JP2016539135A - オレキシン受容体アンタゴニストとしての（ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの塩結晶形 - Google Patents

Abstract

本発明は、（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形、その製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び医薬としての、特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。【選択図】 図２

Description

本発明は、（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（以下、「化合物」とも記載する。）の新規な塩結晶形、その製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の治療又は予防におけるオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。

オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ_１及びＯＸ_２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ_１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ_２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン受容体アンタゴニストは、新規な種類の神経系薬又は向精神薬である。そのヒト及び動物における作用機序としては、脳における、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体の両方に対する遮断作用（デュアルアンタゴニスト）、又はオレキシン−１若しくはオレキシン−２受容体のいずれかに対する個別的、選択的な遮断作用（選択的アンタゴニスト）が挙げられる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激することがまず見いだされたが、これは、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ
Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。

他方、オレキシン神経ペプチド及びオレキシン受容体は、概日性の覚醒状態（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｖｉｇｉｌａｎｃｅ ｓｔａｔｅｓ）の調節における、本質的かつ中心的役割を担っている。脳において、オレキシンニューロンは、内部及び外部の状態について感覚入力を集め、視床下部内に短軸索を投射する（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｘｏｎａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）ほか、脳の他の多くの領域に長い軸索投射（ｌｏｎｇ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を行う。覚醒、睡眠及び情動反応の調節に関連する領域である基底前脳、大脳辺縁系及び脳幹領域内におけるオレキシンファイバー及び受容体の特異的な分布は、オレキシンが、行動喚起の調節剤として本質的な機能を担っており、また、オレキシンが、覚醒を促進する細胞発火を活性化することにより、概日活性、エネルギーバランス及び情動反応を制御するすべての脳覚醒システムの統合に寄与していることを示唆するものである。オレキシンのこの役割は、オレキシンの機能障害に関連するであろう多くの精神保健障害（ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を対象とする医学的治療に大きな可能性を開くものである（例えば、以下に記述する：Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｎ及びＳａｋｕｒａｉ Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ： ａ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ ｒｅｗａｒｄ ｓｙｓｔｅｍｓ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．、２００９、６１：１６２−１７６；及びＣａｒｔｅｒ ＭＥら、「Ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｌｌｏｓｔａｔｉｃ ａｒｏｕ
ｓａｌ．」、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５参照。）。オレキシン類には、睡眠状態及び覚醒状態を調節することも観察されており、これは、不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療方法の可能性を開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９９９、９８、４３７−４５１）。

ヒトの記憶は、種々の作動原理及び種々の神経基質を有する複数の系から構成されている。主要な違いは、意識的な宣言的記憶（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ）能力であるか、一群の無意識的な非宣言的記憶（ｎｏｎ−ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ）能力であるかである。宣言的記憶はさらに、意味（ｓｅｍａｎｔｉｃ）及びエピソード記憶（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ）に細分される。非宣言的記憶はさらに、プライミング及び知覚学習（ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ）、技能及び癖に対する手続的記憶（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｍｅｍｏｒｙ）、連合及び非連合学習（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ
ｌｅａｒｎｉｎｇ）、その他に細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じた多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作業記憶（ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ）とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究により、ヒトの脳は、特定の要となる時間間隔で（ａｔ ｃｅｒｔａｉｎ ｋｅｙ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）長期記憶を統合することが示唆されている。記憶の統合の初期段階は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な段階は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない；事実、ある種の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている（Ｒ．Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄら、Ｓｌｅｅｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ；Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３７、１２７２−１２７８）。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けるとされている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。

加えて、内在性オレキシン系と脳の報酬経路との重要な正の相互作用の存在が、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びＩｎ ｖｉｖｏ試験による解剖学的証拠及び機能的証拠の双方により示唆されている（Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ Ｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１０、１３１４、７４−９０；Ｓｈａｒｆ Ｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１０、１３１４、１３０−１３８）。ＯＸＲ−１を薬物により選択的にブロックすると、コカイン探索の条件誘発性及びストレス誘発性の再燃（ｃｕｅ− ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｂｏｕｔｒｅｌ Ｂら、「Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｉｎ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ．」、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３；Ｓｍｉｔｈ ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｏｒｅｘｉｎ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｕｅ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（３）、４９３−５０３；Ｓｍｉｔｈ ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｅｘｔ−ｄｒｉｖｅｎ
ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、５８（１）、１７９−１８４）、アルコール探索の条件誘発性再燃（ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＡＪら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６、１４８（６）、７５２−７５９）及びニコチンの自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ＪＡら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００８、１０５（４９）、１９４８０−１９４８５；ＬｅＳａｇｅ ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）が減少した。また、オレキシン−１受容体に対する拮抗により、アンフェタミン及びコカイン誘発ＣＰＰの発現が減少し（Ｇｏｚｚｉ Ａら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１、６（１）、ｅ１６４０６；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ ＤＭら、Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１、２２（２）、１７３−１８１）、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展も減少した（Ｂｏｒｇｌａｎｄ ＳＬら、Ｎｅｕｒｏｎ ２００６、４９（４）、５８９−６０１；Ｑｕａｒｔａ Ｄら、「Ｔｈｅ ｏｒｅｘｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＳＢ−３３４８６７ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｅｖｏｋｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｔｈｅ ｓｈｅｌｌ ｏｆ ｔｈｅ
ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ２０１０、５６（１）、１１−１５）。

