JP2013538561A - 核内繋留rnaの調節 - Google Patents
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Description
本出願は、電子フォーマットの配列リストと共に出願されている。配列リストは、2011年6月19日に作成された、BIOL0133WOSEQ.txtの名称の約724kbのサイズのファイルとして提供されている。電子フォーマット配列リスト中の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの全身投与は、肝臓および腎臓皮質中の高い組織中濃度、およびいくつかの他の組織、例えば、脂質、脾臓および特定の炎症性細胞中の中程度濃度を作り出す。脾臓および炎症性細胞への2’MOEギャップマー(gapmer)オリゴヌクレオチドの取込は、通常、肝臓よりも2〜5倍少ない。骨格、平滑筋および心筋、腫瘍ならびに脳、等の他の組織では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全身投与では、オリゴヌクレオチドの低、ないし無蓄積という結果になる。2’MOEギャップマーオリゴヌクレオチドの全身性送達では、骨格および心筋内濃度は、肝臓よりも約50倍低いという結果になる。組織内では、オリゴヌクレオチド分布は、細胞型に対して不均質である。例えば、糸球体、遠位尿細管上皮細胞およびリンパ球では、腎臓およびリンパ組織中の他の細胞に比べて、低いオリゴヌクレオチド取込を示す。薬力学的効果は、体内分布データと一致する。標的とする配列が高度に最適化されている場合であっても、2’MOEギャップマーオリゴヌクレオチドの全身投与は、WTマウスの骨格または心筋では、中程度の標的抑制を生じる(Crooke ST,ed.アンチセンス薬剤技術:原理、戦略および応用(Antisense Drug Technolgy:Principles,Strategies and Applications).2nded.Boca Raton:CRC Press;2008:273−304、中のBennett CF.2’−O−メトキシエチル修飾オリゴヌクレオチドの薬理学的特性(Pharmacological Properties of 2’−O−methoxyethyl−modified oligonucleotides))。筋肉および心臓中の標的に到達させるための最近の取り組みは、ASO化学または処方の改善に注力されており、失望させる結果となっている。オリゴヌクレオチド取込に抵抗性の組織または細胞中で顕在化する多くの疾患があるという理由から、このような組織および細胞中の遺伝子に関連した疾患を効果的に標的化する方法を開発する必要性が残されている。
本明細書記載の方法で使用可能な化学修飾されたオリゴヌクレオチドもまた、提供される。
特段の定義が提供されていなければ、本明細書記載の分析化学、合成有機化学、および医薬品化学に関連した命名、ならびにそれらの手続きおよび技術は、当技術分野でよく知られ、よく使われているものである。化学合成、および化学分析には、標準的な方法を使うことができる。認められる場合は、全ての特許、出願、出願公報および他の出版物、GENBANK受入番号および米国国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)および本明細書の開示全体を通して参照される他のデータ等のデータベースから得られる関連配列情報は、本明細書で考察された文書の一部、ならびにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「ヌクレオベース」は、別の核酸の塩基と対形成可能なヘテロ環式部分を意味する。
特定の実施形態は、核内繋留RNA(nrRNA)を抑制する方法、化合物、および組成物を提供する。
連鎖デオキシヌクレオシドで構成されるギャップセグメント;
連鎖ヌクレオシドで構成される5’ウイングセグメント;
連鎖ヌクレオシドで構成される3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。
10連鎖デオキシヌクレオシドで構成されるギャップセグメント;
5連鎖ヌクレオシドで構成される5’ウイングセグメント;
5連鎖ヌクレオシドで構成される3’ウイングセグメントを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
真核生物の核は、いくつかの区画および構造物を含む動的構造組織を有する。最も顕著な構造は、核小体の非膜構造であり、その中で、リボソームRNAが転写され、プロセッシングされる(Thiry,M.and Lanfontaine,D.L.J.Trends Cell Biol.2005.15:194−199)。また、クロマチンドメインも重要な構造で、細胞のゲノムDNAを収容し、その発現を調節する(Cremer,T.et al.,Crit.Rev.Eukaryotic Gene Expr.2000.10:179−212)。
細胞核、特に、哺乳動物細胞中の細胞核は、高度に組織化された構造である。特定のタンパク質および核酸が、核内構造体、例えば、核小体、カハール体、パラスペックル、および核スペックル中で濃縮されている(Platini and Lamond,2004)。これらの構造体の多くは、RNAの保持を介して遺伝子発現の制御に関与する。核内繋留の機序は、RNAのいくつかの構造体の機能により媒介されると考えられている。例えば、イノシン含有RNA(またはアデノシンからイノシンへの超編集を受けるRNA)ならびに伸長3’UTRを有するRNAおよび逆方向反復配列、例えば、Alu配列を有するRNAは、核内繋留に関連付けられている(Bond and Fox 2009)。逆方向反復配列、例えば、Alu反復を有するRNAは、二重鎖ヘアピンを形成することが示されている。これらのヘアピンは、リボ核タンパク質に結合し、アデノシンからイノシンへの(A−to−I)超編集を受けうる(Zhang and Carmichael2001;Bond and Fox,2009)。また、他の調査では、安定性の理由から、ヒトRNAにおけるA−to−I編集の重要性が示された(Athanasiadis,2004;Kim,2004)。他の調査では、変異伸長ヌクレオチド反復含有RNAが核タンパク質または他のタンパク質に結合するヘアピンを形成し、それにより、核中に隔離または保持されるようになることが示されている。
