特性の増大を提供し得る顕著な特徴を呈する
、化合物を提供する。本発明の化合物は、これらの顕著な特性を提供し、本明細書におい
て記載されているもの等のＰｉｍ関連状態を治療するために好適な、１つまたは複数の環
上の新規置換組合せを含有する。
本発明は、式（Ａ）のＮ−ピリジニルアミド部分に結合しているシクロヘキシルまたは
ピペリジニル環上に３つの置換基を有する、式Ａの化合物：
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’お
よびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
り置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
式Ａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜
４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’２）１〜３
−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリール
から選択される最大２つの基で場合により置換されているトリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４ア
ルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている、
または薬学的に許容されるその塩である。
これらの化合物および医薬組成物ならびにこれらの化合物および組成物のための使用の
追加の実施形態について以下で記載する。
これらの化合物は、本明細書においてさらに論じる通り、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤であ
る。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらの化合物およ
び塩を含有する医薬組成物は、過剰レベルのＰｉｍキナーゼ活性によって引き起こされる
または悪化するがんおよび自己免疫障害の治療等の治療的方法に有用である。
「ＰＩＭ阻害剤」は、本明細書において、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なく
とも１つについて、本明細書において以下で記載するＰＩＭ枯渇アッセイにおいて測定し
た際に、ＰＩＭキナーゼ活性に関して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以
下のＩＣ５０を呈する化合物を指すために使用される。好ましい化合物は、少なくとも１
つのＰｉｍについて約１マイクロモル濃度を下回るＩＣ５０を有し、概してＰｉｍ１、Ｐ
ｉｍ２およびＰｉｍ３のそれぞれについて１００ｎＭを下回るＩＣ５０を有する。
語句「アルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭化水素基を指す、すなわち、それらは
炭素原子および水素原子からなる。故に、該語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等
の直鎖アルキル基を包含する。該語句は、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も包含し、以下
に限定されないが、例として提供される下記を包含する：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（
ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３
）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３
）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）他。故に
、用語「アルキル」は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を
包含する。典型的なアルキル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を包含する。用語「低級アルキル(lower alkyl
またはloweralkyl）」および同様の用語は、最大６個の炭素原子を含有するアルキル基を
指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合がある、すなわち２個の
隣接する炭素原子が二重結合によって結合している、上記で定義されているアルキル基を
指す。用語「アルキニル」は、２個の隣接する炭素原子が三重結合によって結合している
アルキル基を指す。典型的なアルケニルおよびアルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、
好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、最
大６個の炭素原子を有する基を指す。アルケニルまたはアルキニル基は、１つを超える不
飽和結合を含有してよく、二重および三重結合の両方を包含し得るが、当然ながら、それ
らの結合は、周知の価数制限と一致する。
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ［ここで、Ｒはアルキルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロ
モ、フルオロおよびヨード基を指す。典型的なハロ置換基は、Ｆおよび／またはＣｌであ
る。「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキルラジ
カルを指す。故に、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリ
ハロアルキル、ペルハロアルキル等を包含する。
「アミノ」は、本明細書において、基−ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は、本
明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、ＲおよびＲ’は、水素または低級アルキルから
それぞれ独立に選択される］を指し、但し、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない。用語「アリ
ールアミノ」は、本明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ’
は、水素、低級アルキル、またはアリールである］を指す。用語「アラルキルアミノ」は
、本明細書において、基−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ’は、水素
、低アルキル、アリールまたは低アラルキルである］を指す。シアノという用語は、基−
ＣＮを指す。ニトロという用語は、基−ＮＯ２を指す。
用語「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２［ここで、ａｌｋ１はア
ルキルまたはアルケニル連結基であり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである］を
指す。用語「低アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル［ここで、ａｌｋ１は低ア
ルキルまたは低アルケニルであり、ａｌｋ２は低アルキルまたは低アルケニルである］を
指す。用語「アリールオキシアルキル」は、基−アルキル−Ｏ−アリール［ここで、−ア
ルキル−は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝鎖アルキル連結基、好ましくはＣ１〜６である］
を指す。用語「アラルコキシアルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキル［ここで
、アラルキルは、好ましくは低アラルキルである］を指す。
用語「アミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。「置
換アミノカルボニル」は、本明細書において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低
アルキルであり、Ｒ’は水素または低アルキルである］を指す。いくつかの実施形態にお
いて、ＲおよびＲ’は、それらに結合したＮ原子と一緒になって、「ヘテロシクロアルキ
ルカルボニル」基を形成していてよい。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細書
において、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は、水素、低アル
キルまたはアリールである］を指す。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書にお
いて、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低アラルキルであり、Ｒ’は、水素、低ア
ルキル、アリールまたは低アラルキルである］を指す。
「アミノスルホニル」は、本明細書において、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。「置換
アミノスルホニル」は、本明細書において、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’［ここで、Ｒは低
アルキルであり、Ｒ’は水素または低アルキルである］を指す。用語「アラルキルアミノ
スルホニルアリール」は、本明細書において、基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラル
キル［ここで、アラルキルは低アラルキルである］を指す。
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
Ｈを指す。「アルコキシカルボニル」は、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは場
合により置換されている低級アルキルである］を指す。「低アルコキシカルボニル」は、
エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは場合により置換されている低級アルキル（lo
wer loweralkyl）である］を指す。「シクロアルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ
）−ＯＲ［ここで、Ｒは場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである］を
指す。
「シクロアルキル」は、単環または多環式、炭素環式アルキル置換基を指す。カルボシ
クロアルキル基は、すべての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。典型的なシク
ロアルキル置換基は、３から８個までの骨格（すなわち、環）原子を有する。シクロアル
キル置換基に関連して使用される場合、用語「多環式」は、本明細書において、縮合およ
び非縮合のアルキル環状構造を指す。用語「部分不飽和シクロアルキル」、「部分飽和シ
クロアルキル」および「シクロアルケニル」は、いずれも、少なくとも１つの不飽和点が
ある、すなわち、二重結合または三重結合によって隣接する環原子につながっている、シ
クロアルキル基を指す。そのような環は、典型的には、５〜６員環については１〜２つの
二重結合、７〜８員環については１〜２つの二重結合または１つの三重結合を含有する。
例証的な例は、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、シクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロヘキサジエニル等を包含する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において、炭素原子の代わりに、１から５
個まで、より典型的には１から４個までのヘテロ原子を環員として有する、シクロアルキ
ル置換基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキルまたは「ヘテロシクリル」基は、１
または２個のヘテロ原子を環員として、典型的には、３〜５員環については１個のみのヘ
テロ原子、６〜８員環については１〜２個のヘテロ原子を含有する。本発明のヘテロ環式
基において用いられる好適なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。代表的なヘテ
ロシクロアルキル部分は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラン、
オキセタン、オキセパン、チイラン、チエタン、アゼチジン、モルホリノ、ピペラジニル
、ピペリジニル等を包含する。
用語「置換ヘテロ環」、「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環」は、本明細書において使
用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もし
くは４員環、または窒素、酸素もしくは硫黄からなる群から選択される１から３個までの
ヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を指し、ここ
で、５員環は０〜２つの二重結合を有し、６員環は０〜３つの二重結合を有し、窒素およ
び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により四
級化（quarternize）されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環また
は本明細書において記載されている別の５もしくは６員のヘテロ環式環と縮合している、
任意の二環式基を包含する。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアザピニル、ピロリニル、
ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチ
ジニル、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチ
アゾリジニルおよびオキシラニルを包含する。ヘテロ環式基は、本明細書における開示と
ともに有機および医薬品化学技術分野の当業者には明らかであろう通り、種々の位置で結
合していてよい。
用語「互いにシンである」は、本明細書において使用される場合、記載されている基が
すべて、それらが結合している環の同じ面上にあること、例えば、基がすべて環の平面よ
りも上にあるか、またはすべて環の平面よりも下にあるかのいずれかであることを意味す
る。故に、式Ｉの化合物は、ＱがＣである場合、（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
として描かれ得る。
ヘテロ環式部分は、非置換であってもよいし、あるいは、該部分は、ヒドロキシ、ハロ
、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここで、Ｒは低アルキルまたは低アルコ
キシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、
アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低アルキル、シクロアルキル
またはハロアルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
い。典型的には、置換ヘテロ環式基は、最大４つの置換基を有することになる。用語「環
状エーテル」は、本明細書において使用される場合、１個の酸素原子（Ｏ）を環員として
含有する３〜７員環を指す。環状エーテルが「場合により置換されている」場合、該エー
テルは、任意の炭素原子において、ヘテロ環式基の置換基として好適な基、典型的には、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルおよび−
Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシから選択される最大３つの置換基で置換されていてよい。好ま
しい実施形態において、ハロ、ヒドロキシおよび低級アルコキシは、環状エーテル環中の
酸素原子と直接結合している環の炭素原子には結合していない。具体例は、オキシラン、
オキセタン（例えば、３−オキセタン）、テトラヒドロフラン（２−テトラヒドロフラニ
ルおよび３−テトラヒドロフラニルを包含する）、テトラヒドロピラン（例えば、４−テ
トラヒドロピラニル）およびオキセパンを包含する。
「アリール」は、５から１４個までの骨格炭素またはヘテロ原子を有する単環式および
多環式芳香族基を指し、炭素環式アリール基およびヘテロ芳香族アリール基の両方を包含
する。炭素環式アリール基は、典型的にはフェニルおよびナフチルを包含する、芳香族環
中のすべての環原子が炭素であるアリール基である。本発明の化合物において置換基とし
て用いられる例示的なアリール部分は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル
、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾ
リル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリル等を包含する。アリール置換基に関連して使用
される場合、用語「多環式アリール」は、本明細書において、例えば、ベンゾジオキソゾ
ロ（フェニル基と縮合しているヘテロ環式構造を有する、ナフチル等、少なくとも１つの
環状構造が芳香族である縮合および非縮合の環状構造を指す。「アリール」が使用される
場合、基は好ましくは炭素環式基であり、用語「ヘテロアリール」は、１個または複数の
ヘテロ原子を含有するものが好ましい場合のアリール基に使用される。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、単環式であっても多環式であってもよ
い５〜１４原子の芳香族環系で、１から４個までのヘテロ原子を環原子として芳香族環中
に有し、環原子の残りが炭素原子であるアリール基を指す。単環式ヘテロアリール環は、
典型的には５〜６原子のサイズである。本発明の化合物において置換基として用いられる
例示的なヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イ
ミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニ
ル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズ
イミダゾリル等を包含する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン連結基を介して構造、例え
ば−（ＣＨ２）１〜４−Ａｒ［ここで、Ａｒはアリール基を表す］等の構造とつながって
いるアリール基を指す。「低級アラルキル」または同様の用語は、アルキル連結基が最大
６個の炭素原子を有することを指示している。
「場合により置換されている」または「置換されている」は、一価または二価のラジカ
ルによる１個または複数の水素原子の置きかえを指す。本明細書において記載されている
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。好適な置換基は、
例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオ
アミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ（oxamidino）、メトキサミジノ（m
ethoxamidino）、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低
アルキル、ハロ低アルキル、低アルキルアミノ、ハロ低アルキルアミノ、低アルコキシ、
ハロ低アルコキシ、低アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ア
リールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキ
ルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール等を包含し、
但し、オキソ、イミジノまたは他の二価の置換基は、そのような環の周知の価数制限によ
り、アリールまたはヘテロアリール環上には置かれていない。
置換基は、価数が許す場合、すなわち、置換基が、置きかえられ得る水素原子を有する
少なくとも１つのＣＨ、ＮＨまたはＯＨを含有する場合、それ自体が置換されていてよい
。置換基上で置換される基は、カルボキシル、ハロ（炭素上のみ）；ニトロ、アミノ、シ
アノ、ヒドロキシ、低アルキル、低アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、−ＮＲＣ
（Ｓ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＲまたはＣ３〜８シクロ
アルキルもしくは３〜８員のヘテロシクロアルキルであってよく、ここで、各Ｒは、水素
、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび低アルキルから独立に選択され、同
じ原子上または直接つながった原子上の２つのＲは、一緒に連結して、５〜６員のヘテロ
環式環を形成することができる。
置換されている置換基が直鎖基を包含する場合、置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキ
シプロピル、２−アミノブチル等）または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−
シアノプロピル等）のいずれかで発生し得る。置換されている置換基は、共有結合した炭
素またはヘテロ原子の、直鎖、分枝鎖または環状配列であってよい。
上記の定義が、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されてい
るメチルまたは別のハロゲン原子で置換されているハロゲン原子）を包含することは意図
されていないことが理解される。そのような容認できない置換パターンは、当業者には周
知である。
「シン」は、本明細書において使用される場合、その普通の意味を有し、式Ｉに関連し
て、指定されている基が、ｓｐ３混成（四面体）炭素中心に結合しており、シクロヘキシ
ルまたはピペリジニル環の１つの面から伸長していること、すなわち、それらの基がすべ
て環の「アルファ」面のほうへ突出しているか、またはすべて環の「ベータ」面のほうへ
突出していることを指示するために使用される。故に、これは、化合物を特定のキラル配
置に限定することなく、２つ以上の基の相対配向を定義するための便利な手法として使用
される。これは、本発明の化合物が特定の相対配向においてそのような基を有するが、該
特定の相対配向のいずれかのエナンチオマーに限定されるわけではないという事実を反映
している。したがって、光学活性として記載されていない限り、そのような化合物はラセ
ミであってよいが、指定されている相対立体化学を有する２つのエナンチオマーのそれぞ
れも包含し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書においてさ
らに記載される通り、光学活性形態であり、本発明の好ましい実施形態において、化合物
は光学活性形態で取得され使用される。好ましくは、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３
の少なくとも２つの阻害剤としてより大きい効力を有するエナンチオマーが選択される。
本発明の化合物、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝
産物およびプロドラッグは、互変異性化に供されてよく、したがって、ある分子の１個の
原子のプロトンが別の原子に移動し、該分子の原子間の化学結合が結果として再配列され
ている、種々の互変異性形態で存在し得ることも、当業者には明らかとなるであろう。例
えば、March、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures、
第4版、John Wiley & Sons、69〜74頁（1992）を参照されたい。本明細書において使用さ
れる場合、用語「互変異性体」は、プロトン移動によって生成された化合物を指し、すべ
ての互変異性形態は、それらが存在し得る限りでは、本発明内に包含されることを理解す
べきである。
本発明の化合物は、１個または複数の非対称に置換された炭素原子を含む。そのような
非対称に置換された炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）形態等の絶対立体化学の観点から、
エナンチオマー、ジアステレオマー、および定義され得る他の立体異性形態で存在する本
発明の化合物をもたらし得る。本発明の化合物は、本明細書において、時に単一のエナン
チオマーとして描かれており、別段の指定がない限り、描かれている特定の配置および該
特定の配置のエナンチオマー（描かれている配置の鏡像異性体）を網羅することが意図さ
れている。描かれている構造は、本明細書において、２つ以上のキラル中心がある化合物
の相対立体化学について記載しているが、本発明は、別段の記載がない限り、描かれてい
るエナンチオマーの絶対立体化学に限定されない。本発明は、両方のエナンチオマーを包
含し、一方のエナンチオマーが他方よりも強力であるとしても、そのそれぞれがＰｉｍ阻
害を呈するであろう。いくつかの場合において、本発明の化合物は、ラセミ形態で合成さ
れ、キラルクロマトグラフィーまたは同様の慣習的な方法によって個々の異性体に分離さ
れたものであり、２つのエナンチオマーについての分析データは、絶対立体化学的配置に
ついて確定的な情報を提供しない。そのような事例においては、最も活性なエナンチオマ
ーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶学等の確定的な物理的方法によってよりも、公知の絶対立
体化学の類似化合物との相関に基づいて同定された。したがって、ある特定の実施形態に
おいて、本明細書において記載されている化合物の好ましいエナンチオマーは、本明細書
において記載されているアッセイ方法を使用して、Ｐｉｍキナーゼ阻害についていずれか
がより低いＩＣ−５０を有するとしても、描かれている特定の異性体またはその反対のエ
ナンチオマー、すなわち、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の少なくとも２つについて
Ｐｉｍ阻害剤としてより強力なエナンチオマーである。
用語「Ｓ」および「Ｒ」配置は、本明細書において使用される場合、IUPAC 1974 RECOM
MENDATIONS FOR SECTION E、FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY、Pure Appl. Chem. 45：13〜
30（1976）によって定義されている通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の
環位置を表すために用いられる。基準平面のα側は、好ましい置換基がより低い番号が付
けられた位置にある側である。基準平面の反対側にある置換は、β記述子を割り当てられ
る。この使用法は、「α」が「平面よりも下」にあることを意味し、絶対配置を表示する
、環状立体母核（cyclic stereoparents）についてのものとは異なることに留意すべきで
ある。αおよびβ配置という用語は、本明細書において使用される場合、CHEMICAL ABSTR
ACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV（1987）段落203によって定義されている通りである。
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、式ＩまたはＩＩ
の化合物の非毒性酸または塩基付加塩を指し、ここで、該化合物は、プロトンを付加また
は除去した結果として正または負電荷を獲得し、そのため、塩は、化合物自体とは反対の
電荷の対イオンを包含し、該対イオンは、好ましくは、該化合物が使用されるであろう条
件下での医薬品投与に好適なものである。これらの塩は、式ＩまたはＩＩの化合物の最終
単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基または酸官能基を好適な有機または無
機の酸または塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。代表
的な塩は、下記を包含するがこれらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪
酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデ
シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩
、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチチン酸塩（pect
inate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート（phenylproionate）、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。
また、本発明の化合物中の塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチ
ル、プロピルおよびブチル等の低アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブ
チルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルの
ようなアラルキルハロゲン化物他のような作用物質で、四級化してもよい。それにより、
水または油溶性または分散性の生成物が取得される。これらの四級化アンモニウム塩は、
薬学的に許容されるアニオンと対になると、薬学的に許容される塩として役立つこともで
きる。
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、硫酸およ
びリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およ
びクエン酸等の有機酸を包含する。塩基性付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および
精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸部分を、薬学的に許容される金属カチオン
の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の好適な塩基と、あるいはアンモニア、または有
機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別個に反応させることによって調製することが
できる。薬学的に許容される塩の対イオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリおよびアルカリ土類金属をベースとす
るカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルア
ミン等を包含するがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよ
びアミンカチオンを包含するがこれらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代
表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、ピペラジン等を包含する。
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボ
で加水分解し、ヒトの体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩を残すものを包含する
エステルを指す。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、
特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（alkanedioic acid
s）に由来するものを包含し、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利なこと
に、６個以下の炭素原子を有する。特定の薬学的に許容されるエステルの例は、ギ酸エス
テル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、マレイン酸エステル、乳酸エステル、ヒド
ロキシ酢酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル
を包含する。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、健全
な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、必要以上の毒性
、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに
好適であり、それらの用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれ
ば、本発明の化合物の両性イオン形態を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中で
の加水分解により、インビボで急速に転換されて、上記の式の親化合物を産出する化合物
を指す。徹底的な議論は、T. HiguchiおよびV. Stella、PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY S
YSTEMS、A.C.S. Symposium Seriesの第14巻、ならびにEdward B. Roche編、BIOREVERSIBL
E CARRIERS IN DRUG DESIGN、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pres
s、1987において提供されており、これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれ
る。
本発明の化合物、またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならび
にそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、ヒトもし
くは動物体内または細胞内の代謝を介してインビボで処理されて代謝産物を生成すること
が、当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用される場合
、親化合物の投与後に対象において生成された任意の誘導体の定型文句を指す。誘導体は
、親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解または共役等、対象における種々の生化
学的転換によって生成され得、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を包含する。本発
明の化合物の代謝産物は、当技術分野において公知の日常的技術を使用して同定され得る
。例えば、Bertolini, Gら、J. Med. Chem. 40：2011〜2016（1997）；Shan, D.ら、J. P
