JP2017518386A - ５−ヒドロキシメチルフルフラールの選択的酸化のための方法 - Google Patents

Abstract

５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールから出発して酸化フラン誘導体を溶媒、酸化剤、触媒および所望により塩基の存在下で選択的に製造するための方法であって、酸化プロセスがフローで連続的に行われ、反応パラメーターを変更するための手段が提供されることを特徴とする方法。

Description

本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラールの選択的酸化に関する。

式

の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（ＨＭＦ）は、再生可能な炭水化物技術において重要な役割を果たし、フラン化学における中心的な中間体を表す。糖の三重炭水化物モノマー脱水は、ＨＭＦの形成をもたらし、このことは文献で広く知られている。ＨＭＦは化学的に興味深い３つの部位である、５−ヒドロキシメチル基、２−カルバルデヒド基およびフラン環それ自体、を提供する。工業的に圧倒的に最も関心が高いのは、酸化されて種々のフラン誘導体を得ることができる２本の側鎖である。

本発明によれば、４種の酸化ＨＭＦ誘導体である、
式

の５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（ＨＭＦＣＡ）、
式

の２，５−ジホルミルフラン（ＤＦＦ）、
式

の５−ホルミルフラン−２−カルボン酸（ＦＦＣＡ）、および
式

の２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）は、特に興味深い。

ＨＭＦＣＡは、ＨＭＦ中のアルデヒド基の選択的酸化の結果としてカルボン酸を得たと見なすことができる。そのような選択的酸化に対して、ごく少数のプロトコールが公知である。多くの場合、高価な銀系試薬を化学量論量で使用してＨＭＦＣＡを合成する。塩基性（ＮａＯＨ）水性媒体中の酸化銀（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９８７、５、８５５−８６０）ならびに銀−銅混合触媒Ａｇ_２Ｏ−ＣｕＯ／Ｏ_２／ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（米国特許第３，３２６，９４４号、１９６７）が、最も一般的に使用される試薬である。経済的には、これらの試薬は工業的大規模では適用できない。そのため貴金属触媒（特に白金触媒）が提案されたが、例えば、ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２００９、２、１１３８−１１４４；ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２００９、２、６７２−６７５；Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ ２０１１、１６０、５５−６０；Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１１、１３、８２４−８２７；Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１１、１３、２０９１−２０９９またはルテニウム系触媒（Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０１１、５４，１３１８−１３２４；Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１４１、１７５２−１７６０）に記載されている通りである。酸化プロセスは主として空気の存在下および水性反応環境下で行われ、良好な収率および高い触媒回転率（ＴＯＦ）でＨＭＦＣＡを合成し、このプロセスを経済的および環境的に優しいものとした。

ＤＦＦの合成では、より多くのプロトコールが公知である。バッチ合成では、硝酸を用いる古典的な酸化反応（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９１２、１０１、１０７４−１０８１）、酢酸鉛（ＩＶ）／ピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７０、２６、１２９１−１３０１）、ＣｒＯ_３／ピリジンまたはＡｃ_２Ｏ／ＤＭＳＯ（野口研究所時報 １９７８、２１、２５−３３；日本国特許第７９０９２６０号、１９７９；日本国特許第８０４９３６８号、１９８０）、ＢａＭｎＯ_４／ベンゼン／ＣＣｌ_４／１，２−ジクロロエタン（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９８７、５、８５５−８６０；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２０、２３３−２３５）または４−置換ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ／ＫＢｒ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３２、９２７−９３０）が公知である。

触媒作用の利益を得るために、均一系および不均一系の触媒作用を使用して、すでに広範な研究が行われた。ＤＦＦは、コバルト、マンガン、亜鉛、セリウムまたはジルコニウムの塩をガス状酸化剤と共に使用して、バッチで合成できる（米国特許公開第２００３／０５５２７１ Ａ１号、２００３；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１、３４３、１０２−１１１；ＷＯ ０１／０７２７３２ Ａ２、２００１；カナダ国特許第２４００１６５ Ａ１号、２００１；ＷＯ ２０１０／１３２７４０ Ａ２、２０１０；Ｃａｔａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２、２、７９−８１）。さらにまた、多様なバナジウム触媒が報告された（ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２０１１、４、５１−５４；Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１１、１３、５５４−５５７；Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２０１２、２２、３４５７−３４６１）。不均一系触媒作用においては、主としてバナジウム系（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｅ．Ｃｈｅｍ．２０１２、８４、７６５−７７７；ＣｈｅｍＣａｔＣｈｅｍ ２０１３、５、２８４−２９３）、マンガン系（Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１２、１４、２９８６−２９８９）および銀系の触媒（ＷＯ ２０１２／０７３２５１ Ａ１、２０１２；Ａｐｐｌ．Ｃａｔａｌ． Ｂ ２０１４、１４７、２９３−３０１）が有機溶媒中で適用された。

