JP2015509939A

JP2015509939A - オレキシン−２受容体アンタゴニストの合成において有用な方法および化合物

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Publication number: JP2015509939A
Application number: JP2014557781A
Authority: JP
Inventors: モニーズ，ジョージ・アンソニー; ウィルコクセン，アニー・チュー; ベナユード，ファリド; イ，ジェムン; チャン，フイミン; 太朗寺内; 鮎美竹村; 吉田　融; 融吉田; 利知田中; 啓一反町; 吉充直江; 数田　雄二; 雄二数田
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2015-04-02
Anticipated expiration: 2033-02-14
Also published as: US20150025237A1; JP6147279B2; BR112014019909A8; MX2014009917A; BR112014019909A2; EP2814798B1; US9828336B2; US9416109B2; RU2014137470A; CN104114524A; ES2733750T3; US20160318858A1; IL232949A; IL232949A0; SG11201403216UA; EP2814798A1; CA2861493A1; US20180044285A1; BR112014019909B1; CA2861493C

Abstract

本開示は、オレキシン−２受容体アンタゴニストとして有用な化合物の調製のために有用である化合物および方法を提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１２年２月１７日出願の米国仮出願番号第６１／６００，１０９号に関する特典を請求するものである。これをその全体について参照により本明細書に組み込む。

［発明の分野］
本発明は、オレキシン−２受容体アンタゴニストとして有用な化合物の調製に有用である化合物および方法に関する。

オレキシン受容体は、脳内で支配的に見られるＧタンパク質共役受容体である。それらの内在性リガンド、オレキシン−Ａおよびオレキシン−Ｂは、視床下部に局在化するニューロンによって発現される。オレキシン−Ａは３３個のアミノ酸のペプチドであり；オレキシン−Ｂは２８個のアミノ酸からなる（ＳａｋｕｒａｉＴ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９２巻、５７３〜５８５頁）。オレキシン受容体には２つのサブタイプ、ＯＸ_１およびＯＸ_２が存在し；ＯＸ_１はオレキシン−Ａと優先的に結合するが、ＯＸ_２はオレキシン−Ａとオレキシン−Ｂの両方と結合する。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激し、オレキシンシグナル伝達は摂食行動を調節するための中心的なフィードバック機序において役割を果たすことができると提案されている（Ｓａｋｕｒａｉら、上記）。オレキシンが覚醒−睡眠状態を制御することも観察されている（ＣｈｅｍｅｌｌｉＲ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９年、９８巻、４３７〜４５１頁）。オレキシンは、オピオイドおよびニコチン依存症（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６年、４９巻、５９８〜６０１頁；Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、５８巻、１８５〜１９４頁）ならびにエタノー依存症（Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、２１５巻、１９１〜２０３頁）に付随する脳変化において役割を果たすこともできる。さらにオレキシンは一部のストレス反応において役割を果たすことが提案されている（Ｔ．Ｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２７０巻、３１８〜３２３頁）。

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以下の化合物Ａ）などの化合物は強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、これらは不眠症などの睡眠障害の処置ならびに他の治療用途に有用である可能性がある。

したがって、化合物Ａおよび関連化合物の調製において有用な合成方法および中間体に対するニーズがある。したがって、本出願の目的は、そうした合成方法および中間体を提供することである。

本明細書では、オレキシン−２受容体アンタゴニストとして有用な化合物の調製に有用である化合物および方法を提供する。

式Ｉの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）
を生成するための方法であって、以下のステップ：すなわち、
ｉ）式ＩＩの化合物：

（式中、Ａｒは上記の通り）
および有機溶媒を含む組成物を、−３０〜４０℃、−３０〜３０℃、−３０〜１０℃、−１０〜０℃または−１０〜−５℃の温度で準備するステップと、
ｉｉ）前記組成物にヒドリド還元剤を添加して、前記還元剤が前記式ＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に還元し、それによって前記式Ｉの化合物を生成する、添加ステップ
の１つまたは複数を含む方法を提供する。

一実施形態では、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は、置換されていなくても、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい。

一実施形態では、有機溶媒は芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエーテル溶媒である。

一実施形態では、上記方法は、前記添加ステップ後に、その組成物を１２〜２４時間にわたり混合する（例えば、撹拌する）ステップをさらに含むことができる。

一実施形態では、上記方法は、前記組成物に弱酸性水（mild aqueous acid）（例えば、クエン酸、ＥＤＴＡまたは酒石酸）を加えることによって、前記還元をクエンチする（quench）ステップをさらに含むことができる。

一実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ：

の絶対立体配置を有する。

一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ立体異性体について少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、９９％またはそれ以上の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する。

一実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は次の化合物：

である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａ：

の絶対立体配置を有する。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ立体異性体について少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、９９％またはそれ以上の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する。

一実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は次の化合物：

である。

式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）
も提供する。

一実施形態では、その化合物は：

である。

式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）
を生成する方法であって、
ｉ）式Ｉａの化合物

（式中Ａｒは上記の通り）
ｉｉ）酢酸ビニル、
ｉｉｉ）リパーゼ、および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を５〜３６時間または７〜１８時間反応させ、
それによって式ＩＩＩの化合物を生成する、反応ステップ
を含む方法も提供する。

一実施形態では、前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エーテル溶媒、アセトンまたはアセトニトリルである。

一実施形態では、リパーゼは、カンジダ・アンタークティカ（Candida Antarctica）リパーゼ、例えばカンジダ・アンタークティカＢリパーゼであり、これは、アクリル樹脂などの固体支持体に結合されていてよい。

一実施形態では、上記方法は、前記反応後にその混合物を濾過して濾液を得るステップをさらに含むことができ、その濾液を濃縮して濃縮された濾液を得るステップをさらに含むことができる。一実施形態では、上記方法は、その濃縮された濾液を水または塩を含む水（例えば、１５〜２０％ＮａＣｌ水溶液）で洗浄するステップをさらに含むことができる。

式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_１は脱離基である）
も提供する。

一実施形態では、前記脱離基が、メシラート、トシラート、ノシラート、ベンゼンスルホナートおよびブロシラートからなる群から選択されるスルホン酸エステル脱離基である。

一実施形態では、その化合物は：

である。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ立体異性体について少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、９９％またはそれ以上の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する。

式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_１はスルホン酸エステル脱離基である）
を生成する方法であって、式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒは上記の通り）
を、塩化トシル、塩化メシル、塩化ノシル、トルエンスルホニルクロリド、トルエンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物からなる群から選択される化合物と反応させ、ここで前記反応は有機溶媒中、塩基の存在下で実施し、それによって前記式ＩＶの化合物を生成するステップ
を含む方法をさらに提供する。

一実施形態では、前記反応を１０分間〜２時間実施する。

一実施形態では、前記塩基が有機アミンまたは炭酸カリウムである。

一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は：

である。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

式Ｖの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、以下のステップ、
ａ）ｉ）式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒは上記の通りであり、
Ｒ_１は脱離基である）
ｉｉ）式ＶＩの置換ピリミジン、

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
ｉｉｉ）塩基；および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を６５〜７０℃の温度で１〜１２時間撹拌するステップ；次いで
ｂ）前記混合物を水性塩基と２〜２０時間反応させ、
それによって前記式Ｖの化合物を生成する、反応ステップ
を含む方法も提供する。

一実施形態では、Ｒ_２およびＲ_３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

式ＶＩの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、
ｉ）式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通りであり、
Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルである）
ｉｉ）アルコキシドまたはヒドロキシド塩、
ｉｉｉ）チオール、および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を加熱し、それによって前記式ＶＩの化合物を生成するステップ
を含む方法をさらに提供する。

一実施形態では、その加熱は５０℃〜１４０℃の温度である。一実施形態では、加熱はその混合物を沸騰または還流させることを含む。

一実施形態では、加熱を５〜５０時間実施する。

式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルである）
を生成する方法であって、
ｉ）式Ａの化合物

（式中、Ｒ_４は上記の通り）
ｉｉ）トリメチルアルミニウム、
ｉｉｉ）パラジウム触媒、および
ｉｖ）有機溶媒
を混合し、それによって前記式Ｂの化合物を生成するステップ
を含む方法も提供する。

一実施形態では、前記混合ステップを１２〜４８時間実施する。

一実施形態では、前記混合ステップを２０℃〜１１０℃の温度で実施する。

一実施形態では、上記方法は、例えば、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化物）を含む水で前記反応をクエンチするステップをさらに含む。

一実施形態では、上記方法は、前記式Ｂの化合物を、塩化水素およびアルコール（例えば、イソプロピルアルコール）などの溶媒を含む溶液で処理して前記式Ｂの化合物を塩酸塩として得るステップをさらに含む。一実施形態では、これを前記クエンチするステップの後に実施する。

式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_４は上記の通り）
ｉｉ）ニッケル触媒（例えば、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２またはＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２）、
ｉｉｉ）アルキルマグネシウムハライド、および
ｉｖ）有機溶媒、
を混合し、それによって前記式Ｂの化合物を生成するステップ
を含む方法をさらに提供する。

一実施形態では、混合を６〜３６時間実施する。

一実施形態では、混合を１０℃〜３０℃の温度で実施する。

一実施形態では、上記方法は、例えば酸（例えば、クエン酸）を含む水で前記反応をクエンチするステップをさらに含む。一実施形態では、上記方法は、前記クエンチするステップの後に水酸化アンモニウムを加えるステップをさらに含む。

一実施形態では、上記方法は、式Ｂの化合物を塩化水素およびアルコール（例えば、イソプロピルアルコール）などの溶媒を含む溶液と反応させて式Ｂの化合物を塩酸塩として得るステップをさらに含む。

式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、以下のステップ、
ａ）式Ｖの化合物

（式中Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を第１の酸化剤で酸化して式ＶＩＩＩのアルデヒド、

（式中Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を形成するステップと、次いで
ｂ）式ＶＩＩＩのアルデヒドを第２の酸化剤で酸化し、
それによって前記式ＶＩＩの化合物を生成するステップと、を含む方法も提供する。