nrRNAは、通常、タンパク質コードRNAに比べて、より大きい安定性を有すると考えられている。比較に基づくnrRNAの安定性は、通常、それらの構造ならびにリボ核タンパク質複合体との結合に起因する(Viegas,S.C.and Arraiano,C.M.RNA Biol.2008.5230−243)。例えば、長い半減期を有するMALAT1転写物は、保存され、ゲノムでコードされた短いポリ(A)リッチな領域を有し、これがその成熟転写物の3’−末端の位置に短いポリAテール様部分を付与する。このような短いポリ(A)領域またはテールの存在は、以前、RNA安定性を確実にするのに有効であることが示されている(Peng,J.et al.,RNA 2005.11:958−965)。Uリッチモチーフは、また、RNAの安定性にある種の役割を果たすと考えられている。ポリAテール様部分、および近くのUリッチモチーフの存在は、MALAT−1の長い半減期およびそのエキソヌクレアーゼに対する抵抗性の理由であると考えられている(WiluszJ.E.et al.,Cell 2008.135:919−932)。
ノンコーディングRNA
大部分の哺乳類ゲノムは、タンパク質に翻訳されない、長いRNAの転写物に転写される。このような長いノンコーディングRNAは、以前には、細胞中のアーチファクトと考えられていたが、現在では、機能的に特徴付けされ始めている。長鎖ノンコーディングRNA(長鎖ncRNA)は、アンチセンスまたは抑制、および/または他の遺伝子発現の調節により、多くの機能、例えば、構造的、ハウスキーピング、サイレンシングの1つを果たすことができる。Mercer等(Mercer,T.R.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2008.105:716−721)は、成体マウス脳中で発現した849長鎖ncRNAを特定し、タンパク質コード能力のない大部分のプロセッシングされた転写物が、本来のRNAとして機能することを見出した。Guttman等(Guttman,M.et al.,Nature.,2009,458,223−227)は、千を超える長鎖ncRNAを特定し(大型介在性ノンコーディングRNAまたはlincRNA)、推定機能をそれぞれに割り付け、胚性幹細胞多能性から細胞増殖までのプロセスにおける広範囲の役割を証明した。
変異体ヌクレオチド反復伸長含有RNAは、核内に隔離されるか、または繋留されるようになる核タンパク質または他のタンパク質に結合したヘアピンを形成できる。これらのヌクレオチド反復伸長含有RNA(enrRNA)は、また、当技術分野で、リボ核タンパク質を隔離し、核内でのRNA処理の正常な作用を傷害する能力を獲得する「機能獲得型RNA(gain−of−function RNA)」と呼ばれる(Cooper,T.(2009)Cell 136,777−793;O’Rourke,JR(2009)J.Biol.Chem.284(12),7419−7423、を参照)。いくつかの疾患状態が、enrRNAに関連し、反復の閾値の数が、enrRNA中に含まれている場合のみに、前記疾患の一部が発生する。例えば、別の疾患または重症度が、特定の遺伝子中の異なる反復数である400超の反復が原因である場合でも、ある疾患状態は、同じ遺伝子中の50〜200反復が原因の可能性がある。enrRNAの原因となった一部の変異は、ヘテロ接合である可能性があり、従って、いくつかの遺伝子のコピーは、機能性である可能性があり、結果として、遺伝子の野性型コピーに影響を与えることなく、変異体バージョンの遺伝子で干渉する必要がある。疾患に関わる反復配列伸長を有する可能性のあるヌクレオチド反復含有RNA分子の例は、以下のものである:
本明細書で提供されるデータは、核内繋留RNAがオリゴヌクレオチド取込の少ない組織中の核内繋留標的を薬理学的に関連する量だけ低減することを可能とするために、ASOの切断に対する感受性が劇的に増加することを示している。例えば、アンチセンスによって、Isisが標的としている4,000を越える転写物の中で、ノンコーディング核内繋留RNAのMALAT1は、アンチセンスオリゴヌクレオチド/RNアーゼHによる抑制に対し、最も感受性の高い標的の1つであることが証明されている。データは、インビトロで50%超、抑制する転写物の大部分を標的化する多数のオリゴヌクレオチドを示している。データは、また、複数の細胞型中で非常に低いIC50値を示す。また、半減期の調査は、MALAT1は、少なくとも10時間を越える期間安定であることを示している。他のオリゴヌクレオチド薬剤(例えば、肝臓標的化薬剤)と同一基準の用量でのMALAT1を標的化するオリゴヌクレオチドの皮下投与により、骨格および心筋中のMALAT1の薬理学的に関連した減少を実現した。3.5週間の50mg/kg隔週投薬により、腓腹筋および四頭筋で、それぞれ、89%および85%の減少、ならびに、心臓で54%減少(肝臓での95%減少に比べて)を実現した。薬理学的に関連するMALAT1の減少は、また、腫瘍異種移植片モデルでも達成された。
オリゴマー化合物は、限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびsiRNAを含む。オリゴマー化合物は、標的核酸に対し「アンチセンス」であってもよく、これは、水素結合により標的核酸に対しハイブリダイゼーションできることを意味する。
特定の実施形態では、nrRNA核酸を標的とするアンチセンス化合物は、いくつかのパターンまたはモチーフに配置された化学修飾サブユニットを有し、アンチセンス化合物特性、例えば、標的核酸に対し強化された抑制活性、増加した結合親和性、またはインビボのヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性を付与する。
nrRNAをコードするヌクレオチド配列は、限定されないが、表1および表2に挙げたものを含む本明細書記載の配列を含む。
一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションが、本明細書で開示のアンチセンス化合物とnrRNAの間で起こる。最も一般的なハイブリダイゼーション機序は、核酸分子の相補的なヌクレオベースの間の水素結合(例えば、Watson−Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合)を伴う。