技術的には異なるが、音響化学（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９５、２７、５６４−５６６；Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４、６８、６９３−６９８）および電気化学（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６、１１、１２９１−１２９２）のアプローチも行われたが、ともに工業的規模での選択的な大規模プロセスに対して興味は低かった。

ＨＭＦからＤＦＦへの選択的酸化に特化した多くの出版物が文献として出版されているが、限定された数の記載された条件のみが工業的応用を見出し、安全で、早い、環境的および経済的に優しいプロセスに対する要件を満たす可能性がある。しかしながら、報告されたプロセスは有機溶媒の使用に依存しており、これらの有機溶媒は、純酸素などの強力な、加圧された酸化剤と組み合わせて使用するときにはやっかいである。加えて、連続フロー技術はこれまで、超原子価ヨウ素種（ＢＡＩＢ）またはＨＮＯ_３を触媒量のＴＥＭＰＯと組み合わせて使用する極めて特異的な反応ストラテジーでのみ使われた（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、９、１４３７−１４４２；Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１３、１５、１９７５−１９８０）。

ＨＭＦのさらに酸化された誘導体がＦＦＣＡであるが、その高い反応性および不安定性のために、文献ではわずかに報告されているのみである。ＦＦＣＡは、二相反応媒体中で４−ＢｚＯＴＥＭＰＯ／塩化アセチルコリン／Ｐｙ＊ＨＢｒ_３などの複合触媒系（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００９、８２、１０００−１００２）、金触媒作用下での強酸性条件（Ｃａｔａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１２、２、７９−８１）またはフロー中の貴金属触媒を使用して合成することができるが、滞留時間および空時収量の正確な決定なしでは、そのプロセスはＦＦＣＡのコスト効率的な生産としては魅力が劣る。（Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０１０、５３、１２６４−１２６９）。

ＦＤＣＡはまた、ポリエステル合成におけるテレフタル酸代替としての潜在的用途のために、特に興味深い酸化フラン誘導体としても報告された。そこではまた、硝酸を用いて（Ｃｈｅｍ．Ｗｅｅｋｂｌａｄ １９１０、６、７１７−７２７；野口研究所時報 １９７９、２２、２０−２７；Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４、６８、６９３−６９８）または過マンガン酸塩を用いて（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９８７、５、８５５−８６０）古典的な酸化が行われて、生成物としてＦＤＣＡを選択的に得た。触媒プロセスの分野では、コバルト−、マンガン−、亜鉛−、セリウム−およびジルコニウム−型からの均一系触媒は良く知られている（米国特許公開第２００３／０５５２７１ Ａ１号、２００３；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１、３４３、１０２−１１１；ＷＯ ０１／７２７３２ Ａ２、カナダ国特許第２４００１６５ Ａ１号、２００１；ＷＯ ２０１０／１３２７４０ Ａ２、２０１０；米国特許公開第２００９／０１５６８４１ Ａ１号、２００９；ＷＯ ２０１１／０４３６６１ Ａ１（Ａ２）、２０１１；Ｃａｔａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２、２、７９−８１；ＷＯ ２０１２／１６１９６７ Ａ１、ＷＯ ２０１２／１６１９７０ Ａ２；米国特許公開第２０１２／０３０２７６９ Ａ１号、２０１２）。

不均一系触媒作用を使用する場合には、金触媒（ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２００９、２、１１３８−１１４４；ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２００９、２、６７２−６７５；Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０１２、５５、２４−３２）、ルテニウム触媒（Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０１１、５４、１３１８−１３２４；Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１４１、１７５２−１７６０）および白金触媒（Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０００、１３、２３７−２４２；米国特許第３，３２６，９４４号、１９６７；Ｓｔｕｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．１９９０、５５、１４７−１５７；Ｓｔｕｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．１９９１、５９、３８５−３９４；Ｔｏｐ Ｃａｔａｌ．２０１０、５３、１２６４−１２６９）が使用されたが、やがてフローでも使用された。

ＨＭＦを酸化生成物にする反応に関係するさらなるプロセスは、ＷＯ ２０１２／０１７０５２ Ａ１およびＷＯ ２００８／０５４８０４ Ａ２から知得される。

しかしながら、プロセスパラメーターおよび特徴をまとめてみると、正確には決定されておらず、ＨＭＦＣＡ、ＤＦＦ、ＦＦＣＡおよびＦＤＣＡのモジュラー合成のための、環境的および経済的に優しく、本質的に安全でスケーラブルなプロセスは、未だ報告されていない。

ここで驚くべきことには、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（ＨＭＦＣＡ）、２，５−ジホルミルフラン（ＤＦＦ）、５−ホルミルフラン−２−カルボン酸（ＦＦＣＡ）および２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）などの、異なる酸化５−ヒドロキシメチルフルフラール誘導体を、ＨＭＦから同一の反応装置で製造するためのプロセスを見出した。

