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JP2015137266A - インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 Download PDF

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JP2015137266A
JP2015137266A JP2014010730A JP2014010730A JP2015137266A JP 2015137266 A JP2015137266 A JP 2015137266A JP 2014010730 A JP2014010730 A JP 2014010730A JP 2014010730 A JP2014010730 A JP 2014010730A JP 2015137266 A JP2015137266 A JP 2015137266A
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Kazuya Taya
和也 田谷
近藤　敦志
Atsushi Kondo
敦志 近藤
龍大 近藤
Tatsuhiro Kondo
龍大 近藤
直裕 川村
Naohiro Kawamura
直裕 川村
茂樹 瀬戸
Shigeki Seto
茂樹 瀬戸
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

【課題】本発明は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する、本発明の一般式（Ｉ）【化】〔式中、Ａはピリジン環等であり、Ｙ１はＣ１−６アルキレン基等であり、Ｙ２は単結合等であり、Ｒ１は水素原子等であり、Ｒ２は１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基等であり、Ｒ３はカルボキシ基等であり、Ｒ４は水素原子であり、Ｒ５は水素原子等であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ７は水素原子等を表す〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用なＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の１つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ２は膀胱平滑筋に存在するＥＰ１受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ１受容体拮抗薬が、ＰＧＥ２による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ２がＥＰ１受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ１受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
ＰＧＥ２の受容体としては、ＥＰ１のほか、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ１受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ２受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
さて、ＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、下記一般式（ＩＡ）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
Figure 2015137266
 〔式（ＩＡ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲN、ＡおよびＹは、特許文献１と同義である。〕
また、下記一般式（ＩＢ）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献２参照）。
Figure 2015137266
 〔式（ＩＢ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、ＡおよびＺは、特許文献２と同義である。〕
国際公開第２０１１／０１３６２３号パンフレット 国際公開第２０１２／１０２２５５号パンフレット
関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373 Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111 Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190 前川正信, 「日本排尿機能学会誌」, 2008年, 19巻, p. 169
本発明は、新規なＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
本発明者らは、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に強力なＥＰ１受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
Figure 2015137266
 〔式中、Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
Figure 2015137266
 からなる群から選択される基であり；
Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ４は、ＣＨまたは窒素原子であり；
Ｚは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基または硫黄原子であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基またはＣ２−４アルキニレン基であり；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のｉ）〜ｍ）：
ｉ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基、および
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、以下のｎ）〜ｔ）：
ｎ）カルボキシ基
ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基
ｐ）Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基
ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８
ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９
ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮおよび
ｔ）酸性５員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であるか、または、Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のｕ）〜ｘ）：
ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
ｖ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基である（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。
〔２〕Ａが、以下のｂ１）：
Figure 2015137266
 であり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ３が以下のｎ）、ｑ）〜ｔ）：
ｎ）カルボキシ基
ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８
ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９
ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮおよび
ｔ）酸性５員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基であるか、または、Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される基を形成し；
Ｒ７が、水素原子であり、
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、以下のｕ）またはｗ）：
ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基
である、〔１〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕Ｙ２が単結合であり、
Ｒ２が以下のｊ１）、ｋ１）およびｍ１）：
ｊ１）１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｋ１）非置換のフェニル基および
ｍ１）非置換のフリル基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３がカルボキシ基であり；
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、〔２〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ｙ１が硫黄原子であり、
Ｒ２が１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｙ１が硫黄原子であり、
Ｒ２が非置換のフェニル基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ｙ１が、メチレン基であり、
Ｒ２が以下のｊ１）およびｍ１）：
ｊ１）１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｍ１）非置換のフリル基
からなる群から選択される基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−９）および
６−［５，６−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−１１）。
〔８〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
６−［６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−６）、
６−［５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−７）、
６−［６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−８）および
６−［５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−１２）。
〔９〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
６−（６−シクロプロピル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−２）、
６−（２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−３）および
６−［６−シクロプロピル−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１７−１０）。
〔１０〕〔１〕〜〔９〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
〔１１〕以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を含む、〔１０〕記載の医薬組成物。
〔１２〕〔１〕〜〔９〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、EP1受容体拮抗剤。
〔１３〕〔１〕〜〔９〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
〔１４〕〔１〕〜〔９〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
〔１５〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔１〕〜〔９〕の何れか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬または予防薬として有用である。
本明細書における用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜６個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１−フルオロブチル基、１−フルオロペンチル基または１−フルオロヘキシル基等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１メチルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味する。例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。Ｒ６において、より好ましくは、シクロプロピル基である。
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、１〜６個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基が置換したカルボニル基を意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、４−フェニルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の分枝していても良い飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−等が挙げられる。
なお、本明細書中、−ＣＨ２−をメチレン基と称する場合がある。
「Ｃ２−４アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。
「Ｃ２−４アルキニレン基」としては、例えば、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、１−メトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、１−エトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基等が挙げられる。
「酸性５員ヘテロ環基」とは、、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む５員環、またはフェノール性水酸基を有する５員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、
式：
Figure 2015137266
 等で表される基が挙げられる。好ましくは、式：
Figure 2015137266
 である。
ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の化合物（Ｉ）には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物（Ｉ）の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特許文献２記載の試験例１または試験例２の方法によって、評価することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