依存症を減じる薬剤の効果は、正常な又は特別に感受性の強い哺乳動物を動物モデルとして使用して確認してもよい（例えば、Ｓｐｅａｌｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９９、６４、３２７−３３６；又はＴ．Ｓ．Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｒｕｇ
ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」：Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｋ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ、Ｄ．Ｃｈａｒｎｅｙ、Ｊ．Ｔ．Ｄｏｙｌｅ、Ｃ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ（ｅｄｓ．） ２００２；ｃｈａｐｔｅｒ ９７、１３８１−１３９７頁）。

さらに急性ストレス応答の調節剤としてのオレキシン系の直接的な役割を示す幾つかの証拠が蓄積されている。例えば、ストレス（すなわち、心理的ストレス又は物理的ストレス）は、興奮及び警戒の増強と関連しており、それらは次いでオレキシンにより制御される（Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ、ＪＧら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２、３（５）、３３９−３４９）。ストレスのある環境において、オレキシンニューロンは、おそらく行動及び生理学的応答の調和した調節に関与するのであろう（Ｙ．Ｋａｙａｂａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３、２８５：Ｒ５８１−５９３）。ヒポクレチン／オレキシンは、すべてではないにせよ、いくつかの形態のストレスと興奮の発現に寄与する（Ｆｕｒｌｏｎｇ Ｔ Ｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。ストレス応答は、劇的であるが、通常は一時的な生理的、心理的そして行動上の変化を引き起こし、食欲、代謝及び摂食挙動に影響を与えることがある（Ｃｈｒｏｕｓｏｓ、ＧＰら、ＪＡＭＡ １９９２、２６７（９）、１２４４−１２５２）。急性ストレス応答は、行動上の、自律的な、そして内分泌学的な変化を含み、例えば、警戒の亢進を促進し、性欲を減退させ、心拍数と血圧を上昇させ、あるいは筋肉、心臓及び脳にエネルギーを供給するために血流をリダイレクトする（Ｍａｊｚｏｕｂ、ＪＡら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００６、１５５（ｓｕｐｐｌ＿１） Ｓ７１−Ｓ７６）。

以上に概説したように、オレキシン系は、睡眠−覚醒サイクル、エネルギーバランス、情動及び報酬等の恒常性機能を調節する。オレキシンはまた、ストレスに対する急性の行動及び自律神経系の応答の仲介にも関与する（Ｚｈａｎｇ Ｗら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ｏｒｅｘｉｎ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｏｒｅｘｉｎ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎ−ａｂｌａｔｅｄ ｍｉｃｅ．」、Ａｕｔｏｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６、１２６−１２７、１３９−１４５）。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、睡眠に関する問題（不眠並びに過眠）、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失だけでなく、「気分」及び感情が害されることも特徴としている（Ｌｉｕ Ｘら、Ｓｌｅｅｐ ２００７、３０（１）：８３−９０）。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、ＣＳＦオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである（Ｓａｌｏｍｏｎ ＲＭら、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００３、５４（２）、９６−１０４）。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された（Ｆｅｎｇ Ｐら、Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８、２２（７）：７８４−７９１）。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルでも、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による治療によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることが示された（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。

オレキシン系はまた、ストレス関連欲求／報酬探索行動（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ＣＷら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００９、１３１４、９１−１０２）に関与する。特定の場合においては、ストレスに対する調節効果は、欲求／報酬探索行動そのものに対する効果と相補的であるかもしれない。例えば、ＯＸ_１選択的オレキシン受容体アンタゴニストによって、フットショックストレスにより誘発されたコカイン探索行動の再燃を予防することができた（Ｂｏｕｔｒｅｌ、Ｂら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３）。加えて、ストレスはまた、薬物摂取の中断の間に起こる離脱症状において、不可欠な役割を担うことも知られている（Ｋｏｏｂ、ＧＦら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２０１０、１１（１）、６３−７１）。

