JP2016094366A - Method for producing unsaturated group-containing halide - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法に関し、より詳しくは、有機塩基の存在下、スルホン酸のハロゲン化物をハロゲン化剤として使用して、不飽和基を含有するアルコール類をハロゲン化する不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing an unsaturated group-containing halide. More specifically, the present invention relates to a method of halogenating an alcohol containing an unsaturated group by using a sulfonic acid halide as a halogenating agent in the presence of an organic base. The present invention relates to a method for producing an unsaturated group-containing halide.
近年、分子内に不飽和基を含有するハロゲン化物は、医薬、農薬、樹脂などの分野において中間体としての利用が期待されており、一部は実際に使用され、その使用量も増加している。 In recent years, halides containing unsaturated groups in the molecule are expected to be used as intermediates in the fields of medicine, agricultural chemicals, resins, etc., and some of them are actually used, and the amount of use has increased. Yes.
このような不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法としては、従来から、いくつかの研究事例が報告されている。
例えば、非特許文献１には、ブロモクロロプロパンと金属アセチリドとを反応させる方法によって、不飽和基含有ハロゲン化物である５−クロロ−１−ペンチンを合成する方法が開示されている。しかしながら、金属アセチリドは爆発性があり取扱いが難しく、かつ高価であることから、このような金属アセチリドを用いる方法は、工業的製法としては適していない。
As a method for producing such an unsaturated group-containing halide, several examples of research have been reported.
For example, Non-Patent Document 1 discloses a method of synthesizing 5-chloro-1-pentyne, which is an unsaturated group-containing halide, by reacting bromochloropropane with metal acetylide. However, since metal acetylides are explosive, difficult to handle, and expensive, such a method using metal acetylides is not suitable as an industrial production method.
また、アルコール化合物をスルホン酸エステル化しその後ハロゲン化する方法として、非特許文献２には２,４−ジメチル−５−メトキシベンジルアルコールをトリエチルアミン存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させスルホン酸エステル化した後、得られたスルホン酸エステルを単離し、飽和塩化カリウム水溶液およびアリコート３３６を加えスルホン酸エステル化合物をクロライド化する方法が記載されている。 In addition, as a method of esterifying an alcohol compound into a sulfonic acid ester and then halogenating it, Non-Patent Document 2 discloses a method in which 2,4-dimethyl-5-methoxybenzyl alcohol is reacted with methanesulfonyl chloride in the presence of triethylamine to be sulfonated. A method is described in which the sulfonic acid ester obtained is isolated, and a saturated aqueous potassium chloride solution and an aliquot 336 are added to chlorinate the sulfonic acid ester compound.
さらに、不飽和ハライドである１−ブロモ−２−ペンチンを合成する方法として、特許文献１には２−ペンチン−１−オールを三級アミン存在下にてメタンスルホニルクロリドと反応させスルホン酸エステル化し、得られた化合物を単離後、臭化アンモニウムと反応させる方法が記載されている。 Furthermore, as a method for synthesizing 1-bromo-2-pentyne, which is an unsaturated halide, Patent Document 1 discloses that 2-pentyn-1-ol is reacted with methanesulfonyl chloride in the presence of a tertiary amine to form a sulfonate ester. A method is described in which the compound obtained is isolated and then reacted with ammonium bromide.
しかしながら、これら非特許文献２及び特許文献１に記載された方法では、中間体として生成するスルホン酸エステルを単離させる必要があることから、プロセスが多段階となってしまって工業的な規模においては生産性が非常に悪く、また、水もしくは有機溶媒での洗浄が必要となることから非常に多くの排水や廃棄物が発生してその処理にも多大な費用がかかって製造コストが高くなり、実用性に乏しいという問題がある。さらに、多量の排水や廃棄物の発生は、これらの処理に多大なエネルギーを費やす必要があることから、地球環境保護の面からも好ましくない。 However, in the methods described in Non-Patent Document 2 and Patent Document 1, it is necessary to isolate the sulfonic acid ester produced as an intermediate. Is very poor in productivity, and it requires washing with water or organic solvents, so a great deal of wastewater and waste are generated, and the treatment is expensive and the manufacturing cost increases. There is a problem of lack of practicality. Further, the generation of a large amount of waste water and waste is not preferable from the viewpoint of global environmental protection because it is necessary to spend a great deal of energy for these treatments.
