JP2015180672A

JP2015180672A - Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators

Info

Publication number: JP2015180672A
Application number: JP2015112863A
Authority: JP
Inventors: イー．ユングマイケル; Michael E Jung; ヨードンウォン; Dongwon Yoo; エル．ソーイアーズチャールズ; L Sawyers Charles; トランクリス; Chris Tran
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2015-06-03
Publication date: 2015-10-15
Also published as: US9896437B2; HK1165198A1; JP5914538B2; CA2966280A1; CA2703635C; UY31432A1; WO2009055053A3; EP2620432A2; CA2703635A1; TW201522315A; US20090111864A1; US8680291B2; PE20170428A1; PE20121470A1; TWI469971B; EP2397469B1; JP2017052796A; US20150065546A1; CL2008003158A1; TWI557111B

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators.SOLUTION: The present invention provides a series of compounds having strong antagonistic activities with minimal agonistic activities against androgen receptor (AR). These compounds inhibit growth of hormone refractory prostate cancer. The present invention relates to diarylhydantoin compounds, where Ris selected from the group consisting of hydrogen, cyano and formyl and Rand Rtogether comprise eight or fewer carbon atoms and are selected from the group consisting of an alkyl, a substituted alkyl, or, together with the carbon to which they are linked, a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group. The present invention also relates to methods for synthesizing the diarylhydantoin compounds, and methods for using them in treatment of hormone refractory prostate cancer.

Description

本発明は、ジアリールチオヒダントインを含むジアリールヒダントイン化合物、ならびにそれらを合成するための方法およびホルモン不応性前立腺癌の処置におけるそれらの使用に関する。本願は、２００７年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／９９６，０７６号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９９６，０７６号の明細書は、参照として本明細書に援用される。 The present invention relates to diarylhydantoin compounds, including diarylthiohydantoins, and methods for synthesizing them and their use in the treatment of hormone refractory prostate cancer. This application claims the benefit of US Provisional Patent Application No. 60 / 996,076, filed Oct. 26, 2007. The specification of US Provisional Patent Application No. 60 / 996,076 is incorporated herein by reference.

前立腺癌は、最も一般的に発生する癌であり、西欧の男性における癌死の２番目の主要原因である。前立腺癌は、限局しているときには、手術又は照射によって治療することができる。しかし、前立腺癌の３０％は、遠隔転移性疾患を伴って再発し、他は、診断時に進行性疾患を有する。進行性疾患は、性腺摘除及び／又は抗アンドロゲン薬投与、いわゆるアンドロゲン遮断療法によって治療される。性腺摘除は、アンドロゲン循環レベルを低下させ、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を低下させる。抗アンドロゲン薬投与は、アンドロゲン結合と競合することによってＡＲ機能を遮断し、したがって、ＡＲ活性を低下させる。これらの治療は、初期には有効であるが、急速に作用しなくなり、癌はホルモン不応性になる。 Prostate cancer is the most commonly occurring cancer and the second leading cause of cancer death in Western men. When prostate cancer is localized, it can be treated by surgery or irradiation. However, 30% of prostate cancers recur with distant metastatic disease and others have progressive disease at the time of diagnosis. Progressive disease is treated by gonadectomy and / or antiandrogen administration, so-called androgen block therapy. Gonadectomy reduces androgen circulating levels and decreases androgen receptor (AR) activity. Antiandrogen administration blocks AR function by competing with androgen binding, thus reducing AR activity. These treatments are effective initially, but do not act rapidly, and the cancer becomes hormone refractory.

ビカルタミドなどの非ステロイド系抗アンドロゲン薬は、前立腺癌用ステロイド系化合物よりも選択的であり、副作用が少ないので好ましい。このクラスの化合物は、参照によりそのすべてを本明細書に援用する特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５、特許文献６などの特許に記載されている。ビカルタミド（商品名：Ｃａｓｏｄｅｘ）は最も一般的に使用される抗アンドロゲン薬である。ビカルタミドは、ホルモン感受性前立腺癌においてＡＲに対する阻害効果を有するが、癌がホルモン不応性になるとＡＲを抑制することができない。 Non-steroidal antiandrogens such as bicalutamide are preferred because they are more selective than steroidal compounds for prostate cancer and have fewer side effects. This class of compounds is described in patents such as Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, and the like, all of which are incorporated herein by reference. Bicalutamide (trade name: Casodex) is the most commonly used antiandrogen. Bicalutamide has an inhibitory effect on AR in hormone-sensitive prostate cancer, but AR cannot be suppressed when the cancer becomes hormone refractory.

特許文献７は、極めて多数の化合物を包含する広範な特許請求の範囲を含むが、合成経路は、これらの化合物のごく一部に対してしか示されず、薬理学的データは、そのうちの２種類に対してしか示されず、当業者は、他の具体的化合物を容易に予見することができない。特許文献７を参照により本明細書に援用する。 Although patent document 7 includes a wide range of claims including a very large number of compounds, the synthetic route is shown for only a small part of these compounds, and pharmacological data are for two of them. Only those skilled in the art will be able to foresee other specific compounds. U.S. Patent No. 6,057,097 is incorporated herein by reference.

米国特許第４，０９７，５７８号明細書U.S. Pat. No. 4,097,578 米国特許第５，４１１，９８１号明細書US Pat. No. 5,411,981 米国特許第５，７０５，６５４号明細書US Pat. No. 5,705,654 国際公開第９７／０００７１号パンフレットWO97 / 00071 pamphlet 国際公開第００／１７１６３号パンフレットInternational Publication No. 00/17163 Pamphlet 米国特許出願公開第２００４／０００９９６９号明細書US Patent Application Publication No. 2004/0009969 米国特許第５，４３４，１７６号明細書US Pat. No. 5,434,176

本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対して強力な拮抗活性と最小の作動活性を有する一連の化合物を提供する。これらの化合物は、ホルモン不応性前立腺癌の増殖を阻害する。 The present invention provides a series of compounds that have potent antagonistic activity and minimal agonist activity against the androgen receptor (AR). These compounds inhibit the growth of hormone refractory prostate cancer.

本発明は、次式を有する化合物を含む。 The present invention includes compounds having the following formula:

Ｒ_１とＲ_２は一緒に８個以下の炭素原子を含むことができ、アルキル、置換アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル又は置換シクロアルキル基からなる群から選択することができる。Ｒ_３は水素、シアノ、ホルミル、

R ₁ and R ₂ together may contain up to 8 carbon atoms and may be selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, and the carbon to which they are attached, together with a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group. it can. R ₃ is hydrogen, cyano, formyl,

とすることができる。Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩとすることができる。Ｒ_１１とＲ_１２は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルである。Ｒ_１３は水素又は−ＮＲ_１４Ｒ_１５とすることができる。Ｒ_１４とＲ_１５は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルである。

It can be. R ₄ can be hydrogen, F, Cl, Br or I. R ₁₁ and R ₁₂ may be the same or different and are hydrogen or methyl. R ₁₃ can be hydrogen or —NR ₁₄ R ₁₅ . R ₁₄ and R ₁₅ may be the same or different and are hydrogen or methyl.

例えば、Ｒ_１とＲ_２は独立にメチル又は、それらが結合した炭素と一緒に、シクロブチル若しくはシクロペンチルとすることができる。例えば、Ｒ_１１とＲ_１２は両方を水素又は両方をメチルとすることができる。例えば、Ｒ_１３は−ＮＨ（ＣＨ_３）又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２とすることができる。例えば、Ｒ_４、Ｒ_１１及びＲ_１２が各々水素であるとき、かつＲ_１とＲ_２がそれらが結合した炭素と一緒にシクロブチルであるときには、Ｒ_３は、シアノ及び以下 For example, R ₁ and R ₂ can independently be methyl or, together with the carbon to which they are attached, cyclobutyl or cyclopentyl. For example, R ₁₁ and R ₁₂ can be both hydrogen or both methyl. For example, R ₁₃ can be —NH (CH ₃ ) or —N (CH ₃ ) ₂ . For example, when R ₄ , R ₁₁ and R ₁₂ are each hydrogen, and R ₁ and R ₂ are cyclobutyl together with the carbon to which they are attached, R ₃ is cyano and

以外とすることができ、ここでＲ_１３は、水素、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。
本発明は、治療有効量の前述の化合物のいずれかによる化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む、薬剤組成物を提供する。

Where R ₁₃ is hydrogen, —NH ₂ , —NH (CH ₃ ) or —N (CH ₃ ) ₂ .
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of the foregoing compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

本発明は、過剰増殖障害を治療する方法であって、かかる薬剤組成物をかかる治療を必要とする対象に投与し、それによって過剰増殖障害を治療することを含む、方法を包含する。過剰増殖障害は、ホルモン不応性前立腺癌であり得る。投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重／日とすることができる。 The present invention includes a method of treating a hyperproliferative disorder, comprising administering such a pharmaceutical composition to a subject in need of such treatment, thereby treating the hyperproliferative disorder. The hyperproliferative disorder can be hormone refractory prostate cancer. The dosage is from about 0.001 mg / kg body weight / day to about 100 mg / kg body weight / day, from about 0.01 mg / kg body weight / day to about 100 mg / kg body weight / day, from about 0.1 mg / kg body weight / day. It can be in the range of about 10 mg / kg body weight / day, or about 1 mg / kg body weight / day.

化合物は、静脈内注射によって、組織への注射によって、腹腔内に、経口的に、又は経鼻的に投与することができる。組成物は、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、徐放性錠剤及び徐放性丸剤からなる群から選択される剤形を有することができる。 The compounds can be administered by intravenous injection, by tissue injection, intraperitoneally, orally or nasally. The composition has a dosage form selected from the group consisting of solutions, dispersions, suspensions, powders, capsules, tablets, pills, sustained-release capsules, sustained-release tablets and sustained-release pills. Can have.

本発明は、次式のジアリール化合物を合成する方法を提供する。 The present invention provides a method for synthesizing diaryl compounds of the formula:

この方法は、化合物Ｉ

This method comprises compounds I

と化合物ＩＩ

And Compound II

を第１の極性溶媒中で混合して、混合物を形成することを含む。

Mixing in a first polar solvent to form a mixture.

この方法は、以下、すなわち、第１の極性溶媒と同じ又は異なる第２の極性溶媒及び酸水溶液を混合物に添加すること、混合物を還流させること、混合物を冷却し、水と組み合わせること、並びにジアリール化合物を混合物から分離することを更に含む。Ｒ_３１はシアノ、カルボキシ、 The method includes the following: adding a second polar solvent and an aqueous acid solution that is the same or different from the first polar solvent to the mixture, refluxing the mixture, cooling the mixture, combining with water, and diaryl. It further includes separating the compound from the mixture. R ₃₁ is cyano, carboxy,

である。Ｒ_３２は、

It is. R ₃₂ is

である。Ｒ_１とＲ_２は一緒に８個以下の炭素原子を含み、アルキル、置換アルキル又は、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル基である。Ｒ_３は水素、シアノ、ホルミル、

It is. R ₁ and R ₂ together contain up to 8 carbon atoms and are alkyl, substituted alkyl, or a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group together with the carbon to which they are attached. R ₃ is hydrogen, cyano, formyl,

である。Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。Ｒ_１１とＲ_１２は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルである。Ｒ_１３は水素又は−ＮＲ_１４Ｒ_１５である。Ｒ_１４とＲ_１５は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルである。

It is. R ₄ is hydrogen, F, Cl, Br or I. R ₁₁ and R ₁₂ may be the same or different and are hydrogen or methyl. R ₁₃ is hydrogen or —NR ₁₄ R ₁₅ . R ₁₄ and R ₁₅ may be the same or different and are hydrogen or methyl.

示した化合物は、ホルモン不応性前立腺癌細胞に対して実質的なアンドロゲン受容体拮抗活性を有し、実質的な作動活性を持たないと予想される。 The compounds shown are expected to have substantial androgen receptor antagonistic activity against hormone refractory prostate cancer cells and no substantial agonist activity.

本発明は、少なくとも１種類のかかる化合物を用意すること、化合物のアンドロゲン受容体活性阻害を測定し、阻害が第１の所定レベルを超えるかどうかを判定すること、ホルモン不応性癌細胞における化合物のアンドロゲン受容体活性刺激を測定し、刺激が第２の所定レベル未満であるかどうかを判定すること、阻害が第１の所定レベルを超え、刺激が第２の所定レベル未満である場合に、化合物を選択することを含む、方法を包含する。各所定レベルは、ビカルタミドの各所定レベルとすることができる。阻害を測定するステップは、ＡＲ応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系における抑制濃度（ＩＣ５０）を測定することを含むことができる。刺激を測定するステップは、ＡＲ応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系において濃度を増加させることによって誘導倍率を測定することを含むことができる。阻害及び／又は刺激を測定する方法は、動物における腫よう増殖に対する化合物の効果を測定することを含むことができる。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
次式を有する化合物。

（式中、Ｒ_１とＲ_２は一緒に８個以下の炭素原子を含み、アルキル、置換アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル又は置換シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、水素、シアノ、ホルミル、

からなる群から選択され、
Ｒ_４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、水素及びメチルからなる群から独立に選択され、
Ｒ_１３は、水素及び−ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、
Ｒ_１４及びＲ_１５は、水素及びメチルからなる群から独立に選択される。）
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、
Ｒ_１及びＲ_２が独立にメチル又は、それらが結合した炭素と一緒に、シクロブチル若しくはシクロペンチルであり、
Ｒ_３が、シアノ、ホルミル、

からなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１２が両方とも水素又は両方ともメチルであり、
Ｒ_１３が、−ＮＨ（ＣＨ_３）及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、
化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、
Ｒ_１１及びＲ_１２が両方とも水素であり、
Ｒ_４が水素であるとき、かつＲ_１及びＲ_２がそれらが結合した炭素と一緒にシクロブチルであるときには、Ｒ_３はシアノでも

でもない、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、
Ｒ_４、Ｒ_１１及びＲ_１２がすべて水素であるとき、かつＲ_１及びＲ_２がそれらが結合した炭素と一緒にシクロブチルであるときには、Ｒ_３はシアノでも

でもない、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_１とＲ_２が一緒に４個以下の炭素原子を含み、アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_１及びＲ_２が、水素及びメチルからなる群から独立に選択される、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_１及びＲ_２が、それらが結合した炭素と一緒に、シクロブチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_３が、シアノ及びホルミルからなる群から選択される、化合物。
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_３が、

からなる群から選択される、化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_３が、

からなる群から選択される、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_４が水素である、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_４がフッ素である、化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ_４が塩素である、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、次式

を有する、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、次式

を有する、化合物。
（項目１６）
項目１に記載の化合物であって、次式を有する、化合物。

（式中、Ｒ_２１は、

からなる群から選択される。）
（項目１７）
項目１に記載の化合物であって、次式を有する、化合物。

（式中、Ｒ_２１は、

からなる群から選択される。）
（項目１８）
項目１に記載の化合物であって、次式

を有する、化合物。
（項目１９）
項目１に記載の化合物であって、次式を有する、化合物。

（式中、Ｒ_２２は水素［ＮＤ−７］又はメチル［ＮＤ−８］である。）
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、次式

を有する、化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物であって、次式

を有する、化合物。
（項目２２）
治療有効量の項目１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む、薬剤組成物。
（項目２３）
過剰増殖障害を治療する方法であって、項目２２に記載の薬剤組成物をかかる治療を必要とする対象に投与し、それによって上記過剰増殖障害を治療することを含む、方法。
（項目２４）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の上記化合物の投与量で投与される、方法。
（項目２５）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の上記化合物の投与量で投与される、方法。
（項目２６）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の上記化合物の投与量で投与される、方法。
（項目２７）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の上記化合物の投与量で投与される、方法。
（項目２８）
項目２３に記載の方法であって、上記過剰増殖障害がホルモン不応性前立腺癌である、方法。
（項目２９）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が静脈内注射によって、組織への注射によって、腹腔内に、経口的に、又は経鼻的に投与される、方法。
（項目３０）
項目２３に記載の方法であって、上記組成物が経口投与される、方法。
（項目３１）
項目２２に記載の方法であって、上記組成物が、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、徐放性錠剤及び徐放性丸剤からなる群から選択される剤形を有する、方法。
（項目３２）
項目２２に記載の方法であって、上記組成物が、カプセル剤、錠剤及び丸剤からなる群から選択される剤形を有する、方法。
（項目３３）
次式のジアリール化合物を合成する方法であって、