アンチセンス化合物の充分な数のヌクレオベースが、標的核酸の対応するヌクレオベースと水素結合でき、それにより、所望の効果(例えば、nrRNA等の標的核酸のアンチセンス抑制)が生ずる場合は、アンチセンス化合物および標的核酸は、相互に相補的である。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、また、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号により表される化合物、またはその部分に対し特定のパーセント同一性を有することもできる。本明細書で使われるアンチセンス化合物は、それが同じヌクレオベース対形成能力を有する場合は、本明細書で開示の配列に同じである。例えば、ウラシルおよびチミジンは、アデニンと対形成するという理由から、開示DNA配列でチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、そのDNA配列と同じと見なされるであろう。短縮されたおよび伸長されたバージョンの本明細書記載のアンチセンス化合物ならびに本明細書で提供されるアンチセンス化合物に対して非等価塩基を有する化合物もまた、意図されている。非等価塩基は、相互に隣接しても、またはアンチセンス化合物全体にわたって散在していてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、比較される配列に対して同じ塩基対形成を有する塩基の数を使って計算される。
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドのヌクレオベース(塩基としても知られる)部分は、通常、ヘテロ環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドに対して、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に結合できる。オリゴヌクレオチドは、相互に隣接ヌクレオシドの共有結合により形成され、直鎖ポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は、通常、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合の形成であると見なされる。
RNAおよびDNAの天然ヌクレオシド間結合は、3’から5’へのリン酸ジエステル結合である。1つまたは複数の修飾された、すなわち、非天然ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、天然ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物より優先して選択されることが多い。理由は、望ましい特性、例えば、強化された細胞取込、強化された核酸標的に対する親和性、およびヌクレアーゼの存在下で増加した安定性が得られるためである。
本発明のアンチセンス化合物は、任意選択で、糖基が修飾されている1つまたは複数のヌクレオシドを含んでもよい。このような糖修飾ヌクレオシドは、強化されたヌクレアーゼ安定性、増加した結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に対し付与することができる。特定の実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例には、限定されないが、置換基の付加(5’および2’置換基、二環核酸(BNA)のための非ジェミナル環原子の架橋結合、リボシル環酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R)2(R=H、C1〜C12アルキルによる置換、または保護基を含む)およびこれらの組み合わせによる置換が含まれる。化学修飾糖の例には、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示された5’、2’−ビス置換ヌクレオシドについては、2008年8月21日付け広報のPCT国際公開第WO2008/101157号を参照のこと)またはリボシル環酸素原子をSで置換後、2’−位置のさらなる置換(2005年6月16日付け公報の米国特許公開第2005−0130923号を参照のこと)もしくは、代わりに、BNAの5’−置換(2007年11月22日付け広報のPCT国際公開第WO2007/134181号を参照のこと。この特許では、LNAは、例えば、5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換されている)が含まれる。
式中:xは、0、1、または2であり;
nは、1、2、3、または4であり;
各RaおよびRbは、独立に、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1であり;および
各J1およびJ2は、独立に、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
式中、Bxは、塩基部分であり、Rは、独立に、H、保護基またはC1〜C12アルキルである。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−またはN(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり;さらに
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合である。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合であり;
Zaは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオである。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合であり;
Zbは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合であり;
Rdは、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;
各qa、qb、qcおよびqaは、独立に、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換C1〜C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1〜C6アミノアルキルまたは置換C1〜C6アミノアルキルである。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合であり;
qa、qb、qeおよびqfは、それぞれ、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkもしくはN(H)C(=S)NJjJkであり;