一実施形態では、前記第１の酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムである。

一実施形態では、ステップａ）の前記酸化が、有効量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される。

一実施形態では、前記第２の酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである。

一実施形態では、前記第１の酸化剤と前記第２の酸化剤が同じである。一実施形態では、前記第１の酸化剤と前記第２の酸化剤が異なっている。

一実施形態では、ステップａ）および／またはステップｂ）の酸化ステップを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたは酢酸エチル）中で実施する。

式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を調製する方法であって、
式Ｖの化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで酸化し、
それによって前記式ＶＩＩの化合物を生成するステップ
を含む方法をさらに提供する。

一実施形態では、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムでの前記酸化ステップを、同時に（simultaneously）実施する。

一実施形態では、前記酸化ステップが、有効量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される。

式ＩＸの化合物

｛式中、Ａｒはフェニル基などのアリールであり、このアリールは、置換されていなくても、例えば：ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａｒ’はピリジン基、

（式中、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよび（Ｃ_１〜６アルコキシ）Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６アルコキシ）Ｃ_１〜６アルキルおよびシアノからなる群から選択される）
である｝
を生成する方法であって、式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を、式Ｘの化合物

（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記の通り）
と反応させ、
前記反応は有機溶媒中、有機アミンおよびアミドカップリング剤の存在下で実施し、それによって前記式ＩＸの化合物を生成するステップ
を含む方法も提供する。

すべての米国特許文献を、それらが本発明の説明と一致する範囲で、参照により本明細書に組み込む。

Ａ．定義
本発明の化合物は、上記に一般的に説明したものを含み、これらを、本明細書で開示する実施形態、下位の実施形態および種によってさらに例示する。本明細書で使用するように、別段の指定のない限り、以下の定義が適用されるものとする。

本明細書で説明するように、本発明の化合物は、上記に一般的に示されたもの、または本発明の特定の部類、下位部類および種によって例示されるものなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。一般に、「置換された」という用語は、所与の構造における水素の特定の置換基による置き換えを指す。別段の指定のない限り、置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてよい場合、その置換基は位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものが好ましい。

「異性体」は、同じ数および種類の原子を有する、したがって同じ分子量を有するが、その原子の配列または配置に関しては異なっている化合物を指す。

「立体異性体」は空間において原子の配列のみが異なっている異性体を指す。

「絶対立体配置」（absolute stereochemistry）は、不斉原子の周りにおける化学的化合物中の原子または基の特定の空間的配列を指す。例えば、それが４つの異なるタイプの原子または原子の基と結合している場合、炭素原子は非対称である。

「ジアステレオ異性体」は、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体を指す。

鏡像異性体は、実質的に単一の鏡像異性体、例えば９０％、９２％、９５％、９８％もしくは９９％以上または１００％の単一の鏡像異性体を含む「鏡像異性体的に純粋な」異性体を含む。

本明細書で用いる「鏡像異性体的に純粋な」とは、実質的に単一の鏡像異性体、例えば９０％、９２％、９５％、９８％もしくは９９％以上または１００％の単一の鏡像異性体を含む化合物または化合物の組成物を意味する。

本明細書で用いる「立体異性体的に純粋な」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物またはその組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物のジアステレオマーを実質的に含まず、かつ鏡像異性体を実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくは化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、を含む。例えば、米国特許第７，１８９，７１５号を参照されたい。

異性体を説明する用語としての「Ｒ」型および「Ｓ」型は、非対称に置換された炭素原子での立体化学的な配置の記述子である。「Ｒ」型または「Ｓ」型のような非対称に置換された炭素原子の記号表示は、当業者に周知であり、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の有機化合物命名法のＥの部、立体化学（International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E、Stereochemistry）に記載されている、カーン・インゴルド・プレローグ順位則の適用によってなされる。

鏡像異性体の「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、パーセンテージで表される場合、［（主要鏡像異性体のモル分率）−（少量鏡像異性体のモル分率）］×１００である。

本明細書で用いる「安定である」とは、それらの製造、検出および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件にかけた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。一実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性である条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されたとき実質的に変化しない化合物である。

本明細書で用いる「還流する」とは、一般に、凝縮器を取り付けた容器中で液体を沸騰させることによって、沸騰液からの蒸気を凝縮させ、それがもたらされたもとの混合物に戻す手法を指す。

本明細書で用いる「濃縮する」とは、組成物または混合物中の溶媒の容積を減少させることを指す。

「濾液」とは、その濾過の後に得られた液体であり；濾過は一般に液体からの固体懸濁物の除去を含む。

本明細書で用いる「有機」化合物は炭素を含む化合物である。同様に、「有機溶媒」は溶媒として有用な炭素を含む化合物である。有機溶媒の例には、これらに限定されないが、酸アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；アルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１−ブタノール、ブチルカルビトールアセテートおよびグリセリン；脂肪族炭化水素、例えばヘキサンおよびオクタン；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼン；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびシクロヘキサノン；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロベンゼンおよびクロロホルム；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸アミルおよび酢酸ブチル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル；ならびにスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドが含まれる。

「無機」化合物は炭素を含まない化合物である。

「炭化水素」は、炭素原子および水素原子からなる有機化合物である。「炭化水素溶媒」として有用な炭化水素の例には、これらに限定されないが、「芳香族炭化水素溶媒」、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等および「脂肪族炭化水素溶媒」、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等が含まれる。

本明細書で用いる「アミン」、「有機アミン」、「アミン塩基」または「有機アミン塩基」は、塩基性窒素原子（Ｒ−ＮＲ’Ｒ”）を有する有機化合物を指し、これは、第一（Ｒ−ＮＨ_２）、第二（Ｒ−ＮＨＲ’）または第三（Ｒ−ＮＲ’Ｒ”）アミンであってよい。Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、アルキル（例えば、シクロアルキル）、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択することができ、これらの基は任意選択で置換されていてよい、または、存在する場合、ＲとＲ’、ＲとＲ”および／またはＲ’とＲ”は一緒になって環状もしくはヘテロ脂環式環を形成していてもよい。本明細書で用いるヘテロ脂環式という用語は、その環の少なくとも１つに１個もしくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を有する単環式、二環式もしくは三環式環または環系を指す。その環系は、その環がいずれのアルケンまたはアルキン部分も含まないことを意味する「飽和環」であっても、また、その環系が芳香族ではないという条件で、その環系は少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する「不飽和環」であってもよい。環状もしくはヘテロ脂環式の基は置換されていなくても、本明細書で定義するように置換されていてもよい。

一実施形態では、アミンは芳香族である。芳香族アミンの例には、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピロール、イミダゾールおよびインドールが含まれる。芳香族アミンは置換されていても、置換されていなくてもよい。

「任意選択で置換された」という用語は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用され、ある基が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の適切な置換基で置換されていてよいことを意味する。一実施形態では、適切な置換基は、アルキル、シクロアルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、グアニジン、ヒドロキサモイル、ヒドロキシル、イミノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ハロゲン、ニトロ、シリル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオール、チオシアナト、チオカルバモイル、チオアミドおよび尿素から選択されてよい。

その例には、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。

本明細書で用いる「アミド」は、窒素原子（Ｎ）と結合したカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有する有機官能基を指す。

「アミドカップリング剤」は、一般にカルボキシル基を活性化させることによって、窒素とカルボキシル基をカップリングしてアミドを形成させるのに使用できる作用剤である。アミドカップリング剤の例には、これらに限定されないが、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；イミダゾリウム、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）；ウロニウムまたはグアニジニウム塩、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；ホスホニウム塩、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰまたはカストロ試薬）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標）、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（7-azabenxotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate）（ＰｙＡＯＰ）；アルキルホスホン酸無水物、例えば（登録商標）Ｔ３Ｐ（Ａｒｃｈｉｍｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）等が含まれる。

「水性」とは、水が溶解媒体または溶媒である溶液である。「水性塩基」は塩基の水溶液である。「水性酸」は酸の水溶液である。

「酸」は、プロトン供与体または電子対受容体として作用できる、したがって塩基と反応することができる化合物である。酸の強度は、プロトンを失うその能力または傾向に相当する。「強酸」は水の中で完全に解離する酸である。強酸の例には、これらに限定されないが、塩酸（ＨＣｌ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）、硝酸（ＨＮＯ_３）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）等が含まれる。一方、「弱酸」（weak or mild acid）は、酸と共役塩基の両方で、平衡状態の溶液中で部分的にしか解離しない。弱酸の例には、これらに限定されないが、カルボン酸、例えば酢酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等が含まれる。

「塩基」は、プロトン（水素イオン）を受容する、または電子対を供与することができる化合物である。塩基は有機（例えば、ＤＢＵ、炭酸セシウム等）であっても無機であってもよい。本明細書で用いる「強塩基」は、非常に弱い酸を脱プロトン化することができる化合物である。強塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化物、アルコキシドおよびアンモニアが含まれる。

「水酸化物」は一般に公知の二原子アニオンＯＨ⁻またはその塩（一般にそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩）である。水酸化物の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）および水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）が含まれる。

「アルコキシド」はＲＯ⁻、アルコールの共役塩基である。その例には、これらに限定されないが、メトキシド、エトキシドおよびプロポキシドが含まれる。

「酸化剤」は、それによって化合物が電子を失う、またはその酸化状態を増進させる、化合物を酸化するのに有用な作用剤である。その例には、これらに限定されないが、酸素、オゾン、有機過酸化物、例えば過酸化水素、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素またはハロゲン化合物、例えば亜塩素酸塩、塩素酸塩もしくは過塩素酸塩、硝酸塩化合物、例えば硝酸、硫酸もしくはペルオキソ硫酸、次亜ハロゲン酸塩化合物、例えば次亜塩素酸塩および次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）、六価クロム化合物、例えばクロム酸および二クロム酸ならびに三酸化クロム、ピリジニウムクロロクロメートおよびクロメート／ジクロメート化合物、過マンガン酸塩化合物、過ホウ酸ナトリウム、亜酸化窒素、酸化銀、四酸化オスミウム、トレンス試薬ならびに２，２’−ジピリジルジスルフィドが含まれる。

