JP2015521590A - 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R5は、チアゾールである。他の実施形態では、R6は、Hである。ある実施形態では、Arは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、R7は、メチルである。いくつかの実施形態では、nは、0〜20、0〜10、または0〜5の整数である。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のいくつかの実施形態では、式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)を構成する、化合物、またはその塩が記載されている。
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
n’およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明の特定の実施形態では、式(VIII)または(IX)を構成する、化合物、またはその、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物が記述される。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、前立腺癌特異的膜抗原抗体である。いくつかの実施形態では、前記ポリペプチドはα−PSMA抗体である。ほかの実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記抗体はα−PSMA抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はARX−α−PSMA抗体(配列番号1)である。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法が本明細書に記載されている。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII):の構造を有する、少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および −アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はαPSMAである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体はαPSMAである。
たは塩基触媒縮合させてβ−ヒドロキシカルボニル化合物(すなわち、アルドール)を生じることを指す。
(Fab’).sub.2、;(iii)V.sub.HおよびC.sub.H1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一のアームのV.sub.LおよびV.sub.HドメインからなるFv断片、(v)V.sub.HドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)、(vi)単離された相補性決定領域(CDR)(例えば、付加的な配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含んでいるか、含んでいない、V.sub.HのCDR3、および(v)付加的な配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含んでいるか、含んでいない、2〜6つの単離されたCDRの組み合わせが挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインである、V.sub.LおよびV.sub.Hは、分離した遺伝子によってコードされているが、V.sub.LおよびV.sub.Hの領域の組が(単鎖のFv(scFv)として知られている)1価の分子を形成するように単一のペプチド鎖としてそれらが生成されることを可能にする合成リンカーによって、組み換え法を用いてそれらは結合されている(例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照)。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」という用語に包含されている。さらに、抗原結合断片は、(i)免疫グロブリンのヒンジ領域のポリペプチドに融合されている、結合ドメインポリペプチド(重鎖可変領域、軽鎖可変領域またはリンカーペプチドを介して軽鎖可変領域に融合された重鎖可変領域など)、(ii)ヒンジ領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のCH2定常領域、および(iii)CH2定常領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のCH3定常領域を含んでいる。ヒンジ領域は、2量体化を妨げるための、1つ以上のシステイン残基のセリン残基への置換によって改変されている。このような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、米国特許第2003/0118592号および米国特許第2003/0133939号においてさらに開示されている。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、当該断片は、無処理の抗体として同一の方法において、実用のためにスクリーニングされる。
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、トレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993))参照)。
本明細書において記載されているすべての文献および特許明細書は、各文献および特許明細書が具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されている場合、参照によって本明細書に同程度に援用される。
近年、タンパク質の部位特異的修飾に関連する多くの制限の克服を可能にする、タンパク質科学における全く新たな技術が報告されている。具体的には、新たな構成要素が、原核生物の大腸菌(Escherichia coli)(E. coli)(例えば、L. Wang, et al. , (2001), Science 292:498-500)、および真核生物の酵母(Sacchromyces cerevisiae)(S. cerevisiae)(例えば、J. Chin et al.、Science 301:964-7 (2003))のタンパク質生合成機構に対して加えられている。これらの構成要素は、インビボにおけるタンパク質に対する遺伝的にコードされないアミノ酸の組み込みを可能にしている。新規な化学的、物理的または生物学的特性を有する多くの新たなアミノ酸(光アフィニティーラベルによって標識されたアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸、および糖鎖付加アミノ酸が挙げられる)が、この方法論を用いて、アンバーコドンTAGに応じてE. coliおよび酵母内にて、タンパク質に対して効率的かつ高い忠実度を有して組み込まれている。例えば、J. W. Chin et al. , (2002) , Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin、& P. G. Schultz, (2002) , ChemBioChem 3(11):1135-1137 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, et al., (2002) , PNAS United States of America 99(17):11020-11024 (incorporated by reference in its entirety); および, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002) , Chem. Comm. , 1-11 (参照することにより組み込まれる)。これらの研究は、遺伝的にコードされる通常の20のアミノ酸に見出される官能基のすべてに対して化学的に不活性であり、効率的にかつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するために使用され得る、タンパク質に見出されない化学官能基を、選択的かつ日常的に導入することが可能であることを証明している。
本発明は薬物(例えば、薬物、毒素、マーカー分子への抗体の複合を促進する、天然にコードされていないアミノ酸を有するαPSMA抗体を提供する。一実施形態において、ADCは薬物に複合されているαPSMA抗体を含んでおり、当該複合は抗体における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ADCは薬物に複合されているαPSMA抗体を含んでおり、当該複合は抗体の重鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ADCは薬物に複合されているαPSMA抗体を含んでおり、当該複合は抗体の軽鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ADCは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ADCは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体の重鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。一実施形態において、ADCは薬物に複合されている全長の抗体を含んでおり、当該複合は抗体の軽鎖における天然にコードされていないアミノ酸を介して生じている。