harm. Sci. 86（7）：765〜767；Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34：220〜230（1995）；
Bodor, N.、Advances in Drug Res. 13：224〜331（1984）；Bundgaard, H.、Design of
Prodrugs （Elsevier Press 1985）；およびLarsen, I. K.、Design and Application of
Prodrugs, Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsenら編、Harwood Academic
Publishers、1991）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、プロ
ドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、エステ
ルおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化学化合物は、本発明内に包含されること
を理解すべきである。
一態様において、本発明は、式Ａの化合物：
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’お
よびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
り置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｃもしくはＲ１ｄまたはＲ１ｃ
およびＲ１ｄの両方は、ハロ、好ましくはＦを表す。典型的には、Ｒ１およびＲ１ｂの両
方ではないが一方が、Ｈを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ１ｂ
は、ハロ、または−ＣＯＮＨＲ’［ここで、Ｒ’はＣ１〜４アルキルである］等のＣＯＮ
Ｒ’２である。他の実施形態において、Ｒ１ｂはＨであり、この場合、Ｒ１は、好ましく
は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−（ＣＲ’
２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈまたは
Ｃ１〜４アルキルであり、各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、
ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合
により置換されている。
式（Ａ）の化合物の好ましい実施形態において、ＱはＣＨである。これらの化合物の多
くの実施形態において、環Ａはピリジンまたはチアゾール環である。典型的には、これら
の化合物は、この式：
［式中、Ｚ３はＨまたはＮＨ２である］
のものであるか、または
この式
［式中、Ｚ３はＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、式（Ａ）の化合物の実施形態の
いずれかについて上記で定義した通りである］
のものである。
これらの化合物の具体的な実施形態は、式Ａ２およびＡ３：
［式中、各Ｚ２はＨまたはアミノであり、ＹはハロまたはＨであり、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１
ｃおよびＲ２ａは、式（Ａ）の化合物の実施形態のいずれかについて上記で定義した通り
である］を包含する。いくつかの実施形態において、例えば、Ｒ１ｃはＦであり、Ｒ１ｂ
はＨである。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２ａは、好ましくはメトキシである。Ｒ２ｂ
がＨである他の実施形態において、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここ
で、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あるいはＲ
２ａは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基で場合により置換されている１
−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）、または−ＳＯ２Ｍｅである。
式（Ａ）、Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のこれらの化合物のいくつかの実施形態におい
て、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ
、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であり、好ましくは、Ｒ２ａは−ＯＭｅまたは−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＮである。これらの化合物のいくつかの実施形態におけるＲ１は、２−ヒド
ロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチ
ル、テトラヒドロピラニル、４−ｆ、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−
テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルから選択され得る。
ある特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：
［Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、
−（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよ
びＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合により置換されているトリ
アゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４ア
ルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている］
を有する、
または薬学的に許容されるその塩である。
下記に挙げる実施形態は、本発明の追加の態様および変形形態を表す。
１．式（Ａ）の化合物
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’お
よびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
り置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
２．Ｒ１ｂおよびＲ１の両方ではないが一方がＨを表す、実施形態１による式（Ａ）の
化合物。
３．Ｒ１ｄがＦである、実施形態１の化合物。
４．Ｒ１ｃがＦである、実施形態１または２の化合物。
５．Ｒ１ｂがＨである、実施形態１〜３のいずれかの化合物。
６．Ｒ１ｂがＨまたはＣＯＮＲ’２である、実施形態１〜３のいずれかの化合物。
７．Ｒ２ｂがＨである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
８．Ｒ２ａが、−ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−
Ｘ［ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あ
るいはＲ２ａが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４
アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つ
の基で場合により置換されている１−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル
）もしくは１−ピリドニル、または−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１〜７のいずれかの化
合物。
９．Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシク
ロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４−Ｆ、４−ヒドロキシ−４−テト
ラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルか
ら選択される、実施形態１〜８のいずれかの化合物。
１０．Ｒ２ｂがＯＭｅである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
１１．式（Ｉ）の化合物：
［式中、
環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
（ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
ら選択される最大２つの基で場合により置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
り置換されているＮ−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
〜４アルキルであり、
環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
合により置換されている］
または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の化合物。
１２．Ｒ２ａがＨである、実施形態１１の化合物。
１３．Ｒ２ｂがＨである、実施形態１１の化合物。
１４．Ｒ２ａが−ＮＨＣＯＯＭｅである、実施形態１１または１３の化合物。
１５．Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＮである、実施形態１１または１３の化合物。
１６．Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１１または１３の化合
物。
１７．Ｒ２ａが−ＯＭｅである、実施形態１１または１３の化合物。
１８．Ｒ２ａが−ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１１または１３の化合物。
１９．Ｒ２ｂが−ＯＭｅである、実施形態１１または１２の化合物。
２０．Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここ
で、Ｒ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１１の化合物。
２１．Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピ
ル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニ
ル、４−フルオロ−４−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピランおよび４−テト
ラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドから選択される、実施形態１１〜２０のいずれ
かの化合物。
２２．Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、テトラヒドロピラン、メトキシメチルおよびエトキシメチル
から選択される、実施形態２１の化合物。
２３．環Ａがピリジンであり、Ｆまたはアミノで場合により置換されている、前記実施
形態のいずれか１つの化合物。
２４．環Ａが、アミノで場合により置換されているチアゾリルである、実施形態１１〜
２１のいずれか１つの化合物。
２５．Ｒ２ａが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置
換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４ア
ルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１１〜２４のいず
れかの化合物。
２６．Ｒ２ｂが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置
換トリアゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４ア
ルケニルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１１〜２４のいず
れか１つの化合物。
２７．Ｒ２ａが、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−
１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである、実施形態１１の化合物。
２８．Ｒ２ｂが、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−
ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅである、実施形態１２の化合物。
２９．ＱがＣである、前記実施形態のいずれかの化合物。
３０．ＱがＮである、実施形態１〜２８のいずれかの化合物。
３１．光学活性であり、少なくとも１つのＰｉｍキナーゼに対してその反対のエナンチ
オマーよりも低いＩＣ−５０を有する、前記実施形態のいずれかの化合物。
３２．少なくとも１つのＰｉｍキナーゼがＰｉｍ２キナーゼである、実施形態３１の化
合物。
３３．式ＩＩａまたはＩＩｂの光学活性化合物：
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、実施形態１１〜３２のいずれか１つの化合物。
３４．式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの光学活性化合物：
［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
である、実施形態１１〜３２のいずれか１つの化合物。
３５．式ＩＩａの化合物である、実施形態３３の化合物。
３６．式ＩＩｂの化合物である、実施形態３３の化合物。
３７．式ＩＩａの化合物である、実施形態３４の化合物。
３８．式ＩＩｂの化合物である、実施形態３４の化合物。
３９．表１および表２中の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群から
選択される化合物。
４０．少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と混合された、実施形態１〜３９の
いずれかの化合物を含む、医薬組成物。
４１．がんの治療のための追加の作用剤をさらに含む、実施形態４０の医薬組成物。
４２．追加の治療剤が、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５
−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻
害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テ
ザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイク
リン類、リツキシマブ、レナリドマイド、ボルテゾミブおよびトラスツズマブから選択さ
れる、実施形態４１の医薬組成物。
４３．モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩＭキナーゼ）活性の阻害剤に応
答する状態の治療において使用するための、実施形態１〜３９のいずれかの化合物。
４４．状態ががんである、実施形態４３による化合物。
４５．がんが、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色
腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択され
る、実施形態４４による化合物。
４６．状態が自己免疫障害である、実施形態４５の化合物。
４７．ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、そ
れを必要としている対象に、治療有効量の実施形態１〜３９のいずれか１つによる化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
４８．疾患が、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色
腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択され
る、あるいは疾患が自己免疫障害である、実施形態４７の方法。
４９．疾患が自己免疫障害である、実施形態４８の方法。
５０．自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢性炎症性疾
患から選択される、実施形態４９の方法。
いくつかの実施形態において、Ａｒのための少なくとも１つの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
Ｈ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ
Ｆ３、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２
−ＯＨ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシ、メト
キシエチル、メトキシエトキシ、オキセタニル（例えば、３−オキセタニル）、イソプロ
ポキシ、テトラヒドロピラニルオキシ（例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシ）、シ
クロプロピルおよびＣＮから選択される。Ａｒのための少なくとも１つの置換基は、好ま
しくは、Ｍｅ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＭｅＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシエトキシおよびＣＮから選択される。
これらの化合物をラセミ形態で使用してよく、または個々のエナンチオマーを使用して
よく、またはエナンチオマーの混合物を使用してよい。各エナンチオマーを使用してよく
、好ましくは、使用される化合物は、Ｐｉｍ阻害剤としてより大きい活性を有するエナン
チオマーである。
これらの化合物中のシクロヘキシルまたはピペリジン環は、３つの非水素置換基を有す
るが、その式Ｉ中のピリジニル環との結合は重視しない。本発明は、有利な生物学的活性
を提供するための、置換基の新規組合せおよびシクロヘキシルまたはピペリジニル（pipe
ridineyl）環上でのそれらの相対立体化学的配向を提供する。好ましい化合物によって提
供される利点は、クリアランスおよび代謝特性改善に基づく時間依存性Ｃｙｐ阻害の低減
または薬物動態の優位性による、薬物−薬物相互作用の低減を包含する。
特許請求されている発明の１つの好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＩｃまた
はＩＩｄ
［式中、ＹはＨまたはＦであり、Ｚ２はＨまたはＮＨ２である］のものである。これらの
化合物において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＳＯ２
Ｒまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置
換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかのそのような実施形
態において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲまたは−ＮＲＣ
（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、
Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１
〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２ａ
はＯＭｅである。これらの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、４−テトラヒドロピラニ
ルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルであってよい。具体的な実施形態において、Ｒ２
ａは、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＳＯ２Ｍｅまたは−ＮＨＣＯＯＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＯＭｅである。好まし
くは、Ｒ２ｂがＨである場合、Ｒ１はＨではない。
別の実施形態において、化合物は、式ＩＩｅまたはＩＩｆ：
［式中、ＹはＨまたはＦであり、Ｚ２はＨまたはＮＨ２である］のものである。これらの
化合物において、Ｒ２ａは、好ましくは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲ、−ＳＯ２
Ｒまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置
換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかのそのような実施形
態において、Ｒ２ａは、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＯＲまたは−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲで
あり、ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルホニルまたはＣ１〜４アルコキシで場合により置換されているＣ１〜４アルキル
であり、Ｒ２ｂはＨである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２ａはＯＭｅであ
る。これらの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、４−テトラヒドロピラニルまたは２−
ヒドロキシ−２−プロピルであってよい。具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、−ＯＭ
ｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍ
ｅまたは−ＮＨＣＯＯＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＯＭｅである。好ましくは、Ｒ２ｂ
がＨである場合、Ｒ１はＨではない。
表１および２中の種のそれぞれは、本発明の好ましい実施形態である。
本発明の目的のために、治療有効用量は、概して、例えば、毎日体重１ｋｇにつき０．
００１から１０００ｍｇまで、典型的には１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１から１０
ｍｇ、より好ましくは毎日体重１ｋｇにつき０．１から３０ｍｇまでの量であってよい単
回または分割用量で宿主に投与される、総日用量となる。概して、ヒト対象には、１から
４０００ｍｇ、または５から３０００まで、または１０から２０００ｍｇまで、または１
００から２０００ｍｇまでの１日投薬量が予想される。投薬量単位組成物は、日用量を構
成するために、そのようなその約量を含有し得る。
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒ
クルを要望に応じて含有する投薬量単位製剤で、経口で、非経口的に、舌下に、エアゾー
ル化もしくは吸入噴霧によって、直腸内に、または局所的に投与され得る。局所投与は、
経皮パッチまたはイオントフォレーシス（ionophoresis）デバイス等の経皮投与の使用を
伴ってもよい。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。
注射用調製物、例えば滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液は、公知の技術に従い、好
適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、製剤化され得る。滅菌注射用調製物
は、例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容される賦形
剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび
溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。
加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として慣習的に用いられる。この目的のため
に、合成モノまたはジグリセリドを包含するあらゆる無刺激性固定油を用いることができ
る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射液の調製において使用が見出されている。
薬物の経直腸投与のための坐剤は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体であ
り、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリ
コール等の好適な非刺激性の添加剤と混ぜることによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含し得る。
そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース ラクトースまたはデンプン等
の少なくとも１つの不活性賦形剤と混合してよい。そのような剤形は、通常の慣行のよう
に、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み
得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤およ
び丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製され得る。
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を
含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包
含し得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、な
らびに甘味、香味および着香剤等のアジュバントも含み得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野において公知の
通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、単膜
または多重膜の水和液晶によって形成され、水性媒質中に分散される。リポソームを形成
することができる任意の非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用して
よい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤
等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジル
コリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公
知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology、第XIV巻、Academic Press、
New York、N.W.、33頁および以下（1976）を参照されたい。
本発明の化合物は唯一の活性医薬剤として投与され得るが、がんの治療において使用さ
れる１つまたは複数の他の作用剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、公
知の治療剤および抗がん剤と組み合わせても有用であり、現在開示されている化合物と他
の抗がんまたは化学療法剤との組合せは、本発明の範囲内である。そのような作用剤の例
は、Cancer Principles and Practice of Oncology、V. T. DevitaおよびS. Hellman （
編集）、第6版（2001年2月15日）、Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて
見ることができる。当業者であれば、関与する薬物およびがんの特定の特徴に基づいて、
作用剤のいずれの組合せが有用であるかを識別することができるであろう。そのような抗
がん剤は、下記を包含するがこれらに限定されない：ＭＥＫ阻害剤、エストロゲン受容体
モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター
、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害
剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグ
ナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントを妨げる作
用剤。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合にも有用である。
したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、エストロゲン
受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレ
ーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血
管新生阻害剤を包含する公知の治療または抗がん剤と組み合わせても使用される。
本発明のある特定の現在好ましい実施形態において、がんの治療のために本発明の化合
物と組み合わせて有用な代表的な治療剤は、例えば、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポ
テカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キ
ナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン カルボプラチン、シ
スプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イ
マチニブ（グリベック）、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、レブ
リミド、ベルケイド、デキサメタゾン、ダウノルビシン、シタラビン（cytaribine）、ク
ロファラビン、マイロターグ、レナリドマイド、ボルテゾミブ、および、標的化治療薬（
therapuetics）を包含する他のがん化学療法剤を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて用いられる上記の化合物は、参照により本明細書に組み
込まれるPhysicians’ Desk Reference (PDR) 第47版（1993）において指示されている治
療量、あるいは、当業者に公知であるような、または追加の治療剤の薬物のラベル等の処
方材料で提供されるような治療上有用な量で使用されることになる。
本発明の化合物および他の抗がん剤は、推奨最大臨床投薬量で、またはそれより低い用
量で投与され得る。本発明の組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、投与経路、
疾患の重症度および患者の応答に応じて、所望の治療応答を取得するように変動し得る。
組合せは、別個の組成物として、または両方の作用剤を含有する単一剤形として投与され
得る。組合せとして投与される場合、治療剤は別個の組成物として製剤化され得、同時も
しくは異なる時に与えられ、または治療剤は、単一組成物として与えられてよい。
一実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物対象において、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２ま
たはＰｉｍ３を阻害する方法を提供する。該方法は、有効量の、式ＩまたはＩＩの化合物
の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としてい
る対象に投与するステップを包含する。
本発明は、例証として提供され、本発明の限定を意図されていない、下記の実施例を参
照することにより、より容易に理解されるであろう。
合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の手順によって取得することができる。スキーム１に
示されている通り、５−アルキル，４−ヒドロキシ，３−アミノピペリジンを調製し、修
飾して、５−アルキル，４−置換，３−アミノピペリジニルピリジンアミドＶＩを次の通
りに産出することができる。ガーナーアルデヒドと（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオ
ニルオキサゾリジン−２−オンとの反応、続いて得られたアルコールのＴＢＳ保護により
、化合物Ｉを生じさせる。オキサゾリジノンの還元、続いてアジド基の導入により、中間
体ＩＩを産出する。酸性条件下での脱保護により、対応するアミノアルコールを露出させ
、Ｂｏｃ基による保護、続いて第一級アルコールのメシル化により、中間体ＩＩＩを産出
する。アジドの還元によりピペリジンの形成を生じさせ、これをその後４−クロロ−３−
ニトロピリジンと反応させ、ニトロ還元の後、ピリジルアニリンＩＶが取得される。アニ
リンＩＶをヘテロ環式酸とカップリングさせてよく、シリル基脱保護（Ｖａ）およびヒド
ロキシルの修飾（メシル酸塩としての活性化、置換（displacement）および置換された基
（displaced group）の潜在的にさらなる修飾）ならびにＢｏｃ脱保護の後、標的アミド
ＶＩを生じさせることができる。代替として、アニリンＩＶをＢｏｃ保護し、シリル脱保
護（Ｖｂ）し、ヒドロキシル位置で修飾してよく、アニリンＢｏｃ脱保護（Ｖｃ）、アミ
ドカップリングおよびＢｏｃ脱保護の後に、５−アルキル，４−置換，３−アミノピペリ
ジニルピリジンアミドＶＩを取得することができる。
スキーム２において、四置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸを調製するための
合成方法が描かれている。メチルシクロヘキサンジオンは、モノトリフラートを介して対
応するシクロヘキセノンボロネート（cyclohexenoneboronate）エステルに変換すること
ができ、これに、４−クロロ，３−ニトロピリジンを用いるパラジウム媒介性炭素結合形
成を受けさせて、ニトロピリジン置換シクロヘキセノンＶＩＩを産出することができる。
ケトン還元、続いて脱水により、シクロヘキサジエンを産出し、エポキシ化（ブロモヒド
リン形成およびＨＢｒ脱離を介する）、アジドエポキシド開環、アジド還元およびアミン
Ｂｏｃ保護により、シクロヘキセニルＢｏｃアミノアルコールニトロピリジル化合物ＶＩ
ＩＩを産出する。ニトロピリジルＶＩＩＩは、アルコール保護ならびにアルケンおよびニ
トロ還元によって、トランス保護アミノヒドロキシアニリンＩＸａに変換することができ
る。代替として、ニトロピリジルＶＩＩＩのアルコール部分を、メシル化、環化、Ｂｏｃ
保護および水素化シーケンスによって反転させて、すべてシス置換されたシクロヘキシル