「還元剤」は、それによって化合物が電子を獲得する、またはその酸化状態を低減させる、化合物を還元するのに有用な作用剤である。「ヒドリド還元剤」はヒドリドを含む還元剤である。その例には、これらに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリブトキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化ホウ素亜鉛（例えば、Ｎａｋａｔａら、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．、２４巻、２６５３〜５６頁、１９８３年を参照されたい）および水素化トリエチルホウ素リチウム（Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳａｉｎｔＬｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）が含まれる。Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ、Ｊ．（１９９７年）．ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨを参照されたい。

「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応で、別の基または置換基によって置き換えることができる化合物の基または置換基である。例えば、一般的な脱離基には、ハロゲン基；スルホン酸エステル脱離基、例えばメシラート（メタンスルホナートまたは−ＯＭｓ）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナートまたは−ＯＴｓ）、ブロシラート、ノシラート、ベシラート（ベンゼンスルホナート）など；トリフラート、例えばトリフルオロメタンスルホナート；およびアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが含まれる。例えば、米国特許第８，１０１，６４３号を参照されたい。

本明細書で用いる「リパーゼ」は、ステリルグリコシドをアシル化することができる酵素である。その例には、これらに限定されないが、アスペルギルス（Aspergillus）リパーゼ；アスペルギルスニガー（Aspergillus niger）リパーゼ；サーモマイセス・ラヌギノサ（Thermomyces lanuginosa）リパーゼ；カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ；カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ；カンジダ・シリンドラカエ（Candida cylindracae）リパーゼ；カンジダ・デフォルマンス（Candida deformans）リパーゼ；カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）リパーゼ；カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）リパーゼ；カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼ；コリネバクテリウム・アクネス（Corynebacterium acnes）リパーゼ；クリプトコッカス属（Cryptococcus spp.）Ｓ−２リパーゼ；フザリウム・クルモルム（Fusarium culmorum）リパーゼ；フザリウム・ヘテロスポラム（Fusarium heterosporum）リパーゼ;フザリウム・オキシスポラム（Fusarium oxysporum）リパーゼ;ムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）リパーゼ;リゾムコール・ミーヘイ（Rhizomucor miehei）リパーゼ;リゾムコール・デレマー（Rhizomucor delemar）リパーゼ;バークホリデリア（シュードモナス）・セパシア（Burkholderia(Pseudomonas)cepacia）リパーゼ;シュードモナス・キャメンベルティ（Pseudomonas camembertii）リパーゼ;シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ;リゾプス（Rhizopus）リパーゼ;リゾプス・アリズス（Rhizopus arrhizus）リパーゼ;スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）リパーゼ;ゲオトリキウム・キャンディダム（Geotrichium candidum）リパーゼ;ハイフォザイマ属（Hyphozyma sp.）リパーゼ;クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）リパーゼ；およびその同族体（例えば、それらの野生型酵素のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％；少なくとも９０％、少なくとも９２％；少なくとも９４％；少なくとも９５％、少なくとも９６％；少なくとも９７％；少なくとも９８％または少なくとも９９％一致しているアミノ酸配列を有するその変異体）が含まれる。米国特許出願公開番号第２０１２／０００９６５９号を参照されたい。

「カンジダ・アンタークティカリパーゼ」は、最初カンジダ・アンタークティカから単離されたリパーゼであり（現在は、例えばアスペルギルス種において、組み換え技術によってより一般的に発現される）、Ａ型、Ｂ型等であってよい。一実施形態では、リパーゼは樹脂（例えば、アクリル樹脂）に結合される。例えば、カンジダ・アンタークティカＢリパーゼはアクリル樹脂に固定したもので入手できる（Ｎｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳａｉｎｔＬｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）。一実施形態では、酵素は：カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢおよびその同族体（例えば、それらの野生型酵素のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％；少なくとも９０％、少なくとも９２％；少なくとも９４％；少なくとも９５％、少なくとも９６％；少なくとも９７％；少なくとも９８％または少なくとも９９％一致しているアミノ酸配列を有するその変異体）からなる群から選択される。米国特許出願公開番号第２０１２／０００９６５９号を参照されたい。

当該技術分野で公知のように、「クエンチする（quench）」とは、化学反応を停止させる又は実質的に停止させることを指す。

「触媒する」とは、触媒として機能することによって反応を加速させることを意味する。触媒は、化学反応に関与はするが、反応自体によって消費されることはない化合物または物質である。

１つまたは複数の化合物または作用剤を「同時に」または「並行して（concurrently)」添加する、は、両方を同時または重複した時間に使用することを意味する。例えば、一実施形態では、第１および第２の酸化剤での酸化を、複数のポートを通して同時または重複した時間に反応容器に添加することによって実施することができる。

「Ａｒ」または「アリール」は１つまたは複数の閉環を有する芳香族炭素環式部分を指す。その例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニルおよびピレニルが含まれる。

「ヘテロアリール」は、その環のうちの少なくとも１つに１個または複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を含み、その環の少なくとも１つが芳香族であり、その１つまたは複数の環がそれぞれ独立して縮合および／または架橋していてよい１つまたは複数の閉環を有する環状部分を指す。その例には、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピロリル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、ベンゾフリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、チオフェニルピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、２−フェニルチアゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれる。

本明細書で用いる「アルキル」または「アルキル基」は、完全に飽和されている直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状または環状炭化水素鎖を意味する。一実施形態では、アルキル基は１、２または３〜４、５または６個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜４、Ｃ_２〜４、Ｃ_３〜４、Ｃ_１〜５、Ｃ_２〜５、Ｃ_３〜５、Ｃ_１〜６、Ｃ_２〜６、Ｃ_３〜６）を含む。一実施形態では、アルキル基は３〜４個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は２〜３個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、アルキル基は１〜２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、炭素環としても公知であるシクロアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。

本明細書で用いる「アルケニル」または「アルケニル基」は、１つもしくは複数の二重結合を有する直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状または環状炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルケニル基は３〜４個の炭素原子含み、さらに他の実施形態では、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を含む。他の態様によれば、アルケニルという用語は、「ジエン」とも称される２つの二重結合を有する直鎖状炭化水素を指す。他の実施形態では、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、シクロアルケニル基を指す。アルケニル基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２（アリルとも称される）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２およびシクロブテニルが含まれる。

本明細書で用いる「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、酸素（「アルコキシ」）原子または硫黄（「アルキルチオ」）原子を介して主炭素鎖と結合している上記に定義したようなアルキル基を指す。

本明細書で用いる「メチレン」、「エチレン」および「プロピレン」はそれぞれ二価部分−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を指す。

本明細書で用いる「エテニレン」、「プロペニレン」および「ブテニレン」は、二価部分−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−を指す。ここで、各エテニレン、プロペニレンおよびブテニレン基はｃｉｓ配置であってもｔｒａｎｓ配置であってもよい。特定の実施形態では、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレン基はｔｒａｎｓ配置であってよい。

「アルキリデン」は、メチレンのモノまたはジアルキル置換によって形成される二価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルキリデン基は１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルキリデン基は２〜６個、１〜５個、２〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。そうした基には、プロピリデン（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ＝）、エチリデン（ＣＨ_３ＣＨ＝）およびイソプロピリデン（ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＨ＝）などが含まれる。

「アルケニリデン」は、メチレンのモノまたはジアルケニル置換によって形成される、１つまたは複数の二重結合を有する二価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルケニリデン基は２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルケニリデン基は２〜６個、２〜５個、２〜４個または２〜３個の炭素原子を有する。１つの態様によれば、アルケニリデンは２つの二重結合を有する。アルケニリデン基の例には、ＣＨ_３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ＝およびＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が含まれる。

「Ｃ_１〜６アルキルエステルまたはアミド」は、各Ｃ_１〜６アルキル基が上記定義通りであるＣ_１〜６アルキルエステルまたはＣ_１〜６アルキルアミドを指す。そうしたＣ_１〜６アルキルエステル基は式（Ｃ_１〜６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる。そうしたＣ_１〜６アルキルアミド基は式（Ｃ_１〜６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる。

「Ｃ_２〜６アルケニルエステルまたはアミド」は、各Ｃ_２〜６アルケニル基が上記定義通りであるＣ_２〜６アルケニルエステルまたはＣ_２〜６アルケニルアミドを指す。そうしたＣ_２〜６アルケニルエステル基は式（Ｃ_２〜６アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる。そうしたＣ_２〜６アルケニルアミド基は式（Ｃ_２〜６アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる。

「ハロゲン」（halo）は、フッ素（fluoro）、塩素（chloro）、臭素（bromo）またはヨウ素（iodo）を指す。

「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ原子で置換されたアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、１個または複数のフルオロ原子で置換されたメチル基（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）を指す。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で用いる「フルオロメトキシ」は、酸素原子を介して主炭素鎖と結合している、上記に定義したようなフルオロメチル基を指す。

「チオール」は有機硫黄化合物Ｒ−ＳＨを指し、Ｒは脂肪族基である。

「シアノ」は基−Ｃ≡Ｎまたは−ＣＮを指す。

「脂肪族」は非環式または環状の非芳香族炭素化合物である。

本明細書で用いる「保護基」は、反応を多官能性化合物中の別の反応部位で選択的に実施できるように、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮを一時的に遮断することを意味する。例えば、特定の実施形態では、本明細書で詳述するように、特定の例示的な酸素保護基が使用される。酸素保護基には、これらに限定されないが、酸素と結合してエーテルを形成する基、例えばメチル、置換メチル（例えば、Ｔｒｔ（トリフェニルメチル）、ＭＯＭ（メトキシメチル）、ＭＴＭ（メチルチオメチル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチル））、置換エチル（例えば、２−（トリメチルシリル）エチル）、ベンジル、置換ベンジル（例えば、ｐａｒａ−メトキシベンジル）、シリル（例えば、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＥＳ（トリエチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、トリベンジルシリル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）、２−トリメチルシリルプロパ−２−エニル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、アリル等が含まれる。

