JP2015505321A

JP2015505321A - イオンチャネルのモジュレーターとしてのピラン−スピロ環式ピペリジンアミド

Info

Publication number: JP2015505321A
Application number: JP2014552376A
Authority: JP
Inventors: サラサビーナハディダ−ルア，; ヴィジャヤラクスミアルムガム，; マイケルポールデニノ，; ブライアンエー．フリーマン，; エドワードアダムカレル，; マークトーマスミラー，; ジョニーウイ，; ジンランゾウ，
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-01-16
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2015-02-19
Anticipated expiration: 2033-01-15
Also published as: EP2804868B1; EP2804868A1; AU2013209958A1; CN104136442A; ES2631611T3; AU2013209958B2; CA2863343A1; US9403839B2; WO2013109521A1; CN104136442B; JP6215230B2; MX2014008591A; US20150005304A1; HK1203074A1; NZ627259A

Abstract

本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用なピラン−スピロ環式ピペリジンアミド化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願番号６１／５８６，８７５（２０１２年１月１６日出願）の利益を主張する。上記出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。

電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程の主要なメディエーターであり、したがって、これらの細胞におけるシグナル伝達の開始にとって決定的に重要である（非特許文献４）。神経シグナルの開始および伝播においてＮａＶが果たす役割に起因して、ＮａＶ電流を減らすアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害または減少し得る。このように、ＮａＶチャネルは、疼痛、癲癇および一部の心不整脈のような、低下した興奮性が臨床上の症状を軽減すると予測される病理学的状態における有望な標的と考えられる（非特許文献５）。

ＮａＶは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と呼ばれる９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に多様である。ＮａＶ１．４は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ１．５は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８および１．９が主に末梢神経系に局在する一方、ＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる（非特許文献６）。

ＮａＶチャネルは、疼痛を低減する一部の臨床上有用な薬剤にとっての主要な標的として同定されている（非特許文献１）。リドカインのような局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを抑制することによって疼痛をブロックする。これらの化合物は、優れた局所疼痛の減少を提供するが、正常な急性疼痛および知覚入力を無効にするという短所を欠点として持つ。これらの化合物の全身投与は、一般にＣＮＳにおける神経細胞チャネルのブロックが原因とされる用量を制限する副作用（吐き気、鎮静状態、錯乱状態、運動失調症）をもたらす。心臓性の副作用もまた生じ得、そして、実際に、これらの化合物は、おそらく心臓内のＮａＶ１．５チャネルのブロックに起因してクラス１の抗不整脈薬としても使用される。カルバマゼピン、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒａｇｉｎｅ）および三環系抗鬱薬を含む、疼痛の減少において有効であることが証明されている他の化合物もまた、ナトリウムチャネルの遮断によって作用することが示唆されている（非特許文献７；非特許文献８）。これらの化合物も同様に、局所麻酔薬で見られるものと同様の有害な作用によって用量が制限される。侵害受容（ｎｏｃｉｏｃｅｐｔｉｏｎ）にとって決定的に重要なアイソフォームのみを特異的にブロックするアンタゴニストは、増大した有効性を有するものと期待される。なぜなら、非特異的なチャネルのブロックによって引き起こされる有害作用の低減は、より高用量での投薬を可能にし、したがって、標的チャネルアイソフォームのより完全なブロックを可能にするはずであるからである。

４種のＮａＶアイソフォーム、ＮａＶ１．３、１．７、１．８および１．９が、有望な疼痛標的として具体的に指摘されている。ＮａＶ１．３は通常、発生初期にのみ後根神経節（ＤＲＧ）の痛覚ニューロンにおいて見られ、ヒトおよび齧歯類の両方において、生後直ぐ失われる。それにも関わらず、神経を損なう傷害は、ＤＲＧニューロンへのＮａＶ１．３チャネルの戻りを生じることが分かっており、これが、神経損傷から生じる様々な慢性疼痛状態（神経障害性疼痛）における異常な疼痛シグナル伝達の一因となり得る。これらのデータは、ＮａＶ１．３の薬学的ブロックが神経障害性疼痛の有効な処置となり得るという示唆につながった。このアイデアに対し、マウスにおけるＮａＶ１．３の全体的な遺伝子ノックアウトは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける異痛症の発症を防止しない（非特許文献９）。ＮａＶ１．１のノックアウトが、ＮａＶ１．３の劇的なアップレギュレーションをもたらすことが報告されているが、他のチャネルにおける代償性の変化が、ＮａＶ１．３ノックアウトマウスにおける通常の神経障害性疼痛を可能にするかどうかは不明なままである。ＮａＶ１．３ノックアウトにおける逆の作用が、これらの結果の説明となり得る。

ＮａＶ１．７、１．８、および１．９は、ＤＲＧニューロン（その軸索がＣ線維およびＡδ神経線維（これらは、ほとんどの疼痛信号を、侵害受容終末から中枢神経系に運ぶと考えられている）を構成するニューロンが挙げられる）において高度に発現される。ＮａＶ１．３と同様に、ＮａＶ１．７の発現は、神経損傷後に増大し、そして神経障害性疼痛の状態に寄与し得る。侵害受容器におけるＮａＶ１．７、１．８、および１．９の局在は、これらのチャネルを通るナトリウム電流の減少が疼痛を軽減し得るとの仮説をもたらした。実際に、これらのチャネルのレベルを低下させる具体的な介入は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。

複数の異なる技術による、齧歯類におけるＮａＶ１．７の特異的減少は、モデル動物における観察可能な疼痛挙動の減少をもたらした。ウイルス性アンチセンスＮａＶ１．７ｃＤＮＡ構築物の注入は、炎症性障害または機械的障害に起因して、正常な疼痛応答を大いに減少させる（非特許文献１０）。同様に、侵害受容ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて、急性疼痛および炎症性疼痛を減少させた（非特許文献１１）。マウスにおけるＮａＶ１．７の全体的なノックアウトは、生後初日に死亡する動物をもたらした。これらのマウスは、摂食ができず、そしてこれが、推定される死因である。

齧歯類モデルにおいて、ＮａＶ１．８チャネルを特異的に減少させる処置は、疼痛感受性を効果的に低下させる。ラットにおける、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの硬膜下腔注入による、ＮａＶ１．８のノックダウンは、神経障害性疼痛挙動を減少させ、一方で、急性疼痛感覚は無傷なまま残す（非特許文献１２；非特許文献１３）。マウスにおけるＮａＶ１．８の全体的な遺伝子ノックアウト、またはＮａＶ１．８発現ニューロンの特異的破壊は、急性機械的疼痛、炎症性疼痛、および内蔵疼痛の知覚を大いに低下させる（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。ラットにおけるアンチセンス実験とは対照的に、遺伝子ノックアウトマウスは、通常は神経損傷後、神経障害性疼痛挙動を発症するようである（非特許文献１２；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。

ＮａＶ１．９の全体的ノックアウトマウスは、通常の急性疼痛挙動および神経障害性疼痛にもかかわらず、炎症誘導疼痛に対する感受性を低下させた（非特許文献１７；非特許文献１８）。ＮａＶ１．９の脊髄ノックダウンは、ラットにおいて、疼痛挙動に対して明らかな影響を有さなかった（非特許文献１３）。

ヒトの生理および病理におけるＮａＶチャネルの役割の理解は、天然に存在するヒト変異の発見および分析によって、大いに進歩している。ＮａＶ１．１変異およびＮａＶ１．２変異は、種々の形態の癲癇をもたらす（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。ＮａＶ１．４の変異は、先天性パラミオトニアなどの筋肉障害を引き起こす（非特許文献２２）。ＮａＶ１．５変異は、Ｂｒｕｇａｄａ症候群およびＱＴ延長症候群などの心臓の異常をもたらす（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。

最近の発見は、ＮａＶ１．７チャネルをコードする遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）における変異が、増大された疼痛症候群と低下した疼痛症候群との両方を引き起こし得ることを実証した。Ｗａｘｍａｎのグループなどによる研究は、ＮａＶ１．７を通る増大した電流をもたらし、そして優勢な先天性の疼痛症候群に結び付けられる、少なくとも１５の変異を同定した。ＮａＶ１．７活性化の閾値より低い変異は、遺伝した先端紅痛症（ＩＥＭ）を引き起こす。ＩＥＭ患者は、彼らの経験において、異常な火傷疼痛を示す。ＮａＶ１．７の正常な不活性化特性を妨害する変異は、延長したナトリウム電流をもたらし、そして発作性激痛症障害（ＰＥＰＤ）を引き起こす。ＰＥＰＤ患者は、一生進行し続ける、眼周囲疼痛症候群、髄膜周囲疼痛症候群、および直腸疼痛症候群を示す（非特許文献２６；非特許文献２７）。