一方で、アルコール化合物を直接ハロゲン化する方法として、特許文献２には酸化ホスフィン存在下、ホスゲンまたは塩化チオニルと反応させる方法が記載されているが、ホスゲンは毒性が非常に強いため厳重な管理が必要となり、工業的な製法としての使用には適さない。また、塩化チオニルを用いる方法においては、副生成物として二酸化硫黄が多量に発生するため、反応生成物を精製しても微量の二酸化硫黄が残存してしまうことが避けられない。二酸化硫黄は、貴金属触媒を被毒させる作用があり、これが残存した場合は次工程で貴金属触媒を用いることができなくなる。 On the other hand, as a method for directly halogenating an alcohol compound, Patent Document 2 describes a method of reacting with phosgene or thionyl chloride in the presence of phosphine oxide. However, since phosgene is very toxic, strict management is required. It is necessary and is not suitable for use as an industrial manufacturing method. In addition, in the method using thionyl chloride, a large amount of sulfur dioxide is generated as a by-product, and therefore it is inevitable that a trace amount of sulfur dioxide remains even if the reaction product is purified. Sulfur dioxide has the effect of poisoning the noble metal catalyst. If this remains, the noble metal catalyst cannot be used in the next step.
また、特許文献３には飽和脂肪族一価アルコールと塩化水素とをアミン類またはその塩酸塩の存在下に反応させることを特徴とする塩化アルキルの製造法が記載されているが、不飽和基含有アルコール類の塩素化に塩化水素を用いると、不飽和結合と付加反応を起こしてしまうため、不飽和基含有アルコール類の塩素化には適さない。 Patent Document 3 describes a method for producing an alkyl chloride characterized by reacting a saturated aliphatic monohydric alcohol and hydrogen chloride in the presence of an amine or a hydrochloride thereof. If hydrogen chloride is used for the chlorination of the alcohol containing, an unsaturated bond and an addition reaction are caused, so that it is not suitable for chlorination of the unsaturated group-containing alcohol.
そこで、本願の発明者らは、医薬、農薬、樹脂などの分野において中間体として期待ないし使用されている不飽和基を含有するハロゲン化物を、安全な方法でかつ効率良く製造する方法について鋭意検討した結果、有機塩基の存在下において、スルホン酸のハロゲン化物をハロゲン化剤として使用して、不飽和基を含有するアルコール類を反応（ハロゲン化）することにより、生成したスルホン酸エステル中間体を単離することなく、これを同じ反応系内に生成した有機塩基由来のハロゲン化物塩と反応せしめて、これにより、１つの反応系内において反応を行うことができ、しかも煩雑な精製などを行なうことなく容易にかつ収率良く不飽和基含有ハロゲン化物を製造できることを見出し、本発明を完成した。 Accordingly, the inventors of the present application have made an intensive study on a method for efficiently and efficiently producing a halide containing an unsaturated group, which is expected or used as an intermediate in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, resins and the like. As a result, in the presence of an organic base, the sulfonic acid ester intermediate produced by reacting (halogenating) an alcohol containing an unsaturated group using a halide of a sulfonic acid as a halogenating agent. Without isolation, this can be reacted with a halide salt derived from an organic base produced in the same reaction system, whereby the reaction can be carried out in one reaction system, and complicated purification and the like are performed. The present inventors have found that an unsaturated group-containing halide can be produced easily and in a good yield without completing the present invention.