（Ｉ−１）Ａは、好ましくはピリジン環である。
（Ｉ−２）Ｙ１は、好ましくはＣ１−６アルキレン基または硫黄原子であり、より好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または硫黄原子であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−または硫黄原子である。
（Ｉ−３）Ｙ２は、好ましくは、単結合、Ｃ２−４アルケニレン基またはＣ２−４アルキニレン基であり、より好ましくは、単結合である。
（Ｉ−４）Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
（Ｉ−５）Ｒ２は、好ましくはフェニル基、フリル基または１−メチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、フェニル基または１−メチルシクロプロピル基である。
（Ｉ−６）Ｒ７は、好ましくは、水素原子である。
（Ｉ−７）Ｒ５は、好ましくは、水素原子、メチル基またはフルオロ基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
（Ｉ−８）Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、メトキシ基、メチル基、またはシクロプロピル基である。
（Ｉ−９）Ｒ３は、好ましくは、カルボキシ基である。
（Ｉ−１０）Ｚは、好ましくは、水素原子である。
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム１〜８に示した方法もしくはそれに準じた方法等に従って製造することができる。
Figure 2015137266
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹ２は、前記と同義である。Ｌ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基を表し、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル基を表す。Ｙ３およびＹ４は、それぞれ単結合またはＣ１−５アルキレン基を表し、Ｙ５は、Ｃ１−６アルキレン基を表す。但し、Ｙ３およびＹ４がともにＣ１−５アルキレン基の場合、各炭素数の和は２〜５の整数である。）
工程１−１
本発明の化合物（Ｉａ）は、溶媒中、還元剤及び酸の存在下、化合物（１）を化合物（３）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間から３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（３）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程１−２
化合物（２）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１）を化合物（３）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−ノナ−５−エン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（３）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法又はそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程１−３
本発明の化合物（Ｉａ）は、化合物（２）を還元反応に付すことにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、下記の方法（ａ）〜（ｃ）が例示できる。
（ａ）化合物（２）を溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランより調製した試薬と反応させる方法
該反応は、アセトニトリル等の溶媒中で実施される。反応温度は、通常、−３０℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１０分間〜２４時間である。
（ｂ）酸の存在下、化合物（２）を還元剤と反応させる方法
該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜室温である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
（ｃ）化合物（２）を接触水素化反応に付す方法
該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程１−４
本発明の化合物（Ｉｂ）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物（Ｉａ）を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年の記載を例示することができる。
工程１−５
本発明の化合物（Ｉｃ）は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物（Ｉａ）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（４）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程１−６
本発明の化合物（Ｉｄ）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物（Ｉｃ）を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程１−４に準じて実施することができる。
Figure 2015137266
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ２およびＬ１は前記と同義である。）
工程２−１
本発明の化合物（Ｉｅ）は、溶媒中、酸化剤の存在下、化合物（１）を化合物（５）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸化剤としては、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、オキソン（登録商標）等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。また、本工程用いられる化合物（５）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
工程２−２
本発明の化合物（Ｉｆ）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物（Ｉｅ）を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程１−４に準じて実施することができる。
工程２−３
本発明の化合物（Ｉｇ）は、溶媒中、塩基の存在下、本発明の化合物（Ｉｅ）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程１−５に準じて実施することができる。
工程２−４
本発明の化合物（Ｉｈ）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物（Ｉｇ）を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程１−４に準じて実施することができる。
Figure 2015137266
（式中、Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｙ２およびＹ５は、前記と同義である。）
工程３−１
化合物（７）は、溶媒中、化合物（６）を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜３日間である。本工程は、アミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護する公知の方法を用いて実施することもできる。そのような方法として、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年の記載を例示することができる。
工程３−２
化合物（８）は、溶媒中、塩基で処理した化合物（７）を化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、ｓｅｃ−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜１日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１０）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程３−３
化合物（９）は、溶媒中、塩基で処理した化合物（８）を化合物（１１）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１１）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程３−４
本発明の化合物（Ｉａ）は、溶媒中、化合物（９）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
Figure 2015137266
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、前記と同義である。Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
工程４−１
化合物（１）は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物（１２）を化合物（１４）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜１５０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程はパラジウム触媒の非存在下で実施することもでき、その場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンやＬ−プロリン等のアミノ酸誘導体を添加剤として用いるとよい。また、本工程で用いられる化合物（１２）および（１４）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で市販の試薬から製造することもできる。
工程４−２
化合物（１）は、溶媒中、化合物（８）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程４−３
化合物（１）は、無溶媒または溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１３）を化合物（１５）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、２−エトキシエタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１３）および（１５）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
Figure 2015137266
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ1およびＹ2は、前記と同義である。）
工程５−１
本発明の化合物（Ｉｉ）は、溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在下または非存在下、本発明の化合物（Ｉｌ）を化合物（１８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の反応促進剤を適宜添加して実施することもできる。また、本工程で用いられる化合物（１８）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程５−２
本発明の化合物（Ｉｊ）は、化合物（１８）の代わりに化合物（１９）を用い、前記工程５−１と同様の方法で製造することができる。
工程５−３
化合物（１６）は、本発明の化合物（Ｉｌ）を一般的なカルボキシ基のカルバモイル基への変換方法で処理することにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤によりカルボキシ基を活性化し、アンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させる方法が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程５−４
化合物（１７）は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１６）を脱水試薬で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じ用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる脱水試薬としては、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程５−５
本発明の化合物（Ｉｋ）は、溶媒中、酸の存在下、化合物（１７）をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
Figure 2015137266
 （式中、Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｙ２およびＹ５は、前記と同義である。）
工程６−１
化合物（２２）は、溶媒中、塩基で処理した化合物（８）を化合物（２３）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（２３）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程６−２
化合物（２０）は、溶媒中、化合物（２２）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程６−３
本発明の化合物（Ｉｍ）は、溶媒中、酸の存在下、化合物（２０）をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程５−５に準じて実施することができる。
工程６−４
化合物（２１）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２０）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程１−５に準じて実施することができる。
工程６−５
本発明の化合物（Ｉｎ）は、溶媒中、酸の存在下、化合物（２１）をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程５−５に準じて実施することができる。
Figure 2015137266
 （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。Ｒ１２は、フェニル基または４−ニトロフェニル基を表す。）
工程７−１
化合物（２４）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉｏ）を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程７−２
化合物（２５）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で本発明の化合物（２４）を処理することにより製造することができる。本工程は、前記工程１−４に準じて実施することができる。
工程７−３
化合物（２６）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２５）をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は、通常、室温〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程７−４