一レベルにおいて、少なくとも1つの非天然アミノ酸、または、カルボニル、ジカルボニル、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。非天然アミノ酸を含むそのようなドラスタチンリンカー誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログの第2タンパク質、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。
ヒドロキシルアミン基(アミノオキシ基とも呼ばれる)を有するリンカーを備えたドラスタチン誘導体は、多様な求電子基と反応して抱合体(PEGまたは他の水溶性ポリマーを有するものが挙げられるがこれらに限定されない)の形成を可能にする。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドのように、アミノオキシ基の強化された求核性により、カルボニル基またはジカルボニル基を含んでいる多様な分子(ケトン、アルデヒド類、または類似した化学反応性を有する他の官能基が挙げられるがこれらに限定されない)との効率的および選択的な反応が可能になる。例えば、Shao,J. and Tam,J.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995);H.Hang and C.Bertozzi,Acc.Chem.Res.34(9):727-736(2001)を参照するとよい。ヒドラジン基との反応の結果としてヒドラゾンが生じるのに対して、アミノオキシ基と、カルボニルまたはジカルボニルを備えた基(例えばケトン、アルデヒド類または類似した化学反応性を有する他の官能基等)との反応からは、一般にオキシムが生じる。いくつかの実施形態では、アジド、アルキンまたはシクロアルキンを有するリンカーを備えるドラスタチン誘導体は、環化付加反応(例えば、1,3−双極子環付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化付加、等)を通じて、分子の結合を可能にする(このことは、この反応に関する範囲を言及することで本明細書に組み込まれている米国特許第7807619に開示されている)。
Zは、以下の構造を有しており、
R8は、OH、または−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニルまたはピリジンであり、
R7は、C1−C6アルキルまたは水素であり、
YおよびVは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトンのアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオンからなる群からそれぞれ選択され、
L、L1、L2、L3、およびL4は、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−、からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Wは、以下の構造を有しており、
または、Lは存在せず、Yはメチル、R5はCOR8、およびR8は−NH−(アルキレン−O)n−NH2である。)
このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
各R19は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルフォニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロから成る群から選択され、かつ、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11である。
したがって、本明細書での特定の実施形態に、ヒドロキシルアミン基、ヒドロキシルアミン類似基(ヒドロキシルアミン基と類似した反応性および類似した構造を有する)、マスキングされたヒドロキシルアミン基(ヒドロキシルアミン基に容易に転換され得る)、または保護されたヒドロキシルアミン基(脱保護に際し、ヒドロキシルアミン基と類似した反応性を有する)を有するリンカーを備えるドラスタチン誘導体が開示される。該ドラスタチンリンカー誘導体は、式(I)の構造を有する化合物を含む。
Zは、以下の構造を有しており、
R8は、OH、または−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニルまたはピリジンであり、
R7は、C1−C6アルキルまたは水素であり、
Yは、NH2−O−またはメチルであり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーである。
Wは、以下の構造を有しており、
各n、n’、n’’、n’’’、およびn’’’’は、独立して、1より大きいまたは1と等しい整数である。)このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Zは、以下の構造を有しており、
R8は、OHであり、
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニル、またはピリジンであり、
R7は、C1−C6アルキル、または水素であり、
Yは、NH2−O−であり、
Vは、−O−NH2であり、
L1、L2、L3、およびL4は、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Wは、以下の構造を有しており、
このようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
式(III)および(V)の化合物の特定の実施形態では、R5は、チアゾ−ルまたはカルボン酸である。式(III)および(V)の化合物の特定の実施形態では、R5は水素である。式(III)および(V)の化合物の特定の実施形態では、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式(III)および(V)の化合物の特定の実施形態では、R5は、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、アルキレンは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−である。式(III)および(V)の化合物の特定の実施形態では、R5は、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100である。
本明細書において記載されている方法および組成で使用される非天然アミノ酸は、次の4つの特性のうち少なくとも1つを有する。(1)非天然アミノ酸の側鎖に存在する少なくとも1つの官能基は、20の通常の遺伝的にコードされたアミノ酸(例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)の化学反応性と直交性のある、または少なくとも非天然アミノ酸を含むポリペプチド内に存在する天然アミノ酸の化学反応性と直交性のある、少なくとも1つの特徴および/または活性および/または反応性を有する。(2)導入された非天然アミノ酸は、20の通常の遺伝的にコ−ドされたアミノ酸に対して実質上化学的に不活性である。(3)非天然アミノ酸は、好ましくは天然アミノ酸と同等の安定性にて、または典型的な生理的条件下で、安定してポリペプチドに組み込まれることが可能であり、さらに好ましくは、この様な結合はインビボシステムを通して起こり得る。および(4)非天然アミノ酸は、オキシム官能基、または次の条件下で試薬と反応することによってオキシム基へ転換され得る官能基を有している。条件とは、好ましくは非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的性質を破壊しないという条件、またはpHが約4から約8の間の水溶液条件下で形質転換が起こり得るという条件、または非天然アミノ酸の反応部位が求電子部位であるという条件、である。任意の数の非天然アミノ酸がポリペプチドへ導入され得る。非天然アミノ酸はまた、保護またはマスキングされたオキシム、または、脱保護後かアンマスキング後にオキシム基に形質転換できる保護された基かマスキングされた基を含んでいてもよい。非天然アミノ酸はまた、脱保護後かアンマスキング後にカルボニル基かジカルボニル基に形質転換することができ、これにより、ヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成することが可能な、保護またはマスキングされたカルボニル基あるいは保護またはマスキングされたジカルボニル基をさらに含んでいてもよい。