ピリジルアニリンＩＸｂを提供することができ、ここで、シスヒドロキシは環状カルバミ
ン酸塩の形態で保護されている。本発明の置換ピペリジン化合物の調製についてスキーム
１において上記に記載した通り、シクロヘキシルピリジルアニリンＩＸａまたはＩＸｂと
ヘテロ環式酸とのアミドカップリングならびにその後のヒドロキシルおよびアミン脱保護
により、本発明の置換シクロヘキシル化合物ＸａおよびＸｂを調製することができる。
スキーム３において、四置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸを調製するための
追加の合成方法が描かれており、ここで、シクロヘキシル系は、アニリンとヘテロ環式酸
とのカップリングの前に修飾される。例えば、アニリンＩＸａをＢｏｃ保護し、アセチル
脱保護し、ヒドロキシル位置で修飾してよく、正味のアニリンＢｏｃ脱保護、アミドカッ
プリングおよびＢｏｃ脱保護の後に、置換アミノシクロヘキシルピリジルアミドＸａを取
得することができる。代替的な様式において、シクロヘキセニルＢｏｃアミノアルコール
ニトロピリジル化合物ＶＩＩＩをヒドロキシル位置で修飾してよく、アルケンおよびニト
ロ還元、アミドカップリングならびにＢｏｃ脱保護の後に、置換アミノシクロヘキシルピ
リジルアミドＸｃを取得することができる。加えて、ＶＩＩＩのヒドロキシル基を、メシ
ル化、分子内環化、Ｂｏｃ保護および環式カルバミン酸塩開環によって反転させて、アル
コールを産出することができ、上記に記載した処理の後、置換アミノシクロヘキシルピリ
ジルアミドＸｄを産出することができる。スキーム１〜３において描かれているシーケン
スについて、脂肪族アミンは最初はＢｏｃ誘導体として保護されている。当業者であれば
予測するであろう通り、代替的な保護基、ならびにその後のアミンおよびヒドロキシ部分
のための脱保護条件を利用してよい。
本発明の化合物ＶＩ、Ｘａ〜Ｘｄに組み込まれ得るヘテロ環式酸への代表的な経路が、
スキーム４において描かれている。５−メトキシ，１，３ジフルオロベンゼンのリチオ化
および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ランとの反応により、ボロネート（boranate）エステルを生じさせ、ブロモフルオロピコ
リン酸エステルとの鈴木カップリングおよびその後のエステル加水分解により、フルオロ
ピコリン酸ＸＩを産出する。
この後の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載されてい
る方法、または当技術分野において公知である他の方法を使用して合成された。
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュール（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を
用いるＷａｔｅｒｓミレニアム（Millenium）クロマトグラフィーシステムを使用して、
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔ
ｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）製の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（Luna）Ｃ１８
−５μ、４．６×５０ｍｍであった。通常、５％アセトニトリル／９５％水から出発し、
１０分間にわたって１００％アセトニトリルまで進行する、勾配溶離（流量２．５ｍＬ／
分）を使用した。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するもの
であった。化合物は、２２０または２５４ｎｍのいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収によって
検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａ
ｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）
製であった。
いくつかの場合において、純度は、例えば、ベーカー−フレックス（Baker-Flex）シリ
カゲル１Ｂ２−Ｆ軟質シート等のガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを
使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣ結果は、紫外光下
で視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いて容易に検出され
た。
質量分光分析は、３つのＬＣＭＳ機器の１つで実施した：Ｗａｔｅｒｓシステム（アラ
イアンス（Alliance）ＨＴ ＨＰＬＣおよびマイクロマス（Micromass）ＺＱ質量分析計
；カラム：エクリプス（Eclipse）ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：４分間に
わたって、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％（または３５〜９５％、または６５
〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲２００
〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、別のＷａｔｅｒｓシステム（アク
イティ（ACQUITY）ＵＰＬＣシステムおよびＺＱ ２０００システム；カラム：アクイテ
ィＵＰＬＣ ＨＳＳ−Ｃ１８、１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；勾配：１．３分間にわた
って、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９
５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８
５０；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄシ
ステム（シリーズ１１００ＨＰＬＣ；カラム：エクリプスＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０
ｍｍ；勾配：４分間にわたって、０．０５％ＴＦＡを加えた水中５〜９５％アセトニトリ
ル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３
０℃）。すべての質量は、プロトン化した親イオンのものとして報告した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔ
ｏ、ＣＡ）を用い、化合物のいくつかについて実施した。スペクトル基準は、ＴＭＳまた
は溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。
分取分離は、フラッシュ（Flash）４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉ
ｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を使用して、ま
たはＩＳＣＯもしくはＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムでシリカゲル（２３０〜４００メッ
シュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＷａｔ
ｅｒｓ２７６７サンプルマネージャー、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０ｍｍ、流量７５
ｍＬ／分を使用するＨＰＬＣによって行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーのた
めのフラッシュ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯまたはＡｎａｌｏｇｉｘシステムに用い
た典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ−ヘプタン
、アセトン、アンモニア（または水酸化アンモニウム）水溶液およびトリエチルアミンで
あった。逆相ＨＰＬＣに用いられる典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた
種々の濃度のアセトニトリルおよび水である。
エナンチオマー混合物のキラル分離は、下記の分析および調製の一般的方法によって実
施した。
キラルＳＦＣ−分析方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ超臨界流体クロマトグラフィ
ー（ＳＦＣ）で分離した。分離には、４０℃の温度、５ｍＬ／分の流速で、アイソクラテ
ィック法を使用するキラルパック（Chiralpak）ＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩ
Ａ）４．６×１００ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＭｅＯＨ（またはＥｔＯＨ
またはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ＣＯ２であった。検
出波長は２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
キラルＳＦＣ−精製方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ超臨界流体クロマトグラフィ
ー（ＳＦＣ）で分離した。分離には、４０Ｃの温度、１００ｍＬ／分の流速で、アイソク
ラティック法を使用するキラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）２１×
２５０ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＭｅＯＨ（またはＥｔＯＨまたはＩＰＡ
または０．１％ジエチルアミンを加えたもの）：８５％ＣＯ２であった。検出波長は２２
０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
キラルＨＰＬＣ−分析方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ２６９５ＨＰＬＣシステム
で分離した。分離には、室温、１ｍＬ／分の流速で、アイソクラティック法を使用するキ
ラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）４．６×１００ｍｍカラムを使用
した。移動相は、１５％ＥｔＯＨ（またはＩＰＡまたは０．１％ジエチルアミンを加えた
もの）：８５％ヘプタンであった。検出波長は、２２０ｎｍ（または２５０ｎｍまたはダ
イオードアレイ）であった。
キラルＨＰＬＣ−精製方法：キラル化合物を、Ｗａｔｅｒｓ２７６７ＨＰＬＣシステム
で分離した。分離には、室温、２０（または１０〜１５）ｍＬ／分の流速で、アイソクラ
ティック法を使用するキラルパックＡＤ（ＡＳ、ＯＤ、ＯＪ、ＩＣまたはＩＡ）２１×２
５０ｍｍカラムを使用した。移動相は、１５％ＥｔＯＨ（またはＩＰＡまたは０．１％ジ
エチルアミンを加えたもの）：８５％ヘプタンであった。検出波長は、２２０ｎｍ（また
は２５０ｎｍまたはダイオードアレイ）であった。
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を呈し得ることを理解すべきで
ある。本明細書内の化学構造は、考えられる互変異性形態の１つを表し得るにすぎないた
め、好ましい実施形態は、描かれている構造の任意の互変異性形態を網羅することを理解
すべきである。
本発明は、例証のために本明細書において明記されている実施形態に限定されず、上記
の開示の範囲内に収まるものとしてそのような形態すべてを内包することが理解される。
以下の実施例および本願全体を通して、下記の略号は下記の意味を有する。定義されて
いなければ、用語はそれらの一般に認められている意味を有する。
実施例
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸の合成
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１．０当量
）に、過マンガン酸カリウム（１．０当量）を添加した。溶液を１００℃で５時間加熱し
、この時点でさらなる過マンガン酸カリウム（１．０当量）を添加した。追加で４８時間
加熱した後、材料をセライト（４ｃｍ×２インチ）に通して濾過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ
）ですすいだ。合わせた水性物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル（２０
０ｍＬ）で抽出し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１７％）を白色固体として産出した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：２２１．９（ＭＨ＋）；ＬＣ 保持時間＝２．０５分。
メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
メタノール（０．２Ｍ）中の６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１．０当量）の溶
液に、Ｈ２ＳＯ４（４．２当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ
によってモニターしながら反応の完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液でゆっくりクエンチした。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチル６−ブロモ
−５−フルオロピコリネートを白色固体（＞９９％）として提供した。ＬＣ／ＭＳ＝２３
３．９／２３５．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６９分。
方法１
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート
の合成
ＴＨＦおよび水（１０：１、０．１Ｍ）中のメチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネ
ート（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２
．５当量）およびフッ化カリウム（３．３当量）を添加した。反応物を窒素で脱気し、次
いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０
．５当量）を添加し、反応物を８０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料か
ら生成物への完全変換を指示した。反応物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、シリカ
ゲルと縮合させた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（０％から３０％酢酸エチル
）で溶離するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（２
，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色固体とし
て８５％収率で提供した。ＬＣ／ＭＳ＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
方法２
６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−
メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１
．５当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし
、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸を８
４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８４．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７６分。
方法３
２−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロランの合成
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１，３−ジフルオロ−５−メチ
ルベンゼン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチル
リチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で２時
間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン（１．１５当量）を添加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、
反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロ−４
−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを
白色固体として９２％で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.67 (dd, J=9.39
, 0.78Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリネートの
合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン（１．７５当量）を使用して、メチル６−（２，６−ジフル
オロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリネートを固体として８５％収率で得た
。ＬＣ／ＭＳ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８７分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５
−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．５当量、２Ｍ）を添加
し、室温で４時間撹拌させた。揮発物を真空で除去し、残留水性物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ
４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−（２，６−ジフルオロ−４−メチル
フェニル）−５−フルオロピコリン酸を薄黄色固体として７３．５％で産出した。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：２６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。
（２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシ
ランの合成
０℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０
当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１５当量）を添加し
た。４時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｉ
ＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）プロパン−２−オールを産出した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の２−（３
，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オールの溶液に、２，６ルチジン（６当量）
、次いで（than）トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３．０当量）
を添加した。０℃で３時間および室温で６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣ
Ｏ３（飽和）とに分配し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（２−（３
，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランを産出
した。(400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.05-1.08 (m, 21H) 1.57 (s, 6H) 6.63 (s, 1H) 7.00
(dd, J=9.39, 2.35Hz, 2H).
（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラ
ンの合成
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（２−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（１．０当量）の溶液に、
内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６
Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５当量）を添
加した。反応物を室温に加温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮して、（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）ト
リイソプロピルシランを９９％で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03-1.0
8 (m, 21H) 1.24 (s, 12H) 1.38 (s, 3H) 1.57 (s, 3H) 6.92-7.03 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシランの合成
０℃のＤＭＦ（０．８Ｍ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）およびイ
ミダゾール（２．２当量）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．１当量）を添加した。氷浴を
除去し、３時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロフェノキシ）ジメチルシランを７３％収率で産出した
。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.23 (s, 6H) 0.99 (s, 9H) 6.33-6.40 (m, 2H) 6.
44 (tt 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシランの合成
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジ
フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満
に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した
。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）を添加した。反応物を室温に加
温させた。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシランを９１％収率で産出した。1H
NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.21 (s, 6H) 0.97 (s, 9H) 1.37 (s, 12H) 6.33 (d, J
=9.39Hz, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロピコリネー
トの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（１．７５当量）を使
用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロピ
コリネートを６５％収率で得た。反応物を追加で３０分間、マイクロ波中、１００℃で加
熱して、ＴＢＤＭＳ基の脱保護を完了させた。ＬＣ／ＭＳ＝２８３．９（Ｍ＋Ｈ）、保持
時間＝０．６９分。
メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）
−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および炭酸カリウム（４．０当量）の溶液に
、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２当量）を添加した。
室温で７２時間撹拌した後、不均質溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して
、メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，
６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを７４％収率で産出した。ＬＣ／
ＭＳ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．２２分。
６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６
−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２８．１
（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．１３分。
１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの合成
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）、２−メトキ
シエタノール（３．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３．０当量）の溶液に、Ｄ
ＩＡＤ（３．０当量）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、揮発物を真空で除去し、
残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジフルオロ−５−（２
−メトキシエトキシ）ベンゼンを９５％収率で産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ
ppm 6.41-6.47 m (3H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3H).
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
Ｎ２雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１，３−ジフルオロ−５−（２
−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．０当量）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ち
ながら、ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり添加した。反応
物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）を添加した。反応物を室温に加温させ
た。完了したら、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６
−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロランを産出した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.42
(d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フル
オロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７５当量）を８０℃で１時間使用
して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５
−フルオロピコリネートを９５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４１．９（Ｍ＋Ｈ）、保持
時間＝０．８９分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピ
コリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（２
−メトキシエトキシ）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９８％収率で得た。ＬＣ／
ＭＳ＝３２７．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７１分。
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−５−フルオロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
（２−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラ
ン（１．６当量）を、マイクロ波中、１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６
−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピ
コリネートを９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２５．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８
１分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.59 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 7.15 (d, J=9.0
0Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H).
６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５
−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオ
ロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を
９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
Ａｒ下、ＴＨＦ（０．２６Ｍ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．６
当量）の溶液に、Ｍｇ屑（１．６当量）を添加した。還流冷却器を取り付け、溶液を９０
℃の油浴に浸し、２時間還流させた。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．
０当量）をＴＨＦ中にシリンジを介して添加した。溶液を、Ａｒ下、室温で５時間撹拌さ
せておいた。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、溶液をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳ
ＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配）によ
って精製して、４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
オールを７１％収率で産出した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59-1.68 (
m, 3H), 2.07-2.19 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H), 6.72 (tt, J=8.75, 2.20Hz, 1H), 6.9
7-7.06 (m, 2H).
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．
０当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（２．８当量）、続い
てＭｓＣｌ（１．３当量）を溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を０
℃に冷却し、ＤＢＵ（３．０当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液
を濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
によって精製して、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ランを３８％収率で生じさせた。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.42-2.49 (m, 2H),
3.93 (t, J=5.48Hz, 2H), 4.32 (q, J=2.74Hz, 2H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.70 (tt, J=
8.80, 2.35Hz, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H).
４−（３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
メタノール（０．２Ｍ）中の４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン（１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）を添加した。
反応物を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトのパッド
で濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、４−（３，５−ジフルオロ
フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを７１％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>)
δ ppm 1.76 (br. s., 4H), 2.75 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 2H), 4.08 (d, J=9.78
Hz, 2H), 6.56-6.94 (m, 3H).
