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JP2017527590A - ヒストンデメチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデメチラーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は一般に癌と腫瘍性疾患を処置するための組成物と方法に関する。本明細書では置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物は、ヒストンデメチラーゼ酵素の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。【選択図】なし

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年９月１６日に出願された米国仮出願６２／０５１，２６８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが存在する。
本明細書では、置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物と前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はヒストンデメチラーゼの阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載される置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物は、縮合したまたは架橋したトリアゾール環系を有する、置換された２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン環系に基づく。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲン、または−ＣＮであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｒ１は、
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、および、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。
１つの実施形態は、必要としている患者の癌を処置する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１乃至１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって隋に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「カルボシクリル」は炭素と水素の原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、３〜１５の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、１つ以上のフルオロラジカル、上に定義されるように例えばトリフルオロメチルジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換される上で定義されるようなカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換される上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
本明細書で開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むこともあるため、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることもある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子からの同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が事象または状況が生じた際の例と、事象または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換されたイミダゾールピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的にもそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ．７９， ２１ ２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で提供され、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する、置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌や腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、および／または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲン、または−ＣＮであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は水素である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルであり、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルであり、カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールであり、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたナフチルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または少なくとも１つのフルオロで随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はフルオロである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はクロロである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はヨードである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は−ＣＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は−ＣＦ３である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素またはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、または−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）から選択される１つ以上の基で置換されるフェニルである。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｏ−、カルボシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、カルボシクリルアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルアルキル−Ｏ−、アラルキル−Ｏ−、またはヘテロアリールアルキル−Ｏ−で随意に置換され、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は水素であり、および、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲンまたは−ＣＮである。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルは、少なくとも１つのフルオロで置換される。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＦ３である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルキル−Ｏ−、カルボシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、カルボシクリルアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルアルキル−Ｏ−、アラルキル−Ｏ−、またはヘテロアリールアルキル−Ｏ−で随意に置換される。別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン（アルキル−Ｏ−、カルボシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、カルボシクリルアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルアルキル−Ｏ−、アラルキル−Ｏ−、またはヘテロアリールアルキル−Ｏ−で随意に置換される。
１つの実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（インダニル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（クロマニル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（ジヒドロベンゾフラニル）から選択され、
Ｒ３は水素であり、および、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲン、または−ＣＮである。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（インダニル）から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（クロマニル）から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（ジヒドロベンゾフラニル）から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルは、少なくとも１つのフルオロで置換される。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＦ３である。
１つの実施形態は、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲン、または−ＣＮであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールである。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたナフチルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素またはアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、または−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）から選択される１つ以上の基で置換される。
別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は−ＣＮである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルケンまたはＣ１−Ｃ４アルキンである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルは、少なくとも１つのフルオロで置換される。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＣＦ３である。
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、および、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は水素である。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルであり、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルであり、カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたピリジンまたはピリミジンである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたクロマニルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールアルキルであり、ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたクロマニルと、Ｃ１アルキレンまたはＣ２アルキレンを含む。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアリールまたはアラルキルであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、およびアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールであり、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ２はアラルキルであり、アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたナフチルを含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アラルキルはＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンをさらに含む。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素またはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素である。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールである。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアリールであり、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、または−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）から選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１で提供される構造を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表２で提供される構造を有する。
置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む標準の民間ソースから得られる。
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
［００１０８］ 特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡されたい）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２である。
置換された４−トリアゾリルピリジン誘導体化合物は、模式図１−４で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。
模式図１を参照すると、２−クロロ−４−ピリジンニトリル（１−０）は、加熱条件下で、つまり、１３０°Ｃで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、スズ試薬、Ｎ−メチル−４−（トリブチルスタニル）イミダゾールまたはトリチルで保護されたトリブチルスズイミダゾールとのＳｔｉｌｌｅカップリングを経験して、カップリング生成物１−１と１−２が得られる。トリチル保護基の脱保護は、室温で、酢酸とＴＦＡなどの酸を使用して行われることで、化合物１−３が得られ、その後、それをハロゲン化されたアルキル誘導体またはメシル化された誘導体でアルキル化して、化合物１−４が得られる。ＴＨＦなどの無水物の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムの存在下で、ニトリル中間体１−１と１−４をＴＭＳジアゾメタンと反応させることで、ＴＭＳ保護された４−トリアゾロピリジン中間体１−５を得て、これは加熱条件（つまり５０°Ｃ）下で、ＭｅＯＨなどの有機溶媒中でＮａＯＨのような塩基を使用して脱保護を経験させて最終生成物１−６が得られる。