オレキシンは、食物摂取及び食欲を増進することが示されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ、Ｎ、Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００９、６１（２） １６２−１７６）。追加の環境因子としては、ストレスが、過食行動に寄与し、肥満を引き起こし得る（Ａｄａｍ、ＴＣら、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ ２００７、９１（４） ４４９−４５８）。ヒトにおける過食と臨床的に関連する動物モデルは、例えば、Ｗ．Ｆｏｕｌｄｓ Ｍａｔｈｅｓら、；Ａｐｐｅｔｉｔｅ ２００９、５２、５４５−５５３に記載されている。

近年の研究の多くでは、オレキシンが、覚醒に関連して、特に生物が環境において予期しないストレス要因及び課題に応答しなければならない場合において他の幾つかの重要な機能において役割を担うことが報告されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｎ ａｎｄ Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００９、６１：１６２−１７６；Ｃａｒｔｅｒ ＭＥ、Ｂｏｒｇ ＪＳ及びｄｅＬｅｃｅａ Ｌ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５；Ｃ Ｂｏｓｓ、Ｃ Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ、Ｆ Ｊｅｎｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２００９、５２：８９１−９０３）。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節する神経ネットワークと相互作用して適度な警戒状態を維持する。従って、その機能の不全は、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害される多くの健康保健障害と関連している。

化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストであり、原発性不眠症についての適応の試験では、ヒトにおいて臨床効果を示した。ラットにおいては、この化合物が、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ ｗａｋｅ）及び自発運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減少により特徴づけられる覚醒度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｂｒｉｓｂａｒｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物は、さらに、ラットにおいて、条件付けされた恐怖及び新規性暴露（ｎｏｖｅｌｔｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に対する心血管系応答を軽減した（Ｆｕｒｌｏｎｇ Ｔ Ｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。この化合物は、恐怖条件付けの動物モデルにおいても活性を示す：恐怖症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安症等の恐怖及び不安疾患の情緒的状態に関連する、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム（ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｒｔｌｅ ｐａｒａｄｉｇｍ）（ＷＯ２００９／０４７７２３）。加えて、この化合物で処理したラットは、宣言的及び非宣言的学習及び記憶が障害を受けないことが示された（ＷＯ２００７／１０５１７７、Ｈ Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、Ｆ Ｊｅｎｃｋ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２１２、１４５−１５４）。さらに、当該化合物は、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスにおいて、急性睡眠時間制限後のアミロイドーベータ（Ａβ）の脳内レベル並びにＡβプラークの沈着を減少させた（ＪＥ Ｋａｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｏｒｅｘｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、３２６（５９５５）：１００５−１００７）。仮説によれば、脳の細胞外間隙におけるＡβの蓄積が、アルツハイマー病の病理において重要であるとされる。一般的に知られているいわゆる「アミロイドカスケード仮説」では、Ａβが、アルツハイマー病と関連するとしており、従って学習及び記憶の損傷として発現する認知機能障害と関連するとしている。この化合物はまた、慢性的に投与した場合、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ薬様活性を誘発することが示されている（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。さらに、この化合物が、食物臭に暴露された絶食飢餓ラットにおいて、オレキシンＡに誘発された自然な活性化を減弱させることが示されている（ＭＪ
Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、１６２（４）、１２８７−１２９８）。この化合物はまた、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示した（ＬｅＳａｇｅ ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるＮ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃を防ぎ、またげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発される行動（運動感作）及び分子の（転写応答）変化を減少させた（Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９、５８（１）、１８５−９４）。

（２−置換ピロリジン−１−カルボキサミド等の）２−置換飽和環状アミド誘導体を含むオレキシン受容体アンタゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０２０４０５、ＷＯ２００８／０３８２５１、ＷＯ２００８／０８１３９９、ＷＯ２００８／０８７６１１、ＷＯ２００８／１１７２４１、ＷＯ２００８／１３９４１６、ＷＯ２００９／００４５８４、ＷＯ２００９／０１６５６０、ＷＯ２００９／０１６５６４、ＷＯ２００９／０４０７３０、ＷＯ２００９／１０４１５５、ＷＯ２０１０／００４５０７、ＷＯ２０１０／０３８２００、ＷＯ２００１／０９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３
／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０４１７９１、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００９／００３９９３、ＷＯ２００９／００３９９７、ＷＯ２００９／１２４９５６、ＷＯ２０１０／０６０４７０、ＷＯ２０１０／０６０４７１、ＷＯ２０１０／０６０４７２、ＷＯ２０１０／０６３６６２、ＷＯ２０１０／０６３６６３、ＷＯ２０１０／０７２７２２、ＷＯ２０１０／１２２１５１、及びＷＯ２００８／１５０３６４により知られている。具体的なピロリジン由来の化合物が、Ｌａｎｇｍｅａｄら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４１、３４０−３４６に、高オレキシン−１選択的であるとして開示されている。先行技術として多数の化合物があり、それらの構造は多様であるにもかかわらず、すべての化合物は共通の構造上の特徴を有している。すなわち、飽和環状アミドの２位において、少なくともメチレン基（または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−などのそれより長い基）といったリンカー基が、当該環状アミドをそれぞれの芳香環系置換基に結合している。２つの剛直な構造単位間のリンカーを除去すれば起こるであろう立体配置の変化にも関わらず、ピロリジンアミドの２位に直接結合したベンズイミダゾール環を有する本発明の塩結晶形の化合物は、オレキシン１受容体及びオレキシン２受容体のデュアルアンタゴニストであり、従って、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含む、オレキシン性機能不全に関連する障害の治療において；とりわけ睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害の治療において使用可能性を有する。