ヒト患者におけるＮａＶ１．７ヌル変異は、最近、数グループにより記載された（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０）。全ての場合において、患者は、先天性の無痛覚を示す。これらの患者は、いかなる状況においても疼痛を報告しない。これらの患者の多くは、小児期の初期に、極度の障害に悩まされる。なぜなら、組織の損傷を予防して適切な防御挙動を発することを補助する、保護的な正常な疼痛を有さないからである。疼痛感覚の顕著な損失および嗅覚の低下または非存在を除いて（非特許文献３０）、これらの患者は、完全に正常であるように見える。交感ニューロン（非特許文献３１）、および副腎クロム親和性細胞（非特許文献３２）におけるＮａＶ１．７の通常に高い発現にもかかわらず、これらのＮａＶ１．７ヌル患者は、神経内分泌または交感神経の神経の機能不全の兆候を示さない。

疼痛を引き起こすＮａＶ１．７機能獲得変異は、疼痛を廃止するＮａＶ１．７機能損失変異と組み合わさって、ＮａＶ１．７がヒト疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことの強い証拠を与える。ＮａＶ１．７ヌル患者の比較的良好な健康状態は、ＮａＶ１．７の切断がこれらの患者において十分に許容されていることを示す。

不運なことに、上記疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、多数の副作用によって、広範囲に制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、かすんだ視力、めまい感、悪心、および鎮静）、ならびにより強く生命を脅かす心律動異常および心不全が挙げられる。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。

Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｓｈｅｅｔｓ，Ｐ．Ｌ．，およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐａｉｎ．Ｐａｉｎ１３１（３），２４３（２００７）Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ１７（１２），１８４９（２００８）Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．およびＢａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ８（１），５０（２００８）ＨｉｌｌｅＢｅｒｔｉｌＩｏｎＣｈａｎｎｅｌｓｏｆＥｘｃｉｔａｂｌｅＭｅｍｂｒａｎｅｓ，第３版（ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓＩｎｃ．ＳｕｎｄｅｒｌａｎｄＭＡ２００１）ＣｈａｈｉｎｅＭ．ＣｈａｔｅｌｉｅｒＡ．ＢａｂｉｃｈＯ．およびＫｒｕｐｐＪ．Ｊ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳＮｅｕｒｏｌＤｉｓｏｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ７（２）１４４（２００８）ＣａｔｔｅｒａｌｌＷ．Ａ．ＧｏｌｄｉｎＡ．Ｌ．およびＷａｘｍａｎＳ．Ｇ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ５７（４）３９７（２００５）ＳｏｄｅｒｐａｌｍＢ．Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓｏｆｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ．ＥｕｒＪＰａｉｎ６補遺Ａ３（２００２）ＷａｎｇＧ．Ｋ．ＭｉｔｃｈｅｌｌＪ．およびＷａｎｇＳ．Ｙ．ＢｌｏｃｋｏｆｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌａｔｅＮａ＋ｃｕｒｒｅｎｔｓｂｙａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓｅｒｔｒａｌｉｎｅａｎｄｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．ＪＭｅｍｂｒＢｉｏｌ２２２（２）７９（２００８）ＮａｓｓａｒＭ．Ａ．ら、ＮｅｒｖｅｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｓｒｏｂｕｓｔａｌｌｏｄｙｎｉａａｎｄｅｃｔｏｐｉｃｄｉｓｃｈａｒｇｅｓｉｎＮａＶ１．３ｎｕｌｌｍｕｔａｎｔｍｉｃｅ．ＭｏｌＰａｉｎ２３３（２００６）ＹｅｏｍａｎｓＤ．Ｃ．ら．Ｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａｂｙｈｅｒｐｅｓｖｅｃｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄｋｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆＮａＶ１．７ｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｐｒｉｍａｒｙａｆｆｅｒｅｎｔｓ．ＨｕｍＧｅｎｅＴｈｅｒ１６（２）２７１（２００５）ＮａｓｓａｒＭ．Ａ．ら．Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｇｅｎｅｄｅｌｅｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｓａｍａｊｏｒｒｏｌｅｆｏｒＮａＶ１．７（ＰＮ１）ｉｎａｃｕｔｅａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｉｎ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０１（３４）１２７０６（２００４）ＬａｉＪ．ら．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｂｙｄｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ９５（１−２）１４３（２００２）ＰｏｒｒｅｃａＦ．ら．Ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｔｈｅｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓＰＮ３／ＳＮＳａｎｄＮａＮ／ＳＮＳ２ｉｎｒａｔｍｏｄｅｌｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９６（１４）７６４０（１９９９）ＡｋｏｐｉａｎＡ．Ｎ．ら．Ｔｈｅｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌＳＮＳｈａｓａｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｉｎｐａｔｈｗａｙｓ．ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ２（６）５４１（１９９９）ＡｂｒａｈａｍｓｅｎＢ．ら．Ｔｈｅｃｅｌｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆｍｅｃｈａｎｉｃａｌｃｏｌｄａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｉｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３２１（５８８９）７０２（２００８）ＬａｉｒｄＪ．Ｍ．ＳｏｕｓｌｏｖａＶ．ＷｏｏｄＪ．Ｎ．およびＣｅｒｖｅｒｏＦ．ＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎｖｉｓｃｅｒａｌｐａｉｎａｎｄｒｅｆｅｒｒｅｄｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａｉｎＮａＶ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌｍｉｃｅ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２２（１９）８３５２（２００２）ＡｍａｙａＦ．ら．Ｔｈｅｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌＮａ（ｖ）１．９ｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｏｒｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｉｎｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２６（５０）１２８５２（２００６）ＰｒｉｅｓｔＢ．Ｔ．ら．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌＮａＶ１．９ｔｏｓｅｎｓｏｒｙｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎａｎｄｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０２（２６）９３８２（２００５）ＦｕｊｉｗａｒａＴ．ＣｌｉｎｉｃａｌｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＳＣＮ１Ａｇｅｎｅ：ｓｅｖｅｒｅｍｙｏｃｌｏｎｉｃｅｐｉｌｅｐｓｙｉｎｉｎｆａｎｃｙａｎｄｒｅｌａｔｅｄｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ．ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓ７０補遺１Ｓ２２３（２００６）ＧｅｏｒｇｅＡ．Ｌ．Ｊｒ．Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１１５（８）１９９０（２００５）ＭｉｓｒａＳ．Ｎ．ＫａｈｌｉｇＫ．Ｍ．およびＧｅｏｒｇｅＡ．Ｌ．Ｊｒ．ＩｍｐａｉｒｅｄＮａＶ１．２ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｄｕｃｅｄｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｂｅｎｉｇｎｆａｍｉｌｉａｌｎｅｏｎａｔａｌ−ｉｎｆａｎｔｉｌｅｓｅｉｚｕｒｅｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ４９（９）１５３５（２００８）ＶｉｃａｒｔＳ．ＳｔｅｒｎｂｅｒｇＤ．ＦｏｎｔａｉｎｅＢ．およびＭｅｏｌａＧ．Ｈｕｍａｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ．ＮｅｕｒｏｌＳｃｉ２６（４）１９４（２００５）ＢｅｎｎｅｔｔＰ．Ｂ．ＹａｚａｗａＫ．ＭａｋｉｔａＮ．およびＧｅｏｒｇｅＡ．Ｌ．Ｊｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒａｎｉｎｈｅｒｉｔｅｄｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ３７６（６５４２）６８３（１９９５）ＤａｒｂａｒＤ．ら．Ｃａｒｄｉａｃｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ（ＳＣＮ５Ａ）ｖａｒｉａｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１１７（１５）１９２７（２００８）ＷａｎｇＱ．ら．ＳＣＮ５ＡｍｕｔａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｎｈｅｒｉｔｅｄｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｌｏｎｇＱＴｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｅｌｌ８０（５）８０５（１９９５）ＤｒｅｎｔｈＪ．Ｐ．ら．ＳＣＮ９Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｄｅｆｉｎｅｐｒｉｍａｒｙｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａａｓａｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｏｆｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ．ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ１２４（６）１３３３（２００５）ＥｓｔａｃｉｏｎＭ．ら．ＮａＶ１．７ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓａｓａｃｏｎｔｉｎｕｕｍ：Ａ１６３２Ｅｄｉｓｐｌａｙｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａａｎｄｐａｒｏｘｙｓｍａｌｅｘｔｒｅｍｅｐａｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｐｒｏｄｕｃｅｓｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｂｏｔｈｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２８（４３）１１０７９（２００８）ＡｈｍａｄＳ．ら．ＡｓｔｏｐｃｏｄｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＳＣＮ９Ａｃａｕｓｅｓｌａｃｋｏｆｐａｉｎｓｅｎｓａｔｉｏｎ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ１６（１７）２１１４（２００７）ＣｏｘＪ．Ｊ．ら．ＡｎＳＣＮ９Ａｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙｃａｕｓｅｓｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｉｎａｂｉｌｉｔｙｔｏｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｐａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ４４４（７１２１）８９４（２００６）ＧｏｌｄｂｅｒｇＹ．Ｐ．ら．Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＮａＶ１．７ｇｅｎｅｕｎｄｅｒｌｉｅｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｔｏｐａｉｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｈｕｍａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ７１（４）３１１（２００７）Ｔｏｌｅｄｏ−ＡｒａｌＪ．Ｊ．ら．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＰＮ１ａｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｅｘｐｒｅｓｓｅｄｐｒｉｎｃｉｐａｌｌｙｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｎｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９４（４）１５２７（１９９７）ＫｌｕｇｂａｕｅｒＮ．ＬａｃｉｎｏｖａＬ．ＦｌｏｃｋｅｒｚｉＶ．およびＨｏｆｍａｎｎＦ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｅｗｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｆａｍｉｌｙｆｒｏｍｈｕｍａｎｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯＪ１４（６）１０８４（１９９５）