化合物Ｉ

と化合物ＩＩ

を第１の極性溶媒中で混合して、混合物を形成すること、
上記第１の極性溶媒と同じ又は異なる第２の極性溶媒及び酸水溶液を上記混合物に添加すること、
上記混合物を還流させること、
上記混合物を冷却し、水と組み合わせること、並びに
上記ジアリール化合物を上記混合物から分離すること
を含み、
式中、Ｒ_３１が、シアノ、カルボキシ、

からなる群から選択され、
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ_３２が、

からなる群から選択され、
Ｒ_１とＲ_２が一緒に８個以下の炭素原子を含み、アルキル、置換アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル又は置換シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_３が、水素、シアノ、ホルミル、

からなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
Ｒ_１１及びＲ_１２が、水素及びメチルからなる群から独立に選択され、
Ｒ_１３が、水素及び−ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、
Ｒ_１４及びＲ_１５が、水素及びメチルからなる群から独立に選択される、方法。
（項目３４）
項目１に記載の化合物であって、上記化合物が、ホルモン不応性前立腺癌細胞に対して実質的なアンドロゲン受容体拮抗活性を有し、実質的な作動活性を持たない、化合物。
（項目３５）
項目１に記載の少なくとも１種類の化合物を用意すること、
上記化合物のアンドロゲン受容体活性阻害を測定し、上記阻害が第１の所定レベルを超えるかどうかを判定すること、
ホルモン不応性癌細胞における上記化合物のアンドロゲン受容体活性刺激を測定し、上記刺激が第２の所定レベル未満であるかどうかを判定すること、
上記阻害が上記第１の所定レベルを超え、上記刺激が上記第２の所定レベル未満である場合に、上記化合物を選択すること
を含む、方法。
（項目３６）
項目３５に記載の方法であって、上記各所定レベルがビカルタミドの各所定レベルである、方法。
（項目３７）
項目３５に記載の方法であって、阻害を測定するステップが、ＡＲ応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系における抑制濃度（ＩＣ５０）を測定することを含む、方法。
（項目３８）
項目３５に記載の方法であって、刺激を測定するステップが、ＡＲ応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系において濃度を増加させることによって誘導倍率を測定することを含む、方法。
（項目３９）
項目３５に記載の方法であって、阻害及び／又は刺激を測定するステップが、動物における腫瘍増殖に対する上記化合物の効果を測定することを含む、方法。 The present invention provides at least one such compound, measures the inhibition of androgen receptor activity of the compound, determines whether the inhibition exceeds a first predetermined level, the compound in a hormone refractory cancer cell Measuring an androgen receptor activity stimulus and determining whether the stimulus is less than a second predetermined level, the compound if the inhibition is greater than the first predetermined level and the stimulus is less than the second predetermined level Including the method. Each predetermined level can be each predetermined level of bicalutamide. Measuring inhibition can include measuring inhibitory concentration (IC50) in the AR response reporter system or prostate specific antigen secretion system. Measuring the stimulus can include measuring the induction factor by increasing the concentration in an AR response reporter system or a prostate specific antigen secretion system. A method of measuring inhibition and / or stimulation can include measuring the effect of a compound on tumor growth in an animal.
The present invention provides, for example:
(Item 1)
A compound having the formula:

Wherein R ₁ and R ₂ together contain 8 or fewer carbon atoms and are selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, and cycloalkyl or substituted cycloalkyl groups, together with the carbon to which they are attached,
R ₃ is hydrogen, cyano, formyl,

Selected from the group consisting of
R ₄ is selected from the group consisting of hydrogen, F, Cl, Br and I;
R ₁₁ and R ₁₂ are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
R ₁₃ is selected from the group consisting of hydrogen and —NR ₁₄ R ₁₅ ;
R ₁₄ and R ₁₅ are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl. )
(Item 2)
The compound according to item 1, wherein
R ₁ and R ₂ are independently methyl or, together with the carbon to which they are attached, cyclobutyl or cyclopentyl;
R ₃ is cyano, formyl,

Selected from the group consisting of
R ₄ is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine;
R ₁₁ and R ₁₂ are both hydrogen or both methyl,
R ₁₃ is selected from the group consisting of —NH (CH ₃ ) and —N (CH ₃ ) ₂ ;
Compound.
(Item 3)
A compound according to item 2, wherein
R ₁₁ and R ₁₂ are both hydrogen,
When R ₄ is hydrogen and R ₁ and R ₂ are cyclobutyl together with the carbon to which they are attached, R ₃ is also cyano

Not a compound.
(Item 4)
The compound according to item 1, wherein
When R ₄ , R ₁₁ and R ₁₂ are all hydrogen, and R ₁ and R ₂ are cyclobutyl together with the carbon to which they are attached, R ₃ is also cyano.

Not a compound.
(Item 5)
The compound of item 1, wherein R ₁ and R ₂ together contain 4 or fewer carbon atoms and are selected from the group consisting of cycloalkyl, together with alkyl and the carbon to which they are attached. .
(Item 6)
The compound according to item 1, wherein R ₁ and R ₂ are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
(Item 7)
The compound of item 1, wherein R ₁ and R ₂ are selected from the group consisting of cyclobutyl and cyclopropyl, together with the carbon to which they are attached.
(Item 8)
2. The compound according to item 1, wherein R ₃ is selected from the group consisting of cyano and formyl.
(Item 9)
The compound according to item 1, wherein R ₃ is

A compound selected from the group consisting of:
(Item 10)
The compound according to item 1, wherein R ₃ is

A compound selected from the group consisting of:
(Item 11)
2. The compound according to item 1, wherein R ₄ is hydrogen.
(Item 12)
2. The compound according to item 1, wherein R ₄ is fluorine.
(Item 13)
2. The compound according to item 1, wherein R ₄ is chlorine.
(Item 14)
Item 1. A compound according to item 1, wherein

Having a compound.
(Item 15)
Item 1. A compound according to item 1, wherein

Having a compound.
(Item 16)
A compound according to item 1, wherein the compound has the following formula:

(Wherein R ₂₁ is

Selected from the group consisting of )
(Item 17)
A compound according to item 1, wherein the compound has the following formula:

(Wherein R ₂₁ is

Selected from the group consisting of )
(Item 18)
Item 1. A compound according to item 1, wherein

Having a compound.
(Item 19)
A compound according to item 1, wherein the compound has the following formula:

(In the formula, R ₂₂ represents hydrogen [ND-7] or methyl [ND-8].)
(Item 20)
Item 1. A compound according to item 1, wherein

Having a compound.
(Item 21)
Item 1. A compound according to item 1, wherein

Having a compound.
(Item 22)
A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
(Item 23)
23. A method of treating a hyperproliferative disorder, comprising administering the pharmaceutical composition of item 22 to a subject in need of such treatment, thereby treating the hyperproliferative disorder.
(Item 24)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered at a dosage of the compound ranging from about 0.001 mg / kg body weight / day to about 100 mg / kg body weight / day.
(Item 25)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered at a dosage of the compound ranging from about 0.01 mg / kg body weight / day to about 100 mg / kg body weight / day.
(Item 26)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered at a dosage of the compound ranging from about 0.1 mg / kg body weight / day to about 10 mg / kg body weight / day.
(Item 27)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered at a dose of the compound of about 1 mg / kg body weight / day.
(Item 28)
24. The method of item 23, wherein the hyperproliferative disorder is hormone refractory prostate cancer.
(Item 29)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered by intravenous injection, by tissue injection, intraperitoneally, orally or nasally.
(Item 30)
24. The method of item 23, wherein the composition is administered orally.
(Item 31)
Item 22. The method according to Item 22, wherein the composition is a solution, dispersion, suspension, powder, capsule, tablet, pill, sustained-release capsule, sustained-release tablet, and sustained-release tablet. A method having a dosage form selected from the group consisting of agents.
(Item 32)
23. The method according to item 22, wherein the composition has a dosage form selected from the group consisting of capsules, tablets and pills.
(Item 33)
A method of synthesizing a diaryl compound of the formula:

Compound I

And Compound II

Mixing in a first polar solvent to form a mixture;
Adding a second polar solvent and an aqueous acid solution that are the same as or different from the first polar solvent to the mixture;
Refluxing the mixture,
Cooling the mixture and combining with water, and separating the diaryl compound from the mixture,
Wherein R ₃₁ is cyano, carboxy,

Selected from the group consisting of
Boc is t-butoxycarbonyl;
R ₃₂ is

Selected from the group consisting of
R ₁ and R ₂ together contain up to 8 carbon atoms and are selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, and together with the carbon to which they are attached, a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group;
R ₃ is hydrogen, cyano, formyl,

Selected from the group consisting of
R ₄ is selected from the group consisting of hydrogen, F, Cl, Br and I;
R ₁₁ and R ₁₂ are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
R ₁₃ is selected from the group consisting of hydrogen and —NR ₁₄ R ₁₅ ;
The method wherein R ₁₄ and R ₁₅ are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
(Item 34)
2. The compound according to item 1, wherein the compound has substantial androgen receptor antagonistic activity against hormone refractory prostate cancer cells and does not have substantial agonistic activity.
(Item 35)
Providing at least one compound according to item 1,
Measuring androgen receptor activity inhibition of the compound and determining whether the inhibition exceeds a first predetermined level;
Measuring androgen receptor activity stimulation of the compound in hormone refractory cancer cells and determining whether the stimulation is below a second predetermined level;
Selecting said compound when said inhibition is above said first predetermined level and said stimulus is below said second predetermined level.
(Item 36)
36. The method according to item 35, wherein each of the predetermined levels is a predetermined level of bicalutamide.
(Item 37)
36. The method of item 35, wherein the step of measuring inhibition comprises measuring an inhibitory concentration (IC50) in the AR response reporter system or prostate specific antigen secretion system.
(Item 38)
36. The method of item 35, wherein the step of measuring stimulation comprises measuring the induction factor by increasing the concentration in an AR response reporter system or a prostate specific antigen secretion system.
(Item 39)
36. The method of item 35, wherein the step of measuring inhibition and / or stimulation comprises measuring the effect of the compound on tumor growth in the animal.

本発明の実施形態を以下に詳細に考察する。記載する実施形態においては、理解しやすいように特定の用語を使用する。しかし、本発明は、そのように選択された特定の用語に限定されるものではない。当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の等価な要素を使用することができ、他の方法を開発できることを認識するであろう。本明細書で引用するすべての参考文献を、各々を個々に援用したかのごとく参照により本明細書に援用する。 Embodiments of the present invention are discussed in detail below. In the described embodiments, certain terms are used for ease of understanding. However, the present invention is not limited to the specific terms so selected. Those skilled in the art will recognize that other equivalent elements can be used and other methods developed without departing from the spirit and scope of the invention. All references cited herein are hereby incorporated by reference as if each was individually incorporated.

最近、ＡＲの過剰発現がホルモン不応性前立腺癌の原因として特定され、確認された。参照により本明細書に援用する、Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｗｅｌｓｂｉｅ，Ｄ．Ｓ．，Ｔｒａｎ，Ｃ．，Ｂａｅｋ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｒ．，Ｖｅｓｓｅｌｌａ，Ｒ．，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄＳａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１０：３３−３９，２００４を参照されたい。ＡＲの過剰発現は、ホルモン不応性前立腺癌に感受性があるホルモンに起因する進行を引き起こすのに十分であり、現行薬物よりも優れたＡＲ阻害剤が前立腺癌の進行を遅延できることを示唆している。ＡＲ及びそのリガンド結合がホルモン不応性前立腺癌の増殖に必要であることが実証され、ＡＲが依然としてこの疾患の標的であることが示唆された。ＡＲの過剰発現はホルモン不応性前立腺癌において抗アンドロゲン薬を拮抗物質から作動物質に変換することも実証された（ＡＲ拮抗物質はＡＲ活性を阻害し、ＡＲ作動物質はＡＲ活性を刺激する。）。この研究のデータは、性腺摘除及び抗アンドロゲン薬が前立腺癌進行を防止することができない理由を説明し、ホルモン不応性前立腺癌の認識されていない諸性質を明らかにする。 Recently, overexpression of AR has been identified and confirmed as a cause of hormone refractory prostate cancer. Chen, C., et al., Which is incorporated herein by reference. D. , Welsbie, D .; S. Tran, C .; Baek, S .; H. Chen, R .; Vessella, R .; Rosenfeld, M .; G. , And Sawyers, C.I. L. , Molecular decisions of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med. 10: 33-39, 2004. Overexpression of AR is sufficient to cause progression due to hormones that are susceptible to hormone refractory prostate cancer, suggesting that better AR inhibitors than current drugs can slow prostate cancer progression . AR and its ligand binding have been demonstrated to be necessary for the growth of hormone refractory prostate cancer, suggesting that AR is still a target for this disease. Overexpression of AR has also been demonstrated to convert antiandrogens from antagonists to agonists in hormone refractory prostate cancer (AR antagonists inhibit AR activity and AR agonists stimulate AR activity). . The data in this study explain why gonadectomy and antiandrogens cannot prevent prostate cancer progression and reveal the unrecognized properties of hormone refractory prostate cancer.

現行の抗アンドロゲン薬の二つの欠点は、ホルモン感受性段階からホルモン不応性疾患への前立腺癌進行を防止することができず、ホルモン不応性前立腺癌を有効に治療することができないことによる。一つは、その弱い拮抗活性であり、もう一つは、ＡＲがホルモン不応性前立腺癌において過剰発現したときのその強い作動活性である。より強力な拮抗活性と最小の作動活性を有するより優れたＡＲ阻害剤が、疾患進行を遅延させ、致命的なホルモン不応性前立腺癌を治療するのに必要である。 Two shortcomings of current antiandrogens are due to the inability to prevent prostate cancer progression from the hormone sensitive stage to hormone refractory disease and to effectively treat hormone refractory prostate cancer. One is its weak antagonistic activity and the other is its strong agonistic activity when AR is overexpressed in hormone refractory prostate cancer. Better AR inhibitors with stronger antagonistic activity and minimal agonist activity are needed to slow disease progression and treat fatal hormone refractory prostate cancer.

ホルモン不応性前立腺癌の幾つかの新しい性質が、参照により本明細書に援用するＰＣＴ出願ＵＳ０４／４２２２１及びＵＳ０５／０５５２９に報告された。ＰＣＴ国際出願ＵＳ０５／０５５２９は、化合物のアンドロゲン受容体拮抗及び作動特性を確認する方法を示した。 Several new properties of hormone refractory prostate cancer have been reported in PCT applications US04 / 42221 and US05 / 05529, which are incorporated herein by reference. PCT International Application US05 / 05529 showed a method for confirming androgen receptor antagonism and agonist properties of compounds.

ジアリールヒダントイン化合物の合成
本発明は、次式を有するジアリールチオヒダントイン化合物の合成を規定する。 Synthesis of Diaryl Hydantoin Compounds The present invention provides for the synthesis of diaryl thiohydantoin compounds having the formula:

Ｒ_１とＲ_２は一緒に８個以下の炭素原子を含むことができ、アルキル、置換アルキル又は、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル基とすることができる。Ｒ_３は水素、シアノ、ホルミル、

R ₁ and R ₂ together can contain up to 8 carbon atoms, and can be alkyl, substituted alkyl, or together with the carbon to which they are attached, a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group. R ₃ is hydrogen, cyano, formyl,

とすることができる。Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩとすることができる。Ｒ_１１とＲ_１２は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルとすることができる。Ｒ_１３は水素又は−ＮＲ_１４Ｒ_１５とすることができる。Ｒ_１４とＲ_１５は、同じでも異なっていてもよく、水素又はメチルとすることができる。

It can be. R ₄ can be hydrogen, F, Cl, Br and I. R ₁₁ and R ₁₂ may be the same or different and can be hydrogen or methyl. R ₁₃ can be hydrogen or —NR ₁₄ R ₁₅ . R ₁₄ and R ₁₅ may be the same or different and may be hydrogen or methyl.