一態様では、本発明は、式

の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールから出発して酸化フラン誘導体を溶媒、酸化剤、触媒、ならびに所望により塩基および／または共溶媒の存在下で選択的に製造するためのプロセスであって、
− 酸化プロセスがフローで連続的に行われ、
− 温度、圧力、酸化剤および／または触媒などの反応パラメーターを変更するための手段が提供される、
ことを特徴とするプロセスを提供する。

本発明により提供されるプロセスはまた、本発明に係る「プロセス」として本明細書で明示される。

好ましくは本発明のプロセスでは、酸化プロセス用の溶媒は水であり、双極性非プロトン性溶媒が共溶媒として存在する。特に好ましくは、Ｎ−メチルピロリドンが共溶媒として存在する。

本発明のプロセスにおける酸化フラン誘導体は、少なくとも１つのアルデヒド基および／または少なくとも１つのカルボン酸基、好ましくは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（ＨＭＦＣＡ）、２，５−ジホルミルフラン（ＤＦＦ）、５−ホルミルフラン−２−カルボン酸（ＦＦＣＡ）および２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）を含む。

本発明のプロセスは溶媒中、好ましくは水中で行われる。所望により、共溶媒が存在してもよい。そのような共溶媒はより良好な溶解性のために有用であり得、または先行する脱水反応からの濃厚なＨＭＦのストリームを出発物質として使用することを可能にする。共溶媒の典型例は、双極性非プロトン性溶媒であり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどであり、好ましくはＮ−メチルピロリドンである。

溶媒としてＮＭＰを使用すること必要とする、炭水化物、特にフルクトースからＨＭＦを製造するためのプロセスは、ＷＯ ２０１４／０３３２８９に開示されている。ＷＯ ２０１４／０３３２８９で開示されたプロセスの、ＮＭＰを含む濃厚ＨＭＦ生成物ストリームを使用して本発明のプロセスを行うことが可能であることが見出されている。したがって、酸化工程の前に前記濃厚ＨＭＦストリームに含まれるＮＭＰを除去する必要はない。

したがって、本発明のさらに好ましい一実施形態では、先行する脱水反応、特に糖の脱水からの５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを濃厚にしたストリームを出発物質として使用する。この実施形態では、好ましくは溶媒としてＮＭＰを含むストリームを使用し、そのプロセスは、酸化工程の前にＮＭＰを除去する工程を含まない。

本発明のこの実施形態では、所望により、酸化工程の前に、
（ｉ）水で所望の濃度に実際のストリームを希釈すること
（ｉｉ）ストリームの調製の間に形成されるいかなる黒色タールも分離するために遠心分離すること
（ｉｉｉ）ろ過すること
（ｉｖ）活性炭を満たした充填層カートリッジに溶液を通過させること
から選択される１種または複数の前処理工程が行われてもよい。

さらに、ＮＭＰを含む双極性非プロトン性溶媒は、特にＨＭＦをＦＤＣＡなどの極性生成物に酸化する場合に、反応混合物の均一化の観点から有利な特性を有することが一般的に見出されている。

最後に、触媒の安定性（非活性化から防護する）に対する、ＮＭＰを含む双極性非プロトン性溶媒のプラスの影響が認められてきた。

本発明に係るプロセスは、５０℃から１８０℃、好ましくは６０℃から１６０℃の反応温度で行われる。

本発明に係るプロセスにおいては、以下を製造するための反応温度は、
− ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸では、６０℃から１２０℃、特に８０℃から１２０℃、特に１００℃から１２０℃であり、
− ２，５−ジホルミルフランでは、１００から１６０℃、特に１２０〜１６０℃、特に１４０℃から１６０℃であり、
− ５−ホルミルフラン−２−カルボン酸では、６０℃から１６０℃、特に８０℃から１４０℃、特に１００℃から１２０℃であり、
− ２，５−フランジカルボン酸では、６０℃から１６０℃、特に６０℃から１２０℃、特に８０℃から１２０℃である。

本発明に係るプロセスにおいて、水を溶媒として使用し、ＮＭＰを共溶媒として使用するとき、ややより苛酷な反応条件が有利であり、特に所望の酸化生成物がＦＤＣＡである場合に有利であることが見出されている。１２０℃から１６０℃、特に１４０℃から１６０℃の温度範囲が有利であることが見出されている。

本発明に係るプロセスは酸化剤の存在下で行われる。そのような酸化剤は、好ましくは酸素または空気であり、特に圧縮酸素または圧縮空気である。

本発明に係るプロセスは、加圧下で行われる。好ましい使用圧力は、５バールから１００バール、特に１０バールから８０バールである。

本発明に係るプロセスでは触媒が使用される。ＨＭＦの酸化生成物の製造用触媒は公知である。本発明のプロセスにおけるＤＦＦ製造用の好ましい触媒は、Ｋ−ＯＭＳ−２であり、ＨＭＦＣＡ、ＦＦＣＡおよびＦＤＣＡの製造用の好ましい触媒は、１０％Ｐｔ／Ｃである。