化合物（２７）は、化合物（２６）を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。該反応は、例えば、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応温度は、通常、０℃〜６０℃である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程７−５
化合物（２８）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２７）を化合物（３０）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程７−６
化合物（２９）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２８）を化合物（３１）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
工程７−７
本発明の化合物（Ｉｐ）は、溶媒中、化合物（２９）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜還流温度である。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分間〜３日間である。
Figure 2015137266
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程８−１
化合物（３２）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉｇ）をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程７−３に準じて実施することができる。
工程８−２
化合物（３３）は、化合物（３２）を接触水素化反応に付すことにより製造することができる。該接触水素化反応には、当業者に周知の方法を用いることができる。本工程は、前記工程７−４に準じて実施することができる。
工程８−３
化合物（３４）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（３３）を化合物（３０）と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程７−５に準じて実施することができる。
工程８−４
化合物（Ｉｒ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（３４）を化合物（３１）と反応させることにより製造することができる。本工程は、前記工程７−６に準じて実施することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年に記載の方法を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）は、細胞内カルシウム濃度を低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状等を意味する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚（膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等）が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ１受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。より好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。さらに好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニストまたは三環系抗うつ薬である。最も好ましくは、抗コリン薬である。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。より好ましくは、ソリフェナシンまたはイミダフェナシンである。
「α１アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。好ましくは、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシンまたはフェデュキソシンである。より好ましくは、タムスロシン、シロドシンまたはプラゾシンである。さらに好ましくはタムスロシンまたはシロドシンである。最も好ましくは、シロドシンである。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。好ましくは、ミラベグロンまたはＫＵＣ−７４８３である。より好ましくは、ミラベグロンである。
「５α−リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。好ましくは、デュタステリドまたはイゾンステリドである。
「ＰＤＥ阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。好ましくは、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィルまたはアバナフィルである。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。好ましくは、イミプラミンである。
また、組み合わせて使用される薬剤について、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明の医薬組成物は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人１日当たり概ね３〜１０００ｍｇ、６〜５４０ｍｇまたは１０〜１００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。注射剤の場合、成人１日当たり概ね０．１〜３００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは３〜３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、本発明のＥＰ１受容体拮抗薬の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、本発明を実施例、参考例および試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒ．は構造式、Ｐ．Ｄ．は物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。また、ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。
参考例１
（２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．１４ｇ）を加え、その混合物を５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化アルミニウムリチウム（１７２ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）を注意深く加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（４２４ｍｇ）を得た。
参考例２
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（３７９ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、室温にてニ炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を６０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５５４ｍｇ）を得た。
参考例３
６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（８９７ｍｇ）を加え、その混合物を６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
参考例４
６−［ヒドロキシ（６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（８０．４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．００７ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて３日間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.35 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.32-5.37 (1H, m), 6.14-6.20 (1H, m), 6.84-6.96 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.32-7.56 (4H, m), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19 (1H, br s).
参考例５
６−［ヒドロキシ（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−ベンジルオキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１４３ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（１０３ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．００７２ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。そこへテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）を加え、その混合物を同条件下さらに３日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
参考例６
６−（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム（２３８ｍｇ）のアセトニトリル（１．３２ｍＬ）懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン（０．２０１ｍＬ）を加え、その混合物を同条件下５分間攪拌した。そこへ６−［ヒドロキシ（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１８４ｍｇ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）懸濁液を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
参考例７
６−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２０４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸、水及びジメチルスルフィドの混合溶液（トリフルオロ酢酸：水：ジメチルスルフィド＝９５：５：１０，０．５８ｍＬ）に溶かし、その混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に前記の混合溶媒（０．２９ｍＬ）を追加し、攪拌を終夜継続した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
参考例８
６−［（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）ビニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、ホスホノ酢酸トリエチル（０．４３７ｍＬ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６５ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて３０分間攪拌した。そこへ６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３．１ｍＬ）溶液を滴下し、さらに３５分間攪拌を継続した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（３５８ｍｇ）を得た。
参考例９
（Ｅ）−３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
６−［（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）ビニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（４１２ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（５．８ｍＬ／２．９ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（３３１ｍｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（９１．７ｍｇ）を得た。
参考例１０
（Ｅ）−３−（６−クロロメチルピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（６９．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化チオニル（０．０２９ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（６１．９ｍｇ）を得た。
参考例１１
［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６３ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０８ｍｏｌ／Ｌシクロヘキサン−ヘキサン溶液、２６．０ｍＬ）を−４５℃にて滴下し、その混合物を３５分間攪拌した。そこへＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−４５℃にて３０分間及び室温にてさらに４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（３．０２ｇ）を得た。
参考例１２
（Ｅ）−３−｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］ピリジン−２−イル｝アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１４．０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。そこへ（Ｅ）−３−（６−クロロメチルピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（６０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（７６．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (9H, s), 3.30 (1H, dd, J=8.2, 15.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=9.0, 15.4Hz), 4.20-4.33 (2H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 6.72 (1H, d, J=15.8Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.22-7.95 (10H, m).