従って、本願発明の目的は、医薬、農薬、樹脂などの分野において中間体として期待ないし使用されている不飽和基を含有するハロゲン化物を、安全な方法で容易にかつ収率良く製造することができる新たな不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法を提供することにある。 Therefore, the object of the present invention is to easily and efficiently produce a halide containing an unsaturated group, which is expected or used as an intermediate in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, resins, etc., in a safe manner. Another object of the present invention is to provide a method for producing a new unsaturated group-containing halide.
すなわち、本発明は、有機塩基の存在下、下記一般式（１）
本発明において、前記不飽和基含有アルコール類のハロゲン化は、前記有機塩基の存在下、前記不飽和基含有アルコールと前記ハロゲン化剤とを反応温度−１０〜５０℃で反応させて、下記一般式（４）
また、本発明において、前記ハロゲン化剤は、前記不飽和基含有アルコール類に対して、１００〜５００モル％の量で添加されることが好ましい。 Moreover, in this invention, it is preferable that the said halogenating agent is added in the quantity of 100-500 mol% with respect to the said unsaturated group containing alcohol.
また、本発明おいて、前記ハロゲン化剤が、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ-ニトロベンゼンスルホニルクロリドからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。 Further, in the present invention, the halogenating agent is selected from the group consisting of methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, or Two or more are preferable.
また、本発明において、前記有機塩基は、前記不飽和基含有アルコール類に対して、１００〜５００モル％の量で添加されることが好ましい。 Moreover, in this invention, it is preferable that the said organic base is added in the quantity of 100-500 mol% with respect to the said unsaturated group containing alcohol.
また、本発明において、前記有機塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンから選ばれる脂肪族アミン類、トリフェニルアミン、ジフェニルアミン、アニリン、トルイジンから選ばれる芳香族アミン類、Ｎ，Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンから選ばれる脂肪族環状アミン類、及びピリジン、ピコリン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれる複素環アミン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。 In the present invention, the organic base is an aliphatic amine selected from trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, diethylamine, ethylamine, aromatic amines selected from triphenylamine, diphenylamine, aniline, and toluidine. N, N-dimethylcyclohexylamine, aliphatic cyclic amines selected from cyclohexylamine, and one or more selected from the group consisting of heterocyclic amines selected from pyridine, picoline, piperidine and pyrrolidine Is preferred.
また、本発明において、前記不飽和基含有アルコール類のハロゲン化は、反応溶媒の存在下で行われると共に、当該反応溶媒と前記不飽和基含有ハロゲン化物とを分離精製する段階を含み、前記分離精製としては蒸留が使用されることが好ましい。 In the present invention, the halogenation of the unsaturated group-containing alcohol is performed in the presence of a reaction solvent, and includes a step of separating and purifying the reaction solvent and the unsaturated group-containing halide. As purification, distillation is preferably used.
また、本発明前記反応溶媒は、オルソクロロトルエン、モノクロロベンゼン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。 The reaction solvent of the present invention is preferably one or more selected from the group consisting of orthochlorotoluene, monochlorobenzene, trichloroethylene, tetrachloroethylene, toluene, xylene, and n-hexane.
更に、本発明において、前記反応溶媒の沸点が、前記不飽和基含有ハロゲン化物の沸点よりも高いことが好ましい。 Furthermore, in this invention, it is preferable that the boiling point of the said reaction solvent is higher than the boiling point of the said unsaturated group containing halide.
本発明の不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法によれば、有機塩基の存在下において、スルホン酸のハロゲン化物をハロゲン化剤として使用して、不飽和基を含有するアルコール類を反応（ハロゲン化）することにより、より安全な方法において、１つの反応系内において反応を行うことができ、しかも煩雑な精製などを行なうことなく容易にかつ収率良く不飽和基含有ハロゲン化物を製造することができる。 According to the method for producing an unsaturated group-containing halide of the present invention, an alcohol containing an unsaturated group is reacted (halogenated) using a sulfonic acid halide as a halogenating agent in the presence of an organic base. Thus, in a safer method, the reaction can be carried out in one reaction system, and the unsaturated group-containing halide can be produced easily and in a high yield without complicated purification. it can.
