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JP2015514118A - ベンジルベンゼンナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）阻害剤の調製方法 - Google Patents

ベンジルベンゼンナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）阻害剤の調製方法 Download PDF

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JP2015514118A JP2015504847A JP2015504847A JP2015514118A JP 2015514118 A JP2015514118 A JP 2015514118A JP 2015504847 A JP2015504847 A JP 2015504847A JP 2015504847 A JP2015504847 A JP 2015504847A JP 2015514118 A JP2015514118 A JP 2015514118A
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Abstract

ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対し阻害効果を有する化合物を製造する方法、およびかかる化合物の調製に有用な合成中間体を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年４月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０７３６９７号の優先権を主張し、その全内容は、あらゆる目的において本明細書中に援用される。
ＳＧＬＴ１（主に、消化管刷子縁で見られる）およびＳＧＬＴ２（腎近位尿細管に局在）を含む、ナトリウム依存性（「活性」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、とても評価されている。特に、ＳＧＬＴ２は、腎臓によるグルコース再取り込みの主な担い手であることがわかった。今日では、腎臓ＳＧＬＴを阻害するのが、尿中により多くのグルコースを排泄させることにより高血糖を治療する有用なアプローチであると考えられている（Ａｒａｋａｗａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３２：５７８−８６，２００１；Ｏｋｕ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４８：１７９４−１８００，１９９９）。この治療的アプローチの可能性は、さらに、血清グルコースレベルが正常であり、一般的な腎機能障害または他の疾患も見られないものの、尿糖を排泄するという特徴を有する見かけ上良性の症候群である家族性腎性糖尿の症例においてＳＧＬＴ２遺伝子の突然変異が起こっているという最近の知見により支持される（Ｓａｎｔｅｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １４：２８７３−８２，２００３）。したがって、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物が、抗糖尿病薬としての使用に有望な候補である（Ｗａｓｈｂｕｒｎ ＷＮ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ １９：１４８５−９９，２００９で検討された）。また、癌細胞は、正常細胞と比べ、グルコース取り込みの増加を示すので、ＳＧＬＴを阻害することは、癌細胞を飢餓状態にすることにより癌を治療する方法として提案されている。例えば、研究により、ＳＧＬＴ２が肺癌の転移性病変におけるグルコース取り込みに何らかの役割を果たすことが示唆されている（Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ９２：８７４−９，２００１）。従って、ＳＧＬＴ２阻害剤は、抗癌剤として有用である可能性がある。
医薬開発を成功させるために、医薬活性に加えて更に活性物質自体の物理的性質に関連するパラメータが検討されている。これらのパラメータのいくつかとして、様々な環境条件下における活性物質の安定性、医薬製剤の製造における活性物質の安定性、および最終医薬組成物における活性物質の安定性が挙げられる。必要な安定性を付与するために、医薬品に使用される医薬活性物質は、可能な限り純粋であるべきで、これにより様々な環境条件下での長期貯蔵も安定となる。
本発明に従い調製した化合物は、ＷＯ２００１／０２７１２８号、ＵＳ２００４／０２３００４５号、ＵＳ２００５／０１２４５５５号、ＵＳ２００６／０１２２１２６号、ＵＳ２００７／０２３８８６６号、ＵＳ２００７／０２７５９０７号、ＵＳ２００８／０２４２５９６号、ＵＳ２００８／０１３２５６３号、ＵＳ２００８／０３１８８７４号、ＷＯ２００８／０３４８５９号、ＵＳ２００９／００３０００６号、ＵＳ２００９／００３０１９８、ＵＳ２００９／０１１８２０１号、ＵＳ２００９／０１５６５１６号、ＵＳ２０１０／００５６６１８号、ＵＳ２０１０／００６３１４１号およびＷＯ２０１０／１４７４３０号に記載の方法に従い、従前から調製されている。本発明の目的は、そのような化合物を調製するために改良された方法を提供することである。
一の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2015514118
の化合物を調製する方法を提供する。
式Ｉの化合物を調製する方法は、式ＩＩ：
Figure 2015514118
の化合物の第一反応混合物を形成することを含む。
また、第一反応混合物は、アルキル−マグネシウム複合体、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、またはジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウム、および第一有機溶媒をも含み、ここでアルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）以下であり、そして第一反応混合物は、中間体化合物を得るため−５０℃未満の温度である。
方法は、当該中間体化合物、第二有機溶媒、および式ＩＩＩ：
Figure 2015514118
の化合物の第二反応混合物を形成することも含む。
このようにして、式Ｉの化合物を調製できる。
式ＩのＸは、臭素またはヨウ素であり得る。式ＩのＹは、ＣＨＲc、Ｃ（＝Ｏ）、ＯまたはＳであり得る。式ＩのＺは、ＣＨ2ＯＲa、ＯＲa、ＳＲaまたはＳ（Ｏ）m−Ｒaであり得る。
式ＩのＲ1は、塩素であり得る。式ＩのＲ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＣＨ2ＯＲa、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩのＲ2およびＲ3の少なくとも一方は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり得る。そして、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩのＲ4は、ＨまたはＯＲ4aであり得る、ここでＲ4aはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり得る。あるいは、Ｒ2およびＲ4は原子と結びつき、ここで、それぞれは５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合している。
式ＩのＲ5は、Ｈまたは−ＣＨ2ＯＲaであり得る。あるいは、Ｒ4およびＲ5は原子と結びつくことがあり得て、ここで、それぞれは５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合している。
式ＩのＲaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＲbであり得る。式ＩのＲbは、保護基であり得る。
式ＩのＲcは、Ｈ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。あるいは、Ｒcは、Ｒ4またはＲ5のいずれか一方と結合を形成するように結びつくことがあり得る。
式Ｉの環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Ｉの環Ｄは、存在しないかまたはヘテロアリールであり得る。
式Ｉの下付き文字ｍは、１〜２の整数であり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、１〜４の整数であり得る。
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基またはそれらの一部は、任意で、部分的または完全にフッ素化されていることがある。そして、式Ｉの化合物の１つまたは複数の水素原子は、任意で、重水素に置換されていることがある。
第二実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
Figure 2015514118
の化合物を調製する方法を提供する。
式ＩＩａの化合物を調製する方法は、式ＩＶ：
Figure 2015514118
の化合物を有する第一反応混合物を形成することを含む。
また、第一反応混合物は、式Ｖ：
Figure 2015514118
の化合物も含む。
式ＩＩａの化合物を調製する方法は、式ＩＩａの化合物を調製するのに適切な条件下で行う。
式ＩＩａのＲ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。式ＩＩａのＲ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩＩａのＲ3aは、ＯＨであり得る。式ＩＩａのＲ6は、ＯＨまたはＢｒであり得る。式ＩＩａのＸは、臭素またはヨウ素であり得る。
式ＩＩａのアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基または一部は、任意で、部分的または完全にフッ素化されていることがある。そして、式ＩＩａの１つまたは複数の水素原子は、任意で、重水素に置換されていることがある。
第三実施形態では、本発明は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で有する組成物を提供する。組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ａをも組成物の約１％未満の量で含み得る。組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ｂをも組成物の約３％未満の量で含み得る。組成物は、本発明の方法により調製できる。組成物の化合物は、Ｒ3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり得るものである。そして、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。また、Ｒ4は、ＨまたはＯＲ4aであり得て、ここでＲ4aはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり得る。
図１は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成方法を示す。
図２Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アリールマグネシウムを介したカップリングを使用してＯ−スピロおよびＣ−スピロ化合物を含む化合物６の類似体を生成する様子を示す。
図３は、生成物中にヘテロアリール環を含有する本発明のＳＧＬＴ阻害剤を調製する一般的なスキームを示す。
図４は、本発明に係る、テトラヒドロチオピラン化合物を調製するための一般的な合成方法を示す。
図５Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、如何にしてトリヒドロキシ−６−（メトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンまたはトリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンからＳＧＬＴ阻害剤を調製できるかを示す。
図６ＡおよびＢは、本発明のシクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサノン化合物を調製するための一般的な合成方法を示す。
図７は、いくつかのヨウ化アリール前駆体を本発明の化合物にする一般的な合成を示す。
Ｉ．概略
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに対し阻害効果を有する化合物を調製する方法を提供する。方法は、ベンゼン環系を最終化合物の糖部分にカップリングするために、グリニャールまたは促進グリニャール、例えば、ターボグリニャール、試薬を使用することを含む。また、本発明は、かかる化合物の調製に有用な合成中間体も提供する。
ＩＩ．定義
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせとして、指示した個数の炭素原子を有する一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、直鎖または分岐鎖であってもよく、指定された場合、任意で、上述のような１〜３個の適切な置換基と置換されることがある。アルキル基の具体例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素より選択される一価ハロゲンラジカルまたは原子を意味する。好ましいハロ基は、フッ素、塩素および臭素である。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンと置換された上述のようなアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の具体例としては、これらに限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせとして、指示した個数の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、ＥまたはＺ型の直鎖または分岐鎖であってもよく、指定された場合、任意で、上述のような１〜３個の適切な置換基と置換されることがある。アルケニル基の具体例としては、これらに限定されないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、ビニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせとして、指示した個数の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、直鎖または分岐鎖であってもよく、指定された場合、任意で、上述のような１〜３個の適切な置換基と置換されることがある。アルキニル基の具体例としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、アルキル−Ｏ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでアルキルは上述の通りである。アルコキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ヒドロキシアルコキシ」および「ヒドロキシアルキルオキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、ＨＯ−アルコキシ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでアルコキシは上述の通りである。ヒドロキシアルコキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシイソプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシイソブトキシ、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヒドロキシペントキシ、ヒドロキシイソペントキシ、ヒドロキシヘキソキシ、ヒドロキシイソヘキソキシ、ヒドロキシヘプトキシ、ヒドロキシオクトキシ等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルケニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、アルケニル−Ｏ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでアルケニルは上述の通りである。アルケニルオキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−イソブテニルオキシ、２−イソブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、アルキニル−Ｏ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでアルキニルは上述の通りである。アルキニルオキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲンと置換された上述のようなアルコキシラジカルを指す。ハロアルコキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせとして、炭素環を形成する３個以上の炭素を有する一価脂環族飽和炭化水素ラジカルを指し、指定された場合、任意で、上述のような１〜３個の適切な置換基と置換されることがある。シクロアルキル基の具体例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「シクロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、シクロアルキル−Ｏ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでシクロアルキルは上述の通りである。シクロアルコキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせとして、上述のようなシクロアルキル基を指し、ここで当該環における１つまたは複数の炭素はＮ、ＳおよびＯより選択されるヘテロ原子によって置換される。ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせとして、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−型の脂肪族ラジカルを指し、ここでヘテロシクロアルキルは上述の通りである。ヘテロシクロアルコキシ基の具体例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラノキシ、ピロリジンオキシおよびテトラヒドロチオフェノキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６〜１６個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式、三環式またはそれ以上の芳香環集合体を指す。例えば、アリールは、フェニル、ベンジルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってもよい。「アリーレン」は、アリール基から誘導された二価のラジカルを意味する。アリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキレンより選択される１、２または３個のラジカルにより一置換、二置換または三置換されうる；それらの全ては、さらに任意で、例えば、先に記載のように置換されていてもよく；または１−もしく２−ナフチル；または１−もしくは２−フェナントレニルであり得る。アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ等のフェニルの隣り合った２個の炭素原子に結合した二価の置換基である。また、オキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキレンは、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレン等のフェニルの隣り合った２個の炭素原子に結合している二価の置換基でもある。オキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン−フェニルの一例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニル、またはアルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキルもしくはトリフルオロメチルにより一置換または二置換されたフェニル、特にフェニル、またはアルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより一置換または二置換されたフェニル、そしてとりわけフェニルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含む単環式または縮合二環式、三環式またはそれ以上の芳香環集合体を指し、ここで環原子の１〜４個はそれぞれＮ、ＯまたはＳであるヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、あるいは置換された、特に例えば、アルキル、ニトロまたはハロゲンにより一置換または二置換された任意の他のラジカルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジル、有利には２−または３−ピリジルを表す。チエニルは、２−または３−チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは２−、３−または４−キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−または４−イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、それぞれ、好ましくは３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは２−または４−チアゾリル、そしてより好ましくは、４−チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは１−、２−または５−（１，２，４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、あるいは置換された、特に一置換または二置換された任意のラジカルである。
本明細書で使用する場合、用語「適切な置換基」は、化学的および医薬的に許容された基、すなわち、本発明の化合物の調製を著しく阻害せず、または本発明の化合物の有効性を打ち消すものではない部分を意味する。このような適切な置換基は、当業者によって日常的に選択することができる。適切な置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択してもよい。適切な置換基として上で列挙した基は、適切な置換基が更に任意で置換されえないことを除き以下においても同様に定義する。
本明細書で使用する場合、用語「反応混合物を形成する」とは、少なくとも２つの異なる種を、一緒に混合して反応できるように接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、加えた試薬間の反応から直接製造してもよく、あるいは加えた１つまたは複数の試薬由来で、反応混合物において生成し得る中間体から製造してもよいことを理解するべきである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル−マグネシウム複合体」は、マグネシウム金属、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルなどのアルキル基、および任意で、ハロゲン化物を有する複合体を指す。代表的なアルキル−マグネシウム複合体としては、これらに限定されないが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、またはジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウムが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「有機溶媒」は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノール、等の溶媒を指す。好ましい有機溶媒としては、テトラヒドロフランおよびヘプタンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「保護基」は、ある官能基を非反応性にできるが、その官能基を元の状態に復元すべく除去可能な化合物を指す。このような保護基は当業者に公知であり、全内容を参照により本明細書中に援用する「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６で開示されている化合物が挙げられる。保護基は、塩基または酸などの特定の反応条件下で、他の条件下よりも不安定となるように選択することができる。酸に不安定な保護基は、典型的には、塩基および他の反応条件の下では安定だが、酸性条件下になると切断されるものである。同様に、保護基を除去するための試薬は、除去する条件に依存する。酸に不安定な保護基を使用する場合、保護基を除去するための試薬は、強酸などの酸である。
本明細書で使用する場合、用語「フッ素化」は、本発明の基にある少なくとも１つの水素をフッ素に置換することを指す。アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基を含むがこれらに限定されない本発明の任意の基は、フッ素化できる。
本明細書で使用する場合、用語「促進剤(ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は、反応混合物中の成分の反応を促進させる薬剤を指す。本発明において有用な促進剤は、グリニャール反応を促進するものである。
本明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、結合の不均等開裂において結合電子対を維持している基を指す。例えば、脱離基は、求核置換反応において脱離しやすい。適切な脱離基としては、これらに限定されないが、クロリド、ブロミド、トシレート、トリフレート等が挙げられる。当業者は、本発明に有用な他の脱離基を認識するであろう。
本明細書で使用する場合、用語「還元剤」は、原子を高い酸化状態から低い酸化状態に還元できる薬剤を指す。また、還元剤は、本発明に有用な保護基に使用してもよい。本発明に有用な還元剤としては、これらに限定されないが、トリメチルシランおよびトリエチルシランなどのトリアルキルシランが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「マグネシウムを実質的に含まない」は、反応混合物における式Ｉａの化合物の量と比べ０．１当量未満のことを指す。式Ｉａの化合物は、ケタールであり得る。
本明細書で使用する場合、用語「ルイス酸」は、孤立電子対を受けとる任意の種を指す。ルイス酸のＩＵＰＡＣ定義では、任意の「電子対受容体である分子体（および対応する化学種）」を含むとされている。代表的なルイス酸としては、これに限定されないが、ＺｎＣｌ2が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「強酸」は、水溶液中で完全にイオン化し、よってｐＫａが＜−１．７４である任意の酸を指す。適切な強酸としては、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「反応容器」は、反応を行うための任意の容器を指す。反応容器は、５ｍＬ〜５Ｌ規模の丸底フラスコ、あるいはキログラムまたは数百リットルの規模で計測されるリアクターであり得る。