（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ

を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。

これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、種々の疾患、障害、または状態を処置するため、またはこれらの重篤度を軽減するために有用である。

（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重水素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲで置き換えられ得るか、あるいは２個のＲ^８は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＯ_２Ｒ、ハロ、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数である。

本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１年に記載されている。

本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という語句は、「置換されまたは置換されていない」という語句と同義に使用される。本明細書中で使用される場合、式Ｉにおける可変物Ｒ^１〜Ｒ^９は、具体的な基（例えば、アルキルおよびアリール）を包含する。他に記載されない限り、可変物Ｒ^１〜Ｒ^８の具体的な基の各々は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。さらなる例として、アリール基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。当業者が認識するように、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「安定な」は、その化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用が可能な条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持したときに、実質的に変化しないものである。２個のアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２つのアルコキシ基は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し得る。

一般に、「置換され」という語句は、用語「必要に応じて」が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることをいう。具体的な置換基は、定義において上で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下で、記載されている。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、そして任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。

語句「まで」とは、本明細書中で使用される場合、０、またはこの語句の前に記載される数以下の、任意の整数をいう。例えば、「３まで」とは、０、１、２、および３のうちのいずれか１つを意味する。

本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、または三環式炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものをいう。

用語「電子吸引性基」とは、本明細書中で使用される場合、水素に対して電気陰性である原子または基を意味する。例えば、「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」，ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）の、例えばｐｐ．１４−１６，１８−１９などを参照のこと。例示的なこのような置換基としては、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ_３などが挙げられる。

他に特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環員における１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その環系内の各環は３から７の環員を含有する。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルに見られる））を含む）を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有するが芳香族ではないことを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたようなアルキル基をいう。

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、合計で５個〜１４個の環炭素原子を有し、この系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系内の各環が３から７の環員を含有する環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してもよい。単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、そしてこの系の各環は３から７の環員を含有するものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してもよい。

用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であっても、１つ以上の不飽和単位を有してもよく、そしてその分子の残りの部分への２個の結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。

他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。

他に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。従って、式Ｉの化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

さらに、他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素により置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素により置き換えられている、式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。

式および図において、

においてのように、環を横断してＲ基に結合している線は、その原子価が可能にする場合
、このＲ基が、この環の任意の炭素原子、またはあてはまる場合、ヘテロ原子（例えば、Ｎ）に結合し得ることを意味する。

例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６などの用語の定義において、ＣＨ_２単位、または交換可能であるようにメチレン単位が、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^８によって置き換えられ得る場合、末端メチル基内のＣＨ_２を含めて、任意のＣＨ_２単位を含むことを意味する。例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨは、２個までのＣＨ_２単位がＳにより置き換えられ得る、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの定義の範囲内である。なぜなら、末端メチル基のＣＨ_２単位がＳによって置き換えられているからである。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾール、またはピラゾール、

である。

別の実施形態において、本発明はＲ^２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、ＣＦ_３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、またはＮＲ^８で置き換えられ得る、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^２は、

である。

別の実施形態において、本発明は、ｎが１または２である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｏは０または１である。別の実施形態において、ｏは０である。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１とＲ^２が互いにｃｉｓである、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１とＲ^２は互いにｔｒａｎｓである。

別の実施形態において、本発明は、Ａが

であり、ここで：
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５、またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、または

である。

別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＨＦ_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮまたはＮＲ^８で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、またはＣＨ_２ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、Ｒ^９、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、またはＮＲ^８で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ^６は

である。

別の実施形態において、

は、

から選択される。

別の実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールまたは複素環式である、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールである。

別の実施形態において、本発明は、Ａが以下：

であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５、またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。

別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ^８）_２である。別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、または

である。

別の実施形態において、Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ^８）_２である。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、ｔＢｕ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、または

である。

別の実施形態において、Ｒ^６が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ＣＦ_３、またはヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、

である。

別の実施形態において、Ａは、以下のものから選択される：

。

別の実施形態において、本発明は、式ＩＡ：

の化合物を特徴とし、
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；そして
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得、あるいは２個のＲ^８は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がフェニルチアゾール、ピリジン、またはピラゾールから選択される、式ＩＡおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、

である。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、式ＩＡおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^２は、

から選択される。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９から選択され、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得る、式ＩＡおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＨ_２ＯＨである。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得る、式ＩＡおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^６は、

である。

別の実施形態において、

部分は、

から選択される。

別の実施形態において、本発明は、上記化合物が以下の表：

から選択される、式Ｉおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。

別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を特徴とする。

別の局面において、本発明は患者または生物学的サンプルにおいて、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、ＮａＶ１．７である。

別の局面において、本発明は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはその重篤度の軽減の方法を特徴とし、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、この方法は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するためまたはその重篤度を軽減するために使用される。

本発明の化合物は、以下の方法を使用して、容易に調製され得る。スキーム１〜スキーム８において以下に記載されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。

スキーム１

ＰＧ＝保護基（Ｂｏｃ、ＣＯ_２Ｂｎ）、ＬＧ＝脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）。

ａ）１）（１Ｅ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタ−１，３−ジエン−１−アミン、２−ブタノール；２）ＡｃＣｌ、Ｅｔ_２Ｏ；ｂ）Ｒ^１−ＭｇＢｒ、ＣｕＩ、ＨＭＰＡ、ＴＭＳＣｌ、テトラヒドロフラン；ｃ）ＮａＢＨ_４、ＣｅＣｌ_３、ＭｅＯＨ；ｄ）Ｒ^２−ＬＧ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｅ）ＰＧ＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｆ）Ｒ−ＣＯ_２Ｈ、カップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ）、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、Ｅｔ_２ＮｉＰｒ）、溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

スキーム２

ａ）ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ）ピペリジン−４−オン、ＮａＯＨ、トルエン。

スキーム３

ａ）ＰＧ＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ）Ｅｔ--_３Ｎ、ＲＣＯＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

スキーム４

ａ）１）（１Ｅ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタ−１，３−ジエン−１−アミン、２−ブタノール；２）ＡｃＣｌ、Ｅｔ_２Ｏ；ｂ）Ｒ^１−ＭｇＢｒ、ＣｕＩ、ＨＭＰＡ、ＴＭＳＣｌ、ＴＨＦ；ｃ）ＮａＢＨ_４、ＣｅＣｌ_３、ＭｅＯＨ；ｄ）Ｒ^２−ＬＧ、ＮａＨ、ＤＭＦ。

スキーム５

ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃〜ｒｔ；ｂ）ＰＰＴＳ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、マイクロ波、１２０℃；ｃ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、ｒｔ；ｄ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｅ）ＲＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ。

