JP2016520629A - 共結晶形態でアゴメラチンを含むアゴメラチン製剤 - Google Patents

Abstract

本願発明は、経口使用のためのアゴメラチンの医薬製剤であって、前記医薬製剤が、有機酸とのアゴメラチン共結晶形態であるアゴメラチン及び医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで、前記アゴメラチン共結晶が、アゴメラチン共結晶と流動促進剤との前混合物の形態で使用され、前記前混合中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、３０：１以下であり、そして使用される医薬的に許容される賦形剤中の含水率が、７重量％以下である、医薬製剤に関する。

Description

本発明は、有機酸とのアゴメラチン共結晶を含む医薬製剤、及びそのような製剤を調製するための製造方法に関する。

アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル］アセトアミド）は、ストレス、睡眠障害、不安季節うつ病、「時差ぼけ」に起因する不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、憂鬱、食欲の調節、不眠などの治療におけるその製造及びその医薬用途が最新の特許出願ＦＲ２６５８８１８に記載されている。

有効投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、または症状に応じて、２４時間で０．１ｍｇから１グラムの範囲内で変化することが示唆された。錠剤は５０ｍｇのアゴメラチン誘導体（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル］ブチルアミド）、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、シリカ及びヒドロキシプロピルセルロースからなること、が開示されている。

現在、アゴメラチンは、セルヴィエ社（Les Laboratoires Servier Company）から商品名バルドキサン（登録商標）（Valdoxan（登録商標））で登録及び市販されており、それは成人の大うつ病エピソードの治療に適応される。アゴメラチンの推奨投与量は、１日１回経口摂取２５ｍｇで、症状の改善が見られない場合、投与量は、１日１回５０ｍｇまで、すなわち２５ｍｇの錠剤を２つまで増加させることができる。バルドキサン（登録商標）錠は、アゴメラチン、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状無水シリカからなる錠剤コアが、ヒプロメロース、グリセロール、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、及び着色剤（黄酸化鉄、酸化チタン及びブラックインク）からなる被膜により被覆されている、フィルム被覆錠剤である。製造方法は、湿式造粒であり、そしてバルドキサン（登録商標）中のアゴメラチンは、多形形態II型で存在している。

全般性不安障害の治療を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用は、ＷＯ２００７１１６１３６（Les Laboratoires Servier）の一連の特許に開示されている。有用な投薬量は、１日あたりのアゴメラチンで１ｍｇから５０ｍｇの間で変化することが記載されている。

医薬組成物は、２５ｍｇのアゴメラチン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、コロイド状無水シリカ、セルロースグリコール酸ナトリウム及びステアリン酸からなることが、開示された。臨床研究では、１日あたり２５ｍｇのアゴメラチンの投与を行い、二週間の治療後に反応が低い場合、投与量を、１日あたり５０ｍｇのアゴメラチンに増加した。

うつ病患者間のうち睡眠障害の治療の臨床研究（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０２８９０５）では、上記ＷＯ２００７１１６１３６（Les Laboratoires Servier）と同様に、同一の医薬製剤と同じ投与量（２５ｍｇ、それぞれ１日あたり５０ｍｇ）を用いた。また、脳室周囲白質軟化症の治療のため（Les Laboratoires ServierによるＷ０２００８０７１８６９）、及びスミス−マゲニス症候群の治療のため（Les Laboratoires ServierによるＷ０２００８０７１８７０）には、同一の医薬製剤で２５ｍｇの投与量は、１日あたり５０ｍｇに増加する可能性があると、示唆された。

異なる種類の経口投与形態は、先行技術文献に記載されている。一般的な制御放出医薬組成物は、ＥＰ１０６４９３５（Les Laboratoires Servier）に記載されており、アゴメラチンは、可能な有効成分の一つとして記載されている。アゴメラチンの固形の口腔内分散性医薬組成物は、ＷＯ０３０６１６４４及びＷＯ２００７０６８８２９（Les Laboratoires Servier）に記載されている。

アゴメラチン、マンニトール、シリカ及びアルファ化デンプンのカプセル組成物が、ＣＮ１０１９９１５５９（Tianjin Hankang製薬バイオテクノロジー）に開示されている。

湿式造粒によって固形医薬製剤を調製する方法は、ＷＯ２０１１０７９６０８（Shanghai Zhongxi製薬株式会社）に記載されている。

アゴメラチン（２５ｍｇ）を、酸性化剤を含有する酸溶液（エタノール及び塩酸）に溶解し、アルカリ化薬（水酸化ナトリウム）、及び薬学的賦形剤（ポビドン）と均一に混合した。この造粒液を使用して、ラクトース及びデンプンの造粒液を噴霧造粒した。湿式造粒した後、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物とした。混合物を圧縮して錠剤コアとし、その後、フィルムコーティングした。

アゴメラチンの多くの多形形態、例えばII型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ０５０７７８８７の特許ファミリー）、III型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００３の特許ファミリー）、IV型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００２の特許ファミリー）、Ｖ型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００４の特許ファミリー）、VI型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００９０９５５５５の特許ファミリー）、が記載されている。

上述したように、多形形態II型は、特許出願ＷＯ０５０７７８８７（Les Laboratoires Servier）に開示されている。この特許出願では、２５ｍｇの多形形態II型のアゴメラチン、さらに充填剤（ラクトース一水和物、マルトデキストリン）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸）、結合剤（アルファー化デンプンまたはポビドン）、錠剤崩壊剤（デンプンまたはセルロースナトリウムグリコール酸塩）、流動促進剤（無水コロイド状シリカ）を含む製剤が記載されている。多形形態II型は、最近、アゴメラチンの新しい医療用途において、すべての特許出願で好ましいものとして開示された（すべてLes Laboratoires Servierによる、Ｗ０２００７１１６１３６、ＷＯ２００７０２８９０５、ＷＯ２００８０７１８６９、及びＷＯ２００８０７１８７０）。