以下、本発明についてその好ましい実施態様に基づき詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on preferred embodiments thereof.
本発明の不飽和基含有ハロゲン化物の製造方法は、有機塩基の存在下において、不飽和含有アルコール類とスルホン酸のハロゲン化物（ハロゲン化剤）とを反応させるスルホン酸エステル化反応を行ない、このスルホン酸エステル化反応で生成したスルホン酸エステル中間体を単離することなく、これを、同じ反応系内に生成した有機塩基由来のハロゲン化物塩と反応させることにより、１つの反応系内において目的化合物である下記式（３）で表される不飽和基含有ハロゲン化物を得るものである。
ここで、製造原料となる不飽和含有アルコール類としては、下記式（２）で表されるものである。
このような不飽和基含有アルコール類の具体例としては、式（２）中の不飽和基が二重結合の場合には、アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、６−ヘプテン−１−オール、７−オクテン−１−オールが挙げられる。また、式（２）中の不飽和基が三重結合の場合には、プロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−１−オール、５−ヘキシン−１−オール、６−ヘプチン−１−オール、７−オクチン−１−オールが挙げられる。これらの不飽和基含有アルコールは、その取り扱い性や反応性等に応じて、適宜選択して使用することができる。 Specific examples of such unsaturated group-containing alcohols include allyl alcohol, 3-buten-1-ol, 4-pentene-1- when the unsaturated group in formula (2) is a double bond. Ol, 5-hexen-1-ol, 6-hepten-1-ol, 7-octen-1-ol. When the unsaturated group in formula (2) is a triple bond, propargyl alcohol, 3-butyn-1-ol, 4-pentyn-1-ol, 5-hexyn-1-ol, 6-heptin- 1-ol, 7-octyn-1-ol. These unsaturated group-containing alcohols can be appropriately selected and used according to their handling properties, reactivity, and the like.
また、本発明においてハロゲン化剤として用いられるスルホン酸のハロゲン化物としては、下記式（１）で表されるものである。
このようなスルホン酸のハロゲン化物としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ-ニトロベンゼンスルホニルクロリドなどの塩素化合物、メタンスルホン酸ブロマイドなどの臭素化合物、メタンスルホン酸フルオリドなどのフッ素化合物などが挙げられ、このうち１種又は２種以上を混合して用いることも可能である。このうち、入手容易性、コストメリットなどの観点から、好ましくは、メタンスルホニルクロリドであることがよい。 Examples of the sulfonic acid halide include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, chloromethane compounds such as p-nitrobenzenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid bromide, and the like. Fluorine compounds such as bromine compounds and methanesulfonic acid fluorides can be used, and one or more of them can be used in combination. Of these, methanesulfonyl chloride is preferable from the viewpoint of availability and cost merit.
また、本発明において用いられる有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミンなどの脂肪族の第３級アミン類、ジエチルアミン等の脂肪族の第２級アミン類、エチルアミン等の脂肪族の第１級アミン類、Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン脂肪族環状アミン類、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環アミン類などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を混合して用いることもできる。好ましくは、入手容易性、コストメリットなどの観点から、トリエチルアミンがよい。 Examples of the organic base used in the present invention include aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropylamine, aliphatic secondary amines such as diethylamine, and fats such as ethylamine. Primary amines, N, N′-dimethylcyclohexylamine, cyclohexylamine aliphatic cyclic amines, heterocyclic amines such as pyridine, picoline, piperidine, pyrrolidine, etc., and one or two of these A mixture of the above can also be used. Triethylamine is preferable from the viewpoints of availability, cost merit, and the like.