定義
本明細書では「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルペンチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチルなど、好ましくは約１から約８個の炭素を有する、分枝又は非分枝炭化水素鎖を意味する。「置換アルキル」は、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成する、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト又はチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルボアルコイル（ｃａｒｂａｌｋｏｙｌ）、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどのかかる鎖に結合し得る１個以上の官能基で場合によっては置換されたアルキル基を含む。 Definitions As used herein, the term “alkyl” refers to methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, 2-methylpentyl pentyl, hexyl, isohexyl, By means of heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl etc. is meant a branched or unbranched hydrocarbon chain, preferably having from about 1 to about 8 carbons. “Substituted alkyl” refers to hydroxyl, bromo, fluoro, chloro, iodo, mercapto or thio, which forms an alkyl group such as trifluoromethyl, 3-hydroxyhexyl, 2-carboxypropyl, 2-fluoroethyl, carboxymethyl, cyanobutyl, etc. Optionally with one or more functional groups that can be attached to such a chain, such as, cyano, alkylthio, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl, carboalkyl, alkyl, alkenyl, nitro, amino, alkoxyl, amide, etc. Contains a substituted alkyl group.

別段の記載がない限り、単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルを含めて１から３個の環を含み、環を形成する合計３から２０個の炭素、好ましくは環を形成する３から１０個の炭素を含み、アリールについて記載する１又は２個の芳香環と縮合し得る、飽和又は（１個以上の二重結合を含む）部分不飽和の環状炭化水素基を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロドデシル、シクロヘキセニルが挙げられる。「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及び／又はアルキルチオなどの１個以上の置換基で、及び／又は「置換アルキル」の定義に含まれる置換基のいずれかで、場合によっては置換された、シクロアルキル基を含む。例えば、以下など。 Unless otherwise stated, the term “cycloalkyl” as used herein, alone or as part of another group, includes monocyclic alkyl, bicyclic alkyl, and tricyclic alkyl. From 3 to 20 carbons forming a ring, preferably 3 to 10 carbons forming a ring, and may be fused with 1 or 2 aromatic rings described for aryl A saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon group (containing one or more double bonds), including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyclododecyl, cyclohexenyl . “Substituted cycloalkyl” means halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, aryloxy, arylalkyl, cycloalkyl, alkylamide, alkanoylamino, oxo, acyl, arylcarbonylamino, amino, nitro, cyano, thiol and / or It includes cycloalkyl groups optionally substituted with one or more substituents such as alkylthio and / or with any of the substituents included in the definition of “substituted alkyl”. For example:

別段の記載がない限り、単独で又は別の基の一部として本明細書では「アルケニル」という用語は、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなど、直鎖中１個以上の二重結合を含む、直鎖中２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素の直鎖又は分枝鎖基を指す。「置換アルケニル」は、上記「置換アルキル」及び「置換シクロアルキル」の定義に含まれる置換基などの１個以上の置換基で場合によっては置換されたアルケニル基を含む。

Unless otherwise stated, as used herein, alone or as part of another group, the term “alkenyl” refers to vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradecatrienyl A linear or branched chain of 2 to 20 carbons, preferably 2 to 12 carbons, more preferably 2 to 8 carbons in the linear chain, containing one or more double bonds in the linear chain, etc. Refers to the group. “Substituted alkenyl” includes alkenyl groups optionally substituted with one or more substituents such as those included in the definitions of “substituted alkyl” and “substituted cycloalkyl” above.

別段の記載がない限り、単独で又は別の基の一部として本明細書では「アルキニル」という用語は、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど、直鎖中１個以上の三重結合を含む、直鎖中２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素の直鎖又は分枝鎖基を指す。「置換アルキニル」は、上記「置換アルキル」及び「置換シクロアルキル」の定義に含まれる置換基などの１個以上の置換基で場合によっては置換されたアルキニル基を含む。 Unless otherwise stated, as used herein or alone as part of another group, the term “alkynyl” refers to 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2- Contains one or more triple bonds in a straight chain such as hexynyl, 3-hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-noninyl, 4-decynyl, 3-undecynyl, 4-dodecynyl, etc. , Refers to a straight or branched group of 2 to 20 carbons in a straight chain, preferably 2 to 12 carbons, more preferably 2 to 8 carbons. “Substituted alkynyl” includes alkynyl groups optionally substituted with one or more substituents such as those included in the definitions of “substituted alkyl” and “substituted cycloalkyl” above.

単独で又は別の基の一部として使用される「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」及び「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換基を有する上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリル、及びナフチルメチルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。「置換アリールアルキル」は、上記「置換アルキル」及び「置換シクロアルキル」の定義に含まれる置換基などの１個以上の置換基でアリール部分が場合によっては置換されたアリールアルキル基を含む。 The terms “arylalkyl”, “arylalkenyl” and “arylalkynyl” used alone or as part of another group refer to the above alkyl, alkenyl and alkynyl groups having an aryl substituent. Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like. “Substituted arylalkyl” includes arylalkyl groups in which the aryl moiety is optionally substituted with one or more substituents, such as those included in the definitions of “substituted alkyl” and “substituted cycloalkyl” above.

単独で又は別の基の一部として本明細書では「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。 The term “halogen” or “halo” as used herein alone or as part of another group refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.

単独で又は別の基の一部として本明細書では「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１個以上の原子で置換された「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」を指す。 As used herein alone or as part of another group, the terms “halogenated alkyl”, “halogenated alkenyl” and “alkynyl” refer to one or more atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine. Refers to substituted “alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl”.

別段の記載がない限り、単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「アリール」又は「Ａｒ」という用語は、（フェニル、又は１−ナフチル及び２−ナフチルを含めたナフチルなどの）環部分に６から１０個の炭素を含み、（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロヘテロアルキル環などの）炭素環又は複素環と縮合した１から３個の追加の環を場合によっては含むことができる、単環式及び多環式の芳香族基を指す。 Unless otherwise stated, the term “aryl” or “Ar” as used herein alone or as part of another group refers to (phenyl or naphthyl, including 1-naphthyl and 2-naphthyl). 1 to 3 additional rings fused to a carbocyclic or heterocyclic ring (such as an aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or cycloheteroalkyl ring) containing 6 to 10 carbons in the ring moiety Refers to monocyclic and polycyclic aromatic groups that may be included.

「置換アリール」は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノが（アルキル、アリール又は本定義に記載の任意の他のアリール化合物である）１又は２個の置換基を含む置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、又はアリールスルホンアミノカルボニルなどの１個以上の官能基で、及び／又は本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかで、場合によっては置換された、アリール基を含む。 “Substituted aryl” refers to halo, haloalkyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkynyl, cycloalkyl-alkyl, cycloheteroalkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, Arylalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylalkenyl, aminocarbonylaryl, arylthio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloxy, Hydroxy, nitro, cyano, amino, amino are (alkyl, aryl or any of the Other aryl compounds) substituted amino, thiol, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioalkyl, alkoxyarylthio, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl containing 1 or 2 substituents One or more functional groups such as, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino, or arylsulfonaminocarbonyl, and And / or an aryl group optionally substituted with any of the alkyl substituents described herein.

別段の記載がない限り、本明細書では「複素環式」又は「複素環」という用語は、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選択される１から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい、安定な５から１０員の非置換又は置換単環式環系を表す。複素環は、安定構造を形成する任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。かかる複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられるが、それだけに限定されない。単独で又は別の基の一部として本明細書では「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄などの１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５又は７員の芳香環、及びアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環と縮合したかかる環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）を指し、可能なＮ酸化物を含む。「置換ヘテロアリール」は、上記「置換アルキル」及び「置換シクロアルキル」の定義に含まれる置換基などの１から４個の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の例としては以下などが挙げられる。 Unless stated otherwise, the term “heterocyclic” or “heterocycle” as used herein may be saturated or unsaturated and may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O or S. Stable 5- to 10-membered unsubstituted or substituted monocyclic, consisting of atoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized, and the nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized Represents a ring system. The heterocycle can be attached at any heteroatom or carbon atom that forms the stable structure. Examples of such heterocyclic groups include piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl , Pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrahydropyranyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl But is not limited to that. As used herein, alone or as part of another group, the term “heteroaromatic” refers to a 5 or 7 member containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms such as nitrogen, oxygen, or sulfur. And such rings (eg, benzothiophenyl, indolyl) fused with an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, including possible N oxides. “Substituted heteroaryl” includes heteroaryl groups optionally substituted with 1 to 4 substituents, such as those included in the definitions of “substituted alkyl” and “substituted cycloalkyl” above. Examples of heteroaryl groups include the following.

材料を供給業者から入手し、更に精製せずに使用した。空気又は水分に敏感な反応は、アルゴン雰囲気下で、乾燥器で乾燥させたガラス製品及び標準シリンジ／セプタム技術を使用して、実施された。反応をシリカゲルＴＬＣプレートを用いてＵＶ光（２５４ｎｍ）下でモニターし、続いてｐ−アニスアルデヒド又はニンヒドリン染色溶液を用いて可視化した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０上で実施した。別段の記載がない限り、^１ＨＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ_３中で４００ＭＨｚで測定し、データを内部標準（ＴＭＳ、０．０ｐｐｍ）からのｐｐｍ（δ）単位で以下のように報告した：化学シフト（多重度、積分、Ｈｚ単位の結合定数）。

The material was obtained from the supplier and used without further purification. Air or moisture sensitive reactions were performed using glassware dried in an oven and standard syringe / septum technology under an argon atmosphere. The reaction was monitored using silica gel TLC plates under UV light (254 nm) and subsequently visualized using p-anisaldehyde or ninhydrin staining solution. Column chromatography was performed on silica gel 60. Unless otherwise stated, ¹ H NMR spectra were measured at 400 MHz in CDCl ₃ and data were reported in ppm (δ) units from the internal standard (TMS, 0.0 ppm) as follows: chemical shift ( Multiplicity, integration, coupling constant in Hz).

ＮＤ−１の合成
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタン酸（１００）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．７３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、４−（４−アミノフェニル）酪酸（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温に加温し、９時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配し、次いで水層を１ＮＫＨＳＯ_４溶液によってｐＨ２〜３に酸性化した。混合物水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮して、粗製４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタン酸（１００）（０．７３ｇ、９４％）を得た。それを更に精製せずに使用した。 Synthesis of ND-1 4- [4- (t-butoxycarbonylamino) phenyl] butanoic acid (100)
Di-tert-butyl dicarbonate (0.73 g, 3.35 mmol), 4- (4-aminophenyl) butyric acid (0.5 g, 2.79 mmol) and sodium hydroxide (0.14 g, 3.35 mmol) To a solution of tert-butanol (5 mL) and water (5 mL) at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 9 hours. The mixture was partitioned between diethyl ether (20 mL) and water (20 mL), then the aqueous layer was acidified to pH 2-3 with 1N KHSO ₄ solution. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL) and the organic layer was dried over MgSO ₄ , concentrated and purified with crude 4- [4- (t-butoxycarbonylamino) phenyl] butanoic acid (100) ( 0.73 g, 94%). It was used without further purification.

４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタンアミド（９９）
塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を、−５℃で冷却された４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタン酸（１００）（０．７０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に徐々に添加した。混合物を−５℃で更に１時間撹拌した。（その水溶液から新しく蒸留された）過剰のアンモニアを反応媒体に添加した。第２の混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、それを塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタンアミド（９９）（０．５７ｇ、８２％）を白色固体として得た。

4- [4- (t-Butoxycarbonylamino) phenyl] butanamide (99)
Thionyl chloride (0.22 mL, 3.01 mmol) was added to DMF of 4- [4- (t-butoxycarbonylamino) phenyl] butanoic acid (100) (0.70 g, 2.51 mmol) cooled at −5 ° C. (5 mL) Slowly added to the solution. The mixture was stirred at -5 ° C for an additional hour. Excess ammonia (freshly distilled from the aqueous solution) was added to the reaction medium. The second mixture was stirred for an additional hour. Ethyl acetate (50 mL) was added to the mixture and it was washed with brine (2 × 50 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give, 4-[4-(t-butoxycarbonylamino) phenyl] butanamide (99) (0.57 g, 82%) was obtained as a white solid.

４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９８）
ＤＭＳＯ（０．１３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に−７８℃で添加した。１５分後、２（０．３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加した。撹拌を−７８℃で２０分間続け、次いでトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温に加温し、次いで反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）によって精製して、４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９８）（０．２２ｇ、７３％）を白色固体として得た。

4- [4- (t-Butoxycarbonylamino) phenyl] butanenitrile (98)
A solution of DMSO (0.13 mL, 1.84 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added to a stirred solution of oxalyl chloride (0.12 mL, 1.38 mmol) in dichloromethane (2 mL) at −78 ° C. After 15 minutes, 2 (0.32 g, 1.15 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added to the reaction mixture. Stirring was continued at −78 ° C. for 20 minutes, then triethylamine (0.48 mL, 3.45 mmol) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and then the reaction was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl. The mixture was partitioned between diethyl ether (30 mL) and water (20 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1) to give, 4-[4-(t-butoxycarbonylamino) phenyl] Butanenitrile (98) (0.22 g, 73%) was obtained as a white solid.

４−（４−アミノフェニル）ブタンニトリル（９７）
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の０．２５Ｍ溶液（５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９８）（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、反応を１ＮＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮して、４−（４−アミノフェニル）ブタンニトリル（９７）（０．１６ｇ、９９％）を得た。それを更に精製せずに使用した。

4- (4-Aminophenyl) butanenitrile (97)
A 0.25 M solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (5 mL, 1.25 mmol) was added to 4- [4- (t-butoxycarbonylamino) phenyl] butanenitrile (98) (0.22 g, 0.85 mmol). . After 30 minutes, the reaction was quenched with 1N NaOH solution. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated to give 4- (4-aminophenyl) butanenitrile (97) (0.16 g, 99%). It was used without further purification.

４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）
４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、水（２２ｍＬ）中のチオホスゲン（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の十分撹拌された不均一混合物に室温で１５分間分割添加した。撹拌を更に１時間続けた。反応媒体をクロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、所望の生成物４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（２．７２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、９９％）を茶色がかった固体として得、更に精製せずに使用した。

4-Isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96)
4-Amino-2-trifluoromethylbenzonitrile (2.23 g, 12 mmol) was added in portions to a well-stirred heterogeneous mixture of thiophosgene (1 mL, 13 mmol) in water (22 mL) at room temperature for 15 minutes. Stirring was continued for an additional hour. The reaction medium was extracted with chloroform (3 × 15 mL). The combined organic phase was dried over MgSO ₄ and evaporated to dryness under reduced pressure to give the desired product 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) (2.72 g, 11.9 mmol, 99% ) Was obtained as a brownish solid and used without further purification.

４−［４−（１−シアノジメチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９５）
４−（４−アミノフェニル）ブタンニトリル（９７）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（０．１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、４−［４−（１−シアノジメチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９５）（５２ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。

4- [4- (1-cyanodimethylamino) phenyl] butanenitrile (95)
A mixture of 4- (4-aminophenyl) butanenitrile (97) (50 mg, 0.26 mmol) and acetone cyanohydrin (0.15 mL, 1.58 mmol) was heated to 80 ° C. and stirred for 12 hours. To the medium was added ethyl acetate (20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to give 4- [4- (1-cyanodimethylamino) phenyl]. Butanenitrile (95) (52 mg, 87%) was obtained as a white solid.

４−（３−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４）［ＮＤ−１］
４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−［４−（１−シアノジメチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９５）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波照射下で８０℃で６時間加熱した。この混合物にメタノール（１０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製して、４−（３−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４）［ＮＤ−１］（２０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。

4- (3- (4- (3-cyanopropyl) phenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (94 ) [ND-1]
DMF of 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) (32 mg, 0.14 mmol) and 4- [4- (1-cyanodimethylamino) phenyl] butanenitrile (95) (16 mg, 0.07 mmol) The mixture in (1 mL) was heated at 80 ° C. for 6 hours under microwave irradiation. To this mixture was added methanol (10 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to give 4- (3- (4- (3-cyanopropyl) Phenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (94) [ND-1] (20 mg, 62%) in white Obtained as a solid.