アゴメラチンの多形形態に加えて、アゴメラチンの共結晶は、先行技術文献に開示されている。用語「共結晶（cocrystal）」または「共結晶（co-crystal）」は、両方の成分がそれらの自然状態において、規定の化学量論比で、別の分子種と共に医薬品有効成分の分子を含有する、二元分子結晶である、と理解される。用語「共結晶（cocrystal）」と「共結晶（co-crystal）」は、一般に、そのようなシステムを指す同義語であると理解される。共結晶における第二成分（医薬有効成分以外の成分）は、一般に「共結晶形成剤」と呼ばれる。一般的に、薬学的に許容される共結晶形成剤は、医薬塩のための対イオンとして許容できると考えられ、または医薬賦形剤として知られている任意の分子が含まれる。共結晶は、２つの成分のみを含むことに限定されないが、広く受け入れられている、医薬共結晶の定義は、医薬有効分子と、周囲温度及び圧力で固体である共結晶形成剤とを、規定の化学量論比で含有する結晶系である。共結晶の構成成分は、水素結合及び他の非共有結合性及び非イオン性相互作用によって結合されている（Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448）。この定義では、成分の一つが周囲温度及び圧力で液体である場合には、結晶性溶媒和物から共結晶を区別する。

アゴメラチンの共結晶は、特許出願Ｗ０２０１２１４６３７１（Zentiva社）及びＷＯ２０１２１６８６６５（Les Laboratoires Servier）に開示されている。

以前の特許出願ＷＯ２０１２１４６３７１（Zentiva社）には、その分子中に、少なくとも２つのカルボン酸基または少なくとも１つのスルホン酸基を有する共結晶形成剤との、アゴメラチンの共結晶、及びこれらの共結晶を調製する方法が開示されている。これらの共結晶は、うつ病または大うつ病性障害の治療のための医薬製剤の調製に使用することができる。これらの共結晶は、再生可能に調製することができ、医薬製剤の品質を管理する効力のある規制を満たし、医薬製剤の製造に使用するのに適した生体利用効率、安定性、吸湿性及び機械的特性を有している。クエン酸、マレイン酸またはベンゼンスルホン酸との共結晶、及びそれらの調製方法については、実施例に規定されている。

より最近の特許出願ＷＯ２０１２１６８６６５（Les Laboratoires Servier）には、有機酸（例えば、パラヒドロキシ安息香酸、クエン酸、シュウ酸、没食子酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、グリコール酸及びケトグルタル酸）とのアゴメラチンの共結晶及びそれらの調製が開示されている。共結晶は、市販品バルドキサン（登録商標）と比較して、アゴメラチンの溶解速度の変更（促進または緩和）が可能だったので、医薬製剤での使用のために有利であることが報告された。この特許出願による共結晶は、経口、非経口または経鼻投与用の医薬製剤、例えば、異なるタイプの錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射投与剤等の調製のために使用することができる。特許出願の開示によれば、投与量は、１日あたり１回以上の投与で、アゴメラチンを０．１ｍｇから１ｇまで変えることができる。即時放出錠剤は、パラヒドロキシ安息香酸とのアゴメラチン共結晶（２５ｍｇのアゴメラチンに相当）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、無水コロイド状シリカ、及びアルファ化トウモロコシデンプンからなることが、開示されている。ケトグルタル酸とのアゴメラチン共結晶（２５ｍｇのアゴメラチンに相当）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、コロイド状無水シリカ及びヒプロメロースからなる遅放出（retarded-release）錠剤が、同様に開示されている。

共結晶形態でのアゴメラチンの使用は、アゴメラチンの生体利用効率を改善する。しかしながら、有機酸とのアゴメラチン共結晶は、有機酸とのアゴメラチン共結晶を含む医薬製剤の製造方法を困難にする所望しない技術的特徴を示すことが示された。アゴメラチン共結晶を含む塊の、粘着性及び乏しい流動性の問題に対して特別の注意を払う必要があった。

これらの問題を解決する場合、以下のパラメータ：
製造工程及び製剤からの液体の除去
流動促進剤とのそれらの前混合物の形態でのアゴメラチン共結晶の使用
流動促進剤の十分な濃度レベル
が、本発明の効果のために重要であることを示す。

これらの問題を解決する場合、以下のパラメータ：
アゴメラチン共結晶の粒子径
使用される乾燥工程の種類
錠剤に関して、圧縮力
は、本発明の効果のために重要でないことを示す。

従って、本発明は、以下：
有機酸とのアゴメラチン共結晶形態のアゴメラチン、及び
医薬的に許容される賦形剤
を含む、経口使用のためのアゴメラチンの医薬製剤であって、以下：
アゴメラチン共結晶が、アゴメラチン共結晶と流動促進剤との前混合物の形態で使用され、
前混合物中のアゴメラチン共結晶対流動促進剤の比率が３０：１以下であり、そして
使用される医薬的に許容される賦形剤中の含水率が、７重量％以下である
ことを特徴とする、医薬製剤に関する。

本発明の他の態様は、アゴメラチンを含む経口使用のための医薬製剤の調製のための製造方法であり、製造方法が、乾式方法であり、そして有機酸とのアゴメラチン共結晶形態でのアゴメラチンと、少なくとも一つの流動促進剤の前混合工程を含み、ここで前混合物中のアゴメラチン共結晶対流動促進剤の比率が３０：１以下であることを特徴とする。