参考例１３
Ｎ−（６−ブロモインダン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
６−ブロモインダン−５−イルアミン（１．５１ｇ）のピリジン（２３．７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．９９ｇ）を滴下し、その混合物を室温にて６０時間攪拌した。反応混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌をさらに２時間継続した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（２．０８ｇ）を得た。
参考例１４
２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール
Ｎ−（６−ブロモインダン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７００ｍｇ）、エチニルベンゼン（３４８ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７．６ｍｇ）、よう化銅（Ｉ）（２５．９ｍｇ）、トリエチルアミン（５７５ｍｇ）及びアセトニトリル（１８．２ｍＬ）の混合物を、封管中、マイクロ波照射下、１２０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、そこへ炭酸カリウム（７８５ｍｇ）を加えた。その混合物を封管中、マイクロ波照射下、１２０℃にて２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水／水（１／１）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をあらかじめシリカゲルに吸着させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（３２８ｍｇ）を得た。
参考例１５
６−［ヒドロキシ（２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール（１５１ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（１１８ｍｇ）のジクロロメタン（３．２ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２７時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.93-2.12 (2H, m), 2.67-3.01 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.94-8.16 (2H, m).
参考例１６
（６−ブロモピリジン−２−イル）（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール
アルゴン雰囲気下、６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８９３ｍｇ）及び６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７４４ｍｇ）のジクロロメタン（１３．３ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０６０ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をあらかじめアミノプロピル化シリカゲルに吸着させたのち、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１．４３ｇ）を得た。
参考例１７
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、よう化ナトリウム（２．０９ｇ）のアセトニトリル（８．７ｍＬ）懸濁液を氷浴中で冷却した。そこへクロロトリメチルシラン（１．５１ｇ）を加え、その混合物を同条件下５分間攪拌した。そこへ（６−ブロモピリジン−２−イル）（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（１．４３ｇ）のアセトニトリル（２１ｍＬ）懸濁液を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（１．３４ｇ）を得た。
参考例１８
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液に、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８．３ｍｇ）を順次加え、アルゴン雰囲気下、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
参考例１９
３−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）、プロパルギルアルコール（２３２ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ）、よう化銅（Ｉ）（３１．５ｍｇ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（６９７ｍｇ）を加えた。その混合物を８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をセライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（６４４ｍｇ）を得た。
参考例２０
６−メトキシ−３−［６−（３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、３−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４１ｍｇ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（６７９ｍｇ）を加えた。その混合物を遮光下、室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（４９６ｍｇ）を得た。
参考例２１
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルエチニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−メトキシ−３−［６−（３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ）のジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１７ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、室温にて２−メチル−２−ブテン（０．５６ｍＬ）を加えた。そこへ、リン酸ニ水素ナトリウム・二水和物（８１３ｍｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（８０％、１．２ｇ）の水（８．８ｍＬ）溶液を２分間で加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムを順次加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、室温にてよう化メチル（０．１９８ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて６．５時間攪拌した。そこへ、よう化メチル（０．１９８ｍＬ）及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、さらに５分間攪拌を継続した。その混合物をセライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.23 (9H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8Hz), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz).
参考例２２
６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ）、アンモニアのメタノール溶液（約７ｍｏｌ／Ｌ、１１．１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）の混合物を室温にて２８．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
参考例２３
６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２０１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ塩化ホスホリル（０．０７９ｍＬ）を滴下し、その混合物を同条件下１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を順次加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.48-2.08 (8H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.76 (1H, br s).
参考例２４
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−２−オキソペンチル］−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、［５−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソペンチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、４９．０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。そこへ６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１５７ｍｇ）を加えた。その混合物を同条件下３０分間、次いで室温にて１０５分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
参考例２５
６−（２−イソブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−２−オキソペンチル］−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて４０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.92 (6H, d, J=6.5Hz), 1.84-1.98 (1H, m), 2.61 (2H, d, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74 (1H, br s).
参考例２６
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−３−エチル−２−オキソペンチル］−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例２７
６−［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.70-0.81 (6H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.66-1.81 (2H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.70 (1H, br s).
参考例２８
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３−フラン−３−イル−３−オキソブロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、［５−シクロプロピル−２−（２−フラン−３−イル−２−オキソエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１５．０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下３０分間攪拌した。そこへ６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５４．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.65 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.72-1.82 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=10.3, 16.0Hz), 3.70 (1H, dd, J=5.1, 16.0Hz), 4.06 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J=5.1Hz, 10.3Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 7.96-8.08 (2H, m).
参考例２９
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−フラン−３−イル−３−オキソブロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.58 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.2, 16.0Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.0, 16.0Hz), 4.05 (3H, s), 5.27 (1H, dd, J=5.0, 10.2Hz), 6.67-6.76 (1H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19-7.37 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.96-8.09 (2H, m).
参考例３０
６−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、｛５−メトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．７ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１５８ｍｇ）を２回に分けて加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。そこへ６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５８２ｍｇ）を３回に分けて加え、その混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（９５９ｍｇ）を得た。
参考例３１
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシフェニル］−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（９５７ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（６．８ｍＬ／６．８ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて４０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５８６ｍｇ）を得た。
参考例３２
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５８４ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ（４．２５ｍＬ／９．９２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．００ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
参考例３３
６−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３２８ｍｇ）、６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（２１９ｍｇ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０１８ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（３４８ｍｇ）を得た。
参考例３４
６−（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３４６ｍｇ）、ボラン−２−ピコリン コンプレックス（８９．０ｍｇ）及びメタノール（１．９８ｍＬ）の混合物に、攪拌下、室温にて酢酸（１．９８ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、トリチュレーションした。不溶物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.49 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.23 (1H, br s).