「化合物」の塩酸塩結晶形が、特定の条件下において見出されることがわかった。「化合物」の当該塩結晶形は新規であり、そして、薬学的活性成分としての「化合物」の使用可能性に関して有利な特性を有するかもしれない。そのような特性は、より良い流動特性、より小さい吸湿性、製造におけるより良い再現性（例えば、より良いろ過パラメーター、形成のより良い再現性及び/又はより良い沈降性）及び/又は制御された形態学的特性を含むかもしれない。さらに、そのような特性は、遊離塩基の形態の「化合物」と比べて、改善された薬理学的及び/又は薬物動態特性（例えば、より高いバイオアベイラビリティ）を含むかもしれない。

図の説明

図１は、参照実施例１から得られる非晶質遊離塩基の形態の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法１を用いて測定されたＸ線回折ダイアグラムは非晶質物質を示す。図１のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。 図２は、実施例２から得られる結晶形１の「化合物」の塩酸塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定されたＸ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータでの、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの１０％より大きな相対強度を有するピークを報告する。）：９．２°（２８％）、１１．０°（１００％）、１２．１°（１７％）、１３．８°（２０％）、１４．２°（１２％）、１５．１°（２８％）、１５．８°（１４％）、１６．３°（３６％）、１６．８°（２８％）、１７．５°（１８％）、１８．６°（２１％）、１９．８°（３４％）、２１．２°（１６％）、２２．８°（１６％）、２３．４°（１３％）、２４．１°（５５％）、２４．５°（４４％）、２６．５°（１４％）、２６．８°（１８％）、２７．３°（２１％）、２８．５°（１５％）及び３２．４°（１１％）。いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図２に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の塩酸塩結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。図２のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。 図３は、参照実施例１から得られる非晶質遊離塩基形態の「化合物」の重量測定蒸気吸着ダイアグラムを示す。図３の重量測定蒸気吸着ダイアグラムにおいては、相対湿度（％ＲＨ）を横軸に、質量変化（％ｄｍ）を縦軸にプロットする。

図４は、実施例２から得られる結晶形１の「化合物」の塩酸塩の重量測定蒸気吸着ダイアグラムを示す。図４の重量測定蒸気吸着ダイアグラムにおいては、相対湿度（％ＲＨ）を横軸に、質量変化（％ｄｍ）を縦軸にプロットする。

発明の詳細な説明
１） 本発明は、「化合物」（（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン）の結晶形に関し；当該「化合物」は塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））塩の形態で存在し；当該塩結晶形は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１１．０°、２４．１°及び２４．５°におけるピークの存在により特徴づけられる。

態様１）に従う塩結晶形は、非配位及び／又は配位溶媒を有するかもしれないことが理解されるべきである。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物に対する用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒に対する用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。特に、態様１）に従うそのような塩結晶形は、無水物、すなわち配位水を有さないが、イソプロパノール、エタノール及び／又は水等の非配位溶媒；とりわけ０〜約２当量のそのような非配位溶媒を有するかもしれない。

２） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：９．２°、１１．０°、１３．８°、１５．１°、１６．３°、１６．８°、１９．８°、２４．１°、２４．５°及び２７．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物」の塩酸塩の結晶形に関する。

３） 別の態様は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）又は２）に従う「化合物」の塩酸塩の結晶形に関する。

４） 別の態様は、（例えば、本明細書に記載の方法を用いた）示差走査熱量測定により決定した、約２６０℃〜約２９０℃の範囲におけるピーク温度を有する広域吸熱を示す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う「化合物」の塩酸塩の結晶形に関する。