図１は、ｐＨ２．０における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と３行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と４行目）の、溶解プロフィールを示す。 図２は、ｐＨ４．５における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と４行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と３行目）の、溶解プロフィールを示す。 図３は、ｐＨ６．８における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と３行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と４行目）の、溶解プロフィールを示す。 図４は、アゴメラチンの溶解プロフィールに与える粒子径の影響を示す（１行目‐Ｄ９０＝１３０μｍ、２行目‐Ｄ９０＝１２μｍ、３行目‐Ｄ９０＝６０μｍ）。 図５は、アゴメラチンの溶解プロフィールに与える錠剤の硬度を示す（１行目‐９６Ｎ、２行目‐１４６Ｎ、３行目‐６６Ｎ）。

元の製品の調製のために使用される組成物及び製造方法は、共結晶の様々な物理的特性のために、本発明の製品の調製のために十分に適用できない。製造の観点から、有機酸とのアゴメラチン共結晶の所望しない物理的特性のために、錠剤化混合物の粘着性及び乏しい流動性に関する問題を解消するために、特別の注意を払う必要があった。

解消しなければならなかった主な問題は、装置、例えば、造粒工程における圧縮装置への及び対する塊の付着（主に圧縮の間のパンチの表面であるが）の問題であった。錠剤化混合物の流動特性及び組成物の安定性を同様に顕著に改善する必要があった。さらに、本発明の組成物及び本発明の製品の製造方法は、アゴメラチンを含む剤形の技術の挑戦及び安定性の問題を解消するように設計される。

アゴメラチンの共結晶の安定性をサポートし、そしてアゴメラチンの共結晶の分解を防止するための最初の明らかなアプローチは、最終医薬製剤を製造するための乾式方法の使用であるが、しかしながら技術的な挑戦は期待できなかった。驚くべきことに、一般的な乾式方法（すなわち、液体の任意の使用を排除した工程‐乾式造粒、ローラー圧縮、直接圧縮）の間に、装置への塊の付着に関連する多大な問題が生じ、そして製造工程を完了することすら不可能であった。

この失敗は、使用した賦形剤のいくつか中の相対的に高い水分含量に起因すると考えられた。従って、当該方法を、７％未満の含水率を有する賦形剤で繰り返した。しかしながら、造粒及び主に圧縮の間に、材料の多大な付着がまた観察された。本問題は、開発のこの段階で、アゴメラチン共結晶の使用が、医薬製剤の工業的調製のために不適当であると思われる程度であった。

さらなる試みが行われたが、アゴメラチン共結晶を含む医薬製剤の実験室だけでなく工業規模での製造を可能にする多くの実験パラメータが発見された。本発明につながる最も実質的な試験を以下に記載し、そして実施例によって示す。

従って、本発明の目的は、アゴメラチン共結晶を含む医薬製剤及びその工業規模の製造に適した製造方法である。

以下の特徴：
医薬製剤中の水分含量
流動促進剤と前混合されたアゴメラチン共結晶
流動促進剤量
が、本発明の技術的効果に重要であることを証明した。

本発明の技術的効果のために不可欠ではないと示された特徴は、以下：
共結晶の粒子径
乾燥工程の種類
錠剤の硬度（製剤が錠剤の形態の場合）
である。

医薬製剤中の水分含量
水分含量は、医薬製剤において最小化しなければならない。これは、湿式方法を排除すること及び低い含水量を有しそして吸湿性でない医薬的に許容される賦形剤の使用により明らかに達成することができる。低い含水量は、７重量％以下として定義される。

製造工程及び医薬製剤から湿気を排除することは、明らかであるが、本発明の効果を達成するために必須条件であると考えられる。

流動促進剤と前混合されたアゴメラチン共結晶
一般的な薬学的実践において、流動促進剤は、錠剤製造方法において、通常使用され、そして流動促進剤は、材料の流動特性を改善するために、錠剤に圧縮される直前に、混合物に添加される。一般的な方法では、流動促進剤は、１０重量％までの量で使用される。

しかしながら、アゴメラチン共結晶の医薬製剤を調製し、そして圧縮前の最後の工程で、ルーチン的に流動促進剤を添加する場合、パンチへの材料の深刻な付着が、圧縮の間に生じる。流動促進剤の量が、一般的に使用される流動促進剤レベルよりも顕著に増加された場合でさえ、錠剤の塊の圧縮直前での流動促進剤の添加は、材料の付着に関連する問題を避けるのに、決して十分ではなかった。

驚くべきことに、医薬製剤において、流動促進剤の一部が、そのアゴメラチン共結晶との前混合物の形態で使用された場合、付着の問題が解消したことを見出し、そして一般的に使用される流動促進剤の濃度レベル（全製剤の１０重量％まで）ですら、十分であった。

錠剤の医薬形態だけが、本発明の目的でないことに留意すべきである。付着問題が、流動促進剤とのその前混合物の形態でのアゴメラチン共結晶の使用により解決される、任意の他の経口医薬剤形（例えば、カプセル、小袋（sachet）中の顆粒等）に適用される。

流動促進剤の量
流動促進剤自体とのアゴメラチン共結晶の前混合物の使用は、本発明の効果を達成するために十分ではない。実施例によって示すように、前混合だけでなく流動促進剤の十分な濃度が、本発明の効果、すなわち、共結晶を含む製剤を調製すること、を達成するために、重要である。