スキーム６

ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃〜ｒｔ；ｂ）ＰＰＴＳ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、マイクロ波、１２０℃；ｃ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、ｒｔ；ｄ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｅ）ＲＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ｒｔ；ｇ）ＡｒＣＯＣｌ、ＮＥｔ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＡｒＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ｒｔまたはＡｒＣＯＯＨ、ＤＩＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ｒｔ。

スキーム７

ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒｔ；ｂ）ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃；ｃ）ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃；ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃；ｅ）ＨＯＡｃ、還流；ｆ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、ｒｔ；ｇ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ；ｈ）ＲＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒｔ。

スキーム８

ａ）ＤＭＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２０℃〜ｒｔ；ｂ）ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃；ｃ）ＳＯＣｌ_２、ピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｄ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、ｒｔ。

（使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。

本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記載されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤であることを意味する。

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。

上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。

（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

特定の実施形態において、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

特定の実施形態において、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹痛を含めた慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経障害性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛を含めた急性内臓痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間欠的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；あるいは狭心症誘発性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上を処置するため、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。

これらの化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上の処置またはその重篤度の軽減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。

本発明において利用される化合物の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤としての活性は、本明細書中の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。

特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７および／またはＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。

本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ
Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔＢｅｒｋｏｗ、ＭｅｒｃｋＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年、およびｔｈｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。

別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するＨ_１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；
（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（Ｒ）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；
（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−Ｌ、２，３，４−テトラヒドロイソキノロ−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−Ｉアンタゴニスト、例えば、（［α］Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［Ｌ、４］ジアゾシノ［２，ｌ−ｇ］［Ｌ、７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−Ｌ、２−ジヒドロ−３Ｈ−Ｌ、２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（Ｒ）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロ−フェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
（２５）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−Ｌ、６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−Ｌ、４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［Ｌ、２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７／／−ピラゾロ［４，３−＜ｉ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−＜ｉ］ピリミジン（ｐｖｒｉｍｉｄｍ）−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（２７）カンナビノイド；
（２８）代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（Ｒ））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
（３１）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
（３２）誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、７Ｖ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
（３６）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），Ｌ、４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
（３８）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。

本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。

本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。

生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。

一般方法。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）スペクトルおよび^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルを、ジュウテリオアセトニトリル（ＣＤ_３ＣＮ）、ジュウテリオメタノール（ＭｅＯＤ−ｄ４）、クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ_３）、またはジメチルスルホキシド−Ｄ_６（ＤＭＳＯ）中の溶液として得た。質量分析（ＭＳ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０×４．６０ｍｍｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを備えるＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩＥＸＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。ＬＣ／ＭＳ溶出系は、Ｈ_２Ｏ中１％から９９％または１０％から９９％のアセトニトリル（０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸、０．０３５％ｖ／ｖのギ酸、５ｍＭのＨＣｌまたは５ｍＭのギ酸アンモニウムを含む）であり、３分間または１５分間の直線勾配および１２ｍＬ／分の流量を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュの粒子サイズを有するシリカゲル−６０を使用して実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、および１，４−ジオキサンは、乾燥窒素下に維持したＡｌｄｒｉｃｈＳｕｒｅ−Ｓｅａｌビンから用いた。他に記載されない限り、全ての反応を、磁気で撹拌した。

［ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５，５］ウンデカン−３−イル］−［３−フルオロ−４−（１−メチル−エチル）フェニル］メタノン
工程１：８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５，５］ウンデカ−９−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥されたフラスコに入れた。２−ブタノール（１４０ｍＬ）を添加した。淡黄色溶液を２分間アルゴンでパージした。（１Ｅ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタ−１，３−ジエン−１−アミン（２０．０ｇ、８７．９ｍｍｏＬ）をアルゴンガス下で滴下により室温（水浴）で添加した。この溶液は、暗褐色に変化した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、真空下で除去した。この残渣を無水ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。塩化アセチル（７．５０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチした。水を添加した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層ををブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製暗赤色油状物をカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、１７．５グラムの黄橙色油状物を得た。この黄橙色油状物を６０℃でヘキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、結晶性材料をシード添加した。即座に白色結晶性材料を観察した。この混合物を一晩室温までゆっくり冷却しながら撹拌した。結晶性固体を真空濾過により集め、ヘキサンですすぎ、淡黄色結晶性粉末として８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０９ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値267.15, 実測値268.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.13分 (３分間の実行)。

以下の化合物を、上記で報告した手順を使用して調製した：

工程２：１０−（４−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

オーブンで乾燥されたフラスコにアルゴンガス下、ヨウ化銅（１．２８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）を添加した。懸濁物を−７８℃まで冷却し、その後（４−フルオロ−フェニル）マグネシウムブロミド（３３．７ｍＬ（ジエチルエーテル中２Ｍ）、６７．３ｍｍｏｌ）の滴下により添加した。この生じた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＨＭＰＡ（２３．４ｍＬ、１３５ｍｍｏＬ）を添加し、この反応混合物を−７８℃で３０分間さらに撹拌した。別のフラスコに、ＴＭＳＣｌ（１７．１ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次いで、この溶液を−７８℃で反応混合物にゆっくりと移した。次いで、生じた濃厚な不透明白色混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。得られた灰色反応混合物に飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、減圧下で揮発性物質を除去した。残った１／３体積に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を混合した。この水層をさらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１０−（４−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８１ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 13.4, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 14.0, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 13.9, 1.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.4, 5.8, 3.2 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 13.4, 11.5, 4.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 9H). ESI-MS m/z 計算値363.18, 実測値 364.0 (M+1)⁺; 保持時間: 1.81分（３分間の実行）。

工程３：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ１０−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０−（４−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化セリウム（１．４９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、その後水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、この反応をクエンチした。それを５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｃｉｓ−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４９ｍｇ）およびｔｒａｎｓ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４４ｍｇ）を得た。ｃｉｓ−異性体: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 11.9, 11.0, 2.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値365.20, 実測値366.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.54分（３分間の実行）。ｔｒａｎｓ−異性体: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 10.7, 5.9, 2.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.3, 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.3, 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 10.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 12.5, 4.6, 1.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 9H), 1.43 - 1.27 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値365.20, 実測値366.5 (M+1)⁺. 保持時間: 1.63分（３分間の実行）。

工程４：ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ中（１５ｍＬ）ｃｉｓ−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４９ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（鉱油状物中６０ｗｔ％）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードエタン（５ｅｑ．）を添加した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。この水層をさらなる酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により行い、ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 10.8, 5.9, 2.5 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 11.8, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 11.1, 4.3 Hz, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.3, 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.28 (ddt, J = 12.3, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 12.6, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値393.23, 実測値394.4 (M+1)⁺; 保持時間: 2.03分（３分間の実行）。

工程５：ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の１：１溶液を添加した。１時間後、この反応混合物を水性１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（５２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 15.7, 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.50-1.24 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 3H). ESI-MS m/z 計算値293.18, 実測値294.5 (M+1)⁺; 保持時間: 0.97分（３分間の実行）。

工程６：［ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］メタノン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）安息香酸（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。最後にジイソプロピルエチルアミン（１３４μＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）により精製し、［ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−フルオロ−フェニル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］メタノン（２８．３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 - 3.05 (m, 6H), 2.27 (br s, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.62 - 1.30 (m, 5H), 1.22 (dd, J = 16.6, 9.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値473.24, 実測値474.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.63分（３分間の実行）。

１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン
工程１：４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド

無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（４０．０ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温で塩化チオニル（２７．８ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応を室温の水浴から油浴に移し、次いで、３０℃まで温めた。この溶液を３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後さらなる塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を３時間４０℃で撹拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド（４４．３ｇ）を黄色油状物として得た。この生成物を次の工程においてさらなる精製をせずに使用した。

工程２：１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン

ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（２９．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの水性溶液（９５ｍＬ（２．０Ｍ）、１９０ｍｍｏｌ）に溶解させた。次いで、この生じた透明溶液を窒素下氷水浴中で撹拌した。４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド（４３．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解させ、１００ｍＬの最終体積を得た。この溶液を２ｍＬ部分で滴下により添加し、その後１ｍＬの水性水酸化ナトリウム溶液（４８ｍＬ（４．０Ｍ）、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。このプロセスを両方の試薬を完全に添加するまで繰り返した。完結した時、この反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した。この混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）を添加し、その後水（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を分液漏斗でよく混合し、この水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗褐色油状物を得た。精製をカラムクロマトグラフィーにより行い、１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン（１６．５６ｇ）を透明な淡褐色油状物として得た。この油状物は、静置するとわずかに淡黄褐色の白色固体に結晶化した。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.90-3.88 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値291.15, 実測値 292.0 (M+1)⁺; 保持時間: 0.94分（３分間の実行）。