５） この態様はさらに、
ａ） 「化合物」を約７体積のイソプロパノールに溶解し；
ｂ） 約５５℃に加熱し；
ｃ） （例えば、下記の実施例１の手順を用いることにより得ることができる）結晶形１の「化合物」塩酸塩のシードクリスタル約４．５％を添加し；
ｄ） 約３．５体積のイソプロパノールを添加し；
ｅ） イソプロパノール中５〜６規定ＨＣｌを約０．６体積添加し；
ｆ） 懸濁液を約２０℃に冷却し、ろ過し；
ｇ） ケークを約３．６体積のイソプロパノールで洗浄し、生成物を約６０℃及び約１０ｍｂａｒの減圧にて乾燥する；
ことにより得ることができる、態様１）〜４）のいずれか１つに従う当該塩酸塩結晶形に関する。

本態様はさらに、態様１）〜４）のいずれか１つに従う当該塩酸塩結晶形を得るための上記方法に関する。

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋa２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋa１ ａｎｄ Ｋa２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られたものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／−０．１〜０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値−０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／−０．２°）の間；そして好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／−０．１°）の間と理解されるべきである。

化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体等をも意味することが意図されている。

「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明の文脈において、「化合物」の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」の一方のエナンチオマーの形態で存在することを意味するものと理解される。「化合物」は、エナンチオマーが富化された絶対（Ｓ）−配置で存在するものと理解される。

「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、「化合物」の結晶の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、本発明の結晶形、特に本発明の単一の結晶形で存在すること、を特に意味するものと理解される。

例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。

結晶形が、図２に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超え、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ
＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃に渡る間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃に渡る間、特にＹ−３℃からＹ＋３℃に渡る間を表す。室温は約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数値である。）という用語が用いられる場合、本出願の範囲内において、ｎは数値ｎの近傍を意味し、好ましくはｎは正確な数値ｎを意味する。

数値範囲を記述するために「間」又は「から（〜）」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（〜）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（〜）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たり７リットル（の溶媒）を意味する。

態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」塩酸塩の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

６） 従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形に関する。

態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」塩酸塩の結晶固体、特に本質的に純粋な結晶固体は、単一成分として、又は「化合物」の他の結晶形若しくはアモルファス形態との混合物として使用してもよい。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を見よ。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

７） 本発明のさらなる態様は、態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形及び薬学的に許容される担体材料を含む医薬組成物に関する。典型的な担体材料は、例えば、アルファラクトース一水和物、ベータラクトース、マンニトール、澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コンプリトール（
ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）、アエロジル（ａｅｒｏｓｉｌ）、タルカム（ｔａｌｃｕｍ）、ドデシル硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、重炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムである。

態様７）に従うそのような医薬組成物は、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療に特に有用である。

８） 本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物が錠剤の形態である、態様７）に従う医薬組成物に関する。

９） 本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物がカプセルの形態である、態様７）に従う医薬組成物に関する。

１０） 本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害、特にオレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形に関する。

１１） 本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害、特にオレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形に関する。

１２） 本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害、特にオレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害の予防又は治療のための、態様７）〜９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１３） 本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害（特に、睡眠障害、不安障害及び食欲障害）からなる群より選択される、オレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害である、態様７）〜９）のいずれか１つに関する。

１４） 本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害；不安障害；並びに食欲障害からなる群より選択される、オレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害である、態様７）〜９）のいずれか１つに関する。

オレキシン性機能不全に関連するそのような障害は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健障害である。上記の障害は特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害を含むものと定義してもよい。副態様の１つにおいて、上記の障害は、特に不安障害、嗜癖障害及び気分障害、とりわけ不安障害及び嗜癖障害を含む。別の副態様において、上記の障害は、特に睡眠障害を含む。

加えて、オレキシン性機能不全に関連するさらなる障害は、欠神てんかんを含むてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節；パーキンソン病の治療又は調節；急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節；卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節；嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断；単独又は他の病状との併存における興奮の治療又は調節から選択される。

不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）において見られるように限定的なものまでに渡る。従って、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を含むパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。

嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義してもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、（コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の）物質／薬物であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を含む。「依存症の予防又は治療」（すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置）という表現は、依存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。

気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を含む双極性障害；（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発気分障害を含む気分障害を含む。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。

食欲障害は、摂食障害及び摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連傷害；神経
性過食症を含む過食症；悪液質；並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。

認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を含む。認知機能障害は特に、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、「認知機能障害の予防又は治療」という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。

睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害（特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群）、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を含む。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、突発性不眠症、うつ、情緒／気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害（夜間ミオクロヌス）、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；及び時差ぼけ症候群を含む。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を含み；特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び睡眠時遊行症を含む。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含み、特に副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。