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、投入後に、生体内でいくつかの化学的または生理学的なプロセスを経て生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物を指す（例えば、あるプロドラッグは、生理的ｐＨに達すると、または酵素作用を経ると、生物学的に活性な化合物に変換される）。プロドラッグ自体は、所望の生物学的活性を有していても有していなくてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「促進(ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）グリニャール試薬」は、促進剤とアルキル−マグネシウム複合体のグリニャール試薬との複合体を指す。促進グリニャール試薬は、求核付加において当該試薬のマグネシウム−ハロゲン変換に好適な速度論的塩基性（ｋｉｎｅｔｉｃ ｂａｓｉｃｉｔｙ）を高めさせる添加物を有する。また、促進は、種の溶解度が増加することにより起こる。促進試薬の他の態様は、副反応の発生を最小限に抑えることである。促進グリニャール試薬としては、これらに限定されないが、ＬｉＣｌと、塩化イソプロピルマグネシウムまたは塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、市販のターボグリニャール試薬との複合体が挙げられる。他の促進グリニャール試薬として、塩化リチウムと、二級アルキルマグネシウムクロリド、例えば、環状アルキルマグネシウムクロリド、すなわち、シクロプロピルマグネシウムクロリド、シクロブチルマグネシウムクロリド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルイルマグネシウムクロリド、シクロヘプチルマグネシウムクロリド、等との組み合わせが挙げられるだろう。他の二級アルキルマグネシウムクロリドとしては、これらに限定されないが、２−ペンチルマグネシウムクロリド、３−ペンチルマグネシウムクロリド、２−ヘキシルマグネシウムクロリド、３−ヘキシルマグネシウムクロリド、２−ヘプチルマグネシウムクロリド、３−ヘプチルマグネシウムクロリド、４−ヘプチルマグネシウムクロリド、およびそれらの異性体が挙げられる。他の有用なアルキルマグネシウムクロリドとしては、ビス（トリメチルシリル）メチルマグネシウムクロリド、およびトリメチルシリルメチルマグネシウムクロリドが挙げられる。また、反応性を更に調整するために、塩化リチウムの代わりに、あるいは塩化リチウムに加えて、他の塩を使用してもよい。
ＩＩＩ．化合物
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ：
Figure 2015514118
の化合物を調製できる。
式ＩのＹは、ＣＨＲc、Ｃ（＝Ｏ）、ＯまたはＳであり得る。式ＩのＺは、ＣＨ2ＯＲa、ＯＲa、ＳＲaまたはＳ（Ｏ）m−Ｒaであり得る。
式ＩのＲ1は、塩素であり得る。式ＩのＲ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＣＨ2ＯＲa、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩのＲ2およびＲ3の少なくとも一方は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり得る。そして、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩのＲ4は、ＨまたはＯＲ4aであり得る、ここでＲ4aはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり得る。あるいは、Ｒ2およびＲ4は原子と結びつき、ここで、それぞれは５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合している。
式ＩのＲ5は、Ｈまたは−ＣＨ2ＯＲaであり得る。あるいは、Ｒ4およびＲ5は、原子と結びつくことがあり得る、ここで、それぞれは５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合している。
式ＩのＲaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＲbであり得る。式ＩのＲbは、保護基であり得る。
式ＩのＲcは、Ｈ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。あるいは、Ｒcは、Ｒ4またはＲ5のいずれか一方と結合を形成するように結びつくことがあり得る。
式Ｉの環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Ｉの環Ｄは、存在しないかまたはヘテロアリールであり得る。
式Ｉの下付き文字ｍは、１〜２の整数であり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、１〜４の整数であり得る。
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基または式Ｉのそれらの一部は、任意で部分的または完全にフッ素化されていることがある。そして、式Ｉの化合物の１つまたは複数の水素原子は、任意で、重水素に置換されていることがある。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ1がハロであり得るものである。別の実施形態では、Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ1は、Ｃｌであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ3は、２−シクロプロポキシエトキシであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。また更に別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシであり得る。また更に別の実施形態では、Ｒ4は、Ｈであり得る。
環Ｃは、任意の適切なアリールまたはヘテロアリール環であり得る。環Ｃに有用なアリール環としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。環Ｃに有用なヘテロアリール環としては、これらに限定されないが、ピロール、ピリジン、ピラン、チオフェン、チオピラン、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドールおよびベンゾチオフェンが挙げられる。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、チアジアゾールまたはベンゾチオフェンであり得る。別の実施形態では、環Ｃは、フェニルであり得る。いくつかの別の実施形態では、環Ｃは、チアジアゾールであり得る。
環Ｄは、存在しないかまたは任意の適切なヘテロアリール環であり得る。環Ｃに有用なヘテロアリール環としては、これらに限定されないが、ピロール、ピリジン、ピラン、チオフェン、チオピラン、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドールおよびベンゾチオフェンが挙げられる。いくつかの実施形態では、環Ｄは、存在しないことがあり得る。別の実施形態では、環Ｄは、フラン、チオフェンまたはピラジンであり得る。
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルであり、そして環Ｄは存在しないことがあり得る。別の実施形態では、環Ｃはベンゾチオフェンであり、そして環Ｄは存在しないことがあり得る。いくつかの別の実施形態では、環Ｃはチアジアゾールであり、そして環Ｄは、フラン、チオフェンまたはピラジンであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に従い調製した化合物は、式Ｉａ：
Figure 2015514118
の化合物であり、
ここで、式ＩａのＲ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩａのＲ4は、Ｈ、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。別の実施形態では、Ｒ1は、Ｃｌであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈであり得る。別の実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり得る。また更に別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒaは、それぞれ独立して、ＨまたはＲbであり得る。別の実施形態では、Ｒaは、それぞれＨであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒaは、それぞれＲbであり得る。本発明の化合物に有用な保護基としては、ヒドロキシまたはチオール保護基などの任意の適切な保護基が挙げられる。このような保護基は当業者に公知であり、全内容を参照により本明細書中に援用する「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６で開示されている化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒbの保護基は、酸に不安定な保護基である。適切な酸に不安定な保護基には、酸の存在下で除去可能な任意の保護基が挙げられ、これらに限定されないが、シリル保護基およびｔ−ＢＯＣ保護基が挙げられる。シリル保護基としては、これに限定されないが、トリメチルシランが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明に従い調製した化合物は、Ｒ2がＨであり得て；Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシあり得て；そしてＲ4がＨ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得るものである。別の実施形態では、Ｒ2がＨであり得て；Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得て；そしてＲ4がメトキシであり得るものである。
別の実施形態では、Ｒ1は塩素であり得て；そしてＲ2は、Ｈであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得る。
本発明に従い調製した化合物は、ＹがＯでありそしてＲ4がＯＨであるヘミケタールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得る。別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり得て；Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得て；そしてＲ4は、ＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得て；そしてＲaのそれぞれは、以下の構造：
Figure 2015514118
におけるＲbであり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
本発明に従い調製した化合物は、ＹがＯでありそしてＲ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシであるケタールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得て；そしてＲaは、それぞれ独立して、ＨまたはＲbであり得る。別の実施形態では、式Ｉの化合物のＲbは、それぞれ酸に不安定な保護基であり得る。いくつかの実施形態では、酸に不安定な保護基は、トリメチルシランである。別の実施形態では、Ｒaは、それぞれＨであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシであり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈであり得る。別の実施形態では、本発明に従い調製した化合物は、Ｒ2がＨであり得て；Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得て；Ｒ4がＨであり得て；そしてＲaがそれぞれＨであり得るものである。いくつかの別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり得て；Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得て；Ｒ4は、Ｈであり得て；そしてＲaはそれぞれＨであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に従い調製した化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有しうる。
また、本発明は、式Ｉの化合物の調製における合成中間体として有用な化合物をも提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2015514118
の化合物を提供し、
ここで、Ｘは臭素またはヨウ素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａ：
Figure 2015514118
を有し、
ここで、式ＩＩａのＲ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。式ＩＩａのＲ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
式ＩＩａのＸは、臭素またはヨウ素であり得る。
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基または式ＩＩａの一部は、任意で、部分的または完全にフッ素化されていることがある。そして、式ＩＩａの１つまたは複数の水素原子は、任意で、重水素に置換されていることがある。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｒ1がハロであり得るものを含む。別の実施形態では、Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ1はＣｌであり得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｒ2がＨであり得るものを含む。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得るものを含む。別の実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、または（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ3は、２−シクロプロポキシエトキシであり得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｒ1が、塩素であり得て；Ｒ2が、Ｈであり得て；そしてＸが、ヨウ素であり得る構造を有する。別の実施形態では、Ｒ3は、ヒドロキシであり得る。いくつかの別の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａのＲ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａは、Ｒ1が、ハロであり得て；Ｒ2が、Ｈであり得て；そしてＲ3が、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであり得る構造を有する。別の実施形態では、式ＩＩａは、Ｒ1が、塩素であり得て；Ｒ2が、Ｈであり得て；そしてＲ3が、エトキシまたは２−シクロプロポキシエトキシであり得る構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのラジカルＺは、−ＯＭｅまたは−ＳＭｅであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
Figure 2015514118
を有し、
ここで、Ｒ6は、ＯＨまたはＢｒであり得る。別の実施形態では、Ｒ6は、ＯＨであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ6は、Ｂｒであり得る。更に別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、Ｒ1が塩素であり得て；Ｒ2がＨであり得て；そしてＸがヨウ素であり得る構造を有する。また更に別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｖ：
Figure 2015514118
の化合物を提供し、
ここで、Ｒ3aは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
ＬＧ−Ｒ3b ＶＩ
の化合物を提供し、
ここで、Ｒ3bは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルキニルであり得て；そしてＬＧは脱離基であり得る。
脱離基ＬＧは、任意の適切な脱離基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシ（光延型カップリングを用いる、Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９．１０９（６）：ｐ．２５５１−２６５１．，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｐｉｌｏｔ−Ｐｌａｎｔ−Ｓｃａｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ａｌｋｙｌａｔｅｄ Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ Ｓ，Ｓ−Ｄｉｏｘｉｄｅ：Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｌａｔｅ−Ｓｔａｇｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１０．１４（４）：ｐ．８６８−８７７）、オキソニウムイオン、ノナフレート、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレート、メシレート、ナイトレート、ホスフェート、フェノキシド、例えば、活性フェノキシド、アルコール、カルボン酸、アシル基等であり得る。いくつかの実施形態では、脱離基は、例えば、トリフレート、ノナフレート、フルオロスルホネート、トシレート、メシレート、エステル、フェノキシド、例えば、活性フェノキシド、カルボン酸およびエステルとともに、酸素原子を介して残りの分子に結合し得る。別の実施形態では、脱離基ＬＧは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシ、トシレートまたはメシレートであり得る。いくつかの別の実施形態では脱離基ＬＧは、クロリド、ブロミド、ヨージドであり得る。更に別の実施形態では、脱離基ＬＧは、ヒドロキシであり得る。また更に別の実施形態では、脱離基ＬＧは、トシレートまたはメシレートであり得る。更に別のいくつかの実施形態では、脱離基ＬＧは、クロリド、ブロミドまたはトシレートであり得る。別の実施形態では、脱離基はトシレートである。
いくつかの実施形態では、式ＶＩのＲ3bは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり得る。別の実施形態では、式ＶＩのＲ3bは、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ3bは、エチルまたは２−シクロプロポキシエチルであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ3bは、２−シクロプロポキシエチルであり得る。
脱離基ＬＧおよびＲ3bの任意の組み合わせが式ＶＩの化合物に適切である。いくつかの実施形態では、脱離基ＬＧは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシ、トシレートまたはメシレート、そしてＲ3bは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり得る。別の実施形態では、脱離基ＬＧは、クロリド、ブロミドまたはトシレートであり得て、そしてＲ3bは、エチルまたは２−シクロプロポキシエチルであり得る。
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
また更に別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体および立体異性体、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれも含む。本発明の化合物は、炭素原子が不斉中心であることがあり得て、従って本発明の化合物は、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー形態またはそれらの混合物として存在し得る。全ての配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ラセミ体、ジアステレオマー、およびかかる異性体の他混合物に加え、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、および互変異性体も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る化合物は、出発物質として、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはラセミ混合物を用いて調製できる。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶法、または当業者に公知の他の方法によって分離できる。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が特定の原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子に置換されている本発明の同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、これらに限定されないが、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素の同位体（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆ、35Ｓおよび36Ｃｌ）が挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、化合物およびそれらのプロドラッグおよび代謝物の組織分布アッセイに有用であり得て；このようなアッセイに好ましい同位体としては、3Ｈおよび14Ｃが挙げられる。さらに、重水素（2Ｈ）のような重い同位体で置換される特定の状況で、代謝安定性が増加することがあり、これにより生体内半減期の増加または必要投入量の減少などの治療上の利点がもたらされる。本発明の同位体標識化合物は一般に、本明細書に記載の方法に従い非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製できる。
場合により、式Ｉの化合物は、適切な溶媒中で、例えば天然アミノ酸のＤまたはＬエナンチオマーといった複合体形成試薬と反応させて、対応する結晶複合体、例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸複合体を形成してもよい。式Ｉの化合物のアミノ酸複合体は、アミノ酸と精製化合物とを適切な溶媒中で、または化合物および他の試薬を含有する粗反応混合物中で、混合することにより形成してもよい。複合体を形成するのに任意の適切なアミノ酸を使用でき、これには天然および合成アミノ酸に加えて、天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体が含まれる。天然アミノ酸は、遺伝コードによりコードされるものであり、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、システイン（Ｃ）、およびメチオニン（Ｍ）が含まれる。ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、およびＯ−ホスホセリンといった天然アミノ酸の修飾形態も適切である。アミノ酸類似体および非天然アミノ酸を使用することもできる。例えば、本発明の化合物と共結晶を形成するのにＬ−ピログルタミン酸が使用できる。
ＩＶ．調製方法
本発明は、式ＩおよびＩＩａの化合物を調製するための方法を提供する。
Ａ．式Ｉの化合物
式Ｉの化合物は、グリニャールまたは促進グリニャール法、例えば、ターボグリニャール法を含む様々なカップリング方法により調製できる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、アルキル−マグネシウム複合体、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、またはジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウム、および第一有機溶媒の第一反応混合物を形成することにより式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。ここで、アルキルマグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）以下であり、そして第一反応混合物は、中間体化合物を得るため約−５０℃未満の温度である。方法は、中間体、第二有機溶媒、および式ＩＩＩの化合物の第二反応混合物を形成することも含む。このようにして、式Ｉの化合物を調製できる。
いくつかの実施形態では、本発明は、中間体化合物を得るため、式ＩＩａの化合物、アルキル−マグネシウム複合体、および第一有機溶媒の第一反応混合物を形成することにより式Ｉａの化合物を調製する方法を提供する。方法は、中間体、第二有機溶媒、および式ＩＩＩａの化合物の第二反応混合物を形成することも含む。このようにして、式Ｉａの化合物を調製できる。
アルキル−マグネシウム複合体は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、またはジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウムを含むがこれらに限定されない任意の適切なアルキル−マグネシウム複合体であり得る。いくつかの実施形態では、アルキル−マグネシウム複合体は、（イソプロピル）ＭｇＣｌであり得る。
第一および第二有機溶媒は、任意の適切な有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ペンタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン（ラセミ体）、またはそれらの混合物であり得る。第一および第二有機溶媒は同じであっても異なっていてもよい。
本発明の方法において形成した中間体は、単離してもよく、あるいは更なる単離もしくは精製をせずに使用してもよい。いくつかの実施形態では、中間体化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有し得て、
ここで、Ｘ’はアルキル−マグネシウム複合体由来のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＣｌまたはＢｒであり得る。
式Ｉの化合物は、任意の適切な比率のアルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物を用いて調製できる。例えば、式ＩＩの化合物は、アルキルマグネシウム複合体と等モル量またはそれより過剰量で存在できる。クロスカップリング反応および他の副反応を最小化するために好ましい比率は、式ＩＩの化合物が、アルキルマグネシウム複合体よりわずかにモル過剰であるものである。アルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の適切な比率としては、１．０以下、または約０．９０〜１．０、または約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が挙げられる。アルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の他の適切な比率としては、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、および１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