本発明において、有機塩基は、前記不飽和基含有アルコール類の使用量に対して１００〜５００モル％の量で添加されることが好ましく、より好ましくは、１００〜２００モル％である。有機塩基の添加量が１００モル％未満であると、前記スルホン酸エステル化反応において副生するハロゲン化水素を捕捉し反応してハロゲン化物塩として生成せしめることが不十分となる。そのため、副生したハロゲン化水素ガス（塩化水素ガスなど）が不飽和基含有アルコールの不飽和基と付加反応して副生成物が生成する虞がある。また、ハロゲン化物塩の生成が不十分であると、反応系内で生成したスルホン酸エステル中間体を十分にハロゲン化することができなくなり、最終生成物である不飽和基含有ハロゲン化物の収率が低下するため好ましくない。一方、有機塩基の添加量が５００モル％より多い場合には、コスト面で不利（後工程での分離に負荷がかかるなど）であるため好ましくない。 In this invention, it is preferable that an organic base is added in the quantity of 100-500 mol% with respect to the usage-amount of the said unsaturated group containing alcohol, More preferably, it is 100-200 mol%. When the added amount of the organic base is less than 100 mol%, it is insufficient to capture and react with the hydrogen halide produced as a by-product in the sulfonic acid esterification reaction to produce a halide salt. Therefore, by-product hydrogen halide gas (hydrogen chloride gas or the like) may be added to the unsaturated group of the unsaturated group-containing alcohol to generate a by-product. In addition, if the halide salt is not sufficiently produced, the sulfonate ester intermediate produced in the reaction system cannot be sufficiently halogenated, and the yield of the unsaturated group-containing halide which is the final product. Is unfavorable because of lowering. On the other hand, when the amount of the organic base added is more than 500 mol%, it is not preferable because it is disadvantageous in terms of cost (for example, a load is imposed on separation in a subsequent process).
本発明において、ハロゲン化剤として添加するスルホン酸のハロゲン化物の量は、前記不飽和基含有アルコール類の使用量に対して１００モル％以上であることが好ましく、より好ましくは１００〜５００モル％がよく、さらに好ましくは１００〜２００モル％がよい。ハロゲン化剤の添加量が１００モル％未満であると、スルホン酸エステル化反応の収率が低下することから、最終生成物である不飽和基含有ハロゲン化物の収率が低下するため好ましくない。一方、ハロゲン化剤の添加量が５００モル％より多い場合には、コスト面で不利（後工程での分離に負荷がかかるなど）であるため好ましくない。 In the present invention, the amount of the sulfonic acid halide added as the halogenating agent is preferably 100 mol% or more, more preferably 100 to 500 mol%, based on the amount of the unsaturated group-containing alcohol used. More preferably 100 to 200 mol%. If the addition amount of the halogenating agent is less than 100 mol%, the yield of the sulfonic acid esterification reaction is lowered, so that the yield of the unsaturated group-containing halide as the final product is lowered, which is not preferable. On the other hand, when the addition amount of the halogenating agent is more than 500 mol%, it is not preferable because it is disadvantageous in terms of cost (for example, a load is imposed on separation in a subsequent process).
また、本発明においては、必要に応じて、有機溶媒を添加しても良い。有機溶媒としては、反応を阻害せず、副反応も起こらないものであれば特に制限されないが、ハロゲン化炭化水素化合物や炭化水素化合物が好ましく、具体的にはオルソクロロトルエン、モノクロロベンゼン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等が好適に用いられる。 Moreover, in this invention, you may add an organic solvent as needed. The organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and does not cause a side reaction, but is preferably a halogenated hydrocarbon compound or a hydrocarbon compound, specifically, orthochlorotoluene, monochlorobenzene, trichloroethylene, Tetrachloroethylene, toluene, xylene, n-hexane and the like are preferably used.