置換された２−イミダゾール ４−トリアゾロピリジン誘導体の合成が、模式図２に記載されている。２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリルは、塩化メチレンのような有機溶媒中で化学量のＮＢＳを使用して臭素化されることで、臭素化された中間体２−１が得られる。その後、化合物２−１は、芳香族ボロン酸またはエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングを経験することで、２−２が得られる。その後、ニトリル基は、濃縮したＮａＯＨ（つまり、５Ｎまたは６Ｎ）とＥｔＯＨの混合溶媒中で還流することにより、酸（２−３）に加水分解される。その後、酸を、ＴＨＦなどの有機溶媒中でＬｉＡｌＨ４を使用することにより、アルコール（２−４）に還元する。その後、第１級アルコールをデス−マーチン酸化体で処置してアルデヒド２−５を得て、これをその後、ＥｔＯＨのようなアルコール性溶媒中でＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下で２−（ベンゼンスルホニル）アセトニトリルと反応させることで中間体２−６を得て、これをその後、加熱条件（つまり１００°Ｃ）下でＤＭＦ中のＮａＮ３と反応させることで、４−トリアゾロピリジン化合物２−７を得る。
模式図１に類似する模式図３を参照すると、４−アミド−２−イミダゾール−ピリジン（３−０）から中間体１−４を合成することもできる。ハロゲン化されたＲＸまたはメシレートＲＯＭのいずれかを使用するアルキル化により、３−１が得られ、これを塩化メチレンなどの有機溶媒中の過剰なピリジン（すなわち、３等量）の存在下でトリフルオロ酢酸無水物を使用してニトリル中間体１−４に変換することができる。その後、模式図２に記載されるような同様の手順を使用して最終化合物３−６を得ることができる。
置換されたトリアゾールアナログ４−４の合成が模式図４に示される。アルデヒド３−７から始まって、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルは、アルコール性溶媒（つまり、ＭｅＯＨ）中でアルデヒドと炭酸カリウムなどの塩基との混合物に加えられ、アルキン中間体（４−１）が得られる。その後、これを銅複合体と塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、ＴＨＦ中のＰＭＢ保護されたアジドとＫＩの混合物に加え、ヨード−トリアゾール中間体４−２を得た。様々な置換基へのヨードの変換は、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏのような溶媒混合物中でＫＦ、ＫＣｌ、またはＴＭＳＣＦ３で４−２を処置することにより実行可能であり、電子レンジで高温（つまり１６０°Ｃ）で加熱して、その後、加熱条件（つまり６０°Ｃ）下でＴＦＡを使用してＰＭＢ基の脱保護により、最終化合物４−４を得る。
上記の反応手順または模式図の各々において、さもなければ本明細書で教示される様々な置換基の中から様々な置換基が選択されてもよい。
置換されたアザベンゾトリアゾール誘導体化合物は、模式図５で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。
模式図５を参照すると、ジアゾ化試薬を用いるジアミノピリジン５−１の処置により、アザベンゾトリアゾール５−２が得られ、これをその後、ＳＥＭ保護基で保護した。メタノールとパラジウム触媒の存在下でのカルボニル化５−３により、５−４が得られ、これを還元してアルコール５−５とし、再度酸化して対応するアルデヒド５−６にした。Ｔｓ−ＭＩＣ試薬を用いる処置とその後のアンモニアワークアップにより、イミダゾール５−７が得られた。塩基条件下でのハロゲン化アルキルによるアルキル化またはＣｈａｎ−Ｌａｍ反応条件下でボロン酸を用いるカップリングによって、５−８を得た。強酸性条件下でＳＥＭ保護基を除去することで５−９が得られた。
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物は、選択された投与経路や、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切か許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、当該文献の開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
これに応じて、薬学的に少なくとも１つの置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体、許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書で記載される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって記載されるような置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小さな分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で実質的に純粋である。
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照）。
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたイミダゾール−ピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および投与量を決定するために当業者が用いる他の因子に依存して異なり得る。
医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
経口量は典型的には１日当たり１〜４回またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲で変動し得る。
ヒストンデメチラーゼ
染色質は染色体を構築するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基でのメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、またはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１６：２１１７−２１２４； Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． １５：１６３−１７６）。
一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化または抑制をもたらすか否かは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリシン残基がモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化されるか否か）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上でのメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上でのメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関連付けられる。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化はエンハンサー配列に関連付けられる。
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−および／またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質および／またはクロマチン上で作用することができる。
最初に発見されたリジンデメチラーゼはリジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化およびジメチル化したＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。ヒストンデメチラーゼを含む第２クラスのＪｕｍｏｎｊｉＣ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されていたものであり、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを発見したときに確認され、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと名付けられた。
より多くのＪｍｊＣドメインを含有するタンパク質がその後同定され、これらは系統発生的に７つのサブファミリー：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみに分けることができる。
ＦＢＸＬ１０とＦＢＸＬ１１
Ｆボックスタンパク質とロイシンリッチリピートタンパク質１０（ＦＢＸＬ１０）、およびＦボックスタンパク質とロイシンリッチリピートタンパク質１１（ＦＢＸＬ１１）は、水酸化ベースの機構を介してヒストンＨ３を脱メチル化する多機能のＦボックスファミリータンパク質である。リジン（Ｋ）特異的なデメチラーゼ２Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ）またはＪｕｍｏｎｊｉ Ｃドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１Ｂ（ＪＨＤＭ１Ｂ）としても知られているＦＢＸＬ１０は、ヒストンＨ３のトリメチル化されたＫ４とジメチル化されたＫ３６を優先的に脱メチル化するが、モノメチル化およびトリメチル化されたＨ３Ｋ３６との活性は弱いか全くない。ＦＢＸＬ１０は、３つのドメイン、触媒ＪＭＪＣドメイン、Ｆボックスドメイン、およびＣＸＸＣ ＤＮＡ結合ドメインを含んでいる。Ｎ末端ＪＭＪＣドメインは、ヒドロキシル化に基づいた機構によって脱メチル反応を触媒するために鉄とα−ケトグルタル酸塩を配位結合させる。ＣＸＸＣ ＤＮＡ結合ドメインにより、ＦＢＸＬ１０は、リボソームＲＮＡの転写領域に優先的に結合して、リボソームＲＮＡ遺伝子転写の抑制をもたらし、最終的には細胞の成長と増殖の阻害をもたらすことが可能になる。ＦＢＸＬ１０は、急性骨髄白血病、膀胱癌、および膵管腺癌で過剰発現することが分かっている。最近では、ＦＢＸＬ１０はポリコーム標的遺伝子の発現を制御し、これらのタンパク質は幹細胞分化に不可欠なエピジェネティックな制御因子であることが実証されている。この制御は、これらのポリコーム標的遺伝子の制御を介した腫瘍形成におけるＦＢＸＬ１０の関与を暗に示している。
ＫＤＭ２ＡまたはＪＨＤＭ１Ａとしても知られているＦＢＸＬ１１は、ヒストンＨ３のモノメチル化およびジメチル化されたＫ３６を脱メチル化する。ＣＸＸＣ ＤＮＡ結合ドメインは脱メチル化ＤＮＡを認識し、それが特異的にＨ３Ｋ３６メチル化を取り除くＣｐＧアイランド領域を標的とする。さらに、ＦＢＸＬ１１は、異質染色質状態を維持し、有糸分裂中にセントロメアの完全性とゲノムの安定を保持する。さらに、ＦＢＸＬ１１はＮＦ−ＫＢの重要な負の制御因子である。ＦＢＸＬ１１の過剰発現は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で観察されており、そこでは、ＦＢＸＬ１１は、ＮＳＣＬＣ細胞株中のＤＵＳＰ３発現を抑制することにより、リン光体−ＥＲＫ１／２をアップレギュレートする。ＦＢＸＬ１１による糖新生の遺伝子発現の負の制御により、血糖ホメオスタシスの維持に必要不可欠な２つの律速糖新生酵素の抑制がもたらされる。
追加の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法である。
追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストンデメチラーゼ酵素はＦＢＸＬ１０またはＦＢＸＬ１１から選択される。
処置の方法
一般に、または１つ以上の特異的な標的遺伝子に関して、細胞または被験体における脱メチル化を調節する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、限定なく、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の癌化事象；脱毛；または性分化。例えば、特定の実施形態では、本発明は、ＦＢＸＬ１０またはＦＢＸＬ１１の活性を調節することにより、必要としている被験体のヒストンメチル化および／または脱メチル化によって制御される疾患を処置する方法を提供する。
追加の実施形態では、被験体の癌を処置するための方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
さらなる実施形態では、被験体の癌を処置する方法が提供され、癌は、膵癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、白血病、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
調製物１Ａ：２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ピリジンニトリル（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−４−（トリブチルスタニル）イミダゾール（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１３０°Ｃで３時間で撹拌した。混合物を濃縮してシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（２．０ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８Ｎ４， １８５；Ｆｏｕｎｄ， １８５．
調製物１Ｂ：トリメチル−［４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］シラン
ＴＨＦ中のＴＭＳＣＨＮ２（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃでｎ−ＢｕＬｉ（０．６０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。飽和したＮＨ４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（２９６ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｓｉ， ２９９；Ｆｏｕｎｄ， ２９９．
実施例１：２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ中のトリメチル−［４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］シラン（２９６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２．２ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、２Ｍ）の混合物を、５０°Ｃで夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、Ｈ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製することで、黄色の固形物として表題化合物（３８ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．９９ （３Ｈ，ｓ）， ７．９６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ，ｓ）， ８．４７−８．６４ （１Ｈ，ｍ）， ８．６５ （１Ｈ，ｓ）， ８．６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ６， ２２７；Ｆｏｕｎｄ， ２２７．
調製物２Ａ：２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（２．１７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。その混合物を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで表題化合物（１．２ｇ、６６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ， ３１３；Ｆｏｕｎｄ， ３１３．
調製物２Ｂ：２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（１．２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．９１ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．６２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、その後、０°Ｃで２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機質層をＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（８４４ｍｇ、７４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４， ２９５；Ｆｏｕｎｄ， ２９５．