また、本発明の方法は、第一反応混合物中に促進剤を含めることもできる。促進剤は、微量のヨウ素、ヨウ化メチル、ジブロモエタン、またはリーケＭｇの調製法を用いてｉｎ ｓｉｔｕで形成したＭｇの追加を含む、グリニャール試薬の性能を改善する任意の適切な試薬であり得る。Ｍｇの放出に対する障壁として作用する表面ＭｇＯを減らすことによって、Ｍｇの性能を向上させる方法もある。促進剤としては、これらに限定されないが、塩化リチウム、臭化リチウム、リチウムアセチルアセトネート、過塩素酸リチウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化セリウム、塩化ランタン（および他の希土類塩化物）、塩化スズ、塩化インジウム、塩化カドミウム、塩化鉄、塩化銅、塩化マンガン、水素化ジイソブチルアルミニウム（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，ｖｏｌ６ ｐ９０６）、ヨウ素（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，５８５）、リーケマグネシウム（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，７１７８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７３，８７９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，１７７５）、ＴＭＳＣｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００８，１２，１１８８−１１９４；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．ＤｅＶ．２００１，５，４７９）、２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，８（２）：３０５−３０７）が挙げられる。例えば、ホスホルアミド、ポリアミンまたはポリアミンエーテルまたはポリエーテルアミン（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］エーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、ジアミノアルキルアルコール（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エタノール）ジヒドロキシジスルホンアミド、サレン触媒およびその他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８．２００８（１１）：ｐ．１６４７，１６７５参照）等の反応速度を増加させるためにグリニャール試薬のオリゴマー化を中断する他の薬剤を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、促進剤は、ＬｉＣｌ、ＺｎＣｌ2、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、トリメチルシリルクロリド、または２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）であり得る。別の実施形態では、促進剤は、ＬｉＣｌであり得る。いくつかの別の実施形態では、促進剤は、アルキル−マグネシウム複合体と複合体を形成する。例えば、アルキル−マグネシウム複合体が（イソプロピル）ＭｇＣｌでありそして促進剤がＬｉＣｌである場合、促進剤およびアルキル−マグネシウム複合体の複合体は、ＬｉＣｌ・（イソプロピル）ＭｇＣｌであり得る。更に別の実施形態では、促進剤は、ＺｎＣｌ2であり得る。また更に別の実施形態では、促進剤は、ＬｉＣｌまたはＺｎＣｌ2であり得る。また更に別の実施形態では、促進剤は、ＬｉＣｌおよびＺｎＣｌ2の組み合わせであり得る。
促進剤は任意の適切な量で存在でき、そしてアルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率と同じまたは異なる比率であってもよい。促進剤／式ＩＩの化合物の適切な比率としては、１．０以下、または約０．９０〜１．０、または約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が挙げられる。促進剤／式ＩＩの化合物の他の適切な比率としては、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、および１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が挙げられる。促進剤は、アルキル−マグネシウム複合体に対し、例えば、約０．９〜約１．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）等の約０．９、０．９５、１．０、１．０５および約１．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）を含む任意の適切な比率で存在し得る。いくつかの実施形態では、促進剤／アルキル−マグネシウム複合体の比率は、約１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
第一反応混合物は、任意の適切な温度であり得る。第一反応混合物に適切な温度として、は約−５０℃、または約−７５℃〜約−５０℃、または約−６０℃〜約−５０℃が挙げられる。また、第一反応混合物に適切な温度として、約−１００℃、−９０℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、−６０℃、−５５℃、および約−５０℃も挙げられる。いくつかの実施形態では、第一反応混合物は、約５０℃未満の温度である。別の実施形態では、第一反応混合物は、約−６０℃〜約−５０℃の温度である。
いくつかの実施形態では、第二反応混合物に、追加のアルキル−マグネシウム複合体を含めることもできる。追加のアルキル−マグネシウム複合体は、式ＩＩの化合物に対し、例えば、約０．０１〜約０．１（ｍｏｌ，ｍｏｌ）等の約０．０１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、０．０１５、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０５５、０．０６、０．０６５、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０８５、０．０９、０．０９５、および０．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）を含む任意の適切な比率で存在し得る。いくつかの実施形態では、第二反応混合物における追加アルキルマグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、約０．０１〜約０．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。追加アルキル−マグネシウム複合体の量は、式ＩＩＩの化合物の溶液中に存在する水分量などの様々な要因に依存し得る。いくつかの例では、追加アルキル−マグネシウム複合体の量は、例えばカールフィッシャー水分滴定等により、式ＩＩＩの化合物の溶液を滴定することによって決定される。クロスカップリングおよび他の副反応を減少させるのに好ましい第二の反応混合物の量は、追加アルキル−マグネシウム複合体がモル基準で式ＩＩの残留化合物を超えないものである。
第二反応混合物は、任意の適切な温度であり得る。第二反応混合物に適切な温度として、約−１００℃〜約０℃、または約−７５℃〜約−２５℃、または約−６０℃〜約−２５℃、または約−６０℃〜約−５０℃または約−６０℃〜約−１０℃が挙げられる。また、第二反応混合物に適切な温度として、約−１００℃、−９０℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、−６０℃、−５５℃、−５０℃、−４５℃、−４０℃、−３５℃、−３０℃、−２５℃、−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃および約０℃も挙げられる。いくつかの実施形態では、第二反応混合物は、約−６０℃〜約−２５℃の温度である。別の実施形態では、第二反応混合物は、約−６０℃〜約−１０℃の温度である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有し、
そして、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＩの化合物を有する第一反応混合物を形成することを含む方法により調製する。第一反応混合物はまた、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化リチウム、テトラヒドロフラン、およびヘプタンをも含み、ここで、塩化イソプロピルマグネシウム／式ＩＩの化合物の比率は、約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、そして塩化イソプロピルマグネシウム／ＬｉＣｌの比率は、約１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、第一反応混合物は、中間体を得るため５０℃未満の温度である。方法は、中間体、第二有機溶媒、および以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＩＩの化合物を有する第二反応混合物を形成することも含む。
このようにして、式Ｉの化合物を調製する。
いくつかの実施形態では、中間体は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する。
いくつかの実施形態では、第二反応混合物は、追加の塩化イソプロピルマグネシウムおよび追加塩化リチウムをも含み、ここで追加塩化イソプロピルマグネシウム／式ＩＩの化合物の比率は約０．０１〜約０．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、そして追加塩化イソプロピルマグネシウム／追加ＬｉＣｌの比率は１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
第一および第二反応混合物は、異なる反応容器または同じ反応容器で形成してもよい。いくつかの実施形態では、第一および第二反応混合物は、異なる反応容器内で形成する。別の実施形態では、第一および第二反応混合物は、同じ反応容器内で形成する。
本発明の方法は、他の様々な工程を含めることができる。例えば、Ｒ4がＯＨである化合物（いくつかの実施形態では、ヘミケタール）を、Ｒ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシである化合物（いくつかの実施形態では、ケタール）に変換できる。
いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、強酸、およびＲ4はＯＨでありかつＲaはそれぞれＲbである式Ｉの化合物を含む第三反応混合物を形成することも含み、これによりＲ4はＣ1〜Ｃ3アルコキシでありかつＲaは、それぞれ独立して、ＨまたはＲbであり得る式Iの化合物を形成する。
第三反応混合物における有用な強酸としては、これらに限定されないが、塩酸、酢酸、硫酸、および硝酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、強酸は塩酸である。
第三反応混合物における式Ｉの保護基Ｒbは、同一または異なる工程で除去できる。保護基の除去は、一般的に当業者に公知であり、全内容を参照により本明細書中に援用する「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６で開示されている様々な方法によって達成できる。いくつかの実施形態では、第三反応混合物における式Ｉの化合物のＲbは、それぞれ酸に不安定な保護基あることにより第三反応混合物における酸に不安定な保護基を除去し、そしてＲaがそれぞれＨであるような式Ｉの化合物を形成する。適切な酸に不安定な基およびこれらを除去するための方法は、上述の通りである。
第三反応混合物は、任意の適切な温度であり得る。第三反応混合物に適切な温度として、約−５０℃〜約５０℃、または約−２５℃〜約２５℃、または約−１５℃〜約２５℃が挙げられる。また、第三反応混合物に適切な温度として、約−５０℃、−４５℃、−４０℃、−３５℃、−３０℃、−２５℃、−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、または約５０℃も挙げられる。いくつかの実施形態では、第三反応混合物は、約−１０℃〜約２５℃の温度である。別の実施形態では、第三反応混合物は、約０℃の温度である。
同様に、Ｒ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシである化合物は、Ｒ4がＨである化合物に変換できる。いくつかの実施形態では、方法は、還元剤およびＲ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシである式Ｉａの化合物を含み、かつマグネシウムを実質的に含まない第四反応混合物を形成することによりＲ4がＨである式Ｉａの化合物を調製する。例えば、マグネシウムは、式Ｉａの化合物の量に対し約０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１当量未満の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、マグネシウムを実質的に含まない反応は、式Ｉａの化合物の量に対し約０．１当量未満であることを含み得る。
任意の適切な還元剤が本発明の方法に有用である。例えば、還元剤としては、これらに限定されないが、トリメチルシランおよびトリエチルシランなどのトリアルキルシランが挙げられる。他の還元剤は当業者に公知であり、例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９に記載のものがある。
第四反応混合物における式Ｉの保護基Ｒbは、同一または異なる工程で除去できる。いくつかの実施形態では、任意の保護基Ｒbは、第四反応混合物中の還元剤により除去される。
第四反応混合物は、任意の適切な温度であり得る。第四反応混合物に適切な温度として、約−５０℃〜約０℃、または約−４０℃〜約−１０℃、または約−３０℃〜約−２０℃、または約−２５℃〜約−２２℃が挙げられる。また、第四反応混合物に適切な温度として、約−５０℃、−４５℃、−４０℃、−３５℃、−３０℃、−２５℃、−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃および約０℃も挙げられる。いくつかの実施形態では、第四反応混合物は、約−４０℃〜約−１０℃の温度である。別の実施形態では、第四反応混合物は、約−２５℃〜約−２２℃の温度である。
式Ｉａの化合物を製造する方法は、高レベルの純度の式Ｉａの化合物を得ることができる。本発明の方法により調製される式Ｉａの化合物は、約８０％超の純度、約８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または約９９％超の純度を含むがこれらに限定されない任意の適切な純度で調製できる。パーセント純度は、製品の重量、または液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）などのクロマトグラフィートレースの曲線下のパーセント面積に基づいて決定できる。いくつかの副生成物が本発明の方法で形成され得て、製品組成物の約１０％、５、４、３、２または約１％未満の量で存在する。
本発明の方法の副生成物としては、これらに限定されないが、副生成物Ａ：
Figure 2015514118
を含み得る。
副生成物Ａは、以下の構造：
Figure 2015514118
および
Figure 2015514118
を含み得る。
追加的な副生成物は、副生成物Ｂ：
Figure 2015514118
を含む。
副生成物Ｂは、以下の構造：
Figure 2015514118
および
Figure 2015514118
を含み得る。
副生成物ＡおよびＢのラジカルＲ3は、上述の通りであり得る。副生成物ＢのラジカルＲ4は、ＨまたはＯＲ4aであり得て、ここでＲ4aは、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ4は、Ｈであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で有する組成物を提供する。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ａをも組成物の約１％未満の量で含み得る。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ｂをも組成物の約３％未満の量で含み得る。組成物は、本発明の方法により調製できる。組成物の化合物は、Ｒ3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり得るものである。そして、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る。また、Ｒ4はＨまたはＯＲ4aであり得て、ここでＲ4aは、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で有する組成物を提供する。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ａをも組成物の約１％未満の量で含み得る。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ｂをも組成物の約３％未満の量で含み得る。組成物は、本発明の方法により調製できる。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈ、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ4は、Ｈであり得る。いくつかの別の実施形態では、Ｒ4は、メトキシであり得る。更に別の実施形態では、Ｒ4は、ＯＨであり得る。他の副生成物が当該方法で形成されることもある。例えば、存在する場合、副生成物Ｃが、組成物中に組成物の約１％未満の量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で有する組成物を提供する。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ａをも組成物の約１％未満の量で含み得る。
組成物は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する副生成物Ｂをも組成物の約３％未満の量で含み得る。組成物は、本発明の方法により調製できる。
組成物は、上述の方法で調製できる。例えば、方法は、式ＩＩの化合物、アルキル−マグネシウム複合体、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、またはジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウム、および第一有機溶媒の第一反応混合物を形成することを含み得て、ここで、アルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）以下、そして第一反応混合物は、中間体化合物を得るため−５０℃未満の温度である。方法は、中間体、第二有機溶媒、および式ＩＩＩの化合物の第二反応混合物を形成することも含み得る。このようにして、式Ｉの化合物を調製できる。方法は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、強酸、およびＲ4はＯＨでありかつＲaはそれぞれＲbである式Ｉの化合物を含む第三反応混合物を形成することも含み得て、これによりＲ4はＣ1〜Ｃ3アルコキシでありかつＲaは、それぞれ独立して、ＨまたはＲbであり得る式Ｉの化合物を形成する。方法は、還元剤およびＲ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシである式Ｉａの化合物を含み、かつマグネシウムを実質的に含まない第四反応混合物を形成することによりＲ4がＨである式Ｉａの化合物を調製する。
Ｂ．式ＩＩａの化合物
式ＩＩａの化合物は、当業者に公知の任意の手段によって調製できる。いくつかの実施形態では、式Ｉｌａの化合物は、以下の方法のいずれかによって調製できる。
いくつかの実施形態では、本発明は、上述のような式ＩＶの化合物および上述のような式Ｖの化合物を有する第一反応混合物を、式ＩＩａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む、式ＩＩａの化合物を調製する方法を提供する。
式ＩＩａの化合物を調製する方法は、これらに限定されないが、ルイス酸および臭素化剤など当業者に公知の他のさまざまな成分を含み得る。いくつかの実施形態では、第一反応混合物は、ルイス酸を含む。別の実施形態では、ルイス酸は、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）3、ＳｎＣｌ4、Ｉ2、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ4、ＡｇＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＴｆ）2、Ｂｉ（ＯＴｆ）3、Ｉｎ（ＯＴｆ）3、Ｚｎ（ＮＴｆ2）2、ＡｕＣｌ3、ＨｇＣｌ2、ＨｇＳＯ4、Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ3）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2、ＺｎＩ2、ポリリン酸トリメチルシリルエステル、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＩ3、Ａｌ（ＯｉＰｒ）3、Ａｌ（ＯＰｈ）3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＣｌ2（ＯｉＰｒ）2、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＰＢｒ3、ＢｅＣｌ2、ＣｄＣｌ2、ＣｅＣｌ3、ＤｙＣｌ3、ＥｕＣｌ3、Ｅｕ（ＯＴｆ）3、ＥｒＣｌ3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、ＧａＣｌ3、ＧｄＣｌ3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、ＨｏＣｌ3、ＬａＣｌ3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、ＬｕＣｌ3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｍｇ（ＣｌＯ4）2、ＭｇＣｌ2、ＭｇＢｒ2、ＭｇＩ2、ＮｄＣｌ3、Ｎｄ（ＯＴｆ）3、ＰＣｌ3、ＰＢｒ3、ＰｒＣｌ3、Ｐｒ（ＯＴｆ）3、ＰｍＣｌ3、Ｐｍ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、ＳｎＣｌ4、ＳｂＣｌ5、ＳｍＣｌ3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、Ｔｆ2Ｏ、ＴｂＣｌ3、Ｔｂ（ＯＴｆ）3、ＴｍＣｌ3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、ＹｂＣｌ3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、ＺｒＣｌ4、またはＣｐ2ＺｒＣｌ2であり得る。いくつかの別の実施形態では、ルイス酸は、ＺｎＣｌ2であり得る。
本発明の方法に有用な臭素化剤は当業者に公知であり、そしてこれらに限定されないが、気体臭化水素酸およびＢｒ2（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５２（１７），２２３５；ａｎｄ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００７ ６３（４１），１０１８５参照）が挙げられる。いくつかの実施形態では、臭素化剤は、気体臭化水素酸である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＶの化合物、以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式Ｖの化合物、気体臭化水素酸、およびＺｎＣｌ2を有する第一反応混合物形成することにより、
以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＩａの化合物を調製することを含む。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、Ｒ3がＯＨである式ＩＩａの化合物および上述のような式ＶＩの化合物の第二反応混合物を形成することも含み、これにより、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルケニルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルキニルオキシであり得る式ＩＩａの化合物を調製する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、
以下の構造：
Figure 2015514118
 を有する式ＶＩの化合物、および以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＩａの化合物を有する第二反応混合物を、
以下の構造：
Figure 2015514118
を有する式ＩＩａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。
Ｃ．スキーム
図１は、マグネシウム−ヨウ素交換後にヨウ化アリール１でグルコノラクトン３をカップリングすることによる結晶６ｃの形成を表す。ヨウ化アリール１を−５０℃未満の温度にて塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体で処理し、得られたアリールマグネシウムを、グルコノラクトン２から調製したペルシリル化グルコノラクトン３でカップリングする。試料を確実に乾燥させるため、化合物３は、少量の塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体で前処理してもよい。カップリング、加熱、および後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）後、（部分的に脱シリル化した）ヘミケタール４を活性炭で処理してから塩酸を含むメタノール／ＴＨＦで処理し、完全に脱シリル化したメチルケタール５を生成した。メチルケタール５の溶液を、−１５℃未満にてシランおよびフッ化ホウ素エーテラート複合体に加え、後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）してから粗６ａ生成物を得た。粗生成物をその後、Ｌ−プロリンを含むエタノール／水／ヘキサンまたはｎ−ヘプタンでの共結晶化により精製し、白色の固体として７を得た。６ａよりも極性の不純物の残留レベルに応じ、場合により希水酸化ナトリウム水溶液を有するメタノール中で結晶化し、純粋な６ｂを得た。より高い純度が必要な場合、結晶種の添加を伴うまたは伴わないメタノール／水中での再結晶化により、所望の高純度な最終生成物６ｃを得た。
図２Ａは、アリールマグネシウムを介したカップリングにより化合物６の類似体を生成する様子を示す。図２Ａの化合物Ａを形成したら、使用する保護基Ｒbに応じて、上述のように強酸およびアルコール（主にＲb＝ＴＭＳの場合）を使用して化合物Ａをケタールに変換できる、あるいは化合物Ａを、保護基を保持したままの化合物Ｂ、または全ての保護基が除かれた最終生成物に還元できる。
図２Ｂは、如何にして、Ｒ2がＣＨ2ＯＲbであるカップリング生成物の処理によりＯ−スピロケタール化合物を形成し、酸処理および保護基の除去してから所望の生成物を得るのかを示す（Ｌｖ，Ｂ．，Ｂ．Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９，１９（２４），６８７７−６８８１）。
図２Ｃは、如何にしてＲ2がビニル基である前駆体ＡからＣ−スピロ生成物を形成し、還元条件を利用して環を閉じるのかを示す（Ｌｖ，Ｂ．，Ｙ．Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１０，５（６）８２７−８３１）。
図２Ｄは、如何にして選択的に第一級アルコールを酸化し、ワンポットアルドールカニッツァーロ反応を実施して他のヒドロキシメチルをグリコシドに添加して、その後、分子内環化および脱保護を行い、スピロ化合物を生成する保護基の操作を介することにより、カップリング生成物Ａ（ＷＯ２０１００２３５９４）をＣ−５−スピロ環式Ｃ−グリコシドに変換するかを示す。（Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ｖ．，Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１（１４），１８８０−１８８３）。
図３は、生成物中にヘテロアリール環を有するＳＧＬＴ阻害剤を調製する一般的なスキームを示す。適切に保護されたラクトンにアリールマグネシウムを添加した後、ケタール化、還元および脱保護、還元／脱保護と同時のケタール化、ヘミケタールの直接還元および脱保護、または脱保護を伴うヘミケタールの直接還元のいずれかを行うことにより所望の最終生成物が得られるだろう。
