JP2017522315A - 層状角膜保存液 - Google Patents
層状角膜保存液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017522315A JP2017522315A JP2017502242A JP2017502242A JP2017522315A JP 2017522315 A JP2017522315 A JP 2017522315A JP 2017502242 A JP2017502242 A JP 2017502242A JP 2017502242 A JP2017502242 A JP 2017502242A JP 2017522315 A JP2017522315 A JP 2017522315A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- corneal
- preservation solution
- layered
- solution
- preservation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 title claims abstract description 29
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical group CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 24
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 24
- 239000000835 fiber Substances 0.000 abstract description 19
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 abstract 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 6
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
【課題】層状角膜材料の保存に適用しかつ角膜の元のコラーゲン繊維構造及び透明性を維持できるとともに、放射線照射による角膜コラーゲン繊維の損傷を防止できる層状角膜保存液を提供する。【解決手段】２００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌのグリセロールと、５ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌのヒアルロン酸と、１０ｇ／Ｌ〜２５ｇ／Ｌのコンドロイチン硫酸と、１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの酸化防止剤と、１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜４０ｍｍｏｌ／ＬのｐＨ６．０〜８．０緩衝塩溶液とを含む層状角膜保存液。【選択図】図１
Description
本発明は、医療材料の保存分野に関し、具体的に、層状角膜（lamellar corneal）保存液に関する。
角膜混濁による角膜失明（corneal blindness）は、白内障に次いで視力喪失を引き起こす主要因である。角膜移植は、混濁又は病変した角膜組織を置き換え、角膜の構造及び透明性を元に回復させることにより、眼球構造の保護及び患者の視力回復などの目的を達成することができる。現在、角膜移植は、移植片の成分及び手術方法によって、全層角膜移植（penetrating keratoplasty）と、層状角膜移植（lamellarkeratoplasty）と、角膜内皮移植（endothelial keratoplasty）とに分けられる。そのうち、層状角膜移植及び角膜内皮移植は、レシピエント角膜の一部構造（内皮層又は内皮層以前の構造）が残されるので、拒絶反応率が低く、後期合併症が少ないなどの長所を持つため、手術への適用が年々増加している。米国では、全層角膜移植が５０％にすぎず、層状角膜移植が占める割合は増加している。層状角膜移植の割合は、角膜移植総数に対して、中国で約４０％以上を占め、シンガポールで約２５％を占め、イギリスで約１１％を占め、さらにその割合が年々増加している。層状角膜移植は、材料の保存期間に制限されないため、中国、アジア諸国、欧州諸国のような角膜材料の供給源が不足している国での使用にとても適している。
従来報告されている角膜保存液材料は、全層角膜移植又は角膜内皮移植にのみ適用され、内皮細胞の活性を保持する機能を有する。しかしながら、層状角膜材料は、基質層における角膜コラーゲン繊維に対する保護をより重視しているため、移植時に角膜コラーゲン繊維構造を維持できる保存液の研究開発が特に重要である。また、異種の角膜材料は、使用時に照射によって殺菌・ウイルス不活化を行う必要がある一方、同種異体の角膜材料は、使用時に安全性を向上するためのウイルス不活化、又は生物学的改質後の殺菌処理を行う必要があるため、角膜コラーゲン繊維構造を照射による損傷から保護することは特に考慮すべきである。
これらの問題点に鑑み、層状角膜材料の保存に適用し且つ角膜の元のコラーゲン繊維構造及び透明性を維持し、放射線照射による角膜コラーゲン繊維の損傷を防止できる層状角膜保存液の研究開発が必要である。
本発明の目的は、従来技術に存在する問題点を克服するために、層状角膜材料の保存に適用し且つ角膜の元のコラーゲン繊維構造及び透明性を維持できるとともに、放射線照射の殺菌処理による角膜コラーゲン繊維の損傷を防止できる層状角膜保存液を提供することにある。
上記した目的を達成するために、本発明の技術案は、２００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌのグリセロールと、５ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌのヒアルロン酸と、１０ｇ／Ｌ〜２５ｇ／Ｌのコンドロイチン硫酸と、１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの酸化防止剤と、１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜４０ｍｍｏｌ／Ｌの緩衝塩溶液とを含み、ｐＨ値が６．０〜８．０である層状角膜保存液を提供する。