求電子反応基を備えたアミノ酸は、多様な化学反応(求核付加反応が挙げられるがこれに限定されない)を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、カルボニル−またはジカルボニル−基(ケト−またはアルデヒド基を含む)、カルボニル類似−またはジカルボニル類似−基(カルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性、およびカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した構造を有する)、マスキングされたカルボニル−またはマスキングされたジカルボニル−基(容易にカルボニルに変換することができるカルボニル−またはジカルボニル−基)、または保護されたカルボニル−または保護されたジカルボニル−基(脱保護においてカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性を有する)を含む。このようなアミノ酸としては、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレン、または置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
各R”は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、または保護基であり、あるいは2以上のR”基が存在した時、2つのR”は任意にヘテロシクロアルキルを形成し、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4、または2つのR3基が、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−A−B−K−R基は共同で、少なくとも1つの、カルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、またはマスキングされたカルボニル基(マスキングされたジカルボニル基を含む)、を有する二環性または三環性のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−K−R基は共同で、少なくとも1つの、カルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、またはマスキングされたカルボニル基(マスキングされたジカルボニル基を含む、単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
条件として、Aがフェニレン基および各R3がHの場合、Bは存在し、Aが−(CH2)4−および各R3がHの場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、並びに、AおよびBが存在せず、各R3がHの場合、Rはメチルではない。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
(i)
Aは、置換低級アルキレン、C4−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択される二価リンカーである。
(ii)
Aは、任意であり、存在する場合、置換低級アルキレン、C4−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンor置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレンor置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択される二価リンカーである。
(iii)
Aは、低級アルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CSN(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択される二価リンカーである。および、
(iv)
Aは、フェニレン基であり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択される二価リンカーでありる。
Kは、
各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルであり、
R1は、任意であり、存在する場合は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、任意であり、存在する場合は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は独立してH、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
ただし、Aがフェニレン基の場合、Bは存在し、Aが(CH2)4−の場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、およびAおよびBが存在しない場合、Rはメチルではないという条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は独立してH、アルキル、又は置換アルキルである)から選択される。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
−NS(O)2−、−OS(O)2−は、任意であり、存在する場合、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、およびnは0から8である。
ただし、Aが−(CH2)4−である場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではない、という条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は独立してH、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、anアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各Rは、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、anアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR(各kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、およびnは0から8である。。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
例えば、式(XXXXV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR(kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは、1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、および、nは0から8である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンあり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、またはS(O)、および、Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンとして存在している時、任意であり、
RはH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、anアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、またはS(O)であり、およびnは0、1、2、3、4、または5であり、および、各CR8R9基上の各R8およびR9は、独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のR8およびR9は共同で、=Oまたはシクロアルキルを形成することが可能である、またはR8基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成することが可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、および、各CR8R9基上の各R8およびR9は、独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のR8およびR9は共同で、=Oまたはシクロアルキルを形成可能である、またはR8基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、および、各CR8R9基上の各R8およびR9は、独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のR8およびR9は共同で、=Oまたはシクロアルキルを形成可能である、またはR8基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、またはS(O)であり、およびLは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中R’はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)であり、(式中R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Mは、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、またはS、およびRは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Mは、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、またはS、およびRはH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(kは1、2、または3)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、