図４は、チオラクトンを用いたＳＧＬＴ阻害剤の合成を示す。合成プロセスは、適切に保護されたチオグルコノラクトンを用いる上述と同様である（Ｋａｋｉｎｕｍａ，Ｈ．，Ｔ．Ｏｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０，５３（８），３２４７−３２６１）。ラジカルＷは、ＣＨまたはＮであり得て、そしてラジカルＶは、ＮＨ、ＯまたはＳであり得えて、ピロール、フラン、チオフェン、ジアゾール、オキサゾールまたはチアゾール環を形成するようになっている。
図５は、如何にしてトリヒドロキシ−６−（メトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンまたはトリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンからＳＧＬＴ阻害剤を調製するかを示す。図５Ａおよび５Ｂは、それぞれ如何にして異なる文献の方法を用いて（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，３３，４６９−４７１；１９０５；Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６（１８），３３６２−３３６５；２００８）、Ｌ−グルコースから２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールおよび２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルチオテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを調製するかを示す。
図５Ｃは、如何にして第一アルコールのヨウ素化、除去、および酸化的開裂を介して、２つのピラントリオールを適切な保護後に所望のラクトンに変換できるのかを示す（ＷＯ２０１１０５８２４５号）。
図５Ｄは、如何にしてこれらのラクトンをアリールマグネシウムとカップリンクさせ、ケタール化、還元、および脱保護後に、所望のＳＧＬＴ阻害剤を得ることができるのかを示す。
図６は、ビフェニルシクロヘキサンＳＧＬＴ阻害剤を調製するためのアリールマグネシウムの使用を示す。図６Ａは、シクロヘキセン類似体の調製を示し、図６Ｂは、如何にしてシクロヘキセン類似体を脱保護し、あるいはヒドロホウ素化を介してさらに酸化することができるのか、および、如何にしてこの生成物を酸化してさらにシクロヘキサノンを生成できるのかを示す。
図７は、多くのヨウ化アリール前駆体を本発明の化合物のアリールマグネシウムにする一般的な合成を示す。図７Ａは、如何にしてホウ化水素ナトリウム−ヨウ素の組み合わせを用いて酸を還元し、その後適切に置換したフェニル誘導体を用い亜鉛を介した選択的なカップリングをすることにより、ヨード安息香酸からいくつかのジアリールメタンヨウ化化合物を調製できるのかを示す。図７Ｂは、出発物質のＲ3がＯＨである場合、遊離フェノールを適切なアルキル化剤とカップリングさせ、所望のヨウ化アリールを得ることができることを示す。
図７Ｃでは、まず、これらの酸をワインレブアミドに変換し、そして、適切に活性化された複素環とカップリングさせることにより複素環類似体を調製する。次に、得られたケトンを還元し二置換されたメチレンを得ることができる。
Ｖ．実施例
以下の実施例は例示の目的で提供され、いかなる様式でも本発明を限定するものではない。当業者は、変更または修正可能な重要でない様々なパラメータが容易にわかり、本質的に同じ結果を得るだろう。
以下の実施例で示す化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０で実施するようなＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅアルゴリズムを用いる構成によるものである。特に明記しない限り、以下の実施例で合成した化合物の構造は、以下の手順を用いて確認した。
（１）特に指定しない限り、エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ ＥＳＩ）を伴うガスクロマトグラフィー質量スペクトルを、ＨＰ−５ＭＳカラム（０．２５μｍコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）付きのＡｇｉｌｅｎｔ６８９０ガスガスクロマトグラフを備えたＡｇｉｌｅｎｔ５９７３Ｎ質量分析計を用いて得た。イオン源を２３０℃に維持し、スペクトルをスキャン当たり３．０９秒で２５〜５００ａｍｕにてスキャンした。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ−０００７）を、ＤＢＭ−５ＭＳカラム（０．２５μｍコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０ガスガスクロマトグラフを用いて得た。インジェクタ温度１８０℃、スプリット比５０：１；検出器の温度２８０℃；４０℃で５分間保持；１２分かけて２００℃に勾配；水素／窒素および空気を使用。
（２）特に指定しない限り、エレクトロスプレーイオン化を伴う高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａカラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅを用いて得た。スペクトルを、源のイオン数に従った可変イオン時間を用いて８０〜２０００ａｍｕにてスキャンした。溶離液は、Ａ：０．０３％ギ酸を含むアセトニトリルおよびＢ：０．０３％ギ酸を含むＭｉｌｌｉ−Ｑ水である。勾配溶出は、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで０．５分かけてＡを５０から６０％の勾配にし、その後４分かけてＡを６０から１００％の勾配にし、最後に２分間Ａを１００％で保持した。合計実施時間は６．５分である。以下の条件（ＬＣＭＳ−００１３）も採用した：ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ、５０×２．１ｍｍカラム、０．８ｍＬ／ｍｉｎ、２２５ｎｍでの検出；４．５分かけて溶媒Ａを１０から９５％の勾配にし、１．５分間Ａを９５％で保持。溶媒Ａ：０．０３％ギ酸を含むアセトニトリル）。
（３）日常的な方法である一次元ＮＭＲ分光分析を、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｐｌｕｓ分光計で４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚにて行った。試料を、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｗｅｉｂｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから入手した重水素化溶媒に溶解し、直径５ｍｍのＮＭＲチューブに移した。スペクトルは２９３Ｋで取得した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６では２．４９ｐｐｍ、ＣＤ3ＣＮでは１．９３ｐｐｍ、ＣＤ3ＯＤでは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ2Ｃｌ2では５．３２ｐｐｍ、そして、1ＨスペクトルについてのＣＤＣｌ3では７．２６ｐｐｍといった適切な溶媒シグナルを基準とした。
（４）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−０００１）を、２２５ｎｍにセットしたＷａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ吸光度検出器およびＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅを使用して得た。勾配溶出は、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで５分かけてＡを２５から４５％へ勾配にし、その後１５分かけてＡを４５から９０％の勾配にし、最後に１０分間Ａを９０％で保持した。溶離液は、Ａ：９９．９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸およびＢ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水＋０．０５％ギ酸である。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−０００２）を、２２５ｎｍにセットしたＷａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ吸光度検出器およびＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅを使用して得た。勾配溶出は、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで２０分かけてＡを５０から１００％の勾配にし、最後に１９．５分間Ａを１００％で保持した。溶離液は、Ａ：９９．９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸およびＢ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水＋０．０５％ギ酸である。
（５）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−０００６）を、２８０ｎｍにセットしたＷａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ吸光度検出器およびＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ｐｈｅｎｙｌ カラム（３．５μｍ、１５０ｍｍ×３ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅを使用して５０℃で得た。勾配溶出は、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで５分かけてＡを２５から５０％の勾配にし、その後５分かけてＡを５０から９０％の勾配にし、その後５分かけてＡを１００％の勾配にし、最後に１０分間Ａを１００％で保持した。溶離液は、Ａ：１００％アセトニトリルおよびＢ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水である。
本開示において以下の略語および頭文字を使用する場合、それらは以下の意味を有する：ＡＣＮ、アセトニトリル；ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、三フッ化ホウ素エーテラート；Ｂｕ、ブチル；ｃａｌｃ．、計算された；ＣＤ3ＯＤ、メタノール−ｄ4；ＣＤＣｌ3、クロロホルム−ｄ；（ＣＯＣｌ）2、塩化オキサリル；Ｃｐ2ＺｒＣｌ2、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ｅｑ、当量；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ、エチル；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ｈ、時間；1ＨｎｍＲ、プロトン核磁気共鳴；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＣ、インプロセス制御；ｉＰｒ、イソプロピル；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；Ｍｅ、メチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ｋＰａ、キロパスカル；ＭＳ、質量分析；ＮＭＭ、Ｎ−メチルモルホリン；ＯＴｆ、トリフルオロメタンスルホネート；ＰＥ、石油エーテル；Ｐｈ、フェニル；ＰＭＨＳ、ポリメチルヒドロシロキサン；Ｒf、保持因子；ｓａｔ．、飽和；ＴＢＡＩ、テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ、トリイソプロピルシリル；ＴＬＣ、薄相クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル。
実施例１．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、過剰量のグリニャール試薬および０．０４ｅｑ．の追加グリニャール試薬を含むグルコノラクトン反応混合物を用いる、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：５００Ｌのグラスライニングしたリアクターに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１１．４ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（１２．２ｋｇ）を投入し、そしてこの混合物を窒素スパージ下で１時間かけて−１５℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．５ｋｇ、ＴＨＦ中で１．３Ｍ）を滴下し、この混合物を３０分間、−１５℃で撹拌した。
アリールマグネシウムの形成：温度計、冷却器、およびヘッドタンクを備えた２００Ｌのグラスライニングしたリアクターに、無水ＴＨＦ（１５．３ｋｇ）、１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（７．５ｋｇ）を投入した。混合物を攪拌し、窒素でスパージし、そして−１５℃に冷却した。この溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１４．５５ｋｇ、ＴＨＦ中で１．３Ｍ）を−２０〜−１５℃で２０分かけて滴下して加えた。混合物を、さらに１時間、−２０〜−１５℃で撹拌した。
アリールマグネシウムカップリング：冷却したグルコノラクトン溶液を１００分かけて−２０〜−１５℃の温度でアリールマグネシウムに滴下して加えた。添加完了後、混合物を、５時間−１２〜−６℃で撹拌した。
反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４５ｋｇ）を用いて−１０℃でゆっくりクエンチし、混合物を室温に温めて７時間撹拌した。脱イオン水（５２．５ｋｇ）を加え、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×４９ｋｇ）で抽出し、有機相を合わせて脱イオン水（７０ｋｇ）および食塩水（１０４ｋｇ）で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は、減圧下で除去し（〜３５℃、１０ｋＰａ）、メタノール（１５ｋｇ）を加え、混合物を再濃縮して油状物を得た。
メチルケタールの形成：残留物を、メタノール（５６ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（２２ｋｇ）に溶解した。−５〜−１０℃に冷却後、−５℃〜０℃に温度を維持しながら予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（１．７４ｋｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を１２℃の温度に温めて１７時間撹拌した。
混合物は、水（５０ｋｇ）を加えることにより慎重にクエンチし、石油エーテル（６０−９０℃、１５ｋｇ）で抽出し、そして有機相を除去した。水相は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜２８ｋｇ）を用いて慎重に中和した。揮発性溶媒を減圧下で１．５時間かけて除去した（３０℃、１０ｋＰａ）。混合物を酢酸エチル（３×６４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（７０ｋｇ）、食塩水（７０ｋｇ）および脱イオン水（７０ｋｇ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。
ジクロロメタン（１２ｋｇ）を加え、混合物を再濃縮して、粗標的生成物を淡黄色のガラス状固体として得た（７．３５ｋｇ、収率：８４．９％、ＨＰＬＣによると＞９２％の純度）。
ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＭＳ−００１３）、３．０２分；ＨＰＬＣ−０００１、１１．２分、９２％純度。 1ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）δ＝ ７．５７（ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄｄ， Ｊ ＝ ２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１（ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ４．０２（ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２， ５．６， １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５（ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ −０．５３（ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．４５ｐｐｍ（ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ31ＣｌＯ8 ： ４９４， ｆｏｕｎｄ ： ５１２ ［Ｍ ＋ＮＨ4］+， ５３９ ［Ｍ＋ＨＣＯＯ］-。
実施例２．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、１当量未満のグリニャール試薬および追加グリニャール試薬を含まないグルコノラクトン反応混合物を用いる、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：５Ｌのグラスライニングしたリアクターに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．５２ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（１．６３ｋｇ）を投入し、そして窒素スパージ下で１０分間撹拌した。スパージ後、混合物を、窒素雰囲気下で、−３０〜−２０℃に冷却し、３０分撹拌し、その後冷却した添加漏斗に加えた。
アリールマグネシウムの形成：温度計、マグネチックスターラー、冷却器および添加漏斗を備えた三つ口フラスコ（１０Ｌのガラスリアクター）を窒素でパージし、無水ＴＨＦ（１．６７ｋｇ）および１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン６（１．００ｋｇ）を投入した。周囲温度で３０分間撹拌および窒素スパージした後、混合物を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した。溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．７６ｋｇ、０．９５ｅｑ．）を適切な添加漏斗に通し−５０℃未満に温度を維持するような速度で、窒素雰囲気下で４５分間滴下した。混合物を、−６０〜−５０℃でさらに３０分撹拌した。
アリールマグネシウムカップリング：冷却した（−２５℃）添加容器に入っている冷グルコノラクトン溶液を、−５０℃未満の温度を維持するような速度で、３５分間アリールマグネシウム溶液に滴下した。添加完了後、混合物をゆっくりと１持間−１５〜−１０℃に温めて、４時間撹拌した。
反応は、窒素でスパージした（１０分）飽和塩化アンモニウム水溶液（５．６ｋｇ）を添加漏斗に通し、ゆっくり０．５時間かけて−１５〜０℃でクエンチした。混合物を２．５時間かけて１５℃に温めて６．５時間撹拌した。上部の有機相を分離した。脱イオン水（２．８ｋｇ）を添加漏斗に通してリアクター内の水相に加えた。水相を酢酸エチル（３×３．７８ｋｇ）で抽出した。有機相を合わせて脱イオン水（４．６５ｋｇ）および食塩水（１６．７％ｗ／ｗ、４．６５ｋｇ）で洗浄した。酢酸エチル相を１時間２０℃で、活性炭（０．３５ｋｇ）で処理した後、ろ紙を用いてろ過した。有機相を、真空下（〜１ｋＰａ）３５℃の温度で濃縮して油状物を得た。メタノール（２ｋｇ）を加え、試料を、３５℃から真空下で（〜１ｋＰａ）再濃縮して油状物を得た。
メチルケタールの形成：油状物を、メタノール（７．４７ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（２．８９ｋｇ）中で機械的に攪拌しながら（２４０ＲＰＭ）溶解した。上記混合物を、４０分かけて−１０℃に冷却した。予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（０．２５６ｋｇ）を、−１０〜０℃に温度を維持しながら反応混合物に滴下した。混合物を２０℃に温めて、１６時間撹拌した。
反応を、１５〜２０℃に温度を維持しながら精製水（２．３２ｋｇ）を加えてゆっくりクエンチした。混合物に、ｎ−ヘプタン（３．１８ｋｇ）を投入した。３０分間の撹拌（２４０ＲＰＭ）および１５分間の静置後、水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜３．８ｋｇ）で慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性（ｐＨは約８）にした。揮発性有機物を、減圧下（〜１ｋＰａ）３０℃の温度で除去した。残留物を、精製水（４．６５ｋｇ）で希釈し、酢酸エチル（３×４．２ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（４．６５ｋｇ）、飽和食塩水（４．６５ｋｇ）および脱イオン水（４．６５ｋｇ）で洗浄した。有機相は、適切なガラスリアクター内で、真空下（〜１ｋＰａ）３０℃の温度で濃縮した。ジクロロメタン（１．６ｋｇ）をリアクターに加え、溶媒がなくなるまで再濃縮（２０〜３０℃、〜１ｋＰａ）し、標的生成物（１．０９ｋｇ、収率：９４．８％、ＨＰＬＣ−０００１によると８９．７％の純度）を淡黄色のガラス状固体として得た。
実施例３．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、０．９５ｅｑ．のグリニャール試薬を用い、マグネシウム−ヨウ素交換を−６０〜−５０℃にて行う（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：１０Ｌのガラスリアクターに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４．５８ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（４．８９ｋｇ）を投入し、この混合物を窒素スパージ下で３０分間−３０〜−２０℃に冷却した。
アリールマグネシウムの形成：温度計、冷却器、およびヘッドタンクを備えた５０Ｌのグラスライニングしたリアクターに、無水ＴＨＦ（５．２ｋｇ）、１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（３．０ｋｇ）を投入した。混合物を攪拌し、窒素でスパージし、−６５℃に冷却した。この溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５．３ｋｇ、ＴＨＦ中〜１．３Ｍ）を−５０℃未満の温度を保持しつつ滴下して加えた（〜５０分）。ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを、Ｐａｑｕｅｔｔｅの方法を用いて新たに滴定した（Ｌｉｎ，Ｈ．−Ｓ．ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，１９９４，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２４（１７）：２５０３−２５０６）。混合物を、−６０〜−５０℃でさらに４０分間撹拌した。
アリールマグネシウムカップリング：冷却したグルコノラクトン溶液を１時間かけて−５０℃未満の温度でアリールマグネシウムに滴下した。添加完了後、混合物をゆっくりと温めて５時間−１５〜−１０℃で撹拌した。
反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて（添加前に１０分間窒素でスパージした、１６．８ｋｇ）−１５〜０℃でゆっくりクエンチし（〜１ｈ）、混合物を１５℃に温め（〜２．５ｈ）、７時間撹拌した。脱イオン水（８．４ｋｇ）を加え、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×１１．４ｋｇ）で抽出し、有機相を合わせて脱イオン水（１４ｋｇ）および食塩水（１４ｋｇ）で洗浄した。
活性炭処理：酢酸エチル相を活性炭（１．０５ｋｇ、Ｚｈｕｘｉ Ｃｏ．から入手したＣＸ−７００）で１時間２０℃で処理した後、ろ紙を用いてろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×１．５ｋｇ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し（〜３５℃、１０ｋＰａ）、メタノール（６ｋｇ）を加え、混合物を再濃縮して淡黄色の油状物（６．３１ｋｇ）を得た。
メチルケタールの形成：残留物を、メタノール（２２．４ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（８．７ｋｇ）に溶解した。−１０℃に冷却後、−１０〜０℃に温度を維持しながら予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（０．８ｋｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を２０℃に温めて１７時間撹拌した。
混合物は、１５〜２０℃に温度を維持しながら水（７ｋｇ）を加えることにより慎重にクエンチした。混合物に、ｎ−ヘプタン（９．５ｋｇ）を投入し、３０分間撹拌し、有機相を除去した。水相は、重炭酸ナトリウム水溶液の懸濁液（９．７ｋｇの水中に〜１．７ｋｇの重炭酸ナトリウムを含む）を用いてｐＨ〜８に慎重に中和した。揮発性溶媒を減圧下で除去した（３５℃、１０ｋＰａ）。混合物を水（１４ｋｇ）で希釈し、酢酸エチル（３×１２．６ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（１４ｋｇ）、食塩水（１４ｋｇ）および脱イオン水（１４ｋｇ）で洗浄し、有機相をロータリーエバポレーター内で溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（１０ｋＰａ）３５℃の温度で濃縮した。次の工程の準備として、アセトニトリル（２ｋｇ）をリアクターに加え、溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで再濃縮し（２０〜３０℃、１０ｋＰａ）、アセトニトリルの添加および濃縮を繰り返して粗生成物を淡黄色のガラス状固体として得た（２．７３ｋｇ、収率：７９．１％、ＨＰＬＣ−０００１によると９２．９％の純度）。この粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＭＳ−００１３）、３．０２分；ＨＰＬＣ−０００１、１１．２分、９２．９％純度。
実施例４．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、１０ｋｇの出発材料および１．０ｅｑ．のグリニャール試薬を用い、マグネシウム−ヨウ素交換を−５６〜−５２℃で行う（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：明示的に定める場合を除き、全ての手順を窒素下で行った。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１５．１１４ｋｇ）を４０Ｌの極低温リアクターに投入し、異性体のヘプタン混合物（２６Ｌ、石油エーテル９０〜１００℃分画）を加え、溶液を−２６℃に冷却した。