またはqeおよびqfは、共に、=C(qg)(qh)であり;
qgおよびqhは、それぞれ、独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである。
を有し、式中、
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ、独立に、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持体に対する共有結合であり;
各qi、qj、qkおよびqlは、独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換C1〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJk;ならびに
qiおよびqjまたはqlおよびqkは、共に、=C(qg)(qh)であり、式中、qgおよびqhは、それぞれ、独立に、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである。
式X:
式中、前記少なくとも1つの式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれに対し独立に:
Bxは、ヘテロ環式塩基部分であり;
T3およびT4は、それぞれ、独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3およびT4の1つが、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の残りが、H、ヒドロキシル保護基、連鎖コンジュゲート基または5’または3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり;さらに、各R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または未置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから選択され、式中、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルである。
ヌクレオベース(または塩基)修飾または置換は、機能的に置き替え可能であるにしても、天然または合成非修飾ヌクレオベースとは構造的に識別可能である。天然および修飾ヌクレオベースの両方は、水素結合に参加できる。このようなヌクレオベース修飾は、アンチセンス化合物に対し、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはいくつかの他の有益な生物学的特性を付与することができる。修飾ヌクレオベースは、合成および天然ヌクレオベース、例えば、5−メチルシトシン(5−me−C)を含む。5−メチルシトシン置換、等の特定のヌクレオベース置換は、特に、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を増加させるために特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、0.6〜1.2℃だけ核酸二重鎖の安定性を高めることが示されている(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,eds.,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276−278)。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容可能な活性または不活性物質を混合できる。医薬組成物製剤のための組成および方法は、限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与すべき用量、等のいくつかの条件に依存する。
アンチセンス化合物は、得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取込を強める1つまたは複数の部分またはコンジュゲートに共有結合できる。典型的なコンジュゲート基には、コレステロール部分および脂質部分が含まれる。さらなるコンジュゲート基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および染料が含まれる。
nrRNAのレベルまたは活性に与えるアンチセンス化合物の効果は、種々の細胞型でインビトロで試験できる。このような分析に使われる細胞型は、市販品メーカー(例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、Manassus,VA;Zen−Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC;Clonetics Corporation,Walkersville,MD)から入手可能であり、細胞は、メーカーのインストラクションに従って、市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)を使って培養できる。実例となる細胞型には、限定されないが、HepG2細胞、Hep3B細胞、初代培養肝細胞、A549細胞、GM04281線維芽細胞およびLLC−MK2細胞が含まれる。
本明細書では、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理する方法が記載されるが、他のアンチセンス化合物で処理するために、適切に変更できる。
RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで行うことができる。RNA単離の方法は、当技術分野でよく知られている。RNAは、当技術分野でよく知られた方法、例えば、TRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使って、メーカーの推奨プロトコルに従って、調製される。