言い換えれば、流動促進剤の使用濃度が十分高くない場合、アゴメラチン共結晶と流動促進剤との前混合物は、塊の付着に関連する問題を解決するために十分ではない。しかしながら、これは、逆も同様に当てはまる。十分に高い濃度の流動促進剤は、前混合工程を実施することなしでは、それ自体によって塊の付着に関連する技術的問題を解決しない。

従って、最終医薬製剤中の全流動促進剤の量は、２〜１０重量％の範囲であるが、少なくとも全量の一部（例えば、錠剤に関して、１．７〜９．７重量％、カプセルに関して、１．７〜１０重量％）が、本発明の技術的効果を達成するために、アゴメラチン共結晶との前混合物の形態において使用されなければならない。

前混合物中のアゴメラチン共結晶対流動促進剤の比率は、本発明の技術的効果を達成するために、３０：１の値を越えてはならない。特に、前混合中のアゴメラチン共結晶対流動促進剤の比率は、１５：１未満であり、そして最も好ましくは、５：１〜１０：１の間である。

共結晶の粒子径
アゴメラチン共結晶を含む医薬製剤の製造中のアゴメラチン共結晶の粒子径が塊の付着に与える効果を評価したが、そのような効果は、観察されなかった。

１２μｍ、６０μｍ。１３０μｍ及び２００μｍのＤ９０値によって特徴付けられる粒度分布を有するアゴメラチン共結晶が、医薬製剤の調製のために使用された。すべての場合において、アゴメラチン共結晶が、流動促進剤との前混合物の形態で使用され、そして流動促進剤の量が上で定義したように十分であった場合、技術的問題は生じなかった。一方、全ての場合において、アゴメラチン共結晶が、流動促進剤と前混合されなかった場合、塊の多大な付着が生じ、そして製造工程を完了することができなかった。

アゴメラチン共結晶の粒子径が溶解プロフィールに与える効果を同様に評価し、そして顕著な効果は、観察されなかった。

従って、１０〜２００μｍの範囲のＤ９０値によって特徴付けられる粒度分布のアゴメラチン共結晶は、共結晶形態でアゴメラチンを含む医薬製剤の調製のために適している。

乾燥工程の種類
既に述べたように、アゴメラチン共結晶を含む医薬製剤中の水分含量は、最小化されなければならない。これは、湿式工程を排除することにより明らかに達成することができる。

アゴメラチン共結晶を含む医薬製剤の調製のために、乾式工程、例えば、錠剤の調製のための直接圧縮又は乾式造粒、特に、顆粒の調製のためのローラー圧縮が適している。アゴメラチン共結晶を含む顆粒は、その後、任意により、さらなる医薬的に許容される賦形剤と混合することができ、そして錠剤に圧縮することができ、又はカプセルに充填することができる。しかしながら、それぞれの場合において、アゴメラチン共結晶は、直接圧縮の前に又は乾式造粒の前に、アゴメラチン共結晶対流動促進剤の最大比率（３０：１）で、流動促進剤と前混合しなければならない。

ローラー圧縮による乾式圧縮及び乾式造粒を、流動促進剤とのアゴメラチン共結晶の前混合なしで行った場合、装置に対する塊の多大な付着が、製造工程の間に生じる。

乾式造粒
乾式造粒工程は、中及び高用量薬剤に適しており、そして特に、湿気に敏感である活性医薬成分に適用される。この技術は、工程の迅速さ、取り扱い易さ、及び時間及びコスト節約のため、より効果的である。乾式造粒工程は、以下に記載される。

Ａ／前混合
アゴメラチン共結晶及び流動促進剤は、篩にかけられ、容器中で混合される。アゴメラチン共結晶対流動促進剤の最大比率は、３０：１ｗ／ｗ、典型的には、比率は、１５：１未満であり、そして最も好ましくは、５：１〜１０：１の間である。混合のパラメータは、ターブラ（Turbula）ミキサーにおいて、５〜１５分間、２５〜４０ＰＲＭで混合すること等、一般的である。任意により、充填剤の一部（典型的には、全充填剤量の１／３）が、流動促進剤の流動特性を改善するために、前混合工程において同様に使用されてもよい。しかしながら、前混合における充填剤の使用は、本発明の技術的効果を達成するために重要ではない。

Ｂ／乾式圧縮前の均質化
この前混合工程の後、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤が、当該技術分野における常識に従って、容器中に添加され、そして工程Ａで形成された前混合と混合されてもよい。

Ｃ／乾式造粒及び顆粒の篩分け
工程Ｂの混合が、一般的に使用される条件下、乾式造粒、好ましくは、ローラー圧縮され、そして篩分けされる。

Ｄ／顆粒のさらなる処理
工程Ｃで得られた顆粒は、６０〜１４０Ｎの錠剤硬度（European Pharmacopeiaに記載の方法に従って）を有する錠剤に圧縮することができ、又はカプセルに充填することができる。これらの選択肢の前に、他の賦形剤（例えば、流動促進剤及び／又は潤滑剤）が、工程Ｃで得られた顆粒に添加されてもよく、そして当該技術分野における常識に従って、均質化されてもよい。顆粒が錠剤に圧縮される場合、錠剤は、任意により、１つ以上のコーティング、例えば、一般的なフィルムコート、湿気防止コート（moisture-protecting）、又は放出修飾（release-modifying）コートによってコーティングすることができる。