なお、有機溶媒として、最終生成物（不飽和基含有ハロゲン化物）よりも沸点が高い溶媒を選択することにより、精製方法として沸点差を利用した蒸留を用いることができ、不飽和基含有ハロゲン化物よりも沸点が高い溶媒を用いた場合、目的化合物である不飽和基含有ハロゲン化物を低沸成分として容易にかつ収率よく収得することが可能となるため好ましい。沸点差が３０℃以上であることが、分離精製効率の観点からより好ましい。蒸留釜残は廃棄物となってしまうが、この釜残に含まれる目的化合物を減らすことができる。 In addition, by selecting a solvent having a boiling point higher than that of the final product (unsaturated group-containing halide) as the organic solvent, distillation utilizing a difference in boiling point can be used as a purification method. When a solvent having a higher boiling point is used, it is preferable because the unsaturated group-containing halide, which is the target compound, can be easily obtained as a low-boiling component with high yield. It is more preferable that the boiling point difference is 30 ° C. or more from the viewpoint of separation and purification efficiency. Although the distillation residue remains as waste, the target compound contained in the residue can be reduced.
本発明において、前記有機塩基の存在下で、前記不飽和基含有アルコール類とスルホン酸のハロゲン化物とを反応させるスルホン酸エステル化の反応条件については、原料である不飽和基含有アルコール類やスルホン酸のハロゲン化物に応じて適宜選択できるが、反応温度については、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃であるのがよい。有機塩基の沸点以下であることも好ましい。反応時間については、好ましくは１０時間以内、より好ましくは１０分〜５時間の範囲である。反応条件はこれらに限定されるものではないが、反応温度が高い場合や反応時間が長い場合は、例えば、不飽和基含有アルコール類の不飽和基の副反応が進行することや、反応液の着色が起こる虞があるため、これらの副反応などの発生を考慮して、適宜設定される。 In the present invention, the reaction conditions for the sulfonic acid esterification in which the unsaturated group-containing alcohol and the sulfonic acid halide are reacted in the presence of the organic base are the raw material unsaturated group-containing alcohol and sulfone. Although it can select suitably according to the halide of an acid, About reaction temperature, Preferably it is -10-50 degreeC, More preferably, it is good that it is 0-30 degreeC. It is also preferable that it is below the boiling point of an organic base. The reaction time is preferably within 10 hours, more preferably in the range of 10 minutes to 5 hours. The reaction conditions are not limited to these, but when the reaction temperature is high or the reaction time is long, for example, the side reaction of the unsaturated group of the unsaturated group-containing alcohol proceeds, or the reaction solution Since there is a possibility that coloring may occur, it is appropriately set in consideration of the occurrence of these side reactions.
前記スルホン酸エステル化反応の終了後、反応混合物を精製したり単離したりする必要はなく、反応混合物を加熱することにより、生成した下記式（４）で表されるスルホン酸エステル中間体と、反応系内に生成した前記有機塩基由来のハロゲン化物塩とが反応（ハロゲン化反応）する。
前記クロライド化反応の反応条件については、ワンステップで反応を行なう観点から前記スルホン酸エステル化反応と同様でもよいが、反応温度については、好ましくは６０〜１２０℃、より好ましくは８０〜１００℃であるのがよく、反応時間については、好ましくは１０時間以内、より好ましくは１０分〜５時間の範囲である。反応温度を６０〜１２０℃にすることにより、スルホン酸エステル中間体からのスルホン酸エステル部の脱離が促進され、反応系内のハロゲン化物塩との反応が効率良く進み、目的化合物の収率がよくなるので好ましい。なお、温度が高過ぎる場合や、反応時間が長過ぎる場合には重合反応等の副反応が進行する虞があり、それにより目的化合物の収率が低下するため好ましくない。 The reaction conditions for the chlorination reaction may be the same as the sulfonic acid esterification reaction from the viewpoint of performing the reaction in one step, but the reaction temperature is preferably 60 to 120 ° C, more preferably 80 to 100 ° C. The reaction time is preferably within 10 hours, more preferably in the range of 10 minutes to 5 hours. By setting the reaction temperature to 60 to 120 ° C., the elimination of the sulfonic acid ester moiety from the sulfonic acid ester intermediate is promoted, the reaction with the halide salt in the reaction system proceeds efficiently, and the yield of the target compound Is preferable. In addition, when temperature is too high or when reaction time is too long, side reactions, such as a polymerization reaction, may advance, and this is not preferable because the yield of the target compound decreases.