nrRNAのレベルまたは活性の抑制は、当技術分野で既知の種々の方法でアッセイできる。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノーザン法分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量リアルタイムPCR、により定量できる。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで行うことができる。RNA単離の方法は、当技術分野でよく知られている。ノーザン法分析もまた、当技術分野でルーチン的な手法である。定量リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから入手可能な市販のABIプリズム(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システムを使って都合よく行うことができ、メーカーのインストラクションに従って使用できる。
標的RNAレベルの定量は、定量リアルタイムPCRで、ABIプリズム(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems,Foster City,CA)を使って、メーカーのインストラクションに従って行うことができる。定量リアルタイムPCRの方法は、当技術分野でよく知られている。
特定のnrRNAのアンチセンス抑制は、関連タンパク質レベルを測定することにより評価できる。タンパク質レベルは、当技術分野でよく知られた種々の方法、例えば、免疫沈降、ウェスタンブロット分析(イムノブロッティング)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、定量タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光標識細胞分取(FACS)、で評価または定量可能である。標的に対する抗体は、種々のソース、例えば、MSRS抗体カタログ(Aerie Corporation,Birmingham,MI)から特定、入手でき、または当技術分野でよく知られた従来のモノクローナルもしくはポリクローナル抗体生成方法により調製できる。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを動物で試験し、nrRNAを抑制するその能力を評価し、表現型の変化を作り出す。試験は、正常な動物、または実験疾患モデルで行うことができる。動物への投与のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを薬学的に許容可能な希釈剤、例えば、リン酸塩緩衝食塩水で処方した。投与は、非経口の投与経路を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理期間後、RNAを組織から単離し、nrRNAレベルまたは活性の変化を測定する。特定の実施形態では、関連タンパク質レベルの変化も測定される。
特定の実施形態では、本明細書では、個体の治療方法が提供され、この方法は、本明細書記載の1つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、個体は、核内繋留RNAに関連した疾患または状態を有する。
特定の実施形態では、本明細書記載の化合物および組成物は、非経口的に投与される。
特定の実施形態では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドを含む第1の薬剤は、1つまたは複数の第2の薬剤と同時に投与される。特定の実施形態では、このような第2の薬剤は、本明細書記載の第1の薬剤と同じ核内繋留RNAに関連した疾患または状態を治療するよう設計されている。特定の実施形態では、このような第2の薬剤は、本明細書記載の第1の薬剤とは異なる疾患、傷害、または状態を治療するよう設計されている。特定の実施形態では、このような第2の薬剤は、本明細書記載の1つまたは複数の医薬組成物の望ましくない副作用を治療するように設計されている。特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤と同時投与され、第1の薬剤の望ましくない効果を治療する。特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤と同時投与され、組み合わせ効果を生み出す。特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤と同時投与され、相乗的効果を生み出す。
非制限的開示および参照による組込み
本明細書記載の特定の化合物、組成物および方法を、特定の実施形態に応じて具体的に記載してきたが、以下の実施例は、本明細書記載の化合物を説明する目的のためのみのものであり、これら化合物を制限する意図はない。本出願で取り上げたそれぞれの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ノンコーディング核内繋留RNA転写物である転移関連肺腺癌転写物1(MALAT1)核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのMALAT1 RNA転写物に与える効果をインビトロで試験した。5,000細胞/ウエルの密度で培養したA549細胞に、リポフェクチン試薬を使って、60nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約24時間後、RNAを細胞から単離し、定量リアルタイムPCRでMALAT1 RNA転写物レベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS2736(フォワード配列AAAGCAAGGTCTCCCCACAAG、本明細書では配列番号89と命名;リバース配列TGAAGGGTCTGTGCTAGATCAAAA、本明細書では配列番号90と命名;プローブ配列TGCCACATCGCCACCCCGTX、本明細書では配列番号91と命名)を使用して、MALAT1 RNAを定量した。MALAT1 RNA転写物レベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定した全RNA含量に基づき調節した。結果を未処理対照細胞に対する、MALAT1のパーセント抑制として表した。
MALAT1核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの、MALAT1 RNAに与える効果をインビトロで試験した。5,000細胞/ウエルの密度で培養したA549細胞に、リポフェクチン試薬を使って、150nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約24時間後、RNAを細胞から単離し、定量リアルタイムPCRでMALAT1 RNA転写物レベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS2736を使って、MALAT1 RNAを定量した。MALAT1 RNA転写物レベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定した全RNA含量に基づき調節した。結果を未処理対照細胞に対するMALAT1のパーセント抑制として表した。