ＮＤ−２の合成
４−［４−（１−シアノシクロペンチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９３）
４−（４−アミノフェニル）ブタンニトリル（９７）（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．０７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１３時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、４−［４−（１−シアノシクロペンチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９３）（７０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。

Synthesis of ND-2 4- [4- (1-cyanocyclopentylamino) phenyl] butanenitrile (93)
A mixture of 4- (4-aminophenyl) butanenitrile (97) (52 mg, 0.27 mmol), cyclopentanone (0.07 mL, 0.55 mmol) and TMSCN (0.05 mL, 0.55 mmol) was brought to 80 ° C. Heat and stir for 13 hours. To the medium was added ethyl acetate (2 × 20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to give 4- [4- (1-cyanocyclopentylamino) phenyl]. Butanenitrile (93) (70 mg, quantitative) was obtained as a white solid.

４−（１−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９２）［ＮＤ−２］
４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−［４−（１−シアノシクロペンチルアミノ）フェニル］ブタンニトリル（９３）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波照射下で８０℃で６時間加熱した。この混合物にメタノール（１０ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製して、４−（１−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９２）［ＮＤ−２］（２５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。

4- (1- (4- (3-cyanopropyl) phenyl) -4-oxo-2-thioxo-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-yl) -2-trifluoromethylbenzonitrile ( 92) [ND-2]
DMF of 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) (36 mg, 0.16 mmol) and 4- [4- (1-cyanocyclopentylamino) phenyl] butanenitrile (93) (20 mg, 0.08 mmol) The mixture in (1 mL) was heated at 80 ° C. for 6 hours under microwave irradiation. To this mixture was added methanol (10 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to give 4- (1- (4- (3-cyanopropyl) Phenyl) -4-oxo-2-thioxo-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-yl) -2-trifluoromethylbenzonitrile (92) [ND-2] (25 mg, 65%). Obtained as a white solid.

ＮＤ−１４の合成
４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）
４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）［ＮＤ−１４］は、合成（９２）［ＮＤ−２］と類似の様式で合成することができる。溶媒、例えばＤＭＦ中の４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）と４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル（１０１）の混合物をマイクロ波照射下で８０℃で６時間加熱する。

Synthesis of ND-14 4- (3- (4- (3-cyanopropyl) -3-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile (103)
4- (3- (4- (3-cyanopropyl) -3-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) Benzonitrile (103) [ND-14] can be synthesized in a similar manner to synthesis (92) [ND-2]. A mixture of 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) and 4- (4- (2-cyanopropan-2-ylamino) -2-fluorophenyl) butanenitrile (101) in a solvent such as DMF. Heat at 80 ° C. for 6 hours under microwave irradiation.

この混合物にアルコール、例えばメタノール、及び酸、例えば塩酸水溶液を添加する。第２の混合物を１．５時間還流させる。室温に冷却後、反応混合物を冷水に注ぎ、例えば酢酸エチルで抽出する。有機層を（例えば、ＭｇＳＯ_４を用いて）乾燥させ、濃縮し、例えばヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）［ＮＤ−１４］を得る。

To this mixture is added an alcohol, such as methanol, and an acid, such as aqueous hydrochloric acid. The second mixture is refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured into cold water and extracted, for example with ethyl acetate. The organic layer was dried (eg, using MgSO ₄ ), concentrated, and the residue was purified by, for example, silica gel column chromatography using hexane: ethyl acetate (2: 1) to give 4- (3- ( 4- (3-Cyanopropyl) -3-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (103) [ ND-14].

ＮＤ−３の合成
４−［４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−フェニル］−酪酸（９１）
トリメチルシリルシアニド（０．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）を４−（４−アミノフェニル）−酪酸（０．５３７ｇ、３ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の混合物に滴下した。混合物を１５時間撹拌した。硫酸ナトリウムをろ過除去後、媒体を減圧濃縮して、褐色液体を得た。それをクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、５０：５０）に供して、４−［４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−フェニル］−酪酸（９１）（０．６６５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、８６％）を黄色がかった固体として得た。

Synthesis of ND-3 4- [4- (1-cyanocyclobutylamino) -phenyl] -butyric acid (91)
Trimethylsilylcyanide (0.50 g, 5 mmol) was added to 4- (4-aminophenyl) -butyric acid (0.537 g, 3 mmol), cyclobutanone (0.35 g, 5 mmol) and sodium sulfate (1 g) in 1,4-dioxane ( In 10 ml). The mixture was stirred for 15 hours. After removing sodium sulfate by filtration, the medium was concentrated under reduced pressure to obtain a brown liquid. It was chromatographed (dichloromethane: acetone, 50:50) to give 4- [4- (1-cyanocyclobutylamino) -phenyl] -butyric acid (91) (0.665 g, 2.58 mmol, 86%) Was obtained as a yellowish solid.

４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（９０）［ＮＤ−４］
４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（０．５４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と４−［４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−フェニル］−酪酸（９１）（０．３４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物にメタノール（１０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）を添加した。第２の混合物を３時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって分離して、４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（９０）［ＮＤ−４］（０．５９４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７９％）を白色粉末として得た。 4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -butyric acid Methyl ester (90) [ND-4]
4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) (0.547 g, 2.4 mmol) and 4- [4- (1-cyanocyclobutylamino) -phenyl] -butyric acid (91) (0.342 g, 1.5 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. To this mixture was added methanol (10 mL) and aqueous HCl (5 ml, 2M). The second mixture was refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, separated by chromatography (dichloromethane) and 4- {4- [7- (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6. -Thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -butyric acid methyl ester (90) [ND-4] (0.594 g, 1.18 mmol, 79%) as a white powder Obtained.

４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸（８９）［ＮＤ−５］
４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（９０）［ＮＤ−４］（０．５０１ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液と水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、２Ｍ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝５に調節し、次いで媒体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮乾固させて、４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸（８９）［ＮＤ−５］（０．４８２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、９９％）を得た。その構造を式８９に示す。

4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -Butyric acid (89) [ND-5]
4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -butyric acid A mixture of methyl ester (90) [ND-4] (0.501 g, 1 mmol) in methanol (10 ml) and sodium hydroxide solution (10 ml, 2M) was stirred at room temperature for 5 hours. Methanol was evaporated. The residue was adjusted to pH = 5 with aqueous HCl (2M) and then the medium was extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated to dryness, and 4- {4- [7- (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7- Diaza-spiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -butyric acid (89) [ND-5] (0.482 g, 0.99 mmol, 99%) was obtained. Its structure is shown in Formula 89.

４２−５）４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（８８）［ＮＤ−６］
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸（８９）（０．０９７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）懸濁液に塩化チオニル（０．０１９ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。媒体を−５℃で１時間撹拌した。次いで、メチルアミンを混合物中に−５℃で３０分間バブリングさせた。媒体をろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、７５：２５）によって分離して、４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（８８）［ＮＤ−６］（０．０９５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９５％）をオフホワイト粉末として得た。

42-5) 4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4] oct-5-yl ] -Phenyl} -N-methyl-butyramide (88) [ND-6]
4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4] octa-5 in THF (10 ml) To the suspension of -yl] -phenyl} -butyric acid (89) (0.097 g, 0.2 mmol) was added thionyl chloride (0.019 ml, 0.26 mmol) at -5 ° C. The medium was stirred at −5 ° C. for 1 hour. Methylamine was then bubbled through the mixture at -5 ° C for 30 minutes. The medium was filtered. The filtrate was concentrated and separated by chromatography (dichloromethane: acetone, 75:25) to give 4- {4- [7- (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo. -5,7-diaza-spiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -N-methyl-butyramide (88) [ND-6] (0.095 g, 0.19 mmol, 95%) off Obtained as a white powder.

４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンイミドアミド（８７）［ＮＤ−３］
４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（８８）［ＮＤ−６］（４．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．９４μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に−４０℃でトリフリック酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ、１．７５μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃に３時間かけて加温した。次いで、溶液を−４０℃に冷却し、アンモニアをバブリングによって導入した。次いで、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。水系での後処理なしに、１０％メタノールの酢酸エチル溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンイミドアミド（８７）［ＮＤ−３］（２．９ｍｇ、７２％）を無色オイルとして得た。

4- (4- (7- (4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octa-an-5-yl) phenyl ) -N-methylbutanimidoamide (87) [ND-3]
4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -Triflic acid anhydride (N-methyl-butyramide (88) [ND-6] (4.0 mg, 0.008 mmol) and pyridine (1.94 μL, 0.02 mmol) in dichloromethane (3 mL) at −40 ° C. Tf ₂ O, 1.75 μL, 0.01 mmol) was added slowly. The mixture was warmed to 0 ° C. over 3 hours. The solution was then cooled to −40 ° C. and ammonia was introduced by bubbling. The reaction was then warmed to room temperature and stirred overnight. 4- (4- (7- (4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-) by flash chromatography using 10% methanol in ethyl acetate without workup in aqueous system. 6-Thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-an-5-yl) phenyl) -N-methylbutanimidoamide (87) [ND-3] (2.9 mg, 72%) as a colorless oil Got as.

ＮＤ−７及びＮＤ−８の合成
ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（８６）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０％、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）懸濁液にマロン酸ジメチル（１．０４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、続いて１−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。生成した混合物を７０℃で終夜撹拌し、次いで２１℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製して、ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（８６）（０．９０ｇ、７３％）を淡黄色がかった固体として得た。

Synthesis of ND-7 and ND-8 Dimethyl 2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (86)
To a suspension of sodium hydride (NaH, 60%, 0.40 g, 10.0 mmol) in anhydrous DMF (10 mL), dimethyl malonate (1.04 mL, 9.1 mmol) was added dropwise under ice cooling, followed by A solution of 1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenzene (1.00 g, 4.55 mmol) in anhydrous DMF (3 mL) was added dropwise under an argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 70 ° C. overnight and then cooled to 21 ° C. The reaction mixture was quenched with saturated NH ₄ Cl and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The organic layer is dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to give dimethyl 2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate. (86) (0.90 g, 73%) was obtained as a pale yellowish solid.

トリメチル１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシラート（８５）
ニトロジエステル、ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（８６）（０．４４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、触媒作用量のナトリウムメトキシドを２１℃でアルゴン下で添加した。反応混合物を同じ温度で４０時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：１）で精製して、トリメチル１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシラート（８５）（０．４９ｇ、８５％）を得た。

Trimethyl 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) propane-1,1,3-tricarboxylate (85)
To a solution of nitro diester, dimethyl 2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (86) (0.44 g, 1.62 mmol) and methyl acrylate (0.22 mL, 2.43 mmol) in anhydrous methanol (5 mL). A catalytic amount of sodium methoxide was added at 21 ° C. under argon. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 40 hours and then diluted with dichloromethane (50 mL). The resulting mixture was washed with water, brine and dried. The residue obtained after evaporation of the solvent was purified on silica gel (hexane: ethyl acetate, 8: 1) to give trimethyl 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) propane-1,1,3-tricarboxylate ( 85) (0.49 g, 85%).

メチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタノアート（８４）
化合物トリメチル１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシラート（８５）（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（０．１１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍＬ）の蒸留ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を１５５℃に終夜加熱した。反応混合物を２１℃に冷却し、次いで水を添加し酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して処理した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：１）によって精製して、所望のメチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタノアート（８４）（６９ｍｇ、４５％）及びジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ペンタンジオアート（８３）（７２ｍｇ、３８％）を得た。

Methyl 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (84)
Compounds trimethyl 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) propane-1,1,3-tricarboxylate (85) (0.23 g, 0.63 mmol), sodium chloride (0.11 g, 1.90 mmol) and A solution of water (0.15 mL) in distilled dimethyl sulfoxide (4 mL) was heated to 155 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to 21 ° C., then treated by adding water and extracting with ethyl acetate (2 × 50 mL). The organic layer is dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 8: 1) to give the desired methyl 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl). ) Butanoate (84) (69 mg, 45%) and dimethyl 2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) pentanedioate (83) (72 mg, 38%).

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタン酸（８２）
メチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタノアート（８４）（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２１℃で終夜撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタン酸（８２）（４０ｍｇ、９８％）を得た。残留物を更に精製せずに使用した。

4- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (82)
To a solution of methyl 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (84) (43 mg, 0.18 mmol) in methanol (1 mL) and water (3 mL) was added sodium hydroxide (0.18 g, 4.50 mmol). Added. The reaction mixture was stirred at 21 ° C. overnight. The reaction mixture was quenched with 1N HCl solution and extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated to give 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (82) (40 mg, 98%). The residue was used without further purification.

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８１）
塩化チオニル（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、−５℃で冷却された４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタン酸（８２）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に徐々に添加した。混合物を−５℃で更に１時間撹拌した。（その４０％水溶液から新しく蒸留された）過剰のメチルアミンを反応媒体に添加した。第２の混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を混合物に添加し、それを塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８１）（１８ｍｇ、８５％）を得た。 4- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) -N-methylbutanamide (81)
A solution of thionyl chloride (0.01 mL, 0.11 mmol) in 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (82) (20 mg, 0.09 mmol) in DMF (3 mL) cooled at −5 ° C. Was gradually added. The mixture was stirred at -5 ° C for an additional hour. Excess methylamine (freshly distilled from its 40% aqueous solution) was added to the reaction medium. The second mixture was stirred for an additional hour. Ethyl acetate (30 mL) was added to the mixture and it was washed with brine (2 × 30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated to give 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -N-methylbutanamide (81) (18 mg, 85%).

４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８０）
化合物４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８１）（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を２１℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、所望の４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８０）（１４ｍｇ、８６％）を得た。

4- (4-Amino-2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (80)
Compound 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -N-methylbutanamide (81) (18 mg, 0.07 mmol), Fe (30 mg, 0.52 mmol) and AcOH (1 mL) in ethyl acetate (3 mL) Was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 21 ° C. and then filtered. The organic layer is concentrated and the residue is purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give the desired 4- (4-amino-2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (80). (14 mg, 86%) was obtained.

４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（７９）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（８０）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（７９）（１０ｍｇ、９２％）を得た。

4- (4- (1-cyanocyclobutylamino) -2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (79)
4- (4-Amino-2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (80) (8 mg, 0.04 mmol), cyclobutanone (5 mg, 0.08 mmol) and trimethylsilylcyanide (TMSCN, 8 mg, 0.08 mmol) The mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 15 hours. To the medium was added ethyl acetate (2 × 20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give 4- (4- (1-cyano-cyclobutyl) -2 -Fluorophenyl) -N-methylbutanamide (79) (10 mg, 92%) was obtained.

４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（７８）［ＮＤ−７］
４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（７９）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を８０℃に１６時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９５：５）によって精製して、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（７８）［ＮＤ−７］（８ｍｇ、６２％）を淡黄色がかった固体として得た。 4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl)- 2-Fluorophenyl) -N-methylbutanamide (78) [ND-7]
4- (4- (1-cyanocyclobutylamino) -2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (79) (7 mg, 0.02 mmol) and 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) A mixture of (12 mg, 0.05 mmol) in DMF (1 mL) was microwave heated to 80 ° C. for 16 hours. To this mixture was added methanol (3 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 95: 5) to give 4- (4- (7- (4-cyano-3- (Trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-an-5-yl) -2-fluorophenyl) -N-methylbutanamide (78) [ ND-7] (8 mg, 62%) was obtained as a pale yellowish solid.