２−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（２．２当量）、ブチルリチウム（１．１当量）および４−（３，５−
ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０当量）を使用して、２−（２
，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを１００％収率で得た。1H NMR
(400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.16-1.19 (m, 12H), 1.65-1.74 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1
H), 3.37-3.51 (m, 2H), 4.01 (dt, J=11.54, 3.42Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.22Hz, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェ
ニル）−５−フルオロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０当量）を、マ
イクロ波中、１００℃で２０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを５９％
収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）
−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフ
ルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコ
リン酸を７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８０分
。
４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（２．５当量）、ブチルリチウム（２．４当量）および４−（３，５−
ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０当量）を使用し
て、４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを９７
％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.32-1.42 (m, 12H), 1.56-1.65 (m,
2H), 2.11 (d, J=3.13Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 6.99 (d, J=9.00Hz, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
４−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．８当
量）を使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを７２％収率で得た
。ＬＣ／ＭＳ＝３６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７５分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−
（２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
フェニル）−５−フルオロピコリン酸を６９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５４．０（Ｍ
Ｈ＋）、保持時間＝０．６４分。
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
Ａｒ下、−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０４Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ
−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フル
オロピコリネート（１．０当量）の溶液に、メチルＤＡＳＴ（２．０当量）を添加した。
添加後、溶液を、Ａｒ下、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで浴を除去した。反応物を室
温まで加温させ、ＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１００ＥｔＯＡｃ／ｎ−
ヘプタン）によって精製して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを１００
％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３７０．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェ
ニル）−５−フルオロピコリン酸を９５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５５．９（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．８１分。
１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタノールの合成
Ａｒ下、ＴＨＦ（０．２６Ｍ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．０
当量）の溶液に、Ｍｇ屑（１．６当量）を添加した。還流冷却器を取り付け、溶液を９０
℃の油浴に浸し、２時間還流させた。シクロブタノン（１．０当量）をＴＨＦ中にシリン
ジを介して添加した。溶液を、Ａｒ下、室温で５時間撹拌させておいた。反応溶液をＮＨ
４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ（飽和
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラ
フィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配）によって精製して、１−（３，５
−ジフルオロフェニル）シクロブタノールを５４％収率で産出した。1H NMR (400MHz, ク
ロロホルム-d) δ ppm 1.69-1.83 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.
45-2.56 (m, 2H), 6.71 (tt, J=8.80, 2.35Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H).
１−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノールの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（２．５当量）、ブチルリチウム（２．４当量）および１−（３，５−
ジフルオロフェニル）シクロブタノール（１．０当量）を使用して、１−（３，５−ジフ
ルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）シクロブタノールを１００％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ
ppm 1.23-1.25 (m, 12H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.37 (br. s., 2H),
2.47 (br. s., 2H), 7.00 (d, J=8.80Hz, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５
−フルオロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
１−（３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（１．６当量）を、マイクロ波中、
１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ
シクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ
＝３３８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８５分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フル
オロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチ
ル）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４
−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を９０％収率で
得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２３．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７４分。
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
０℃のＴＨＦ（０．３３Ｍ）中の、３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）、テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（
２．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で終
夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタ
ン：酢酸エチル勾配）によって精製して、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランを９０％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.72-1.8
4 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 3.59 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.52Hz, 2H), 3.90-4.04 (
m, 2H), 4.44 (tt, J=7.78, 3.77Hz, 1H), 6.32-6.53 (m, 3H).
２−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（１．５当量）、ブチルリチウム（１．３当量）および４−（３，５−
ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０当量）を使用して、２−（
２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニ
ル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを３３％収率で得
た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.21-1.34 (m, 12H), 1.78 (dtd, J=12.72, 8.31
, 8.31, 3.91Hz, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 3.59 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H), 3
.89-4.01 (m, 2H), 4.48 (tt, J=7.78, 3.77Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.39Hz, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当
量）を、マイクロ波中、１００℃で３０分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ
−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ
ピコリネートを７７％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．
９５分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２
，６−ジフルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル
）−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５３．９（ＭＨ＋）
、保持時間＝０．８２分。
メチル６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリネートの合成
０℃のＤＭＦ（０．２０Ｍ）（無色）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の溶液に、水素
化ナトリウム（１．２当量）を添加し、反応物を０℃で２分間撹拌した。ヨウ化エチル（
１．２当量）を添加し、反応物を室温に加温させた。１時間後、追加で１．０当量のＮａ
Ｈを添加し、１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチ
した。水性物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わ
せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をそのまま使用した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ＝３２６．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分。
６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン
酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジフルオロフェニル
）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（４−（エトキシメチル）−２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１１．９（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．８２分。
１，３−ジフルオロ−５−イソプロポキシベンゼンの合成
ＤＭＦ（０．２６Ｍ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１．０当量）の溶液に、炭
酸カリウム（２．２当量）、続いて２−ヨードプロパン（１．１当量）を添加し、反応物
を室温で終夜撹拌した。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの３：１（
ｖ／ｖ）溶液で希釈した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残った有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１，３−ジフルオロ−５−イソプロポ
キシベンゼンを８８％収率で提供した。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.33 (d, J=6
.26Hz, 6H), 4.48 (dt, J=11.93, 6.16Hz, 1H), 6.31-6.47 (m, 3H).
２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（２．２当量）、ブチルリチウム（１．２当量）および１，３−ジフル
オロ−５−イソプロポキシベンゼン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオ
ロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロランを９９％収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12H), 1
.31-1.33 (m, 6H), 4.43-4.56 (m, 1H), 6.31-6.44 (m, 2H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリ
ネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（０．８当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）を７０℃で１時間使用して、メチル
６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリネート
を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２５．９（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０４分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸の
合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−
５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ
フェニル）−５−フルオロピコリン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１１．９（ＭＨ＋）、保持
時間＝０．９２分。
３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキセタンの合成
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシ
クロヘキサノール（０．０６当量）、ＮａＨＭＤＳ（２．０当量）およびヨウ化ニッケル
（ＩＩ）（０．０６当量）を２−プロパノール（０．３５Ｍ）に溶解した。混合物をＮ２
で脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで２−プロパノール（０．７０Ｍ）中の３−ヨー
ドオキセタン（１．０当量）の溶液を添加した。混合物を密封し、マイクロ波中、８０℃
で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨで溶離するセライトに通して濾過し、濃縮した。
粗残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマト
グラフィーによって精製して、３−（３，５−ジフルオロフェニル）オキセタンを６３％
収率で生じさせた。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.88-6.96 (m, 2H), 6.72 (tt, J=2.2
0, 8.95Hz, 1H), 5.08 (dd, J=6.26, 8.22Hz, 2H), 4.71 (t, J=6.26Hz, 2H), 4.14-4.24
(m, 1H).
２−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
方法３に準拠し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（１．３当量）、ブチルリチウム（１．１当量）および３−（３，５−
ジフルオロフェニル）オキセタン（１．０当量）を使用して、２−（２，６−ジフルオロ
−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.90 (d, J=8.22Hz, 2
H), 5.07 (dd, J=6.06, 8.41Hz, 2H), 4.70 (t, J=6.26Hz, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 1.
39 (s, 12H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フル
オロピコリネートの合成
方法１に準拠し、メチル６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．２当量）および
２−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）を、マイクロ波中、８０
℃で１５分間使用して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル
）フェニル）−５−フルオロピコリネートを４７％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２４．０
（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７５分。
６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピ
コリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）フ
ェニル）−５−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−（オ
キセタン−３−イル）フェニル）−５−フルオロピコリン酸を７１％収率で得た。ＬＣ／
ＭＳ＝３０９．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
メチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
ビフェニル−３−カルボキシレートの合成
０℃のＤＣＭ（０．３５Ｍ）中のメチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−ヒドロ
キシビフェニル−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ピリジン（１．５当量
）を添加し、５分間撹拌させ、続いてトリフリック無水物（１．１当量）を添加した。反
応物を室温に加温しながら撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、Ｄ
ＣＭ中で抽出し、有機物を水およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、メチル２’，６，６’−トリフルオロ−４’−（トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレートを８１％収率で産出した。
メチル６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
ＤＭＥ／２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３／１、０．１０Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフル
オロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネ
ート（１．０当量）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルボロン酸（１
．５当量）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０当量
）を添加した。反応物を、油浴中、９０℃に１５分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯ
Ａｃとに分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ
ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を合わせ、濃縮して、メチル
６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフ
ェニル）−５−フルオロピコリネートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３６６．１
（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．００分。
メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イ
ル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの合成
室温のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のメチル６−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０
当量）の溶液に、オキソン（６．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で終
夜撹拌し、次いで４０℃で４時間還流させた。１０．０当量のオキソンを添加し、反応物
を４０℃で週末にわたって撹拌させた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し
、次いで水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥
させ、真空で濃縮して、メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネー
トを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７６
分。
６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−
２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを
使用して、６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を７４％収率で得た。ＬＣ
／ＭＳ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６４分。
６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
ＥｔＯＨ（０．１０Ｍ）中の６−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸
（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。混合物を、Ｈ２下、
室温で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を追加で１６時間撹
拌した。反応物を濾過し、濃縮して、６−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸
を１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６４分
。
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−５
−フルオロピコリネートの合成
ＤＭＥ／２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３／１、０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフル
オロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−５−フルオロピコリネ
ート（１．０当量）の脱気溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−
エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）を添加した。反応物を、油浴中、９０℃に
１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜１００％酢酸エチルで溶離する）によって精製した。純粋画
分を濃縮して、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）
フェニル）−５−フルオロピコリネートを産出した。ＬＣ／ＭＳ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）
、保持時間＝０．９９分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3
H), 5.23 (s, 1H),, 5.47 (s, 1H), 7.11 (d, J=9.39Hz, 2H), 7.65 (t, J=8.41Hz, 1H),
8.26 (dd, J=8.61, 3.91Hz, 1H).
メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリネ
ートの合成
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中のメチル６−（２，６−ジフルオロ−４−（プロパ−１−エ
ン−２−イル）フェニル）−５−フルオロピコリネート（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐ
ｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、反応物を、水素雰囲気下、室温で撹拌した。終夜撹拌し
た後、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下
で乾燥させて、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フ
ルオロピコリネートを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．００分
。
６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合
成
方法２に準拠し、メチル６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェニル）−５
−フルオロピコリネートを使用して、６−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロピルフェ
ニル）−５−フルオロピコリン酸を１００％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９６．２（Ｍ＋
Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成
エタノール（１．０Ｍ）中の２，６−ジフルオロベンゾチオアミド（１．０当量）およ
びエチルブロモピルベート（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間
加熱した。揮発物を真空で除去したら、酢酸エチルを添加し、溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（飽
和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２
−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（８４％）を産出
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝３．７９分。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．１７Ｍ）中のエチル２−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（
２．０当量）を添加した。１６時間静置した後、１．０Ｍ ＨＣｌ（２．０当量）を添加
し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥
させて、２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（８８％）を
皮殻質固体として産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間
＝２．６８分。
エチル２−アミノ−２−シアノアセテートの合成
エタノール（１．４Ｍ）中のエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート
（１当量）の溶液に、ＰｔＯ２（０．０５当量）を添加し、溶液を、鋼高圧容器中、Ｈ２
雰囲気（４バール）下に置き、終夜撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎながらセ
ライトのパッドに通して濾過し、真空で揮発物（voltiles）を除去し、エチル２−アミノ
−２−シアノアセテートが８９％収率で取得された。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９．０
（ＭＨ＋）、保持時間：０．２５分。
エチル２−シアノ−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）アセテートの合成
６ｍＬのジクロロメタン中のエチル２−アミノ−２−シアノアセテート（１当量）の溶
液に、ピリジン（１．５当量）および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１当量）
を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、
ブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して
、表題化合物（８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．１（ＭＨ＋）、保持時
間：０．６９分。
エチル５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレ
ートの合成
ピリジン（０．１Ｍ）中のエチル２−シアノ−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド
）アセテート（１当量）の溶液に、ローソン試薬（１．５当量）を添加した。混合物を、
Ａｒ下、１８時間撹拌還流した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製して、エチル５−アミノ−
２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートを２５％収率で
得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．９（ＭＨ＋）、保持時間：０．７６分。
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル
）チアゾール−４−カルボン酸の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のエチル５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル
）チアゾール−４−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２当量）お
よびＤＭＡＰ（０．０５当量）を添加した。１時間撹拌したら、揮発物を真空で除去し、
ＴＨＦ（０．１Ｍ）および２．０Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（５当量）を添加し、溶液を５
５℃で２日間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残った水溶液を２Ｍ ＨＣｌの添加によ
ってｐＨ５に調整した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、排気して、５−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸２５％収率を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．１（ＭＨ＋
）、保持時間：０．９７分。
メチル３−アミノ−５−フルオロピコリネートの合成
鋼高圧反応器に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン（１．０当量）、ト
リエチルアミン（１．６当量）、Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２（０．００１５当量）および
無水メタノール（０．４Ｍ溶液）を添加した。窒素流によって１５分間脱気した後、鋼高
圧反応器を閉じ、ＣＯガスを最大６０ｐｓｉまで充填した。次いで、反応器を１００℃に
加熱した。３時間後、さらなるＰｄ触媒（０．００１５当量）を添加し、反応混合物を同
じ温度に３時間再加熱した。室温まで冷却した後、褐色沈殿物を濾過除去し、濾液をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、これを水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過した。揮発性材料を除去した後、粗黄色生成物が取得され、さらに精製することなく次
のステップに使用した（４０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２（ＭＨ＋）；ＬＣ保
持時間＝３．５６分。
メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネートの合成
アセトニトリル（０．３Ｍ溶液）中のメチル３−アミノ−５−フルオロピコリネート（
１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．１当量）を室温で２分間添加した。水でクエンチし
た後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−アミノ−６−
ブロモ−５−フルオロピコリネート（４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．１
（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．８０分。
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートの
合成
方法１に準拠し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０
当量）および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）を使用して、メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリネートを９４％収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：２８３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
方法２に準拠し、メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリネート（１．０当量）およびＬｉＯＨ（１．０当量）を使用して、３−アミノ
−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を７９％収率で得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７９分。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
マイクロ波バイアル内、ＤＭＥおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３：１、０．２５Ｍ）中の
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロフ
ェニルボロン酸（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）
を添加した。バイアルを、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを添加した。有機相を分離し、１Ｎ ＮａＯＨでもう３回
（three more times）および６Ｎ ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた水相を濾過し、濃
ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−
４−カルボン酸を８１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（ＭＨ＋）、保持時間
＝０．５４分。
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
ＥｔＯＨ中２．６８Ｍ ＮａＯＥｔ溶液（３当量）を、ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の２，
６−ジフルオロベンズイミドアミド塩酸塩（２当量）の氷浴冷却混合物に添加した。得ら
れた混合物を室温に加温させ、Ｎ２下で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＨ中の
ムコブロム酸（１当量）の溶液を滴下添加し、反応物を５０℃の油浴中で２．５時間加熱
した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。Ｈ２Ｏおよび１．０Ｎ ＮａＯ
Ｈを添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に
酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、
次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−ブロモ−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た。粗生成物をさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．９（ＭＨ＋）。Ｌ
Ｃ：保持時間：２．４２６分。
ＣｕＳＯ４（０．１当量）を、マイクロ波反応ベッセル内、５−ブロモ−２−（２，６
−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）および２８％水酸化アン
モニウム水溶液の混合物に添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１１０℃で２
５分間加熱した。反応ベッセルをドライアイス中で３０分間冷却し、次いで密封を解き、
真空で濃縮した。得られた固体に１．０Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジ
ン−４−カルボン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝２．０分。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチルピリジンの合成
ＴＨＦおよび水（１０：１、０．２Ｍ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピ
リジン（１．０当量）の溶液に、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）お
よびフッ化カリウム（３．３当量）を添加した。反応物を１０分間脱気し、次いでＰｄ２
（ｄｂａ）３（０．０５当量）、続いてトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１当量）を添
加した。反応物を６０℃に１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによって指示される通
り、すべての出発材料が消費された。反応物を室温に冷却させ、酢酸エチルと水とに分配
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔＯＨ中で０．
１Ｍに希釈し、０．５当量のＮａＢＨ４を添加して、ｄｂａを還元した。反応物を室温で
１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。生成
物をエーテル中で抽出し、ブラインで洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗材料をシリカゲルにロードし、ヘキサンおよび酢酸エチル（０％〜１０
％酢酸エチル）で溶離するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製した。純
粋画分を合わせ、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−
メチルピリジンを薄黄色油として８６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２２４．０（Ｍ＋
Ｈ）、保持時間＝０．８４分。
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸の合成
水（０．０５Ｍ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチ
ルピリジン（１．０当量）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２．０当量）を添加し、反応物を終夜
加熱還流した。もう２．０当量のＫＭｎＯ４を添加し、もう８時間撹拌還流した。溶液を
室温に冷却し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。濾液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３
に酸性化し、白色沈殿物を濾過した。濾液をｐＨ＝１にさらに酸性化し、再度濾過した。
濾液を、水層中に生成物がなくなるまで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１
Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、水層をｐＨ＝１に酸性化し、白色結晶を濾過した。合わせた生成
物は、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸を３２％収率で白
色固体として産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．７１分。
メチル３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）−
ピコリネートの合成
０．５Ｍの濃度の、ＤＭＥ／２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３：１）中の、メチル３−アミノ−
６−ブロモピコリネート（１．０当量）、Ｎ−イソプロピル３−ボロノ（borono）−４−
フルオロベンズアミド（１．１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．１５
当量）の溶液を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
た。有機物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で分配し、ＮａＣｌ（飽和）（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、シリカ
ゲルプラグを通過させ、揮発物を真空で除去して、メチル３−アミノ−６−（２−フルオ
ロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリネート（６０％）を産出した。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間＝２．９分。
３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリン
酸の合成
ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のメチル３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカ
ルバモイル）フェニル）ピコリネート（１．０当量）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（４．０
当量）を添加した。６０℃で４時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（４．０当量）を添加し、
ＴＨＦを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）ですすいで
、３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピコリ
ン酸（９８％）を産出した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間
＝２．４分。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）
−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（０．１３Ｍ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−オン（１．０当量）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１．０当量）を−４０℃で添加した。混
合物を−４０℃で１０分間撹拌し（黄色懸濁液）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添
加し（暗赤色溶液）、０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレ
ート（１．０当量）を滴下添加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応物を塩化
アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって
精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジ
ル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ
プロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：
２）として５８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝
１．０９分。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレ
ートの合成
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ
）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（
１．０当量）およびルチジン（１．８当量）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．４当量）を−
４０℃で添加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−
３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチ
ルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２）として８３％収率で得た
。ＬＣ／ＭＳ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．３３分（分画６５％〜９５％方法
）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン
−３−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（０．０９Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサ
ゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）およびエタノール（３．０当量）の溶液
に、ＬｉＢＨ４（３．０当量）を−３０℃で添加した。反応混合物を０℃まで加温させ、
その温度で３時間撹拌した。次いで、溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ
を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘ
キサン（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−
３−カルボキシレートを主生成物（５：２比）として７１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３
０４．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．９５分（分画６５％〜９５％方法）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３
−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（０．１８Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，
２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０
当量）およびＰＰｈ３（２．０当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（２．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶
液）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去したら、残留
物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：６）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメ
チルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを主生成物（５：２）として８６％収率で得
た。ＬＣ／ＭＳ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝１．４０分（分画６５％〜
９５％方法）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートの合成
ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジ
ド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−２，２−
ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、ＰＰＴＳ（１
．３当量）を添加し、混合物を２日間還流させた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＤ
ＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を
反応混合物に添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル
およびヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバメートを
主異性体（５：２）として７０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８９．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ
）、保持時間＝０．７６分（分画６５％〜９５％方法）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホネート
の合成
ピリジン（０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２
−イルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．３当量）、続いてＤＭＡＰ
（触媒量）を０℃で添加した。混合物をその温度で１時間撹拌した。溶液をエーテルおよ
び酢酸エチル（４：１）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび
ヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホネート
を主異性体（５：２）として９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏ
ｃ）、保持時間＝０．８１分（分画６５％〜９５％方法）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチ
ルペンチルメタンスルホネートの溶液を、窒素で２０分間脱気した。ＤＩＥＡ（２．５当
量）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で
２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−
３−イルカルバメートを主異性体（５：２）として９９％超の収率で生じさせた。ＬＣ／
ＭＳ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）、保持時間＝０．９５および０．９９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ
ートの合成
ｉ−ＰｒＯＨ（０．０９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（
１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．５当量）および４−クロロ−３−ニトロピリジン
（１．５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除
去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ
，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−１−（
３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを７６％収率で得た
。ＬＣ／ＭＳ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．０９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメ
ートの合成
ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）
ピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液を、窒素で２０分間脱気した。
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下で３時間撹拌し
た。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを所望生成物として９４％収率で得
た。ＬＣ／ＭＳ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．０８分。1H-NMR (300MHz, CDCl
3): δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.76 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.44 (br s, 1
H), 3.74 (br s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.