一実施形態では、本明細書で説明する化合物は塩、例えば薬学的に許容される塩として提供することができる。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持するが、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。薬学的に許容される塩の具体的な例には、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が含まれる。

別段の指定のない限り、本明細書で用いる化学基または部分を記述するのに使用される命名法は、その名称を左から右へ読み、その分子の残りの部分との結合点を名称の右側に置く慣習に従うものとする。例えば、基「（Ｃ_１〜３アルコキシ）Ｃ_１〜３アルキル」は、分子の残りの部分とアルキル末端で結合している。他の例には、結合点がエチル末端にあるメトキシエチルおよび結合点がアミン末端にあるメチルアミノが含まれる。

別段の指定のない限り、一価または二価基が、「−」で表される１つまたは２つの末端結合部分を含むその化学式で記述される場合、その結合は左から右へ読まれることが理解されよう。

別段の記述のない限り、本明細書で表される構造は、その構造のすべての鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型配座異性体も含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）混合物は本発明の範囲内である。別段の記述のない限り、本発明の化合物の互変異性形態はすべて本発明の範囲内である。

さらに、別段の記述のない限り、本明細書で表される構造は、１個または複数の同位体的に濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素で置き換えられている、または、ある炭素が^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えられていること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

Ｂ．化合物および化学合成
本明細書では、強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、不眠症などの睡眠障害の処置ならびに他の治療上の使用に有用である可能性がある、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以下、化合物Ａ）などのオレキシン−２受容体アンタゴニストとして有用な化合物の調製のために有用な化合物（例えば、中間体化合物）および方法を提供する。

しかし、本明細書の化合物および方法は、類似の化合物を生成する、かつ／または類似の化学合成を実行するのにも有用である可能性があることを理解されよう。

式Ｉの化合物

一実施形態では、上記方法は、前記添加ステップ後に、その組成物を１２〜２４時間混合する（例えば、撹拌する）ステップをさらに含むことができる。

一実施形態では、上記方法は、前記組成物に弱酸性水（例えば、クエン酸、ＥＤＴＡまたは酒石酸）を加えることによってその還元物をクエンチするステップをさらに含むことができる。

一実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ：

の絶対立体配置を有する。

である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａ：

の絶対立体配置を有する。

である。

式ＩＩＩの化合物

一実施形態では、その化合物は：

である。

式ＩＩＩの化合物

一実施形態では、リパーゼは、カンジダ・アンタークティカリパーゼ、例えばカンジダ・アンタークティカＢリパーゼであり、これは、アクリル樹脂などの固体支持体に結合されていてよい。

一実施形態では、上記方法は、前記反応後にその混合物を濾過して濾液を得るステップをさらに含むことができ、その濾液を濃縮して濃縮された濾液を得るステップも含むことができる。一実施形態では、上記方法は、その濃縮された濾液を水または塩を含む水（例えば、１５〜２０％ＮａＣｌ水溶液）で洗浄するステップをさらに含むことができる。

式ＩＶの化合物

一実施形態では、その化合物は：

である。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

式ＩＶの化合物

一実施形態では、前記反応を１０分間〜２時間実施する。

一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、

である。

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

式Ｖの化合物

一実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ：

の絶対立体配置を有する。

式ＶＩの化合物

一実施形態では、加熱を５〜５０時間実施する。

式Ｂの化合物

一実施形態では、前記混合ステップを２０〜１１０℃の温度で実施する。

式Ｂの化合物

一実施形態では、前記混合を６〜３６時間実施する。

一実施形態では、前記混合を１０℃〜３０℃の温度で実施する。

式ＶＩＩの化合物

式ＶＩＩの化合物

一実施形態では、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムでの前記酸化ステップを、同時に実施する。

一実施形態では、前記酸化ステップが、有効量のＴＥＭＰＯで触媒される。

式ＩＸの化合物

（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記の通り）
と反応させ、
前記反応は有機溶媒中、有機アミンおよびアミドカップリング剤の存在下で実施し、前記式ＩＸの化合物を調製するステップ
を含む方法も提供する。

上記に挙げられ、本明細書で開示する方法で使用される化合物のいずれも、立体化学的に純粋な形態で提供することができ、これらは本開示に包含されることを理解すべきである。一実施形態では、立体化学的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約７５重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約２５重量％未満、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約８５重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約１５重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、または化合物の１つの立体異性体を約９８重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約２重量％未満、有する。一実施形態では、立体化学的に純粋な化合物は化合物の１つの立体異性体を９９重量％超およびその化合物の他の立体異性体を１重量％未満、有する。

上記したように、一実施形態では、本明細書で説明する化合物は塩、例えば薬学的に許容される塩として提供することができる。

概要：
カラムクロマトグラフィーはＢｉｏｔａｇｅＳＰ４を用いて実施した。溶媒除去は、ＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーターかまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心型蒸発器を用いて実施した。分取ＬＣ／ＭＳは酸性移動相条件下でＷａｔｅｒｓａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒおよび１９×１００ｍｍＸＴｅｒｒａ５ミクロンＭＳＣ１８カラムを用いて実施した。ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ４００かまたは５００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。

「不活性」という用語は、反応器中の空気が本質的に水分を含まない、または乾燥した不活性ガス（窒素、アルゴンなど）で置換されている反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）を説明するために用いられる。本明細書で用いる「当量」（略語：ｅｑｕｉｖ．）」という用語は、予め決められた出発原料と比較することによって、試薬または反応化合物の化学量論（モル比）を説明するものである。本明細書で用いる「重量」（略語：ｗｔ）という用語は、以下の実施例で具体的に参照される反応または精製について特定の化学成分の質量との比較による、物質または物質群の質量比に相当する。この比は：ｇ／ｇまたはＫｇ／Ｋｇとして計算される。本明細書で用いる「容積」（略語：ｖｏｌ）という用語は、所与の物質または物質の群の容積と、反応または精製の予め決められた化学成分の質量または容積の比に相当する。等式中で使用される単位は、桁数を合わせせることを含む。例えば比は：ｍＬ／ｍＬ、ｍＬ／ｇ、Ｌ／ＬまたはＬ／Ｋｇとして計算される。

本発明の化合物を調製するための一般的な方法および実験を以下に示す。特定の場合では、具体的な化合物が例として記載される。しかし、それぞれの場合、一連の本発明の化合物は、以下に示すスキームおよび実験に従って調製されていることを理解されよう。

本明細書では以下の略語を使用する：

Ａ．式ＩＩのシクロプロパン化合物の調製

（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４）。３−フルオロフェニルアセトニトリル（１、２００ｇ、１．４８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１５００ｍＬ）に溶解し、−３℃に冷却した。この溶液に、内温を７℃未満に保持しながら、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、１５２０ｍＬ、３．０４ｍｏｌ、２．０５ｅｑｕｉｖ．）を滴下添加した。混合物を０℃で２９ｈ撹拌し、次いでこれを室温に加温し、水（８５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をロータリーエバポレーションによりほぼ乾燥するまで濃縮し、エタノール（１５００ｍＬ）を加え、続いて水酸化カリウム水溶液（２．０Ｍ、１４７７ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、この温度で５時間熟成し、次いでこれを室温に冷却した。塩酸水溶液（６Ｍ、９４４ｍＬ）および水（１８９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、この温度で２時間熟成した。混合物を室温に冷却し、４、すなわち（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン）の種晶を加えた（１．５ｇ、０．００５ｅｑｕｉｖ．）。得られたスラリーを終夜撹拌し、次いで濾過した。ケーキを２：１水／エタノール溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液のｐＨがｐＨ＝７になるまで水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。窒素でスイープさせながら、ケーキを真空下で乾燥して（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４、２０５．３１ｇ、７０％収率、９１％ｅｅ）を灰白色結晶性固体として得た。

（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ175.35, 161.98 (d, J_CF = 243.1 Hz), 137.67 (d, J_CF = 8.2 Hz), 130.15 (d, J_CF = 8.6 Hz), 124.19 (d, J_CF = 2.8 Hz), 115.01 (d, J_CF = 22.4 Hz), 113.95 (d, J_CF = 20.9 Hz), 67.93, 30.70 (d, J_CF = 2.4 Hz), 25.57, 19.99.
HRMS計算値C₁₁H₁₀FO₂[M+H]⁺193.0665; 実測値193.0659.

上記方法ステップを監視するためのＨＰＬＣ法ＴＭ−１１７２：
装置、試薬および移動相：
装置：

試薬：

移動相：

ＨＰＬＣパラメーター：
クロマトグラフィーパラメーター

ＴＭ−１２１３：４のためのキラルＨＰＬＣアッセイ
装置、試薬および移動相：
装置：

試薬：

移動相：
移動相Ａ：
適切なメスシリンダーを使用し、９００ｍＬのヘキサンおよび１００ｍＬの２−プロパノールを適切なフラスコに加える。十分混合し、使用の際にインラインで脱ガス。
ＨＰＬＣパラメーター：
クロマトグラフィーパラメーター：

計算：
サンプル分析セクションからの結果の分析を進める前に、システム安定性テストが、すべての合否基準に合格していなければならない。

鏡像体過剰率％計算：
各サンプル分析注入により得られた適切なピーク面積および以下の等式：

（式中、Ａ_４＝各サンプル溶液注入による４のピーク面積であり、
Ａ_１９＝各サンプル溶液注入による１９のピーク面積である）
を用いて、各４のサンプル調製物についての鏡像体過剰率％（％−ｅｅ）を計算する。
注記：化合物１９は化合物４の鏡像異性体である。
鏡像体過剰率は化合物４について９１％と計算された。

Ｂ．式Ｉの化合物の調製

（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジイル）ジメタノール（５）。（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４、１０．０８ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を窒素下で２−メチル−ＴＨＦ（７５．６０ｍＬ）に溶解した。溶液を−５〜−１０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２．０Ｍリチウムテトラヒドロボレート（３９．３４ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を、内温を０℃未満に保持しながら反応混合物に加えた。反応物を２０〜２５℃で１４〜１６時間撹拌し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視した。反応が完了したら、反応混合物を０〜５℃に冷却し、内温が５℃未満に保持される速度で、予冷した（０〜５℃）２０％クエン酸水溶液（５０．４０ｍＬ、１．６７ｅｑｕｉｖ．）中に逆クエンチした。クエンチが完了したら、反応混合物を２０〜２５℃に加温し、少なくとも２０ｍｉｎ撹拌した。水層を、２−メチル−ＴＨＦ（５０．４０ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．１６ｍＬ）で１回洗浄し、２０％ＮａＣｌ水溶液（２０．１６ｍＬ）で１回洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＫＦが１５００ｐｐｍ未満となるまで２−メチル−ＴＨＦと共沸させて表題化合物（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジイル）ジメタノール；５（１０．２９ｇ）を得た。

（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジイル）ジメタノール：¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.9, 9.5 Hz, 1H), 1.52 (tt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 164.10 (d, J_CF = 243.6 Hz), 148.96 (d, J_CF= 7.5 Hz), 130.74 (d, J_CF = 8.4 Hz), 125.61 (d, J_CF = 2.7 Hz), 116.77 (d, J_CF = 21.6 Hz), 113.93 (d, J_CF = 21.3 Hz), 67.16, 63.31, 33.04, 28.09, 17.44.