Ｋ−ＯＭＳ−２および触媒作用におけるその使用は公知である。「ＯＭＳ−２」は、クリプトメレン型結晶性混合原子価マンガン（酸化物）系の八面体モレキュラーシーブを表す。「Ｋ−ＯＭＳ−２のＫ」はカリウムを表す。Ｋ−ＯＭＳ−２は、２×２ホランダイト構造を有する、おおよそＫＭｎ_８Ｏ_１６の分子式を有する。「Ｋ−ＯＭＳ−２」は、ＯＭＳ−２の細孔（トンネル）が、稜線および隅点が共有される［ＭｎＯ_６］八面体からなるＯＭＳ−２骨格の負電荷を中和するＫ^＋イオンに占有されていることを意味する。

ＨＭＦＣＡ、ＦＦＣＡおよびＦＤＣＡ製造のための本発明のプロセスにおいては、塩基、例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸アルカリもしくは重炭酸アルカリは、助触媒として、ならびに溶解度向上のために使用できる。

５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールから出発して２，５−フランジカルボン酸を選択的に製造するための本発明のプロセスにおいては、以下の特徴
− 炭酸塩および重炭酸塩の群から選択される塩基、特に炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムが助触媒として使用されること、
− 使用圧力が８０から１００バールであること
の組合せは、特に有利であることが見出されている。

この実施形態は、酸化剤が圧縮酸素である場合に特に好ましい。特に、圧力が８０バールよりも低い場合には、用いた触媒の非活性化が認められ、ＦＤＣＡの収率低下および選択性の低下をもたらした。

本発明のこの実施形態での好ましい温度は、１２０℃から１６０℃、より好ましくは１４０℃から１６０℃である。

さらに好ましくは、白金担持活性炭が、本発明のこの実施形態で触媒として使用される。

さらにまたこの実施形態では、好ましくは、水が溶媒として使用される。さらに、好ましくは、双極性非プロトン性溶媒、特にＮＭＰが共溶媒として使用される。

公知のプロセスと対照的に、本発明は、温度、圧力、酸化剤および／または触媒などの反応パラメーターを変化させるだけで、同一の反応装置を使用して、ＨＭＦの４種の異なるフラン誘導体を合成する単一のプロセスを提供する。このことは、プロセス最適化時間、プロセスコストおよび全体的なプロセス効率に、バッチ化学では達成不可能な莫大な利益をもたらす。

選択した化学に反応容器を適合させて、反応条件を最初から最適化する必要がある既存のバッチプロトコールとは異なり、連続フローアプローチはこれらの欠点を洗練された様式で回避する。開発したプロセスの最も重要な利点は、実際の反応体積を非常に小さな体積（通常１ｍＬ未満）に減少させることであり、それはまた安全性ハザードを桁違いに減少させる。好ましくは反応体積を増大させるよりもむしろ連続フロー反応器の並列化によって、高圧純酸素さえも同様に安全に取り扱いおよびスケーリングできる。

以下の反応スキーム１では、ＨＭＦから出発して４種のフラン誘導体である、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（ＨＭＦＣＡ）、２，５−ジホルミルフラン（ＤＦＦ）、５−ホルミルフラン−２−カルボン酸（ＦＦＣＡ）および２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）、を本発明に係る連続フローで選択的に得る酸化反応を、図式的に概説している。

以下の実施例では、すべての温度は摂氏（℃）である。

以下の略記を使用する。
ＤＦＦ ２，５−ジホルミルフラン
ＦＤＣＡ ２，５−フランジカルボン酸
ＦＦＣＡ ５−ホルミルフラン−２−カルボン酸
ＨＭＦ ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール
ＨＭＦＣＡ ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸
ＨＰＬＣ 高速（以前は高圧）液体クロマトグラフィー
Ｋ−ＯＭＳ−２ マンガン八面体モレキュラーシーブ
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＤＡ フォトダイオードアレイ
ＲＩ 屈折率
Ｔ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

以下の表中の％での収率は、出発物質ＨＭＦの量に対して計算している。

反応性能は、ＨＰＬＣを使用して、ＨＭＦの転化およびＨＭＦＣＡ、ＤＦＦ、ＦＦＣＡまたはＦＤＣＡの収率／選択性の点から評価した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｒｅｚｅｘ ＲＨＭ １５０×７．８ｍｍ、移動相：Ｈ_２Ｏ中の０．１重量％のＴＦＡ、温度：８５℃、流速：０．６ｍＬ／分、方法の継続時間：２３分（ＮＭＰフリー試料）／６０分（ＮＭＰ含有試料）、検出：ＲＩまたはＰＤＡ、内部標準：フェノール）。

ＨＭＦを酸化してＨＭＦＣＡを得る
反応物質 水中のＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）
塩基性添加剤 ＮａＯＨ（ＨＭＦに対して２当量、第２のＨＰＬＣポンプによりＨＭＦの溶液とｉｎ ｓｉｔｕで混合し、０．０８Ｍの水溶液として供給）
触媒 １０％Ｐｔ／Ｃ（２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃ＋２０ｍｇのセライト５４５）
酸化剤 合成空気
反応器システム ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅ、ポンプ流速：２×０．５ｍＬ／分、滞留時間：１分