89 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J=9.0,
6H).
５−メチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートの合
成
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０当量）の
溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１当量）を添加し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．０Ｍ）中
のＴｆ２Ｏ（１．０当量）を、窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて滴下添加した。添加し
たら、反応物を室温で１時間撹拌した（暗赤色溶液）。溶液を濾過し、激しく撹拌しなが
ら飽和ＮａＨＣＯ３を慎重に添加して、ｐＨ＝７になるまで濾液をクエンチした。溶液を
分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させて、５−メチル−３−オキソシク
ロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートを薄黄色油として７８％収率で産
出した。トリフラートは保管すると分解するため、直ちに次の反応に使用すべきである。
ＬＣ／ＭＳ＝２５９．１／３００．１（Ｍ＋ＨおよびＭ＋ＣＨ３ＣＮ）；保持時間＝０．
８６分、ＬＣ＝３．８４分。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 6.05 (s, 1H), 2.70 (dd,
J=17.2, 4.3, 1H), 2.53 (dd, J=16.6, 3.7, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J=16
.4, 11.7, 1H), 1.16 (d, J=5.9, 3H).
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）シクロヘキサ−２−エノンの合成
脱気したジオキサン（０．７Ｍ）中の５−メチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エニ
ルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロ
ン（２．０当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０
．０３当量）を添加した。反応物を８０℃に１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、粗フ
リットガラス漏斗に通して濾過した。ケーキをさらなるジオキサンですすぎ、濾液溶液を
さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ＝１５５．１（ボロン酸の
Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝０．４１分、ＬＣ＝１．３７分。
５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノンの合成
脱気したジオキサン（０．５Ｍ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２当量）中の５−メチル
−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シ
クロヘキサ−２−エノン（１．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１
．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５当量）を添加した。反応物
を還流冷却器下に置き、油浴中、１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却し、セライトの
パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物
を、ロータリーエバポレーターにて８０℃で１時間さらに排気して、昇華によりボロネー
ト副産物（Ｍ＋Ｈ＝１０１）を除去した。残留物をブラインと酢酸エチルとに分配し、層
を分離し、水相を酢酸エチル（４×）でさらに抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中にロードし、２〜５０％酢酸エチル
およびヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を
真空で濃縮して、橙色油を産出した。油を種晶とともに終夜高真空（約５００ｍｔｏｒｒ
）下に置いて、橙色固体を産出した。固体をヘキサン中での粉砕によってさらに精製して
、５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（４８
％ ２ステップ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝０．６９
分、ＬＣ＝２．７０分。1H-NMR (400MHz, CdCl3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.
1, 1H), 7.30 (d, J=5.1, 1H), 6.00 (d, J=2.4, 1H), 2.62 (dd, J=16.4, 3.5, 1H), 2.
53-2.34 (m, 3H), 2.23 (dd, J=16.1, 11.7, 1H), 1.16 (d, J=6.3, 3H).
ｃｉｓ−（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ
−２−エノールの合成
ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中の５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロ
ヘキサ−２−エノン（１．０当量）の溶液に、ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏ（１．２当量）を添
加した。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（１．２当量）を小分けにして添加し
た。０℃で１時間撹拌し、次いで水を添加することによってクエンチし、濃縮してＥｔＯ
Ｈを除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機物を抽出し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニト
ロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（９４％）を産出した。ＬＣ／ＭＳ
＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝２．６２分。
（＋／−）−４−（５−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）−３−ニトロピリジン
の合成
ジオキサン（０．１Ｍ）中の（＋／−）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４
−イル）シクロヘキサ−２−エノール（１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１．０当量
）を添加し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯ
Ａｃで溶離する中性アルミナのパッドを通過させて、（＋／−）−４−（５−メチルシク
ロヘキサ−１，３−ジエニル）−３−ニトロピリジンを黄色油として６８％収率で産出し
た。ＬＣ／ＭＳ＝２１７．１（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝３．９０８分。
（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘ
キサ−２−エノールの合成
ＴＨＦおよび水（１：１、０．１３Ｍ）中の４−（５−メチルシクロヘキサ−１，３−
ジエニル）−３−ニトロピリジン（１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．５当量）を添加
し、反応物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、酢酸エチルおよび水を反応物に添加
し、有機相を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料
を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン
−４−イル）シクロヘキサ−２−エノールを黄色油として８０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ
＝３１５．０／３１３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ＝２．９６６分。
（＋／−）−２−アジド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘ
キサ−３−エノールの合成
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の（＋／−）−６−ブロモ−５−メチル−３−（３−ニトロピリ
ジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（１．０当量）の溶液に、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（１．５当量）を添加した。反応物はほぼ即座に橙色から黒色になった。
ＴＬＣにより、生成物の形成は３０分で成功する。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチ
ルを添加することによってクエンチした。有機相を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエタノールおよび水（３：１、０．１Ｍ）に溶
解し、塩化アンモニウム（２．０当量）およびアジ化ナトリウム（２．０当量）を添加し
た。暗橙色の反応物を室温で終夜撹拌した。生成物への変換は、ＬＣ／ＭＳによって指示
される通りに成功する。反応物を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルおよび水を添
加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチルお
よびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、（＋／−）−２−アジド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シク
ロヘキサ−３−エノールを５５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ
＝２．８０３分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン
−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
ピリジンおよび水酸化アンモニウム（８：１、０．０８Ｍ）中の（＋／−）−２−アジ
ド−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エノール（
１．０当量）の溶液に、トリメチルホスフィン（３．０当量）を添加し、褐色溶液を室温
で２時間撹拌した。完了したら、ＥｔＯＨを添加し、溶液を真空で濃縮した。さらなるエ
タノールを添加し、反応物を再度濃縮した。ジオキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ３（１：１
、０．０８Ｍ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を粗製物に添加した。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルを添加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロ
キシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカ
ルバメート（５９％）を生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間：０
．７６分。
（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニ
トロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルアセテートの合成
ピリジン（０．１Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル
−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．
０当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．０当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。完
了したら、反応物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチルおよび水でワークアップした。有機相
を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（＋／−）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４
−イル）シクロヘキサ−３−エニルアセテートを９４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９２
．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．９４分。
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテートおよび（１Ｒ
，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１：１、０．１Ｍ）中の（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロ
ヘキサ−３−エニルアセテート（１．０当量）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当
量）を添加し、反応物を、水素バルーン下、室温で３日間撹拌した。完了したら、溶液を
セライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗材
料は、約１０％の望ましくない異性体を含有していた。粗製物を酢酸エチル（約２０％）
およびヘキサンに溶解し、すべてが溶解するまで加熱した。溶液を室温で２日間そのまま
にしておいた。次いで、沈殿物を収集して、（＋／−）−４−（３−アミノピリジン−４
−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルア
セテートを純粋生成物として５９％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ）、保
持時間＝０．６３分。ＡＤ−Ｈキラルカラム（２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン
、２０ｍＬ／分流速）を使用して、ラセミ材料を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（３
−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６
−メチルシクロヘキシルアセテート（ピーク１番、ＡＤ−Ｈキラル分析カラム上で保持時
間＝３．７６分、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、１ｍＬ／分）および（１Ｒ
，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルアセテート（ピーク２番、ＡＤ
−Ｈキラル分析カラム上で保持時間＝６．７９分、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ｎ−ヘプ
タン、１ｍＬ／分）に分割した。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン
−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（０．０９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−
ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）の溶
液に、トリエチルアミン（１．５当量）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（
１．２当量）を反応物に添加し、３時間撹拌した。もう１．０当量のＭｓＣｌを反応物に
添加し、もう２時間撹拌した。水を添加することによって反応物をワークアップし、有機
相を、ブライン、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび
ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン
−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタンスルホネートを白色泡状物として６５％収
率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ：３．５４２分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２
−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−
カルボキシレートの合成
ピリジン（０．２Ｍ）中の（＋／−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルメタン
スルホネート（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１１０℃で１０分間加熱した。次
いで、橙色の反応物を真空下で濃縮し、粗製物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、
トリエチルアミン（１．８当量）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）を添加した。反応物
を４０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗材料を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１
）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，
６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート
を白色泡状物として６６％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＬＣ
：３．４２４分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２
−オキソヘキサヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１：１、０．１Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル７
−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ−
テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）
の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。反応物を水素バルーン下で終
夜撹拌した。完了したら、溶液をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル
で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、所望生成物としての（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル５−（３−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ
［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色泡状物として９３％収率で得
た。ＬＣ／ＭＳ＝３４８．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０５５分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３
−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＤＭＦ／エタノール（１／５、０．０５Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（
３−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−
メチルシクロヘキシルアセテート（１．０当量）の溶液に、６−（２，６−ジフルオロフ
ェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）、アザ−ＨＯＢｔ（１．３当量）およ
びＥＤＣ（１．３当量）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ
で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮して、粗製の保護されたアミドを産出した。材料をＥｔＯＨ（０．４５Ｍ
）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０当量）を添加し、溶液を６０℃の油浴に浸し、９０分
間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層
をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、排気して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メ
チルシクロヘキシルカルバメートを９９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５
７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８０分。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシ
ルメタンスルホネートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（
２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−
２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、ＴＥ
Ａ（４．０当量）およびＭｓＣｌ（２．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹
拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残
留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を直接凍結乾燥し
た。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発
物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成
物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６
−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル
）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）＝５３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３
−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の（３ａＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３
−アミノピリジン−４−イル）−７−メチル−２−オキソヘキサヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量）の溶液に、６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）、アザ−ＨＯＢｔ（１．３当
量）およびＥＤＣ（１．３当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を
ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の保護されたアミドを産出した。材料をＥｔＯＨ（
０．４５Ｍ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０当量）を添加し、溶液を６０℃の油浴に浸
し、９０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し
た。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、排気
して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝５５７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシ
ルメタンスルホネートの合成
ピリジン（０．１２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３
−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４
−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶
液に、ＭｓＣｌ（７．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均
一溶液を室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ
とＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（
飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ
クロマトグラフィーによって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ
−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６
Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを
４５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．
６０分。
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシ
ルジメチルホスフィネートの合成
ピリジン（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３
−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４
−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶
液に、ホスホン酸クロリド（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた均一溶液を、室温で１
時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し
た。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＢｏｃ保護生成物を産出した
。２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理することによってＢｏｃ基を除去し、この
時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製
した。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−
（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン
−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートを４３％収率で産出し
た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシ
ルジメチルホスフィネートの合成
ピリジン（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３
−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４
−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶
液に、ホスホン酸クロリド（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた均一溶液を室温で１時
間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した
。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＢｏｃ保護生成物を産出した。
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理することによってＢｏｃ基を除去し、この時
点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し
た。生成物画分を直接凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（
３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−
４−イル）−６−メチルシクロヘキシルジメチルホスフィネートを４３％収率で産出した
。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
Ｓ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン
−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートの合成
ＤＭＦ（０．１９Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（
１．０当量）の溶液に、ＫＳＡｃ（３．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で２
０時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、
Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−（１Ｓ，２Ｒ，４
Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メ
チルシクロヘキシルエタンチオエートを３５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝
６１５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９５分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（
メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートの合成
ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエー
ト（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉
め、室温で１時間撹拌させておいた。ヨウ化メチル（１．５当量）を添加し、室温で１０
分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機
層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ Ｓ
ｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート
を７８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝１
．００分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ
）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピコリンアミドの合成
ジオキサン中のＨＣｌ（３０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン
アミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバ
メート（１．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮
発物を真空で除去し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキ
シル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコ
リンアミドを９４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．２（ＭＨ＋）、保
持時間＝０．６５分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.58 (d,J=4.0,
1H), 8.47 (d, J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H),
8.20 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0, 2H), 7.26
(d, J=4.0, 1H), 2.85-2,95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.74-1.84 (m
, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J=8.0,
3H).
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（
（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シ
クロヘキシルカルバメートの合成
０℃の浴中、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミ
ド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメー
ト（１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室
温で１時間撹拌させておいた。シクロヘキセン（１０．０当量）を添加して、残ったあら
ゆるｍＣＢＰＡをクエンチし、５分間撹拌した後、溶液をＩＳＣＯ ＳｉＯ２カラムに直
接ロードし、精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６
−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル
）−３−メチル−２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメートを３
１％収率で、ＬＣ／ＭＳ＝６０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分；およびｔｅｒ
ｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチル
スルホニル）シクロヘキシルカルバメートを３７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝６１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８８分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メ
チルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−３−メチル−２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシルカルバメート
の溶液に、ＴＦＡ（３０．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させ
ておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精
製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３
−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン
−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを５
４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５
７分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.48 (s, 1H), 8.58 (d,J=4.0, 1H), 8.50 (d,
J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.20 (dd, J=1
6.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=4.0, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0, 2H)
, 3.40-3.42 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.95-2.
04 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 0.86 (d, J=8.0, 3H).
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスル
ホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）
−５−フルオロピコリンアミドの合成
ＤＣＭ（０．０２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシルカルバメートの溶液に、
ＴＦＡ（３０．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。
揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生
成物画分を直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−
５−メチル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（
２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを７３％収率で産出した。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR (400MHz
, <dmso>) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.51-8.54 (m, 2H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.
20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.15 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.36 (dd
, J=8.0, 8.0, 2H), 7.28 (d, J=4.0, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.02-3.
20 (m, 1H), 1.94-2.40 (m, 5H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.24 (d, J=8.0, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−２−（２−メトキシ
エチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエー
ト（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉
め、室温で１時間撹拌させておいた。１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．０当量）を
添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をジイソプロピルアミンでクエンチし、揮発物を
真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィ
ーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−
（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）
−２−（２−メトキシエチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを６３％収
率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９８分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）
スルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピ
リジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）−３−メチルシクロヘキシルカル
バメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加し
た。溶液を室温で５時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣ
ｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産
出した。材料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空
で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直
接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（（２−
メトキシエチル）スルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６
−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを７６％収率で産出し
た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。1H NMR (40
0MHz, <dmso>) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd,
J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.70 (五重線, J=8.0, 1H),
7.36 (t, J=8.0, 2H), 7.31 (d, J=4.0, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H),
3.55-3.61 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06-3.16 (m, 1H), 1.92-2.18
(m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.22 (d, J=4.0, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチルチオ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメー
トの合成
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のＳ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエー
ト（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉
め、室温で１時間撹拌させておいた。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメ
チルシラン（７．０当量）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をジイソプロピルア
ミンでクエンチし、揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。
有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
をＤＭＦ（０．０５Ｍ）に溶解し、イミダゾール（２０．０当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ
（７．０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分
配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、
ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）
−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピ
リジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを５７％収率で産出した。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７３１．４（ＭＨ＋）、保持時間＝１．２７分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルス
ルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−５−（３−（６
−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル
）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０
当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を室温で４８時間撹拌させておいた。溶液を
ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料を２５％ＴＦ
Ａ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳ
Ｏに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、４４％収
率のＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチ
ルスルホニル）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドとした。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４
９．６（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.51 (s,
1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.0, 1H), 8.33 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8
.0, 1H), 8.09 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 7
.30 (d, J=8.0, 1H), 3.84-4.02 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.2
8-3.36 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.24 (d
, J=8.0, 3H).