アリールマグネシウムの形成：１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（１０．１４ｋｇ）を２００Ｌの極低温リアクターに投入し、その後ＴＨＦ（１９Ｌ）を投入し、この混合物を、溶液が形成されるまで（〜１５分）１６℃で撹拌した。溶液を６５分かけて−５８℃に冷却し、温度を−５２〜−５６℃に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合体を含むＴＨＦ（３．４０ｋｇ）を滴下した（５０分かけて）。ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを、Ｐａｑｕｅｔｔｅの方法を用いて新たに滴定した（Ｌｉｎ，Ｈ．−Ｓ．ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，１９９４，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２４（１７）：２５０３−２５０６）。アリコートをＨＰＬＣ（ＬＣＭＳ−００１３）で分析し、この混合物をさらに１０分間撹拌し、そして新たなアリコートをＨＰＬＣ（ＬＣＭＳ−００１３）で分析して、反応が、系列分析が互いにメインピーク面積において±５％以内でなくてはならないという許容基準を合格したか否かを評価した。分析の間、混合物を同じ温度でさらに撹拌した。温度を−５２〜−５３℃に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合体（３．４０ｋｇ）を２０分かけて滴下して加えた。アリコートを分析して（ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ−００１３）出発材料の変換率が≧９５かつ＜９９％という許容基準を合格したか否かを評価した。混合物を、さらに１０分間撹拌した。別のアリコートをＨＰＬＣにより分析したところ、基準に適合することがわかった。グルコノラクトン溶液を移送ラインを介し、−５０〜−５５℃で５０分以内にアリールマグネシウム溶液に投入した。４０Ｌのリアクターをヘプタン（２．５Ｌ）で流し、そのヘプタンを２００Ｌのリアクターに加えた。反応混合物を一晩で−１０℃に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５３Ｌ）を−１０〜−５℃に温度を維持しながら４０分以内に混合物に投入したところ、ベージュ色のエマルジョン／懸濁液が得られた。反応混合物を一晩で２０℃に温めた。水相を水（２７Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４３Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水相を再び酢酸エチル（４３Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせて水（４５Ｌ）で洗浄した。有機相を食塩水（４５Ｌ）で洗浄した。
活性炭処理：酢酸エチル混合物を炭カートリッジ、その後インラインフィルターでろ過した（炭カートリッジＺｅｔａ ＣａｒｂｏｎＲ５５ＳＰ＋インラインフィルター５．０／１０μｍ）。組み合わせたフィルターを酢酸エチル（１０Ｌ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。メタノール（５８Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらに５４Ｌのメタノールを加え、蒸留した。
メチルケタールの形成：リアクターを窒素で流し、ジャケット温度を２０℃に設定した。メタノール（４５Ｌ）、その後ＴＨＦ（３３Ｌ）を加えた。混合物を−６℃に冷却し（設定値：−１０℃）、濃塩酸（３７％、２．５８５ｋｇ）を−５℃未満に温度を維持しながら１９分以内で投入した。混合物を２０℃で一晩（１３ｈ）撹拌した。水（２４Ｌ）を１５℃で１５分かけて加え、ヘプタン（４７Ｌ）を黄色の混合物に加えた。相を分離し、有機相を廃棄した。重炭酸ナトリウム水溶液（７．４％、３７Ｌ）を水相に投入し、ｐＨ＝８にした。反応混合物を、有機溶媒の大半が除去されるまで減圧下で濃縮した。水（４７Ｌ）、その後酢酸エチル（３０Ｌ）を加え、相を分離した。水相のｐＨは８のままであった。水相を再び酢酸エチル（３０Ｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水（４７Ｌ）および食塩水（４３Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（２．６５Ｌ）を加え、溶媒を留去して、油状物を得た（１０．９２８ｋｇ、ＨＰＬＣによると８８．４％の純度）。
実施例５．（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、アノマーＯＭｅおよび／またはＯＨの還元による（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液：温度計を備えた３０Ｌのガラスリアクターに、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２．７ｋｇ）、ＤＣＭ（５．４ｋｇ）およびアセトニトリル（３．２ｋｇ）を投入し、混合物を窒素スパージ下で全ての固体が溶解するまで磁気的に撹拌した。
トリエチルシラン溶液：ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２．３４ｋｇ）を窒素下でトリエチルシラン（２．５５ｋｇ）、ジクロロメタン（５．４ｋｇ）およびアセトニトリル（３．２ｋｇ）の冷たい（−２１〜−１５℃）溶液に加えた。
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液を−２０〜−２５℃（３時間）に温度を維持するような速度で冷たいトリエチルシラン溶液に加えた。
反応混合物を−２２〜−２５℃でさらに４時間撹拌した後、内部温度を−１０℃未満に維持しながら重炭酸ナトリウムの水溶液（７．４％ｗ／ｗ、１８．３ｋｇ）を加えてクエンチした。固体重炭酸ナトリウム（１．３５ｋｇ）を加え、ｐＨを〜７．５に調整した。溶媒を減圧下で除去した（４０℃未満の温度）。残留物を、酢酸エチル（１８ｋｇ）および水（９．２ｋｇ）間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×９ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（２×９ｋｇ）で洗浄し、そして溶媒を凝縮がほぼ停止するまで減圧下４０℃未満の温度で除去した。無水エタノール（９ｋｇ）を加え、濃縮し泡沫状の固体としてタイトルの化合物の粗生成物を得た（２．５ｋｇ、９０％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９０．８％ＨＰＬＣ純度）。
実施例６．（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、アノマーＯＭｅおよび／またはＯＨの還元による（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液：温度計を備えた３０Ｌのガラスリアクターに、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．３５ｋｇ）、ＤＣＭ（２．７ｋｇ）およびアセトニトリル（１．６ｋｇ）を投入し、混合物を窒素スパージ下で全ての固体が溶解するまで磁気的に撹拌した。
トリエチルシラン溶液：ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．１６ｋｇ）を窒素下でトリエチルシラン（１．２７ｋｇ）、ジクロロメタン（２．７ｋｇ）およびアセトニトリル（１．６ｋｇ）の冷たい（−２５℃）溶液に加えた。内部温度は−１４℃に上昇した。
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液を−２０〜−２５℃（３ｈ）に温度を維持するような速度で冷たいトリエチルシラン溶液に加えた。
反応混合物を約−２５℃でさらに４時間撹拌した後、内部を−１０℃未満に維持しながら重炭酸ナトリウムの水溶液（７．４％ｗ／ｗ、９．２ｋｇ）を加えてクエンチした。固体重炭酸ナトリウム（０．６７ｋｇ）を加え、ｐＨを〜７．５に調整した。溶媒を減圧下で除去した（４０℃未満の温度）。残留物を、酢酸エチル（８．１ｋｇ）および水（４．６ｋｇ）間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×９ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（２×４．５ｋｇ）で洗浄し、そして溶媒を凝縮がほぼ停止するまで減圧下４０℃未満の温度で除去した。無水エタノール（２×３．３ｋｇ）を加え、濃縮しオフホワイトの固体としてタイトルの化合物の粗生成物を得た（１．１４ｋｇ、９０％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると８４．５％）。
実施例７．（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、アノマーＯＨまたはＯＭｅの除去による（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液：温度計を備えた３０Ｌのガラスリアクターに、粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．１５ｋｇ）、ＤＣＭ（２．３ｋｇ）およびアセトニトリル（１．４ｋｇ）を投入し、混合物を窒素スパージ下で全ての固体が溶解するまで磁気的に撹拌した。溶液を〜−１５℃に冷却した。
トリエチルシラン溶液：ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．２ｋｇ）を窒素でスパージしなからでトリエチルシラン（１．０８ｋｇ）、ジクロロメタン（２．３ｋｇ）およびアセトニトリル（１．４ｋｇ）の冷たい（−２０〜−１５℃）溶液に加えた。
冷たい（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液を、−２０〜−１５℃に温度を維持するような速度で冷たいトリエチルシラン溶液に加えた（〜２〜３ｈ）。
反応混合物をさらに２〜３時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの水溶液（７．４％ｗ／ｗ、７．８ｋｇ）を加えてクエンチし、反応混合物を約１５分撹拌した。溶媒を減圧下で除去した（２時間、４０℃未満の温度）。残留物を、酢酸エチル（６．９ｋｇ）および水（３．９ｋｇ）間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３．５ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（２×３．８ｋｇ）で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。無水エタノール（２．３ｋｇ）を加え、濃縮し黄色の固体としてタイトルの化合物の粗生成物を得た（１ｋｇ、９０％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９０％）。
実施例８．（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、約２２ｋｇの出発材料を用い、アノマーＯＭｅおよび／またはＯＨの還元による（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。明示的に定める場合を除き、全ての手順を窒素下で行った。
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール溶液：粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２１．９１ｋｇ、［純度で補正すると１９．４４ｋｇ］）を、２０Ｌのロータリーエバポレーターを用いて、ジクロロメタン（３２Ｌ）およびアセトニトリル（３１Ｌ）中に溶解した。溶解は、３５〜４２℃で溶媒混合物の一部について達成された。わずかに濁った溶液は、反応に使用するまでバレルに保存した。
トリエチルシラン溶液：トリエチルシラン（１８．８ｋｇ）、ジクロロメタン（３０Ｌ）およびアセトニトリル（３０Ｌ）を極低温リアクターに投入し、この混合物を１時間以内に−２２℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１７．０１ｋｇ）を加え、ライン／供給タンクをジクロロメタン（１Ｌ）でリンスした。
還元：出発材料溶液（７０Ｌ）を４時間１５分かけて−２４℃で、冷却した反応混合物に投入した。バレル及び供給タンクは、残りの４Ｌの溶媒混合物（１：１）でリンスした。混合物を、−２４℃で３．５時間撹拌し、−２９℃に冷却し、そして一晩（１２．５ｈ）撹拌した。混合物を−３９℃に冷却した。混合物を３５分かけてポリエチレンライン（１５−２０ｍ）に通し、予め冷却した（０℃）精製水（１２０Ｌ）および重炭酸ナトリウム（１９．２ｋｇ）の溶液を含む撹拌した６３０Ｌのリアクターに移した。極低温リアクターおよびラインを１２Ｌのジクロロメタンでリンスし、リンス液を混合物に加えた。ｐＨは６〜７（目標：７．５±０．５）だったので、重炭酸ナトリウム（３．０ｋｇ）を加えるとｐＨが７になった。混合物を減圧下で濃縮して、大部分の有機溶媒を除去した。酢酸エチル（１２７Ｌ）その後さらなる水（６８Ｌ）を加え、混合物を抽出し、そして明黄色の水相を再び酢酸エチル（６６Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（６０Ｌ）で洗浄した。オレンジ色の有機相を再び食塩水（６０Ｌ）で洗浄し、相を分離した。有機相は減圧下で濃縮し、残留物はエタノール（８２Ｌ）で希釈し減圧下で濃縮した。さらなるエタノール（８２Ｌ）を加え、濃縮してから（〜４９Ｌ）除去し、そして次の工程の準備として、エタノール（７０Ｌ）を加えた。乾燥減量分析に基づくと、１９．９８ｋｇの生成物が溶液に存在し、ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ−０００１）は８９．４％であった。
実施例９．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
本実施例は、エタノール／水／ｎ−ヘプタン溶媒混合物中で（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールをＬ−プロリンと共結晶化することによる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製について述べる。
Figure 2015514118
粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２．５ｋｇ）を、エタノール（９５％、１６ｋｇ）およびＬ−プロリン（１．２４ｋｇ）入りのガラスリアクターに加え、混合物を１時間還流した。６０℃超に温度を維持しながら、４０分かけてｎ−ヘプタン（８．５ｋｇ）を加えた。混合物を、ゆっくりと２５〜２０℃に冷却し、そしてこの温度で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を冷たい（−５℃）エタノール（９５％、２×２．５Ｌ）およびｎ−ヘプタン（２×５Ｌ）で洗浄し、固体を減圧下２０時間５５〜６５℃で乾燥し、白色の固体を得た（３．０３ｋｇ、８１％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９９．４％の純度）。
実施例１０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
明示的に定める場合を除き、全ての手順を窒素下で行った。上記の実施例８による粗エタノール溶液（１３８．２ｋｇのエタノール中に１９．９８ｋｇ）を６３０Ｌのリアクターに投入した。約２１Ｌのエタノールを、１００℃、微減圧下で蒸留した。水（７Ｌ）その後Ｌ−プロリン（１０．００３ｋｇ）を加え、混合物を１時間以内に加熱して還流させた（１００℃）。混合物を０．５時間還流し透明な溶液を得た。ジャケット温度を８０℃に設定した。ヘプタン（１０２Ｌ）を、３５分以内に溶液に投入した。混合物を還流し続け投入中に、混合物の沸点は７８℃から７０℃に低下し、ジャケット温度は９０℃に上昇した。溶液の一部（５５０ｍＬ）を実験室で種晶を生成させるためにサンプリングした。試料溶液は、２５ｍｇのプロリン錯体と共に播種し、濃黄色の懸濁液を得た。還流混合物を６０分以内に５０℃に冷却し、種懸濁液とともに播種し、懸濁液を形成し、一晩２０℃に冷却した。懸濁液を４時間かけてろ過した。固体を３０Ｌの母液を用いてリアクターの外で洗浄した。固体をエタノール／水（２６Ｌ／１Ｌおよび２６Ｌ／１Ｌ）の混合物で２回洗浄し、固体をさらにヘプタン（２×４１Ｌ）で洗浄した。純度は、９９．５９％（ＨＰＬＣ−０００１）であり、固体を、ヌッチェフィルター／乾燥器中で減圧下６０℃窒素流下で乾燥し、２２．５０８ｋｇのオフホワイトの固体を得た。
実施例１１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール結晶の調製
本実施例は、メタノール／水溶媒混合物中で（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールビス（Ｌ−プロリン）複合体を結晶化することによる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．０５ｋｇ）をメタノール（３．３ｋｇ）および水（１．０５ｋｇ）入りのプロピレンドラム（２５Ｌ）加え、この混合物を固体が溶解するまで撹拌した。溶液を、フィルター膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、０．４５μｍ）を使用して清浄なガラスリアクター（２０Ｌ）にろ過した。混合物を３０分間還流し、５０〜６５℃に温度を維持しながら１．５時間かけて水（４．８３ｋｇ）を加えた。混合物をゆっくりと〜２０℃に冷却し、さらに５時間撹拌した。固体をろ過し、フィルターケーキを水でスラリー化し、ろ過した（３×２．１ｋｇ）。フィルターケーキを減圧下で乾燥減量がせいぜい０．５％になるまで２４時間乾燥して白色の固体を得た（６２０ｇ、８８．３％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９９．８％の純度）。
実施例１２．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、１．０２ｅｑ．のグリニャール試薬を用い、マグネシウム−ヨウ素交換を−６０〜−５０℃で長いインキュベーション時間をかけて行う（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：５Ｌのガラスリアクターに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２．０ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（２．１４ｋｇ）を投入し、この混合物を窒素スパージ下で３０分間−３０〜−２０℃に冷却した。
アリールマグネシウムの形成：温度計、冷却器、およびヘッドタンクを備えた１０Ｌのガラスリアクターに、無水ＴＨＦ（２．２ｋｇ）および１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（１．３１ｋｇ）を投入した。混合物を攪拌し、窒素でスパージし、−６５℃に冷却した。この溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．４９ｋｇ、ＴＨＦ中に〜１．３Ｍ）を−５０℃未満の温度を保持しながら滴下して加えた（〜４５分）。ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを、Ｐａｑｕｅｔｔｅの方法を用いて新たに滴定した（Ｌｉｎ，Ｈ．−Ｓ．ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，１９９４，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２４（１７）：２５０３−２５０６）。混合物を、−６０〜−５０℃でさらに８５分間撹拌した。
アリールマグネシウムカップリング：冷却したグルコノラクトン溶液を４０分かけて−５０℃未満の温度でアリールマグネシウムに滴下して加えた。添加完了後、混合物をゆっくりと温めて（１ｈ）、５時間−１５〜−１０℃で撹拌した。
反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（添加前に１０分間窒素でスパージした、７．３ｋｇ）を用いて−１５〜０℃でゆっくりクエンチし（〜３０ｈ）、混合物を１５℃に温めて（〜２．５ｈ）、７時間撹拌した。脱イオン水（３．７ｋｇ）を加え、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×４．９５ｋｇ）で抽出し、有機相を合わせて脱イオン水（６．１ｋｇ）および食塩水（６．１ｋｇ）で洗浄した。
活性炭処理：酢酸エチル相を活性炭（０．４６ｋｇ、Ｚｈｕｘｉ Ｃｏ．から入手したのＣＸ−７００）で１時間２０℃で処理した後、ろ紙を用いてろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（０．６５ｋｇ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し（〜３５℃、１６ｋＰａ）、メタノール（２×２．６ｋｇ）を加え、混合物を再濃縮して淡黄色の油状物を得た。
メチルケタールの形成：残留物を、メタノール（９．８ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（３．８ｋｇ）に溶解した。−１０℃に冷却後、−１０〜０℃に温度を維持しながら予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（０．３４ｋｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を２０℃の温度に温めて１８時間撹拌した。
混合物は、１５〜２０℃に温度を維持しながら、水（３ｋｇ）を加えて慎重にクエンチした。混合物に、ｎ−ヘプタン（４．２ｋｇ）を投入し、３０分間撹拌し、有機相を除去した。水相は、重炭酸ナトリウム水溶液の懸濁液（３．１ｋｇの水中に〜０．６５ｋｇの重炭酸ナトリウムを含む）を用いてｐＨ〜８に慎重に中和した。揮発性溶媒を減圧下で除去した（３８℃、１５ｋＰａ）。混合物を水（６ｋｇ）で希釈し、酢酸エチル（３×４．７ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（６ｋｇ）、食塩水（６ｋｇ）および脱イオン水（６ｋｇ）で洗浄し、有機相をロータリーエバポレーター内で溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（５ｋＰａ）３５℃の温度で濃縮した。次の工程の準備として、アセトニトリル（０．９ｋｇ）をリアクターに加え、溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで再濃縮し（２０〜３０℃、５ｋＰａ）、アセトニトリルの添加および濃縮を繰り返して粗生成物を淡黄色のガラス状固体として得た（１．３５ｋｇ、収率：８９．４％、ＨＰＬＣ−０００１によると８６．６％の純度）。この粗生成物を次の工程で直接使用した。
Figure 2015514118
実施例１３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製
本実施例は、エタノール／水／ｎ−ヘプタン溶媒混合物中で（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールをＬ−プロリンと共結晶化することによる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体の調製について述べる。
Figure 2015514118
粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．０９ｋｇ）を、エタノール（９５％、７ｋｇ）およびＬ−プロリン（０．５４ｋｇ）入りのガラスリアクターに加え、混合物を１時間還流した。５５〜６０℃に温度を維持しながら、１．５時間かけてｎ−ヘプタン（３．７ｋｇ）を加えた。混合物を、２時間６０〜７０℃で撹拌し、そしてゆっくりと−５℃に冷却し（１２時間かけて、〜１０℃／ｈ）、この温度で５時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をで冷たい（−５℃）エタノール（９５％、２×０．９ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（２×１．５ｋｇ）で洗浄し、そして固体を減圧下２０時間５５〜６５℃で乾燥し、白色の固体を得た（１．３４ｋｇ、８２％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９８．２％の純度）。
実施例１４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール結晶の調製
本実施例は、メタノール／水溶媒混合物中で（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールビス（Ｌ−プロリン）複合体を結晶化することによる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．３ｋｇ）を、メタノール（３．６ｋｇ）および水（１．３ｋｇ）入りのプロピレンドラム（２５Ｌ）に加え、この混合物を固体が溶解するまで撹拌した。溶液を、フィルター膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、０．４５μｍ）を使用して清浄なガラスリアクター（５０Ｌ）にろ過した。混合物を３０分間還流し、５０〜６５℃に温度を維持しながら１．０時間かけて水（７．２ｋｇ）を加えた。混合物を２時間かけてゆっくりと〜４２℃に冷却した。種晶の懸濁液（２６ｇ）をメタノール／水（７８ｍＬ、２．８／６．５（ｗ／ｗ））の冷たい（−５℃）混合物中へ懸濁し、−５℃で１２時間かけてゆっくりと冷却し続けた。懸濁液をさらに５時間撹拌し、ろ過した。固体を冷水でスラリー化し、ろ過した（０〜５℃、３×２．６ｋｇ）。フィルターケーキを減圧下で乾燥減量がせいぜい０．５％になるまで２４時間乾燥して白色の固体を得た（８２５ｇ、９２％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると９９．３％の純度）。
実施例１５．４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールの調製
本実施例は、気体臭化水素酸を使用した４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールの調製について述べる。
Figure 2015514118
（２−クロロ−５−ヨードフェニル）メタン−１−オールの調製
Figure 2015514118
温度計および機械的撹拌器を備えた２５０ｍＬの四つ口フラスコに、アルゴン下でＮａＢＨ4（４．１６ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を投入した。攪拌しながら０〜５℃に冷却後、ヨウ素のＴＨＦ溶液（２５ｍＬのＴＨＦ中に１２．７ｇのＩ2）をゆっくりと３０分かけて滴下して加え、反応温度を１０℃未満に維持した。添加完了後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を３０分かけて滴下して加え、反応温度を１０℃未満に維持した。２０〜２５℃でさらに３時間撹拌後、反応混合物をさらに１６時間加熱して還流させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒf ＝０．２）でモニターした。混合物を２０〜２５℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そして残留物フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２０：１、２００ｍＬ）により精製し、オフホワイトの固体を得た。収率：１０．０ｇ（７０％）ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ２６９ ［Ｍ＋１］+。
４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールの調製
Figure 2015514118