直接圧縮
直接圧縮工程は、アゴメラチン共結晶を含む錠剤形態の医薬製剤の調製のために使用することができる。工程は、以下に記載することができる。

Ａ／前混合
アゴメラチン共結晶及び流動促進剤は、篩にかけられ、容器中で混合される。アゴメラチン共結晶対流動促進剤の最大比率は、３０：１ｗ／ｗ、典型的には、比率は、１５：１未満であり、そして最も好ましくは、５：１〜１０：１の間である。混合のパラメータは、ターブラ（Turbula）ミキサーにおいて、５〜１５分間、２５〜４０ＰＲＭで混合すること等、一般的である。任意により、充填剤の一部（典型的には、全充填剤量の１／３）が、流動促進剤の流動特性を改善するために、前混合工程において同様に使用されてもよい。しかしながら、前混合における充填剤の使用は、本発明の技術的効果を達成するために重要ではない。

Ｂ／乾式圧縮前の均質化
この前混合工程の後、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤が、当該技術分野における常識に従って、容器中に添加され、そして工程Ａで形成された前混合物と混合されてもよい。

Ｃ／錠剤への圧縮
工程Ｂで得られた混合物は、６０〜１４０Ｎの錠剤硬度（European Pharmacopeiaに記載の方法に従って）を有する錠剤に圧縮することができる。圧縮前に、他の賦形剤（例えば、流動促進剤及び／又は潤滑剤）が添加されてもよく、そして工程Ｂで得られた顆粒は、当該技術分野の常識に従って、均質化されてもよい。錠剤は、任意により、１つ以上のコーティング、例えば、一般的なフィルムコート、湿気防止コート（moisture-protecting）、又は放出修飾（release-modifying）コートによってコーティングすることができる。

錠剤の硬度
錠剤形態の医薬製剤について、圧縮力が付着に関連する問題に及ぼす影響は観察されず、そして溶解プロフィールに及ぼす顕著な影響は見られなかった。６０〜１４０Ｎの錠剤硬度（European Pharmacopeiaに記載の方法に従って）は、アゴメラチン共結晶を含む錠剤に適している。

本発明に従った医薬製剤の組成
本発明の医薬製剤の組成を表１に示す。

上述したように、適切な医薬的に許容される賦形剤は、７重量％以下の含水率を有し、そして非吸湿性である。下記の適切な賦形剤の例は、本発明の例示であり、それに限定されない。

充填剤：微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水β−ラクトース、α−ラクトース一水和物、ソルビトール粉末、マンニトール粉末、マルチトール粉末、キシリトール粉末、リン酸カルシウム、スクロース、炭酸カルシウム及び任意のこれらの組み合わせ。

結合剤：ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒプロメロース、ヒプロロース（hyprollose）、又は他のセルロースエステル、セルロースエーテル、及び任意のこれらの組み合わせ。

崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び任意のこれらの組み合わせ。

流動促進剤：コロイド状無水シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、水素化植物油、水素化ヒマシ油、タルク、異なる分子量のマクロゴール（ポリエチレングリコール）および任意のこれらの組み合わせ。

潤滑剤：ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、パルミチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、水素化植物油、水素化ヒマシ油、タルク、コロイド状無水シリカ、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、及び任意のこれらの混合物。

被膜（フィルム）形成剤：ヒプロメロース、ヒプロロース（hyprollose）、シェラック。

可塑剤：マクロゴール、グリセロール。

顔料：酸化鉄（黄、赤、黒）、二酸化チタン、リボフラビン、キノリンイエロー、サンセットイエロー。

製剤は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリド、またはこれらの混合物を任意で含んでもよい。

定義
用語「アゴメラチン共結晶（agomelatine co-crystal）」は、有機酸とのアゴメラチンの共結晶を意味する。

用語「共結晶（cocrystal）」又は「共結晶（co-crystal）」は、両方の成分がそれらの自然状態において、規定の化学量論比で、別の分子種と共に医薬品有効成分の分子を含有する二元分子結晶である、と理解される。用語「共結晶（cocrystal）」又は「共結晶（co-crystal）」は、一般に、そのようなシステムを指す同義語であると理解される。共結晶の第二の成分（有効医薬成分以外の成分）は、一般に「共結晶形成剤（co-crystal former）」と呼ばれる。共結晶は２つの成分のみを含むことに限定されないが、広く受け入れられている、医薬共結晶の定義は、医薬有効分子と、周囲温度及び圧力で固体である共結晶形成剤とを、規定の化学量論比で含有する結晶系である。共結晶の構成成分は、水素結合および他の非共有結合性および非イオン性相互作用によって結合されている（Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448）。この定義では、成分の一つが周囲温度及び圧力で液体である場合には、結晶性溶媒和物から共結晶を区別する。

本発明の好ましい共結晶形成剤は、クエン酸、マレイン酸又はベンゼンスルホン酸である。

さらに好ましい共結晶形成剤は、クエン酸である。クエン酸共結晶形成剤に対するアゴメラチンの好ましいモル比は１：１である。

用語「乾式方法（dry process）」は、製造方法であり、ここで、液体の任意の使用は避けられ、そして低い含水率を有する医薬的に許容される賦形剤のみが使用される。「低い含水率（low free-water content）」は、それぞれの賦形剤の７重量％以下として定義される。

以下の実施例１〜５は、本発明を示す。

実施例１及び６は、本発明の医薬製剤の最適化された組成物を示す。実施例２〜５は、比較例であり、そして本発明の効果を実証するために順番に設計された。

実施例２は、製剤中の流動促進剤の濃度の効果を示す。実施例３は、製剤中の流動促進剤と前混合されたアゴメラチン共結晶の存在の効果を示す。実施例４及び５では、それぞれ、溶解プロフィールに与える、アゴメラチン共結晶の粒子径の影響、錠剤の硬度の影響を試験した。