３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン
工程１：１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．４ｍＬ）中の８−オキソ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去した。この粗製物質を再びトルエンからエバポレートし（２回）、一晩高真空下で乾燥し、１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（３００ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 24.1, 12.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.38 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 14.8, 4.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 計算値167.09, 実測値 168.2 (M+1)⁺; 保持時間: 0.17分（３分間の実行）。

工程２：３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．４２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０．９ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルクロリド（１．８３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（２．６５ｇ）を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.27 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.43 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値343.18, 実測値344.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.50分(３分間の実行)。

１０−エチル−３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン
工程１：１０−エチル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中８−オキソ−１０−ビニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル（３８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２分間Ｎ_２でパージした。パラジウム（１０％炭素上）（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を室温で２４時間水素バルーンを使用して水素化した。触媒を濾過により除去した。この濾液を濃縮乾固し、１０−エチル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（２４３ｍｇ）を淡黄色の濃厚な油状物として得た。この油状物をさらに精製をせずに次の工程で直接使用した。 ESI-MS m/z 計算値197.14, 実測値198.2 (M+1)⁺ ; 保持時間: 0.17分（３分間の実行）。

工程２：１０−エチル−３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の１０−エチル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（２０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４４１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルクロリド（２４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、１０％クエン酸（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、１０−エチル−３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（１９１ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.0, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値373.23, 実測値 374.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.78分(3分間の実行)。

（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［ｃｉｓ−８−メトキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メタノン
工程１：３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン

２−ブタノール（１００ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン（１２．８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の懸濁物をアルゴンガスで５分間パージした。（１Ｅ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタ−１，３−ジエン−１−アミン（１０．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアルゴンガス下室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物は、暗褐色透明溶液に変化した。溶媒を除去した。この残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に再び溶解させ、−７８℃まで冷却した。塩化アセチル（３．７５ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（８．５ｇ）を淡黄色の濃厚な油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.39 (t, J = 5.3 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値359.17, 実測値360.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.18分（３分間の実行）。

工程２：３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン

丸底フラスコを真空下ヒートガンで加熱し、その後Ａｒでフラッシュした。このプロセスを３回繰り返した。このフラスコに、ヨウ化銅（２．３２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を入れ、その後ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。この懸濁物を２分間アルゴンでパージし、次いで、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムブロミド（１２２ｍＬ（１Ｍ）、１２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＨＭＰＡ（４４．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（２６．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（７．３０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で再分配した。この水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（６ｇ）を得た。ESI-MS m/z 計算値437.22, 実測値 438.0 (M+1)⁺; 保持時間: 1.69分（３分間の実行）。

工程３：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ［８−ヒドロキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン

ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（４．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化セリウム（２．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４６７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、［ｃｉｓ−８−ヒドロキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１．５ｇ）および［ｔｒａｎｓ−８−ヒドロキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１．３ｇ）を得た。ｃｉｓ−異性体: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.25 (dd, J = 20.6, 8.4 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.37 (t, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値439.24, 実測値 440.4 (M+1)⁺; 保持時間: 1.49分（３分間の実行）。ｔｒａｎｓ−異性体¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 25.2, 13.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値439.24, 実測値 440.2 (M+1)⁺; 保持時間: 1.61分（３分間の実行）。

工程４：（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［ｃｉｓ−８−メトキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メタノン

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［ｃｉｓ−８−ヒドロキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（１３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１８７μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で再分配した。この水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［ｃｉｓ−８−メトキシ−１０−フェニル−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メタノン（１０２ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.46 (m, 2H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 39.8, 13.2 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 7H). ESI-MS m/z 計算値453.25, 実測値 454.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.65分（３分間の実行）。

ｃｉｓ−４−エトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン工程１：４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン
方法Ａ：

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−ピリジル）エタノン（１５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（５．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、酢酸メチル（１１．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を滴下によりゆっくりと添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加でクエンチし、１ＮＨＣｌの添加でｐＨ５まで酸性化した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１６グラムの粗製生成物をシリカゲルのプラグにより濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この残渣（ｒｅｓｉｕｄｅ）を酢酸エチル／ヘキサンの１：９溶液（３００ｍＬ）に６５℃で溶解させた。生じた溶液を撹拌しながら温かい温度にゆっくりと冷却した（ｔｏｃｏｏｌｔｏｗａｒｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）。この沈殿物を真空濾過により集め、１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（７．７ｇ）を黄色固体として得た。

方法Ｂ：

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピリジン−３−カルボン酸メチル（２０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（５０ｍＬ、６８１．０ｍｍｏｌ）を添加した。ナトリウムメトキシド（３２．７ｍＬ（２５％ｗ／ｗ）、１４６．０ｍｍｏｌ）を室温でＮ_２下滴下により（ｄｒｏｐｗｓｉｅ）添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、１ＮＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した（ｃｏｎｃｎｅｔｒａｔｅｄｔｏｄｒｙｎｅｓｓ）。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）により精製し、１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（７ｇ）を淡黄色結晶性固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 15.98 (s, 1H), 9.19 - 8.99 (m, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.04 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 計算値163.06, 実測値 164.3 (M+1)⁺; 保持時間: 0.32分（３分間の実行）。

工程２：４−［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン

オーブンで乾燥させた丸底フラスコにジイソプロピルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）を添加した。それを−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（１８ｍＬ（２．５Ｍ）、４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。それを０℃で３０分間撹拌し、再度−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液中の１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（３．４０ｇ、２１．０ｍｍｏＬ）を滴下により添加した。３０分後−７８℃で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン（５．７４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を減圧下で３分の１体積まで除去した。それを酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、４−［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（５．８５ｇ）を黄色泡状物固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 15.81 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.51-4.25 (br s, 1H), 3.52-3.26 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値438.22, 実測値 439.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.37分（３分間の実行）。

工程３：３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン
方法Ａ：

４−［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（４．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４５ｍＬ、７９１ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間還流して撹拌した。酢酸を減圧下で除去した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（４０グラムシリカゲルカラム、４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（３．７５ｇ）を黄色粘着性泡状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.04 (d, J =1.9, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.6, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.57 (dt, J = 12.1, 6.0, 1H), 4.5-3.75 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.23 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (br s, 2H), 1.35 (d, J = 6.0, 6H). ESI-MS m/z 計算値420.20, 実測値 420.8 (M+1)⁺; 保持時間: 1.45分（３分間の実行）。

方法Ｂ：

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（１ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰＴＳ（２５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５分間マイクロ波で１２０℃に加熱した。水を添加した。この水層を、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル−Ｈｅｘ）により精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オンを得た。

工程４：（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

メタノール（３５ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（３．６５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３２８ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間後、飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、この混合物を半分の体積まで減圧下で濃縮した。残った懸濁物を酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン（３．３２ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.22 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 1.55 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値422.2, 実測値 423 (M+1)⁺; 保持時間: 1.23分（３分間の実行）。

工程５：ｃｉｓ−８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン

［８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（１．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた。窒素下、パラジウム（９０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（１０ｗｔ％炭素上、湿式）を添加した。反応系を水素ガスでフラッシュし、この混合物を水素ガスのバルーン下一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドにより濾過した。濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｃｉｓ−８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（５２０ｍｇ）を白色泡状物固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.55 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.75-3.01 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値424.24, 実測値 425.4 (M+1)⁺; 保持時間: 1.13分(３分間の実行)。

工程６：ｃｉｓ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

ＤＭＦ中の［ｃｉｓ−８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（８０ｍｇ）に０℃で水素化ナトリウム（５ｅｑ．、６０ｗｔ％鉱油中）を添加した。室温で５分間撹拌後、シクロプロピルメチルブロミド（５ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とともに撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で再分配した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｃｉｓ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノンを得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.56 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.82-3.00 (m, 5H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.39 (m, 4H), 1.42 - 1.26 (m, 6H), 1.04 (td, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 2H), 0.30 - 0.12 (m, 2H).
以下の化合物を、上記で報告した手順を使用して調製した：

ｃｉｓ−４−イソプロポキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
工程１：（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［８−イソプロポキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］メタノン

［８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏＬ）を添加し、この反応混合物を１時間５０℃で撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［８−イソプロポキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］メタノン（１７３ｍｇ）を透明油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.40-2.10 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.49 (m, 2H), 1.33 (t, J = 9.8 Hz, 6H), 1.19 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値464.27, 実測値 465.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.56分（３分間の実行）。