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７７）
塩化チオニル（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、−５℃で冷却された４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタン酸（８２）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に徐々に添加した。混合物を−５℃で更に１時間撹拌した。（その４０％水溶液から新しく蒸留された）過剰のジメチルアミンを反応媒体に添加した。第２の混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を混合物に添加し、それを塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７７）（１８ｍｇ、８７％）を得た。

4- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (77)
A solution of thionyl chloride (0.01 mL, 0.11 mmol) in 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (82) (18 mg, 0.08 mmol) in DMF (3 mL) cooled at −5 ° C. Was gradually added. The mixture was stirred at -5 ° C for an additional hour. Excess dimethylamine (freshly distilled from its 40% aqueous solution) was added to the reaction medium. The second mixture was stirred for an additional hour. Ethyl acetate (30 mL) was added to the mixture and it was washed with brine (2 × 30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated to give 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (77) (18 mg, 87%).

４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７６）
化合物４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７７）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を２１℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、所望の４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７６）（１２ｍｇ、８７％）を得た。

4- (4-Amino-2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (76)
Compound 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (77) (15 mg, 0.06 mmol), Fe (20 mg, 0.37 mmol) and acetic acid (1 mL) in ethyl acetate (3 mL) ) The solution was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 21 ° C. and then filtered. The organic layer is concentrated and the residue is purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give the desired 4- (4-amino-2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide ( 76) (12 mg, 87%).

４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７５）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７６）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７５）（１２ｍｇ、８９％）を得た。

4- (4- (2-Cyanopropan-2-ylamino) -2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (75)
4- (4-Amino-2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (76) (10 mg, 0.05 mmol), cyclobutanone (6 mg, 0.09 mmol) and trimethylsilylcyanide (TMSCN, 9 mg, 0. 09 mmol) was heated to 80 ° C. and stirred for 15 hours. To the medium was added ethyl acetate (2 × 20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give 4- (4- (2-cyanopropan-2-ylamino) -2-Fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (75) (12 mg, 89%) was obtained.

４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７４）［ＮＤ−８］
４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７５）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を８０℃に１６時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９５：５）によって精製して、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７４）［ＮＤ−８］（８ｍｇ、６５％）を淡黄色がかった固体として得た。

4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl)- 2-Fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (74) [ND-8]
4- (4- (2-Cyanopropan-2-ylamino) -2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (75) (7 mg, 0.02 mmol) and 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzo A mixture of nitrile (96) (12 mg, 0.05 mmol) in DMF (1 mL) was microwave heated to 80 ° C. for 16 h. To this mixture was added methanol (3 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 95: 5) to give 4- (4- (7- (4-cyano-3- (Trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-an-5-yl) -2-fluorophenyl) -N, N-dimethylbutanamide (74 ) [ND-8] (8 mg, 65%) was obtained as a pale yellowish solid.

ＮＤ−９の合成
ジメチル２−（２−シアノエチル）−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（７３）
ニトロジエステル、ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（８６）（０．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（０．１１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、触媒作用量のナトリウムメトキシドを２１℃でアルゴン下で添加した。反応混合物を同じ温度で４０時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：１）で精製して、ジメチル２−（２−シアノエチル）−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（７３）（０．２５ｇ、５２％）を得た。

Synthesis of ND-9 Dimethyl 2- (2-cyanoethyl) -2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (73)
To a solution of nitrodiester, dimethyl 2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (86) (0.4 g, 1.47 mmol) and acrylonitrile (0.11 mL, 1.62 mmol) in anhydrous methanol (5 mL), the catalyst A working amount of sodium methoxide was added at 21 ° C. under argon. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 40 hours and then diluted with dichloromethane (50 mL). The resulting mixture was washed with water, brine and dried. The residue obtained after evaporation of the solvent was purified on silica gel (hexane: ethyl acetate, 8: 1) to give dimethyl 2- (2-cyanoethyl) -2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (73). (0.25 g, 52%) was obtained.

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタンニトリル（７２）
化合物ジメチル２−（２−シアノエチル）−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロナート（７３）（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（０．１０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍＬ）の蒸留ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、４ｍＬ）溶液を１５５℃に終夜加熱した。反応混合物を２１℃に冷却し、次いで水を添加し酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して処理した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：１）によって精製して、所望の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタンニトリル（７２）（７９ｍｇ、６５％）を得た。

4- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) butanenitrile (72)
The compound dimethyl 2- (2-cyanoethyl) -2- (2-fluoro-4-nitrophenyl) malonate (73) (0.19 g, 0.59 mmol), sodium chloride (0.10 g, 1.76 mmol) and water ( A solution of 0.15 mL) in distilled dimethyl sulfoxide (DMSO, 4 mL) was heated to 155 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to 21 ° C., then treated by adding water and extracting with ethyl acetate (2 × 50 mL). The organic layer was dried over MgSO _4, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 8: 1) to give the desired 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) Butanenitrile (72) (79 mg, 65%) was obtained.

４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル（７１）
化合物４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタンニトリル（７２）（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を２１℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、所望の４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル（７１）（３３ｍｇ、８３％）を得た。

4- (4-Amino-2-fluorophenyl) butanenitrile (71)
A solution of compound 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) butanenitrile (72) (47 mg, 0.23 mmol), Fe (78 mg, 1.40 mmol) and acetic acid (1 mL) in ethyl acetate (3 mL) was heated for 2 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled to 21 ° C. and then filtered. The organic layer was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give the desired 4- (4-amino-2-fluorophenyl) butanenitrile (71) (33 mg, 83 %).

１−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロベンジル）シクロブタンカルボニトリル（７０）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル（７１）（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、１−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロベンジル）シクロブタンカルボニトリル（７０）（４０ｍｇ、９２％）を得た。

1- (4- (3-cyanopropyl) -3-fluorobenzyl) cyclobutanecarbonitrile (70)
A mixture of 4- (4-amino-2-fluorophenyl) butanenitrile (71) (30 mg, 0.17 mmol), cyclobutanone (24 mg, 0.34 mmol) and trimethylsilylcyanide (TMSCN, 33 mg, 0.34 mmol) was dissolved in 80 Heated to 0 ° C. and stirred for 15 hours. To the medium was added ethyl acetate (2 × 20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give 1- (4- (3-cyanopropyl) -3-fluoro. (Benzyl) cyclobutanecarbonitrile (70) (40 mg, 92%) was obtained.

４−（５−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６９）［ＮＤ−９］
１−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロベンジル）シクロブタンカルボニトリル（７０）（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を８０℃に１６時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９５：５）によって精製して、４−（５−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６９）［ＮＤ−９］（４８ｍｇ、８０％）を淡黄色がかった固体として得た。

4- (5- (4- (3-Cyanopropyl) -3-fluorophenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (tri Fluoromethyl) benzonitrile (69) [ND-9]
1- (4- (3-cyanopropyl) -3-fluorobenzyl) cyclobutanecarbonitrile (70) (32 mg, 0.12 mmol) and 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) (62 mg,. (27 mmol) in DMF (1 mL) was microwave heated to 80 ° C. for 16 h. To this mixture was added methanol (3 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 95: 5) to give 4- (5- (4- (3-cyanopropyl)- 3-Fluorophenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (69) [ND-9] (48 mg , 80%) as a pale yellowish solid.

ＮＤ−１１及びＮＤ−１０の合成
４−（８−オキソ−５−（４−（４−オキソブチル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８）［ＮＤ−１０］
４−｛４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（６７）［ＮＤ−４］（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。生成した混合物を、両方の相が明瞭に分離し、有機層が透明になるまで、２１℃で撹拌した。抽出後、分離した有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。（６６）と（６８）の粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）によって精製して、４−（８−ヒドロキシ−５−（４−（４−オキソブチル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）（６６）（２０ｍｇ、３５％）及び４−（８−オキソ−５−（４−（４−オキソブチル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８）［ＮＤ−１０］（２３ｍｇ、４０％）を得た。

Synthesis of ND-11 and ND-10 4- (8-oxo-5- (4- (4-oxobutyl) phenyl) -6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl)- 2- (Trifluoromethyl) benzonitrile (68) [ND-10]
4- {4- [7- (4-Cyano-3-trifluoromethylphenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-5-yl] -phenyl} -butyric acid To a stirred solution of methyl ester (67) [ND-4] (61 mg, 0.12 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1M diisobutylaluminum hydride (DIBAL) in hexane (0.16 mL, 0.16 mmol) at −78 ° C. Added at. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with saturated Rochelle salt solution. The resulting mixture was stirred at 21 ° C. until both phases were clearly separated and the organic layer was clear. After extraction, the separated organic layer was dried using MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude mixture of (66) and (68) was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1) to give 4- (8-hydroxy-5- (4- (4-oxobutyl) phenyl)- 6-Thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) (66) (20 mg, 35%) and 4- (8-oxo-5- (4- (4-Oxobutyl) phenyl) -6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (68) [ND-10] (23 mg, 40 %).

４−（５−（４−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６５）［ＮＤ−１１］
４−（８−オキソ−５−（４−（４−オキソブチル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８）［ＮＤ−１０］（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物を０℃でアルゴン下で３０分間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、生成した溶液を２１℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル、１：４）によって精製して、４−（５−（４−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６５）［ＮＤ−１１］（６ｍｇ、３５％）を得た。

4- (5- (4- (3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) propyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4 ] Octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (65) [ND-11]
4- (8-Oxo-5- (4- (4-oxobutyl) phenyl) -6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (68) A mixture of [ND-10] (15 mg, 0.03 mmol) and ethylenediamine (2 μL, 0.04 mmol) in anhydrous dichloromethane (3 mL) was stirred at 0 ° C. under argon for 30 minutes. N-bromosuccinimide (NBS, 6 mg, 0.04 mmol) was added to the mixture and the resulting solution was stirred at 21 ° C. overnight. Saturated NaHCO ₃ solution was added to quench the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (ethanol: ethyl acetate, 1: 4) to give 4- (5- (4- (3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) propyl) Phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diaza-spiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (65) [ND-11] (6 mg, 35%).

ＮＤ−１２の合成
４−（４−ニトロフェニル）ブタナール（６４）
メチル４−（４−ニトロフェニル）ブタノアート（６３）（０．４５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。生成した混合物を、両方の相が明瞭に分離し、有機層が透明になるまで、２１℃で撹拌した。抽出後、分離した有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗製４−（４−ニトロフェニル）ブタナール（６４）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：１）によって精製して、４−（４−ニトロフェニル）ブタナール（６４）（０．２８ｇ、７２％）を得た。

Synthesis of ND-12 4- (4-Nitrophenyl) butanal (64)
To a stirred solution of methyl 4- (4-nitrophenyl) butanoate (63) (0.45 g, 2.02 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added 1M diisobutylaluminum hydride (DIBAL) in hexane (2.62 mL, 2.62 mmol). ) Was added at -78 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with saturated Rochelle salt solution. The resulting mixture was stirred at 21 ° C. until both phases were clearly separated and the organic layer was clear. After extraction, the separated organic layer was dried using MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude 4- (4-nitrophenyl) butanal (64) was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 8: 1) to give 4- (4-nitrophenyl) butanal (64) (0.28 g, 72%).

２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６２）
４−（４−ニトロフェニル）ブタナール（６４）（０．２８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（０．１ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を０℃でアルゴン下で３０分間撹拌した。ＮＢＳ（０．２６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、生成した溶液を２１℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン、１：１：０．２）によって精製して、２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６２）（０．２６ｇ、７６％）を得た。

2- (3- (4-Nitrophenyl) propyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (62)
A mixture of 4- (4-nitrophenyl) butanal (64) (0.28 g, 1.45 mmol) and ethylenediamine (0.1 mL, 1.59 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL) at 0 ° C. under argon for 30 minutes. Stir. NBS (0.26 g, 1.59 mmol) was added to the mixture and the resulting solution was stirred at 21 ° C. overnight. Saturated NaHCO ₃ solution was added to quench the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried using MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (ethanol: ethyl acetate: triethylamine, 1: 1: 0.2) to give 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -4,5-dihydro-1H- Imidazole (62) (0.26 g, 76%) was obtained.

２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６２）をメチル４−（４−ニトロフェニル）ブタノアート（６３）から合成する代替経路も使用した。それは以下のとおりである。エチレンジアミン（０．１ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（１．５９ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍＬ撹拌溶液に温度が１０℃を超えないように滴下した。メタン発生の最後にエステル（６３）（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。反応混合物を３時間還流させた。冷却後、溶液を水１ｍＬで滴下処理し、メタノール３ｍＬ及び塩化メチレン３ｍＬで希釈し、水蒸気浴上で１５分間還流させた。ＭｇＳＯ_４でろ過し、溶媒蒸発後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン、１：１：０．２）によって精製して、２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６２）（０．１０ｇ、４５％）を得た。

An alternative route to synthesize 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (62) from methyl 4- (4-nitrophenyl) butanoate (63) was also used. It is as follows. Ethylenediamine (0.1 mL, 1.59 mmol) was added dropwise to a 2 mL stirred solution of trimethylaluminum (1.59 mmol) in toluene so that the temperature did not exceed 10 ° C. At the end of methane evolution, ester (63) (0.22 g, 1.00 mmol) was added slowly at room temperature. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the solution was treated dropwise with 1 mL of water, diluted with 3 mL of methanol and 3 mL of methylene chloride, and refluxed for 15 minutes on a steam bath. After filtration over MgSO ₄ and evaporation of the solvent, the residue was purified by flash column chromatography (ethanol: ethyl acetate: triethylamine, 1: 1: 0.2) to give 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl. ) -4,5-dihydro-1H-imidazole (62) (0.10 g, 45%).

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６１）
ジクロロメタン（５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．０６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン雰囲気下で添加した。２０分間撹拌後、２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（６２）（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を反応混合物に添加した。５０分間撹拌後、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に加温した。５０分間撹拌後、アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を添加し、生成した混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）によって精製して、対応するイミダゾール（６１ｍｇ、８３％）を得た。イミダゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ_２Ｏ、５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２１℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６１）（７２ｍｇ、定量）を得た。

tert-Butyl 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (61)
Oxalyl chloride (0.07 mL, 0.79 mmol) was added to a solution of dichloromethane (5 mL) and dimethyl sulfoxide (0.06 mL, 0.79 mmol) at −78 ° C. under an argon atmosphere. After stirring for 20 minutes, 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (62) (74 mg, 0.32 mmol) in dichloromethane was added to the reaction mixture. After stirring for 50 minutes, triethylamine (0.22 mL, 1.59 mmol) was added and then the reaction mixture was warmed to room temperature. After stirring for 50 minutes, an aqueous ammonia solution (10 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with chloroform (20 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 10: 1) to give the corresponding imidazole (61 mg, 83%). To a solution of imidazole (50 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (5 mL) were added triethylamine (0.04 mL, 0.26 mmol) and tert-butoxycarbonyl anhydride (Boc ₂ O, 57 mg, 0.26 mmol). The reaction mixture was stirred at 21 ° C. overnight. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (20 mL). The organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 20: 1) to give tert-butyl 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (61) ( 72 mg, quantitative) was obtained.

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６０）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６１）（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に触媒作用量のＰｄ／Ｃの存在下で水素ガスを導入した。反応終了後、反応混合物をろ過し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）によって精製して、対応するアミン（５９ｍｇ、９０％）を得た。

tert-Butyl 2- (3- (4- (1-cyanocyclobutylamino) phenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (60)
A catalytic amount of Pd / C was added to a solution of tert-butyl 2- (3- (4-nitrophenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (61) (72 mg, 0.22 mmol) in ethyl acetate (5 mL). Hydrogen gas was introduced in the presence of After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, concentrated and then purified by flash column chromatography (dichloromethane: methanol, 10: 1) to give the corresponding amine (59 mg, 90%).

アミン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。媒体に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を添加し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６０）（５７ｍｇ、８２％）を得た。

A mixture of amine (55 mg, 0.18 mmol), cyclobutanone (26 mg, 0.36 mmol) and trimethylsilylcyanide (TMSCN, 36 mg, 0.36 mmol) was heated to 80 ° C. and stirred for 15 hours. To the medium was added ethyl acetate (2 × 20 mL) and then washed with water (2 × 20 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give tert-butyl 2- (3- (4- (1-cyano Cyclobutylamino) phenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (60) (57 mg, 82%) was obtained.