T3は、O、またはSである。)
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
Rは、H,ハロゲン,アルキル,置換アルキル,シクロアルキル,または置換シクロアルキルである。
求電子反応基を備えたアミノ酸は、他との求核付加反応を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、ジカルボニル基(ジケトン基、ケトルアルデヒド基、ケト酸基、ケトエステル基、およびケトチオエステル基を含む)、ジカルボニル類似基(ジカルボニル基と類似した反応性を有するおよびジカルボニル基と類似した構造を有する)、マスキングされたジカルボニル基(ジカルボニル基に容易に転換され得る)、または保護されたジカルボニル基(脱保護に際しジカルボニル基と類似した反応性を有する)を含む。このようなアミノ酸は、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸を含んでいる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、kは1、2、または3、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、および−N(R”)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−からなる群(各R”は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、
Kは、
T1は、結合、任意の置換C1−C4アルキレン、任意の置換C1−C4アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
(式中各任意の置換基は、独立して、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンから選択され、
T2は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、
T3は、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
または、−A−B−K−R基は、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、またはマスキングされたカルボニル基(マスキングされたジカルボニル基を含む)、を有する二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−K−R基は、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、またはマスキングされたカルボニル基(マスキングされたジカルボニル基を含む)、を有する単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成する。
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような求電子反応基は、ケトアルキン基、ケトアルキン類似物基(ケトアルキン基と類似した反応性を有するおよびケトアルキン基と類似した構造を有する)、マスキングされたケトアルキン基(ケトアルキン基に容易に転換され得る)、または保護されたケトアルキン基(脱保護に際しケトアルキン基と類似した反応性を有する)を含む。いくつかの実施形態では、末端アルキン、内部アルキンまたはシクロアルキンを有する反応基を含むアミノ酸が、環状付加反応(例えば、1,3−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応、等)を通じて分子の結合を可能にする。このようなアミノ酸としては、式(XXXXXXI−A)または(XXXXXXI−B)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、kは1、2、または3、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、および−N(R”)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−からなる群(各R”は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、
Gは、任意であり、存在する場合は、
T4は、カルボニル保護基であり、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
各R19は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルオニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロからなる群から選択され、および、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11である。
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような反応基は、ケトアミン基、ケトアミン類似基(ケトアミン基と類似した反応性を有するおよびケトアミン基と類似した構造を有する)、マスキングされたケトアミン基(ケトアミン基に容易に転換され得る)、または保護されたケトアミン基(脱保護に際しケトアミン基と類似した反応性を有する)を含む。このようなアミノ酸は、式(XXXXXXII)の構造を有するアミノ酸を含む。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、kは1、2、または3、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−,−NR”−(アルキレンまたは置換アルキレン)−,−CON(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−,−CSN(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−,および−N(R”)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−からなる群(各R”は独立したH,アルキル,または置換アルキルである)から選択され、
Gは、
T1は、任意の置換C1−C4アルキレン、任意の置換C1−C4アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
T4は、カルボニル保護基であり、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成する。
求核反応基を有するアミノ酸は、他との求電子付加反応を通じて、分子の結合のための多様な反応を可能にする。このような求核反応基は、ジアミン基(ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基を含む)、ジアミン類似物基(ジアミン基と類似した反応性を有するおよびジアミン基と類似した構造を有する)、マスキングされたジアミン基(ジアミン基に容易に転換され得る)、または保護されたジアミン基(脱保護に際しジアミン基と類似した反応性を有する)を含む。いくつかの実施形態では、アジドを備えた反応基を含有するアミノ酸は、環状付加反応(例えば、1,3−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応等)を通じて、分子の結合を可能にする。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、kは1、2、または3、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、および−N(R”)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−からなる群(各R”は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、
Kは、
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはアミン保護基から選択され、
T1は、結合、任意の置換C1−C4アルキレン、任意の置換C1−C4アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
T2は、任意の置換C1−C4アルキレン、任意の置換C1−C4アルケニレン、任意の置換ヘテロアルキル、任意の置換アリール、または任意の置換ヘテロアリールであり、
(式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
または、−A−B−K−R基は、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−B−K−R基は、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−K−R基は、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