温度計および機械的撹拌器を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、アルゴン下で（２−クロロ−５−ヨードフェニル）メタノール（２６８．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、無水ＺｎＣｌ2（１３６．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２９ｍＬ）を投入した。２０〜２５℃で１０分間撹拌後、ＨＢｒ（気体）を１０分間混合物中でバブリングし、乾燥ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中にフェノール（１９７．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を３０分かけて滴下して加えた。さらに２時間ＨＢｒをバブリングした後、混合物を３日間還流した。変換率は約６５％であった。混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、水（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そして残留物フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２５：１、２００ｍＬ）により精製し、オフホワイトの固体を得た。収率：１８０ｍｇ（５２％）。1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： ・ ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３〜７．０９（ｍ， ３Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ３４５ ［Ｍ＋１］+． 13ＣｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， １００ＭＨｚ）： ・ １５４．１， １４１．４， １３９．５， １３６．６， １３４．２， １３１．２， １３０．９， １３０．１， １１５．５， ９１．６７， ３８．０７。
実施例１６．２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製
本実施例は、４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールと２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホン酸のカップリングを介した２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製について述べる。
Figure 2015514118
５００Ｌのグラスライニングしたリアクターに、窒素下で撹拌しながら（１２０ＲＰＭ）アセトン（１２３ｋｇ）、４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノール（１９．３７ｋｇ、０．０５６ｋｍｏｌ）、２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５．８５ｋｇ、０．０６２ｋｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．３１ｋｇ、０．０５６２ｋｍｏｌ）粉末、炭酸カリウム（２３．３ｋｇ、０．１６９ｋｍｏｌ）粉末およびＴＢＡＩ（４．１５ｋｇ、０．０１１ｋｍｏｌ）を投入した。４０℃で４０〜４５時間撹拌後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｒｆ＝０．３）により、出発材料が消費されたことが示された。混合物を２０〜２５℃に冷却した。
反応混合物を珪藻土（２８ｋｇ）でろ過し、フィルターケーキをアセトン（２×３１ｋｇ）で洗浄した。合わせたろ液を５００Ｌのグラスライニングしたリアクターに移して濃縮した。残留物を酢酸エチル（１７５ｋｇ）中に溶解し、水（２×９７ｋｇ）で洗浄し、体積が約１００Ｌになるまで濃縮し、２００Ｌのグラスライニングしたリアクターに移し、濃縮し続けて約２２．５ｋｇの粗物質を得た。
粗物質を還流下で３０分間撹拌しながら（１００ＲＰＭ）メタノール／ｎ−ヘキサン（１０：１、１１０ｋｇ）中に透明な溶液になるまで溶解した。混合物を５〜１０℃に冷却し、いくつかの結晶種（２０ｇ）を加えた。懸濁液を５〜１０℃でさらに５時間撹拌した。混合物を０〜５℃でろ過し、フィルターケーキを予め冷却したメタノール／ｎ−ヘキサン（１０：１、５℃、２×１１ｋｇ）で洗浄した。フィルターケーキを１５時間１５〜２０℃で乾燥し、オフホワイトから白色の固体を得た。収率：１８．１ｋｇ、７５％。融点：３１℃（ＤＳＣ開始時）。1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４５〜７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９〜７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１（ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０〜３．４４（ｍ， １Ｈ）， ０．６３〜０．６７（ｍ， ２Ｈ）， ０．４９〜０．５４（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ４２９ ［Ｍ＋１］+． 13ＣｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， １００ＭＨｚ）： δ １５７．５， １４１．５， １３９．５， １３６．６， １３４．２， １３１．２， １３０．８， １２９．９， １１４．９， ９１．６６， ６９．００， ６７．１３， ５３．７２， ３８．０８， ５．６３。
同様の方法を用い、２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの代わりに以下の化合物を調製できる。
Figure 2015514118
実施例１７．２−（４−メトキシベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製
Figure 2015514118
内部温度計および冷却器を備えた２５０ｍＬの四つ口フラスコに、アニソール（５．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１７ｍＬ）を加え、この混合物を−３℃に冷却した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（７．４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら上記溶液に１時間かけて加えた。添加完了後、混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を含む溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら１時間かけて滴下して加えた。混合物を、さらに１時間０〜５℃で撹拌し、そして１０〜１５℃に温めた。ＰＭＨＳ（１５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、内部温度を２５℃未満に維持しながら滴下した。１０時間２５℃で撹拌後、さらなるＰＭＨＳ（９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を上記混合物に加えた。さらに１６時間３０℃で撹拌後、混合物を５〜１０℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと１時間かけて滴下して加えた。注：激しい発熱が最初の水添加により起こる。混合物をろ過し、フィルターケーキを珪藻土（３０ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）と共にスラリー化した。混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。揮発物を除去した後、残留物を無水エタノール（５８ｍＬ）から再結晶化し、１２．０ｇの１−クロロ−４−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）ベンゼンを白色の固体として得た（収率、６７％、ＨＰＬＣ−０００２：９８．７％）。注：純度は、二度目の１−クロロ−４−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）ベンゼンの再結晶化を行うことにより増加し得る、ＨＰＬＣ純度は７５〜８０％の収率で最大９９．５％になりうる。1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０〜７．１３（ｍ， ３Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ３５７ ［Ｍ＋１］+． 13ＣｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， １００ＭＨｚ）： δ １５８．３， １４１．５， １３９．５， １３６．６， １３４．２， １３１．２， １３０．６， １２９．９， １１４．１， ９１．７１， ５５．２９， ３８．０９。
実施例１８．４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールの大規模調製
Figure 2015514118
水酸化ナトリウム酸ガストラップを備えた５００Ｌのグラスライニングしたリアクターに、３３％ｗ／ｗ臭化水素を含む酢酸（１２０ｋｇ、４．８ｗ／ｗ）および２−（４−メトキシベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２５．０ｋｇ、６９．７ｍｏｌ）を投入し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド（１．９２ｋｇ、６．９ｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間還流した。さらに水素ブロミドを含む酢酸（６０ｋｇ、２．４ｗ／ｗ）を加え、さらに７時間還流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒf＝０．８）でモニターした。ＩＰＣが反応完了を示したら、混合物を６０℃に冷却し、水（６０．８ｋｇ）を加えた。いかなる４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）酢酸フェニルも加水分解するために、混合物を８〜１０時間還流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８）またはＨＰＬＣでモニターした。混合物を２０〜３０℃に冷却した。別の１０００Ｌのグラスライニングしたリアクターに、水（５６０ｋｇ）を投入し、０〜５℃に冷却した。５００Ｌのリアクター中の上記混合物をゆっくりと１時間かけて１０００Ｌのリアクターに移した。１時間１０〜２０℃で撹拌後、混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを水（１７５ｋｇ）および石油エーテル（５０ｋｇ）と共にスラリー化した。固体を８時間５０〜５５℃で乾燥し、２１．１ｋｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。固体は、酢酸エチル（９．６ｋｇ）および石油エーテル（１９．１ｋｇ）を含む５００Ｌのグラスライニングしたリアクター加えた。機械的撹拌器（１００ＲＰＭ）による３０分間の還流後、石油エーテル（８１．４ｋｇ）を２００Ｌポリプロピレン容器に２時間かけて滴下し、混合物を、さらに１時間４５〜５０℃で撹拌し、そしてこの混合物を１０〜１５℃に冷却し、さらに８時間撹拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを予め冷却した（０〜５℃）ＰＥ／ＥＡ（２０：１、２×２２．６ｋｇ）で洗浄し、５０〜５５℃の真空乾燥機で８時間乾燥し、１８．２ｋｇを得た（収率、７６％、ＨＰＬＣ純度、ＨＰＬＣ−０００２：９９．８％）。1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３〜７．０９（ｍ， ３Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ３４５ ［Ｍ＋１］+． 13ＣｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， １００ＭＨｚ）： δ １５４．１， １４１．４， １３９．５， １３６．６， １３４．２， １３１．２， １３０．９， １３０．１， １１５．５， ９１．６７， ３８．０７。
実施例１９．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調製
本実施例は、保護されたグルコノラクトンの調製について述べる。
Figure 2015514118
９３ｋｇのＴＨＦ（無水；ＫＦ＜０．０１％）中にグルコノラクトン（１０ｋｇ、５６．２ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４５．４ｋｇ、４４９．６ｍｏｌ）を含む撹拌した冷たい（−５℃）溶液に、窒素下で、温度が５℃を超えないような速度で、滴下漏斗を用いてトリメチルシリルクロリド（３６．４ｋｇ、３３７．２ｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応混合物をゆっくりと２０〜２５℃に温め、この混合物を一晩（１７時間）撹拌した。
混合物を０〜５℃に冷却し、１３０ｋｇのトルエンで希釈してから、温度が１０℃を超えないような速度で（２．７時間）慎重に３００ｋｇの水を加えた。混合後、相を分離させて、有機相を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（１３２ｋｇ）、水（４５ｋｇ）および飽和食塩水（４５ｋｇ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し（〜１ｋＰａ）、温度を３５℃未満に維持し、標的生成物を得た（２４．７ｋｇ、９４．１収率、９７．４％ＧＣ−０００７、ＧＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６）。カールフィッシャー滴定を用いた水分含量〜８０ｐｐｍ。 1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3, ４００ＭＨｚ）： δ ４．１４（ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｔ， Ｊ ＝ ７．６， Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０〜３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２（ｔ， Ｊ ＝ ７．６， Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１７（ｓ， ９Ｈ）， ０．１５（ｓ， ９Ｈ）， ０．１３（ｓ， ９Ｈ）， ０．１０（ｓ， ９Ｈ）。
共沸乾燥溶媒としてシクロヘキサンを用いる代替的な方法
グルコノラクトン（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８８ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を１８０ｍＬのＴＨＦ（無水；ＫＦ＜０．０１％）中に含む冷たい撹拌（−５℃）溶液に、アルゴン下で、温度が５℃を超えないような速度で、滴下漏斗を用いてトリメチルシリルクロリド（７６ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応混合物をゆっくりと２０〜２５℃に温めて、この混合物を一晩（１７時間）撹拌した。
シクロヘキサン（２７０ｍＬ）による希釈後、混合物を０〜５℃に冷却してから、温度が１０℃を超えないような速度で、慎重に水（５３０ｍＬ）を加えた。混合後、相を分離させて、有機相を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）および脱イオン水（１００×２ｍＬ）で洗浄した。有機相を３０℃未満に維持した浴温でロータリーエバポレーターを用いて真空下で濃縮し、得られた淡黄色の油状物を二回１００ｍＬのシクロヘキサン中に取り、再濃縮し、淡黄色の油状物として５０ｇのタイトルの化合物を得た（収率：定量、ＧＣ純度、ＧＣ−０００７：９２．４％）。
実施例２０．ヘプタンを用いる（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調製
明示的に定める場合を除き、全ての手順を窒素下で行った。水を投入したスクラバーをリアクターのオフガスにつなげて開始した。グルコノラクトン（８．７３ｋｇ）を６３０Ｌのリアクターに投入し、その後ＴＨＦ（７２Ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３６Ｌ）を懸濁液に投入し、ラインをＴＨＦ（１Ｌ）でリンスした。混合物を４５分かけて−５℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（２３．５２ｋｇ）を供給タンクに投入し、ラインをＴＨＦ（〜２Ｌ）の一部でリンスし、これをクロロトリメチルシランに加えた。混合物を、２３分かけて−１〜−５℃の温度でグルコノラクトンの懸濁液に投入した。供給タンクを残りのＴＨＦ（〜２Ｌ）でリンスし、これを反応混合物を加え、懸濁液を１．５時間かけて１９℃に温めた。反応混合物を同じ温度で１８．５時間さらに撹拌した。懸濁液を−７℃に冷却し、ヘプタン（石油エーテル９０〜１００℃分画、１３２Ｌ）を加えた。−１０℃で開始し、１０℃未満に温度を維持しながら７０分かけて水（２０８Ｌ）を混合物（発熱性）に投入した。混合物を２０℃のジャケット温度でさらに１０分撹拌し、相を分離した。有機相を水（３７Ｌ）および食塩水（３１Ｌ）で洗浄した。有機相をリアクター内で減圧下４５℃のジャケット温度で濃縮した。この油状物（２２．１０８ｋｇ）を次の工程に用いた。
実施例２１．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールのワンポット調製
本実施例は、単一の反応容器にてアリールマグネシウム試薬の形成およびグルコノラクトンへカップリングをすることによる（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌおよび（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの同時添加
温度計、マグネチックスターラー、冷却器および添加漏斗を備えた三つ口フラスコ（５００ｍＬ）に窒素をパージし、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）および１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（４３ｇ、０．１ｍｏｌ）を投入した。混合物を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した後、上記溶液に、温度が−５０℃未満を維持するような速度でｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７９ｇ、ＴＨＦ中１３．０５％、０．１ｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６５．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）溶液をほぼ同時に加えた。添加完了後、混合物をゆっくりと−１５〜−１０℃に温めて、６．５時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２４０ｇ）を用いて−１０℃でゆっくりクエンチし、１５℃に温めた。上部の有機相を分離した。脱イオン水（１２０ｇ）を加え、水相を酢酸エチル（３×１６２ｇ）で抽出した。有機相を合わせて脱イオン水（２００ｇ）および食塩水（２００ｇ）で洗浄した。有機相を真空下３５℃の温度で濃縮し、油状物を得た。残留物を、メタノール（３２１．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｇ）に溶解した。−１０℃に冷却後、濃塩酸（１１ｇ）を−１０〜０℃に温度を維持しながら反応混合物に滴下し加えた。混合物を２０℃の温度に温めて１６時間撹拌した。精製水（１００ｇ）を加えることにより反応をゆっくりクエンチした。混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを約８にした。揮発性有機物を減圧下１０〜３０℃の温度で除去した。残留物を精製水（２００ｇ）で希釈し、酢酸エチル（３×１８０ｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（２００ｇ）、飽和食塩水（２００ｇ）および脱イオン水（２００ｇ）で洗浄した。有機相を濃縮し、淡黄色のガラス状固体として粗標的化合物を得た（４６．７ｇ、収率：９４％、ＨＰＬＣ−０００１によると９１％の純度）。
１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼンおよび（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの混合物へのｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの添加
温度計およびマグネチックスターラーを備えた三つ口フラスコ（１００ｍＬ）に窒素をパージし、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）および１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン（４．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を投入した。混合物を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した後、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６．５６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。窒素雰囲気下で、上記混合物に、温度が−５０℃未満を維持するような速度で、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７．５４ｇ、ＴＨＦ中１３．０５％、０．９５ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物をゆっくりと−１５〜−１０℃に温めて、４時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２４ｇ）を用いて−１０℃でゆっくりクエンチし、１５℃に温めた。上部の有機相を分離した。脱イオン水（１２ｇ）を加え、水相を酢酸エチル（３×１６ｇ）で抽出した。有機相を合わせて脱イオン水（２０ｇ）および食塩水（２０ｇ）で洗浄した。有機相を真空下３５℃の温度で濃縮し、油状物を得た。残留物をメタノール（３２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１３ｇ）に溶解した。−１０℃に冷却後、−１０〜０℃に温度を維持しながら濃塩酸（１．１ｇ）を反応混合物に滴下し加えた。混合物を２０℃の温度に温めて１６時間撹拌した。精製水（１０ｇ）を加えることにより反応をゆっくりクエンチした。混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性（ｐＨは約８）にした。揮発性有機物を減圧下１０〜３０℃の温度で除去した。残留物を精製水（２０ｇ）で希釈し、酢酸エチル（３×１８ｇ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（２０ｇ）、飽和食塩水（２０ｇ）および脱イオン水（２０ｇ）で洗浄した。有機相を濃縮し、淡黄色のガラス状固体として粗標的化合物を得た（４．１ｇ、収率：８４％、ＨＰＬＣ−０００１によると７４％の純度）。
実施例２２．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、グリニャール反応を介した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
Figure 2015514118
２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリドの調製
Figure 2015514118
温度計および機械的撹拌器（１５０ＲＰＭで操作）を備えた１Ｌの四つ口フラスコに、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１４．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＤＣＭ（７０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（５．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を投入した。１０分間の撹拌後、混合物を１０〜１５℃に冷却し、反応を２０℃未満に維持しながらＤＭＦ（０．１５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）をシリンジによりり１０分かけて０．１および０．０５ｍＬの２つのボーラスに加えた。添加完了後、混合物を２５℃に温めて、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を真空下３０℃未満で５時間乾燥し、白色の固体として１５．０ｇの生成物を得た。収率：１００％。ＬＣＭＳ−００１３： ９９ ％純度。 1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： ８．３３（ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１〜７．８４（ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンの調製
Figure 2015514118
内部温度計および冷却器を備えた２５０ｍＬの四つ口フラスコに、エトキシベンゼン（６．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１９．２ｍＬ）を加え、この混合物を−５℃に冷却した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃に維持しながら１時間かけて加えた。添加完了後、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（２１ｍＬ）中に２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（１５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら１時間かけて滴下し加えた。混合物をさらに１時間０〜５℃で撹拌し、１０〜１５℃に温めた。ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）（１５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、内部温度を２５℃未満に維持しながら滴下し加えた。１０時間２５℃で撹拌後、さらなるＰＭＨＳ（９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を上記混合物に加えた。さらに１６時間３０℃で撹拌後、混合物を５〜１０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと１時間かけて滴下して加えた。混合物をろ過し、フィルターケーキは珪藻土（２０ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）と共にスラリー化した。混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。揮発物を除去した後、残留物を無水エタノール（４５ｍＬ）中で溶解し、機械的撹拌器（１００ＲＰＭ）で還流し、０℃に冷却した。さらに１６時間０〜５℃で撹拌後、混合物をろ過し、フィルターケーキを予め冷却した（０〜５℃）エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で１２時間乾燥し、白色の固体として１４．２ｇの１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンを得た。この固体をエタノール（４２．６ｍＬ）から再結晶化し、白色の固体として１２．５ｇの１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンを得た。収率、６７％、ＨＰＬＣ純度、ＨＰＬＣ−０００２：９９．５％。 1ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ3， ４００ＭＨｚ）： δ ７．２１〜７．２９（ｍ， ３Ｈ）， ７．１１（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ，）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ，）， ３．９９〜４．０７（ｍ， ４Ｈ）， １．４３（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2015514118