本発明のさらなる態様において、上記酸化防止剤は、Ｎ−アセチルシステイン又はビタミンＣである。
本発明のさらなる態様において、上記緩衝塩溶液は、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、又はＨｅｐｅｓ緩衝液である。
本発明に係る層状角膜保存液は、主に下記の特徴を有する。
第１の特徴は、グリセロールを使用することである。グリセロールは、まず、角膜コラーゲン繊維を冷凍及び解凍過程による損傷から保護する冷凍保護剤であり、かつ非細胞毒性、低分子量、高水溶性、高溶出性などの特性を持つ。現在の研究によると、一定濃度のグリセロールは、角膜コラーゲンの脱水性を効果的に保持し、コラーゲン繊維の膨潤によるコラーゲン繊維内部構造及びコラーゲン繊維間構造への破壊を防止し、角膜の厚みを生理的なレベルに近づけるように維持することができる。また、グリセロールは、抗菌機能及びウイルス不活化機能を有し、抗生物質を使用することなく保存液における細菌増殖を抑制することができる。
第１の特徴は、グリセロールを使用することである。グリセロールは、まず、角膜コラーゲン繊維を冷凍及び解凍過程による損傷から保護する冷凍保護剤であり、かつ非細胞毒性、低分子量、高水溶性、高溶出性などの特性を持つ。現在の研究によると、一定濃度のグリセロールは、角膜コラーゲンの脱水性を効果的に保持し、コラーゲン繊維の膨潤によるコラーゲン繊維内部構造及びコラーゲン繊維間構造への破壊を防止し、角膜の厚みを生理的なレベルに近づけるように維持することができる。また、グリセロールは、抗菌機能及びウイルス不活化機能を有し、抗生物質を使用することなく保存液における細菌増殖を抑制することができる。
第２の特徴は、ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸を添加することである。ヒアルロン酸ナトリウムは、動物及び人体に広く存在し、皮膚、房水及び硝子体に分布している生理活性物質であり、その溶液が高粘弾性及び成形性を有するため、眼科手術の補助剤として広く適用されており、その安全性も広く認められた。ヒアルロン酸ナトリウムは、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンからなる二糖単位のヒアルロン酸であり、溶液の形で濃度が１％を超えるときに三次構造を形成することができる。また、一定濃度のヒアルロン酸は、一定の脱水効果を有し、グリセロールと共に角膜コラーゲンの厚みを維持することができる。また、放射線照射時にγ線の照射によってウイルス及び細菌を効果的に死滅させると同時にコラーゲン繊維にも破壊を与え、コラーゲン繊維のエージング、黄変を引き起こすことについて、ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸は、角膜コラーゲン繊維の一部の破断点と結合し得ることが最も重要である。図１の構造原理図に示すように、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸におけるアミノ基は、破断位置におけるＯ（酸素）に結合することによって、コラーゲン繊維構造の完全性を保持することができる。また、ヒアルロン酸ナトリウムは、放射線照射前に一定の粘弾性を有し、角膜の固有形態を効果的に維持することができるが、放射線照射中に角膜固有の曲率及びコラーゲン繊維の配座を保持し、放射線照射で発生するある程度の架橋による角膜形態の変化を防止することができる一方、放射線照射後に大分子ヒアルロン酸が小分子量ヒアルロン酸ナトリウムに分解され、保存液を全体として一定粘度の液体状態に保つため、臨床手術に用いる場合に非常に便利である。
第３の特徴は、酸化防止剤を使用することである。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、ラジカルを効果的に除去し、酸化損傷を防止することができる。放射線照射又は凍結融解におけるコラーゲン繊維の破壊によって発生し得るラジカルは、コラーゲンに酸化損傷を与え、このような損傷によってコラーゲンのエージングや黄変を促進することがある。しかしながら、ＮＡＣの使用によって、ラジカルを効果的に除去し保護機能を発揮することができる。
第４の特徴は、保存液の製造プロセスが簡単で、応用範囲が広いため、角膜の保存だけでなく人工皮膚などのコラーゲン組織の保存にも適用可能である。
本発明の作用機序及び保存効果は、図１〜２に示される。
本発明の作用機序及び保存効果は、図１〜２に示される。
以下、図面及び具体的な実施形態を参照しながら本発明をさらに説明する。
以下、実施形態によって本発明を詳細に説明するが、以下の実施形態は、本発明をさらに説明するためのものにすぎず、本発明の保護範囲を限定するものではないと理解されるべきである。当業者は、上記した発明の説明に基づいて本発明の非本質的な改良及び調整を行うことができる。
本発明に係る層状角膜保存液の配合例は表１に示される。
本発明に係る保存液は、角膜材料のコラーゲン繊維構造を維持し、移植後の透明性を改善することができるため、医療分野に広く適用され得る。
試験によると、角膜を本発明の保存液で室温にて６ヶ月保存した後、角膜の透明性が維持された。しかしながら、角膜を従来のグリセロール保存液で室温にて１ヶ月保存した後、角膜片は軽度の黄変が見られる一方、６ヶ月保存した後、角膜片は中度の黄変が見られ、元の形態が失われて破断が発生しやすい非常に硬質な材料になった（図２）。このことから、本発明の保存液で角膜移植片を保存することにより、角膜の透明性を効果的に維持でき、エージングの発生を防止できることが分かった。
本発明に係る保存液は、一定の脱水効果を有し、角膜の厚みを生理的なレベルに近づけるように維持することができる。具体的に、新鮮なブタ角膜を５００μｍの層状角膜切開刀（keratotome）で切削した後、得られた表層の厚みを微小厚み計（micro thicknessgauge）により測定した。層状角膜片を中線に沿って二等分した後、本発明の保存液とグリセロール保存液にそれぞれ放置した。異なる時間で測定した角膜厚みを初期角膜厚みと比較して、保存液に放置した後の異なる期間における厚みの変化率（表１）を得た。表１に示すように、従来のグリセロール保存液は、角膜に対して一定の脱水効果を有し、手術で使用時に一定時間の補水処理を必要とする。しかしながら、グリセロールは水溶性が極めて高い小分子であるため、角膜移植片の補水時間及び程度によって、補水不足になると角膜移植片の過度の硬化が発生して操作に影響を与える一方、補水過量になると角膜移植片の水腫が発生して術後の視力に影響与える可能性がある。しかしながら、本発明の保存液は、角膜の厚みを生理的なレベルに近づけるように維持できるため、手術時に直接縫合が可能である。