インビトロでA549細胞中のMALAT1の抑制を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例2参照)を種々の用量で試験した。細胞を、5,000細胞/ウエルの密度で播種し、リポフェクチン試薬を使って、7.5nM、15nM、30nM、および60nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約16時間後、RNAを細胞から単離し、定量リアルタイムPCRでMALAT1 RNA転写物レベルを、プライマープローブセットRTS2736を使って、測定した。MALAT1 RNA転写物レベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定した全RNA含量で正規化した。結果を未処理対照細胞に対するMALAT1のパーセント抑制として表5に示した。
MALAT1のインビトロ抑制を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、HeLa細胞中、種々の用量で試験した。細胞を5,000細胞/ウエルの密度で播種し、表8と9に示すように、リポフェクチン試薬を使って、4.7nM、9.4nM、18.8nM、37.8nM、75nM、および150nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約16時間処理後、RNAを細胞から単離し、MALAT1 RNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRにより測定した。ヒトMALAT1プライマープローブセットRTS2736およびRTS2738(実施例3参照)を使って、RNA転写物レベルを測定した。MALAT1 RNA転写物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)により測定した全体RNA含量に基づいて調節した。結果を、非処理対照細胞に対するMALAT1のパーセント抑制として表した。表8と9に示すように、MALAT1 RNA転写物レベルは、用量依存的に減少した。
MALAT1のインビトロ抑制を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、HeLa細胞中、種々の用量で試験した。細胞を4,000細胞/ウエルの密度で播種し、リポフェクチン試薬を使って、3.7nM、11.1nM、33.3nM、および100.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約16時間処理後、RNAを細胞から単離し、MALAT1 RNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRにより測定した。MALAT1 RNA転写物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)により測定した全体RNA含量に基づいて調節した。結果を、非処理対照細胞に対するMALAT1のパーセント抑制として表した。表10に示すように、MALAT1 RNA転写物レベルは、用量依存的に減少した。
MALAT1のインビトロ抑制を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、U87MG細胞中、種々の用量で試験した。細胞を4,000細胞/ウエルの密度で播種し、リポフェクチン試薬を使って、3.7nM、11.1nM、33.3nM、および100.0nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約16時間処理後、RNAを細胞から単離し、MALAT1 RNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRにより測定した。MALAT1 RNA転写物レベルを、RIBOGREEN(登録商標)により測定した全体RNA含量に基づいて調節した。結果を、非処理対照細胞に対するMALAT1のパーセント抑制として表した。表11に示すように、MALAT1 RNA転写物レベルは、用量依存的に減少した。
いくつかのヒトMALAT1 RNA転写物特異的siRNAを、HeLa細胞株中、種々の用量で試験した。細胞を5,000細胞/ウエルの密度で播種し、リポフェクタミン(登録商標)試薬を使って、0.78nM、1.56nM、3.13nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nMの濃度の各siRNAを形質移入した。約4時間のインキュベーション後、トランスフェクション培地を破棄し、新しい培地を添加し、細胞をさらに18時間インキュベートした。RNAを細胞から単離し、MALAT1 RNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRにより測定した。プライマープローブセットRTS2739を使って、RNA転写物レベルを測定した。表12に、非処理対照細胞に対する抑制結果を示す。
マウス核内繋留標的分子:MALAT1のノンコーディングRNA安定性と標的のノックダウンに必要なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の相関を調査した。
マウス標的分子のmRNA安定性とノックダウンに必要なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の相関を調査した。
SR−B1mRNAの安定性を測定するために、b.END細胞を8μg/mLのアクチノマイシンDで10時間にわたり処理した。別の細胞セットを75μMの5,6−ジクロロ−1−β−D−リボフラノシルベンズイミダゾール(DRB)で同じ時間処理した。両方のRNA合成阻害剤は、表19に示すように、類似の結果を与えた。表19は、アクチノマイシンDまたはDRBによる処理後の、PBS対照に対する異なる時点でのパーセントmRNAレベルを示す。データは、SR−B1mRNAが10時間にわたる処理で大きく分解せず、従って、処理の間、安定であることを示す。