参考例３５
［２−（２−シクロブチル−２−オキソエチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例３６
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−シクロブチル−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例３７
６−（２−シクロブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−シクロブチル−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（１．６ｍＬ／１．６ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて４３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.85-1.96 (1H, m), 2.01-2.42 (5H, m), 3.73-3.89 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.94 (1H, br s).
参考例３８
３−（６−カルボキシピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（６０４ｍｇ）を得た。
参考例３９
３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−カルボキシピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９７ｍｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６５ｍＬ）及びベンジルアルコール（０．５６５ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２７ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５１５ｍｇ）を得た。
参考例４０
３−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ１０％パラジウム炭素（５６．５ｗｔ％含水、１５３ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（３９９ｍｇ）を得た。
参考例４１
６−メトキシ−３−［６−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、３−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへピリジン（０．２２０ｍＬ）及びクロロぎ酸フェニル（０．１２５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（３６７ｍｇ）を得た。
参考例４２
３−（｛６−［（メタンスルホニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへメタンスルホンアミド（３９．０ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて２０分間攪拌した。そこへ６−メトキシ−３−［６−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を６０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（６０．９ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z) : 551.2 (M+H)+, 430.2
参考例４３
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例４４
６−［６−シクロプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（３．８ｍＬ／３．８ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて４６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（３５６ｍｇ）を得た。
参考例４５
６−［６−シクロプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［６−シクロプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ（２．５１ｍＬ／５．８６ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．９６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物（３３９ｍｇ）を得た。
参考例４６
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例４７
６−［６−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（４３３ｍｇ）のジクロロメタン（４．８ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１７２ｍｇ）を得た。
参考例４８
６−［６−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４５と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例４９
３−（｛６−［（エタンスルホニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへエタンスルホンアミド（３８．７ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて１５分間攪拌した。そこへ６−メトキシ−３−［６−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５２．０ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z) : 565.2 (M+H)+, 430.2
参考例５０
６−［ヒドロキシ（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例５１
６−（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、アンモニアのメタノール溶液（約７ｍｏｌ／Ｌ、７．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）の混合物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
参考例５２
６−（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
4.41 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.19-7.58 (7H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 8.07 (1H, br s).
参考例５３
３−［６−（シアノエチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［６−（（Ｅ）−シアノビニル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ１０％パラジウム炭素（５６．５ｗｔ％含水、１８ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（９１．１ｍｇ）を得た。
参考例５４
３−［６−（シアノエチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、３−［６−（シアノエチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．４ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５０．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.86 (2H, t, J=7.4Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88-7.04 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例５５
６−メトキシ−２−フェニル−３−［（６−｛［（プロパン−１−スルホニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへプロパン−１−スルホンアミド（３９．２ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて１５分間攪拌した。そこへ６−メトキシ−３−［６−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を６０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５５．４ｍｇ）を得た。
参考例５６
３−［（６−｛［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへシクロプロパンスルホンアミド（３８．６ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて２０分間攪拌した。そこへ６−メトキシ−３−［６−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を６０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（６２．３ｍｇ）を得た。
参考例５７
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸ナトリウム（３６４ｍｇ）の水（３．４４ｍＬ）溶液に、１，２−ジメトキシエタン（１３．７ｍＬ）、５−ブロモピリミジン（２７３ｍｇ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（５００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９．２ｍｇ）を順次加え、その混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈した後、水／飽和食塩水（１／１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
参考例５８
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．２７ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．６３ｍＬ）を滴下し、その混合物を還流下３０時間加熱した。反応混合物を放冷した。そこへ飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
参考例５９
６−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール（７７９ｍｇ）、６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（６２８ｍｇ）及びジクロロメタン（１７．３ｍＬ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０５２ｍＬ）を加え、その混合物を３０℃にて７６時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（８２９ｍｇ）を得た。
参考例６０
｛５−エトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例６１
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−エトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例６２
６−［６−エトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−５−エトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（２．４３ｍＬ／２．４３ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（２．４３ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
参考例６３
｛５−イソプロピル−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例６４
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−イソプロピルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例６５
６−［６−イソプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.68-0.92 (4H, m), 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 1.33 (3H, s), 2.91-3.05 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90 (1H, br s).
参考例６６
６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム（１２８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃にて２時間攪拌した。そこへ６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル（６０．９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（７６．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.65-0.74 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.71 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.49 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, br s).
参考例６７
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム（２０４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．９ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム（２９５ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃にて１時間攪拌した。そこへ６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下６５℃にて乾燥することにより、表題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.79 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 9.13 (1H, s), 9.17 (2H, s), 9.88 (1H, s), 11.44 (1H, br s).
参考例６８
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、攪拌しながら濃硫酸（２．７０ｍＬ）をゆっくり滴下した。その混合物を還流下１２時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物（２．６０ｇ）を得た。
参考例６９
６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１９．６ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（９５１ｍｇ）を加え、その混合物を６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（５３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.88 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.0, 6.0Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 12.50-13.45 (1H, br).
参考例７０
６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
［５−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
参考例７１
６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール
｛５−メトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４．８ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
参考例７２
２，４，５−トリメチルアニリン
５−ニトロシュードクメン（２．００ｇ）の酢酸エチル（６０．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５６．５ｗｔ％含水、９２０ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、３５℃にて２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（１．６２ｇ）を得た。
参考例７３
（２，４，５−トリメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４，５−トリメチルアニリン（１．６２ｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（２４．２ｍL）溶液を、還流下１９時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（２．５９ｇ）を得た。
参考例７４
｛４，５−ジメチル−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例７５
５，６−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.73-0.80 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.47 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.05-6.11 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.65 (1H, br s).