まず、それぞれのＣａｔＣａｒｔ（７０×４ｍｍ）を２０ｍｇのセライト５４５で満たし、その後２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃを添加した。システム圧力を変更したときは、毎回未使用のＣａｔＣａｒｔを使用した。それぞれのスクリーニングシリーズの前に、全反応ラインをＨ_２Ｏでパージし（ＨＰＬＣグレード）、システムバルブのテフロン（登録商標）フリットを交換し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅシステムのセルフテストを実行した。ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液を使用してシステムの初期安定化を毎回行い、反応パラメーターが一定に維持されたときに、反応溶液のポンピングを開始した。その後システムを安定化させ、新条件で１０分間平衡させ、その後１ｍＬ毎の２個の試料を採取した。次に温度を上昇させ、システムを再度安定化させた（実験シリーズ内のすべての温度に対して同一の手順を適用した）。すべての場合において、良好なシステムの安定性のために、システム圧力と外部ガス圧力との間に４０バールの差を設けた。ＨＭＦからＨＭＦＣＡへの選択的酸化では、完全に酸化したＦＤＣＡを優先するために、ＨＭＦＣＡの合成に温度媒介触媒不活性化を使用した。

以下の表１に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＨＭＦＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を示す：０．５ｍＬ ＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、０．５ｍＬ ＮａＯＨ（０．０８Ｍ）、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールの空気、６０〜１２０℃、０．５ｍＬ／分×０．５ｍＬ／分、１分。

表１から、所与の条件下で、温度上昇に伴ってＨＭＦＣＡ収率が増加していることが明白である。好ましくは、反応を６０℃から１２０℃、特に８０℃から１２０℃、特に１００から１２０℃で行う。温度が１００℃を超えると、ＨＭＦＣＡ収率が急増する。したがって、特に好ましい温度は、１０５から１３０℃、例えば１１０から１２５℃、例としては１１５から１２０℃である。

ＨＭＦを酸化してＤＦＦを得る
反応物質 水中のＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）
触媒 Ｋ−ＯＭＳ−２（２６３．４ｍｇのＫ−ＯＭＳ−２＋５０ｍｇのセライト５４５）をＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２、５１、５４４−５４７に従って調製。
酸化剤 酸素または合成空気
反応器システム ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅ、ポンプ流速：０．５ｍＬ／分、滞留時間：２／４分

まず、それぞれのＣａｔＣａｒｔ（７０×４ｍｍ）を５０ｍｇのセライト５４５で満たし、その後２６３．４ｍｇのＫ−ＯＭＳ−２を添加した。システム圧力を変更したときは、毎回未使用のＣａｔＣａｒｔを使用した。それぞれのスクリーニングシリーズの前に、全反応ラインをＨ_２Ｏでパージし（ＨＰＬＣグレード）、システムバルブのテフロン（登録商標）フリットを交換し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅシステムのセルフテストを実行した。Ｈ_２Ｏを使用してシステムの初期安定化を毎回行い（ＨＰＬＣグレード）、反応パラメーターが一定に維持されたときに、反応溶液のポンピングを開始した。その後システムを安定化させ、新条件で１０分間平衡させ、その後１ｍＬ毎の２個の試料を採取した。次に温度を上昇させ、システムを再度安定化させた（実験シリーズ内のすべての温度に対して同一の手順を適用した）。すべての場合において、良好なシステムの安定性のために、システム圧力と外部ガス圧力との間に４０バールの差を設けた。

実験は、理想的な反応条件をもたらす１個または２個の触媒カートリッジを使用して行い、１０バールの酸素分圧を必要とするだけで、ＤＦＦを良好な収率（約７０％）で製造した。

純酸素の潜在的危険性を低減するために、反応を、酸素を合成空気に置き換えても実施した。しかしながら、同様の収率に達するためには、圧縮空気を８０バールに増圧しなければならなかった。

以下の表２に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＤＦＦ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、Ｋ−ＯＭＳ−２／セライト、１０バールのＯ_２、１００〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、２分（１個の触媒カートリッジを使用）。

以下の表３に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＤＦＦ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、２×Ｋ−ＯＭＳ−２／セライト、１０バールのＯ_２、１００〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、４分（２個の触媒カートリッジを使用）。

以下の表４に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＤＦＦ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、Ｋ−ＯＭＳ−２／セライト、８０バールの空気、１００〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、２分（１個の触媒カートリッジを使用）。

以下の表５に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＤＦＦ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、２×Ｋ−ＯＭＳ−２／セライト、８０バールの空気、１００〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、４分（２個の触媒カートリッジを使用）。