ヒト標的分子のmRNA安定性とノックダウンに必要なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の相関を調査した。
非核内繋留標的分子STAT3のRNAの安定性と標的ノックダウンに必要なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の相関を調査した。
マウスMALAT1 RNA転写物(GENBANK受入番号3144_097A、本明細書では配列番号125と命名)を標的とし、統計的に有意な用量依存性インビトロ抑制を示したISIS395251(CCAGGCTGGTTATGACTCAG;標的部位3338)(本明細書に配列番号96として組み込む);ISIS399462(GGGTCAGCTGCCAATGCTAG、標的部位1280)(本明細書に配列番号117として組み込む);ISIS399479(CGGTGCAAGGCTTAGGAATT、標的部位4004)(本明細書に配列番号118として組み込む);およびISIS399484(ACAAGTACATTGGAGCACAT、標的部位4206)(本明細書に配列番号124として組み込む)の、マウスMALAT1 RNA転写物をインビボで低減させる能力を評価した。
雄BALB/cマウスを12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。実験の開始前、動物を研究施設中で少なくとも7日間順化した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を緩衝食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して殺菌した。オリゴヌクレオチドを、注射のために0.9%PBS中に溶解した。
最後の投与の24時間後、動物を屠殺し、肝臓組織を取り出した。MALATlのリアルタイムPCR分析用として、肝臓RNAを単離した。表26に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理は、MALAT1 RNA転写物の発現を低減させた。結果をPBS対照に対するMALATl RNA転写物のパーセント抑制として表した。対照オリゴヌクレオチドのISIS141923は、予想されるように、MALATl RNAの有意な抑制を示さなかった。
統計的に有意なインビボMALAT1抑制を示したISIS399462およびISIS399479を、用量反応試験でさらに評価した。
BALB/cマウスに、10mg/kg、20mg/kg、もしくは40mg/kgのISIS399462またはISIS399479を、週2回、3週間注射した。別の群のマウスに、ISIS141923を、50mg/kgの用量で、週2回、3週間注射した。マウス対照群に、PBSを週2回、3週間注射した。
MALAT1のリアルタイムPCR分析用に、RNAを肝臓組織から抽出した。表27に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PBS対照に比べ、マウスMALAT1の用量依存性減少を示した。結果を、PBS対照に対するMALAT1のパーセント抑制として表す。対照オリゴヌクレオチドのISIS141923は、予想されたように、MALAT1 RNAの有意な抑制を示さなかった。
統計的に有意なインビボMALAT1抑制を示したISIS399462を、用量反応試験でさらに評価した。
BALB/cマウスに、12.5mg/kg、25mg/kg、または50mg/kgのISIS399462を、週2回、3.5週間、注射した。マウス対照群に、PBSを週2回、3.5週間、注射した。
MALAT1のリアルタイムPCR分析用に、RNAを、肝臓、心臓、前脛骨筋(TA)、横隔膜、四頭筋、および腓腹筋組織から抽出した。表28に示すように、ISIS399462は、PBS対照に比べ、全組織中でマウスMALAT1の用量依存性減少を示した。結果を、PBS対照に対するMALAT1のパーセント抑制として示す。
MHT2W細胞中のアンチセンスオリゴヌクレオチドの効力を試験した。
ヒト神経膠芽細胞腫細胞株、SNB19およびU251中のアンチセンスオリゴヌクレオチドの効力を試験した。
核内繋留RNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのインビボ取込および効力を、異種移植片腫瘍モデル中の非核内繋留RNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較した。
MHT2W腫瘍細胞(1×106、ヒト由来)を、雌Balb/c nu/nuマウスに皮下注射した。4〜7日後、ISIS395251(CCAGGCTGGTTATGACTCAG(配列番号96)、標的とする核内繋留RNA:MALAT1)またはISIS383741(GACTCTTGCAGGAATCGGCT(配列番号149)、標的とする非核内繋留RNA:Stat3)を、50mg/kgの用量で、毎週2回、全体で7回腹腔内注射した。マウスを最後の投与の一日後、安楽死させた。
MALATlおよびStat3のリアルタイムPCR分析用として、試験の最後に、肝臓および腫瘍細胞からRNAを単離し、RIBOGREEN(登録商標)で正規化した。結果を、PBS対照に対するmRNA転写物のパーセント抑制として表32に示す。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビボ取込および効力をC57B1/6マウス骨髄細胞で試験した。
マウス群に、毎日40mg/kgの用量のISIS19(MALAT−1を標的とする5−10−5MOEギャップマー)、ISIS23(STAT3を標的とする5−10−5MOEギャップマー)またはISIS15(SR−B1を標的とする5−10−5MOEギャップマー)を4日間、静脈内注射することにより処理した。マウス対照群に、PBSを、4日間、毎日静脈内注射した。最後の投与の1日後、マウスを安楽死させた。マウスから骨髄および肝臓組織を採取した。分析用として、CD45+白血球細胞を骨髄から単離した。
MALAT−1、STAT3およびSR−B1のリアルタイムPCR分析用として、試験の最後に、RNAを肝臓、骨髄細胞および骨髄CD45+白血球細胞から単離し、RIBOGREEN(登録商標)で正規化した。表33は、PBS対照に対するマウスRNA転写物のパーセント抑制を示す。データは、SR−B1およびSTAT3を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、肝臓では強力であるが、腫瘍細胞中に容易には拡散できないことを示す。核内繋留標的MALAT−1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、骨髄細胞中に拡散でき、標的RNAの強力な抑制を生じた。