表２には、角膜移植片を表１に示す異なる保存液に放置した後の厚みの変化が示される。
Claims (3)
- ２００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌのグリセロールと、５ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌのヒアルロン酸と、１０ｇ／Ｌ〜２５ｇ／Ｌのコンドロイチン硫酸と、１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの酸化防止剤と、１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜４０ｍｍｏｌ／Ｌの緩衝塩溶液とを含み、ｐＨ値が６．０〜８．０であることを特徴とする、層状角膜保存液。
- 前記酸化防止剤は、Ｎ−アセチルシステイン又はビタミンＣであることを特徴とする、請求項１に記載の層状角膜保存液。
- 前記緩衝塩溶液は、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、又はＨｅｐｅｓ緩衝液であることを特徴とする、請求項１に記載の層状角膜保存液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410344982.6A CN104094925B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | 一种板层角膜保存液 |
| CN201410344982.6 | 2014-07-18 | ||
| PCT/CN2014/087955 WO2016008220A1 (zh) | 2014-07-18 | 2014-09-30 | 一种板层角膜保存液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017522315A true JP2017522315A (ja) | 2017-08-10 |
Family
ID=51663761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017502242A Pending JP2017522315A (ja) | 2014-07-18 | 2014-09-30 | 層状角膜保存液 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170215409A1 (ja) |
| EP (1) | EP3170391B1 (ja) |
| JP (1) | JP2017522315A (ja) |
| KR (1) | KR20170035984A (ja) |
| CN (1) | CN104094925B (ja) |
| WO (1) | WO2016008220A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106212442B (zh) * | 2016-07-01 | 2019-06-04 | 深圳艾尼尔角膜工程有限公司 | 一种脱细胞角膜制备用保护液 |
| CN106421908B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-01-16 | 深圳艾尼尔角膜工程有限公司 | 一种脱细胞角膜的制备方法 |
| CN106135197B (zh) * | 2016-07-04 | 2018-03-02 | 拜欧迪赛尔（北京）生物科技有限公司 | 一种无血清成分的眼角膜中期保存液 |
| CN106614519B (zh) * | 2016-11-24 | 2019-11-19 | 山东省眼科研究所 | 一种脱细胞角膜缘保护液及脱细胞角膜缘的制备方法 |
| RU2674585C1 (ru) * | 2017-11-09 | 2018-12-11 | Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для консервации донорской роговицы |
| RU2676311C1 (ru) * | 2018-02-15 | 2018-12-27 | Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для консервации заднего послойного трансплантата донорской роговицы |
| CN110384088A (zh) * | 2018-04-16 | 2019-10-29 | 李冰 | 一种全眼球角膜保存方法 |
| CN109221093A (zh) * | 2018-11-29 | 2019-01-18 | 镇江雷音再生医学科技有限公司 | 一种角膜组织长期保存液及其制备方法 |
| CN109392892B (zh) * | 2018-12-14 | 2021-07-23 | 广州悦清再生医学科技有限公司 | 一种生物胶原基材料保存液及应用 |
| CN109699631B (zh) * | 2018-12-21 | 2021-07-16 | 广州悦清再生医学科技有限公司 | 一种生物材料半固体保存介质及应用 |
| AU2020233397B2 (en) * | 2019-03-04 | 2023-11-09 | University Of Iowa Research Foundation | Composition comprising an anti-oxidant to preserve corneal tissue |
| CN111685101A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-22 | 广东博与再生医学有限公司 | 一种用于脱细胞板层角膜的保存运输液 |