表２から表５から、所与の条件下で、ＤＦＦの高収率およびＤＦＦの高選択性が達成できることが明白である。温度上昇に伴って平均収率が増加している。触媒を２倍量にしても結果に大差なく、８０バールの圧力でも１０バールの圧力と比較して大差ない。

出発物質のＨＭＦに関係する概ね５０から７０％の範囲のＤＦＦ収率をもたらす温度は、概ね１００から１６０℃、例えば１２０℃から１６０℃、例えば１４０℃から１６０℃の範囲である。

ＨＭＦを酸化してＦＦＣＡを得る
反応物質 水中のＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）
塩基性添加物 Ｎａ_２ＣＯ_３（ＨＭＦに対して２当量で、ＨＭＦ溶液と事前混合）
触媒 １０％Ｐｔ／Ｃ（２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃ＋２０ｍｇのセライト５４５）
酸化剤 合成空気
反応器システム ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅ、ポンプ流速：０．５ｍＬ／分、滞留時間：２分

まず、それぞれのＣａｔＣａｒｔ（７０×４ｍｍ）を２０ｍｇのセライト５４５で満たし、その後２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃを添加した。システム圧力を変更したときは、毎回未使用のＣａｔＣａｒｔを使用した。それぞれのスクリーニングシリーズの前に、全反応ラインをＨ_２Ｏでパージし（ＨＰＬＣグレード）、システムバルブのテフロン（登録商標）フリットを交換し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅシステムのセルフテストを実行した。Ｈ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）を使用してシステムの初期安定化を毎回行い、反応パラメーターが一定に維持されたときに、反応溶液のポンピングを開始した。その後システムを安定化させ、新条件で１０分間平衡させ、その後１ｍＬ毎の２個の試料を採取した。次に温度を上昇させ、システムを再度安定化させた（実験シリーズ内のすべての温度に対して同一の手順を適用した）。すべての場合において、良好なシステムの安定性のために、システム圧力と外部ガス圧力との間に４０バールの差を設けた。温度１００℃で、ＦＦＣＡ生成物に関して、基質の転換と生成物選択性との間に理想的な折り合いが付いた。

以下の表６に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＦＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、２当量のＮａ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールの空気、６０〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、２分。

表６から、所与の条件下で、ＦＦＣＡの高収率およびＦＦＣＡの高選択性が達成できることが明白である。概ね１２０℃までの温度上昇に伴って平均収率が増加している。出発物質のＨＭＦに関係する概ね４５から６０％の範囲のＦＦＣＡ収率をもたらす温度は、６０℃から１６０℃、特に８０℃から１４０℃、例えば１００から１２０℃の範囲である。

ＨＭＦを酸化してＦＤＣＡを得る
反応物質 水中のＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）
塩基性添加剤 ＮａＯＨ（ＨＭＦに対して２当量、第２のＨＰＬＣポンプによりＨＭＦの溶液とインサイチュで混合し、０．０８Ｍの水溶液として供給）またはＮａ_２ＣＯ_３（ＨＭＦに対して２当量で、ＨＭＦ溶液と事前混合）またはＮａＨＣＯ_３（ＨＭＦに対して４当量で、ＨＭＦ溶液と事前混合）
触媒 １０％Ｐｔ／Ｃ（２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃ＋２０ｍｇのセライト５４５）
酸化剤 酸素または合成空気
反応器システム ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅ、 ポンプ流速：２×０．５ｍＬ／分（ＮａＯＨ）、０．５ｍＬ／分（Ｎａ_２ＣＯ_３）、０．５ｍＬ／分（ＮａＨＣＯ_３）、滞留時間：１分（ＮａＯＨ）、２分（Ｎａ_２ＣＯ_３）、２分（ＮａＨＣＯ_３）

まず、それぞれのＣａｔＣａｒｔ（７０×４ｍｍ）を２０ｍｇのセライト５４５で満たし、その後２８０ｍｇの１０％Ｐｔ／Ｃを添加した。システムの圧力を変更したときは、毎回未使用のＣａｔＣａｒｔを使用した。それぞれのスクリーニングシリーズの前に、全反応ラインをＨ_２Ｏでパージし（ＨＰＬＣグレード）、システムバルブのテフロン（登録商標）フリットを交換し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社 Ｘ−Ｃｕｂｅシステムのセルフテストを実行した。ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液またはＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）のいずれかを使用してシステムの初期安定化を毎回行った。Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３のいずれかを塩基性添加剤として使用して、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３の水溶液ではなく、Ｈ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）のみをポンピングしながらシステムを安定化させた。反応パラメーターが一定に維持されたときに、反応溶液のポンピングを開始した。その後システムを安定化させ、新条件で１０分間平衡させ、その後１ｍＬ毎の２個の試料を採取した。次に温度を上昇させ、システムを再度安定化させた（実験シリーズ内のすべての温度に対して同一の手順を適用した）。すべての場合において、良好なシステムの安定性のために、システム圧力と外部ガス圧力との間に４０バールの差を設けた。