調製物２Ｃ：［４−［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］−トリメチルシラン
調製物１Ｂの手順にしたがって９８％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓｉ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９．
実施例２：２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の最後の工程の手順にしたがって４４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５８ （２Ｈ，ｓ）， ７．４４−７．５４ （４Ｈ，ｍ）， ８．０３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５５−８．６５ （４Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ６， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７．
調製物３Ａ：２−（５−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、調製物１Ａ）の溶液に、ＮＢＳ（６１０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間で撹拌した。Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮することで表題化合物（８１０ｍｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ４， ２６３；Ｆｏｕｎｄ， ２６３．
調製物３Ｂ：２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
ジオキサン中の２−（５−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１ｅｑ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｅｑ）の混合物をＮ２下で夜通し還流し、濃縮し、フラッシュカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、表題化合物（１４０ｍｇ、５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４， ２７９；Ｆｏｕｎｄ， ２７９．
調製物３Ｃ：［４−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］−トリメチルシラン
調製物１Ｂの手順にしたがって８７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｓｉ， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３．
実施例３：２−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の最後の工程の手順にしたがって１２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．６１ （３Ｈ，ｓ）， ７．４４−７．８５ （６Ｈ，ｍ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．６４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．８４−８．８５ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６， ３２１；Ｆｏｕｎｄ， ３２１．
調製物４Ａ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
調製物３Ｂの手順にしたがって２５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ， ３４９；Ｆｏｕｎｄ， ３４９．
調製物４Ｂ：［４−［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］−トリメチルシラン
調製物１Ｂの手順にしたがって２５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６ＯＳｉ， ４６３；Ｆｏｕｎｄ， ４６３．
実施例４：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の最後の工程の手順にしたがって１３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤ３ＯＤ）：δ０．１０−０．３６ （４Ｈ，ｍ）， ０．９１−０．９８ （１Ｈ，ｍ）， ３．３７（３Ｈ，ｓ）， ３．７２−３．８２ （２Ｈ，ｍ）， ６．８０−６．８１ （１Ｈ，ｍ）， ６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ ）， ７．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），７．８６ （１Ｈ，ｓ）， ８．２５−８．３３ （３Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ， ３９１；Ｆｏｕｎｄ， ３９１．
実施例５：２−［１−（１−フェニルエチル）イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例２の手順にしたがって６％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９４ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １４．１ Ｈｚ）， ５．５８−５．６５ （１Ｈ，ｍ）， ７．３２−７．４４ （５Ｈ，ｍ）， ７．７５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ，ｓ）， ７．９４ （１Ｈ，ｓ）， ８．３９ （２Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６， ３１７；Ｆｏｕｎｄ， ３１７．
調製物６Ａ：２−［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−エチル）−２−クロロ−ベンゼン（２．３２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００°Ｃで夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として表題化合物（３００ｍｇ、３４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ， ３２７；Ｆｏｕｎｄ， ３２７．
調製物６Ｂ：２−［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
調製物２Ｂの手順にしたがって７７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４， ３０９；Ｆｏｕｎｄ， ３０９．
調製物６Ｃ：［４−［２−［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］−トリメチルシラン
調製物１Ｂの手順にしたがって１００％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ６Ｓｉ， ４２３；Ｆｏｕｎｄ， ４２３．
実施例６：２−［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の最後の工程の手順にしたがって４２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．２３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．２８ （３Ｈ，ｍ）， ７．４４−７．４７ （１Ｈ，ｍ）， ７．６３−７．６４ （２Ｈ，ｍ）， ７．７９ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ６， ３５１；Ｆｏｕｎｄ， ３５１．
実施例７：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例６の手順にしたがって１２％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．１４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ，ｓ）， ４．３２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．８１−７．２２ （４Ｈ，ｍ）， ７．５２ （１Ｈ，ｓ）， ７．６８ （１Ｈ，ｓ）， ７．７３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ，ｓ）， ８．３７ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ， ３４７；Ｆｏｕｎｄ， ３４７．
実施例８：２−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例６の手順にしたがって１２％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．４５−１．８５ （４Ｈ，ｍ）， ２．６９−２．７４ （２Ｈ，ｍ）， ３．２８−３．３４ （１Ｈ，ｍ）， ４．１１−４．３５ （２Ｈ，ｍ）， ７．０９−７．１６ （３Ｈ，ｍ）， ７．２８−７．３１ （１Ｈ，ｍ）， ７．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ，ｓ）， ７．８８ （１Ｈ，ｓ）， ８．３４ （１Ｈ，ｓ）， ８．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６， ３５７；Ｆｏｕｎｄ， ３５７．
調製物９Ａ：２−［１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（１ｅｑ）、ＲＯＭ（１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（２ｅｑ）の混合物を８０°Ｃで夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７．
調製物９Ｂ：２−［１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
調製物２Ｂの手順にしたがって６０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ， ３１９；Ｆｏｕｎｄ， ３１９．
調製物９Ｃ：［４−［２−［１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル］−トリメチルシラン
調製物１Ｂの手順にしたがって１００％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６ＯＳｉ， ４３３；Ｆｏｕｎｄ， ４３３．
実施例９：２−［１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の最後の工程の手順にしたがって５４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．３６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．０６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．７９−７．２２ （４Ｈ，ｍ）， ７．５９ （１Ｈ，ｓ）， ７．６３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ， ３６１；Ｆｏｕｎｄ， ３６１．
実施例１０：４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例９の手順にしたがって１１％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．１０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．８１ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．９３−７．２６ （４Ｈ，ｍ）， ７．５６ （１Ｈ，ｓ）， ７．６３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ， ４１５；Ｆｏｕｎｄ， ４１５．
実施例１１：２−［１−［２−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例９の手順にしたがって３％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．３６−０．３７ （２Ｈ，ｍ）， ０．５７−０．６０ （２Ｈ，ｍ）， １．３０−１．３５ （１Ｈ，ｍ）， ３．０７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．８１−７．１８ （４Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．６３ （２Ｈ，ｍ）， ７．７４ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２−８．５３ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ， ３８７；Ｆｏｕｎｄ， ３８７．
実施例１２：２−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルメチル）イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例９の手順にしたがって４％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．６４−１．８３ （２Ｈ，ｍ）， ３．３０−３．３３ （１Ｈ，ｍ）， ４．１３−４．４６ （４Ｈ，ｍ）， ６．７７−６．９０ （２Ｈ，ｍ）， ７．１１−７．２６ （２Ｈ，ｍ）， ７．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ，ｓ）， ７．９２ （１Ｈ，ｓ）， ８．３４ （１Ｈ，ｓ）， ８．５５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ， ３５９；Ｆｏｕｎｄ， ３５９．
調製物１３Ａ：２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ中の２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、調製物２Ｂ）とＮａＯＨ（１．５ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ、５Ｍ）の混合物を夜通し還流した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、室温まで冷まされ、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３−４に酸性化され、固形物を採取し、乾燥させることで表題化合物（４２４ｍｇ、９２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２， ３１４；Ｆｏｕｎｄ， ３１４．
調製物１３Ｂ：［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ中の２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸（４２４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．８ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を０°Ｃで加え、その後、室温で２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。０．１ｍＬのＨ２Ｏ、０．１ｍＬのＮａＯＨ、および０．３ｍＬのＨ２Ｏを連続的に加え、ろ過し、濃縮することで、表題化合物（４０５ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ， ３００；Ｆｏｕｎｄ， ３００．