上記反応後には、常法に従って分液、抽出、洗浄、乾燥、濃縮などの精製処理を行うことにより、目的化合物を精製することができる。精製方法としては特に限定されるものではないが、例えば、反応終了後の反応混合物を水洗することにより、水溶性の副生成物（原料、有機塩基、有機塩基由来のハロゲン化物塩、スルホン酸エステル中間体）を除去し、水洗後に残った有機成分は目的化合物および溶媒であり、前述の通り、沸点差を利用した蒸留を行なうことにより目的化合物を精製することもできる。 After the above reaction, the target compound can be purified by performing a purification treatment such as liquid separation, extraction, washing, drying, and concentration according to a conventional method. The purification method is not particularly limited. For example, by washing the reaction mixture after completion of the reaction with water, water-soluble by-products (raw materials, organic bases, halide salts derived from organic bases, sulfonate esters) The intermediate component is removed and the organic components remaining after washing with water are the target compound and the solvent. As described above, the target compound can be purified by distillation using a boiling point difference.
以下に、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれにより限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and comparative examples, but the present invention is not construed as being limited thereto.
［実施例１］
オルソクロロトルエン９７５ｇ（７．７０モル）に、４−ペンチン−１−オール５４０ｇ（６．４２モル）及びトリエチルアミン６８２ｇ（６．７４モル）を加え、攪拌しながら１５℃に冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド７７２ｇ（６．７４モル）を内温が１５〜２０℃となるように２時間かけて滴下した。その後、反応温度が２０℃を超えないように３０分攪拌して反応させて反応混合物を得た。
[Example 1]
To 975 g (7.70 mol) of orthochlorotoluene, 540 g (6.42 mol) of 4-pentyn-1-ol and 682 g (6.74 mol) of triethylamine were added and cooled to 15 ° C. with stirring. Subsequently, 772 g (6.74 mol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise over 2 hours so that the internal temperature became 15 to 20 ° C. Then, it was made to react for 30 minutes, stirring so that reaction temperature might not exceed 20 degreeC, and the reaction mixture was obtained.
得られた反応混合物の精製などを行なうことなくそのまま攪拌しながら温度が９０℃になるまで加熱し、９０℃に到達してから２時間維持した。その後、室温まで冷却した。得られた反応混合物を水洗することにより、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリド由来の副生物を除去した。液分離により有機相を取り出し、取り出した有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥したところ、有機相の重量は１６５１ｇであり、５８１ｇ（５．６６モル）の５-クロロ−１−ペンチンが含まれていた。反応収率は８８．２％であった。有機相の組成はオルソクロロトルエン（沸点：１５９℃）および５−クロロ−１−ペンチン（沸点：１１３℃）が主成分であった。この有機相を減圧蒸留にて精製し、純度９８．２％の５-クロロ−１−ペンチン５８４．２ｇを得た。蒸留工程の収率は９８．４％であった。 The resulting reaction mixture was heated while stirring without any purification, and maintained for 2 hours after reaching 90 ° C. Then, it cooled to room temperature. The resulting reaction mixture was washed with water to remove by-products derived from triethylamine and methanesulfonyl chloride. The organic phase was taken out by liquid separation, and the taken out organic phase was dried with magnesium sulfate. The weight of the organic phase was 1,651 g, and 581 g (5.66 mol) of 5-chloro-1-pentyne was contained. . The reaction yield was 88.2%. The composition of the organic phase was mainly composed of orthochlorotoluene (boiling point: 159 ° C.) and 5-chloro-1-pentyne (boiling point: 113 ° C.). This organic phase was purified by distillation under reduced pressure to obtain 584.2 g of 5-chloro-1-pentyne having a purity of 98.2%. The yield of the distillation process was 98.4%.