| CN109997840A (zh) * | 2019-03-29 | 2019-07-12 | 广州锐澄医疗技术有限公司 | 一种生物膜类保存液及制备方法 |
| CN110476954A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-22 | 广东博与再生医学有限公司 | 胶原组织材料保存液及其应用 |
| US11904006B2 (en) | 2019-12-11 | 2024-02-20 | University Of Iowa Research Foundation | Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine |
| CN111802378B (zh) * | 2020-07-24 | 2022-02-08 | 镇江雷音再生医学科技有限公司 | 一种smile来源人角膜透镜的保护液以及制备方法 |
| CN111896533A (zh) * | 2020-08-06 | 2020-11-06 | 无锡科智达科技有限公司 | 一种耐受辐照的酚红试剂及其应用 |
| CN115843780B (zh) * | 2022-11-18 | 2023-06-20 | 广州瑞泰生物科技有限公司 | 生物膜保存液及其制备方法和应用 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0525001A (ja) * | 1991-07-08 | 1993-02-02 | L Lyndstrom Richard | 血清不含有医療用溶液および眼組織の品質を高める方法 |
| JPH0648901A (ja) * | 1990-03-05 | 1994-02-22 | L Lyndstrom Richard | 血清フリーの医療溶液のための方法および装置 |
| JPH0733601A (ja) * | 1992-04-01 | 1995-02-03 | Ho Chen Chun | 組織保存用組成物 |
| JP2000508637A (ja) * | 1996-04-04 | 2000-07-11 | フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒアルロン酸からなる角膜貯蔵液 |
| JP2007514640A (ja) * | 2003-07-04 | 2007-06-07 | ステム アルファ | 臓器、生物組織または生細胞を保存するための媒質 |
| JP2008538752A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-06 | クレオ コスメティック アンド ファーマスーティカルカンパニー エルエルシー | 角膜組織を生体外保存するための組成物および方法 |
| JP2013042677A (ja) * | 2011-08-22 | 2013-03-04 | Tokyo Medical & Dental Univ | 脱細胞処理液、脱細胞化角膜の調製方法、及び脱細胞化角膜を備える移植片 |
| WO2013032009A1 (ja) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | 株式会社エフコム | 脱細胞化組織製品の調製方法、及び脱細胞化組織製品を備える移植片 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0516901A1 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-09 | Richard L. Lindstrom | Method and apparatus of a serumfree medical solution |
| CN1262866A (zh) * | 1999-02-12 | 2000-08-16 | 山东省医学科学院眼科研究所 | 角膜活性保存液 |
| DE10061968A1 (de) * | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Friedrich Hoffmann | Verfahren und Vorrichtung zum Einfrieren von Hornhautgewebe |
| WO2006044155A2 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-27 | Lindstrom Richard L | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same |
| CN1270605C (zh) * | 2004-11-15 | 2006-08-23 | 山东省眼科研究所 | 角膜中期保存液 |
| CN103550826B (zh) * | 2013-10-31 | 2015-07-08 | 广州优得清生物科技有限公司 | 异种角膜材料的制备方法 |
-
2014
- 2014-07-18 CN CN201410344982.6A patent/CN104094925B/zh active Active
- 2014-09-30 KR KR1020177004515A patent/KR20170035984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-30 US US15/326,876 patent/US20170215409A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-30 EP EP14897730.9A patent/EP3170391B1/en active Active
- 2014-09-30 JP JP2017502242A patent/JP2017522315A/ja active Pending
- 2014-09-30 WO PCT/CN2014/087955 patent/WO2016008220A1/zh active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0648901A (ja) * | 1990-03-05 | 1994-02-22 | L Lyndstrom Richard | 血清フリーの医療溶液のための方法および装置 |