本発明においては、ストレス又は恐怖等のある環境条件（ここで、ストレスは社会的要因によるもの（例えば、社会的ストレス）であってもよく、物理的要因によるもの（例えば、物理的ストレス）であってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。）が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえるものと解される。

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。

本発明はまた、エナンチオマーが富化された形態の「化合物」の製造方法、並びに態様１）〜５）のいずれか１つに従う「化合物」（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形の製造及び同定方法にも関する。当該方法は、態様５）並びに下記の実験の項の手順に記載されている。

実験手順
（前記の部分及びこの項において使用される）略語：
Ａｃ アセチル（例えばＯＡｃ＝アセテート、ＡｃＯＨ＝酢酸）
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
ｔＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル、例えばｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＣＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ． 濃縮した
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ 当量
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ＦＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＣＳ ウシ胎児血清
Ｆｉｇ 図
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸^１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍ （ＬＣ−ＭＳに対して使用するような）精密質量
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
μｌ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定度
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＬ−ＨＣＯ_３ ポリマー担持炭酸水素塩
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ． 分取用
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＶ 紫外線。

Ｉ−化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。化合物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）又は分取用ＨＰＬＣで精製する。本発明に記載した化合物は、ＬＣ−ＭＳで特徴付ける（保持時間ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す；以下に記載した条件を用いて、質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。質量が検出できない場合、化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ：Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す）によっても特徴づける。

化合物の精製のための分取用ＨＰＬＣ（条件Ｃ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎ．に渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ＋ＥＬＳＤ。

化合物の精製のための分取用ＨＰＬＣ（条件Ｄ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ（１０μｍ、７５×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：６．４ｍｉｎ．に渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ＋ＥＬＳＤ。

酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
装置：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ（３．５ｕｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ/シータ）におけるＣｕ Ｋ_α−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３〜５０°、２θの走査範囲に渡って、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして分析の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋa２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに測定された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。

重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ−１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で、非晶質「化合物」及び「化合物」塩酸塩結晶形１について同時に行った。予め既定された湿度プログラム（４０−０−９５−０−９５−４０％ＲＨ、５％のDＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設けた。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化した。各試料を約２０〜３０ｍｇ使用した。吸湿性の分類は、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）、例えば、わずかに吸湿性：２％未満の質量増加及びｍａｓｓ／ｍａｓｓが０．２％か、それ以上；吸湿性：１５％未満の質量増加及びｍａｓｓ／ｍａｓｓが２％か、それ以上）に従って行った。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮した。

示差走査熱量測定
ＤＳＣデータは、３４サンプルのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ ソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、１−５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−２０℃から２８０℃に、１０℃ｍｉｎ^−１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ ｍｉｎ^−１で維持した。

参照実施例１
１） ５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成

２−ヨード−５−メトキシ安息香酸（１５．０ｇ；５３．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）中に溶解し、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７．４５２ｇ；１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５．１５５ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を添加する。炭酸セシウムの添加により、反応混合物の温度は４０℃に上昇し、反応混合物からガスが発生する。ヨウ化銅（Ｉ）（５１４ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）を添加する。これにより強い発熱反応が起こり、反応混合物の温度が数秒以内に７０℃に達する。撹拌を３０分間継続する。次いで、減圧下でＤＭＦを蒸発させ、次いで水（１７０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）を添加する。混合物を激しく撹拌し、クエン酸一水和物の添加によりｐＨを３−４に調整する。沈殿物をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、廃棄する。ろ液を分液漏斗中に注ぎ、相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、７．１ｇの５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を純度９４％の白色の粉末として得る（６％の不純物は、位置異性のＮ１−結合トリアゾロ−誘導体である。）；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．２１。

２） （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成

２−メチル−Ｌ−プロリン塩酸塩（９９．７ｇ；６０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ及び水の１／１−混合物（８００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２５４ｍｌ；１８１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物の温度がわずかに上昇する。反応混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（１４５ｇ；６６２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中に溶解したものを１０分に渡って注意深く添加する。撹拌をＲＴにて２時間継続する。減圧下でＭｅＣＮを蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；２５０ｍｌ）を、反応混合物の残った水性部分に添加する。水層をＥｔ_２Ｏ（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、ａｑ．ＨＣｌ（２５％）をゆっくりと注意深く添加してｐＨを２に調整する。この手順の間に懸濁液が生成する。沈殿物をろ過し、ＨＶで乾燥し、１１０．９ｇの表題化合物をベージュ色の粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０．１４。

３） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６０ｇ；２６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｇ；２６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に懸濁し、次いでＤＩＰＥＡ（８４．６ｇ；６５４ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２，３−ジアミノトルエン（４１ｇ；２６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣に水を添加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１８５ｇの表題化合物を暗茶色がかったオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．０１。

４） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８５ｇ；４２７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００％；６１１ｍｌ）中に溶解し、１００℃に加熱し、撹拌を９０分間継続する。ＡｃＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加する。相を分離し、水相をＤＣＭでもう一度抽出し、水相を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１４２．９２ｇの表題化合物を暗茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．０４。

５） （Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩の合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３５５．５３ｇ；１．０２ｍｏｌ）をジオキサン（７５０ｍｌ）中に溶解し、次いでジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ；７５０ｍｌ；３．０５ｍｏｌ）を注意深く添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔ_２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、それが生成物の沈殿を引き起こす。固形物をろ過し、高真空で乾燥して、２９８．８４ｇの表題化合物を赤味がかった粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５０．２３。

６） ［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンの合成

（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩（６２．８ｇ；１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５０ｍｌ）中に溶解し、次いで５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（６２．８ｇ；１２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｌ；６０３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を１０分間継続し、次いでＨＡＴＵ（４７ｇ；１２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）中に溶解し、水（３ｘ７５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１を用いてＣＣにより精製して、３６．６８ｇの表題化合物を非晶質の白色の粉末として得る。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．９６。

ＩＩ． 「化合物」の結晶形の製造
実施例１：
結晶形１の「化合物」塩酸塩のシード物質の製造
１０ｍｇの「化合物」を、０．２ｍＬの０．１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ及び０．８ｍＬのＥｔＯＨと混合する。溶媒を完全に蒸発させ、０．０５ｍＬのイソプロパノールを添加する。あるいは、０．０５ｍＬのメチル−イソブチルケトンを添加することができる。試料を室温にて４日間、封止して貯蔵し、結晶形１の「化合物」塩酸塩の結晶物質を得る。この物質は、結晶形１の「化合物」塩酸塩のさらなる結晶化のためのシード物質として使用することができる。

実施例２：結晶形１の「化合物」塩酸塩の製造及び定性分析
５ｇの「化合物」を、０．９ｍＬの１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ及び２０ｍＬのＥｔＯＨと混合する。溶媒を蒸発させ、２５ｍＬのイソプロパノールを添加する。「化合物」塩酸塩のシードを添加し、試料を室温にて放置する。約２日後、懸濁液をろ過し、固体残渣を減圧下で乾燥し（２ｍｂａｒで１時間）、２４℃／相対湿度４６％で２時間、開放状態で平衡化する。得られる固体は結晶形１の「化合物」塩酸塩である。

ＩＩＩ． 生物学的アッセイ
「化合物」の生物学的活性をさらに特徴づけるために、両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて測定した：
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。３８４ウェルの黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１ウェル当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ_２下、３７℃で一晩インキュベートする。

作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中に溶解した１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで、３ｎＭの最終濃度に希釈する。

アンタゴニストはＤＭＳＯ中に溶解した１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４ウェルのプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイ当日に、染色バッファー５０μｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中に溶解した１ｍＭ保存溶液）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４ウェルセルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ_２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ＲＴにて平衡化する。

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量のアンタゴニストをプレートに添加し、１２０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストをビヒクルに代えた約ＥＣ_７０（例えば５ｎＭ）のオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ_５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、同じプレート上の対照化合物（ｏｎ−ｐｌａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ_５０値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立する。算出されるＩＣ_５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。数回の測定の平均ＩＣ_５０値を平均値として示す。

「化合物」について、オレキシン−１受容体に関し、２ｎＭのＩＣ_５０値が測定された。

「化合物」について、オレキシン−２受容体に関し、３ｎＭのＩＣ_５０値が測定された。

経口投与後の脳及び全身における濃度の測定：
脳透過性を評価するため、雄のウィスター系ラットに経口投与（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ）してから３ｈ（若しくはその他の時間）後に、血漿（［Ｐ］）及び脳（［Ｂ］）における化合物の濃度を測定した。化合物は、例えば１００％ＰＥＧ４００中で配合した。試料は、個体ごとに同じ時間（±５ｍｉｎ）に採取した。血液は、尾静脈から抗凝結剤としてＥＤＴＡを入れた容器に採取し、遠心分離して血漿を得た。脳は、１０ｍＬの０．９％ＮａＣｌで心灌流した後に採取し、等量の冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）と共にホモジナイズした。すべての試料をＭｅＯＨで抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。濃度は、検量線を用いて求めた。

「化合物」について得られた結果：
経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）後３ｈ、ｎ＝３）：［Ｐ］＝１２８０ｎｇ／ｍｌ；［Ｂ］＝１８０８ｎｇ／ｇ。