調製物１３Ｃ：２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデス−マーチン酸化体（６４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。反応混合物を室温で２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。ＮａＯＨ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ））を加えて反応をクエンチした。その後、それをＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させて濃縮することで、表題化合物（３００ｍｇ、６１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ， ２９８；Ｆｏｕｎｄ， ２９８．
調製物１３Ｄ：２−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］ｐｒｏｐ−２−エンニトリル
ＥｔＯＨ中の２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（ベンゼンスルホニル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１．６４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）の混合物を室温で夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製されることで表題化合物（４０ｍｇ、２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ， ４６１；Ｆｏｕｎｄ， ４６１．
実施例１３：４−［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］ｐｒｏｐ−２−エンニトリル（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、調製物１３Ｄ）とＮａＮ３（６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３−４に酸性化され、３０分間撹拌され、その後、１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ＝７−８に調節され、分取ＨＰＬＣによって精製されることで、表題化合物（１２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．６４ （２Ｈ，ｓ）， ７．４６−７．５３ （４Ｈ，ｍ）， ７．９２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ，ｓ）， ８．３５ （１Ｈ，ｓ）， ８．７４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．０１ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＮ７， ３６２；Ｆｏｕｎｄ， ３６２．
実施例１４：４−［２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−カルボニトリル
２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから出発する実施例１３の手順にしたがって３％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ５．４３ （２Ｈ，ｓ）， ７．１２−７．１５ （１Ｈ，ｍ）， ７．３７−７．４３ （１Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．９３ （４Ｈ，ｍ）， ８．４１−８．４９ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ７， ３９６；Ｆｏｕｎｄ， ３９６．
実施例１５：４−［２−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−カルボニトリル
２−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから出発する実施例１３の手順にしたがって２％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７−１．９５ （４Ｈ，ｍ）， ２．８４−２．８６ （２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１１ （１Ｈ，ｍ）， ４．４９−４．６０ （２Ｈ，ｍ）， ７．１３−７．２０ （４Ｈ，ｍ）， ８．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ，ｓ）， ８．４６ （１Ｈ，ｓ）， ８．９０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．０１ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７， ３８２；Ｆｏｕｎｄ， ３８２．
実施例１６：４−［２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−カルボニトリル
２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから出発する実施例１３の手順にしたがって２％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．７５−３．７７ （２Ｈ，ｍ）， ４．７０−４．７２ （２Ｈ，ｍ）， ７．３１−７．５７ （４Ｈ，ｍ）， ７．８２−８．１４ （４Ｈ，ｍ）， ８．２７ （１Ｈ，ｓ）， ８．３５ （１Ｈ，ｓ）， ８．７２ （１Ｈ，ｓ）， ８．８５ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｎ７， ３９２；Ｆｏｕｎｄ， ３９２．
調製物１７ａ：２−（２−フェニルメトキシフェニル）エタノール
２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（１．３５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０°Ｃで夜通し撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１．４８ｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２， ２２９；Ｆｏｕｎｄ， ２２９．
調製物１７ｂ：２−（２−フェニルメトキシフェニル）メタンスルホン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（２−フェニルメトキシフェニル）エタノール（１．４８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（１．１１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、その後、室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（１．６ｇ、８１％）を得た。これを次の工程に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｏ４Ｓ， ３０７；Ｆｏｕｎｄ， ３０７．
実施例１７：２−［１−［２−（２−フェニルメトキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（２−フェニルメトキシフェニル）メタンスルホン酸エチルと２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例９の手順にしたがって４％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．１１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．１６ （２Ｈ，ｓ）， ６．８３−７．７４ （１２Ｈ，ｍ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５４−８．６４ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ， ４２３；Ｆｏｕｎｄ， ４２３．
調製物１８ａ：２−（２−フェノキシフェニル）エタノール
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オン（１９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１０３ ｍｇ ０．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．７３ ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０°Ｃで夜通し撹拌し、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（８５０ｍｇ、５４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４Ｏ２， ２１５；Ｆｏｕｎｄ， ２１５．
調製物１８ｂ：２−（２−フェノキシフェニル）メタンスルホン酸エチル
調製物１７ｂの手順にしたがって１００％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１６Ｏ４Ｓ， ２９３；Ｆｏｕｎｄ， ２９３．
実施例１８：２−［１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（２−フェノキシフェニル）メタンスルホン酸エチルと２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミドから出発する実施例９の手順にしたがって８％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．１０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．８３−７．３４ （９Ｈ，ｍ）， ７．５９ （１Ｈ，ｓ）， ７．６３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ，ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９．
調製物１９Ａ：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド
２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミドから出発する調製物１３Ａ−１３Ｃの手順にしたがって１９％の全収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ， ３３２；Ｆｏｕｎｄ， ３３２．
調製物１９Ｂ：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−エチニルピリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（４７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製されることで、表題化合物（２６０ｍｇ、７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３， ３２８；Ｆｏｕｎｄ， ３２８．
調製物１９Ｃ：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン
ＴＨＦ中の１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（３１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６１７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＣｌＯ４）２．６Ｈ２Ｏ（１．３７６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（３７５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−エチニルピリジン（６１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続して加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、ＥｔＯＡｃで希釈され、２５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏによって洗浄され、乾燥させ、そして濃縮されることで表題化合物（９１６ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ６Ｏ， ６１７；Ｆｏｕｎｄ， ６１７．
実施例１９：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（５−ヨード−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を６５°Ｃで５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、分取ＨＰＬＣによって精製されることで表題化合物（１０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．６２ （２Ｈ，ｓ）， ７．４０−７．４２ （２Ｈ，ｍ）， ７．６３−７．６６ （１Ｈ，ｍ）， ８．１４−８．１６ （１Ｈ，ｍ）， ８．２３ （１Ｈ，ｓ）， ８．５７ （１Ｈ，ｓ）， ８．６９−８．７２ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２ＩＮ６， ４９７；Ｆｏｕｎｄ， ４９７．
調製物２０Ａ：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−［５−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、調製物１９Ｃ）とＫＦ（３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ中で１６０°Ｃで１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、Ｈ２Ｏが加えられ、ＥｔＯＡｃで抽出され、乾燥させることで黄色の固形物として表題化合物（４６ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ， ５０９；Ｆｏｕｎｄ， ５０９．
実施例２０：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１９の最後の工程の手順にしたがって１３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５８ （２Ｈ，ｓ）， ７．３６−７．４１ （２Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．６２ （１Ｈ，ｍ）， ７．８１−７．８２ （１Ｈ，ｍ）， ８．１８−８．２５ （２Ｈ，ｍ）， ８．３９ （１Ｈ，ｓ）， ８．４１ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ６， ３８９；Ｆｏｕｎｄ， ３８９．
調製物２１Ａ：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ピリジンニトリル（６６１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタニル）−１−トリチルイミダゾール（３ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０°Ｃで２時間、電子レンジの中で加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、トリチルで保護された生成物を得た。その後、これを２時間ＨＯＡｃ／ＴＦＡ（４のｍＬ／５ｍＬ）で処理した。フラッシュカラム・クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（８００ｍｇ、９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６Ｎ４， １７１；Ｆｏｕｎｄ， １７１．
実施例２１：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して４０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５ （２Ｈ，ｓ）， ７．１３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ，ｓ）， ７．９３ （１Ｈ，ｓ）， ８．６３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６， ３７１；Ｆｏｕｎｄ， ３７１．