| JPH0525001A (ja) * | 1991-07-08 | 1993-02-02 | L Lyndstrom Richard | 血清不含有医療用溶液および眼組織の品質を高める方法 |
| JPH0733601A (ja) * | 1992-04-01 | 1995-02-03 | Ho Chen Chun | 組織保存用組成物 |
| JP2000508637A (ja) * | 1996-04-04 | 2000-07-11 | フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒアルロン酸からなる角膜貯蔵液 |
| JP2007514640A (ja) * | 2003-07-04 | 2007-06-07 | ステム アルファ | 臓器、生物組織または生細胞を保存するための媒質 |
| JP2008538752A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-06 | クレオ コスメティック アンド ファーマスーティカルカンパニー エルエルシー | 角膜組織を生体外保存するための組成物および方法 |
| JP2013042677A (ja) * | 2011-08-22 | 2013-03-04 | Tokyo Medical & Dental Univ | 脱細胞処理液、脱細胞化角膜の調製方法、及び脱細胞化角膜を備える移植片 |
| WO2013032009A1 (ja) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | 株式会社エフコム | 脱細胞化組織製品の調製方法、及び脱細胞化組織製品を備える移植片 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3170391A1 (en) | 2017-05-24 |
| CN104094925A (zh) | 2014-10-15 |
| WO2016008220A1 (zh) | 2016-01-21 |
| KR20170035984A (ko) | 2017-03-31 |
| US20170215409A1 (en) | 2017-08-03 |
| CN104094925B (zh) | 2015-11-18 |
| EP3170391B1 (en) | 2019-03-06 |
| EP3170391A4 (en) | 2018-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017522315A (ja) | 層状角膜保存液 | |
| CN103432627B (zh) | 一种制备动物脱细胞组织基质材料的方法及其制备的组织基质材料 | |
| US10072244B2 (en) | Method for preparing heterogenetic corneal material | |
| CN104511053B (zh) | 一种脱细胞角膜组织及其制备方法和应用 | |
| Arafat et al. | UV cross-linking of donor corneas confers resistance to keratolysis | |
| CN111407774B (zh) | 一种眼科用组合物及其制备方法 | |
| CN102294053A (zh) | 去细胞异种角膜基质载体及其制备方法和应用 | |
| CN104083803A (zh) | 一种用于眼表修复的生物膜及其制备方法 | |
| WO2024103704A1 (zh) | 生物膜保存液及其制备方法和应用 | |
| CN109529104A (zh) | 促进细胞增殖迁移的凝胶敷料及其制备方法、使用方法 | |
| RU2676434C1 (ru) | Комбинированный способ лечения заболеваний роговицы с применением кератопластики и кросслинкинга | |
| WO2018219045A1 (zh) | 去细胞角膜基质透镜及其制备方法 | |
| CN100479867C (zh) | 一种胶联羊膜的制备方法 | |
| CN111686301B (zh) | 一种高度透明的脱细胞角膜基质及其制备方法 | |
| CN103418001B (zh) | 一种动物组织材料的消毒灭菌方法以及相应的动物组织浸泡溶液 | |
| CN106212442B (zh) | 一种脱细胞角膜制备用保护液 | |
| CN105688282A (zh) | 一种在体诱导细胞化并快速透明的新型生物人工角膜 | |
| CN104826166A (zh) | 一种用于青光眼治疗的生物膜及其制备方法 | |
| Thirunavukarasu et al. | Electron beam-irradiated donor cornea for on-demand lenticule implantation to treat corneal diseases and refractive error | |
| CN102580140A (zh) | 一种制备脱细胞生物膜敷料的方法 | |
| CN110476954A (zh) | 胶原组织材料保存液及其应用 | |
| WO2018107487A1 (zh) | 一种角膜的辐照灭菌方法及其灭菌角膜 | |
| Sataloff et al. | Preservation of otologic homografts | |
| Delia et al. | Dressings and dermal substitutes | |
| Widiyanti et al. | In Vivo Biomaterial Study of Collagen–Chitosan-Sodium Hyaluronate Composite as Artificial Cornea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171226 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180717 |