Ｓ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン
−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエートの合成
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（
１．０当量）の溶液に、ＫＳＡｃ（６．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を室温で２
０時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、
Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メ
チルシクロヘキシルエタンチオエートを５０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝
６１５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（
メチルチオ）シクロヘキシルカルバメートの合成
ＭｅＯＨ（０．０７Ｍ）中のＳ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルエタンチオエー
ト（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。不均質溶液の蓋を閉
め、室温で１時間撹拌させておいた。ヨウ化メチル（１．５当量）を添加し、室温で１０
分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機
層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ Ｓ
ｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５
Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート
を７２％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０
．９６分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ
）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピコリンアミドの合成
ジオキサン中のＨＣｌ（３０．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン
アミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバ
メート（１．０当量）を添加した。溶液の蓋を閉め、室温で１時間静置させておいた。揮
発物を真空で除去し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキ
シル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコ
リンアミドを４３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．２（ＭＨ＋）、保
持時間＝０．６５分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｓ）−メ
チルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピ
リジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミ
ドの合成
０℃の浴中、ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）
−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピ
リジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（１
．０当量）の溶液に、オキソン（１．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を０
℃で５分間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材料
を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残
留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥し
て、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｓ）
−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを３３％収率で、ＬＣ／ＭＳ＝５０３．２
（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分；およびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−
３−アミノ−５−メチル−４−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）シクロヘキシル）ピリジ
ン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを
３７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．
６０分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスル
ホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）
−５−フルオロピコリンアミドの合成
０℃の浴中の、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ
）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルチオ）シクロヘキシルカルバメート（
１．０当量）の溶液に、オキソン（２．０当量）をＨ２Ｏ中溶液として添加した。溶液を
室温で５時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を産出した。材
料を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、
残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥
して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチ
ルスルホニル）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミドを６８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝
５１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 10.44
(s, 1H), 8.60 (d, J=8.0, 1H), 8.48 (d, J=4.0, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8
.20 (dd, J=8.0, 8.0, 1H), 8.00 (dd, J=16.0, 4.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.34-7.
38 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 3H
), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=4.0, 3H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシ
クロヘキシル）カルバメートの合成
ジオキサン（０．３４Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−
アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチ
ルシクロヘキシルアセテート（１．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１当量）の溶液を、
冷却器が装着された１２０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で６時間撹拌させておいた。反応物を
室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物をＥｔＯＨ（０．３４Ｍ）に溶解し、Ｋ
２ＣＯ３（１０．０当量）を添加し、還流ヘッドを取り付け、不均質溶液を５０℃の油浴
に浸し、２４時間撹拌させておいた。反応物を室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、
残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ
（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／
ヘプタンに溶解し、静置させておいた。形成する固体を音波処理（sonciate）し、濾過し
、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、排気して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イ
ル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを８５％収率で産出し
た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メ
チルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成
ピリジン（０．１７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５
Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−
２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｍ
ｓＣｌ（５．０当量）を添加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を
室温で１６時間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ
とに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、
ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ
２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネートを５９
％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５００．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７４
分。
（＋／−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イ
ル）−６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエートの合成
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
リジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶
液に、チオ酢酸カリウム（６．０当量）を添加した。混合物を、Ａｒ下、６０℃の浴中で
６時間撹拌した。冷却したら、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ
２Ｏ（３×）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／
−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−
６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエートを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝４８０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分。
（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン
−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメートの
合成
ＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）中の（＋／−）Ｓ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）エタンチオエート（１
．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌し
、この時点でヨウ化メチル（１．１当量）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。揮
発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、Ｎ
ａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２
クロマトグラフィーによって精製して、硫化メチル生成物を９９％収率で産出した。ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。室温のＴＨＦ（０．
０５Ｍ）中の硫化メチル（１．０当量）の溶液に、オキソンの水溶液（２．２当量）を１
０分間かけて滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分
配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、ビスＢｏｃ保護メチルスルホン生成物を９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）＝４８４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７７分。ビスｂｏｃ保護シクロヘキ
シルスルホン（１．０当量）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで３時間処理して、両方のＢ
ｏｃ基を除去した。揮発物を真空で除去したら、残留物を１：１ ジオキサン／Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（飽和）に懸濁し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（
１．２当量）を添加した。１時間撹拌した後、追加のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ）コハク酸イミド（１．２当量）を添加した。追加で２時間撹拌した後、溶液を
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製
して、（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピ
リジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメ
ートを５６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８４．３（ＭＨ＋）、保持時間
＝０．５７分。キラル精製をＳＦＣ（２０％ＥｔＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン、２０ｍＬ／
分、ＯＪカラム）によって完了させて、純粋なエナンチオマーを単離した。第二のピーク
はｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イ
ル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）カルバメートと相関して
いた。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカル
バメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジ
ン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シク
ロヘキシルカルバメートの合成
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の、（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）、
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶
液を、８０℃で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏと
に分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、続いて、等体積のＥｔＯ
ＡｃとＮａ２ＣＯ３とに分配することにより遊離塩基化（free basing）し、分離し、Ｎ
ａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製をＳＦＣ（２
０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（
１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（１９％収
率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミ
ノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）シクロヘキシルカルバメート（１９％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）＝３７３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合
成
室温のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−
（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６
．０当量）、続いてＤＭＡＰ（２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時
間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバ
メートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３７．３（ＭＨ＋）、保持時
間＝１．１７分。
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−
１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成
室温のＴＨＦ（０．２０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４
−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリ
ジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０当量）を添加
した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび
水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメ
ートを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２３．４（ＭＨ＋）、保持時間
＝０．７２分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.34-1.51
(m, 54H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.69 (t, J=11.35Hz
, 1H), 2.78-2.94 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.45 (d, J=12.52Hz, 1H), 3.53-3.76
(m, 1H), 4.63 (d, J=6.26Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.48Hz, 3H), 8.13 (s, 3H), 8.26-8.36
(m, 3H).
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピ
リジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピ
ペリジン−４−イルメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（０．２０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキ
シ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量
）の溶液に、ＴＥＡ（１．７当量）、続いてＭｓＣｌ（１．３当量）を添加した。蓋を閉
めた溶液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネートを９９％収率で産出した。ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−
メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカル
バメートの合成
ＤＭＦ（０．１７Ｍ）中の、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル
）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）、１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール（３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液を、９０℃
で３時間撹拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、
続いて、等体積のＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３とに分配することにより遊離塩基化し、分離
し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを
８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５
３分。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル
）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カル
バメート、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン
−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキ
シル）カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミ
ノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシ
ル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−ア
ミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキ
シル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−
イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）Ｃｓ２ＣＯ３（３
．０当量）の溶液に、ピリジン−２−オール（１．０当量）を添加した。混合物を７０℃
で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインでワークアップした。有機層を濃
縮し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３０．０当量）で２時間処理し、この時点で揮発物を
真空で除去した。残留物をＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジ
オキソピロリジン−１−イルカーボネート（１．５当量）、続いてＤＩＥＡ（３．０当量
）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗
製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの主要なピークを産出した。第一の生成物ピ
ークの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製をＳＦＣ（２０％（ＭｅＯＨに
１０％ＤＥＡを加えたもの）、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−
３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメ
ート（８％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−
５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（９％収率、９９％ｅｅ）を産出した。Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (400MHz,
<dmso>) δ ppm 0.72 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.63-1.81 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H),
2.02-2.18 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 5.0
4-5.13 (m, 2H), 6.17-6.26 (m, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.32-7.
41 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H).第二の生成物
ピークの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製をＳＦＣ（２０％（ＭｅＯＨ
に１０％ＤＥＡを加えたもの）、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）
−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１４
％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３
−アミノピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロ
ヘキシル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
＝３９９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.
95 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.35-1.78 (m, 12H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.76 (t, J=11.93Hz,
1H), 3.72 (br. s., 2H), 3.88 (d, J=4.70Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.43Hz, 1H), 5.59 (b
r. s., 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.08 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.98-8
.17 (m, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カ
ルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシ
クロヘキシル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
リジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶
液に、ＮａＮ３（１．０当量）を添加した。溶液を８０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で１６時
間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔ
ＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー
によって精製した。精製をＳＦＣ（１５％ＩＰＡ、１００ｍＬ／分、ＩＡカラム）によっ
て完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシク
ロヘキシル）カルバメート（２１％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ
，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジ
ン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（２２％収率、
９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０
．８６分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）
−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−
４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）に添
加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いでｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃
厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５
分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢ
ｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真
空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和
）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ Ｓ
ｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル
カルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．３（ＭＨ＋）、
保持時間＝０．７０分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.65Hz,
3H), 1.43-1.58 (m, 11H), 1.79 (d, J=12.52Hz, 1H), 1.95 (d, J=6.26Hz, 1H), 2.60 (
br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.78 (d, J=7.43Hz, 1H), 6.96
(d, J=4.70Hz, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）
−２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−
４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）に添
加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いでｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃
厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５
分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢ
ｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真
空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和
）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブ
チル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド
−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを９８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝３４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７１分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メ
チルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中のｔ
ｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−
２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混
合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（３−（６−
（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）
−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝５８２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝１．００分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メ
チルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中のｔ
ｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−
２−アジド−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混
合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製
して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（
２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−
３−メチルシクロヘキシルカルバメート５９％収率を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝
５８２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９７分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メ
チルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３／１、０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（
１．０当量）の溶液を脱気する。この溶液にＰｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、Ａｒおよ
びＨ２でパージした。混合物をＨ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、
ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ
ピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートを１０
０％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．
７３分。
方法４：
エチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロ
ヘキシルカルバメートの合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリ
ンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量
）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いでエチルクロロホルメート（CHLOFORMATE）
（１．０当量）を添加した。均一溶液を０℃で４時間静置させておいた。反応物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で中和する。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２
ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、
ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を２５％Ｔ
ＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭ
ＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を直接凍結乾燥して、エチ
ル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフ
ェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキ
シルカルバメートを１４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２８．２（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．６５分。
イソプロピル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチル
シクロヘキシルカルバメートの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（
３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−
４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびイソプロピルカルボノクロリ
デートを使用して、イソプロピル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝５４２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６８分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−プロピオンア
ミドシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５
−フルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（
３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−
４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化プロピオニルを
使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−プ
ロピオンアミドシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミドを８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１２
．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−イソブチラミド−５−メチ
ルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（
３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−
４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化イソブチリルを
使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−イソブチラミド
−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミドを１６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２６
．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシアセトアミ
ド）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフ
ェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（
３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−
４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート、ＴＥＡおよび塩化２−メトキシア
セチルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（２−
メトキシアセトアミド）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２
，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２４％収率で得た。ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチル
シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−
（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン
−４−イル）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよび酢酸無水物を使用して、
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチル
シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミドを１３％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．３（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．５８分。
方法５
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスル
ホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３
−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−
イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート
（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いで塩化メタンスルホニル（１．
５当量）を添加した。均一溶液を０℃で２時間静置させておいた。反応物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で中和する。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３
（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣ
Ｏ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（ＭｅＯＨ、１００ｍ
Ｌ／分、ＯＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ
）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシルカル
バメート（１４％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシルカル
バメート（１３％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３４．３（
ＭＨ＋）、保持時間＝０．８６分。各Ｂｏｃ保護エナンチオマーをそれぞれ２５％ＴＦＡ
／ＣＨ２Ｃｌ２で２０分間処理し、この時点で揮発物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯ
に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−
３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９４
％収率で；Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（
メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを９７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝５３４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチル
シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトアミ
ド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ア
ミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび酢酸無水物を使
用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５
−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）
−５−フルオロピコリンアミドを２０％収率で；Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ
）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）
−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２５％収率で得
た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
メチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロ
ヘキシルカルバメートおよびメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３
−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４
−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ア
ミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびメチルカルボノ
クロリデートを使用して、メチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを９％収率で；メチル（１Ｓ，２Ｒ，４
Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルカルバメートを
１０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２
分。
（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イ
ルメタンスルホネートの合成
ピリジン（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２
−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．０当量）を添
加した。蓋を閉めた溶液を５分間撹拌し、次いで、均一溶液を室温で１６時間静置させて
おいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、
１０％ＣｕＳＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製
して、（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−
１−イルメタンスルホネートを４６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．
２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシルメタンスル
ホネートの合成
エタノール（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）
シクロヘキサ−３−エン−１−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液を脱気する
。この溶液にＰｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、ＡｒおよびＨ２でパージした。混合物を
Ｈ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。
濾液を濃縮して、（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン
−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘ
キシルメタンスルホネートを４９％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．
３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジ
ン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミ
ノピリジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチ
ルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（７．０当量）
を添加した。溶液を７０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で４時間撹拌させておいた。溶液を室温
に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有
機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（
３−アミノピリジン−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメー
トを８７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝
０．６８分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（
＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン
−４−イル）−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）お
よび６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶
液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラ
フィーによって精製した。２−プロパノール（０．１０Ｍ）中のアジド（１．０当量）の
脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４８時間撹拌し
た。混合物をセライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、（＋／
−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（６−
（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）
−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートを３５％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝５５６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスル
ホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３
−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−
イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
方法５に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ア
ミノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび塩化メタンスル
ホニルを使用して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル
−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを１３％収率で；Ｎ−（４−（（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンアミド）シ
クロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フル
オロピコリンアミドを１４％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３４．２（ＭＨ＋）
、保持時間＝０．５８分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシ
クロヘキシルカルバメートの合成（Sythesis）
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液
に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を添加した。フラスコの蓋を閉め、均
一溶液を室温で３時間撹拌させておいた。溶液をＥｔＯＡｃと１：１ １０％Ｎａ２Ｓ２
Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製
して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オ
キソシクロヘキシルカルバメートを８３％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５
５．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メ
チルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５
−フルオロピコリンアミドおよびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−
４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２
，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
ＥｔＯＨ／ピリジン（１／１、０．０１Ｍ）中のメトキシルアミン−ＨＣｌ（１．０当
量）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２
−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液の蓋を閉め、室温で１６時間
静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（飽和）
とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。Ｂｏｃ基を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で除去した。４５分後、揮発物を真空で
除去し、残留物を５分間排気し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＥＡで中和した。揮発物を真
空で除去し、排気した後、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して
、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−
メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５−フルオロピコリンアミドを１６％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．
２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H
), 8.57 (s, 1H), 8. 47(d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.25 (広幅二重
線, J=4.0, 2H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.3
6 (t, J=8.0, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.39-2.45
(m, 1H), 2.11 (d, J=8.0, 1H), 2.10 (d, J=8.0, 1H), 1.90 (q, J=12, 1H), 1.40 (q,
J=12, 1H), 1.01 (d, J=4.0, 3H).；およびＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３
−アミノ−４−（メトキシイミノ）−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）
−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２７％収率で。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６６分。1H NMR (400MHz
, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8. 47(d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=
8.0, 4.0, 1H), 8.20 (t, J=8.0, 1H), 8.08 (広幅一重線, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.
42 (d, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22-3.
28 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J=12.0, 1H), 1.86 (d, J=12.0, 1H), 1.70
(q, J=12, 1H), 1.62 (q, J=12, 1H), 1.34 (d, J=4.0, 3H).
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）−５−
メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５−フルオロピコリンアミドの合成
ＥｔＯＨ／ピリジン（１／１、０．０１Ｍ）中のヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（４．０
当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−
２−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）の溶液の蓋を閉め、室温で１６時
間静置させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（飽和
）とに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。Ｂｏｃ基を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で除去した。４５分後、揮発物を真空
で除去し、排気した後、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）−５−
メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５−フルオロピコリンアミドを１４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７０．
３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1H
), 10.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.0, 1H), 8.35 (dd, J=8.0, 4.0, 1H),
8.20 (t, J=8.0, 1H), 8.02 (広幅二重線, J=4.0, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J
=4.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1
H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.24 (d, J=12.0, 1H), 1.86 (d, J=16.0, 1H), 1.68 (q, J=12
.0, 1H), 1.59 (q, J=12.0, 1H), 1.40 (d, J=8.0, 3H).
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソシクロヘキシ
ル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリ
ンアミドの合成
Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ
シクロヘキシルカルバメートを、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理した。揮発
物を真空で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（
４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソシクロヘキシル）ピ
リジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミ
ドを９８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５５．１（ＭＨ＋）、保持時間＝
０．５７分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm10.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8. 47(d,
J=4.0, 1H), 8.37 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 8.21 (t, J=8.0, 1H), 8.16 (広幅二重線, J
=4.0, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.0, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 2H), 4.20-4.2
6 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.32-2.36 (m
, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.91(q, J=12, 1H), 1.65(q, J=12, 1H), 0.97 (d, J=8.0,
3H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−３
−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート
の合成
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−
３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０
当量）をヨードメタン（１００．０当量）に懸濁した。酸化銀（６．０当量）を混合物に
添加し、反応ベッセルをホイルで包み（暗さを保った）、４５℃で１０時間撹拌させた。
反応物をＴＨＦで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯ
Ｈでさらに洗浄した。有機物を濃縮し、粗製物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルにロード
し、ＩＳＣＯによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）
−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２
−エン−１−イル）カルバメートを３５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６
４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
方法６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル
）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−
３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
脱気したＥｔＯＨ（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキ
サ−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量
）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌させた。反応物
をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮し、Ｉ
ＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ
、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ
，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−メチルシ
クロヘキシル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−３−
メチルシクロヘキシル）カルバメート（１２％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）＝３３６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−
３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメー
トの合成
ＴＨＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル
７−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソ−３ａ，６，７，７ａ
−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０当量
）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（３．０当量）を添加した。混合物を２２℃で終夜２０時間
撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。層を分離し、
水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。金色泡状物をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して
、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル
−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメ
ートを８３％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．２（ＭＨ＋）、保持時
間＝０．８２分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−シアノエトキシ）−５
−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメー
トの合成
ｔ−ＢｕＯＨ（０．５７Ｍ）中の、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ
−２−エニルカルバメート（１．０当量）、アクリロニトリル（３０．０当量）および炭
酸セシウム（１．２当量）の混合物を、３５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し
、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合
わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯ ＳｉＯ２ク
ロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−６−（２−シアノエトキシ）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）
シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを９４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
＝４０３．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ
ppm 1.13 (d, J=6.46Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.99-2.18 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H),
2.65 (t, J=6.06Hz, 2H), 3.68 (br. s., 1H), 3.88 (t, J=5.99Hz, 2H), 4.51 (br. s.