実施例２２：２−［１−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５２ （２Ｈ，ｓ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ３．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ，ｓ）， ８．３５ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６， ４０５；Ｆｏｕｎｄ， ４０５．
実施例２３：２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例６の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して１１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．６０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．５３−７．６４ （３Ｈ，ｍ）， ７．６９ （１Ｈ，ｓ）， ７．８２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ，ｓ）， ７．９４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６， ３６７；Ｆｏｕｎｄ， ３６７．
実施例２４：２−［５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（５−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物３Ａ）から出発して実施例３の手順にしたがって２０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５３ （３Ｈ，ｓ）， ３．８２ （３Ｈ，ｓ）， ６．９８−７．０１（１Ｈ，ｍ）， ７．２３−７．３０ （２Ｈ，ｍ）， ７．５６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ，ｓ）， ８．１８ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ，ｓ）， ８．５６ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏ， ３５１；Ｆｏｕｎｄ， ３５１．
実施例２５：２−［５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（５−ブロモ−１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物３Ａ）から出発して実施例３の手順にしたがって１６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．５０ （３Ｈ，ｓ）， ４．０８ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．９６−７．００ （１Ｈ，ｍ）， ７．２３−７．２８ （２Ｈ，ｍ）， ７．５６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１、および１．７ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ，ｓ）， ８．１８ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ，ｓ）， ８．５６ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ， ３６５；Ｆｏｕｎｄ， ３６５．
実施例２６：２−［１−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して１７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５（２Ｈ，ｓ）， ７．３４−７．３６ （２Ｈ，ｍ）， ７．５５−７．５７ （１Ｈ，ｍ）， ７．６４−７．６６ （１Ｈ，ｍ）， ７．８１ （１Ｈ，ｓ）， ７．９２ （１Ｈ，ｓ）， ８．２５ （１Ｈ，ｓ）， ８．３３ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ， ４０５；Ｆｏｕｎｄ， ４０５．
実施例２７：２−［１−［２−（２−フェニルフェニル）エチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して実施例６の手順にしたがって４％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ，ｍ）， ７．２１−７．３１ （５Ｈ，ｍ）， ７．３３−７．４７ （４Ｈ，ｍ）， ７．５４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．４ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５９ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３．
実施例２８：２−［１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１４ （３Ｈ，ｓ）， ５．４１ （２Ｈ，ｓ）， ７．１１ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ，ｍ）， ７．２８ （１Ｈ，ｍ）， ７．６３ （１Ｈ，ｍ）， ７．７４ （１Ｈ，ｓ）， ７．８７ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６， ３３５；Ｆｏｕｎｄ， ３３５．
実施例２９：２−［１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４１ （２Ｈ，ｓ）， ７．２４−７．３３ （２Ｈ，ｍ）， ７．５９ （１Ｈ，ｍ）， ７．６５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１、および１．７ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ，ｓ）， ７．９１ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ６， ３５５；Ｆｏｕｎｄ， ３５５．
実施例３０：２−［１−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例２の手順にしたがって２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発して６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （３Ｈ，ｓ）， ５．３４ （２Ｈ，ｓ）， ６．９０ （１Ｈ，ｍ）， ７．１５ （２Ｈ， ２ｓ）， ７．６４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ，ｓ）， ７．８７ （１Ｈ，ｓ）， ８．３２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏ， ３５１；Ｆｏｕｎｄ， ３５１．
実施例３１：４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発する実施例６の手順にしたがって３％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．２７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．８１ （６Ｈ，ｍ）， ８．４７−８．６３ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６， ３８５；Ｆｏｕｎｄ， ３８５．
実施例３２：２−［１−［２−（２−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発する実施例６の手順にしたがって７％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１ （６Ｈ，ｓ）， ４．６１ （２Ｈ，ｓ）， ７．２３−７．３７ （５Ｈ，ｍ）， ７．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ，ｓ）， ８．４２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６， ３７９；Ｆｏｕｎｄ， ３７９．
実施例３３：２−［１−（１−フェニルプロパン−２−イル）イミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発する実施例６の手順にしたがって１％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３３ （２Ｈ，ｍ）， ５．３１ （１Ｈ，ｍ）， ７．３３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ，ｓ）， ７．４８ （１Ｈ，ｓ）， ７．７３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．０、および１．６ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ，ｓ）， ７．９８ （１Ｈ，ｓ）， ８．４７ （１Ｈ，ｓ）， ８．５４ （１Ｈ，ｄ）， ８．６０ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６， ３３１；Ｆｏｕｎｄ， ３３１．
実施例３４：４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（調製物２１Ａ）から出発する実施例６の手順にしたがって５％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．１８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ，ｓ）， ７．６２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１、および１．６ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．５ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ，ｓ）， ８．５６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ， ４０１；Ｆｏｕｎｄ， ４０１．
調製物３５Ａ：４−エチニル−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（１．０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、その後（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２．４ｅｑ）を加えて室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製されることで、表題化合物（０．８ｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３， ３２４；Ｆｏｕｎｄ， ３２４．
調製物３５Ｂ：４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＴＨＦ中の１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（３１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６１７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＣｌＯ４）２．６Ｈ２Ｏ（１．３７６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。その後、ＴＥＡ（３７５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と４−エチニル−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続して加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、ＥｔＯＡｃで希釈され、２５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏによって洗浄され、乾燥され、濃縮されることで、表題化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２５ＩＮ６Ｏ， ６１３；Ｆｏｕｎｄ， ６１３．
調製物３５Ｃ：４−［５−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＫＦ（７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ中で１６０°Ｃで１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、Ｈ２Ｏが加えられ、ＥｔＯＡｃで抽出され、乾燥されることで、黄色の固形物として表題化合物（１００ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ６Ｏ， ５０５；Ｆｏｕｎｄ， ５０５．
実施例３５：４−（５−フルオロ−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の４−［５−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン（１００ｍｇ）の溶液を６５°Ｃで５時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２３ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．７５ （２Ｈ，ｍ）， ４．９５ （２Ｈ，ｍ）， ７．３０−７．５８ （４Ｈ，ｍ）， ７．８２−７．９３ （３Ｈ，ｍ）， ８．１０−８．２５ （３Ｈ，ｍ）， ８．７１ （１Ｈ，ｍ）， ８．７３ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６， ３８５；Ｆｏｕｎｄ， ３８５．
調製物３６Ａ：４−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＫＣｌを使用する調製物３５Ｃの手順にしたがって７０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ， ５２１；Ｆｏｕｎｄ， ５２１．
実施例３６：４−（５−クロロ−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
実施例３５の調製のための基本手順にしたがって１０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．６２−３．６４ （２Ｈ，ｍ）， ４．５５−４．５７ （２Ｈ，ｍ）， ７．１５−７．４４ （４Ｈ，ｍ）， ７．７０−８．２５ （６Ｈ，ｍ）， ８．４５−８．４７ （１Ｈ，ｍ）， ８．６１−８．６３ （１Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ６， ４０１；Ｆｏｕｎｄ， ４０１．
調製物３７Ａ：４−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
ＤＭＦ中の４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリンの混合物に室温でＴＭＳＣＦ３（１１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封管中で１００°Ｃで２時間撹拌した。その後、これをろ過し、水とＣＨ２Ｃｌ２に分離させ、乾燥させ、濃縮することで未精製の化合物（９７ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ， ５５５；Ｆｏｕｎｄ， ５５５．
実施例３７：２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−トリアゾール−４−イル］ピリジン
実施例３５の調製のための基本手順にしたがって３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．６５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．１８−７．４８ （４Ｈ，ｍ）， ７．６２−７．６４ （１Ｈ，ｍ）， ７．７２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８９−８．０２ （２Ｈ，ｍ）， ８．１０ （１Ｈ，ｓ）， ８．５８ （１Ｈ，ｓ）， ８．６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ６， ４３５；Ｆｏｕｎｄ， ４３５．