参考例７６
［４，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例７７
５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール
［４，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.70-6.76 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.14 (1H, br s).
参考例７８
６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール
あらかじめ１７０度に熱した２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミン（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍＬ）溶液に、フェナシルブロミド（６７０ｍｇ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液を1時間かけて滴下した後、さらに続けて１７０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３９６ｍｇ）を得た。
参考例７９
６−［（ヒドロキシ）（６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
室温にて、６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２H−フロ［３，２−ｆ］インドール（９０．０ｍｇ）と６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（７０．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．３ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデック−７−エン（６μＬ）を室温で加え、その溶液をアルゴン雰囲気下１０時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.95-3.50 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=2.4Hz), 6.15 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.3Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=7.3Hz), 8.03 (1H, brs).
参考例８０
５−シクロプロピル−２,４−ジメチルアニリン
５−ブロモ−２,４−ジメチルアニリン（１．００ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（６７５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（約０．６ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．８３３ｍＬ）、りん酸三カリウム一水和物（４．０３ｇ）、トルエン（１３．９ｍＬ）及び水（１．３９ｍＬ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．２ｍｇ）を加え、この混合物を１００℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、水／飽和食塩水（１／１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（７３６ｍｇ）を得た。
参考例８１
（５−シクロプロピル−２,４−ジメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７３と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例８２
５−シクロプロピル−４−メチル−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
参考例８３
６−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−５−メチルフェニル］−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、｛５−シクロプロピル−４−メチル−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへ水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ、３０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。そこへ６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２３ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下４０分間、次いで室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（２０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.53-0.69 (4H, m), 0.78-0.95 (2H, m), 1.17-1.32 (5H, m), 1.51 (9H, s), 1.70-1.81 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=9.8, 15.6Hz), 3.46 (1H, dd, J=5.5, 15.6Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J=5.5, 9.8Hz), 6.87 (1H, s), 6.94-7.14 (2H, m), 7.54-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m).
実施例１
６−（６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［ヒドロキシ（６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１４５ｍｇ）のメタノール（０．７ｍＬ）溶液に、ボラン−２−ピコリン コンプレックス（３８．７ｍｇ）及び酢酸（０．７ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて７時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、その混合物を水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。合一した有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（９８．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.41 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52-4.64 (4H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8Hz), 8.20 (1H, br s).
実施例２
６−（６−メトキシメトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへクロロメチルメチルエーテル（０．０６４ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）及びアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて順次精製することにより、表題化合物（６３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.51 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, br s).
実施例３
（Ｅ）−３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−３−｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］ピリジン−２−イル｝アクリル酸エチル（７５．０ｍｇ）のジクロロメタン（０．７１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（０．１４２ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（２４．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.98 (1H, d, J=15.7Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.56 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=15.7Hz), 8.06 (1H, br s).
実施例４
６−（２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［ヒドロキシ（２−フェニル−１，５，６，７−シクロペンタ［ｆ］インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３２９ｍｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）懸濁液に、ボラン−２−ピコリン コンプレックス（９２．７ｍｇ）を加えた。そこへ、攪拌下、酢酸（３．３ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて２８時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾することにより、表題化合物（２２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.04-2.16 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.05 (1H, br s).
実施例５
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピン酸メチル
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルエチニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン、水及び炭酸水素ナトリウムを加えた。その混合物を室温にて攪拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.84-3.89 (6H, m), 4.45 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.31-7.55 (7H, m), 8.09 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 397 (M+H)+
実施例６
６−（６−シクロプロピル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３−フラン−３−イル−３−オキソブロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１０５ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（０．７１ｍＬ／０．７１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２９時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（６４．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.63-6.69 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.86 (1H, m), 7.90-8.01 (2H, m).
実施例７
６−（２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例６と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.46 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m).
実施例８
６−（２−フェニル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２２５ｍｇ）、トリブチルビニルすず（０．２１８ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５．０ｍｇ）、トルエン（４．２ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）の混合物を２２時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ１ｍｏｌ／Ｌふっ化カリウム水溶液（０．８３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて６３時間攪拌したのち、シリカゲルパッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ジクロロメタン）にて精製することにより、表題化合物（６０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.05 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J=0.8, 10.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=0.8, 17.6Hz), 6.82 (1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.31-7.49 (5H, m), 7.50-7.67 (3H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.21 (1H, br s).
実施例９
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（８２８ｍｇ）のジクロロメタン（２１．２ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへ、攪拌下、トリエチルシラン（１．３５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．６４９ｍＬ）を順次加えた。その混合物を同条件下３０分間攪拌した後、室温にてさらに１時間攪拌した。そこへトリエチルシラン（１．３５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．６４９ｍＬ）を順次加え、室温にてさらに５時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64-7.71 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 9.04 (2H, s), 9.17 (1H, s).
実施例１０−１
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）及び６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２２７ｍｇ）のメタノール（８．９６ｍＬ）懸濁液に、オキソン（登録商標）（４１３ｍｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表１に示した。
実施例１０−２〜１０−４
対応する出発物質を用い、実施例１０−１と同様の方法で表１に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表１に示した。
実施例１１
６−［６−シクロプロピル−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−５−メチルフェニル］−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロピル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.56-0.96 (8H, m), 1.31 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.79 (1H, br s), 7.91-7.97 (1H, m).
実施例１２
６−［５，６−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
５，６−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール（１３８ｍｇ）及び６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１７６ｍｇ）のメタノール（６．９３ｍＬ）溶液に、オキソン（登録商標）（３１９ｍｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた。その混合物を還流下２０分間加熱し、次いで放冷した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.68-0.77 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.35 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.60-7.74 (2H, m), 11.47 (1H, s).