方法ステップＢを監視するためのＨＰＬＣ法：
装置：

試薬：

移動相：

ＨＰＬＣパラメーター
クロマトグラフィーパラメーター

Ｃ．式ＩＩＩのアセテートの調製

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテート（６）。（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジイル）ジメタノール（５、７．８９ｇ、０．０４０ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を窒素下で２−メチル−ＴＨＦ（２３．６８ｍＬ）に溶解した。リパーゼアクリル樹脂（カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳａｉｎｔＬｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（４１７．５ｍｇ、５．０ｗｔ％）を加えた。酢酸ビニル（５．５６ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を、モノアセテートとジアセテートの比をＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視しながら、２０〜２５℃で撹拌した（８〜９ｈ）。反応が完了したら、リパーゼを濾過により除去し、２−メチル−ＴＨＦ（７１．０４ｍＬ）ですすいだ。濾液とすすぎ液を一緒にし、１５％ＮａＣｌ水溶液（２７．６３ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２３．６８ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＫＦが１５００ｐｐｍ未満となるまで２−メチル−ＴＨＦと共沸させて表題化合物、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテート、６（９．５９ｇ）を得た。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテート：¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (tt, J = 19.4, 9.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ173.03, 164.10 (d, J_CF = 243.8 Hz), 148.31 (d, J_CF = 7.4 Hz), 130.86 (d, J_CF = 8.4 Hz), 125.78 (d, J_CF = 2.8 Hz), 116.90 (d, J_CF = 21.4 Hz), 114.16 (d, J_CF = 21.3 Hz), 66.46, 65.77, 33.39, 24.73, 20.92, 16.79.

方法ステップＢを監視するためのＨＰＬＣ法：
装置、試薬および移動相：
装置：

試薬：

移動相：

ＨＰＬＣパラメーター：

Ｄ．式ＩＶの化合物の調製

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（８）。（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテート（６、９．５９ｇ、０．０４０ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を窒素下で２−メチル−ＴＨＦ（９５．９ｍＬ）に溶解した。溶液を１０〜１５℃に冷却し、ピリジン（１１．４ｍＬ、０．１４１ｍｏｌ、３．５ｅｑｕｉｖ．）を、内温を１５℃未満に保持しながら反応混合物に加えた。ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１５．７６ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）固体を、内温を１５℃未満に保持しながら、分割して反応混合物に加えた。反応物を、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視しながら１０〜１５℃で少なくとも１時間撹拌した。反応が完了したら、内温を２５℃未満に保持しながら、反応混合物を水（３８．４ｍＬ）でクエンチした。有機層を１ＮＨＣｌ（各洗浄、３８．０ｍＬ）で２回洗浄してｐＨ１〜２（２回目の水洗）にし、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３３．６ｍＬ）で洗浄してｐＨ≧７にし、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（２３．９８ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で約２４．０ｍＬに濃縮した。撹拌しながら、ｎ−ヘプタン（８６．３ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を２０〜２２℃で少なくとも３０ｍｉｎ撹拌し、次いで０〜５℃で少なくとも１ｈ撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをｎ−ヘプタンで少なくとも２回洗浄した（それぞれの洗浄で１４．４ｍＬ使用）。ケーキを窒素下および／または真空下で乾燥して表題化合物（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（８、１１．０５ｇ、８９．３％ｅｅ）を灰白色〜黄褐色の固体として得た。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート：¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 4.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 171.38, 162.58 (d, J_CF = 244.6 Hz), 144.92, 144.51 (d, J_CF= 7.4 Hz), 132.52, 129.73 (d, J_CF = 8.5 Hz), 129.51, 127.36, 124.50 (d, J_CF = 2.9 Hz), 115.47 (d, J_CF = 21.8 Hz), 113.45 (d, J_CF = 21.3 Hz), 74.17, 63.50, 28.94, 23.49, 20.11, 19.49, 15.67.
HRMS計算値C₂₀H₂₁FO₅SNa [M+Na]⁺415.0991; 実測値415.0973.

方法ステップＤを監視するためのＨＰＬＣ法：
移動相：

ＨＰＬＣパラメーター：

８のためのキラルＨＰＬＣアッセイ
ＴＭ−１２５７：８のためのキラルＨＰＬＣアッセイ
装置、試薬および移動相：
装置：

試薬：

移動相：
移動相Ａ：
適切なメスシリンダーを使用し、９００ｍＬのヘキサンおよび１００ｍＬの２−プロパノールを適切なフラスコに加える。十分混合し、使用の際にインラインで脱ガスする。
ＨＰＬＣパラメーター：
クロマトグラフィーパラメーター：

計算：
鏡像体過剰率％計算：
各サンプル分析により得られた適切なピーク面積および以下の等式：

（式中、Ａ_８＝各サンプル溶液についての８の平均ピーク面積であり、
Ａ_９＝各サンプル溶液についての９の平均ピーク面積である）
を用いて、８についての鏡像体過剰率％（％−ｅｅ）を計算する。
注記：化合物９は化合物８の鏡像異性体である。
鏡像体過剰率は化合物８について８９．３％と計算された。

Ｅ．式Ｖの化合物の調製

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノール（１１）。（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（８、１１．０５ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、２，４−ジメチルピリミジン−５−オル（３．７４ｇ、０．０３０ｍｏｌ、１．０７ｅｑｕｉｖ．）および炭酸セシウム（２２．９４ｇ、１．８ｅｑｕｉｖ．）を窒素下でＡＣＮ（１１０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を激しく撹拌し、６５〜７０℃で２〜３時間加熱した。反応をＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視した。完了したら、１ＮＮａＯＨ水溶液（７１．８２ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１０〜１６ｈ撹拌し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視した。加水分解反応が完了したら、反応混合物をＭＴＢＥ（１１０．５０ｍＬ）で希釈し、少なくとも１５ｍｉｎ撹拌した。水層をＭＴＢＥ（５５．２５ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＣｌ水溶液（３３．１５ｍＬ）で１回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物；（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール：（１１、８．５１ｇ）を得た。

（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノール：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 6.0, 5.3 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 162.48 (d, J_CF = 243.0 Hz), 158.91, 156.26, 149.51, 147.47 (d, J_CF = 7.5 Hz), 139.85, 130.35 (d, J_CF = 8.5 Hz), 124.72 (d, J_CF = 2.5 Hz), 115.54 (d, J_CF = 21.3 Hz), 113.43 (d, J_CF = 20.9 Hz), 72.73, 60.70, 29.23, 28.64, 24.94, 18.77, 17.06.
HRMS計算値C₁₇H₂₀FN₂O₂[M+H]⁺ 303.1590; 実測値303.1517.

方法ステップＥを監視するためのＨＰＬＣ法：
サンプル調製：
反応混合物（５μＬ）を１ｍＬアセトニトリルと一緒にし、混合し注入する。
クロマトグラフィー条件の要約：

Ｆ．式ＶＩＩの化合物の調製

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−カルボン酸（１３）。（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（１１、８７．５ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）をトルエン（３９０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ｐＨ７緩衝液（１０７ｇ、水９４．４ｍＬ中の第二リン酸ナトリウム４．４６ｇおよび第一リン酸ナトリウム７．７９ｇから調製）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を０℃に冷却し、内温を９℃未満に保持しながら次亜塩素酸ナトリウム溶液（５％活性塩素、３８３ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、２ｈ撹拌した。この混合物に塩酸水溶液（２．０Ｍ、８．７３ｍＬ、０．０５ｅｑｕｉｖ．）を加え、続いて、内温を２６℃未満に保持しながら水（８７ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３６．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。混合物を室温で４ｈ撹拌し、次いで１０℃に冷却した。内温を２０℃未満に保持しながら、水（１７７ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウムの溶液（９２ｇ、５７９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、８７ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を加えてｃａ．ｐＨ＝１３にした。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。撹拌を停止し、相を分割した。下部の水相を収集し、上部の有機相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ）で１回洗浄した。一緒にした水相を塩酸水溶液（４Ｎ、１７ｍＬ）でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル（２×４７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をｃａ．２０％ＮａＣｌ水溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーションにより濃縮して９６．８４ｇの粗製油状物を得た。この粗製油状物の一部（７４ｇ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより乾燥するまで濃縮させた。もう一つの分量のアセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、混合物を再度乾燥するまで濃縮させた。残留物にアセトニトリル（３７０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃に加熱して透明溶液を得た。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、この温度で６ｈ保持した。混合物を濾過し、ウェットケーキをアセトニトリル（２×７４ｍＬ）で洗浄した。窒素スイープしながら、ケーキを真空下で乾燥し、次いで真空オーブン中、２０トール、４０℃で乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１３、５６．９ｇ、８０％収率）を灰白色結晶性固体として得た。

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 172.65, 162.48 (d, J_CF= 243.6 Hz), 159.08, 156.24, 149.45, 145.15 (d, J_CF = 7.5 Hz), 139.60, 130.71 (d, J_CF = 8.5 Hz), 124.79 (d, J_CF = 2.6 Hz), 115.60 (d, J_CF = 21.8 Hz), 114.32 (d, J_CF = 20.8 Hz), 71.15, 33.92 (d, J_CF = 2.0 Hz), 26.46, 24.96, 19.72, 18.70.
HRMS計算値C₁₇H₁₈FN₂O₃[M+H]⁺317.1301; 実測値317.1298.