溶解プロフィールの決定のために使用する溶解方法は、全ての場合において、以下のように記載される。９００ｍｌの溶解溶媒、パドル、５０ｒｐｍで４５分間、その後１５０ｒｐｍ、溶解溶媒のｐＨ：ｐＨ２（０．０１ＭのＨＣｌ）、ｐＨ４．５（リン酸緩衝液）、ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）。

実施例１ａ‐本願発明に従った医薬製剤

製造方法
表２で示された組成の２つのバッチを、ローラー圧縮によって製造した（バッチ番号４２０４１２及びバッチ番号５４１０１２）。バッチ番号５４１０１２の顆粒及びバッチ番号４２０４１２の顆粒の一部を、錠剤に圧縮した。バッチ番号４２０４１２の残りの顆粒を、カプセルに充填した。

Ａ／前混合
クエン酸とのアゴメラチン共結晶、全重量の１／３のケイ化微結晶性セルロース、及びコロイド状無水シリカの一部（全重量の約８５％）を０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１０分間、混合することによって均質化した。

Ｂ／乾式圧縮前の均質化
ケイ化微結晶性の残り、ポビドン３０、フマル酸ステアリルナトリウム及びクロスポビドンの一部（全重量の約５０％）を、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そして工程Ａで形成した前混合に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１５分間、再度均質化した。

Ｃ／乾式造粒及び顆粒の篩分け
均質化された混合物を、４０〜６５バールの圧力下で、ローラー圧縮機により造粒し、そして顆粒を、１．０±０．２ｍｍの篩を通して篩分けした。

Ｄ／錠剤化又はカプセル充填のための混合物の調製
コロイド状無水シリカの残り及びクロスポビドンの残りを、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そして工程Ｃ／の顆粒に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで２０分間、均質化した。その後、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムを、同様の篩を通して篩分けし、そして混合物に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで５分間、均質化した。

Ｅ１／圧縮
前の工程由来の圧縮できる状態になっている混合物を、一般的に使用される条件で、ロータリー打錠機を用いて圧縮した。生じた錠剤コアは、楕円形、両凸、約９×４．５ｍｍ（長さ×幅）のサイズ及び平均重量１３０ｍｇ±５％であった。

Ｆ１／コーティング
コーティング懸濁液を、メトセル（Methocel）Ｅ５、マクロゴール（Macrogol）６０００、二酸化チタン、タルク、酸化鉄（黄）、及び精製水を用いて調製した。フィルム被覆錠剤は、黄色、楕円形、両凸のフィルム被覆錠剤であり、サイズは、約９×４．５ｍｍ（長さ×幅）であり、そして平均重量は、１３４ｍｇ±５％である。

Ｅ２／カプセルへの充填
前工程由来の混合物を、カプセルサイズ２のカプセルに、カプセル充填量１３０ｍｇ±５％で充填した。

結果：
実施例１は、製品バッチ番号４２０４１２及び５４１０１２に対応する。これらの実験は、成功を収めた。製造方法は、要求が多くなく、付着は発生せず、そして流動特性は、適合していた。製品のインビトロ溶解プロフィール（図１に示される）及び他の物理化学的パラメータ（実施例１ｂ及び表３及び４に示される）は、適合していた。

実施例１ｂ‐本発明による医薬製剤の安定性試験
アゴメラチン錠剤の安定性試験（バッチ番号４２０４１２）を、表３及び４に示す。錠剤は、４０℃／７５％相対湿度及び２５℃／６０％相対湿度の保存条件で安定であった。市販の製品バルドキサン（登録商標）を、４０℃／７５％相対湿度の保存条件で、比較のために試験した（表５）。２つの製品間に顕著な差は見られなかった。

実施例２‐低い流動促進剤量のアゴメラチン共結晶を含む錠剤の製造方法の実行可能性に与える影響

製造方法：
錠剤の製造方法は、実施例１記載したものと同様であった。実施例１と比較した場合の唯一の相違点は、０．５％に流動促進剤コロイド状シリカを低減したことである。充填剤の量は、流動促進剤の濃度の低下を補うのに十分増加させた。

結果：
前混合工程を含む製造方法を用いたにもかかわらず、圧縮の間のパンチの表面への材料の付着は、許容できる程度ではなかった。流動促進剤の量は、付着を回避するのに十分ではなく、従って、この組成は、ルーチンの製造のために適しておらず、この製造方法は、コーティング工程の前に、止めなければならなかった。

実施例３ａ‐共結晶、充填剤及びシリカの一部の前混合なしでの変更された製造方法の影響
本実施例は、一般的な乾式造粒工程を示し、ここで流動促進剤及び潤滑剤は、材料の流動特性を改善するために、圧縮直前に添加される。他の出発材料は、乾式造粒前に一つの単一工程で均質化される。実施例１で示されたのと同じ成分の組成を、錠剤コアを調製するために使用した。

製造方法
Ａ＋Ｂ／乾式圧縮前の均質化
クエン酸、ケイ化微結晶性セルロース、ポビドン３０、フマル酸ステアリルナトリウム及びクロスポビドンとのアゴメラチン共結晶を、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１０分間均質化した。

Ｃ／乾式造粒及び顆粒の篩分け
工程Ａ＋Ｂで調製した均質化混合物を、実施例１に記載したように造粒する。

Ｄ／錠剤化のための混合物の調製
工程Ｃで調製した顆粒をコロイド状シリカと混合し、そして実施例１のようにさらに処理した。

Ｅ／圧縮、Ｆ／コーティング
圧縮を実施例１のように行ったが、装置への塊の多大な付着のために、処理を停止しなければならなかった。

結果：
実施例１と定性的及び定量的に同じ成分の組成を使用したが、装置、特にパンチの表面への材料の顕著な付着が、前混合工程をなくしたために発生した。従って、この製造方法は、たとえ組成が実施例１と同じであっても、ルーチンの製造のために適していない。