(式中、−A−B−K−R上の少なくとも1つのアミン基は、任意の保護されたアミンである。)
1つの態様において、以下の構造1または2を有する化合物がある。
Aは、任意であり、存在する場合は、、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、kは1、2、または3、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、および−N(R”)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−からなる群(各R”は独立したH、アルキル、または置換アルキルである)から選択され、
T1は、結合またはCH2であり、およびT2はCHであり、
(式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−A−B−ジアミン含有部分は、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−B−ジアミン含有部分は、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
ここで、−A−B−ジアミン含有部分上の少なくとも1つのアミン基が任意に保護されたアミンであり、
または活性代謝物、塩または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。)
式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸の以下の無制限例には、
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
単なる例示あるが、芳香族アミン基(第2級および第3級アミン基を含む)、マスキングされた芳香族アミン基(芳香族アミン基に容易に転換され得る)、または保護された芳香族アミン基(脱保護の際、芳香族アミン基と類似した反応性を有する)等の求核反応基を備えた非天然アミノ酸は、多様な反応(アルデヒド含有ドラスタチンリンカー誘導体との還元アルキル化反応が挙げられるがそれには限定されない)を通して、分子を結合する多様な反応を可能にする。このような芳香族アミン含有非天然アミノ酸は、式(XXXXXXV)の構造を有するアミノ酸を含む。
Aは、独立して、CRa、またはNであり、
Bは、独立して、CRa、N、O、またはSであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO2、−CN、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群から選択され、ここでkは、1、2、または3、およびnは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Mは、Hまたは−CH2R5であり、またはM−N−C(R5)部分は4から7員環化構造を形成してもよく、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレンまたは置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−(アリールまたは置換アリール)、−(アルケニレンまたは置換アルケニレン)−(アリールまたは置換アリール)、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−S−S−(アリールまたは置換アリール)、各R”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’であり、
または、2つのR5基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
または、R5および任意のRaは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
以下の構造、
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
Mは、Hまたは−CH2R5であり、または、M−N−C(R5)部分は、4から7員環化構造を形成してもよく、
R1はH、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレンまたは置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−(アリールまたは置換アリール)、−(アルケニレンor置換アルケニレン)−(アリールまたは置換アリール)、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレンまたは置換アルキレン)−S−S−(アリールまたは置換アリール)、各R”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’であり、
または、R5および任意のRaは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれてもよい。)
式(XXXXXXV)のこのような非天然アミノ酸は、非天然アミノ酸の芳香族部分における保護されたまたはマスキングされたアミン部分の還元によって形成されてもよい。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分は、イミン、ヒドラジン、ニトロ、またはアジド置換基を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分を還元するために使用される還元剤は、TCEP、Na2S、Na2S2O4、LiAlH4、NaBH4またはNaBCNH3が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において記載されている別の態様は、非天然アミノ酸内にこのようなドラスタチンリンカー誘導体を少なくとも1つ組み込むための方法、計画および技術である。また、本態様において、少なくとも1つのこのような非天然アミノ酸を含んでいるこのようなドラスタチンリンカー誘導体の生産、精製、特徴付けおよび使用のための方法が含まれている。また本態様において、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体の少なくとも1部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチド(DNAとRNAを含む)の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。また、本態様において、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体の少なくとも1部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチドを発現し得る細胞の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。
オキシム基を備えた非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、特定の反応性カルボニル−またはジカルボニル−基(ケトン、アルデヒド、または類似した反応性を備えた他の基を含むものが挙げられるがこれらに限定されない)を含む多様な試薬を用いた反応を可能にし、新しいオキシム基を有する新しい非天然アミノ酸を形成する。このようなオキシム交換反応は、ドラスタチン結合誘導体のさらなる機能化を可能にする。さらに、オキシム基を備えた原型ドラスタチン結合誘導体は、ポリペプチド内にアミノ酸を組み込むために必要な条件下でオキシム結合が安定している限り(例えば、インビボ、インビロト、および本明細書において記載されている化学的合成方法)、それ自体が有用となる可能性がある。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R2はOH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Zは、以下の構造を有しており、
R8は、OH
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニルまたはピリジンであり、
R7は、C1−C6アルキルまたは水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有しており、
または、活性代謝物、または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。)