サンプル調製：
１０μＬの反応混合物を、１ｍＬ希釈溶液を含むＨＰＬＣバイアルに移し、ボルテックスにより混合させる。この溶液の１００μＬを、１ｍＬ希釈溶液を含むＨＰＬＣバイアルに移し、ボルテックスにより混合させる。これがサンプル溶液である。

クロマトグラフィー条件の要約：

Ｇ．式ＩＸの化合物の調製

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１３、１２．８０ｇ、０．０４０ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（４．７６ｇ、０．０４２５ｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を窒素下で酢酸エチル（１０２．４ｍＬ）に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却し、内温を０〜１５℃に保持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．１０ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に加えた。反応混合物を０〜１０℃で２０〜３０分間撹拌した。内温を０〜１５℃に保持しながら、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ；酢酸エチル中の５０％ｗ／ｗ溶液、３６．１ｇ、１．４ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に加えた。反応物を２０〜２５℃で少なくとも２０〜２４時間撹拌し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視した。反応が完了したら、反応混合物を０〜５℃に冷却し、次いで、内温を１０〜１５℃未満に保持しながら水（６４．０ｍＬ）でクエンチした。水層をＭＴＢＥ（７６．８ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３８．４ｍＬ）で１回洗浄し、水（３８．４ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を仕上げ濾過し（polish filtered）、フィルターをＭＴＢＥ（１２．８ｍＬ）ですすいだ。次いで有機層を減圧下で撹拌可能な最少容積に濃縮した。酢酸エチル（６０．８ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をせいぜい５０℃に加熱して透明溶液を得た。撹拌しながら、ｎ−ヘプタン（８６．３ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも１ｈ撹拌し、次いで０〜５℃で少なくとも１ｈ撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを５：１ヘプタン／酢酸エチル（２×１２．８ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを窒素下および／または真空下で乾燥して表題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４、１２．５４ｇ、＞９９％ｅｅ）を白色〜灰白色固体として得た。

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ168.68, 161.98 (d, J_CF= 242.3 Hz), 158.46, 155.15, 155.38 (d, J_CF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, J_CF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, J_CF= 24.9 Hz), 130.06 (d, J_CF = 8.4 Hz), 125.05 (d, J_CF = 19.5 Hz), 124.70 (d, J_CF = 2.6 Hz), 115.71 (d, J_CF = 21.7 Hz), 114.20 (d, J_CF = 4.1 Hz), 113.70 (d, J_CF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, J_CF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
HRMS計算値C₂₂H₂₁F₂N₄O₂[M+H]⁺411.1627; 実測値411.1632.

サンプル調製：
５００μＬの反応混合物を、５００μＬのアセトニトリルを含むＨＰＬＣバイアルに移し、ボルテックスにより混合させる。
クロマトグラフィー条件の要約：

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）のためのキラルＨＰＬＣアッセイ
ＴＭ−１１８６：化合物１４についてのキラルＨＰＬＣアッセイ
装置、試薬および移動相：
装置：

試薬：

移動相：

ＨＰＬＣパラメーター：
クロマトグラフィーパラメーター：

（式中、Ａ_１４＝各サンプル溶液についての１４の平均ピーク面積であり、
Ａ_１５＝各サンプル溶液についての１５の平均ピーク面積である）
を用いて、１４についての鏡像体過剰率％（％−ｅｅ）を計算する。
注記：化合物１４の鏡像異性体は化合物１５である。
鏡像体過剰率は化合物１４について＞９９％と計算された。

式ＩＸの化合物を調製するための代替の手順
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−カルボン酸（１３、１２．８０ｇ、０．０４０ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（４．７６ｇ、０．０４２５ｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１６．１６ｇ、０．０４２５ｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を窒素下でＤＭＦ（６４．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．１０ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を、内温を１０℃未満に保持しながら反応混合物に加えた。反応物を２０〜２５℃で少なくとも２０〜２４時間撹拌し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）で監視した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−カルボン酸が＞２％であった場合、追加のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを２０〜２５℃で加え（転換率ベースで）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（転換率ベースで）を、内温を１０℃未満に保持しながら反応混合物に加えた。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−カルボン酸は≦２％であるが、中間体から表題化合物への転換率が＜９７％であった場合、追加の２−アミノ−５−フルオロピリジン（転換率ベース）を２０〜２５℃で反応混合物に加えた。反応が完了したら、反応混合物をＭＴＢＥ（５１．２ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却した。これを、内温を１０〜１５℃未満に保持しながら水（６４．０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を２０〜２５℃に加温し、ＭＴＢＥ（７６．８ｍＬ）を加えた。水層をＭＴＢＥ（１２８．０ｍＬ）で１回、トルエン（１０２．４ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３８．４ｍＬ）で１回洗浄し、１８％ＮａＣｌ水溶液（２×３２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層中のＨＡＴＵ副生成物を分析した。それが＞０．２％であった場合、追加的な１８％ＮａＣｌ水溶液での洗浄を要した。有機層を仕上げ濾過し、濾液をＭＴＢＥ（１２．８ｍＬ）ですすいだ。次いでこれを減圧下で撹拌可能な最少容積に濃縮した。残留物中の残留トルエンは≦１０％であった。酢酸エチル（６０．８ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をせいぜい５０℃に加熱して透明溶液を得た。溶液を２０〜２５℃に冷却し、撹拌しながら、ｎ−ヘプタン（８６．３ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を２０〜２５℃で少なくとも３０ｍｉｎ撹拌し、次いで０〜５℃少なくとも１ｈ撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを５：１ヘプタン／酢酸エチル（２×１２．８ｍＬ）で洗浄した。ケーキを窒素下および／または真空下で乾燥して表題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４、１１．６５ｇ）を白色〜灰白色固体として得た。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 168.68, 161.98 (d, J_CF= 242.3 Hz), 158.46, 155.15, 155.38 (d, J_CF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, J_CF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, J_CF= 24.9 Hz), 130.06 (d, J_CF = 8.4 Hz), 125.05 (d, J_CF = 19.5 Hz), 124.70 (d, J_CF = 2.6 Hz), 115.71 (d, J_CF = 21.7 Hz), 114.20 (d, J_CF = 4.1 Hz), 113.70 (d, J_CF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, J_CF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
HRMS計算値C₂₂H₂₁F₂N₄O₂[M+H]⁺411.1627; 実測値411.1632.

Ｈ．式ＶＩの化合物の調製

５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド（１７）。２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１６、４００ｇ、２．２３ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４．０Ｌ）に溶解した。この混合物に、内温を３５℃未満に保持しながらトリメチルアルミニウム（ヘプタン中に２．０Ｍ、２２００ｍＬ、２．０ｅｑｕｉｖ．）をチャージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ、０．０１ｅｑｕｉｖ．）を加え、混合物を８０℃に加熱した。混合物を８０℃で２４ｈ撹拌し、室温に冷却し、クエンチ溶液の内温を１５℃未満に保持しながら、冷却した（５〜１０℃）水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、４．０Ｌ）に徐々に加えた（注意：メタンガス発生）。混合物を室温に加温し、３０ｍｉｎ撹拌し、続いて撹拌を停止し、相を分割した。相を分離させた。上部の有機相を、追加的な２−メチルテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）の助けを得て、プレパック型活性炭カラム（２００ｇ）で濾過した。溶液を２／３の容積まで濃縮した。混合物を新鮮な２−メチルテトラヒドロフラン（４．０Ｌ）で希釈し、次いで、４．０Ｌの蒸留液が収集されるまで真空下で濃縮した。残留溶液に、イソプロピルアルコール中の塩化水素溶液（５Ｍ、６７０ｍＬ、３．３５ｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を徐々に加えると、結晶性固体が沈澱してきた。スラリーを１ｈ撹拌し、濾過した。ウェットケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素スイープしながら、真空下で乾燥して５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド（１７、２７９ｇ、７０％収率）を淡黄色固体として得た。

５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 160.14, 155.22, 150.35, 134.89, 57.02, 21.80, 18.46.
HRMS計算値C₇H₁₁N₂O [M+H]⁺139.0871; 実測値139.0874.