初期の実験はＮａＯＨを塩基として使用して実施した。残念ながら、ＨＭＦ溶液をＮａＯＨ溶液で処理すると、直ちに溶液が黒色となり、続いて黒色固形物が沈殿し、溶液がフローに不適当となった。この問題を克服するために、ＨＭＦ溶液とＮａＯＨ溶液とをインサイチュで混合することを行った。しかしながら、ＮａＯＨ溶液からＮａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３の溶液に切り替えることで、さらにより良好な結果が得られた。

以下の表７に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
０．５ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、０．５ｍＬのＮａＯＨ（０．０８Ｍ）、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、４０バールのＯ_２、６０〜１６０℃、０．５ｍＬ／分×０．５ｍＬ／分、１分。

以下の表８に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
０．５ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、０．５ｍＬのＮａＯＨ（０．０８Ｍ）、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールのＯ_２、６０〜１６０℃、０．５ｍＬ／分×０．５ｍＬ／分、１分。

表７および表８から、所与の条件下で、ＦＤＣＡの高収率およびＦＤＣＡの高選択性がほぼ温度から独立に達成できることが明白である。出発物質のＨＭＦに関係する概ね６０から８０％の範囲のＦＤＣＡ収率をもたらす温度は、６０から１６０℃、例えば８０から１５０℃の範囲である。

以下の表９に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
０．５ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、０．５ｍＬのＮａＯＨ（０．０８Ｍ）、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、４０バールの空気、６０〜１２０℃、０．５ｍＬ／分×０．５ｍＬ／分、１分。

表９から、所与の条件下で、ＦＤＣＡの高収率およびＦＤＣＡの高選択性が達成できることが明白である。出発物質のＨＭＦに関係する概ね６０から８０％の範囲のＦＤＣＡ収率をもたらす温度は、６０から１２０℃、例えば６０から１１０℃の範囲である。

以下の表１０に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、２当量のＮａ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールのＯ_２、６０〜１２０℃、０．５ｍＬ／分、２分。

表１０から、所与の条件下で、概ね５０℃から１４０℃で、ＨＭＦの高い転化率および高選択性を伴うＦＤＣＡの高収率が達成でき、概ね７０から１３０℃の温度範囲でＨＭＦがＦＤＣＡにほぼ完全に転化することが明白である。

Ｏ_２圧力を４０バールに減少させたことを唯一の相違として、同一の反応装置でこの実施例を行い、以下の結果を得た。

表１１は、酸素圧力の低下に伴って、特に高温の上昇に伴って、ＦＤＣＡ収率および選択性の両方が減少することを示している。これは明らかに触媒の非活性化に起因する。

以下の表１２に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、４当量のＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールのＯ_２、６０〜１２０℃、０．５ｍＬ／分、２分。

表１２から、所与の条件下で、概ね５０℃から１４０℃で、ＨＭＦの高い転化率および高選択性を伴うＦＤＣＡの高収率が達成でき、１００℃を超える温度、例えば概ね１１０℃から１３０℃の温度で、ＨＭＦがＦＤＣＡにほぼ完全に転化することが明白である。

さらに、Ｏ_２圧力を４０バールに減少させたことを唯一の相違として、同一の反応装置でこの実施例を行い、以下の結果を得た。

ここでも、表１３によれば、酸素圧力の低下に伴って、特に温度の上昇に伴って、触媒の非活性化に起因して、ＦＤＣＡの収率および選択性の両方が減少する。

したがって、上記実施例は、炭酸アルカリまたは重炭酸アルカリを助触媒として使用し、より高い酸素圧力を使用する、特にＦＤＣＡへのＨＭＦの酸化が、非常に良好な結果を、わずか２分の滞留時間でもたらすことを示す。

水を溶媒として、ＮＭＰを共溶媒として使用して、ＨＭＦを酸化してＦＤＣＡを得る：
この実施例では、先行する糖の脱水から生成したストリームを模してＨＭＦを濃厚にした人工ストリームを出発物質として使用した。
人工ストリーム溶液： ５ｍｇ／ｍＬのＨＭＦ、
ＨＭＦ：ＮＭＰ比＝４．７重量％：９５．３重量％
塩基性添加物： ＮａＨＣＯ_３、ＨＭＦに対して４当量
溶媒： Ｈ_２Ｏを人工ストリーム溶液に１ｍＬまで添加、
人工ストリーム溶液のＮＭＰは共溶媒として作用
触媒： １０％Ｐｔ／Ｃ／セライト５４５（２８０ｍｇ／２０ｍｇ）
酸化剤： Ｏ_２、圧力：８０バール
温度： ６０℃、８０℃、１００℃、１２０℃、１４０℃、１６０℃
流速： ０．５ｍＬ／分
滞留時間： ２分

反応は、上記実施例４の記載に従って行った。

以下の表１４に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、４当量のＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ／ＮＭＰ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールのＯ_２、６０〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、２分。