４−（５−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５９）［ＮＤ−１２］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（６０）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を８０℃に１６時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。第２の混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン、９：１）によって精製して、４−（５−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５９）［ＮＤ−１２］（２９ｍｇ、５２％）を淡黄色がかった固体として得た。

4- (5- (4- (3- (1H-imidazol-2-yl) propyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl)- 2- (Trifluoromethyl) benzonitrile (59) [ND-12]
tert-Butyl 2- (3- (4- (1-cyanocyclobutylamino) phenyl) propyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (60) (22 mg, 0.06 mmol) and 4-isothiocyanato-2-tri A mixture of fluoromethylbenzonitrile (96) (26 mg, 0.12 mmol) in DMF (1 mL) was microwave heated to 80 ° C. for 16 hours. To this mixture was added methanol (3 mL) and 1N aqueous HCl (3 mL). The second mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water (30 mL), treated with saturated NaHCO ₃ solution and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried using MgSO ₄ , concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: acetone, 9: 1) to give 4- (5- (4- (3- (1H-imidazole). -2-yl) propyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octane-7-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (59) [ND- 12] (29 mg, 52%) was obtained as a pale yellowish solid.

当業者は、本明細書に記載の合成を改変し、及び／又は組み合わせて、別のジアリールヒダントイン化合物を製造することができる。

One skilled in the art can modify and / or combine the syntheses described herein to produce other diarylhydantoin compounds.

ＮＤ−１３の合成
４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルブタンアミド（１１３）
予見される別の化合物は、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルブタンアミド（１１３）［ＮＤ−１３］である。 Synthesis of ND-13 4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octa-an- 5-yl) -2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-N-methylbutanamide (113)
Another compound envisioned is 4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octa -An-5-yl) -2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-N-methylbutanamide (113) [ND-13].

４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルブタンアミド（１１３）［ＮＤ−１３］を製造する合成経路の一例は、以下である。

4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl)- An example of a synthetic route for producing 2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-N-methylbutanamide (113) [ND-13] is as follows.

あるいは、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルブタンアミド（１１３）［ＮＤ−１３］は、合成（９２）［ＮＤ−２］と類似の様式で合成することができる。溶媒、例えばＤＭＦ中の４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９６）と４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミド（１１１）の混合物をマイクロ波照射下で８０℃で６時間加熱する。

Alternatively, 4- (4- (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl ) -2-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-N-methylbutanamide (113) [ND-13] can be synthesized in a similar manner to synthesis (92) [ND-2]. Of 4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzonitrile (96) and 4- (4- (1-cyanocyclobutylamino) phenyl) -N, 2,2-trimethylbutanamide (111) in a solvent such as DMF The mixture is heated at 80 ° C. for 6 hours under microwave irradiation.

この混合物にアルコール、例えばメタノール、及び酸、例えば塩酸水溶液を添加する。第２の混合物を１．５時間還流させる。室温に冷却後、反応混合物を冷水に注ぎ、例えば酢酸エチルで抽出する。有機層を、例えばＭｇＳＯ_４を用いて、乾燥させ、濃縮し、残留物を、例えばヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、精製して、４−（４−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−アン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルブタンアミド（１１３）［ＮＤ−１３］を得る。

To this mixture is added an alcohol, such as methanol, and an acid, such as aqueous hydrochloric acid. The second mixture is refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured into cold water and extracted, for example with ethyl acetate. The organic layer is dried, eg using MgSO ₄ , concentrated and the residue is purified by silica gel column chromatography using eg hexane: ethyl acetate (2: 1) to give 4- (4- ( 7- (4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro [3.4] oct-an-5-yl) -2-fluorophenyl)- 2,2-Dimethyl-N-methylbutanamide (113) [ND-13] is obtained.

発明化合物は、以下の式の化合物も含む。

Inventive compounds also include compounds of the following formula:

化合物の薬理学的検討
合成経路について上で述べた化合物を、参照により本明細書に援用するＰＣＴ出願番号ＵＳ０４／４２２２１、ＵＳ０５／０５５２９及びＵＳ０６／１１４１７並びに米国特許出願第１１／４３３，８２９号に類似したスクリーニング手順を利用して、ホルモン不応性前立腺癌細胞についてＡＲに対する拮抗及び作動活性をスクリーニングすることによって評価することができる。 Pharmacological studies of compounds The compounds described above for the synthetic route are described in PCT application numbers US04 / 42221, US05 / 05529 and US06 / 11417 and US patent application Ser. No. 11 / 433,829, which are incorporated herein by reference. Similar screening procedures can be utilized to assess antagonism and agonist activity against AR for hormone refractory prostate cancer cells.

ｉｎｖｉｔｒｏバイオアッセイ
レポーターアッセイによるＡＲに対する化合物の効果
例えば、化合物は、ホルモン不応性前立腺癌細胞系における人工アンドロゲン受容体（ＡＲ）応答レポーター系を使用した試験に供することができる。前立腺癌ＬＮＣａＰ細胞は、内因性レベルの約５倍のＡＲを安定に発現するように操作されている。外因性ＡＲは、どちらも合成アンドロゲンＲ１８８１によって安定化される点で、内因性ＡＲに類似した諸性質を有する。ＡＲが過剰発現された細胞は、ＡＲ応答レポーターを安定に取り込むようにも操作されており、この細胞のレポーター活性は、ホルモン不応性前立腺癌の特徴を示す。この細胞は、低濃度の合成アンドロゲンＲ１８８１に応答し、高濃度のビカルタミドによってのみ阻害され、ビカルタミドによって作動活性を示す。ビカルタミドは、ＡＲ応答レポーターを阻害し、ホルモン感受性前立腺癌細胞において作動活性を持たない。 In Vitro Bioassay Effect of Compounds on AR by Reporter Assay For example, compounds can be subjected to testing using an artificial androgen receptor (AR) responsive reporter system in hormone refractory prostate cancer cell lines. Prostate cancer LNCaP cells have been engineered to stably express approximately 5 times the endogenous level of AR. Exogenous AR has properties similar to endogenous AR in that both are stabilized by the synthetic androgen R1881. Cells over-expressing AR have also been engineered to stably take up AR-responsive reporters, whose reporter activity is characteristic of hormone refractory prostate cancer. The cells respond to low concentrations of the synthetic androgen R1881 and are inhibited only by high concentrations of bicalutamide and show agonistic activity by bicalutamide. Bicalutamide inhibits the AR response reporter and has no agonist activity in hormone sensitive prostate cancer cells.

合成について上で述べた化合物の拮抗活性は、１００ｐＭのＲ１８８１の存在下で調べることができる。操作されたＬＮＣａＰ細胞（ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＮ−ＡＲとも略記する。）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むイスコフ培地中で維持する。薬物処理の２日前に、１０％チャコール処理ＦＢＳ（ＣＳ−ＦＢＳ）を含むイスコフ培地中で細胞を増殖させて、アンドロゲンを取り除く。細胞を分割し、１０％ＣＳ−ＦＢＳを含むイスコフ培地中で１００ｐＭＲ１８８１及び漸増濃度の試験化合物と一緒に増殖させる。２日間インキュベーション後、レポーター活性を評価する。ビカルタミドを対照物質として使用する。 The antagonistic activity of the compounds described above for synthesis can be examined in the presence of 100 pM R1881. Engineered LNCaP cells (abbreviated as LNCaP-AR, LN-AR) are maintained in Iskov medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). Two days prior to drug treatment, cells are grown in Iskov media containing 10% charcoal treated FBS (CS-FBS) to remove androgens. Cells are split and grown with 100 pM R1881 and increasing concentrations of test compound in Iskov medium with 10% CS-FBS. After 2 days incubation, reporter activity is assessed. Bicalutamide is used as a control substance.

ホルモン不応性前立腺癌におけるＡＲ過剰発現のこれまで認識されていない一性質は、拮抗物質を作動物質に切り換えるその能力である。したがって、作動活性が最小の化合物又は作動活性のない化合物のみが、この疾患に対する抗アンドロゲン薬に適格である。種々の化合物の作動活性を求めるために、ＬＮ−ＡＲ系における尺度としてＡＲ応答レポーターを使用して、Ｒ１８８１の非存在下で、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する刺激活性を調べることができる。ビカルタミドは、ホルモン不応性前立腺癌においてＡＲを活性化し得る。ＲＵ５９０６３及び米国特許第５，７０５，６５４号に例として列挙された他の抗アンドロゲン化合物は、ホルモン不応性前立腺癌においてＡＲを活性化し得る。 One previously unrecognized property of AR overexpression in hormone refractory prostate cancer is its ability to switch antagonists to agonists. Therefore, only compounds with minimal or no agonist activity are eligible for antiandrogens against this disease. To determine the agonist activity of various compounds, the AR response reporter can be used as a measure in the LN-AR system to determine stimulatory activity against the androgen receptor (AR) in the absence of R1881. Bicalutamide can activate AR in hormone refractory prostate cancer. Other antiandrogenic compounds listed by way of example in RU59063 and US Pat. No. 5,705,654 can activate AR in hormone refractory prostate cancer.

ＡＲ阻害剤の特異性を調べるために、核内受容体ファミリーにおけるＡＲの最も近いメンバーであるグルココルチコイド受容体（ＧＲ）を過剰発現するＬＮＣａＰ細胞において化合物を試験することができる。この細胞は、ＧＲ応答レポーターを保有することもでき、レポーター活性は、ＧＲ作動物質であるデキサメタゾンによって誘導することができ、誘導は、ＧＲ阻害剤であるＲＵ４８６によって遮断することができる。 To examine the specificity of AR inhibitors, compounds can be tested in LNCaP cells that overexpress the glucocorticoid receptor (GR), the closest member of AR in the nuclear receptor family. The cells can also carry a GR response reporter, the reporter activity can be induced by the GR agonist dexamethasone, and the induction can be blocked by the GR inhibitor RU486.

前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の分泌レベルを測定することによるＡＲに対する化合物の効果
ＰＳＡレベルは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の指標である。化合物が生理学的環境においてＡＲ機能に影響を及ぼすかどうかを調べるために、ＡＲが過剰発現されたＬＮＣａＰ細胞（ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＮ−ＡＲとも略記する。）においてＲ１８８１によって誘導される内因性ＰＳＡの分泌レベルを測定することができる。ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞は、アンドロゲン受容体を発現させるプラスミドを導入した前立腺細胞のリンパ節癌腫の一系統である。ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞は、１０％ＦＢＳを含むイスコフ培地中で維持される。薬物処理の２日前に、１０％ＣＳ−ＦＢＳを含むイスコフ培地中で細胞を増殖させて、アンドロゲンを取り除く。細胞を分割し、１０％ＣＳ−ＦＢＳを含むイスコフ培地中で適切な濃度のＲ１８８１及び試験化合物と一緒に増殖させる。４日間のインキュベーション後、分泌ＰＳＡレベルをＰＳＡＥＬＩＳＡキット（ＡｍｅｒｉｃａｎＱｕａｌｅｘ、ＳａｎＣｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）を用いて分析する。 Effect of compounds on AR by measuring secretory level of prostate specific antigen (PSA) PSA level is an indicator of androgen receptor (AR) activity in prostate cancer. To investigate whether a compound affects AR function in a physiological environment, endogenous PSA induced by R1881 in LNCaP cells overexpressed AR (LNCaP-AR, also abbreviated as LN-AR). Secretion levels can be measured. LNCaP-AR cells are a lineage of prostate cell lymph node carcinoma into which a plasmid that expresses the androgen receptor has been introduced. LNCaP-AR cells are maintained in Iskov medium containing 10% FBS. Two days before drug treatment, cells are grown in Iskov medium containing 10% CS-FBS to remove androgens. Cells are split and grown with the appropriate concentration of R1881 and test compound in Iskov medium containing 10% CS-FBS. After 4 days of incubation, secreted PSA levels are analyzed using a PSA ELISA kit (American Qualex, San Clemente, CA).

ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞の分泌ＰＳＡレベルは、２５ｐＭＲ１８８１によって強力に誘導される。対照的に、ＰＳＡは、親ＬＮＣａＰ細胞ではＲ１８８１濃度が１００ｐＭに達するまで誘導されない。したがって、ホルモン不応性前立腺癌におけるＡＲは、アンドロゲンに対して高感受性である。ＡＲ活性に対する用量依存的阻害を実施して、ＰＳＡ発現の阻害における種々の化合物のＩＣ５０を測定する。 Secreted PSA levels in LNCaP-AR cells are strongly induced by 25 pM R1881. In contrast, PSA is not induced in parental LNCaP cells until the R1881 concentration reaches 100 pM. Thus, AR in hormone refractory prostate cancer is highly sensitive to androgens. Dose-dependent inhibition on AR activity is performed to determine the IC50 of various compounds in inhibiting PSA expression.

ホルモン不応性前立腺癌におけるＡＲに対する選択化合物の作動活性は、分泌ＰＳＡを代用マーカーとして使用して調べることができる。そのために、アンドロゲンを欠乏させたＡＲが過剰発現されたＬＮＣａＰ細胞を、合成について上で述べた漸増濃度の化合物と一緒にＲ１８８１の非存在下でインキュベートし、培地中の分泌ＰＳＡを４日後に測定する。 The agonistic activity of selected compounds against AR in hormone refractory prostate cancer can be examined using secreted PSA as a surrogate marker. To that end, androgen-depleted AR overexpressed LNCaP cells were incubated with increasing concentrations of the compounds described above for synthesis in the absence of R1881, and secreted PSA in the medium was measured after 4 days. To do.

ＲＵ５９０６３及び米国特許第５，７０５，６５４号に例として列挙された他の抗アンドロゲン化合物は、ホルモン不応性前立腺癌においてＰＳＡ発現を刺激し得る。 Other antiandrogenic compounds listed by way of example in RU59063 and US Pat. No. 5,705,654 can stimulate PSA expression in hormone refractory prostate cancer.

ＭＴＳアッセイによるＡＲミトコンドリア活性に対する化合物の効果
ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞は、１０％ＦＢＳを含むイスコフ培地中で維持することができる。ホルモン不応性前立腺癌細胞の増殖に対するその効果について化合物を調べる。過剰発現されたＬＮＣａＰ細胞を使用する。というのは、この細胞は、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでホルモン不応性前立腺癌細胞として挙動するからである。ＭＴＳアッセイによるミトコンドリア活性を増殖の代わりに測定する。過剰発現されたＡＲを有するＬＮＣａＰ細胞（ＬＮ−ＡＲ）を１０％ＦＢＳを含むイスコフ培地中で維持する。薬物処理の２日前に、１０％ＣＳ−ＦＢＳを含むイスコフ培地中で細胞を増殖させて、アンドロゲンを取り除く。次いで、細胞を分割し、１０％ＣＳ−ＦＢＳを含むイスコフ培地中で適切な濃度のＲ１８８１及び漸増濃度の試験化合物と一緒に増殖させる。４日間インキュベーション後、細胞増殖をＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によってモニターする。 Effect of compounds on AR mitochondrial activity by MTS assay LNCaP-AR cells can be maintained in Iskov medium containing 10% FBS. The compound is tested for its effect on the growth of hormone refractory prostate cancer cells. Overexpressed LNCaP cells are used. This is because the cells behave as hormone refractory prostate cancer cells in vitro and in vivo. Mitochondrial activity by MTS assay is measured instead of proliferation. LNCaP cells with overexpressed AR (LN-AR) are maintained in Iskov medium with 10% FBS. Two days before drug treatment, cells are grown in Iskov medium containing 10% CS-FBS to remove androgens. The cells are then split and grown together with an appropriate concentration of R1881 and increasing concentrations of test compound in Iskov medium containing 10% CS-FBS. After 4 days incubation, cell proliferation is monitored by MTS (Promega, Madison, WI).

レポーターアッセイ及びＰＳＡアッセイと一致して、ＡＲが過剰発現されたＬＮＣａＰの増殖は、２５μＭのＲ１８８１によって刺激されるが、親細胞はＲ１８８１濃度が１００μＭに達するまで刺激されない。１００ｐＭＲ１８８１の存在下でホルモン不応性前立腺癌の増殖に対する化合物の阻害効果を測定する。ビカルタミドは、ホルモン不応性前立腺癌を阻害しない。 Consistent with the reporter and PSA assays, the growth of AR overexpressed LNCaP is stimulated by 25 μM R1881, but the parental cells are not stimulated until the R1881 concentration reaches 100 μM. The inhibitory effect of the compound on the growth of hormone refractory prostate cancer in the presence of 100 pM R1881 is measured. Bicalutamide does not inhibit hormone refractory prostate cancer.