工程２：ｃｉｓ−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロポキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メタノン

エタノール（１０ｍＬ）中の（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［８−イソプロポキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］メタノン（１６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下パラジウム（３７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）（１０ｗｔ％炭素上、湿式）を添加した。反応を水素ガスでパージし、水素のバルーン下一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドにより濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［ｃｉｓ−８−イソプロポキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メタノン（２８．７ｍｇ）を無色透明の油状物として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65-4.50 (m. 1H), 4.55 (dp, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.76 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.01 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.37 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値466.28, 実測値 467.6 (M+1)⁺; 保持時間: 1.41分（３分間の実行）。

ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン
工程１：ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，２−トリフルオロ酢酸

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４００μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを除去した。この粗製ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，２−トリフルオロ酢酸をさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z 計算値276.0, 実測値 277.0 (M+1)⁺; 保持時間: 0.83分. (３分間の実行)。

工程２：ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルクロリド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（約５０％純度）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。水を添加した。この水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、乾固濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｔｏｄｒｙｅｎｓｓ）。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル−ｈｅｘ）により精製し、ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（３７ｍｇ）を得た。ESI-MS m/z 計算値452.27, 実測値 453.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.38分(３分間の実行)。

ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン

ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（２５ｍｇ）および安息香酸（１．２ｅｑ）を合わせてＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を添加し、その後ＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ：１５分にわたる１０〜９９％アセトニトリル／水の勾配により精製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 4.64 (dd, J = 43.1, 11.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 1H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 3.32 - 3.00 (m, 2H), 2.58 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 74.2, 14.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H).
以下の化合物を、上記で報告した手順を使用して調製した：

ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン

ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（４−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−イソプロポキシ−３−メチル−安息香酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１〜１００％ＡＣＮ／水）により精製し、ｃｉｓ−８−エトキシ−１０−（２−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（４７ｍｇ、５７．５８％）を得た。ESI-MS m/z 計算値452.27, 実測値 453.2 (M+1)⁺; 保持時間: 1.059分(3分間の実行)。

ｃｉｓ−４−エトキシ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン
工程１：１−（１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イリデン）プロパン−２−オン

オーブンで乾燥されたフラスコに鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ジエトキシホスホリルプロパン−２−オン（７．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の０から３０％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、１−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］プロパン−２−オン（１０．２ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.66 (br d, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値315.18, 実測値 316.0 (M+1)⁺; 保持時間: 2.2分（３分間の実行）。

工程２：４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イリデン）ブタン−２−オン

工程１：ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の１−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］プロパン−２−オン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、その後、（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）トリフルオロメタンスルホネート（１１４ｍｇ、９９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。

工程２：ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の５−フルオロニコチンアルデヒド（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１６４μＬ、０．８２ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を−７８℃で５分間撹拌した。工程１からの溶液を添加した。この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、ｐＨ＝７の緩衝溶液でクエンチした。この水層をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の６０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−１−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］ブタン−２−オン（１０５ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.46 - 8.31 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.69 (br d, 4H), 3.00 (br s, 2H), 2.88 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値440.21, 実測値 441.4 (M+1)⁺; 保持時間: 1.65分（３分間の実行）。

工程３：１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イリデン）ブタン−１，３−ジオン

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−１−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］ブタン−２−オン（４７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（４５７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌し、さらなるデス−マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌し、飽和水性亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の６０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、１−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］ブタン−１，３−ジオン（３１７ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 16.25 (br s, OH), 8.81 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 9.0, 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.50 (m , 1H), 3.65 (br s, 4H), 3.02 (br s, 2H), 2.36 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値438.20, 実測値 439.5 (M+1)⁺; 保持時間: 2.15分無色の油状物として (３分間の実行)。

工程４：２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−オン

酢酸（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の１−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［１−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−４−ピペリジリデン］ブタン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物２５℃まで冷却し、酢酸エチルと水の間で再分配した。この水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の６０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、１０−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（９２ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.0, 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.27-2.22 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値438.20, 実測値 439.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.78分（３分間の実行）。

工程５：（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

メタノール（７．８ｍＬ）中の１０−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−８−オン（２７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の溶液を添加した。短い撹拌後、この混合物を半分の体積まで濃縮し、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の６０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、［１０−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（２５６ｍｇ）を無色の油状物として得た。 ESI-MS m/z 計算値440.2, 実測値 441.3 (M+1)⁺; 保持時間:1.73分（３分間の実行）。

工程６：ｃｉｓ−４−エトキシ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

エタノール（４．４ｍＬ）中の［１０−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヒドロキシ−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間窒素でパージし、１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を排気し、水素雰囲気下（バルーン）に置いた。この反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を排気し、不活性雰囲気下に置き、１０％パラジウム炭素（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で再び入れた。この混合物を排気し、水素雰囲気下（バルーン）に置き、４時間撹拌した。この反応混合物を排気し、不活性雰囲気下に置いた。このＰｄ−触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を濃縮乾固し、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させた。この混合物を０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールの添加によりクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。この層を分離し、この水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水中の１〜１００％アセトニトリル、改質剤なし）による精製により、ｃｉｓ−４−エトキシ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン（６８ｍｇ）を得た。 ESI-MS m/z 計算値470.26, 実測値 471.2 (M+1)⁺; 保持時間: 1.453分（３分間の実行）。

（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノンをスキーム３（工程１〜６）に従って調製した。

工程１：９−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン

ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中の［８−ヒドロキシ−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、飽和水性亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（８４ｍｇ）を得た。ESI-MS m/z 計算値422.22, 実測値 423.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.41分（３分間の実行）。

工程２：（４−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、エチル−マグネシウムブロミド（４２μＬ（１Ｍ）、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この得られた油状物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ピリジン（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃まで冷却し、滴下による塩化チオニル（２８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９０分間撹拌し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を希ＨＣｌ（５％、２×１５ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム（５％、１５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルでヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、［８−エチル−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（９０ｍｇ）を得た。ESI-MS m/z 計算値434.26, 実測値 435.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.74分（３分間の実行）。

（ｃｉｓ−４−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン

ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の［８−エチル−１０−（３−ピリジル）−１１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−イル］−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間窒素でパージし、次いで、１０％パラジウム炭素（２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を排気し、水素雰囲気下（バルーン）に置いた。この反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を排気し、不活性雰囲気下に置いた。このＰｄ−触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を濃縮乾固した。この粗製混合物をシリカゲルでヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルの勾配を利用して精製し、（ｃｉｓ−４−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）メタノン（１７ｍｇ）を得た。ESI-MS m/z 計算値436.27, 実測値 437.5 (M+1)⁺; 保持時間: 1.68分(３分間の実行)。

４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−安息香酸

４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（３．９６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍＬの２．５Ｍ，４１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン（１．３５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下の様式で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでエバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中０％から１０％のメタノールの勾配を利用してシリカゲルでさらに精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−安息香酸（１．５１ｇ，４２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。

５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸
工程１：４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール

２−メチル−３−ピリジノール（８．３ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に懸濁させた。ＮＢＳ（２７．７ｇ，１５５．６ｍｍｏＬ、２．０５当量）のアセトニトリル（２７５ｍＬ）中の溶液をこの懸濁物に滴下により１時間かけて添加した。この混合物を１．５時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１５．８ｇ，７８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 2.41 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。

工程２：６-ブロモ-２-メチルピリジン-３-オール

４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１５．８ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてその温度を−７８℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、１２５ｍｍｏＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下により添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして２ＮのＨＣｌで中和した。この水性混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１０．５ｇ，９５％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 2.29 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。

工程３：６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン

６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１０．５ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（１９．３ｇ，１３９．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（１３．１ｍＬ、１３９．６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの混合物（２００ｍＬ）に注いだ。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０％から２０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン（１０．９ｇ，８５）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)。

工程４：５-イソプロポキシ-６-ピコリン酸メチル

６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチルピリジン（２．００ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．８ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｈｏｆｆ反応器内でＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）に添加した。この反応器に１０バールのＣＯ（ｇ）を入れ、そして６０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸メチル（１．３ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.40 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)。

工程５：５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸

５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸メチル（１．３ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水２：１（９ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２６ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの混合物に注ぎ、そしてその層を分離した。その水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、５−イソプロポキシ−６−メチルピコリン酸（８６０ｍｇ，７４％）をベージュ色の固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 1.31 (d, 6H), 4.73 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸

４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸（２．００ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（７．６ｍＬの２．５Ｍ，１９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン（６４０μＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下の様式で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を４Ｍの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中０％から５％のメタノールの勾配を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸（６１８ｍｇ，３４％）を得た。ESI-MS m/z 計算値210.1,実測値209.1(M-1)^-;保持時間:0.68分(3分間の実行)。

４−（イソプロピルスルホニル）−３−メチル安息香酸
工程１：４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸

ブチルリチウム（１６ｍＬ（１．６Ｍ）、２６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６３ｍＬ）の混合物に−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−イソプロピルジスルファニルプロパン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で３０分撹拌した。次いで、この反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ水性水酸化ナトリウムで希釈した。有機層を廃棄し、水層を４Ｍの水性塩酸で酸性にした。次いで、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。この粗製物質をジクロロメタン中の０から５％のＭｅＯＨの勾配を利用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸（８７０ｍｇ、１８％）を得た。MS m/z 計算値 210.3, 実測値 211.2 (M+1)⁺. 保持時間: 2.32分（３分間の実行）。

工程２：４−（イソプロピルスルホニル）−３−メチル安息香酸

３−クロロベンゼン過カルボン酸（９３０ｍｇ、４．２ｍｍｏＬ）を４−（イソプロピルチオ）−３−メチル安息香酸（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物に２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後それを減圧中で濃縮した。この白色固体材料をジクロロメタン中に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に供して、４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−安息香酸（９０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値242.3, 実測値 243.2 (M+1)⁺. 保持時間: 1.57分（３分間の実行）。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.50 - 7.66 (m, 3H), 3.50 -3.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (d, J = 1.16 Hz, 6H)。

３−ホルミル−４−イソプロポキシ安息香酸
工程１：３−ホルミル−４−イソプロピル安息香酸メチル

３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１０．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．７ｇ，２２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）に、２−ヨードプロパン（１１．１ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして水（３×７５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（９８％）を黄色の粘性液体として得た。ESI-MS m/z 計算値222.2,実測値223.3(M+1)+;保持時間:1.51分(3分間の実行)。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

工程２：３−ホルミル−４−イソプロポキシ安息香酸

ジオキサン（４ｍＬ）中エステル（前の工程から）の溶液に２ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ）を添加した。この反応混合物を４時間６５℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水で希釈した。水層を２０ｍＬ部分の酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出物を廃棄し、水層を１ＭＨＣＬで酸性にした。次いで、生じた生成物を酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過しエバポレートして乾固させ、３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸を白色固体として得た（３２０ｍｇ、２工程にわたり５５％）。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 1.37 (d, J = 5.6 Hz, 6H)。

３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸
工程１：３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル

３−ホルミル−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）に溶解させ、そしてＬｉＢＨ_４（３５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、これをメタノール（３ｍＬ）でクエンチした。この反応物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）の添加により中和し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウムの飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（９９％）を粘性液体として得た。ESI-MS m/z 計算値224.3,実測値225.3(M+1)+;保持時間:1.26分(3分間の実行)。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

工程２：３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸

３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．８９５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２．１ｍＬの１．０Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で５０分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、これを廃棄した。その水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシ−安息香酸（８９％）を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値210.2,実測値211.3(M+1)+;保持時間:1.01分(3分間の実行)。

３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸
工程１：３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル

１００ｍＬの丸底フラスコ（ｒｂｆ）に３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（２．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、反応を１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応を１時間撹拌した。反応をｌｃｍｓにより完結させた。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。この有機層をブラインで３回洗浄し、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル（２．５ｇ、６２％）を白色固体として単離した。 ESI-MS m/z 計算値179.0, 実測値 180.0 (M+1) ⁺; 保持時間: 1.15分（３分間の実行）。

工程２：３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸

１００ｍＬの丸底フラスコに３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチル（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。イソプロピルスルファニルナトリウム（３．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を予熱した６５℃の油浴に置き、一晩撹拌した。反応をｌｃｍｓにより完結させた。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、水層を漂白剤（ｂｌｅａｃｈ）（１００ｍＬ）で処理し、反応を１０分間撹拌した。次いで、１ＮＨＣｌをｐＨ１まで添加した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機層をさらにブラインで３回洗浄した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。３−シアノ−４−イソプロピルスルホニル−安息香酸（２．２４ｇ）を白色固体として単離した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

３−フルオロ−４−イソプロポキシ−安息香酸の調製

工程１：
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）にＫ_２ＣＯ_３（６．５０ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−ヨードプロパン（２．３５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、溶媒を減圧中でエバポレートした。生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、およびブライン溶液（１×１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮し、所望のエステルを得た。ESI-MS m/z 計算値212.2, 実測値 213.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.7分（３分間の実行）。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.76 (ddd, J = 8.6, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。

工程２：
上記からのエステルにジオキサン（３１ｍＬ）とＮａＯＨ溶液（３１．２ｍＬ（１Ｍ）、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で２０分間加熱し、次いで、減圧中で濃縮した。この粗製混合物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を１ＭＨＣｌ溶液を使用して酸性化させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して３−フルオロ−４−イソプロポキシ−安息香酸（１．７ｇ、７２％）を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値198.1, 実測値 199.1 (M+1)⁺; 保持時間: 1.7分(3分間の実行)。

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.90 (br s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

下記の化合物もまた上記に記載の手順により調製した：
４−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸
４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸の調製

工程１：
２−ブロモプロパン（３．３９ｍＬ、３６．２ｍｍｏＬ）を４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７１ｍＬ）の懸濁物に、室温で添加した。不均一混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で希釈した。この反応混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、抽出物を連続して１０％ａｑ．ＮａＯＨ溶液、水、次いで、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン（５．８３ｇ、９４％）を淡黄色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値244.0, 実測値 245.0 (M+1)⁺; 保持時間: 1.93分（３分間の実行）。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。

工程２：
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．１４ｍＬ（トルエン中１．６Ｍ）、３．４２ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＣＯ_２（１．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）（固体、ドライアイス）を含むフラスコに滴下により添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、室温まで温めた。水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、揮発性物質を減圧中で除去した。得られた水層を１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して４−イソプロポキシ−３−メトキシ−安息香酸（３１０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値210.1, 実測値 211.1 (M+1)⁺; 保持時間: 1.23分（３分間の実行）。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸の調製

工程１：
水（６ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）中の１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１０ｍＬ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧中で濃縮した。この残渣をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧中で除去して残渣を得た。この残渣を、（０〜１００％）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ベンゾニトリル（３．０ｇ、９４％）を黄色固体として得た。 ESI-MS m/z 計算値191.1, 実測値 192.3 (M+1)⁺; 保持時間: 1.05分（３分間の実行）。

工程２：
エタノール（１５ｍＬ）中４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ溶液（５ｍＬ（５Ｍ）、２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８５℃で１時間加熱し、減圧中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層にブライン溶液（１０ｍＬ）と６ＮＨＣｌ（３ｍＬ、ｐＨ６に調整した）の混合物を添加した。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧中で濃縮し、黄色固体を得た。この黄色固体をジエチルエーテルで２回粉砕し、４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸（０．８ｇ、７６％）を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値195.1, 実測値 196.1 (M+1)⁺; 保持時間: 0.62分(3分間の実行)。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 7.98 - 7.66 (m, 2H), 7.09 - 6.81 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.30 - 1.00 (s, 6H)。

４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）安息香酸の調製

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中４−ブロモ安息香酸（４．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間パージした。ｎ−ブチルリチウム（１６．０ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ）、４０ｍｍｏｌ）を滴下により−７８℃で添加し、黄色の濃厚なシロップが生じた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。シクロペンタノン（３．８９ｍＬ、４４．０ｍｍｏＬ）を滴下により添加した。反応を即座に飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、室温まで温めた。この混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧中で濃縮した。この固体残渣をヘキサンに懸濁させ、濾過し、固体をさらなるヘキサンで洗浄した。この固体をジクロロメタンに再び懸濁させ、その後ヘキサンに再び懸濁させた。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させ、４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）安息香酸（１．２５ｇ、３０％）を白色固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 8H)。
下記の化合物を上記の一般的な手順により調製した：
４−（１−ヒドロキシシクロブチル）安息香酸
４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ安息香酸
工程１：４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．７４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、およびＳｃ（ＯＴｆ）_３（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を全ての残った出発材料が有機物相に観察されなくなるまで（ＴＬＣ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）、１０％の水性水酸化カリウムとともに撹拌した。二相を分離し、次いで、ジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和水性溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾固させ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、１９％）を黄色油状物として得た。Rf = 0.66 （ＳｉＯ_２、ヘキサン中４０％酢酸エチル); ESI-MS m/z 計算値208.1, 実測値 209.2 (M+1)⁺. 保持時間: 0.96分(６分間の実行)。