アリールマグネシウムの形成：温度計およびジャケット添加漏斗を備えた三つ口丸底フラスコに、１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（７．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を投入し、混合物を磁気的に撹拌し、アルゴン雰囲気下に保持した。この溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１７．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２３ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で３０分かけて滴下して加えた。混合物を−５〜０℃でさらに１．５時間撹拌した。
グルコノラクトン溶液：１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロピラン−２−オン（１２．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘプタン（１８．５ｍＬ）を投入し、この混合物をアルゴン下で−５℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．８ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を−５〜０℃で３０分間撹拌した。冷却したグルコノラクトン溶液をアリールマグネシウムに３０分かけて−５〜０℃の温度で滴下して加えた。添加完了後、混合物を２時間−５℃で撹拌した。メタノール（３５ｍＬ）中に濃塩酸（６．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を含む予め冷却した（０℃）溶液を、０℃未満に温度を維持しながら反応混合物に滴下して加えた。混合物を１５〜２０℃に温めて、さらに１６時間撹拌した。混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜２０ｍＬ）を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性し、混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、淡黄色のガラス状固体として７．８７ｇの生成物を得た。収率：〜９０％。純度（ＬＣＭＳ−００１３）３．０分、８０％（ＵＶ）；ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋１］+、ｃａｌｃ．４３８。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
ジクロロメタン（５９ｍＬ）およびアセトニトリル（５９ｍＬ）中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（７．８７ｇ、粗、〜１７．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、アルゴン下で−３０℃に冷却した。トリエチルシラン（１１．５ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌｅ）を反応溶液に加え、その後温度が−１０℃を超えないようにして三フッ化ホウ素エーテラート（６．８ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。添加終了後、反応溶液をさらに１．５時間撹拌し、その後ｐＨが７．５に到達するまで５％重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。試料を減圧下で濃縮し、淡色の固体として６．８ｇのタイトルの化合物を得、これを生成することなく次の工程に使用した。収率：９３％。純度（ＬＣＭＳ−００１３）２．９分、８２％（ＵＶ）；ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４０９［Ｍ＋１］+、ｃａｌｃ．４０８。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）共結晶の調製
Figure 2015514118
５００ｍＬの四つ口フラスコに、上記粗生成物（６．８ｇ、８２％純度）、その後Ｌ−プロリン（３．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（５７．４ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）を投入した。混合物を急速に機械攪拌しながら３０分間加熱して還流させた。ｎ−ヘキサン（１０２ｍＬ）を３０分かけて上記溶液に滴下して加えた。添加終了後、反応をゆっくりと室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを冷９５％エタノール／水（０℃、２×３．４ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２×１３．６ｍＬ）で洗浄し、真空下６５℃で乾燥し、白色の固体として所望の生成物を得た（４．５ｇ）。この粗生成物（４．５ｇ）を、７５℃でエタノール／水（９５％、２２．５ｍＬ）に機械攪拌しながら溶解した。混合物を急速に機械攪拌しながら３０分間加熱して還流させた。ｎ−ヘキサン（４５ｍＬ）を３０分かけて上記溶液に滴下して加えた。添加終了後、反応をゆっくりと室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキをｎ−ヘキサン（２×９ｍＬ）で洗浄し、真空下６５℃で乾燥し、白色の固体として３．８ｇの所望の生成物を得た（４．５ｇ）。純度（ＨＰＬＣ−０００１）９９．０％（ＵＶ）。1ＨｎｍＲ（ＣＤ3ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．３４〜７．２５（ｍ， ３Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０（ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６〜３．９５（ｍ， ６Ｈ）， ３．８８〜３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７２〜３．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．４７〜３．３７（ｍ， ５Ｈ）， ３．３２〜３．２０（ｍ， ３Ｈ）， ２．３３〜２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６〜２．０８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１〜１．９５（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ４０９ ［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（純粋）の調製
Figure 2015514118
 温度計、冷却器および添加漏斗を備えた三つ口丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）複合体（３．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５．２ｍＬ）を投入した。磁気撹拌（１００ＲＰＭ）しながら２０分間還流後、水（７６ｍＬ）を４０分かけて滴下して加えた。添加完了後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを水（２×７．６ｍＬ）で洗浄し、真空下４５〜５０℃で１２時間乾燥させ、白色の固体として２．３ｇの生成物を得た。収率：９４％。純度（ＨＰＬＣ−０００１）、９９．３％（ＵＶ）；1ＨｎｍＲ（ＣＤ3ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．３４〜７．２５（ｍ， ３Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０（ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６〜３．９５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８８〜３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．６９〜３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．４７〜３．３７（ｍ， ３Ｈ）， ３．２７（ｍ， １Ｈ）， １．３５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ４０９ ［Ｍ＋１］+。
実施例２３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；ビス（Ｌ−プロリン）共結晶の調製
本実施例は、グリニャール反応を介した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；Ｌ−プロリン；Ｌ−プロリンの調製について述べる。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：１００ｍＬのフラスコに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６．５４ｇ）およびｎ−ヘプタン（１０．２ｍＬ）を投入し、１０分間アルゴンスパージ下で撹拌した。混合物を窒素雰囲気下で−２０℃〜−３０℃に冷却した。溶液を冷却した適切な添加漏斗に加え、アリールマグネシウムへ添加するのに備えておいた。
アリールマグネシウムの形成：温度計、磁気撹拌器、冷却器および添加漏斗を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコ瓶を窒素でパージし、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）および１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（３．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を投入した。周囲温度で３０分間撹拌および窒素でスパージした後、混合物を窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下−２０℃〜−１０℃の温度を３０分間維持するような速度でｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、滴定濃度１２．９％ｗｔ／ｗｔ、９．５８ｇ）（試薬の力価に依存し、１．２ｅｑ．）を適切な添加漏斗に通して加えた。混合物を、さらに１０分−２０〜−１０℃で撹拌した。出発材料からアリールマグネシウムへの変換は、アリコートを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチすることによりモニターし、このアリコートを酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣ−０００１で分析した。
アノマーヘミケタールを得るためのアリールマグネシウムカップリング：冷却した（−１５℃）添加漏斗内の冷グルコノラクトン溶液を、−２０℃〜−１０℃に温度を維持するような速度で、４０分超かけてアリールマグネシウム溶液に滴下して加えた。添加完了後、混合物を５時間−２０〜−１０℃で撹拌した。
反応を、窒素でスパージした（１０分）飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｇ）を用い−１５℃〜０℃で添加漏斗に通しゆっくり２０分かけてクエンチした。混合物を２．５時間かけて１０〜１５℃に温めて、１０時間超、撹拌した。上部の有機相を分離した。脱イオン水（１０ｇ）を水相に加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせて脱イオン水（２０ｍＬ）および食塩水（１６．７％ｗ／ｗ、２０ｇ）で洗浄した。酢酸エチル相を、活性炭（１．３２ｇ、３０％ｗ／ｗ、生成物の期待量に基づく、Ｚｈｕｘｉ Ｃｏ．から入手したＣＸ−７００）を用いて１時間２０℃で処理した後、ろ紙を用いてろ過した。有機相を溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（０．０１ＭＰａ）３５℃の温度で濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで３５℃真空下で（０．０１ＭＰａ）再濃縮した。
ヘミケタールからケタールの形成：残留物を機械的撹拌器（２４０ＲＰＭ）によりメタノール（３４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中で溶解した。上記混合物を４０分かけて−１０℃に冷却した。予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（１．０ｍＬ）を−１０〜０℃に温度を維持しながら反応混合物に滴下して加えた。混合物を１０〜１５℃の温度に温めて１８時間撹拌した。
反応を、２０℃未満に温度を維持しながら精製水（２５ｍＬ）を加えてゆっくりクエンチした。混合物にｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を投入した。３０分間の撹拌（２４０ＲＰＭ）および１５分間の静置後、下部の水相をフラスコに移した。上部の有機相を別の適切な分離漏斗に移し、水−メタノール（１：１、１０ｍＬ）で抽出した。水相を合わせて、重炭酸ナトリウム水溶液の懸濁液（２０ｇ）を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性（ｐＨは約７．５〜８）にした。揮発性有機物を減圧下（０．０１ＭＰａ）３０℃の外部温度で除去した。残留物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）および脱イオン水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（１５ｇ）上で乾燥した。懸濁液をろ紙でろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーター内で溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（０．０１ＭＰａ）３０℃の温度で濃縮した。有機相を濃縮し（２０〜３０℃、０．０１ＭＰａ）、淡黄色のガラス状固体として粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオ６（３．５６ｇ、収率：８１．１％、ＨＰＬＣ−０００１によると７７．１％の純度）を得た。この粗生成物を次の工程で直接使用した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2015514118
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコにアルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタン（７．０ｍＬ）、アセトニトリル（７．０ｍＬ）およびトリエチルシラン（５．０９ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。上記混合物を−２０〜−２５℃に冷却し、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３．０３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。別の１００ｍＬのフラスコに、粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）およびアセトニトリル（７．０ｍＬ）を投入し、得られた混合物を透明な溶液が得られるまで周囲温度で２０分間振とうした。窒素雰囲気下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを含むジクロロメタンおよびアセトニトリルの溶液を添加漏斗に移し、内部温度を−１５〜−２０℃に維持しながらゆっくりと１時間かけてＢＦ3−Ｅｔ2Ｏおよびトリエチルシランの溶液に加えた。添加完了後、混合物を、−１５〜−２０℃の温度で撹拌した。
反応は、内部温度を−５℃に維持しながら、重炭酸ナトリウムの水溶液（７．４％ｗ／ｗ、２５ｇ）を添加漏斗に通して加えることによりクエンチした。さらに固体重炭酸ナトリウム（１．７ｇ）を加え、ｐＨを〜７．５に調整した。揮発性溶媒を減圧下４０℃未満の温度で除去した。室温未満に冷却後、残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機相を、１０％食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を凝縮がほぼ停止するまで減圧下４０℃未満の温度で濃縮した。残留物をオイルポンプで乾燥し（Ｐ＝０．１ｍｍＨｇ）、３．３０ｇのオフホワイトの固体を得た（１００％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると７７．２％の純度）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；ビス（Ｌ−プロリン）共結晶の調製
Figure 2015514118
１００ｍＬの三つ口フラスコに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール粗（３．２ｇ、７７％純度）、Ｌ−プロリン（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、９５％エタノール（２５．６ｍＬ）を投入し、混合物を効率的に磁気撹拌しながら３０分還流した。ヘプタン（１６ｍＬ）を２０分かけて滴下し、添加終了後、反応を時間あたり１０〜１５℃の冷却速度で１０〜１５℃にゆっくりと冷却した。さらに１２時間１０〜１５℃で撹拌後、反応をろ過し、フィルターケーキを予め冷却した９５％エタノール／水（−５〜０℃、２×３．２ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２×６．４ｍＬ）で洗浄し、真空下８時間超５０〜５５℃で乾燥し、オフホワイトの固体を得た。収率：３．０ｇ（６０％）。純度（ＨＰＬＣ−０００１）１０．０分、９７．４％（ＵＶ）。
実施例２４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製；ビス（Ｌ−プロリン）共結晶の調製
本実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；Ｌ−プロリン；Ｌ−プロリンの調製について述べる。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2015514118
グルコノラクトン溶液：１００ｍＬのフラスコに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６．５４ｇ）およびｎ−ヘプタン（１０．２ｍＬ）を投入し、１０分間アルゴンスパージ下で撹拌した。混合物を窒素雰囲気下で−３０℃〜−２０℃に冷却した。溶液を適切な冷却した添加漏斗に加え、アリールマグネシウムへ添加するのに備えておいた。
アリールマグネシウムの形成：温度計、磁気撹拌器、冷却器および添加漏斗を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコ瓶を窒素でパージし、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）および１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（３．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を投入した。周囲温度で３０分間撹拌および窒素でスパージした後、混合物を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で、−５０℃〜−６０℃の温度を３０分間維持するような速度でｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、滴定濃度１２．９％ｗｔ／ｗｔ、７．５８ｇ）（滴定で０．９５ｅｑ．）を適切な添加漏斗に通して加えた。混合物をさらに１０分−６０〜−５０℃で撹拌した。１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンからアリールマグネシウムへの変換は、アリコートを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチすることによりモニターし、このアリコートを酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣ−０００１で分析した。
アノマーヘミケタールを得るためのアリールマグネシウムカップリング：冷却した（−２５℃）添加漏斗内の冷グルコノラクトン溶液を、−５０℃〜−６０℃に温度を維持するような速度で、４０分超かけてアリールマグネシウム溶液に滴下して加えた。添加完了後、混合物を５時間−５０〜−６０℃で撹拌した。
反応を、窒素でスパージした（１０分）飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｇ）を用いて−１５℃〜０℃で添加漏斗に通しゆっくり２０分かけてクエンチした。混合物を２．５時間かけて１０〜１５℃に温めて、１０時間超撹拌した。上部の有機相を分離した。脱イオン水（１０ｇ）を水相に加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせて脱イオン水（２０ｍＬ）および食塩水（１６．７％ｗ／ｗ、２０ｇ）で洗浄した。酢酸エチル相を、１時間２０℃で活性炭（１．３２ｇ、３０％ｗ／ｗ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの期待量に基づく、Ｚｈｕｘｉ Ｃｏ．から入手したＣＸ−７００）で処理した後、ろ紙を用いてろ過した。有機相を溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（０．０１ＭＰａ）３５℃の温度で濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで３５℃真空下で（０．０１ＭＰａ）再濃縮した。
ヘミケタールからケタールの形成：残留物を機械的撹拌器（２４０ＲＰＭ）によりメタノール（３４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中で溶解した。上記混合物を４０分かけて−１０℃に冷却した。予め冷却した（０℃）濃塩酸の溶液（１．０ｍＬ）を−１０〜０℃に温度を維持しながら反応混合物に滴下して加えた。混合物を１０〜１５℃に温めて１８時間撹拌した。
反応を、２０℃未満に温度を維持しながら精製水（２５ｍＬ）を加えることによりゆっくりクエンチした。混合物に、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を投入した。３０分間の撹拌（２４０ＲＰＭ）および１５分間の静置後、下部の水相をフラスコに移した。上部の有機相を別の適切な分離漏斗に移し、水−メタノール（１：１、１０ｍＬ）で抽出した。水相を合わせて、重炭酸ナトリウム水溶液の懸濁液（２０ｇ）を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性（ｐＨは約７．５〜８）にした。揮発性有機物を減圧下（０．０１ＭＰａ）３０℃の外部温度で除去した。残留物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）および脱イオン水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（１５ｇ）上で乾燥した。懸濁液をろ紙でろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーター内で溶剤凝縮速度がほぼ停止するまで真空下（０．０１ＭＰａ）３０℃の温度で濃縮した。有機相を濃縮し（２０〜３０℃、０．０１ＭＰａ）、淡黄色のガラス状固体として粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３．６５ｇ、収率：８３．１％、ＨＰＬＣ−０００１によると９０．４％の純度）を得た。この粗生成物を次の工程で直接使用した。
Figure 2015514118
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2015514118
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコにアルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタン（７．０ｍＬ）、アセトニトリル（７．０ｍＬ）およびトリエチルシラン（５．０９ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。上記混合物を−２０〜−２５℃に冷却し、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３．０３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。別の１００ｍＬのフラスコに、粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）およびアセトニトリル（７．０ｍＬ）を投入し、得られた混合物を透明な溶液が得られるまで周囲温度で２０分間振とうした。窒素雰囲気下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを含むジクロロメタンおよびアセトニトリルの溶液を添加漏斗に移し、内部温度を−１５〜−２０℃に維持しながらゆっくりと１時間かけてＢＦ3−Ｅｔ2Ｏおよびトリエチルシランの溶液を加えた。添加完了後、混合物を−１５〜−２０℃の温度で撹拌した。
反応は、内部温度を−５℃に維持しながら、重炭酸ナトリウムの水溶液（７．４％ｗ／ｗ、２５ｇ）を添加漏斗に通して加えることによりクエンチした。さらに固体重炭酸ナトリウム（１．７ｇ）を加え、ｐＨを〜７．５に調整した。揮発性溶媒を減圧下４０℃未満の温度で除去した。室温未満に冷却後、残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機相を、１０％食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を凝縮速度が遅くなり、蒸留がほぼ停止するまで減圧下４０℃未満の温度で濃縮した（発泡はしない）。残留物をオイルポンプで乾燥し（Ｐ＝０．１ｍｍＨｇ）、３．２５ｇのオフホワイトの固体を得た（９９．７％の収率、ＨＰＬＣ−０００１によると８９．３％の純度）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；ビス（Ｌ−プロリン）共結晶の調製
Figure 2015514118
１００ｍＬの三つ口フラスコに、（３Ｓ，６Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール粗（３．２ｇ、８９．３％の純度）、Ｌ−プロリン（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、９５％エタノール（２５．６ｍＬ）を投入し、混合物を効率的に磁気撹拌しながら３０分還流した。ヘプタン（１６ｍＬ）を２０分かけて滴下し、添加終了後、反応を時間あたり１０〜１５℃の冷却速度で１０〜１５℃にゆっくりと冷却した。さらに１２時間１０〜１５℃で撹拌後、反応をろ過し、フィルターケーキを予め冷却した９５％エタノール／水（−５〜０℃、２×３．２ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２×６．４ｍＬ）で洗浄し、真空下８時間５０〜５５℃で乾燥し、オフホワイトの固体を得た。収率：３．６ｇ（７２％）。純度（ＨＰＬＣ−０００１）１０．０分、９８．６％（ＵＶ）。
実施例２５．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
本実施例は、別の方法による（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製について述べる。
方法Ａ：Ｍｇ＆ＤＩＢＡＬ−Ｈグリニャール試薬
Figure 2015514118