実施例３８：４−（５−ヨード−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジン
４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］ピリジンを使用して、実施例３５の調製のための基本手順にしたがって３０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．７７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．３２−７．５９ （４Ｈ，ｍ）， ７．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ８．１１−８．１６ （２Ｈ，ｍ）， ８．２０ （１Ｈ，ｓ）， ８．４２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｓ）， ８．７５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７ＩＮ６， ４９３；Ｆｏｕｎｄ， ４９３．
調製物３９Ａ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、調製物４Ａ）とＮａＯＨ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を夜通し還流した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、室温まで冷まして、１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝３−４に酸性化され、固形物をろ過して乾燥させることで、表題化合物（２５６ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３， ３６８；Ｆｏｕｎｄ， ３６８．
調製物３９Ｂ：［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ中の２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸（２５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＴＨＦ（０．９６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を加え、その後、室温で２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、０．１ｍＬのＨ２Ｏ、０．１ｍＬのＮａＯＨ、および０．３ｍＬのＨ２Ｏを加え、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１２３ｍｇ、５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２， ３５４；Ｆｏｕｎｄ， ３５４．
調製物３９Ｃ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のデス−マーチン試薬（２２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加え、その後、室温で２時間で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。ＮａＯＨ（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させ、濃縮することで、未精製の化合物（１６５ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２， ３５２；Ｆｏｕｎｄ， ３５２．
調製物３９Ｄ：２−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］ｐｒｏｐ−２−エンニトリル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（ベンゼンスルホニル）アセトニトリル（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２．３５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）の混合物を室温で夜通し撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって表題化合物（１７０ｍｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ， ５１５；Ｆｏｕｎｄ， ５１５．
実施例３９：４−［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−トリアゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］ｐｒｏｐ−２−エンニトリル（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮａＮ３（２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３−４に酸性化され、３０分間撹拌され、その後、１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ＝７−８に調節され、濃縮され、ＨＰＬＣによって精製されることで、表題化合物（２８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．０４−０．３５ （４Ｈ，ｍ）， ０．９２−０．９３ （１Ｈ，ｍ）， ３．５５ （３Ｈ，ｓ）， ３．７４−３．９２ （２Ｈ，ｍ）， ６．９４−６．９５ （１Ｈ，ｍ）， ７．１５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １０．２ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ，ｓ）， ８．７３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．８５ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ７Ｏ， ４１６；Ｆｏｕｎｄ， ４１６．
調製物４０Ａ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−エチニルピリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（１．１８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、調製物３９Ｃ）とＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、その後（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル２．４ ｅｑ）を加えて室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）上でフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製されることで、表題化合物（６１７ｍｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ， ３４８；Ｆｏｕｎｄ， ３４８．
調製物４０Ｂ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン
室温で５分間撹拌したＴＨＦ中の１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（４１５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８２６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＣｌＯ４）２．６Ｈ２Ｏ（１．８４２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５０３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌと２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−エチニルピリジン（６１７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、２５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏによって洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（１．１ｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６ＦＩＮ６Ｏ２， ６３７；Ｆｏｕｎｄ， ６３７．
調製物４０Ｃ：４−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−［５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン（２３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＫＣｌ（１３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ中で１６０°Ｃで１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、Ｈ２Ｏが加えられ、ＥｔＯＡｃで抽出され、乾燥させることで黄色の固形物として表題化合物（１２８ｍｇ、６７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２， ５４５；Ｆｏｕｎｄ， ５４５．
実施例４０：４−（５−クロロ−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の４−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］−２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］ピリジン（１２８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を、６５°Ｃで５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示し、濃縮され、ＨＰＬＣによって精製されることで、表題化合物（７ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．０２−０．３４ （４Ｈ，ｍ）， ０．９４−０．９７ （１Ｈ，ｍ）， ３．５４ （３Ｈ，ｓ）， ３．７７−３．８７ （２Ｈ，ｍ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ，ｍ）， ７．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ，ｓ）， ７．９１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．９４ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ， ４２５；Ｆｏｕｎｄ， ４２５．
調製物４１Ａ：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−［５−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−イル］ピリジン
調製物３５Ｃの手順にしたがって７０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２， ５２９；Ｆｏｕｎｄ， ５２９．
実施例４１：２−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチルイミダゾール−４−イル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例３５の調製のための基本手順にしたがって１０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．０４−０．２８ （４Ｈ，ｍ）， ０．８３−０．８７ （１Ｈ，ｍ）， ３．４３−３．８０ （５Ｈ，ｍ）， ６．８１−７．０１ （２Ｈ，ｍ）， ７．３４−７．６８ （３Ｈ，ｍ）， ７．９８−８．９８ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９．
実施例４２：１−（シクロプロピルメチル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
ＨＣｌ（濃縮、１００ｍＬ）中の６−クロロ−３，４−ピリジンジアミン（１２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間０°Ｃで液滴にて水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、ｐＨをＮａ２ＣＯ３溶液で１０に調節した。スラリーをろ過し、固形物をＰＥで洗浄して真空下で乾燥させることで、黄色の固形物として、６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ４， １５５；Ｆｏｕｎｄ， １５５．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０°ＣでＳＥＭＣｌ（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、周囲温度で反応を撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することで、黄色の固形物として、６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５．１ｇ、６１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳｉ， ２８５；Ｆｏｕｎｄ， ２８５．
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（６．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＰ（９４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４９０ ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５ＭＰａの一酸化炭素の下で４８時間１００°Ｃで加熱した。反応をろ過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、黄色の固形物として、メチル１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩（２．８ｇ、４１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓｉ， ３０９；Ｆｏｕｎｄ， ３０９．
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩（２．８ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＮａＢＨ４（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。完了後、反応を真空内で濃縮し、クロマトグラフ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）によって精製することで、黄色の油として（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール（２．４ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓｉ， ２８１；Ｆｏｕｎｄ， ２８１．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。完了後、反応を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、黄色の油として１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓｉ， ２７９；Ｆｏｕｎｄ， ２７９．