, 1H), 4.99 (d, J=9.15Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 7.25 (d, J=4.99Hz, 1H), 8.73 (
d, J=4.94Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル
）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅ
ｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−
２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
方法６に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−シ
アノエトキシ）−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２
−エニルカルバメートを使用して、ＳＦＣ（１５％ＥｔＯＨ、１００ｍＬ／分、ＯＪカラ
ム）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジ
ン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシクロヘキシル）カルバメー
ト（３１％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−
５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−シアノエトキシ）−３−メチルシク
ロヘキシル）カルバメート（２６％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝３７５．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−３
−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート
の合成
ＭｅＩ（１００．０当量）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−
２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（５．５当量）を
添加した。還流冷却器を取り付け、不均質溶液を、Ａｒ下、５０℃の浴に浸し、反応物を
６時間穏やかに還流した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。揮発物を真空で除去
し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（飽和）とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−
３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメー
トを５９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６４．５（ＭＨ＋）、保持時間＝
１．０２分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.11 (d, J=6.65Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)
, 1.95-2.13 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 3.47 (d, J=3.52Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.
45 (d, J=7.83Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.39Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 7.24 (s, 1H), 8
.71 (d, J=5.09Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル
）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−メトキシ−
３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
ｉ−ＰｒＯＨ（０．０７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ
−２−エン−１−イル）カルバメート（１．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当
量）を添加した。溶液を脱気し、Ｈ２にパージし、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹拌
させておいた。溶液を脱気し、Ａｒにパージし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッ
ドに通して濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
精製をＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）
−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（４２％収率、９９％ｅｅ）
およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４
−イル）−２−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（３９％収率、９９
％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６
７分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.08 (d, J=7.04Hz, 3H), 1.43-1.49 (m, 10H)
, 1.52-1.64 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.
52-3.57 (m, 3H), 3.62 (br. s., 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.98 (
d, J=5.09Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−エトキシ−５−メチル−３−
（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートの合成
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−
３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０
当量）をヨードエタン（１００．０当量）に懸濁した。酸化銀（６．０当量）を混合物に
添加し、反応ベッセルをホイルで包み（暗さを保った）、５５℃で１０時間撹拌させた。
反応物をＴＨＦで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯ
Ｈでさらに洗浄した。有機物を濃縮し、粗製物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルにロード
し、ＩＳＣＯによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−エトキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−
エニルカルバメートを３１％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．１（ＭＨ
＋）、保持時間＝０．９９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル
）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−
３−メチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
方法６に準拠し、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−エトキシ
−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバ
メートを使用して、キラルＨＰＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＨ＝９０／１０、２０ｍＬ／分、
ＩＣカラム）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミ
ノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（３
３％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（
３−アミノピリジン−４−イル）−２−エトキシ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメ
ート（２８％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．２（ＭＨ
＋）、保持時間＝０．７２分。
（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニ
ルオキシ）プロパノエートの合成
ｔ−ＢｕＯＨ（０．３８Ｍ）中の、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ
）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ
−２−エニルカルバメート（１．０当量）、アクリル酸メチル（３０．０当量）および炭
酸セシウム（１．２当量）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却
し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、
合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯクロマトグ
ラフィーによって精製して、（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イ
ル）シクロヘキサ−３−エニルオキシ）プロパノエートを４８％収率で産出した。ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９１分。
（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４
−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオ
キシ）プロパノエートの合成
脱気したＥｔＯＨ（０．０７Ｍ）中の（＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−（３−ニトロピリジ
ン−４−イル）シクロヘキサ−３−エニルオキシ）プロパノエート（１．０当量）の溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、室温で終夜
撹拌させた。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。
有機物を濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）
−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロ
パノエートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０８．２（ＭＨ＋）、
保持時間＝０．６２分。
メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエートおよびメチル
３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）オキシ）プロパノエートの合成
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の（
＋／−）−メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−
イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルシクロヘキシルオキ
シ）プロパノエート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した
。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（２０％ＩＰ
Ａ、２０ｍＬ／分、ＡＤカラム）によって完了させて、メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ
，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（６−（２，６−
ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチ
ルシクロヘキシルオキシ）プロパノエート（２２％収率、９９％ｅｅ）およびメチル３−
（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−
４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリ
ジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）オキシ）プロパノエート（２１％収率、
９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６４３．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０
．９２分。
３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロ
ヘキシルオキシ）プロパン酸の合成
メチル３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルオキシ）プロパノエート（１．０当
量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４０．０当量）を添加した。室温で終夜撹
拌した後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２０．０当
量）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＨＣｌでＰＨ７に中和し
、ＥｔＯＡｃ／ｔ−ブタノール（１／１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、３−（
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシ
ルオキシ）プロパン酸を３４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２９．３（Ｍ
Ｈ＋）、保持時間＝０．６３分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メチル−６−（２−（メチル
スルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エ
ニルカルバメートの合成
ｔ−ＢｕＯＨ（０．２２Ｍ）中の、（＋／−）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ
−２−エニルカルバメート（１．０当量）、メチルスルホニルエテン（３０．０当量）お
よび炭酸セシウム（１．２当量）の混合物を、２２℃で５時間撹拌した。反応物を室温に
冷却し、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）および水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をＩＳＣＯクロマ
トグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
５−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリジン−
４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメートを８４％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）＝４５６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。1H NMR (400MHz, クロロホ
ルム-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.92-2.16 (m, 2H), 2.17-2.3
2 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (d, J=14.87Hz, 1H), 3.38-3.52 (
m, 1H), 3.63 (d, J=2.40Hz, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.21 (td, J=9.84, 2.42Hz, 1H)
, 4.56 (d, J=7.58Hz, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 5.66 (d, J=9.44Hz, 1H), 7.20 (d, J=
4.99Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.99Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン
−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシル
カルバメートの合成
脱気したＥｔＯＨ（０．１７Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−３−（３−ニトロピリ
ジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エニルカルバメート（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ
／Ｃ（０．３当量）を添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、室温で終夜撹拌させ
た。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を
濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−
メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートを５５
％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９
分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.46 (s, 9H),
1.72-1.88 (m, 2H), 2.62 (tt, J=12.23, 3.30Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.21 (d, J=14.
62Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.70-3.86 (m
, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 5.43 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.89 (d, J=
5.04Hz, 1H), 7.98 (d, J=4.99Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（
２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチ
ル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５
−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルス
ルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカルバメートの合成
ＥＤＣ（２．０当量）およびＨＯＡｔ（２．０当量）を、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の（
＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−
４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシルカ
ルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣ
Ｏ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（５０％ＭｅＯＨ、１
００ｍＬ／分、ＩＣカラム）によって完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンア
ミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）
シクロヘキシルカルバメート（４８％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ
，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオ
ロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル
）エトキシ）シクロヘキシルカルバメート（４８％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６６３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８８分。1H NMR (400MHz, <c
dcl3>) δ ppm 0.95 (d, J=6.75Hz, 3H), 1.45 (s, 8H), 1.50-1.84 (m, 5H), 2.80-2.95
(m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.14-3.29 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.56 (br. s., 1H),
3.63-3.77 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.12Hz, 1H), 5.36 (d, J=8.56Hz
, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.50 (tt, J=8.47, 6.35Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.56Hz, 1H),
8.33-8.46 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン
−４−イル）−２−シアノ−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中の（＋／−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
リジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１．０当量）の溶
液に、ＮａＣＮ（５．０当量）を添加した。溶液を８５℃の油浴に浸し、Ａｒ下で１６時
間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔ
ＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（０．２０Ｍ）中のビス−Ｂｏ
ｃ生成物（１０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６２．０当量）を添加した。混合物を周囲温度
で４０分間撹拌し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。ジオキサン（０．
１５Ｍ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間
激しく撹拌した。揮発物を真空で除去した。水相を１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲ
ル上でのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノ−３
−メチルシクロヘキシルカルバメートを２０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３
１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６
−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メ
チルシクロヘキシルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−
２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン
アミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
ＥＤＣ（１．１当量）およびＨＯＡｔ（１．１当量）を、ＤＭＦ（０．１１Ｍ）中の（
＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノピリジン−
４−イル）−２−シアノ−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（１．０当量）および
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に
添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィー
によって精製した。精製をＳＦＣ（１５％ＩＰＡ、１００ｍＬ／分、ＩＡカラム）によっ
て完了させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート（２５％収率、９９％ｅｅ）およびｔｅ
ｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（３−（６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル
シクロヘキシルカルバメート（２７％収率、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）＝５６６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９０分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートの合成
懸濁液を得るために、酢酸ビニル（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチルシクロヘキシルカルバメート
（１．０当量）の溶液を、マイクロ波中、１６０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮して
、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメートを５０％収
率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）２−アミノ−３−メチルシクロヘ
キシル）カルバメートの合成
エタノール（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）
−２−アジド−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の脱気した溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４時間撹拌した。混合物をセ
ライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ
−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメー
トを８８％収率で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝
０．５８分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミ
ノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）２
−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の溶液に、ベンズア
ルデヒド（１．３当量）を添加した。３時間後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２
．５当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水の添加によって
クエンチし、揮発物を真空で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶
解し、パラホルムアルデヒド（５．０当量）を添加した。１６時間後、シアノトリヒドロ
ホウ酸ナトリウム（５．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌させておいた。
反応物を水の添加によってクエンチし、揮発物を真空で除去した。混合物をＤＣＭで抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマト
グラフィーによって精製した。生成物をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）
２（０．５０当量）で、Ｈ２下、室温で５時間処理した。反応物をセライトのパッドに通
して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。有機物を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−
ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カ
ルバメートを７５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３５．２（ＭＨ＋）、保
持時間＝０．６４分。
（＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イ
ル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシル）
（メチル）カルバメートの合成
０℃のＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ
，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル
）−３−メチル−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）の
溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）、次いでクロロギ酸メチル（１．５当量）を添加した。
均一溶液を０℃で４時間静置させておいた。反応物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液とＥ
ｔＯＡｃとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、
ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３
０．０当量）で、室温で１時間処理した。揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間
排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）、ＤＩＥＡ（５．０当量）およびｔｅ
ｒｔ−ブチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（１．６当量）を添加
した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡ
ｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによ
って精製して、（＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピ
リジン−４−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシ
クロヘキシル）（メチル）カルバメートを２０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
＝３９３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）
ピリジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートおよびメチ
ル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−
４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリ
ジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメートの合成
ＥＤＣ（１．１当量）およびＨＯＡｔ（１．１当量）を、ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の（
＋／−）−メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノピリジン−４−イル
）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルシクロヘキシル）（
メチル）カルバメート（１．０当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピコリン酸（１．５当量）の溶液に添加した。混合物を、周囲温度で終夜撹拌し
た。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（４０％Ｅ
ｔＯＨ、１００ｍＬ／分、ＩＣカラム）によって完了させて、メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４
Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−（６−（２
，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−６
−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１５％収率、９９％ｅｅ）およびメ
チル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
−４−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピ
リジン−４−イル）−６−メチルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１５％収率
、９９％ｅｅ）を産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６２８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝
０．８９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
懸濁液を得るために、酢酸ビニル（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ
ピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート
（１．０当量）の溶液を、１１０℃で８８時間加熱した。反応物を濃縮し、ＩＳＣＯクロ
マトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−
３−イルカルバメートを４８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０９．３（Ｍ
Ｈ＋）、保持時間＝０．８３分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−（
チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３
−イルカルバメートの合成
高圧バイアル内、ジオキサン（０．０９Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（
１．０当量）、銅木炭（０．４当量）、３−エチニルチオフェン（５．０当量）およびト
リエチルアミン（１．０当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、混合物
を１００℃に終夜加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過
し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル
−４−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
ピペリジン−３−イルカルバメートを４８％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６
９１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９８分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（４−メ
チル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
の合成
高圧バイアル内、ジオキサン（０．１５Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（
１．０当量）、銅木炭（０．２当量）、プロパ−１−イン（１０．０当量）およびトリエ
チルアミン（１．５当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、混合物を６
０℃に４８時間加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し
、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル−
４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル
カルバメートを９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６２３．２（ＭＨ＋）、
保持時間＝０．８７分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−４−（４−（メトキシメチ
ル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル
カルバメートの合成
高圧バイアル内、ジオキサン（０．２０Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−アジド−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
コリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（
１．０当量）、銅木炭（０．２当量）、３−メトキシプロパ−１−イン（１．５当量）お
よびトリエチルアミン（１．５当量）を添加して、黒色懸濁液を得た。圧力管を密封し、
混合物を７０℃に１６時間加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通
して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（２
，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−４
−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチ
ルピペリジン−３−イルカルバメートを９５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝
６５３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８６分。
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）カ
ルバメートの合成
ＤＭＦ（０．１０Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に
、ＮａＣＮ（５．０当量）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ
２Ｏとに分配した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル
（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリ
ジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを５％
収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分
。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−
シアノ−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−３−イル）
カルバメート（１．０当量）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０．０当量）で、室温で
１時間処理した。揮発物を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）、ＤＩＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ−ＯＳｕ（１．６当量
）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物を
ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，
５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−シアノ−５−メチルピペリジン−
３−イルカルバメートを１００％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．１（
ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（０．１３Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１．０当量）の溶
液に、ＮａＮ３（５．０当量）を添加した。溶液を８０℃の油浴に浸し、Ａｒ下で２４時
間撹拌させておいた。溶液を室温に冷却し、Ａｒ下で終夜撹拌させておいた。溶液をＥｔ
ＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチ
ルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カル
バメートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４８．４（ＭＨ＋）、保持
時間＝０．９４分。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.97-1.13 (m, 3H), 1.33-1.52 (
m, 30H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.66-2.87 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.72, 2.15Hz, 1H), 3
.22-3.32 (m, 1H), 3.81-4.01 (m, 2H), 4.78 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 1H),
8.05-8.18 (m, 1H), 8.26-8.37 (m, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４
−アジド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（３０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５
−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）カルバメート（１．０当量）に添加した。溶液は、数分間均一になり始めたが、次いで
ｐｐｔが形成され、溶液は非常に濃厚になった。室温で１時間そのままにした後、揮発物
を真空で除去し、固体を高真空で５分間排気した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１Ｍ
）、ＴＥＡ（５．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０当量）を添加した。溶液を室温で１
時間撹拌させておいた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し
た。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−アジ
ド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを３３％収率で産出した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）＝３４８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分。1H NMR (400MHz, クロロ
ホルム-d) δ ppm 1.02-1.18 (m, 3H), 1.36-1.54 (m, 10H), 2.19 (qd, J=6.91, 3.91Hz
, 1H), 2.57 (q, J=10.96Hz, 2H), 2.96 (d, J=9.00Hz, 1H), 3.20 (dd, J=11.15, 3.72H
z, 1H), 3.55-3.73 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 1H), 4.81 (d, J=8.61
Hz, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.96 (d, J=5.09Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチル
ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
ＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＡｔ（１．５当量）を、ＤＭＦ（０．２０Ｍ）中のｔ
ｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−
アジド−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量）および６−（２
，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（１．３当量）の溶液に添加した
。混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって
精製した。２−プロパノール（０．１０Ｍ）中のアジド（１．０当量）の脱気した溶液に
、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。混合物をＨ２下で４８時間撹拌した。混合物をセ
ライトで濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（
３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル
）カルバメートを５８％収率）で産出する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５７．１（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．６９分。
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルピペリ
ジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび酢酸無水物を使用して、
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトアミド−３−アミノ−５−メチルピペリ
ジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピコリンアミドを４０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９９．１（ＭＨ＋
）、保持時間＝０．５８分。
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチルスルホンア
ミド）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
方法４に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−１−（３−
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）ピリジン−４−
イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび塩化メタンスルホニルを
使用して、Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（メチル
スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフル
オロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドを２８％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）＝５３５．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン
−３−イル）イミノジカーボネートの合成
室温のＤＣＭ（０．１４Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン−１
−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＰＭｅ３（
２．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（５．０当量
）を添加し、混合物を室温でもう２．５時間撹拌した。反応物にＭｅＯＨ（０．１４Ｍ）
を添加し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。室温で３０分後、反応
物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−
（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−
４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート
を８５％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０
．６１分。
メチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カ
ルバメートの合成
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン
−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥ
Ａ（３．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を０℃に冷却した。この溶液に、クロロ
ギ酸メチル（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で５０分置いた。反応混合
物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水（aqeuous）層を分離し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４３．０当量）を残留物に添加した。１時間後、揮発物を真
空で除去した。０℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量
）およびＢｏｃＯＳｕ（１．０当量）を添加した。室温で６０分後、反応混合物をＮａＨ
ＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次い
で、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を産出し、これ
をＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、メチル（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）−５−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートを４４％収率で
産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。1H N
MR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.06 (d, J=7.04Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 10H), 2.28-2.4
2 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.70Hz, 2H), 3.08 (dd, J=11.93Hz, 4.50Hz, 1H), 3.15 (s, 3H
), 3.47 (dd, J=11.15, 4.11Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 5H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.56-4.