５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド（１７）。機械的撹拌機、添加漏斗、温度プローブおよびＮ_２注入口を備えた三つ口丸底フラスコに、２−ＭｅＴＨＦ（３３０ｍＬ、１０．５ｖｏｌ、水分含量：＜３００ｐｐｍ）、２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（１６、３０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）（ＦＷＤＣｈｅｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、ＣｈｉｎａまたはＡｍｆｉｎｅｃｏｍ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ、ＶＡ）およびＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．６ｍｏｌ％）を逐次チャージした。得られた混合物を、減圧排気して脱ガスし、続いて窒素ガスでパージ（室温で３回）した。得られた混合物を１５℃に冷却し、内温を１５〜２５℃に保持しながら、ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムクロリドの溶液（１２５ｍＬ、２．２５ｅｑｕｉｖ．）を、滴下漏斗で１．５ｈかけて加えた（注記：最初に６ｍＬのＭｅＭｇＣｌを１５〜２０℃で徐々に加え、１５ｍｉｎ熟成させて触媒を活性化させた）。滴下漏斗を２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）ですすいだ。ＭｅＭｇＣｌを添加した後、水浴を冷却することによって、反応物を１ｈかけて室温に加温した。反応物を、水浴で冷却しながら室温で１３ｈ撹拌した（この時点で、ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。マグネシウム塩が明るい黄色のスラリーとして沈澱した）。得られたスラリーを、温度が３０℃未満に維持されるような速度で、カニューレで、予冷した（１０℃）１５％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）中に移し、二相混合物を１５ｍｉｎ激しく撹拌した。反応フラスコを２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）ですすいだ。１５ｍｉｎ撹拌した後、温度を３０℃未満に保持しながら水酸化アンモニウム（２８％、１５０ｍＬ）を加えた（水層のｐＨ：約１０）。二相混合物をさらに１５ｍｉｎ撹拌した。この時点で、塩化ナトリウム（８３ｇ）を加え、溶解させた（約２０ｍｉｎ）。相を分離した後、水層を２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）で逆抽出した。相をカットした後、有機層を一緒にし、濃縮し、２−ＭｅＴＨＦフラッシュ（３００ｍＬ）により共沸的に乾燥した（４０℃未満）。沈澱した無機塩をインライン型ＣＵＮＯフィルターで濾過し、１２０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦですすいだ。すすぎ液を最初の濾液と一緒にした。
塩の生成および単離：２−ＭｅＴＨＦ中の粗製ピリミジン（全容積２７０ｍＬ）を、１０℃で２−イソプロパノール（３３ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ）中の５ＮＨＣｌで処理した。スラリーを３０ｍｉｎかけて−１０〜−１５℃に冷却し、さらにこの温度で３０ｍｉｎ熟成させた。得られたスラリーを濾過し、予冷した２−ＭｅＴＨＦ（４５ｍＬ、−１５℃）ですすいだ。ウェットケーキを、窒素スイープしながら真空下で終夜乾燥して、２２．２ｇ（７７．４％）の２，４−ジメチル−５−メトキシ−ピリミジンＨＣｌ塩、１７を黄色〜オレンジ色の結晶性固体として得た。

２，４−ジメチルピリミジン−５−オル（１８）。１−ブタノール（１５８ｍＬ）を、機械的撹拌機、温度プローブ、窒素注入口および蒸留装置を備えた反応フラスコに加えた。溶媒を１０〜１５℃に冷却し、内温を４０℃未満に保持しながらカリウムｔ−ブトキシド（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を３分割してチャージした。１−ドデカンチオール（４３．２ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を得られた懸濁液に加え、２０〜２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。１−ドデカンチオール（４３．２ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物を室温でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。続いて、効果的に撹拌しながら５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド、１７（２１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を３分割して加え、入口を１−ブタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。反応フラスコを真空で脱ガスし、窒素でパージし（３Ｘ）、次いで窒素雰囲気下に保持した。反応混合物を１１７〜１２０℃に加熱し、揮発性ｔｅｒｔ−ブタノール（約３０ｍＬ）を収集した。次いで反応物を還流温度（１２０〜１２５℃）で２０ｈ熟成した（転換率は９９．５％であった）。反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、６ＮＨＣｌ（９０ｍＬ）を１０〜１５℃でチャージした。脱イオン水を加え（６３ｍＬ）、反応物を室温で２０ｍｉｎ熟成した。ヘプタン（１２６ｍＬ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌し、１５ｍｉｎ分割させた。生成物を含む下部水層を適切な容器に排出させた。上部の有機層を、水（８４ｍＬ）、６ＮＨＣｌ（２１ｍＬ）とＭｅＯＨ（４２ｍＬ）との混合溶液で抽出した。有機層を水（４２ｍＬ）で逆抽出した。水層を一緒にし、１０〜１５℃に冷却した。水層のｐＨを５０％水酸化ナトリウム（２６ｍＬ）で６．８〜７．２に調節した。塩化ナトリウム（３７．８ｇ）を加え、反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ（１４０ｍＬ）をチャージし、１５ｍｉｎ撹拌し、分割させた。水層を２−ＭｅＴＨＦ（１４０ｍＬ）で２回逆抽出した。ここで、各抽出後に水層をｐＨ調節した（０．５ｍＬの６ＮＨＣｌ、水層の所望ｐＨは６．８〜７．２である）。注記：各抽出後に水層のｐＨは若干上昇した。これは、それに応じて調節すべきである（０．２５ｍＬの６ＮＨＣｌで）。有機層を一緒にし、内温を４０℃未満に保持しながら、減圧下で濃縮して撹拌可能な最少容積にした。濃縮された溶液を、２−ＭｅＴＨＦ（３×６５ｍＬ）で共沸的に乾燥し、次いで２−ＭｅＴＨＦをチャージして最終溶媒容積を１００ｍＬに調節した（反応器壁上の生成物をすべて溶解させるべきである）。不溶性無機物を、焼結ガラス漏斗を用いてろ別した。反応器およびフィルターポットを２−ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）ですすいだ。内温を４０℃未満に保持しながら、濾液を減圧下で濃縮して、約６０ｍＬの全バッチ容積にした。次に反応物をヘプタン（４×８０ｍＬ）でチェースし、最終バッチ容積を６５ｍＬの全容積に調節した。次いでスラリー混合物を３０ｍｉｎかけて０〜５℃に冷却し、この温度で１ｈ熟成した。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキを予冷した（０〜５℃）ヘプタン（６３ｍＬ）ですすいだ。窒素フラッシュしながらウェットケーキを真空下室温で２４ｈ乾燥して１１．６ｇの２，４−ジメチルピリミジン−５−オル（１８、７８〜８５％収率）を得た。

２，４−ジメチルピリミジン−５−オル：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.28 (s, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 157.24, 153.71, 147.60, 141.80, 24.39, 18.33.
HRMS計算値C₆H₉N₂O [M+H]⁺125.0715; 実測値125.0720.

２，４−ジメチルピリミジン−５−オル（１８）の代替調製法。２２リットル丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２００ｇ、１１ｍｏｌ、３．５ｅｑｕｉｖ．）および１−ブタノール（２７００ｍＬ）をチャージした。混合物を４０ｍｉｎ撹拌し、次いで１−デカンチオール（１３００ｍＬ、６．１ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。得られたスラリーに、５−メトキシ−２，６−ジメチルピリミジン−１−イウムクロリド（１７、５３２ｇ、３．０５ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を滴下添加した。ここで、すすぐために、必要に応じて最少量の１−ブタノールを用いた。混合物を１０５〜１１０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、内温を３５℃未満に保持しながら塩酸水溶液（６Ｎ、２０００ｍＬ）を徐々に加えた。ヘプタン（２７００ｍＬ）を加え、混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。撹拌を停止し、相を分離した。上部の有機相を追加の６ＮＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で逆洗浄した。水相を一緒にし、水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ、７８９ｍＬ）を加えてｐＨ＝７〜８に中和し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（２×３０００ｍＬ）で抽出した。真空蒸留により２−メチルテトラヒドロフランを除去し、ヘプタン（３０００ｍＬ）で置き換えた。混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ヘプタン（１３００ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキをヘプタン（３×４００ｍＬ）で洗浄した。窒素スイープしながら、ケーキを真空下で乾燥して２，４−ジメチルピリミジン−５−オル（１８、２８１ｇ、７４％収率）を灰白色固体として得た。

２，４−ジメチルピリミジン−５−オル：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 157.24, 153.71, 147.60, 141.80, 24.39, 18.33.
HRMS計算値C₆H₉N₂O [M+H]⁺125.0715; 実測値125.0720.

Claims

式Ｉの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている）
を生成する方法であって、この方法は、
ｉ）式ＩＩの化合物

（式中、Ａｒは上記の通り）
と有機溶媒とを含む組成物を、−３０から４０℃の温度で準備するステップと、
ｉｉ）前記式ＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に還元するヒドリド還元剤を、前記組成物に添加して、それによって前記式Ｉの化合物を生成するステップと
を含む方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項１に記載の方法。
前記組成物を−３０から３０℃の温度で準備する請求項１又は２に記載の方法。
前記組成物を−３０から１０℃の温度で準備する請求項１又は２に記載の方法。
前記組成物を−１０から０℃の温度で準備する請求項１又は２に記載の方法。
前記組成物を−１０から−５℃の温度で準備する請求項１又は２に記載の方法。
前記有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエーテル溶媒である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒がテトラヒドロフランまたはトルエンである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が、テトラヒドロフランと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒドリド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリブトキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素亜鉛および水素化トリエチルホウ素リチウムからなる群から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒドリド還元剤が水素化ホウ素リチウムまたは水素化トリエチルホウ素リチウムである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記添加するステップの後に、前記組成物を１２〜２４時間にわたって混合するステップをさらに含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物に弱酸性水を添加することによって、前記還元をクエンチするステップをさらに含む請求項１１に記載の方法。
前記弱酸性水がクエン酸、ＥＤＴＡまたは酒石酸を含む請求項１３に記載の方法。
前記弱酸性水がクエン酸を含む請求項１３に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ

の絶対立体配置を有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＩａの立体異性体について少なくとも８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項１６に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＩａの立体異性体について少なくとも８５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項１６に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＩａの立体異性体について少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項１６に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＩａの立体異性体について少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項１６に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＩａの立体異性体について少なくとも９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項１６に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物が、以下の化合物

である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａ

の絶対立体配置を有する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物が、式Ｉａの立体異性体について少なくとも８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項２３に記載の方法。
前記化合物が、式Ｉａの立体異性体について少なくとも８５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項２３に記載の方法。
前記化合物が、式Ｉａの立体異性体について少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項２３に記載の方法。
前記化合物が、式Ｉａの立体異性体について少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項２３に記載の方法。
前記化合物が、式Ｉａの立体異性体について少なくとも９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項２３に記載の方法。
前記式Ｉの化合物が、

である請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている）。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項３０に記載の化合物。
前記化合物が、

である請求項３０に記載の化合物。
式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている）
を生成する方法であって、この方法は、
ｉ）式Ｉａの化合物