実施例３ｂ‐前混合の直接圧縮に与える影響
実施例１で示されたのと同じ成分の組成を、直接圧縮によって錠剤コアを調製するために使用した。すべての成分を混合し、そしてその後、錠剤コアに圧縮した。方法は、材料の不十分な流動特性のために複雑であった。さらに、装置、主にパンチへの材料の多大な付着が、２〜３個の錠剤コアの製造後、既に発生していた。

他の試みがなされ、そしてクエン酸とのアゴメラチンの共結晶を、ケイ化微結晶性セルロースの全重量の１／３（重量）及びコロイド状無水シリカの一部（全重量の約８５％）と最初に前混合し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１０分間混合することにより均質化した。他の賦形剤の残りを、前混合物に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１０分間混合することにより均質化した。得られた混合物を、錠剤コアに圧縮し、そしてフィルム被覆した。

結果：
直接圧縮の一般的な方法は、アゴメラチン共結晶を含む錠剤の調製のために適していない。アゴメラチン共結晶及び流動促進剤の前混合工程は、付着に関する技術的問題を解決した。

実施例４‐粒度分布の影響
共結晶形態のアゴメラチンの粒子径の付着問題及び得られたフィルム被覆錠剤の溶解プロフィールに与える影響を試験した。

３つのバッチにおける共結晶形態のアゴメラチンの粒度分布は、以下の通りである（走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）法で測定）。
バッチ番号５００８１２／Ａ ９０％の粒子が１２μｍ未満
バッチ番号５００８１２／Ｃ ９０％の粒子が１３０μｍ未満
バッチ番号５００８１２／Ｄ ９０％の粒子が６０μｍ未満

ａ／本願発明に従った製造方法
フィルム被覆の３つのバッチを、実施例１と同じ製造方法で調製した。それぞれのバッチに関して、異なる粒度分布のアゴメラチン共結晶を使用した。定性的及び定量的組成は、同じであった。

ｂ／前混合工程なしの製造方法
３つのバッチを、実施例３ａに記載の方法によって製造した。それぞれのバッチに関して、異なる粒度分布のアゴメラチン共結晶を使用した。定性的及び定量的組成は、同じであった。共結晶形態のおけるアゴメラチンの粒子径の付着問題に与える影響は、観察されなかった。

ａ／の場合、３つのすべてのバッチを、何らかの技術的問題なしに製造し、そして溶解プロフィールを、ｐＨ２（０．０１ＭのＨＣｌ）、９００ｍｌの溶媒、パドル、５０ＲＰＭ、４５分後１５０ＲＰＭで測定した（結果を図４に示す）。製造方法及び溶解プロフィールのいずれも、共結晶形態におけるアゴメラチンの粒度分布によって影響を受けなかった。溶解プロフィールの顕著な変化を、試験した粒子径の範囲で見出さず、従って、粒子径の範囲は最適である。

ｂ／の場合では、装置への塊の付着に関する顕著な問題が、３つのすべてのバッチの製造の間に生じた。

アゴメラチン共結晶の粒度分布は、付着問題に影響を及ぼさなかった。

実施例５‐錠剤硬度の溶解に与える影響
実施例１に記載されたものと同じ組成及び製造方法の異なる錠剤硬度を有する３つの錠剤（European Pharmacopeiaに記載の方法に従った）を試験し（６６Ｎ、９６Ｎ及び１４６Ｎ）、このパラメータの製造工程中の付着に関する問題及び溶解プロフィールに与える影響を見出した。

結果：
圧縮力の付着問題に与える影響を、観察しなかった。溶解プロフィールに与える顕著な影響を、観察しなかった。わずかに遅い溶解を、より高い高度、例えば１４６Ｎの錠剤について見出した。

実施例６‐本願発明に従った組成物及び方法

製造方法：
実施例１と同じ組成物を調製したが、ケイ化微結晶性セルロースを微結晶性セルロースに置き換えた。製造方法は、実施例１で使用したものと同様である。

Ａ／前混合
クエン酸及びコロイド状無水シリカの一部（全重量の約８５％）とのアゴメラチン共結晶を、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１０分間、混合することにより均質化した。

Ｂ／乾式圧縮前の均質化
微結晶性セルロース、ポビドン３０、フマル酸ステアリルナトリウム及びクロスポビドンの一部（全重量の約５０％）を、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そして工程Ａで形成した前混合に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで１５分間、再度均質化した。

Ｃ／乾式造粒及び顆粒の篩分け
均質化した混合物を、４０〜６５バールの圧力下で、ローラー圧縮機により造粒し、そして顆粒を、１．０±０．２ｍｍの篩を通して、篩分けした。

Ｄ／錠剤化又はカプセルに充填するための混合物の調製
コロイド状無水シリカの残り及びクロスポビドンの残りを、０．８±０．２ｍｍの篩を通して篩分けし、そして工程Ｃの顆粒に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで２０分間、均質化した。その後、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムを同じ篩で篩分けし、そして混合物中に添加し、そしてターブラミキサー中で、３２±２ＲＰＭで５分間均質化した。

Ｅ／圧縮
前の工程由来の圧縮できる状態になっている混合物を、一般的に使用される条件で、ロータリー打錠機を用いて圧縮した。この混合物は、所望する場合、カプセルに充填するために適しているであろう。