［実施例２］
オルソクロロトルエン４８．７ｇ（０．３９モル）に、４−ペンチン−１−オール２７．０ｇ（０．３２モル）及びトリエチルアミン３４．１ｇ（０．３４モル）を加え、攪拌しながら５０℃に加熱した。次いで、メタンスルホニルクロリド３８．６ｇ（０．３４モル）を内温が４５〜５５℃となるように２時間かけて滴下した。その後、反応温度が４５〜５５℃となるよう３０分攪拌して反応させて反応混合物を得た。
[Example 2]
To 48.7 g (0.39 mol) of orthochlorotoluene, 27.0 g (0.32 mol) of 4-pentyn-1-ol and 34.1 g (0.34 mol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. Heated. Subsequently, 38.6 g (0.34 mol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise over 2 hours so that the internal temperature became 45 to 55 ° C. Then, it stirred for 30 minutes and made it react so that reaction temperature might be 45-55 degreeC, and the reaction mixture was obtained.
得られた反応混合物を精製などすることなくそのまま攪拌しながら温度が１００℃になるまで加熱し、１００℃に到達してから２時間維持した。その後、室温まで冷却した。得られた反応混合物を水洗することにより、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリド由来の副生物を除去した。液分離により有機相を取り出し、取り出した有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥したところ、有機相の重量は８２．０ｇであり、２８．９ｇ（０．２８モル）の５-クロロ−１−ペンチンが含まれていた。反応収率は８７．９％であった。 The resulting reaction mixture was heated while being stirred as it was without purification, and was maintained until the temperature reached 100 ° C., and maintained for 2 hours after reaching 100 ° C. Then, it cooled to room temperature. The resulting reaction mixture was washed with water to remove by-products derived from triethylamine and methanesulfonyl chloride. The organic phase was taken out by liquid separation, and the taken out organic phase was dried with magnesium sulfate. The weight of the organic phase was 82.0 g, and 28.9 g (0.28 mol) of 5-chloro-1-pentyne was It was included. The reaction yield was 87.9%.
［比較例１］
シクロヘキサン５０．０ｇ（０．５９モル）に、７−オクテン−１−オール１９．２ｇ（０．１５モル）及び２−メチル−５‐エチルピリジン９０．７ｇ（０．７５モル）を加え、攪拌しながら６０℃に加熱した。次いで、濃度３５.１％の塩酸１５５．５ｇ（１．５０モル）を内温が５５〜６５℃となるように２時間かけて滴下した。その後、反応温度が５５〜６５℃となるよう８時間攪拌して反応させて反応混合物を得た。
[Comparative Example 1]
To 50.0 g (0.59 mol) of cyclohexane, 19.2 g (0.15 mol) of 7-octen-1-ol and 90.7 g (0.75 mol) of 2-methyl-5-ethylpyridine were added and stirred. While heating to 60 ° C. Next, 155.5 g (1.50 mol) of hydrochloric acid having a concentration of 35.1% was added dropwise over 2 hours so that the internal temperature became 55 to 65 ° C. Thereafter, the reaction mixture was stirred for 8 hours so that the reaction temperature became 55 to 65 ° C. to obtain a reaction mixture.
得られた反応混合物を液液分離させ、有機相を分析したところ、有機相の組成は７−オクテン−１−オール５３.１％、８−クロロ−１−オクテン０．５５％、塩化水素付加物３６．０％であった。 When the obtained reaction mixture was subjected to liquid-liquid separation and the organic phase was analyzed, the composition of the organic phase was 7-octen-1-ol 53.1%, 8-chloro-1-octene 0.55%, hydrogen chloride addition It was 36.0%.
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