工程２：４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ安息香酸

４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５２０μＬ）および水酸化カリウム（６．５ｍＬ（０．２０Ｍ）、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させた。ＫＭｎＯ_４（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、３ｍＬまで濃縮した。塩酸（１Ｍ、４ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過し（１５分間静置後）、１ＭＨＣｌおよび少量の水で洗浄し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−安息香酸（６８ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。Rf = 0.23 (SiO₂、ヘキサン中40％酢酸エチル); ESI-MS m/z 計算値224.1, 実測値 225.2 (M+1)⁺. 保持時間: 1.66分（３分間の実行）。 ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。

以下の表２は、表１の化合物についての分析データを示す。

（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（電気刺激を用いたＥ−ＶＩＰＲ光学膜電位アッセイ法）
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位（ｍｅｍｂｒａｎｅｖｏｌｔａｇｅ）変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるＩｏｎＣｈａｎｎｅｌＡｓｓａｙＭｅｔｈｏｄｓＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されており、Ｅ−ＶＩＰＲと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。

Ｅ−ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．７のようなヒトＮａＶサブタイプを発現するＨＥＫ細胞を３８４ウェルのポリリジンコーティングプレート内に１ウェルにつき１５，０００〜２０，０００細胞で播種する。他のサブタイプは、関心のあるＮａｖを発現する細胞株において類似した様式で実施する。ＨＥＫ細胞を、１０％ＦＢＳ（胎仔ウシ血清，検定済；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充した培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびＮａＶサブタイプに固有である）中で増殖させる。細胞は、９０％湿度および１０％ＣＯ_２にて、ベントキャップ付フラスコ内で１００％のコンフルエンスまで増殖させる。これらを通常、予定される必要性に応じて、トリプシン処理によって１：１０または１：２０にスプリットし、次回のスプリットの前に２〜３日間増殖させる。

（試薬および溶液）
無水ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
化合物用プレート：３８４ウェルの丸底プレート、例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルＰｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅＲｏｕｎｄＢｏｔｔｏｍ＃３６５６
細胞用プレート：３８４ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１−１Ｂ
無水ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ_６（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ_２０中２００ｍＭのＡＢＳＣ１
Ｂａｔｈ１バッファー。グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水物），１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム，２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）、塩化カリウム，４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）。

ヘキシル色素（ＨｅｘｙｌＤｙｅ）溶液：Ｂａｔｈ１バッファー＋０．５％ β−シクロデキストリン（使用前にこれを作製する，Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４７６７）、８μＭＣＣ２−ＤＭＰＥ＋２．５μＭＤｉＳＢＡＣ_６（３）。溶液を作製するために、ＣＣ２−ＤＭＰＥ＋ＤｉＳＢＡＣ_６（３）の容量と等しい容量の１０％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７ストックを加える。調製の順序は、まずＰｌｕｒｏｎｉｃとＣＣ２−ＤＭＰＥを混合し、次いで、ボルテックスしながらＤｉＳＢＡＣ_６（３）を加え、その後、Ｂａｔｈ１＋β−シクロデキストリンを加える。

（アッセイプロトコール）
１）化合物（純（ｎｅａｔ）ＤＭＳＯ中）を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール（純ＤＭＳＯ）、ポジティブコントロール（２０ｍＭＤＭＳＯストックテトラカイン、アッセイにおいて最終的に１２５μＭ）および試験化合物を純ＤＭＳＯ中の所望の最終濃度の１６０倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、８０μＬとなる（１μＬのＤＭＳＯスポットから８０倍の中間希釈；細胞プレートに移した後に、１６０倍の最終希釈）。アッセイにおける全てのウェルについての最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％である。

２）ヘキシル色素溶液を調製する。

３）細胞プレートを調製する。アッセイ当日、培地を吸引し、そして細胞を１００μＬのＢａｔｈ１溶液で３回洗浄し、各ウェル内に２５μＬの残留容量を維持する。

４）１ウェルにつき２５μＬのヘキシル色素溶液を細胞プレート内に分配する。室温または周囲条件にて２０〜３５分間インキュベートする。

５）１ウェルにつき８０μＬのＢａｔｈ１を化合物プレート内に分配する。ＡｃｉｄＹｅｌｌｏｗ−１７（１ｍＭ）を添加する。塩化カリウムは、ＮａＶのサブタイプおよびアッセイの感度に依存して、４．５ｍＭから２０ｍＭまで変わり得る。

６）細胞プレートを、１ウェルにつき１００μＬのＢａｔｈ１で３回洗浄し、２５μＬの残留容量を残す。次いで、１ウェルにつき２５μＬを化合物プレートから細胞プレートに移す。室温／周囲条件にて、２０〜３５分間インキュベートする。

７）Ｅ−ＶＩＰＲ上でプレートを読む。刺激波パルスを代表的には９秒間送達するするために電流制御増幅器と、４００Ｈｚのスキャン速度を用いる。刺激前の記録を０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得る。刺激波形を９秒間加え、その後、０．５秒間の刺激後記録を行い、休止状態への緩和（ｒｅｌａｘｉｎｇ）を調べる。電気刺激の刺激波形は、各細胞タイプに対して特異的であり、最適なアッセイシグナルを提供するために、加えられる電流の大きさ、継続期間および周波数を変更し得る。

（データ分析）
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する：

これらのデータは、初期（Ｒ_ｉ）および最終（Ｒ_ｆ）比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答

を計算し、時間の関数として報告する。

コントロール応答は、テトラカインのような所望の性質を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（ネガティブコントロール）でアッセイを行うことによって得られる。ネガティブ（Ｎ）コントロールおよびポジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答は、上述のように計算される。化合物のアンタゴニスト活性Ａは、下記のように定義される：

ここで、Ｒは試験化合物の応答率（ｒａｔｉｏｒｅｓｐｏｎｓｅ）である。

（試験化合物のＮａＶ活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培地中に２〜１０日間維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミン、および抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚により確認し、増幅器（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。

（ＩｏｎＷｏｒｋｓアッセイ）
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムＩｏｎＷｏｒｋｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いて記録した。Ｎａｖサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Ｂａｔｈ１１ｍＬあたり０．５〜４００万細胞で懸濁液中に配置する。ＩｏｎＷｏｒｋｓ機器は、３８４ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。ＩｏｎＷｏｒｋｓを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約０ｍＶの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。

（１−ベンゾアゼピン−２−オン結合アッセイ）
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｓ．ら、”ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＮｅｗＣｌａｓｓｏｆＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅＶｏｌｔａｇｅ−ＧａｔｅｄＳｏｄｉｕｍＣｈａｎｎｅｌＮａＶ１．７”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４６，１４６９３−１４７０３（この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。

本明細書における表１の例示的化合物は、表３に示されるように、本明細書において上記したアッセイを用いて測定した際に、１種以上のナトリウムチャネルに対して活性である。

表３

本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。

Claims

式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重水素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲで置き換えられ得るか、あるいは２個のＲ^８は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＯ_２Ｒ、ハロ、ＯＨ、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
環Ａは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；ｎは、０および４を含めて０〜４の整数であり；そして
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ^１は、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾール、またはピラゾール、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、

である、請求項１に記載の化合物。
Ａは、

であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５、またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４は、

である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^６は、

である、請求項４に記載の化合物。
は、

から選択される、請求項４に記載の化合物。
Ａは、ヘテロアリールまたは複素環式である、請求項１に記載の化合物。
Ａは、

であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５、またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^４は、

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^５は、

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^６は、

である、請求項１０に記載の化合物。
Ａは、以下

から選択される、請求項１０に記載の化合物。
前記化合物は、式ＩＡ

を有し、
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｒ^９、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得；そして
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ_３、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^９であり、ここで２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＣＦ_２、またはＮＲ^８で置き換えられ得、あるいは２個のＲ^８は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は、

である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^２は、

から選択される、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＨ_２ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^６は、

である、請求項１５に記載の化合物。
前記

部分は、

から選択される、請求項１５に記載の化合物。
前記化合物が以下の表

から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
電位開口型ナトリウムイオンチャネルを：
患者；または
生物学的サンプル；
において阻害する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物を、該患者に投与す
るか、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがＮａＶ１．７である、請求項２３に記載の方法。
被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。