実施例１３
６−［５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１９８ｍｇ）及び６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２２７ｍｇ）のメタノール（８．９５ｍＬ）懸濁液に、オキソン（登録商標）（４１３ｍｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させた。析出物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（８９．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.20 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34-7.52 (3H, m), 7.62-7.84 (4H, m), 11.96 (1H, s).
実施例１４
６−（６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（６−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（９７．０ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ／１．２ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３８０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて２０分間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（６７．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
3.27 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, s), 6.89-7.00 (1H, m), 7.26-7.58 (6H, m), 7.74-7.93 (4H, m), 11.34 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 373.2 (M+H)+
実施例１５
６−（６−メトキシメトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（６−メトキシメトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３２３ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて１０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（２９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.39 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.70-7.88 (4H, m), 11.22 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 389.1 (M+H)+
実施例１６
（Ｅ）−３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸
（Ｅ）−３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチル（２４．２ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ／０．３５ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８８ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１７６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて１５分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.87 (3H, m), 11.14 (1H, s), 12.54 (1H. br s).
ESI-MS (m/z) : 385.2 (M+H)+
実施例１７−１
６−（２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（２−フェニル−１，５，６，７−シクロペンタ［ｆ］インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２４ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ／０．８３ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４８７ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶かし、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．９７４ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、風乾することにより、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表２に示した。
実施例１７−２〜１７−１２
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例１７−１と同様の方法で表２〜４に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表２〜４に示した。
実施例１８
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピン酸
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピン酸メチル（７１．１ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２３ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２６７ｍＬ）を順次加えた。その混合物を室温にて１０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（６０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, t, J=7.8Hz), 11.19 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 383.1 (M+H)+, 339.2
実施例１９−１
Ｎ−エタンスルホニル−６−（２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、６−（２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）懸濁液に、エタンスルホンアミド（３２．６ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７２．９ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）を順次加え、その混合物を室温にて３９時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより、表題化合物（９７．５ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５に示した。
実施例１９−２〜１９−３
対応する出発物質を用い、実施例１９−１と同様の方法で表５に示す化合物群を合成した。構造式および物性値を表５に示した。
実施例２０−１
２−シクロペンチル−６−メトキシ−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール
６−（２−シクロペンチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（８２．０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８０．４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に、臭化亜鉛（６９．６ｍｇ）を加え、その混合物を攪拌しながら還流下１５時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。その混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより、表題化合物（７２．１ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式および物性値を表６に示した。
実施例２０−２〜２０−７
対応する出発物質を用い、実施例２０−１と同様の方法で表６〜７に示した化合物群を合成した。構造式および物性値を表６〜７に示した。
実施例２１
６−メトキシ−２−フェニル−３−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリジン−２−イルメチル｝−１Ｈ−インドール
３−［６−（シアノエチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８１．０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、アジ化ナトリウム（７１．７ｍｇ）及び臭化亜鉛（６２．０ｍｇ）を順次加え、その混合物を攪拌しながら還流下２４時間加熱した。そこへイソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を攪拌しながら還流下さらに６２時間加熱した。反応混合物を放冷し、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。その混合物を室温にて５分間攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.12-3.46 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.42-7.59 (3H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 11.13 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 411.2 (M+H)+
実施例２２
Ｎ−シアノ−６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）、シアナミド（１３．７ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７９．９ｍｇ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて３８時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより、表題化合物（４９．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:
0.59-0.90 (4H, m), 1.29 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00-7.27 (2H, m), 7.80-7.99 (2H, m), 10.76 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 361.2 (M+H)+
実施例２３
３−メタンスルホニル−１−｛６−［（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ウレア
３−（｛６−［（メタンスルホニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（４８．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.32 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.75-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.53 (4H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 9.36-9.68 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 451.2 (M+H)+, 330.2
実施例２４
３−エタンスルホニル−１−｛６−［（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ウレア
３−（｛６−［（エタンスルホニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．０ｍｇ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）に溶かし、その溶液を室温にて７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を加え、その混合物を室温にて３０分攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（４１．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.24 (3H, t, J=7.4Hz), 3.44 (2H, q , J=7.4Hz), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.51 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.42-9.70 (1H, br), 11.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 465.2 (M+H)+, 330.2
実施例２５
１−｛６−［（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（プロパン−１−スルホニル）ウレア
６−メトキシ−２−フェニル−３−［（６−｛［（プロパン−１−スルホニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製した。得られた目的物（３９．０ｍｇ）を酢酸エチル／ヘキサン（１／１、１．６ｍＬ）に懸濁し、その混合物を５０℃にて３０分間、次いで室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物（２６．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.55 (4H, m), 7.56-7.72 (3H, m), 9.36-9.66 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 479.2 (M+H)+, 330.2
実施例２６
３−（シクロプロパンスルホニル）−１−｛６−［（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ウレア
３−［（６−｛［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液を氷水浴中で冷却した。そこへトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（４７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.03-1.14 (4H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7Hz), 7.31-7.52 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 9.38-9.64 (1H, br), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 477.2 (M+H)+, 330.2
実施例２７
３−｛６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−イル｝４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
アルゴン雰囲気下、６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム（７６．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール（５９．６ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０５５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（５２．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.64-0.86 (4H, m), 1.28 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.82 (1H, t, J=7.8Hz), 10.64 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 391.2 (M+H)+
実施例２８
３−［６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（１０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）懸濁液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール（９５．０ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０８７ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び酢酸エチルを加えた。その混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを除去した。析出物を濾取し、水及びメタノールで順次洗浄後、減圧下８０℃にて乾燥することにより、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.79 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, t, J=7.8Hz), 9.12 (2H, s), 9.14 (1H, s), 11.48 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 401.1 (M+H)+
実施例２９
６−［（６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
氷冷下、ヨウ化ナトリウム（１９０ｍｇ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）懸濁液にトリメチルシリルクロリド（１７０μＬ）をアルゴン雰囲気下にて加え、その混合物を同条件下５分間撹拌した。次いで、その混合物に６−［（ヒドロキシ）（６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２７ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液を加え、その混合物を同条件下、１時間撹拌した。氷冷下、その混合物を酢酸エチルにて希釈し、次いで、その混合物に水を加えた。更にその混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた（水層のｐＨ＝９）。その有機層を分別し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.20 (2H, t, J=8.5Hz), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.5Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=7.9Hz), 7.31 (1H, t, J=7.3Hz), 7.40 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 7.63 (1H, t, J=7.9Hz), 7.96 (1H, t, J=7.9Hz), 8.03 (1H, brs).