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＴｏｓＭｉｃ（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＫＣＮ（３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０分間撹拌させた。完了後、混合物を真空内で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｇ／２０ｍＬ）中のＮＨ３の溶液を加えた。反応を１２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝１００）によって精製することで、４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（３５０ｍｇ、３４．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６ＯＳｉ， ３１７；Ｆｏｕｎｄ， ３１７．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）シクロプロパン（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０°Ｃで夜通し撹拌させた。反応混合物をろ過して、濾液を真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、優れた収率（８０ｍｇ、７２％）で黄色の固形物として１−（シクロプロピルメチル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）１Ｈ−イミダゾールを得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６ＯＳｉ， ３７１；Ｆｏｕｎｄ， ３７１．
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメチル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を満たしたバイアルに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えて、２時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１−（シクロプロピルメチル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール（１７ｍｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５９−０．６１ （２Ｈ，ｍ）， ０．８１−０．８３ （２Ｈ，ｍ）， １．４７−１．４９ （１Ｈ，ｍ）， ４．２０ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．３６−８．３９ （２Ｈ，ｍ）， ９．０６ （１Ｈ，ｓ）， ９．４９ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６９４分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ６， ２４１；Ｆｏｕｎｄ， ２４１．
実施例４３：４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順にしたがって５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１５−５．１７ （２Ｈ，ｍ）， ８．２０ （１Ｈ，ｓ）， ８．３６ （１Ｈ，ｓ）， ８．５１ （１Ｈ，ｓ）， ９．４９ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６３９分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｎ６， ２６７；Ｆｏｕｎｄ， ２６７．
実施例４４：１−ベンジル−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順にしたがって４４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．４７ （２Ｈ，ｓ）， ７．４３−７．４９ （５Ｈ，ｍ）， ８．１６ （１Ｈ，ｓ）， ８．２８ （１Ｈ，ｓ）， ８．７９ （１Ｈ，ｓ）， ９．４３ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４３９分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６， ２７７；Ｆｏｕｎｄ， ２７７．
実施例４５：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順に従って４３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４６ （２Ｈ，ｓ）， ７．３７−７．４５ （３Ｈ，ｍ）， ７．５１−７．５６ （１Ｈ，ｍ）， ８．０６ （１Ｈ，ｓ）， ８．２６ （１Ｈ，ｓ）， ８．５５ （１Ｈ，ｓ）， ９．４４ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．７１８分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ６， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１．
実施例４６：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順に従って５２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４９ （２Ｈ，ｓ）， ７．４２−７．４６ （３Ｈ，ｍ）， ７．５４ （１Ｈ，ｓ）， ８．２１ （１Ｈ，ｓ）， ８．３０ （１Ｈ，ｓ）， ８．８７ （１Ｈ，ｓ）， ９．４４ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８１５分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ６， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１．
実施例４７：１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順に従って４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３９ （２Ｈ，ｓ）， ７．４６−７．５１ （４Ｈ，ｍ）， ８．１９ （１Ｈ，ｓ）， ８．２７ （１Ｈ，ｓ）， ８．７１ （１Ｈ，ｓ）， ９．４７ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６８２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ６， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１．
実施例４８：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４２の手順に従って４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５３ （２Ｈ，ｓ）， ７．４５ （１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ｄ）， ７．６５ （１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ｄ）， ７．７４ （１Ｈ，ｓ）， ８．３１ （１Ｈ，ｓ）， ８．３３ （１Ｈ，ｓ）， ９．１１ （１Ｈ，ｓ）， ９．４７ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６８２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ６， ３４６；Ｆｏｕｎｄ， ３４６．
実施例４９：１−（４−クロロフェニル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８２ ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）の混合物を、周囲温度で夜通し撹拌した。完了後、反応をろ過して真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、未精製の４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の未精製の中間体の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、２時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで表題化合物（４ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６０−７．６３ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８４−７．８７ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ，ｓ）， ８．３８ （１Ｈ，ｓ）， ８．４６ （１Ｈ，ｓ）， ９．４３ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９７２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ６， ２９７；Ｆｏｕｎｄ， ２９７．
実施例５０：１−（２−クロロフェニル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４９の手順にしたがって６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６１−７．６９ （２Ｈ，ｍ）， ７．７４−７．７９ （２Ｈ，ｍ）， ８．４９ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｓ）， ９．１５ （１Ｈ，ｓ）， ９．５８ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９８２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ６， ２９７；Ｆｏｕｎｄ， ２９７．
実施例５１：１−（３−クロロフェニル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４９の手順に従って８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４５−７．６１ （２Ｈ，ｍ）， ７．７９−７．８４ （１Ｈ，ｍ）， ８．０４ （１Ｈ，ｓ）， ８．２０−８．２３ （１Ｈ，ｍ）， ８．４８−８．５１ （１Ｈ，ｍ）， ８．５９−８６１ （１Ｈ，ｍ）， ９．４５−９．４６ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．１０５分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ６， ２９７；Ｆｏｕｎｄ， ２９７．
実施例５２：１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を実施例４９の手順にしたがって６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６３ （１Ｈ，ｓ）， ８．０５ （２Ｈ，ｓ）， ８．１９ （１Ｈ，ｓ）， ８．５２−８．５９ （２Ｈ，ｍ）， ９．４５ （１Ｈ， ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ：）純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６８２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ６， ３３１；Ｆｏｕｎｄ， ３３１．
実施例５３：５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間１３０°Ｃで加熱した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、１−メチル−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、９０％の収率）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で満たされた丸底フラスコを、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、水を加え、水層をＤＣＭによって抽出した。結合した有機質層を塩水で連続的に洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。結果として生じた未精製の５−ブロモ−１−メチル−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（７００ｍｇ）をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
５ｍＬのジオキサン中の５−ブロモ−１−メチル−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ（２．０ｅｑ）の混合物を、１３０°Ｃで夜通し維持した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製することで、表題化合物（５０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１７ （１Ｈ，ｓ）， ７．９０ （１Ｈ，ｓ）， ７．８０ （１Ｈ，ｓ）， ７．４４−７．４８ （２Ｈ，ｍ）， ７．２５ （ｔ，Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．１％のＴＦＡ）純度は＞９５％、Ｒｔ＝２．４２７分である。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ６， ２９５；Ｆｏｕｎｄ， ２９５．
実施例５４：５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−４−｛１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例５３の手順にしたがって表題化合物を２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．４７ （１Ｈ，ｓ）， ９．１８ （１Ｈ，ｓ）， ７．５２−７．５７ （１Ｈ，ｍ）， ７．４９ （１Ｈ，ｓ）， ７．１４−７．１８ （１Ｈ，ｍ）， ６．９６−７．０２ （１Ｈ，ｍ）， ３．８９−３．９４ （ｍ，２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２−１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．０６−０．４３ （ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．１％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８５５分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏ， ３６５；Ｆｏｕｎｄ， ３６５．
調製物５５Ａ：２−（５−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソニコチノニトリル
２−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから出発する調製物３Ａの手順にしたがって表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４， ３７３；Ｆｏｕｎｄ， ３７３．
実施例５５：２−（５−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例１の手順にしたがって１２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４３ （２Ｈ，ｓ）， ６．７５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ７．０、および２．０ Ｈｚ）， ７．３４−７．４０ （２Ｈ，ｍ）， ７．５５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ７．８ ａｎｄ １．８ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ，ｓ）， ８．４６ （１Ｈ，ｓ）， ８．６３−８．６８ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＣｌＮ６， ４１７；Ｆｏｕｎｄ， ４１７．
実施例５６：２−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−４−イル］−４−（５−トリフルオロメチル１Ｈ−トリアゾール−４−イル）ピリジン