77 (m, 1H), 6.80 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.48Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５
−メチル−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（０．１０Ｍ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン
−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート（１．０当量）の溶液に、ＤＩＥ
Ａ（３．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を０℃に冷却した。この溶液に、酢酸無
水物（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で５０分間置いた。反応混合物を
ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し
、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジオキサン中４Ｍ
ＨＣｌ（４３．０当量）を残留物に添加した。１時間後、揮発物を真空で除去した。０
℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０当量）およびＢｏｃＯ
Ｓｕ（１．０当量）を添加した。室温で６０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を産出し、これをＳｉＯ２クロマ
トグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−
アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン
−３−イル）カルバメートを６０％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．２
（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５０分。1HNMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.06 (d, J=7.83
Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 9H), 2.20 (br. s., 3H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.84-3.28 (m,
6H), 3.77(d, J=18.00Hz, 2H), 4.19-4.62 (m, 1H), 6.82 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.97 (br
. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H).
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−
３−イル）カルバメートの合成
丸底フラスコ内、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１５Ｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−
（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）カルバメート（１．０当量）、銅木炭（０．０２当量）およびプロパルギルアル
コール（１．０当量）を添加して、青色溶液を得た。そしてアスコルビン酸ナトリウム（
０．１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、
０℃に冷却し、次いで濾過し、沈殿物を収集して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを８５％収率
で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−
（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチ
ルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルイミノジカーボネート
（１．０当量）に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０．０当量）を添加した。１時間後、
揮発物を真空で除去した。０℃のＤＣＭ（０．１０Ｍ）中の残留物の溶液に、ＤＩＥＡ（
３０．０当量）およびＢｏｃＯＳｕ（１．０当量）を添加した。室温で４時間後、反応混
合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで
抽出し、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して黄色残留物を
産出し、これをＩＳＣＯ ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−（ヒド
ロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン
−３−イルカルバメートを５７％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０４．３（
ＭＨ＋）、保持時間＝０．４７分。
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの
合成
丸底フラスコに、アセトニトリル／ＤＭＦ（４／１、０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−（ヒドロ
キシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メチルピペリジン−
３−イルカルバメート（１．０当量）およびＢＳＡ（２．５当量）を添加して、橙色懸濁
液を得た。混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で固体はすべて溶液中に溶解していた
。混合物を乾固させた。ＤＭＦ中の粗製物（０．１０Ｍ）に、ＥＤＣＩ（２．４当量）、
ＨＯＡＴ（２．４当量）および６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコ
リン酸（２．４当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を乾固させ
、ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却して、尿素副産物を沈殿させた。混合物を濾過し、有
機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＨ中の残留物
の溶液（０．０１Ｍ）に、炭酸カリウム（１０．０当量）を添加した。混合物を室温で２
時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。有機
物を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。次いで、粗アルコールを２５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。溶液を室温で
１時間撹拌した。揮発物をロトバップで除去した。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し
、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４
−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−メ
チルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル
）−５−フルオロピコリンアミドを６９％収率で産出した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３
９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシ
ル）カルバメートの合成
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
シクロヘキシル）カルバメート（１．０当量）ＤＣＭ（０．１０Ｍ）の溶液に、デス−マ
ーチンペルヨージナン（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮
発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム／飽和重炭酸
ナトリウム水溶液とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アセトアミドピリジン−４−イル）−３
−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートを６５％収率で生じさせた。ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分。
（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ベンゾキシカルボニル）
アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート
の合成
（＋／−）−Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アセトアミドピリ
ジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．０当量
）を、ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（５０．０当量）に溶解した。室温で１６時間
撹拌した後、混合物を濃縮した。粗製物をＤＣＭ（０．２０Ｍ）に溶解し、ＣＢＺ−ＯＳ
ｕ（５．０当量）、続いてＤＩＥＡ（８．０当量）を添加した。反応物を室温で２０時間
撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフ
ィーによって精製して、（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（
ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロ
ヘキシル）カルバメートを５０％収率で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８８．２
（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７９分。
（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニル
）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デ
カン−６−イル）カルバメートの合成
（＋／−）−ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（（ベンゾキシカルボニル
）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソシクロヘキシル）カルバメー
ト（１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（０．２０Ｍ）に窒素下で溶解し、エチレングリコール（
８．０当量）、続いてＢＦ３．ＯＥｔ２（１．４当量）を添加した。溶液はマイクロ波バ
イアル内で、１００℃で６０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をＩＳＣ
Ｏクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ
）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチ
ル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメートを１００％収率
で生じさせた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。
ベンジル（６Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチ
ル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イルカルバメートおよびベンジル（
（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，
４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−イル）カルバメートの合成
（＋／−）−ベンジル（（６Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−（（ベンゾキシカルボニ
ル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカン−６−イル）カルバメート（１．０当量）をＭｅＯＨ（０．１０Ｍ）に溶解し、ア
ルゴンで脱気して真空とした。Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）を添加し、混合物をＨ２バルー
ン下で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製物およびＣＢＺ−ＯＳｕ（０
．９９当量）をＤＣＭ（０．２０Ｍ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液
をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。精製をＳＦＣ（４０％ＥｔＯＨ
、１５ｍＬ／分、ＯＪカラム）によって完了させて、ベンジル（６Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−
８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．
５］デカン−６−イルカルバメート（２８％収率、９９％ｅｅ）およびベンジル（６Ｒ，
８Ｒ，１０Ｓ）−８−（３−アミノピリジン−４−イル）−１０−メチル−１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デカン−６−イルカルバメート（１３％収率、９９％ｅｅ）を産出
した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
方法７
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの溶液を、過剰な４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間、または
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理した。揮発物を真空で除去したら、材料をＲＰ
ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として産出した。代
替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣ
ｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去すると
、遊離塩基が取得された。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ ＨＣｌを添加し、
凍結乾燥すると、アミド生成物のＨＣｌ塩が取得された。
ＯＢｎまたはＮＣｂｚ基が存在していたら、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノー
ル（１：２）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）での処理によって脱保護した。完了した
ら、反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
ＣＯ２Ｍｅ基が存在していたら、方法２に準拠し、対応するＣＯ２Ｈに変換してよい。
方法７の手順に準拠し、下記の化合物を調製した。
方法８
濃度０．５Ｍの、ＤＭＦ中１当量ずつのアミン、カルボン酸、ＨＯＡＴおよびＥＤＣの
均一溶液を、２４時間静置させておき、この時点で水および酢酸エチルを添加した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、所望の保護されたアミド生成物を得た。代替とし
て、粗反応混合物をＨＰＬＣによって直接精製した。凍結乾燥すると、保護されたアミド
生成物のＴＦＡ塩が取得された。代替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃおよび固体Ｎａ
２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、揮発物を真空で除去すると、保護されたアミド生成物が遊離塩基として取得され
た。代替として、粗反応混合物をさらに精製することなく脱保護ステップに使用した。
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンが存在していたら、過剰の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで１４時間
処理することによって、または２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理することによっ
て除去した。揮発物を真空で除去したら、材料をＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾
燥後、アミド生成物をＴＦＡ塩として産出した。代替として、ＨＰＬＣ画分をＥｔＯＡｃ
および固体Ｎａ２ＣＯ３に添加し、分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄してよい。ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去すると、遊離塩基が取得された。ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏに溶解し、１当量の１Ｎ ＨＣｌを添加し、凍結乾燥すると、アミド生成物のＨＣ
ｌ塩が取得された。
Ｎ−Ｂｏｃ、ＯＡｃ基が存在していたら、Ｂｏｃ脱保護の前に、酢酸基を、濃度０．１
Ｍのエタノール中のＫ２ＣＯ３（２．０当量）で２４時間処理することにより、開裂して
よい。
ＴＢＤＭＳエーテルが存在していたら、Ｂｏｃ除去前に、６Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、メタ
ノール（１：２：１）で、室温にて１２時間処理することによって脱保護した。揮発物を
真空で除去した後、Ｂｏｃアミノ基を上記に記載した通りに脱保護した。代替として、Ｔ
ＢＤＭＳエーテルおよびＢｏｃ基を、室温で２４時間置くならばいずれも６Ｎ ＨＣｌ、
ＴＨＦ、メタノール（１：２：１）で脱保護するか、または６０℃で３時間加熱してよい
。
ＯＢｎまたはＣｂｚ保護基が存在していたら、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノ
ール（１：２）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）での処理によって脱保護した。完了し
たら、反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
ＣＯ２Ｍｅ基が存在していたら、方法２に準拠し、対応するＣＯ２Ｈに変換してよい。
方法８の手順に準拠し、下記の化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ特徴付けに加えて、代表的な化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって分析
した。表３中の下記のデータは、本発明の化合物の典型的なスペクトルである。
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３アルファスクリーンアッセイ
高ＡＴＰ（１１〜１２５Ｘ ＡＴＰ Ｋｍ）を使用するＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉ
ｍ３アルファスクリーンアッセイを使用して、阻害剤の生化学的活性を決定した。Ｐｉｍ
１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３の活性は、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸転移から生
じるリン酸化ペプチド基質の量を定量化する均一ビーズベースのシステムを使用して測定
する。試験される化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１ウェル当たり０．２５μｌで白
色３８４ウェルプレートに直接分配させる。反応を開始させるために、アッセイ緩衝液（
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、０．０
１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ＤＴＴ）中５μｌの１００ｎＭ Ｂａｄペプチド（ビオ
チン−ＡＧＡＧＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ−ＯＨ（配列番号：１））およびＡＴＰ（以下に
記載する濃度）を各ウェルに添加する。これに続いて、アッセイ緩衝液中５μｌ／ウェル
のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼ（以下に記載する濃度）を添加する。最終
アッセイ濃度（以下に記載する）は、２．５％ＤＭＳＯである。反応は約２時間実施し、
次いで、停止／検出緩衝液（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、９５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．５、０．
０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の、１０μｌの０．７５μｇ／ｍｌ抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ
抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、１０μｇ／ｍｌプロテインＡアルファスクリー
ンビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および１０μｇ／ｍｌストレプトアビジンコーテ
ィングしたアルファスクリーンビーズの添加によって停止する。停止した反応物を暗所で
終夜インキュベートする。リン酸化ペプチドを、エンビジョン（Envision）プレートリー
ダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する酸素アニオンにより開始される化学発光／
蛍光カスケードによって検出する。
前述の実施例の化合物を、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３アルファスクリーンアッ
セイによって試験し、以下の表４に示されるＩＣ５０値を呈することが分かった。ＩＣ５
０は半数阻害濃度であり、その標的のインビトロでの５０％阻害に必要とされる試験化合
物の濃度を表す。
細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１（ヒト骨髄腫細胞株）を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生
物質を補充したＩＭＤＭ中で培養した。アッセイ日に、同じ培地中、１ウェル当たり２０
００細胞の密度で、９６ウェル組織培養プレート内に、外側のウェルを空にして、細胞を
平板培養した。
ＤＭＳＯ中に補充した試験化合物を、ＤＭＳＯ中に所望の最終濃度の５００倍で希釈し
た後、培養培地中に最終濃度の２倍で希釈した。等体積の２倍化合物を９６ウェルプレー
ト中の細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
３日後、プレートを室温に平衡化し、等体積のセルタイターグロー（CellTiter-Glow）
試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を培養ウェルに添加した。プレートを手早くかき混ぜ、発光シグ
ナルを照度計で測定した。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞対対照化合物で処理した細胞にお
いて見られるシグナルのパーセント阻害を算出し、表４に示される通り、試験化合物につ
いてのＥＣ５０値（すなわち、細胞における最大効果の５０％を取得するために必要とさ
れる試験化合物の濃度）を決定するために使用した。
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３アルファスクリーンアッセイの手順を使用して、先の実
施例の化合物のＩＣ５０濃度を、表４に示されている通りに決定した。
細胞増殖アッセイの手順を使用して、実施例の化合物のＥＣ５０濃度を、表４に示され
ている通り、ＫＭＳ１１細胞において決定した。
「キラル」として印が付けられた表中の化合物構造は、光学活性形態で調製および試験
されたものであり、示されている絶対立体化学を有し、他の化合物は、ラセミ形態で調製
および試験されたものであり、描かれている構造は、各キラル中心における相対立体化学
を表す。

Claims (50)

  1. 式（Ａ）の化合物
    ［式中、
    環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
    り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり；
    Ｑは、ＣまたはＮであり；
    ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
    （ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
    ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
    、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
    ら選択される最大２つの基で場合により置換されており；
    Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＲ’、Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜２ＯＲ’お
    よびＣＯＮＲ’２からそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
    −３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
    ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
    、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
    １〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
    り置換されている１−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
    ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
    ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
    いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
    環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
    〜４アルキルであり；
    環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
    環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
    Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
    合により置換されている］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１ｂおよびＲ１の両方ではないが一方がＨを表す、請求項１に記載の式（Ａ）の化合
    物。
  3. Ｒ１ｄがＦである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１ｃがＦである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ１ｂがＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１ｂがＨまたはＣＯＮＲ’２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２ｂがＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ２ａが、−ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｘ［
    ここで、Ｘは、−ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｍｅである］であるか、あるい
    はＲ２ａが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
    ケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大２つの基
    で場合により置換されている１−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）も
    しくは１−ピリドニル、または−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１から７のいずれかに記載の
    化合物。
  9. Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ
    、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブ
    チル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４−Ｆ、４−ヒドロキシ−４−テトラヒ
    ドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルオキシおよび４−テトラヒドロピラニルから選
    択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ２ｂがＯＭｅである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  11. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    環の内部に描かれている、Ｑを含有する環に結合している基は、いずれも互いにシンであ
    り、環の外部に描かれている、環に結合しているすべての基は、互いにシンであり；
    Ｑは、ＣまたはＮであり；
    ＱがＣである場合、ＲｑはＨであり、ＱがＮである場合、Ｒｑは存在せず；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル、−
    （ＣＲ’２）１〜３−ＯＲ’および−ＯＲ’から選択され、
    ここで、各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ
    、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシか
    ら選択される最大２つの基で場合により置換されており；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は、ＣＮ、ハロ、アジド、アミノ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）１
    〜３ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｏ
    ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
    、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
    １〜４アルコキシおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択される最大２つの基で場合によ
    り置換されているＮ−ピリドニルまたは１−トリアゾリルから選択され、
    ここで、各Ｒは、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルス
    ルホニルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される最大３つの基で場合により置換されて
    いるＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ１〜４アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ジアルキルケタールまたは５〜６員の
    環状ケタール、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成してよく、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ１
    〜４アルキルであり；
    環Ａは、それぞれ式（Ｉ）に示されている通りに位置するＮを有する、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
    環Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、
    Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１または２つの基で場
    合により置換されている］
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２ａがＨである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２ｂがＨである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａが−ＮＨＣＯＯＭｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＮである、請求項１１または１３に記載の化合物。
  16. Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１１または１３に記載の化合物
    。
  17. Ｒ２ａが−ＯＭｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
  18. Ｒ２ａが−ＳＯ２Ｍｅである、請求項１１または１３に記載の化合物。
  19. Ｒ２ｂが−ＯＭｅである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  20. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ”を形成し、ここで、Ｒ
    ”は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキ
    シメチル、エトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シ
    クロブチル、１−ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、４
    −フルオロ−４−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピランおよび４−テトラヒド
    ロチオピラン−１，１−ジオキシドから選択される、請求項１１から２０のいずれかに記
    載の化合物。
  22. Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、テトラヒドロピラン、メトキシメチルおよびエトキシメチルから選
    択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. 環Ａがピリジンであり、Ｆまたはアミノで場合により置換されている、前記請求項のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  24. 環Ａが、アミノで場合により置換されているチアゾリルである、請求項１１から２１の
    いずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２ａが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２
    ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
    、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリ
    アゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニ
    ルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
    ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１から２４のいず
    れかに記載の化合物。
  26. Ｒ２ｂが、−ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２
    ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
    、Ｎ３、ＮＨ２、Ｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、非置換トリ
    アゾール、およびＭｅ、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、Ｃ２〜４アルケニ
    ルまたはチエニルで置換されているトリアゾールからなる群から選択され、
    ここで、各Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１から２４のいず
    れか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２ａが、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１−イ
    ル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＯＭｅである、請求項１１に記載の化合物。
  28. Ｒ２ｂが、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１，２，４−トリアゾール−１
    −イル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、−ＣＮまたは−ＮＨＣ
    （Ｏ）ＯＭｅである、請求項１２に記載の化合物。
  29. ＱがＣである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  30. ＱがＮである、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
  31. 光学活性であり、少なくとも１つのＰｉｍキナーゼに対してその反対のエナンチオマー
    よりも低いＩＣ−５０を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  32. 少なくとも１つのＰｉｍキナーゼがＰｉｍ２キナーゼである、請求項３１に記載の化合
    物。
  33. 式ＩＩａまたはＩＩｂの光学活性化合物：
    ［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
    である、請求項１１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの光学活性化合物：
    ［式中、ＹはＨまたはＦであり、ＺはＨまたはＮＨ２である］
    である、請求項１１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 式ＩＩａの化合物である、請求項３３に記載の化合物。
  36. 式ＩＩｂの化合物である、請求項３３に記載の化合物。
  37. 式ＩＩａの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
  38. 式ＩＩｂの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
  39. 表１および表２中の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択さ
    れる化合物。
  40. 少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と混合された、請求項１から３９のいずれ
    かに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  41. がんの治療のための追加の作用剤をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記追加の治療剤が、ＭＥＫ阻害剤、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−
    フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害
    剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザ
    シタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリ
    ン類、リツキシマブ、レナリドマイド、ボルテゾミブおよびトラスツズマブから選択され
    る、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ（ＰＩＭキナーゼ）活性の阻害剤に応答する
    状態の治療において使用するための、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
  44. 前記状態ががんである、請求項４３に記載の化合物。
  45. 前記がんが、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫
    、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される
    、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記状態が自己免疫障害である、請求項４５に記載の化合物。
  47. ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、それを必
    要としている対象に、治療有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物また
    は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
  48. 前記疾患が、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫
    、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される
    、あるいは前記疾患が自己免疫障害である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患が自己免疫障害である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび慢性炎症性疾患
    から選択される、請求項４９に記載の方法。
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