生じた錠剤コアは、楕円形、両凸、約９×４．５ｍｍ（長さ×幅）のサイズ及び平均重量１３０ｍｇ±５％であった。

Ｆ１／コーティング
コーティング懸濁液を、メトセル（Methocel）Ｅ５、マクロゴール（Macrogol）６０００、二酸化チタン、タルク、酸化鉄（黄）、及び精製水を用いて調製した。コアを、塗工機中の懸濁液を使用してフィルム被覆した。フィルム被覆錠剤は、黄色、楕円形、両凸のフィルム被覆錠剤であり、サイズは、約９×４．５ｍｍ（長さ×幅）であり、そして平均重量は、１３４ｍｇ±５％である。

結果：
本製造方法は、操作し易く、装置への材料の付着に関する問題はなかったことを観察した。

Claims (26)

1. 経口使用のためのアゴメラチンの医薬製剤であって、以下：
   ‐有機酸とのアゴメラチン共結晶形態のアゴメラチン、及び
   ‐医薬的に許容される賦形剤
   を含み、以下：
   ‐前記アゴメラチン共結晶が、前記アゴメラチン共結晶と流動促進剤との前混合物の形態で使用され、
   ‐前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、３０：１以下であり、そして
   ‐前記使用される医薬的に許容される賦形剤中の含水率が、７重量％以下である
   ことを特徴とする、医薬製剤。
2. 前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、１５：１未満である、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、限界値を含む、５：１〜１０：１の間である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
4. 前記アゴメラチンが、クエン酸とのアゴメラチン共結晶形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 前記アゴメラチンが、クエン酸とのアゴメラチン共結晶形態であり、前記アゴメラチン対前記クエン酸のモル比が１：１である、請求項４に記載の医薬製剤。
6. 前記アゴメラチン共結晶の粒度分布が、限界値を含む、１０〜２００μｍの間のＤ９０値であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7. 以下：
   ‐１０〜５０重量％のアゴメラチン共結晶
   ‐２〜１０重量％の１つ以上の流動促進剤、ここで前記流動促進剤の１．７〜１０重量％がアゴメラチン共結晶との前混合物の形態である、
   ‐３０〜８０重量％の１つ以上の充填剤、
   ‐１〜５重量％の１つ以上の結合剤、
   ‐２〜１０重量％の１つ以上の崩壊剤、
   ‐０．５〜７重量％の潤滑剤、
   ‐任意により、５重量％までのフィルム形成剤、
   ‐任意により、２重量％までの可塑剤、及び
   ‐任意により、１重量％までの顔料
   を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8. 以下：
   ‐３０〜４０重量％のアゴメラチン共結晶
   ‐５〜７重量％の１つ以上の流動促進剤、ここで前記流動促進剤の４．７〜７重量％がアゴメラチン共結晶との前混合物の形態である、
   ‐３５〜５５重量％の１つ以上の充填剤、
   ‐３〜５重量％の１つ以上の結合剤、
   ‐６〜１０重量％の１つ以上の崩壊剤、
   ‐０．５〜７重量％の潤滑剤、
   ‐任意により、５重量％までのフィルム形成剤、
   ‐任意により、２重量％までの可塑剤、及び
   ‐任意により、１重量％までの顔料
   を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 前記医薬製剤が、錠剤、カプセル又は顆粒の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
10. 以下の表：
    

    

    に示された組成であることを特徴とし、ここで、前記アゴメラチンが、クエン酸とのアゴメラチン共結晶形態であり、そしてここで、前記ケイ化微結晶性セルロースの１／３及びコロイド状シリカの全重量の８５重量％が、アゴメラチン共結晶との前混合物の形態で使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 前記医薬製剤が顆粒形態であり、そしてカプセル又は小袋中に充填される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
12. 前記医薬製剤が錠剤の形態である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 前記錠剤がさらにフィルム被覆されている、請求項１２に記載の医薬製剤。
14. アゴメラチンを含む、経口使用のための医薬製剤の製造方法であって、前記製造方法が、乾式方法であり、そして有機酸とのアゴメラチン共結晶形態であるアゴメラチンと、少なくとも１つの流動促進剤との前混合工程を含み、ここで、前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、３０：１以下である、製造方法。
15. 前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、１５：１以下である、請求項１４に記載の製造方法。
16. 前記前混合物中の前記アゴメラチン共結晶対前記流動促進剤の比率が、限界値を含む、５：１〜１０：１の間である、請求項１４又は１５に記載の製造方法。
17. 前記アゴメラチン共結晶と前記流動促進剤との前記前混合物が、直接圧縮工程によりさらに処理されて錠剤になる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
18. 前記錠剤がさらにフィルム被覆される、請求項１７に記載の製造方法。
19. 前記アゴメラチン共結晶と前記流動促進剤との前記前混合物が、乾式造粒工程によりさらに処理されて顆粒になる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
20. 前記乾式造粒がローラー圧縮である、請求項１９に記載の製造方法。
21. 前記顆粒がカプセル中に充填される、請求項１９又は２０に記載の製造方法。
22. 前記顆粒が小袋中に充填される、請求項１９又は２０に記載の製造方法。
23. 前記顆粒が錠剤に圧縮される、請求項１９又は２０に記載の製造方法。
24. 前記錠剤がさらにフィルム被覆される、請求項２３に記載の製造方法。
25. 前記アゴメラチンが、クエン酸とのアゴメラチン共結晶形態である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の製造方法。
26. 前記アゴメラチンが、クエン酸とのアゴメラチン共結晶形態であり、前記アゴメラチン対前記クエン酸のモル比が１：１である、請求項２５に記載の製造方法。

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