上記表１４から、ＮＭＰを含む生成物ストリームに基づいても、ＦＤＣＡ収率およびＦＤＣＡ選択性の良好な結果を得ることができることが明らかになる。しかしながら、最良の結果は、１２０℃から１６０℃などのややより高い温度で得られる。

先行する糖の脱水工程の未処理生成物ストリームからＨＭＦを酸化してＦＤＣＡを得る：
ＷＯ２０１４／０３３２８９に開示されている、ＮＭＰを溶媒とするフルクトースの脱水により得られた生成物ストリームを上記実施例５で開示したのと同一の条件で処理した。ここでも、この生成物ストリーム中のＨＭＦとＮＭＰとの比は、ＨＭＦ：ＮＭＰ＝４．７重量％：９５．３重量％であった。

この未処理ストリームを、酸化の前に以下のように前処理した：
（ｉ）５ｍｇ／ｍＬの所望のＨＭＦ濃度に純水で実際のストリームを希釈する、
（ｉｉ）ストリームの調製の間に形成されたいかなる黒色タールも分離するために遠心分離する、
（ｉｉｉ）ろ紙を通してろ過する、
（ｉｖ）活性炭を満たした充填層カートリッジに、生成した溶液を通過させる。

以下の表１５に、次のパラメーターを使用したフローでのＨＭＦ−ＦＤＣＡ酸化スクリーニングからの結果の要約を提示する：
１ｍＬのＨＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ）、４当量のＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ／ＮＭＰ、１０％Ｐｔ／Ｃ、８０バールのＯ_２、６０〜１６０℃、０．５ｍＬ／分、２分。

表１５は、−実施例５による人工ストリームの結果よりもやや悪い結果ではあるが−、ここでも特に、１４０℃から１６０℃などのより高い温度で、生成物ストリームからＮＭＰを前もって除去する必要なしに、ＦＤＣＡの収率および選択性において許容できる結果を得ることができることを示す。

Claims (16)

1. 式
   
   の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールから出発して酸化フラン誘導体を溶媒、酸化剤、触媒、ならびに所望により塩基および／または共溶媒の存在下で選択的に製造するための方法であって、
   − 酸化プロセスがフローで連続的に行われ、
   − 反応パラメーターを変更するための手段が提供され、
   − 酸化プロセス用の溶媒が水であり、
   − 双極性非プロトン性溶媒が共溶媒として存在する
   ことを特徴とする方法。
2. Ｎ−メチルピロリドンが共溶媒として存在することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 反応パラメーターが温度、圧力、酸化剤および／または触媒である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記酸化フラン誘導体が少なくとも１つのアルデヒド基および／または少なくとも１つのカルボン酸基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記酸化フラン誘導体が、
   式
   
   の５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸、
   式
   
   の２，５−ジホルミルフラン、
   式
   
   の５−ホルミルフラン−２−カルボン酸、および
   式
   
   の２，５−フランジカルボン酸
   から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 反応温度が５０℃から１８０℃、特に６０℃から１６０℃であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
7. 以下を製造するための反応温度が、
   − ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸では、６０℃から１２０℃、特に８０℃から１２０℃、特に１００から１２０℃であり、
   − ２，５−ジホルミルフランでは、１００から１６０℃、特に１２０〜１６０℃、特に１４０℃から１６０℃であり、
   − ５−ホルミルフラン−２−カルボン酸では、６０℃から１６０℃、特に８０℃から１４０℃、特に１００℃から１２０℃であり、
   − ２，５−フランジカルボン酸では、６０℃から１６０℃、特に６０℃から１２０℃、特に８０℃から１２０℃、
   請求項６に記載の方法。
8. 酸化剤が圧縮酸素または圧縮空気であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
9. 使用圧力が５バールから１００バール、特に１０バールから８０バールであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
10. 以下を得るために使用する触媒が、
    − ２，５−ジホルミルフランでは、Ｋ−ＯＭＳ−２であり、
    − ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸、５−ホルミルフラン−２−カルボン酸および２，５−フランジカルボン酸では、白金担持活性炭である、
    ことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
11. ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸、５−ホルミルフラン−２−カルボン酸および２，５−フランジカルボン酸の製造のために、塩基が助触媒として使用される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 塩基が、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、特に水酸化アルカリ、炭酸アルカリまたは重炭酸アルカリ、特に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 先行する脱水反応、特に糖の脱水からの５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを濃厚にしたストリームが、出発物質として使用されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 以下の特徴
    − 炭酸塩および重炭酸塩の群から選択される塩基、特に炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムが助触媒として使用されること、
    − 使用圧力が８０から１００バールであること
    の組合せを特徴とする、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールから出発して２，５−フランジカルボン酸を選択的に製造するための請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 温度が１２０℃から１６０℃、好ましくは１４０℃から１６０℃であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 白金担持活性炭が触媒として使用されることを特徴とする、請求項１４および１５に記載の方法。