式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、R5はチアゾールである。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、R6はHである。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、Arはフェニルである。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、R7はメチルである。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、nは0から20の整数である。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、nは0から10の整数である。式(VIII)および(IX)の化合物の特定の実施形態において、nは0から5の整数である。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−S(O)k−(kは1、2、または3)、−S(O)k(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群(各R’は、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)から選択されるリンカーであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはR3およびR4または2つのR3基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Zは、以下の構造を有しており、
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニルまたはピリジンであり、
R7は、C1−C6アルキルまたは水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Wは、以下の構造を有しており、
式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、R5はチアゾールまたはカルボン酸である。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、R6はHである。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、Arはフェニルである。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、R7はメチルである。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、nおよびn’は、0から20の整数である。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、nおよびn’は、1から10の整数である。式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物の特定の実施形態において、nおよびn’は、0から5の整数である。
1つの態様として、芳香族アミン基の反応性に基づいた、非天然アミノ酸の化学的誘導体化のためのドラスタチンリンカー誘導体がある。さらなる、または、追加の実施形態では、少なくとも1つの前述の非天然アミノ酸がドラスタチンリンカー誘導体に組み込まれ、そして、このような実施形態が非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる、または、追加の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、酸誘導体化非天然アミノとのその反応がアミン結合を発生させるよう、側鎖において官能性を有するようにされている。さらなる、または、追加の実施形態では、芳香族アミン側鎖を有するドラスタチンリンカー誘導体から、ドラスタチンリンカー誘導体は選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、ドラスタチンリンカー誘導体は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、芳香族アミン側鎖を有するアミノ酸から選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。
Zは、以下の構造を有しており、
R6は、OHまたはHであり、
Arは、フェニルまたはピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、
R7は、C1−C6アルキルまたは水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、およびJ−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Wは、以下の構造を有しており、
各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有しており、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および置換アルキルからなる群から選択される。)
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)の化合物の特定の実施形態において、各L、L1、L2、L3、およびL4は、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)の化合物の特定の実施形態において、各L、L1、L2、L3、およびL4は、独立して、オリゴ(エチレングリコール)誘導体化リンカーである。
一態様では、上記非天然アミノ酸は、少なくとも1つのケトン基、および/または少なくとも1つのアルデヒド基、および/または少なくとも1つのエステル基、および/または少なくとも1つのカルボン酸、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含有する基を含む、ジカルボニル基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸であり、上記ジカルボニル基は、1,2−ジカルボニル基、1,3−ジカルボニル基、または1,4−ジカルボニル基であり得る。さらなる態様または付加的な態様では、上記非天然アミノ酸は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基を含む、ジアミン基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上述した非天然アミノ酸のうち少なくとも1つが、ドラスタチン結合誘導体に組み込まれる。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸が誘導体化分子と反応することにより、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合が生成されるように、上記非天然アミノ酸はその側鎖が官能化されている。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合を生成するために、誘導体化ドラスタチンリンカーと反応し得る非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ジカルボニルおよび/または側鎖ジアミンを有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされたジアミン基および/またはマスクされたジカルボニル基を含む、マスクされた側鎖基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ケトアミン(すなわち、ケトンおよびアミンの両方を含有する基)、ケトアルキン(すなわち、ケトンおよびアルキンの両方を含有する基)、およびエンジオン(すなわち、ジカルボニル基およびアルケンの両方を含有する基)より選択される基を含む。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−、および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より独立して選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より独立して選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、式(XXXI)の化合物は、式(XXXI−A)の構造を有する化合物を含む。
本明細書に記載の方法および組成は、1つ以上の非天然アミノ酸のドラスタチン結合誘導体に対する組み込みを含むものである。1つ以上の非天然アミノ酸は、ドラスタチン結合誘導体の活性を破壊しない、1以上の特定の位置に組み込まれ得る。これは、「保存的な」置換(疎水性アミノ酸の非天然または天然の疎水性アミノ酸への置換、かさ高いアミノ酸の非天然または天然のかさ高いアミノ酸への置換、親水性アミノ酸の非天然または天然の親水性アミノ酸への置換が挙げられるが、これらに限定されない)、および/または活性に必要のない位置における非天然アミノ酸の挿入によって実現され得る。