ＭＴＳアッセイにおける増殖阻害がＡＲを標的にすることによって起こるかどうかを調べるために、ＡＲ発現のない前立腺癌細胞系であるＤＵ−１４５細胞において化合物を試験することができる。２種類の一般に使用される乳癌細胞であるＭＣＦ７及びＳｋＢｒ３、又は正常なマウス線維芽細胞系である３Ｔ３など、ＡＲが発現された前立腺癌細胞以外の細胞を阻害するその能力について化合物を試験することができる。 To examine whether growth inhibition in the MTS assay occurs by targeting AR, compounds can be tested in DU-145 cells, a prostate cancer cell line without AR expression. Testing a compound for its ability to inhibit cells other than AR cancer-expressed prostate cancer cells, such as two commonly used breast cancer cells, MCF7 and SkBr3, or the normal mouse fibroblast cell line 3T3 Can do.

種々のアッセイによる観測結果に基づいて、化合物をその活性順に位置づけることができる。 Based on observations from various assays, compounds can be placed in order of their activity.

ホルモン不応性前立腺癌異種移植腫ように対する阻害効果
ホルモン不応性前立腺癌に対する化合物のｉｎｖｉｖｏ効果を調べることができる。ＡＲが過剰発現されたＬＮＣａＰ細胞から樹立された異種移植腫ように対する化合物の効果を調べることができる。Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ）中の操作された細胞を、去勢された雄性ＳＣＩＤマウスの側腹部に皮下注射する。腫ようサイズをノギスを用いて３次元的に毎週測定する。異種移植腫ようが樹立された（例えば、少なくとも４０ｍｍ^３の腫ようサイズ）後、腫ようを有するマウスを無作為化し、異なる用量の化合物で経口的に１日１回処置する。ビカルタミドは、ホルモン不応性前立腺癌の増殖を阻害せず、ビヒクルと同じである。 Inhibitory Effect on Hormone Refractory Prostate Cancer Xenograft Tumor The in vivo effect of the compound on hormone refractory prostate cancer can be examined. The effect of compounds on xenograft tumors established from LNCaP cells overexpressing AR can be examined. Engineered cells in Matrigel (Collaborative Biomedical) are injected subcutaneously into the flank of castrated male SCID mice. Tumor size is measured weekly in three dimensions using a caliper. After xenograft tumors are established (eg, tumor size of at least 40 mm ³ ), mice with tumors are randomized and treated orally once daily with different doses of compounds. Bicalutamide does not inhibit the growth of hormone refractory prostate cancer and is the same as vehicle.

ホルモン不応性前立腺癌の別の異種移植モデルであるホルモン不応性ＬＡＰＣ４において化合物を試験することもできる。このモデルは、去勢マウスにおけるホルモン感受性前立腺癌の継代培養から樹立され、前立腺癌の臨床的進行を模倣する。ビカルタミドは、ホルモン不応性ＬＡＰＣ４異種移植モデルにおける増殖及びＰＳＡ発現を阻害せず、ビヒクルと同じである。 Compounds can also be tested in hormone refractory LAPC4, another xenograft model of hormone refractory prostate cancer. This model is established from the subculture of hormone-sensitive prostate cancer in castrated mice and mimics the clinical progression of prostate cancer. Bicalutamide does not inhibit growth and PSA expression in the hormone refractory LAPC4 xenograft model and is the same as vehicle.

ホルモン感受性前立腺癌細胞の増殖に対する阻害効果
化合物がホルモン感受性前立腺癌細胞を阻害するかどうかを判定するために、ミトコンドリア活性のＭＴＳを測定することによって、ＬＮＣａＰ細胞の増殖に対する化合物の効果を調べることができる。ビカルタミドは、ホルモン感受性ＬＮＣａＰ細胞を用量依存的に軽度に阻害する。 Inhibitory effect on growth of hormone-sensitive prostate cancer cells To determine whether a compound inhibits hormone-sensitive prostate cancer cells, the effect of the compound on the growth of LNCaP cells can be determined by measuring MTS of mitochondrial activity. it can. Bicalutamide mildly inhibits hormone-sensitive LNCaP cells in a dose-dependent manner.

ｉｎｖｉｖｏバイオアッセイ
ｔｈｅＡｎｉｍａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａａｔＬｏｓＡｎｇｅｌｅｓの指針に従って動物実験を実施する。動物をＴａｃｏｎｉｃから購入し、層流塔中の明確な細菌叢コロニー中で維持する。ＬＮＣａＰ−ＡＲ及びＬＮＣａＰ−ベクター細胞を１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地中で維持する。ＭａｔｒｉｇｅｌとＲＰＭＩの１：１培地１００μｌ中の１０^６個の細胞を、無処置の又は去勢された雄性ＳＣＩＤマウスの側腹部に皮下注射する。腫ようサイズをノギスを用いて３次元的（長さ×幅×深さ）に毎週測定する。腫ようサイズが約１００ｍｍ^３に達した後、マウスを投与群に無作為化する。薬物を１０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与する。薬力学的読み出し（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｒｅａｄｏｕｔ）を得るために、最後の処理から３時間後に動物を光学ＣＣＤカメラによって画像化する。光子／秒単位のルシフェラーゼ活性測定のために、ＲＯＩを腫よう全面にわたって抜き出す。 In vivo bioassay Animal experiments are performed according to the guidelines of the Animal Research Committee of the University of California at Los Angeles. Animals are purchased from Taconic and maintained in distinct bacterial flora colonies in the laminar flow tower. LNCaP-AR and LNCaP-vector cells are maintained in RPMI medium supplemented with 10% FBS. 10 ⁶ cells in 100 μl of Matrigel and RPMI 1: 1 medium are injected subcutaneously into the flank of untreated or castrated male SCID mice. Tumor size is measured weekly in three dimensions (length x width x depth) using calipers. After the tumor size reaches approximately 100 mm ³ , the mice are randomized into treatment groups. The drug is orally administered daily at 10 mg / kg and 50 mg / kg. To obtain a pharmacodynamic readout, the animals are imaged with an optical CCD camera 3 hours after the last treatment. The ROI is extracted over the entire tumor for luciferase activity measurement in photons / second.

ビカルタミド及び試験化合物の薬物動態学を、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した８週齢ＦＶＢマウスを使用してｉｎｖｉｖｏで評価する。マウスを各時点で３グループに分割する。２匹のマウスを薬物処理せず、２匹の別のマウスをビヒクル溶液で処理する。各グループを１０ｍｇ／キログラム体重で処理する。 The pharmacokinetics of bicalutamide and test compounds are evaluated in vivo using 8 week old FVB mice purchased from Charles River Laboratories. Mice are divided into 3 groups at each time point. Two mice are not drug treated and two other mice are treated with vehicle solution. Each group is treated with 10 mg / kilogram body weight.

薬物をＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００：Ｈ_２Ｏの１：５：１４混合物（ビヒクル溶液）に溶解させ、マウスの尾静脈から投与する。マウスを処理前に加熱ランプ下で約２０分間加温して、その尾静脈を拡張させる。各マウスをマウス拘束装置（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉ．Ｃａｔ＃０１−２８８−３２Ａ）に配置し、薬物のビヒクル溶液２００μｌを拡張された尾静脈に注射する。薬物投与後、動物を異なる時点、すなわち５ｍｎ、３０ｍｎ、２時間、６時間、１６時間でＣＯ_２吸入によって安楽死させる。ＣＯ_２に曝露後、心臓穿刺（１ｍｌＢＤシリンジ＋２７Ｇ５／８針）によって動物からすぐに採血する。経口投与の場合には、給餌シリンジを介した経口投与前に薬物をＤＭＳＯ：カルボキシメチルセルロース：Ｔｗｅｅｎ８０：Ｈ_２Ｏの５０：１０：１：９８９混合物に溶解させる。 The drug is dissolved in a 1: 5: 14 mixture of DMSO: PEG400: H ₂ O (vehicle solution) and administered through the tail vein of mice. Mice are warmed under a heat lamp for approximately 20 minutes before treatment to dilate their tail vein. Each mouse is placed in a mouse restraint device (Fisher Sci. Cat # 01-288-32A) and 200 μl of drug vehicle solution is injected into the expanded tail vein. Following drug administration, animals are euthanized by CO ₂ inhalation at different time points, ie 5 mn, 30 mn, 2 hours, 6 hours, 16 hours. After exposure to CO ₂ , blood is immediately drawn from the animals by cardiac puncture (1 ml BD syringe + 27G 5/8 needle). For oral administration, the drug is dissolved in a 50: 10: 1: 989 mixture of DMSO: carboxymethylcellulose: Tween 80: H ₂ O prior to oral administration via a feeding syringe.

血清試料をＨＰＬＣによって分析して薬物濃度を測定する。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ６００制御器及びＷａｔｅｒｓ２４８７検出器）はＡｌｌｔｉｍａＣ１８カラム（３μ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を備える。例えば、試験化合物は波長２５４ｎｍで検出することができ、ビカルタミドは波長２７０ｎｍで検出することができる。 Serum samples are analyzed by HPLC to determine drug concentration. The HPLC (Waters 600 pump, Waters 600 controller and Waters 2487 detector) is equipped with an Alltima C18 column (3μ, 150 mm × 4.6 mm). For example, the test compound can be detected at a wavelength of 254 nm, and bicalutamide can be detected at a wavelength of 270 nm.

ＨＰＬＣ分析用試料を以下の手順に従って調製する。 A sample for HPLC analysis is prepared according to the following procedure.

− 血球を血清から遠心分離によって分離する。 -Separate blood cells from serum by centrifugation.

− 血清４００μｌに１０μＭ内部標準溶液８０μｌ及びアセトニトリル５２０μｌを添加する。沈殿を注視する。 Add 80 μl of 10 μM internal standard solution and 520 μl acetonitrile to 400 μl serum. Watch the precipitate.

− 混合物を３分間ボルテックス撹拌し、次いで超音波下に３０分間置く。 Vortex the mixture for 3 minutes and then place under ultrasound for 30 minutes.

− 固体粒子をろ別し、又は遠心分離によって分離する。 -Solid particles are filtered off or separated by centrifugation.

− ろ液をアルゴン気流下で乾燥させる。ＨＰＬＣ分析して薬物濃度を測定する前にアセトニトリルで８０μｌに試料を戻す。 -Dry the filtrate under an argon stream. Return sample to 80 μl with acetonitrile before HPLC analysis to determine drug concentration.

− 薬物検量線を使用して、精度を向上させる。 -Use drug calibration curves to improve accuracy.

化合物の定常状態濃度（Ｃｓｓ）を測定し、ビカルタミドのそれと比較することができる。 The steady state concentration (Css) of the compound can be measured and compared to that of bicalutamide.

化合物の順位
化合物を順位づけるために、以下のデータを考慮することができる：ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ（ＬＮＣａＰ細胞系におけるＡＲ応答レポーター系、ＰＳＡレベル測定、ＭＴＳミトコンドリアアッセイ）及びｉｎｖｉｖｏ実験（直接測定される、又はルシフェラーゼレポーター遺伝子によって誘発される発光によって測定される腫ようサイズ、血しょうレベルに基づく薬物動態学的アッセイ）。順位を確定するのに考慮される諸特性としては、アンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗作用活性、ホルモン不応性細胞におけるＡＲアゴニズムの欠如、腫よう増殖の防止、腫ようの縮小、及び薬物動態学的挙動を挙げることができ、血中の滞留時間が長いほど有利である。 Compound Ranking To rank compounds, the following data can be considered: in vitro assays (AR response reporter system in LNCaP cell line, PSA level measurement, MTS mitochondrial assay) and in vivo experiments (measured directly) Or a pharmacokinetic assay based on tumor size, plasma levels measured by luminescence induced by a luciferase reporter gene). Properties considered to establish ranking include androgen receptor (AR) antagonism activity, lack of AR agonism in hormone refractory cells, prevention of tumor growth, tumor shrinkage, and pharmacokinetics The behavior can be mentioned, and the longer the residence time in the blood, the more advantageous.

高い順位がつけられた化合物は、ＡＲ拮抗物質として、さらにホルモン不応性前立腺癌治療薬としての使用に有利であり得る。この化合物は、良性前立腺肥大、脱毛、アクネなどの他のＡＲ関連疾患又は症状を治療するのに有用であり得る。高い順位がつけられた化合物は、グルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などの他の核内受容体の調節物質として、さらに、乳癌、卵巣癌、糖尿病、心疾患、及び代謝関連疾患などの核内受容体がある役割を果たす疾患の治療薬としても、有用であり得る。この化合物はアッセイにおいて、例えば、標準として、又は中間体若しくはプロドラッグとして、有用であり得る。 Highly ranked compounds may be advantageous for use as AR antagonists and as hormone refractory prostate cancer therapeutics. This compound may be useful for treating other AR-related diseases or conditions such as benign prostatic hypertrophy, hair loss, acne. Highly ranked compounds are also used as modulators of other nuclear receptors such as glucocorticoid receptor, estrogen receptor, and peroxisome proliferator-activated receptor, as well as breast cancer, ovarian cancer, diabetes, heart disease And as a therapeutic agent for diseases in which nuclear receptors play a role, such as metabolic-related diseases. This compound may be useful in an assay, for example, as a standard or as an intermediate or prodrug.

本願の化合物は、前立腺癌治療においてビカルタミドよりも優れる可能性がある。 The compounds of the present application may be superior to bicalutamide in treating prostate cancer.

薬剤組成物及び投与
本発明の化合物は、治療有効量の本明細書に定義された本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを用いて調製された、薬剤組成物として有用である。 Pharmaceutical Compositions and Administration Compounds of the invention are useful as pharmaceutical compositions prepared using a therapeutically effective amount of a compound of the invention as defined herein and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. It is.

本発明のジアリールヒダントイン化合物は、薬剤組成物として処方することができ、治療を必要とする対象、例えばヒト患者などのほ乳動物に、選択された投与経路に適合した種々の形態で、例えば、経口、経鼻、腹腔内若しくは非経口的に、静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路によって、又は組織への注射によって、投与することができる。 The diarylhydantoin compounds of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions and are administered to a subject in need of treatment, eg, a mammal such as a human patient, in various forms suitable for the chosen route of administration, eg, oral. Nasally, intraperitoneally or parenterally, by intravenous, intramuscular, topical or subcutaneous routes, or by injection into tissue.

したがって、本発明のジアリールヒダントイン化合物は、例えば、経口的に、不活性希釈剤、若しくは同化可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、又は吸入若しくは通気によって、全身投与することができる。本発明のジアリールヒダントイン化合物は、硬ゼラチンカプセル剤若しくは軟ゼラチンカプセル剤に封入することができ、圧縮して錠剤にすることができ、又は患者の食事の食品に直接組み入れることができる。経口治療投与の場合、ジアリールヒダントイン化合物は、１種類以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの剤形で使用することができる。ジアリールヒダントイン化合物は、ｆｍｅ不活性粉末担体と組み合わせることができ、対象が吸入することができ、又は吹き込むことができる。かかる組成物及び調製物は、少なくとも０．１％のジアリールヒダントイン化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は、変わり得ることは言うまでもなく、好都合には、所与の単位剤形重量の約２％から約６０％の間であり得る。治療上有用であるかかる組成物中のジアリールヒダントイン化合物量は、有効投与レベルが得られるような量である。 Accordingly, the diarylhydantoin compounds of the present invention may be administered systemically, for example, orally, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle such as an inert diluent, or an assimilable edible carrier, or by inhalation or insufflation. Can do. The diarylhydantoin compounds of the present invention can be enclosed in hard or soft gelatin capsules, compressed into tablets, or incorporated directly into the food of the patient's diet. For oral therapeutic administration, the diarylhydantoin compound can be combined with one or more excipients and ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers It can be used in the dosage form. The diarylhydantoin compound can be combined with a fme inert powder carrier and the subject can be inhaled or insufflated. Such compositions and preparations should contain at least 0.1% diarylhydantoin compounds. The proportions of the compositions and preparations can, of course, vary, and can conveniently be between about 2% and about 60% of a given unit dosage weight. The amount of diarylhydantoin compound in such compositions that is therapeutically useful is such that an effective dosage level is obtained.