実施例３７の手順にしたがって１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．６０ （２Ｈ，ｓ）， ７．３９−７．４１ （２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．６８ （２Ｈ，ｍ）， ８．１６−８．２８ （２Ｈ，ｍ）， ８．７２−８．７７ （２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６， ４３９；Ｆｏｕｎｄ， ４３９．
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ
この分析は、試験化合物がＦＢＸＬ１１、ＦＢＸＬ１０、およびＰＨＦ８デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルスで発現したＦＢＸＬ１１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿０１２３０８、ＡＡ１−１１６２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０２）から購入した。バキュロウィルスで発現したＦＢＸＬ１０（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿０３２５９０、ＡＡ １−６５０）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ｃａｔ＃５０１２０）から購入した。バキュロウィルスで発現したＰＨＦ８（ＧｅｎＢａｎｋ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮＰ＿０５５９２２．１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１４３５）から購入した。
ＦＢＸＬ１１アッセイ
ＦＢＸＬ１１の活性を阻害する試験化合物の能力は、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットで判定された：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝剤中の０．１５ｎＭのＦＢＸＬ１１、３０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識されたペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４４４２）、０．２μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の検出試薬、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを最終的に１０μｇ／ｍｌビーズになるまで加えた後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定される。
分析反応を以下によって開始した：３％のＤＭＳＯ中の３μｌの１１点連続希釈阻害剤を用いて、９０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識したペプチドと０．６μＭのα−ケトグルタル酸徒の混合物３μｌを３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、その後、３μｌの０．４５ｎＭのＦＢＸＬ１１を加えて反応を開始させた。反応混合物を１時間室温で培養し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体の適切な希釈液３μｌを加えて終了させる。プレートをその後、４０分間室温で培養し、その後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に３ｕｌの５０μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた。その後、室温で最小で２時間のインキュベーション後にＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取る。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ信号を用いて阻害定数（ＩＣ５０）を決定する。
ＦＢＸＬ１０アッセイ
試験化合物がＦＢＸＬ１０の活性を阻害する能力は、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートフォーマットで決定された：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝剤中の０．３ｎＭのＦＢＸＬ１０、３０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識されたペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４４４２）、０．２μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の検出試薬、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを最終的に１０μｇ／ｍｌビーズになるまで加えた後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定される。
分析反応を以下に開始した：３％のＤＭＳＯ中の３μｌの１１点連続希釈阻害剤を用いて、９０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識されたペプチド３μｌと、０．６μＭのα−ケトグルタル酸との混合物を３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、その後、０．９ｎＭのＦＢＸＬ１０を３μｌ加えて反応を開始させた。反応混合物を１時間室温で培養し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体の適切な希釈液３μｌを加えて終了させる。プレートをその後、４０分間室温で培養し、その後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に３ｕｌの５０μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡ受容体ビーズを加えた。その後、室温で最小で２時間のインキュベーション後にＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取る。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ信号を用いて阻害定数（ＩＣ５０）を決定する。
ＰＨＦ８分析
試験化合物がＰＨＦ８の活性を阻害する能力は、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットで決定された：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、および５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ緩衝剤中の３ｎＭのＰＨＦ８、２００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ１−ビオチン標識されたペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５８）、０．５μＭのα−ケトグルタル酸。反応生成物は、それぞれ２５ｎＭと０．５ｎＭの最終濃度でＬＡＮＣＥ検出緩衝剤（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（プロザイム）とユーロビウム抗未修飾ヒストンＨ３リジン９／ｌｙｓｉｎｅ２７（Ｈ３Ｋ９／Ｋ２７）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後にＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に決定された。
分析反応を以下によって開始した：３％のＤＭＳＯ中の２μｌの１１点連続希釈阻害剤を用いて、６００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ１−ビオチン標識されたペプチドと１．５μＭのα−ケトグルタル酸との混合物２μｌをプレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの９ｎＭのＰＨＦ８を加えて、反応を開始させた。反応混合物を１５分間室温で培養し、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと１ｎＭのユーロビウム抗未修飾のＨ３Ｋ９／Ｋ２７抗体を含むＬＡＮＣＥ検出緩衝剤中で５ｍＭのＥＤＴＡ６μｌを加えることにより終了した。プレートを、室温で１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの放射）でＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
デメチラーゼ活性を阻害する本明細書に開示された化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を決定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
実施例２：生体外のセルに基づくアッセイ
ＫＤＭ２Ｂ関連の遺伝子に関するＭｉａ Ｐａｃａ−２膵細胞株の発現アッセイ
確立されたＭｉａ Ｐａｃａ−２癌細胞株のＫＤＭ２Ｂ結合遺伝子の発現を活性化するための、ＫＤＭ２Ｂ小分子阻害剤の能力を評価するための遺伝子発現アッセイ
アッセイの背景
ＫＤＭ２Ｂタンパク質はＡＭＬ、膵臓癌、および乳癌の増殖を調節することが分かっている。ＫＤＭ２Ｂの酵素活性に対する小分子の特異性を実証するために、確立された膵癌細胞株モデルＭｉａ Ｐａｃａ−２中のＫＤＭ２Ｂによって引き起こされる抑制の軽減を測定するアッセイが使用された。
アッセイの原理
この遺伝子発現アッセイは、その発現がＫＤＭ２Ｂによって調節されない対照ＧＡＰＤＨ遺伝子と比較して、ＥＺＨ２と相互に作用するＫＤＭ２Ｂによって通常抑制される遺伝子からのメッセンジャーＲＮＡの量を定量化するリアルタイムＰＣＲ分析である。遺伝子発現の量は、ＫＤＭ２Ｂの酵素活性の小分子の阻害の量に関連づけられる。
アッセイの方法
確立された癌細胞株Ｍｉａ Ｐａｃａ−２は、米国培養菌保存施設（ＡＴＣＣ）から購入したものであり、ＡＴＣＣが公表しているプロトコルにしたがって規定通りに継代された。細胞は９６ウェル当たり４０，０００の密度で播種された。プレーティングの２４時間後に、細胞は最終濃度２０ｎＭ、４０ｎＭ、８０ｎＭ、および３２０ｎＭの試験化合物を受け取った。０．１％ＤＭＳＯ処置の時間を適合させた対照ウェルも含まれていた。細胞は３７°Ｃ、５％のＣＯ２下で３、６、２４、および４８時間にわたって試験化合物で培養された。化合物の培養時間のそれぞれの終わりに、培地を取り除き、ＡＴＣＣが公表しているプロトコルにしたがって細胞をトリプシン処理した。その後、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して細胞サンプルからｍＲＮＡを採取した。Ｎａｎｏｄｒｏｐマシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ｍＲＮＡを定量化し、限定した。Ｈｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ｍＲＮＡを相補的ＤＮＡに変換した。Ｔａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて等量の相補的ＤＮＡをリアルタイムＰＣＲにさらした。以下のＴａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイをＶｉａａ７リアルタイムＰＣＲ系での検出に使用した：Ｈｓ００２２４９６０＿ｍ１、Ｈｓ００１６４９８２＿ｍ１、Ｈｓ００９０７４９６＿ｍ１、およびＨｓ０２７５８９９１＿ｇ１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。データは、ＤＭＳＯサンプル遺伝子発現の倍濃縮を計算するためのデルタ−デルタＣｔ方法を使用して分析された。
表４は、本明細書に開示された様々な置換された複素環化合物の細胞のＩＣ５０値を提供する。
ＩＩＩ． 製薬剤形の調製物
実施例１：経口錠剤
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ３は水素であり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケン、Ｃ１−Ｃ４アルキン、ハロゲン、または−ＣＮであり、および、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２はアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２はメチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ２はカルボシクリルまたはカルボシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）カルボシクリルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. カルボシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. （Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ２はアリールまたはアラルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. アラルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. （Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたナフチルである、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. （Ｃ１−Ｃ６アルキレン）はＣ１アルキレンまたはＣ２アルキレンである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ１は水素またはアリールである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ１は水素である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ１はアリールである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）、アルキルアミノ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で随意に置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、または−Ｏ−（シクロアルキルアルキル）から選択される１つ以上の基で置換される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ４は水素である、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ４は−ＣＮである、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルケンまたはＣ１−Ｃ４アルキンである、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｒ４はハロゲンである、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルは、少なくとも１つのフルオロで置換される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. Ｒ４はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. Ｒ４はＣＦ３である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. 請求項１−２８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  30. 請求項１−２８のいずれかの化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
  31. 被験体の癌を処置する方法であって、
    請求項１−２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
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