沈静効果： Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおいてイン ヴィヴォにてラジオテレメトリーで記録したＥＥＧ、ＥＭＧ及び覚醒度の行動指標
脳波検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＥＧ）及び筋電検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＭＧ）シグナルを、２対の差動リード（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｌｅａｄ）を備えたＴＬ１１Ｍ２−Ｆ２０−ＥＥＴ小型ラジオテレメトリーインプラント（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔ．）を用いて、テレメトリーで測定した。

Ｋｅｔａｍｉｎ／Ｘｙｌａｚｉｎによる全身麻酔下で外科移植を行い、一差動ペアのＥＥＧ電極と首の筋肉のいずれかの側に挿入した一対のＥＭＧリードを頭蓋に設置した。手術後、温度制御したチャンバー内で回復したラットに対し、ブプレノルフィンを１日に２回、２日間に渡って皮下注入することにより、鎮痛処置を施した。次いで、ラットを個飼いにし、少なくとも２週間回復させた。その後、継続的なＥＥＧ／ＥＭＧ記録を開始する前に、ホームケージ内のラットを、１２−ｈ明／１２−ｈ暗の周期にて、換気した防音箱（ａ ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ ｓｏｕｎｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｂｏｘ）内に入れて順応させた。我々がこの研究で用いたテレメトリー技術により、ラットを慣れ親しんだホームケージ環境内に置いた状態で、記録用リードがラットの動きを制限することなく、正確でストレスの影響がない生体シグナルを取得することが可能になる。分析した変動には、覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）及び睡眠の４つの異なるステージと、ホームケージ内での自発的活動と、体温とが含まれる。睡眠と覚醒（ｗａｋｅ）ステージは、１０ｓの連続するエポック（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ ｅｐｏｃｈｓ）の電気的生体シグナルを直接処理するげっ歯類用スコアリングソフトウェア（ａ ｒｏｄｅｎｔ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（Ｓｏｍｎｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて評価した。スコアリングは、ＥＥＧについては周波数推定に基づいて、ＥＭＧと自発運動活性に対しては振幅弁別に基づいて行う。これらの測定結果を用いて、ソフトウェアは、各エポック内のすべての因子が活動的覚醒（ＡＷ）、静的覚醒（ＱＷ）、非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭ）又はＲＥＭ睡眠（ＲＥＭ）のうち最も良く表しているものの確率を決定する。ＡＷ、ＱＷ、ＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠に費やされた合計時間の百分率を、１２ｈの明又は暗期毎に計算した。最初の顕著なＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠エピソードの開始までの時間（ｌａｔｅｎｃｙ）及びこれらのエピソードの頻度及び期間もまた計算した。被験化合物投与前に、ＡＷ、ＱＷ、ＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠、ホームケージ活動及び体温を、少なくとも１回の全概日サイクル（１２ｈ−夜間、１２ｈ−昼間）の期間中のベースライン時に測定した。ベースラインの測定により、動物が安定であることが示された場合は、夕刻のベースラインの１２ｈの昼期の終わり、すなわちラットのオレキシン及び活動が夜間に上昇する直前に、試験化合物又はビヒクルを強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）にて与えた。その後、オレキシン受容体アンタゴニストの投与に続いて、すべての変動を１２ｈの間記録した。

「化合物」をこのアッセイにおいて試験した（経口用量：３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ；６時間に渡って分析した効果）：結果は：ビヒクル対照群と比較した場合、活動的覚醒が−２４％、ホームケージ活動が−３１％、ＮＲＥＭ睡眠が＋２７％、ＲＥＭ睡眠が＋５３％である。

Claims (10)

1. 化合物、（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの結晶形であって、当該化合物が塩酸塩の形態で存在し；当該塩結晶形が、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１１．０°、２４．１°及び２４．５°におけるピークの存在により特徴づけられ、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋa２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られたものであり；そして２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、結晶形。
2. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：９．２°、１１．０°、１３．８°、１５．１°、１６．３°、１６．８°、１９．８°、２４．１°、２４．５°及び２７．３°におけるピークの存在により特徴づけられ、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋa２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られたものであり；そして２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である、請求項１に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形。
3. 図２に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項１又は２に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
5. オレキシン性機能不全に関連する精神保健疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、
   請求項４に記載の医薬組成物。
6. 医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形。
7. 睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形。
8. 睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害；不安障害；並びに食欲障害からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリ
   アゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形。
9. 睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形の使用。
10. 効果的な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｓ）−（２−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の結晶形を患者に投与することを含む、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の治療又は予防方法。

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