本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術は、ポリペプチドまたはタンパク質の特定のタイプ、クラス、もしくはファミリーに限定されるものではない。実際のところ、実質的に任意のポリペプチドが、本明細書に記載のドラスタチン結合誘導体を含有する少なくとも1つの「修飾または非修飾された」非天然アミノ酸を含むように、設計または変更され得る。単なる一例として、上記ポリペプチドは、次に示すものからなる群より選択される治療用タンパク質と相同であり得る:α−1アンチトリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、パリビズマブ、およびアブシキシマブ)、アポリポタンパク質、アポ蛋白、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球走化性タンパク質−1、単球走化性タンパク質−2、単球走化性タンパク質−3、単球の炎症性タンパク質−1α、単球の炎症性タンパク質−iβ、ランテス(RANTES)、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン、活性化上皮好中球ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン(EPO)、剥離性毒素、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子、線維芽細胞増殖因子(FGF)、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、四螺旋束タンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、性腺刺激ホルモン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1受容体、LFA−1、LFA−1受容体、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ノルトリン、白血球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン(paracitonin)、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン(pleiotropin)、プロテインA、プロテインG、pth、発熱性外毒素A、発熱性外毒素B、発熱性外毒素C、pyy、リラキシン、レニン、SCF、生合成低分子タンパク質、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンα1、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍増殖因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮増殖因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、およびコルチコステロン。
真核細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への組み込みを目的として(限定されないが、これが挙げられる)、非天然アミノ酸を設計および選択するときに典型的に考慮される1つの課題である。例えば、α−アミノ酸の高い電荷密度はこれらの化合物が細胞透過性ではあり得ないことを意味する。天然アミノ酸はタンパク質に基づく輸送系の収集を介して真核細胞に取り込まれる。非天然アミノ酸が少しでも細胞によって取り込まれるならば、これを評価する急速なふるいが行われ得る(本明細書の実施例15および16において、非天然アミノ酸に対して行われる試験の非限定的な例を例示している)。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる「Protein Arrays」と題された米国特許公報第2004/198637号、ならびにLiu, D.R. & Schultz, P.G. (1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS UnitedStates 96:4780-4785 における、例えば、毒性アッセイを参照すればよい。取り込みは、多様なアッセイを用いて容易に分析されるが、細胞の取り込み経路に受け容れられる非天然アミノ酸の設計ための代替案は、インビボにおいてアミノ酸を作り出す生合成経路を提供することである。
(IX.非天然アミノ酸の生合成)
多くの生合成経路が、アミノ酸および他の化合物を生成するために、細胞内にすでに存在している。特定の非天然アミノ酸のための生合成方法は、天然(細胞内が挙げられるが、これに限定されない)に存在し得ない一方で、本明細書に記載される方法および組成物はそのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸のための生合成経路は、新しい酵素の添加、または既存の宿主細胞の経路の改変によって、宿主細胞内において形成され得る。追加の新しい酵素には、天然に存在する酵素または人工的に開発された酵素が含まれる。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(国際公開第2002/085923号(名称:「In vivo incorporation of unnatural amino acids」)における一例に示されるように)は、他の生物に由来する公知の酵素の組み合わせの添加に基づいている。これらの酵素の遺伝子は、当該遺伝子を含んでいるプラスミドを用いた真核細胞の形質転換によって、当該真核細胞に導入され得る。細胞内で発現されると、当該遺伝子は、所望の化合物を合成する酵素経路を形成する。必要に応じて添加されるこの種の酵素の例は、本明細書に示されている。追加の酵素の配列は、例えばジーンバンクに見出される。また、人工的に開発した酵素は、同様の方法によって細胞の中に加えられ得る。この方法では、細胞性機構および細胞資源が非天然アミノ酸を生成するために操作される。
本明細書に記載される非天然アミノ酸は、従来技術の方法論を用いて、または本明細書に記載されている技術を用いて、またはそれらの組み合わせにより、合成されてもよい。その助けとして、以下の表に、所望の官能基を作り出すために組み合わせることができる、種々の出発求電子剤および求核剤を示す。以下に示す情報は単なる例示であり、本明細書に記載される合成技術を限定するものではない。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
R8はOHまたは−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
Yは、NH2−O−、またはメチルであり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応し
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい方法を提供する。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、R1はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、R1は抗体である。さらに他の実施形態では、R1はαPSMA抗体である。本発明の他の実施形態では、R2はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、R2は抗体である。さらに他の実施形態では、R2はαPSMA抗体である。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、R1はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、R1は抗体である。さらに他の実施形態では、R1はαPSMA抗体である。本発明の他の実施形態では、R2はポリペプチドである。本発明の他の実施形態では、R2は抗体である。さらに他の実施形態では、R2はαPSMA抗体である。
1d.
化合物1:化合物1−6(60mg、0.05mmol)を1mLのDMFに溶解した。32μLのヒドラジンを加え、結果として得られた溶液を常温で1時間攪拌した。1Nの塩酸塩溶液により反応を停止した。反応混合物をHPLCで精製し、33mg(55%)の化合物1を得た。MS(ESI)m/z482[M+2H],962[M+H]。
[実施例2:化合物2の合成]
[実施例3:化合物3の合成]
[実施例4:化合物4の合成]
化合物4−2:Val(OtBu)−OH.HCl4−1(1g、4.77mmol)およびブロモエタノール(304.7μL,4.3mmol)のDMF(10mL)溶液に、1.68mLのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。4.8mmolのBoc2Oを反応混合物に加え、次いで0.84mLのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.66gの化合物4−2を得た。
[実施例5:化合物5の合成]
化合物4−7をDMF(1mL)に溶解し、ヒドラジンを加えた。結果として得られた溶液を常温で1時間攪拌した。反応は1Nの塩酸塩溶液により停止した。反応混合物をHPLCで精製し、化合物5を得た。
[実施例6:化合物6の合成]
[実施例7:化合物7の合成]
[実施例8:化合物8の合成]
[実施例9:化合物9の合成]
[実施例10:化合物10の合成]
[実施例11:化合物11の合成]
[実施例12:化合物12の合成]
[実施例13:化合物13の合成]
[実施例14:化合物14の合成]
[実施例15:化合物15の合成]
[実施例16:化合物16の合成]
[実施例17:化合物17の合成]
[実施例18:化合物18の合成]
結果として得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応は1N塩酸塩溶液により停止した。反応混合物を分取HPLCで精製し、20−70%CH3CN/H2O、20分、254nmで溶出し、化合物18を得た。
[実施例19:化合物19の合成]
[実施例20:化合物20の合成]
[実施例21:化合物21の合成]