（式中Ａｒは上記の通り）
ｉｉ）酢酸ビニル、
ｉｉｉ）リパーゼ、および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を５〜３６時間にわたり反応させるステップ
を含み、これによって式ＩＩＩの化合物が生成される方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項３３に記載の方法。
前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エーテル溶媒、アセトンまたはアセトニトリルである請求項３３又は３４に記載の方法。
前記反応させるステップを７〜１８時間にわたって実施する請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
前記リパーゼがカンジダ・アンタークティカリパーゼである請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
前記リパーゼが、アクリル樹脂に結合されたカンジダ・アンタークティカＢリパーゼである請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
前記反応させるステップの後に、前記混合物を濾過して濾液を得て、この濾液を濃縮して、濃縮された濾液を得るステップをさらに含む請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
前記濃縮された濾液を、水または塩を含む水で洗浄するステップをさらに含む請求項３９に記載の方法。
前記濃縮された濾液を、１５〜２０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄するステップをさらに含む請求項３９に記載の方法。
式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_１は脱離基である）。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項４２に記載の化合物。
前記脱離基が、メシラート、トシラート、ノシラート、ベンゼンスルホナートおよびブロシラートからなる群から選択されるスルホン酸エステル脱離基である請求項４２又は４３に記載の化合物。
前記脱離基がメシラートである請求項４２又は４３に記載の化合物。
前記脱離基がトシラートである請求項４２又は４３に記載の化合物。
前記化合物が、

である請求項４２に記載の化合物。
前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ

の絶対立体配置を有する請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項４８に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項４８に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項４８に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項４８に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項４８に記載の化合物。
式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_１はスルホン酸エステル脱離基である）
を生成する方法であって、この方法は、
式ＩＩＩの化合物

（式中、Ａｒは上記の通り）
を、塩化トシル、塩化メシル、塩化ノシル、トルエンスルホニルクロリド、トルエンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物からなる群から選択される化合物と反応させ、ここで前記反応は有機溶媒中、塩基の存在下で実施し、それによって前記式ＩＶの化合物を生成するステップ
を含む方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項５４に記載の方法。
前記反応を１０分間〜２時間にわたり実施する請求項５４又は５５に記載の方法。
前記塩基が有機アミンまたは炭酸カリウムである請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）からなる群から選択される有機アミンである請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基がピリジンである請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群から選択される請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒がジクロロメタンである請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
前記式ＩＩＩの化合物が、

である請求項５４〜６２のいずれか１項に記載の方法。
前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ

の絶対立体配置を有する請求項５４〜６３のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項６４に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項６４に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項６４に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項６４に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項６４に記載の方法。
式Ｖの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、この方法は、
ａ）ｉ）式ＩＶの化合物

（式中、Ａｒは上記の通りであり、
Ｒ_１は脱離基である）
ｉｉ）式ＶＩの置換ピリミジン、

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
ｉｉｉ）塩基、および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を６５〜７０℃の温度で１〜１２時間にわたり撹拌するステップと、
ｂ）前記混合物を水性塩基と２〜２０時間にわたり反応させるステップと
を含み、それによって前記式Ｖの化合物が生成される方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項７０に記載の方法。
Ｒ_２およびＲ_３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項７０又は７１に記載の方法。
ステップａ）の前記塩基が、炭酸セシウムまたはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）である請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
ステップｂ）の前記水性塩基が、水酸化物または炭酸塩の水溶液である請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
ステップｂ）の前記水性塩基が、水酸化ナトリウム水溶液である請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
ステップｂ）の前記水性塩基が、水酸化カリウム水溶液である請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される請求項７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ

の絶対立体配置を有する請求項７０〜７７のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項７８に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも８５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項７８に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項７８に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項７８に記載の方法。
前記化合物が、式ＩＶａの立体異性体について少なくとも９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する請求項７８に記載の方法。
式ＶＩの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、この方法は、
ｉ）式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通りであり、
Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルである）
ｉｉ）アルコキシドまたはヒドロキシド塩、
ｉｉｉ）チオール、および
ｉｖ）有機溶媒
の混合物を加熱するステップ
を含み、それによって前記式ＶＩの化合物が生成される方法。
前記加熱するステップを５０〜１４０℃の温度で行う請求項８４に記載の方法。
前記加熱するステップが、前記混合物を沸騰させるステップを含む請求項８４に記載の方法。
前記加熱するステップが、前記混合物を還流させるステップを含む請求項８４に記載の方法。
前記加熱するステップを５〜５０時間にわたり実施する請求項８４〜８７のいずれか１項に記載の方法。
前記アルコキシド塩が、エトキシド、ｔ−ブトキシド、３−メチル−３−ペントキシドまたは７−アミロキシド塩である請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
前記アルコキシド塩がｔ−ブトキシド塩である請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
前記アルコキシドがカリウムｔ−ブトキシドである請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
前記チオールが１−デカンチオールまたは１−ドデカンチオールである請求項８４〜９１のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はイソ−ブタノールである請求項８４〜９２のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が１−ブタノールである請求項８４〜９２のいずれか１項に記載の方法。
式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルである）
を生成する方法であって、この方法は、
ｉ）式Ａの化合物

（式中、Ｒ_４は上記の通り）
ｉｉ）トリメチルアルミニウム、
ｉｉｉ）パラジウム触媒、および
ｉｖ）有機溶媒
を混合するステップ
を含み、それによって前記式Ｂの化合物が生成される方法。
前記パラジウム触媒がテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である請求項９５に記載の方法。
前記有機溶媒がテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである請求項９５又は９６に記載の方法。
前記混合するステップを１２〜４８時間にわたり実施する請求項９５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
前記混合するステップを２０〜１１０℃の温度で実施する請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
塩基を含む水によって前記反応をクエンチするステップをさらに含む請求項９５〜９９のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項１００に記載の方法。
前記式Ｂの化合物を、塩化水素およびアルコールを含む溶液で処理して、前記式Ｂの化合物を塩酸塩として得るステップをさらに含む請求項９５〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチルカルビトールアセテート、グリセリンおよびその組合せからなる群から選択される請求項１０２に記載の方法。
前記アルコールがイソプロピルアルコールである請求項１０２に記載の方法。
式Ｂの化合物

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルである）
を生成する方法であって、この方法は、
ｉ）式Ａの化合物

（式中、Ｒ_４は上記の通り）
ｉｉ）ニッケル触媒、
ｉｉｉ）アルキルマグネシウムハライド、および
ｉｖ）有機溶媒、
を混合するステップ
を含み、それによって前記式Ｂの化合物が生成される方法。
前記ニッケル触媒が、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２またはＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２からなる群から選択される請求項１０５に記載の方法。
前記ニッケル触媒がＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２である請求項１０５に記載の方法。
前記アルキルマグネシウムハライドがメチルマグネシウムクロリドである請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒がテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである請求項１０５〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
前記混合を６〜３６時間にわたり実施する請求項１０５〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
前記混合を１０〜３０℃の温度で実施する請求項１０５〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
酸を含む水で前記反応をクエンチするステップをさらに含む請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
前記酸がクエン酸である請求項１１２に記載の方法。
前記クエンチするステップの後に、水酸化アンモニウムを添加するステップをさらに含む請求項１１２又は１１３に記載の方法。
前記式Ｂの化合物を、塩化水素およびアルコールを含む溶液と反応させて前記式Ｂの化合物を塩酸塩として得るステップをさらに含む請求項１０５〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチルカルビトールアセテート、グリセリンおよびその組合せからなる群から選択される請求項１１５に記載の方法。
前記アルコールがイソプロピルアルコールである請求項１１５に記載の方法。
式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を生成する方法であって、この方法は、
ａ）式Ｖの化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を第１の酸化剤で酸化して、式ＶＩＩＩのアルデヒド

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を形成するステップと、
ｂ）式ＶＩＩＩのアルデヒドを第２の酸化剤で酸化するステップと
を含み、それによって前記式ＶＩＩの化合物が生成される方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項１１８に記載の方法。
Ｒ_２およびＲ_３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１１８又は１１９に記載の方法。
前記第１の酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムである請求項１１８〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
ステップａ）の前記酸化が、有効量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される請求項１２１に記載の方法。
前記第２の酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである請求項１１８〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の酸化剤と前記第２の酸化剤が同じである請求項１１８〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の酸化剤と前記第２の酸化剤が異なっている請求項１１８〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
ステップａ）および／またはステップｂ）の酸化ステップを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する請求項１１８〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒がトルエンである請求項１２６に記載の方法。
式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
を調製する方法であって、この方法は、
式Ｖの化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで酸化するステップ
を含み、それによって前記式ＶＩＩの化合物が生成される方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項１２８に記載の方法。
Ｒ_２およびＲ_３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１２８又は１２９に記載の方法。
前記次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムで酸化ステップを、同時に実施する請求項１２８〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
前記酸化ステップが、有効量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される請求項１２８〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＸの化合物

（式中、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基は置換されていない又はハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＣ_１〜６ヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａｒ’はピリジン基

（式中、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよび（Ｃ_１〜６アルコキシ）Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６アルコキシ）Ｃ_１〜６アルキルおよびシアノからなる群から選択される）
である）
を生成する方法であって、この方法は、
式ＶＩＩの化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ_２およびＲ_３は上記の通り）
を、式Ｘの化合物

（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記の通り）
と反応させ、前記反応は有機溶媒中、有機アミンおよびアミドカップリング剤の存在下で実施し、前記式ＩＸの化合物を調製するステップ
を含む方法。
Ａｒが、置換されていない又は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つのハロゲンで置換されているものである請求項１３３に記載の方法。
Ｒ_２およびＲ_３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される請求項１３３又は１３４に記載の方法。
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、トルエン、アセトニトリルおよびジクロロメタンからなる群から選択される請求項１３３〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
前記アミドカップリング剤がアルキルホスホン酸無水物である請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
前記アミドカップリング剤がプロピルホスホン酸無水物である請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
前記アミドカップリング剤がトリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物である請求項１３３〜１３６のいずれか１項に記載の方法。