実施例３０
６−［（６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［（６−フェニル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｆ］インドール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（９０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、氷冷下にて２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化カリウム水溶液 （０．５ ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈した後、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えた。析出物をろ取して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.14 (2H, t, J=8.5Hz), 4.33 (3H, s), 4.48 (2H, t, J=8.5Hz), 6.69 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.70 (2H, d, J=7.3Hz), 7.70-7.87 (2H, m), 11.05 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
実施例３１
６−（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［ヒドロキシ（６−フェニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（６２６ｍｇ）のメタノール（３．８９ｍＬ）懸濁液に、ボラン−２−ピコリン コンプレックス（１７５ｍｇ）及び酢酸（３．８９ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて２０分間攪拌した。そこへメタノール（３．８９ｍＬ）及び酢酸（３．８９ｍＬ）を追加し、その混合物をさらに５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより、表題化合物（５４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85-6.92 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.56 (5H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-8.00 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
Figure 2015137266
Figure 2015137266
Figure 2015137266
Figure 2015137266
Figure 2015137266
Figure 2015137266
Figure 2015137266
試験例１
ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験
ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験は、特許文献２（ＷＯ２０１２／１０２２５５）の試験例１またはＷＯ２０１２／１０２２９７の試験例１に記載の方法に従い実施した。得られた各試験化合物のＩＣ５０値を以下の表８に示した。
Figure 2015137266
表８に示したように、本発明の化合物は強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示した。
試験例２
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果の試験は、特許文献２（ＷＯ２０１２／１０２２５５）の試験例２に記載の方法に従い実施した。
この結果を表９に示した。
Figure 2015137266
試験例３
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用の試験は、ＷＯ２０１２／１０２２９７の試験例２に記載の方法に従い実施した。
この結果を表１０に示した。
Figure 2015137266
以上の結果、本願化合物は、生体内に投与された場合において、強力なＥＰ１受容体拮抗作用に基づく、強力かつ持続的な膀胱収縮抑制を示した。
本発明の化合物は、強力かつ持続的なＥＰ１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ２の刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）の治療薬または予防薬として有用である。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
    Figure 2015137266
     〔式中、Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
    Figure 2015137266
     からなる群から選択される基であり；
    Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方がＣＨまたは窒素原子であり；
    Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｗ４は、ＣＨまたは窒素原子であり；
    Ｚは、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基または硫黄原子であり；
    Ｙ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基またはＣ２−４アルキニレン基であり；
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２は、以下のｉ）〜ｍ）：
    ｉ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
    ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
    ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基、および
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ３は、以下のｎ）〜ｔ）：
    ｎ）カルボキシ基
    ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基
    ｐ）Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基
    ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８
    ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９
    ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮおよび
    ｔ）酸性５員ヘテロ環基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ４は、水素原子であり；
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であるか、または、Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のｕ）〜ｘ）：
    ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
    ｖ）ハロＣ１−６アルキル基、
    ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
    ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基である（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。
  2. Ａが、以下のｂ１）：
    Figure 2015137266
     であり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ３が以下のｎ）、ｑ）〜ｔ）：
    ｎ）カルボキシ基
    ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８
    ｒ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ９
    ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮおよび
    ｔ）酸性５員ヘテロ環基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基であるか、または、Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される基を形成し；
    Ｒ７が、水素原子であり、
    Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、以下のｕ）またはｗ）：
    ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
    ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基
    である、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｙ２が単結合であり、
    Ｒ２が以下のｊ１）、ｋ１）およびｍ１）：
    ｊ１）１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｋ１）非置換のフェニル基および
    ｍ１）非置換のフリル基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ３がカルボキシ基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｙ１が硫黄原子であり、
    Ｒ２が１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｙ１が硫黄原子であり、
    Ｒ２が非置換のフェニル基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｙ１が、メチレン基であり、
    Ｒ２が以下のｊ１）およびｍ１）：
    ｊ１）１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｍ１）非置換のフリル基
    からなる群から選択される基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 下記の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
    ６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸および
    ６−［５，６−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸。
  8. 下記の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
    ６−［６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸、
    ６−［５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸、
    ６−［６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸および
    ６−［５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］ピリジン−２−カルボン酸。
  9. 下記の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
    ６−（６−シクロプロピル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸、
    ６−（２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸および
    ６−［６−シクロプロピル−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸。
  10. 請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  11. 以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、EP1受容体拮抗剤。
  13. 請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
  14. 請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
  15. 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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EP3889154A4 (en) * 2018-12-29 2022-12-21 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND INTERMEDIATE, METHOD FOR PREPARATION AND USE

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