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは以下を含むこともできる：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、若しくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテームなどの甘味剤、又はペパーミント、冬緑油、若しくはサクランボ香味剤などの香味剤。単位剤形がカプセル剤であるときには、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、植物油、又はポリエチレングリコールなどの液状担体を含むことができる。種々の他の材料が、剤皮として、又は固体単位剤形の物理的形態を改変するために、存在することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖などで被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ、又はオレンジ風味などの香味剤を含むことができる。任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料が、薬学的に許容され、使用量で実質的に無毒であるべきことは言うまでもない。さらに、ジアリールヒダントイン化合物は、徐放性調製物及び装置に組み入れることができる。例えば、ジアリールヒダントイン化合物を徐放性カプセル剤、徐放性錠剤及び徐放性丸剤に組み入れることができる。 Tablets, troches, pills, capsules, etc. may also contain: binders such as gum tragacanth, gum arabic, corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, corn starch, potato starch, alginic acid etc. Disintegrants, lubricants such as magnesium stearate, and sweeteners such as sucrose, fructose, lactose, or aspartame, or flavoring agents such as peppermint, winter green oil, or cherry flavoring. When the unit dosage form is a capsule, the unit dosage form can contain a vegetable oil or a liquid carrier such as polyethylene glycol, in addition to the types of materials described above. A variety of other materials can be present as a skin or to modify the physical form of the solid unit dosage form. For instance, tablets, pills, or capsules can be coated with gelatin, wax, shellac, sugar or the like. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring such as cherry or orange flavor. Of course, any material used to prepare any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts used. In addition, the diarylhydantoin compounds can be incorporated into sustained release preparations and devices. For example, diarylhydantoin compounds can be incorporated into sustained release capsules, sustained release tablets and sustained release pills.

ジアリールヒダントイン化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。ジアリールヒダントイン化合物溶液は、場合によっては無毒界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。分散液剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びその混合物中、並びにオイル中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含むことができる。 The diarylhydantoin compound can also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. The diarylhydantoin compound solution can be prepared in water, optionally mixed with a non-toxic surfactant. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin and mixtures thereof, and in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations can contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

注射又は注入に適切な医薬剤形としては、場合によってはリポソーム中に封入された、無菌注射又は注入用の液剤又は分散液剤を即座に調製できるようになされた、ジアリールヒダントイン化合物を含む無菌水溶液剤若しくは分散液剤又は無菌散剤を挙げることができる。いずれの場合においても、最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌で、流動性で、安定であるべきである。液状担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒グリセリルエステル及びその適切な混合物を含む、溶媒又は液状分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液剤の場合には必要な粒径を維持することによって、又は界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合において、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを、組成物中に使用することによって延長することができる。 A suitable pharmaceutical dosage form for injection or infusion is a sterile aqueous solution comprising a diarylhydantoin compound, which can be readily prepared as a sterile injection or infusion solution or dispersion, optionally encapsulated in liposomes. Or a dispersion liquid or a sterile powder can be mentioned. In any case, the final dosage form should be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or vehicle can be a solvent or liquid dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol and the like), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters, and suitable mixtures thereof. . The proper fluidity can be maintained, for example, by the formation of liposomes, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions or by the use of surfactants. The action of microorganisms can be prevented by various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, buffers or sodium chloride. Absorption of injectable compositions can be prolonged by using agents that delay absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin in the composition.

無菌注射液は、必要量のジアリールヒダントイン化合物を、必要に応じて上で列挙した種々の別の成分と一緒に、適切な溶媒に組み入れ、続いてフィルター滅菌することによって調製される。無菌注射液を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、あらかじめ無菌ろ過された溶液中に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末を生成する。 Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the required amount of diarylhydantoin compound, optionally together with various other ingredients listed above, in a suitable solvent followed by filter sterilization. For sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred method of preparation is by vacuum drying and lyophilization techniques, where the active ingredient present in a pre-sterilized filtered solution and any additional desired ingredients are powdered. Generate.

局所投与の場合には、ジアリールヒダントイン化合物を純粋な形態で適用することができる。しかし、一般に、固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、ジアリールヒダントイン化合物を組成物又は製剤として皮膚に投与することが望ましい。 For topical administration, the diarylhydantoin compound can be applied in pure form. However, it is generally desirable to administer the diarylhydantoin compound to the skin as a composition or formulation in combination with a dermatologically acceptable carrier that may be solid or liquid.

有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が挙げられる。別の固体担体としては、無毒の重合体のナノ粒子又は微粒子が挙げられる。有用な液状担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水／アルコール／グリコールのブレンドが挙げられ、ジアリールヒダントイン化合物を、場合によっては無毒界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解又は分散させることができる。芳香剤及び追加の抗菌剤などのアジュバントを、所与の用途に対して諸特性を最適化するために添加することができる。得られる液体組成物は、吸収剤パッドから適用することができ、包帯及び他の手当用品に含浸させるのに使用することができ、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。 Useful solid carriers include finely divided solids such as talc, clay, microcrystalline cellulose, silica, alumina and the like. Another solid support includes non-toxic polymeric nanoparticles or microparticles. Useful liquid carriers include water, alcohols or glycols or water / alcohol / glycol blends in which the diarylhydantoin compound is dissolved or dispersed at an effective level, optionally with a non-toxic surfactant. it can. Adjuvants such as fragrances and additional antimicrobial agents can be added to optimize the properties for a given application. The resulting liquid composition can be applied from an absorbent pad, used to impregnate bandages and other dressings, or sprayed onto the affected area using a pump-type or aerosol sprayer .

合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、又は改質無機材料などの増粘剤も液状担体と一緒に使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための展性のあるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成することができる。 Thickeners such as synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified cellulose, or modified inorganic materials can also be used with liquid carriers for malleability for direct application to the user's skin. Certain pastes, gels, ointments, soaps and the like can be formed.

ジアリールヒダントイン化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚用組成物の例は、当分野で公知であり、例えば、そのすべてを参照により本明細書に援用する、Ｊａｃｑｕｅｔ他（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ他（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。 Examples of useful dermatological compositions that can be used to deliver diarylhydantoin compounds to the skin are known in the art, for example, Jacquet et al. (US), which is hereby incorporated by reference in its entirety. No. 4,608,392), Geria (US Pat. No. 4,992,478), Smith et al. (US Pat. No. 4,559,157) and Wortzman (US Pat. No. 4,820,508). Please refer.

式Ｉの化合物の有用な投与量は、そのｉｎｖｉｔｒｏ活性と動物モデルにおけるｉｎｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に援用する米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。 Useful dosages of the compounds of formula I can be determined by comparing their in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for extrapolating effective dosages in mice and other animals to humans are known in the art, see, eg, US Pat. No. 4,938,949, incorporated herein by reference.

例えば、ローション剤などの液体組成物中のジアリールヒダントイン化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％又は約０．５〜１０重量％とすることができる。ゲル又は粉体などの半固体又は固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％又は約０．５〜２．５重量％とすることができる。 For example, the concentration of the diarylhydantoin compound in a liquid composition such as a lotion can be about 0.1 to 25% by weight or about 0.5 to 10% by weight. The concentration in a semi-solid or solid composition such as a gel or powder can be about 0.1 to 5% by weight or about 0.5 to 2.5% by weight.

治療に使用するのに必要なジアリールヒダントイン化合物の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療する症状の性質、並びに患者の年齢及び症状に応じても変動し、最終的には主治医又は臨床医の判断である。 The amount of diarylhydantoin compound required for use in therapy will vary not only depending on the particular salt selected, but also on the route of administration, the nature of the condition being treated, and the age and condition of the patient, and ultimately Is the judgment of the attending physician or clinician.

本発明の薬剤の有効な投与量及び投与経路は慣例的なものである。薬剤の正確な量（有効量）は、例えば、対象の種、年齢、体重及び全身又は臨床症状、治療する任意の障害の重症度又は機序、使用する特定の薬剤又はビヒクル、投与方法及び計画などに応じて、対象ごとに異なる。治療有効量は、当業者に公知の従来手順によって、経験的に決定することができる。例えば、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，ＭａｃｍｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋを参照されたい。例えば、有効量は、細胞培養アッセイ又は適切な動物モデルにおいて最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、かかる情報を使用して、ヒトにおける投与の有用な用量及び経路を決定することができる。治療量は、類似の治療薬の投与量との類似性によって選択することもできる。 Effective dosages and routes of administration of the agents of the present invention are conventional. The exact amount (effective amount) of the drug can be determined, for example, by the subject's species, age, weight and systemic or clinical symptoms, the severity or mechanism of any disorder being treated, the particular drug or vehicle used, the method of administration and the plan Depending on the subject, it varies from subject to subject. The therapeutically effective amount can be determined empirically by conventional procedures known to those skilled in the art. See, for example, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds. , Macmillan Publishing Co. , New York. For example, an effective amount can be estimated initially in cell culture assays or in appropriate animal models. Animal models can also be used to determine the appropriate concentration range and route of administration. Such information can then be used to determine useful doses and routes for administration in humans. The therapeutic amount can also be selected by similarity to the dose of similar therapeutic agents.

特定の投与方法及び投与計画は、症例の詳細（例えば、関係する対象、疾患、病態、及び治療が予防的かどうか）を考慮して、担当臨床医によって選択される。治療は、数日から数か月、さらには数年の期間にわたる化合物（単数又は複数）の１日１回投与又は１日複数回投与を含むことができる。 The particular method of administration and regimen will be selected by the attending clinician considering the details of the case (eg, subject concerned, disease, condition, and whether treatment is prophylactic). Treatment can include once daily administration or multiple daily administrations of the compound (s) over a period of days to months, or even years.

しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約０．１ｍｇ／キログラムを超える用量などの約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は約１から約１０ｍｇ／キログラムレシピエント体重／日の範囲である。例えば、適切な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ体重／日とすることができる。 In general, however, suitable doses are in the range of about 0.001 to about 100 mg / kg, such as about 0.01 to about 100 mg / kg body weight / day, such as a dose greater than about 0.1 mg / kg, or about 1 To about 10 mg / kilogram recipient weight / day. For example, a suitable dose can be about 0.1 mg / kg, 1 mg / kg, 10 mg / kg or 50 mg / kg body weight / day.

ジアリールヒダントイン化合物は、例えば、活性成分０．０５から１００００ｍｇ、０．５から１００００ｍｇ、５から１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ／単位剤形を含む、単位剤形で好都合には投与される。 The diarylhydantoin compounds are conveniently administered in unit dosage forms, including, for example, active ingredient 0.05 to 10,000 mg, 0.5 to 10,000 mg, 5 to 1000 mg, or about 100 mg / unit dosage form.

ジアリールヒダントイン化合物は、例えば、約０．５から約７５μＭ、約１から５０μＭ、約２から約３０μＭ、又は約５から約２５μＭのピーク血しょう中濃度が得られるように投与することができる。例示的な望ましい血しょう中濃度としては、少なくとも又はせいぜい０．０１、０．０２５、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００又は２００μＭが挙げられる。例えば、血しょう中レベルは、約１から１００マイクロモル濃度又は約１０から約２５マイクロモル濃度とすることができる。これは、例えば、場合によっては生理食塩水中の、０．０５から５％ジアリールヒダントイン化合物溶液の静脈内注射によって達成することができ、又はジアリールヒダントイン化合物約１〜１００ｍｇを含むボーラスとして経口投与することができる。望ましい血中レベルは、約０．００００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重／時間、例えば、少なくとも又はせいぜい０．００００５、０．０００５、０．００５、０．０５、０．５又は５ｍｇ／ｋｇ／時間を与える持続注入によって維持することができる。あるいは、かかるレベルは、約０．０００２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、ジアリールヒダントイン化合物少なくとも又はせいぜい０．０００２、０．００２、０．０２、０．２、２、２０又は５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む、断続的注入によって得ることができる。 The diarylhydantoin compound can be administered, for example, to obtain a peak plasma concentration of about 0.5 to about 75 μM, about 1 to 50 μM, about 2 to about 30 μM, or about 5 to about 25 μM. Exemplary desirable plasma concentrations include at least or at most 0.01, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 or 200 μM. For example, plasma levels can be about 1 to 100 micromolar or about 10 to about 25 micromolar. This can be accomplished, for example, by intravenous injection of 0.05 to 5% diarylhydantoin compound solution, optionally in saline, or administered orally as a bolus containing about 1 to 100 mg of diarylhydantoin compound. Can do. Desirable blood levels provide about 0.00005-5 mg / kg body weight / hour, for example at least or at most 0.00005, 0.0005, 0.005, 0.05, 0.5 or 5 mg / kg / hour Can be maintained by continuous infusion. Alternatively, such levels include about 0.0002 to 20 mg / kg body weight, such as at least or at most 0.0002, 0.002, 0.02, 0.2, 2, 20 or 50 mg / kg body weight of a diarylhydantoin compound. Can be obtained by intermittent injection.

ジアリールヒダントイン化合物は、好都合には、単一用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば２、３、４回／日以上の分割用量として、提供することができる。分割用量自体を、例えば、吸入器からの複数回吸入など、幾つかの別個の大ざっぱに間隔をおいた投与に更に分割することができる。 The diarylhydantoin compounds can be conveniently provided in a single dose or as divided doses administered at appropriate intervals, for example, as 2, 3, 4 or more divided doses per day. The divided dose itself can be further divided into several separate, roughly spaced doses, for example multiple inhalations from an inhaler.

幾つかの上記化合物は、ホルモン不応性前立腺癌細胞に対してほとんど又は全く作動活性を示さない。これらの化合物は、強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤であるので、前立腺癌の治療だけでなく、良性前立腺肥大、脱毛、アクネなどの他のＡＲ関連疾患又は症状の治療にも使用することができる。ＡＲは核内受容体ファミリーに属するので、これらの化合物は、エストロゲン受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などの他の核内受容体を標的にした薬物合成の足場として役立ち得る。したがって、これらの化合物は、さらに、乳癌、卵巣癌、糖尿病、心疾患、代謝関連疾患などの核内受容体がある役割を果たす他の疾患用に開発することもできる。 Some of the above compounds show little or no agonist activity against hormone refractory prostate cancer cells. Because these compounds are potent androgen receptor (AR) inhibitors, they should be used not only for the treatment of prostate cancer but also for the treatment of other AR-related diseases or conditions such as benign prostatic hypertrophy, hair loss, acne. Can do. Since AR belongs to the nuclear receptor family, these compounds may serve as scaffolds for drug synthesis targeting other nuclear receptors such as estrogen receptor, peroxisome proliferator activated receptor. Thus, these compounds can also be developed for other diseases in which nuclear receptors play a role, such as breast cancer, ovarian cancer, diabetes, heart disease, metabolic related diseases.

本明細書で説明及び考察した実施形態は、本発明を構成し、使用する、本発明者らに既知の最良の方法を当業者に教示することのみを意図するものである。本明細書における何ものも本発明の範囲を限定するとみなすべきでない。示した実施例はすべて代表的なものであり、非限定的なものである。上記教示に照らして当業者に理解されるように、本発明の上記実施形態は、本発明から逸脱することなく改変又は変更することができる。したがって、特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、具体的記述とは別な方法で本発明を実施できることを理解されたい。 The embodiments described and discussed herein are intended only to teach those skilled in the art the best manner known to the inventors for making and using the invention. Nothing in this specification should be considered as limiting the scope of the invention. All examples shown are representative and non-limiting. As will be appreciated by one skilled in the art in light of the above teachings, the above embodiments of the invention may be modified or changed without departing from the invention. It is therefore to be understood that within the scope of the appended claims and their equivalents, the invention may be practiced otherwise than as specifically described.

Claims

Invention described in the specification.