[実施例22:化合物22の合成]
[実施例23:化合物23の合成]
CHO−S培養細胞を、トランスフェクションの約16時間前に、FreeStyle Cho培地に0.75×106/mLの濃度で播種した。細胞の数が1.4〜1.6×106/mLになる翌日には、細胞はトランスフェクション可能となる。細胞が目的の数に達したときに、400mMのpAFストックを、1.4mMの最終培養濃度になるように加える。PEI/DNA複合体を以下の通り調製した:DNA(1.42μg/1×106細胞)をRPMI(全培養液容積の5%(v/v))に溶解し、DNA/RPMI混合物を室温で2分間インキュベートし、PEIストック(1mg/mL)をDNA溶液に3:1の割合(mL PEI/μg DNA)で加え、混合物を室温で5分間インキュベートした。培養細胞に混合物を穏やかに加え、攪拌した。フラスコを32℃インキュベーターに移した。トランスフェクションの6日後にウエスタンブロット解析を実施した。トランスフェクションの7日後に上清を回収した。
[実施例25:PSMA−ADCインビボ有効性試験]
NCA1と結合したARX−αPSMAの抗腫瘍活性を、LNCaPマウスモデルにおいて試験した。PSMAを高レベルで発現しているLNCaP前立腺がん細胞を、ATCCから入手し、ATCCの説明に従いインビトロで増殖させた。LNCaPヒト前立腺カルシノーマの異種移植片を、オスのヌードマウスで成長させた。ヌードマウスに対し皮下移植を行った。マウスの体重を測定し、電子ノギスを用いて腫瘍を3次元的に測定した。個々の腫瘍の容積を、高さ×幅×長さ、で計算した。血管新が発達した適切な大きさの腫瘍(腫瘍の外観により決定)を持つマウスを、治療グループへ無作為に抽出し、第33日目(細胞注射の3週間後)に、個体の体重に基づいて投薬した。この試験の結果を図1および2に示す。
ARX−デュオカルマイシンと結合したARX−αPSMAの抗腫瘍活性を、LNCaPマウスモデルにおいて試験した。PSMAを高レベルで発現しているLNCaP前立腺がん細胞を、ATCCから入手し、ATCCの説明に従いインビトロで増殖させた。LNCaPヒト前立腺カルシノーマの異種移植片を、オスのヌードマウスで成長させた。ヌードマウスに対し皮下移植を行った。マウスの体重を測定し、電子ノギスを用いて腫瘍を3次元的に測定した。個々の腫瘍の容積を、高さ×幅×長さ、で計算した。血管が発達した適切な大きさの腫瘍(腫瘍の外観により決定)を持つマウスを、治療グループへ無作為に抽出し、第33日目(細胞注射の3週間後)に、個体の体重に基づいて投薬した。
チューブリン阻害剤NCA1と結合したARX−αPSMA(ARXを有するドラスタチン類縁体)の抗腫瘍活性、および、遊離の、結合していないドラスタチンの抗腫瘍活性を、前立腺がん細胞株であるLNCaPおよびMDA−PCa−2b細胞株を用いて試験した。2つの前立腺がん細胞株、およびネガティブコントロールとして使用するPC−3細胞を培養し、非結合型ドラスタチン、非結合型デュオカルマイシン、またはADC ARX−αPSMA−デュオカルマイシンで処理し、処理してから72時間後に、Dojindo細胞計数キット−8(WST−8に基づく)を用いて細胞の生死を計測した。この実験の結果を、図3A、3Bおよび4に示す。
[実施例28:PSMA−デュオカルマイシンの72時間における前立腺がん細胞株生死判別試験]
DNAアルキル化剤であるデュオカルマイシンと結合したARX−αPSMAの抗腫瘍活性を、前立腺がん細胞株であるLNCaPおよびMDA−PCa−2b細胞株を用いて試験した。2つの前立腺がん細胞株、およびネガティブコントロールとして使用するPC−3細胞を培養し、非結合型ドラスタチン、非結合型デュオカルマイシン、またはADC ARX−αPSMA−デュオカルマイシンで処理し、処理してから72時間後に、Dojindo細胞計数キット−8(WST−8に基づく)を用いて細胞の生死を計測した。この実験の結果を図5A、5Bおよび6に示す。
[実施例29:ARX−αPSMA(A116)−NCA1のヒト臨床試験]
前立腺がん治療におけるARX−αPSMA(A116)−NCA1の安全性および/または有効性に関するヒト臨床試験。
[実施例30:前立腺がんの治療]
前立腺がん治療におけるARXαPSMA(A116)−NCA1の安全性および有効性に関するヒト臨床試験。
Claims (37)
- 式(VIII)または(IX)を構成する化合物、またはその化合物の、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは溶媒和物。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R1は、ポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項2に記載の化合物。
- 前記抗体は、抗前立腺特異的膜抗原(αPMSA)抗体である、請求項3に記載の化合物。
- 前記αPMSA抗体は、1つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項4に記載の化合物。
- 前記αPMSA抗体は、少なくとも1つ、かつ10個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項4に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項7に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項8に記載の化合物。
- 前記αPMSA抗体は、1つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項9に記載の化合物。
- 前記αPMSA抗体は、少なくとも1つ、かつ10個以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項9に記載の化合物。
- 式(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)を構成する化合物またはその塩。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R1は、ポリペプチドである、請求項12に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項13に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項14に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項12に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項17に記載の化合物。
- 式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)を構成するドラスタチンアナログを誘導体化するための方法であって、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。) - 前記ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる、請求項19に記載の方法。
- 式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)を構成する、化合物。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。) - R1は、ポリペプチドである、請求項22に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項23に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項24に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項22に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項26に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項27に記載の化合物。
- 式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)を構成する、化合物。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。) - R1は、ポリペプチドである、請求項29に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項30に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項31に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項29に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項33に記載の化合物。
- 前記抗体は、αPMSA抗体である、請求項34に記載の化合物。
- 請求項1〜18および22〜36のいずれか1項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体、賦形剤または結合剤と、を含む、薬学的組成物。
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