試薬グレードの無水塩化リチウムを真空下で加熱（１５０℃、０．５ｍｍＨｇ、１２時間）して乾燥し、使用直前に火炎乾燥することにより調製した（ＪＯＣ１９９９，６４，３３２２−３３２７）活性塩化リチウム（９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中に４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−シクロプロピルベンジル）ベンゼン（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を４０℃に温め、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．０２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。得られた黒色の懸濁液をろ過した。このアリールマグネシウムの半分を２０℃で（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むｎ−ヘプタン（２．０ｍＬ）に滴下した。添加完了後、混合物を３時間２０℃で撹拌した。メタノール（２．０ｍＬ）中に濃塩酸（０．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を含む予め冷却した（０℃）溶液を室温で反応混合物に滴下し、この混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜４ｍＬ）を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性にし、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、真空下で濃縮して、淡黄色のガラス状固体として２５９ｍｇの生成物を得た。収率：〜６０％。
方法Ｂ：ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌグリニャール試薬
Figure 2015514118
アリールマグネシウムの形成：フラスコに、１−クロロ−２−（４−シクロプロピルベンジル）−４−ヨードベンゼン（０．７３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（３ｍＬ）を投入し、混合物をアルゴン雰囲気下で維持しながら磁気的に撹拌した。この溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下して加えた。混合物をさらに２時間０℃で撹拌した。
グルコノラクトン溶液：フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．３１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘプタン（３．０ｍＬ）を投入し、この混合物を０℃に冷却した。冷却したグルコノラクトン溶液を３０分かけて−５〜０℃の温度でアリールマグネシウムに滴下して加えた。添加完了後、混合物を３時間０℃で撹拌した。メタノール（３．５ｍＬ）中に濃塩酸（０．６７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を含む予め冷却した（０℃）溶液を０℃未満に温度を維持しながら反応混合物に滴下して加えた。混合物を１５〜２０℃に温めて、さらに１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜４ｍＬ）を用いて慎重にクエンチし、ｐＨを弱塩基性にし、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、真空下で濃縮して、淡黄色のガラス状固体として４７８ｍｇの生成物を得た。収率：〜５５％。
ケタールの還元
Figure 2015514118
粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを得るのに十分な三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートおよびトリエチルシランを用いた還元工程、並びに（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールビス（Ｌ−プロリン）複合体を得るのに十分なＬ−プロリンを用いた共結晶化は、ＷＯ２０１０／０２２３１３号に記載の手順に従って行った。
前述の発明は理解を明確にする目的のため例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、当業者は、いくつかの変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施できることを理解するであろう。加えて、各文献は個別に参照により援用されるのと同程度にその全体が参照により本明細書中に援用される。本明細書の記載において本出願と各文献の間に競合が存在する場合には、本出願が優勢であるものとする。

Claims (50)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2015514118
     の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）
    式ＩＩ：
    Figure 2015514118
     の化合物、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムクロリド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルマグネシウムブロミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）マグネシウム、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムクロリド、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルマグネシウムブロミド、およびジ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）マグネシウムからなる群より選択されるアルキル−マグネシウム複合体、および
    第一有機溶媒、
    を含む第一反応混合物を形成する、
    ここで、アルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）以下であり、そして
    第一反応混合物は、中間体化合物を得るため−５０℃未満の温度である；並びに
    （ｂ）
    当該中間体、第二有機溶媒、および式ＩＩＩ：
    Figure 2015514118
     の化合物を含む第二反応混合物を形成することにより、
    式Ｉの化合物を調製する、
    ここで、
    Ｘは、臭素またはヨウ素であり、
    Ｙは、ＣＨＲc、Ｃ（＝Ｏ）、ＯおよびＳからなる群より選択され、
    Ｚは、ＣＨ2ＯＲa、ＯＲa、ＳＲaおよびＳ（Ｏ）m−Ｒaからなる群より選択され、
    Ｒ1は、塩素であり、
    Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＣＨ2ＯＲa、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択され、
    Ｒ4は、ＨおよびＯＲ4aからなる群より選択され、ここで、Ｒ4aは、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選択され、
    あるいは、Ｒ2およびＲ4は原子と結びつき、ここで、それぞれは５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合しており、
    Ｒ5は、Ｈおよび−ＣＨ2ＯＲaからなる群より選択され、
    あるいは、Ｒ4およびＲ5は原子と結びつき、ここで、それぞれは５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するようにこれらの原子と結合しており、
    Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＲbからなる群より選択され、
    Ｒbは、保護基であり、
    Ｒcは、Ｈ、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択され、
    あるいは、Ｒcは、Ｒ4またはＲ5のいずれか一方と結合を形成するように結びつき、
    環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    環Ｄは、存在しないかまたはヘテロアリールであり、
    下付き文字ｍは、１〜２の整数であり、
    下付き文字ｎは、１〜４の整数であり、
    ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基またはそれらの一部は、任意で、部分的または完全にフッ素化され得て、そして
    １つまたは複数の水素原子は、任意で重水素に置換され得る；
    上記（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｉの化合物を調製する方法。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2015514118
     の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）
    前記中間体化合物を得るために、式ＩＩａ：
    Figure 2015514118
     の化合物を含む第一反応混合物を形成する；並びに
    （ｂ）
    式ＩＩＩａ：
    Figure 2015514118
     の化合物を含む第二反応混合物を形成することにより式Ｉａの化合物を調製する、
    ここで、
    Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択され、そして、
    Ｒ4は、Ｈ、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択される；
    上記（ａ）および（ｂ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、および（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択され；そして
    Ｒ4は、Ｈ、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択される；
    請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、および（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルおよび２−シクロプロポキシエトキシからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｒ4は、ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルおよび２−シクロプロポキシエトキシからなる群より選択され；そして
    Ｒ4は、ＯＨである；
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程（ａ）におけるアルキル−マグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 第一反応混合物がさらに、ＬｉＣｌ、ＺｎＣｌ2、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、トリ−メチルシリルクロリド、および２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）からなる群より選択される促進剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 第一反応混合物がさらにＬｉＣｌを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 促進剤／アルキル−マグネシウム複合体の比率が約１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 第一反応混合物が、約−６０℃〜約−５０℃の温度である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 第二反応混合物がさらに追加アルキル−マグネシウム複合体を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 第二反応混合物における追加アルキルマグネシウム複合体／式ＩＩの化合物の比率は、約０．０１〜約０．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である、請求項１３に記載の方法。
  15. 第二反応混合物は、約−６０℃〜約２５℃の温度である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 第二反応混合物は、約−６０℃〜約−１０℃の温度である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 式Ｉの化合物は、以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有し、
    （ａ）
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＩの化合物、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化リチウム、テトラヒドロフランおよびヘプタンを含む第一反応混合物を形成する、
    ここで、塩化イソプロピルマグネシウム／式ＩＩの化合物の比率は、約０．９５〜１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、塩化イソプロピルマグネシウム／ＬｉＣｌの比率は、約１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、ここで第一反応混合物は、当該中間体を得るために−５０℃未満の温度である；並びに
    （ｂ）
    当該中間体、第二有機溶媒、および以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＩＩの化合物を含む第二反応混合物を形成することにより式Ｉの化合物を調製する；
    上記（ａ）および（ｂ）を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 第二反応混合物は、さらに追加塩化イソプロピルマグネシウムおよび追加塩化リチウムを含み、ここで、追加塩化イソプロピルマグネシウム／式ＩＩの化合物の比率は、約０．０１〜約０．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、そして追加塩化イソプロピルマグネシウム／追加ＬｉＣｌの比率は、１．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である、請求項１７に記載の方法。
  19. 第一および第二反応混合物は、同じ反応容器内で形成される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. (ｃ)
    Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、強酸、およびＲ4はＯＨでありかつＲaはそれぞれＲbである式Ｉの化合物を含む第三反応混合物を形成し、これによりＲ4はＣ1〜Ｃ3アルコキシでありかつＲaは、それぞれ独立して、ＨまたはＲbからなる群より選択される式Iの化合物を形成する；
    ことをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 式Ｉの化合物のＲbは、それぞれ酸に不安定な保護基であることにより酸に不安定な保護基を除去し、そしてＲaがそれぞれＨであるような式Ｉの化合物を形成する、請求項２０に記載の方法。
  22. 第三反応混合物は、約−１０℃〜約２５℃の温度である、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 第三反応混合物は、約０℃の温度である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｒ2は、Ｈであり；そして
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、および（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択される；
    請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルおよび２−シクロプロポキシエトキシからなる群より選択され；そして
    Ｒ4はＯＭｅである；
    請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式Ｉａの化合物は、以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. （ｄ）
    還元剤およびＲ4がＣ1〜Ｃ3アルコキシである式Ｉａの化合物を含み、かつマグネシウムを実質的に含まない第四反応混合物を形成することによりＲ4がＨである式Ｉａの化合物を調製する：
    ことをさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 第四反応混合物は、約−４０℃〜約−１０℃の温度である、請求項２７に記載の方法。
  29. 第四反応混合物は、約−２５℃〜約−２２℃の温度である、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、および（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択され；そして
    ＲaはそれぞれＨである；
    請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、エトキシ、シクロプロピルおよび２−シクロプロポキシエトキシからなる群より選択され；そして
    ＲaはそれぞれＨである；
    請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 式Ｉａの化合物は、以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 式ＩＩａ：
    Figure 2015514118
     の化合物を調製する方法であって、当該方法は、式ＩＶ：
    Figure 2015514118
     の化合物、および式Ｖ：
    Figure 2015514118
     の化合物を有する第一反応混合物を、
    式ＩＩａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、
    ここで、
    Ｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択され、
    Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択され、
    Ｒ3aは、ＯＨであり、
    Ｒ6は、ＯＨおよびＢｒからなる群より選択され、
    Ｘは、臭素またはヨウ素であり、
    ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびヘテロシクロアルコキシ基またはそれらの一部は、任意で、部分的または完全にフッ素化され得て、そして
    １つまたは複数の水素原子は、任意で重水素に置換され得る、
    式ＩＩａの化合物を調製する方法。
  34. 第一反応混合物は、さらにルイス酸を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. ルイス酸は、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）3、ＳｎＣｌ4、Ｉ2、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ4、ＡｇＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＴｆ）2、Ｂｉ（ＯＴｆ）3、Ｉｎ（ＯＴｆ）3、Ｚｎ（ＮＴｆ2）2、ＡｕＣｌ3、ＨｇＣｌ2、ＨｇＳＯ4、Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ3）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2、ＺｎＩ2、ポリリン酸トリメチルシリルエステル、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＩ3、Ａｌ（ＯｉＰｒ）3、Ａｌ（ＯＰｈ）3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＣｌ2（ＯｉＰｒ）2、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＰＢｒ3、ＢｅＣｌ2、ＣｄＣｌ2、ＣｅＣｌ3、ＤｙＣｌ3、ＥｕＣｌ3、Ｅｕ（ＯＴｆ）3、ＥｒＣｌ3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、ＧａＣｌ3、ＧｄＣｌ3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、ＨｏＣｌ3、ＬａＣｌ3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、ＬｕＣｌ3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｍｇ（ＣｌＯ4）2、ＭｇＣｌ2、ＭｇＢｒ2、ＭｇＩ2、ＮｄＣｌ3、Ｎｄ（ＯＴｆ）3、ＰＣｌ3、ＰＢｒ3、ＰｒＣｌ3、Ｐｒ（ＯＴｆ）3、ＰｍＣｌ3、Ｐｍ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、ＳｎＣｌ4、ＳｂＣｌ5、ＳｍＣｌ3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、Ｔｆ2Ｏ、ＴｂＣｌ3、Ｔｂ（ＯＴｆ）3、ＴｍＣｌ3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、ＹｂＣｌ3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、ＺｒＣｌ4、およびＣｐ2ＺｒＣｌ2からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. ルイス酸は、ＺｎＣｌ2である、請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｒ1は塩素であり；
    Ｒ2は、Ｈであり；そして、
    Ｘは、ヨウ素である；
    請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｒ3は、ヒドロキシである、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 式ＩＩａの化合物は、以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＶの化合物、
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式Ｖの化合物、気体臭化水素酸、およびＺｎＣｌ2を含む第一反応混合物を形成することにより、
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＩａの化合物を調製する：
    ことを含む、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 式ＩＩａ：
    Figure 2015514118
     の化合物、および
    Ｒ3bは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルケニルおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルキニルからなる群より選択され、そして
    ＬＧは、脱離基である、式ＶＩ：
    ＬＧ−Ｒ3b ＶＩ
    の化合物の第二反応混合物を形成することにより、
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ3〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択される、式ＩＩａ：
    Figure 2015514118
     の化合物を形成する；
    ことをさらに含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ1は、ハロであり；
    Ｒ2は、Ｈであり；そして
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選択される；
    請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒ1は、塩素であり；
    Ｒ2は、Ｈであり；そして
    Ｒ3は、エトキシおよび２−シクロプロポキシエトキシからなる群より選択される；
    請求項４１または４２に記載の方法。
  44. ＬＧは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシ、トシレートおよびメシレートからなる群より選択され；そして
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選択される；
    請求項４１または４２に記載の方法。
  45. ＬＧは、クロリド、ブロミド、およびトシレートからなる群より選択され；そして
    Ｒ3は、エチルおよび２−シクロプロポキシエチルからなる群より選択される；
    請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 式ＶＩの化合物は、以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＶＩの化合物、および
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＩａの化合物を含む第二反応混合物を形成することにより、
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式ＩＩａの化合物を形成する：
    ことを含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 式ＩＩａの化合物は、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の方法により調製される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  49. 以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で、
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する副生成物Ａを組成物の約１％未満の量で、そして
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する副生成物Ｂを組成物の約３％未満の量で含む組成物であって、
    ここで、
    当該組成物は、請求項１に記載の方法により調製され、そして、
    式中、
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシおよび（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選択され、そして
    Ｒ4は、ＨおよびＯＲ4aからなる群より選択され、ここで、Ｒ4aは、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選択される、組成物。
  50. 以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する式Ｉａの化合物を組成物の少なくとも９５％の量で、
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する副生成物Ａを組成物の約１％未満の量で、そして
    以下の構造：
    Figure 2015514118
     を有する副生成物Ｂを組成物の約３％未満の量で含む組成物であって、
    ここで、
    当該組成物は請求項３２に記載の方法により調製される、請求項４９に記載の組成物。
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