ヒトα1骨格アクチン核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが、αアクチンRNA転写物に与える効果をインビトロで試験した。20,000細胞/ウエルの密度でHepG2細胞を培養し、電気穿孔を使って、10,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約24時間後、RNAを細胞から単離し、α1アクチンRNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRにより測定した。α1アクチンRNA転写物レベルをRIBOGREEN(登録商標)で測定した全RNA含量に基づいて調節した。結果を、非処理対照細胞に対するα1アクチンのパーセント抑制として、表す。
HepG2細胞中でα1アクチンのインビトロ抑制を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例26参照)を、種々の用量で試験した。細胞を、20,000細胞/ウエルの密度で播種し、電気穿孔を使って、625nM、1,250nM、2,500nM、5,000nM、10,000nMおよび20,000nMの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約16時間後、RNAを細胞から単離し、α1アクチンRNA転写物レベルを定量リアルタイムPCRで、プライマープローブセットRTS3154(フォワード配列CCACCGCAAATGCTTCTAGAC、本明細書では配列番号161と命名;リバース配列CCCCCCCATTGAGAAGATTC、本明細書では配列番号162と命名;プローブ配列CTCCACCTCCAGCACGCGACTTCTX、本明細書では配列番号163と命名)を使って測定した。α1アクチンRNA転写物レベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定した全RNA含量で正規化した。結果を、非処理対照細胞に対するα1アクチンのパーセント抑制として表35に示す。
ヒト骨格アクチンの3’UTRに250CTG反復を持つ導入遺伝子をFVB/Nマウス中に挿入することにより、HSA(ヒト骨格アクチン)LR(長い反復)マウスを生成した。導入遺伝子は、マウス中でCUG反復RNAとして発現し、これは、核中に繋留され、筋緊張性ジストロフィー患者のヒト組織試料に見られるものと類似の核封入体または核内ドット(nuclear foci)を形成する。
HSALRマウスを、12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。実験開始に先立ち、動物を研究施設中で少なくとも7日間順化した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して殺菌した。注射用として、オリゴヌクレオチドを0.9%PBSに溶解した。
最後の投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋(左と右)、腓腹筋(左と右)、および前脛骨筋(左と右)から組織を取り出した。α1アクチンのリアルタイムPCR分析用として、RNAを単離し、18s RNAに正規化した。表36に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理で、ヒトα1アクチンRNA転写物発現が低減した。結果を、対照に対するα1アクチン転写物のパーセント抑制として示す。
凍結筋肉組織切片を新鮮なPBS溶液中の3%パラホルムアルデヒドで15〜20分間固定し、その後、PBSで5分間のすすぎを2回行った。核を0.5%トリトンX−100で5分間透過処理した後、組織を正常なヤギ血清で30分間ブロッキングした。α1アクチンを標的とする、Texas Red(Integrated DNA Technologies)で5’標識した2’−O−メチルRNAと共に切片をインキュベートした。切片をDAPIで対比染色し、核を標識した。切片をマウントし、標準的蛍光顕微鏡で観察した。画像の取込をMetavueソフトウェアにより行い、解析をAutoquantソフトウェアで行った。
筋緊張は、筋肉繊維の遅延緩和に起因する反復性活動電位による。この現象は、筋緊張性ジストロフィーの患者ならびにHSALRマウスで観察される。EMGニードルを筋緊張性筋肉に挿入すると、刺入時電位が正常に止むべき場合に、電気活動が数秒過ぎるまで持続する。筋緊張性放電の頻度は、毎秒50〜100インパルスの範囲である。
長いCUG反復(HSALRマウス)および短いCUG反復(HSASRマウス)を含むmRNA転写物の用量依存性抑制を評価した。HSA短い反復(HSASR)マウスは、3’UTRの位置に250CUG反復に代わりに5つの反復が挿入されている以外は、HSAlrマウスと同じ導入遺伝子を発現する。HSASRマウスには、筋緊張、スプライシングによる変化、または他のいずれの観察可能な筋緊張表現型もない。ISIS445236をこのアッセイに使用した。
HSALRマウスを4つの処理群に分割した。最初の3つの群は、ISIS445236の2.5mg/kg、8.5mg/kgまたは25mg/kgの用量の皮下注射を週2回、4週間受けた。4つめの群は、PBSの皮下注射を週2回、4週間受けた。PBS注射群は、オリゴヌクレオチド処理群が比較される対照群として機能した。HSASRマウスも、4つの群に分割され、同様に処理された。
最後の投与の24時間後、動物を屠殺し、組織を四頭筋(左と右)、腓腹筋(左と右)、および前脛骨筋(左と右)から採取した。RNAをα1アクチンのリアルタイムPCR分析用として単離し、18s RNAに正規化した。結果を、表38と39に示し、対照に対するα1アクチン転写物のパーセント抑制として表している。HSASRマウスの筋肉中の非核内繋留の短い反復に比べて、HSALRマウスの筋肉中の核内繋留された長い反復のより大きな抑制が達成された。
大きなCUG反復を含む変異型のDMPK mRNAは、完全に転写され、ポリアデニル化されているが、核内に捕捉されて残っている(Davis et al,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94,7388−7393)。これらの変異体核内繋留mRNAは、筋緊張性ジストロフィー1(DM1)の最も重要な病理学的特徴の1つである。DM1繊維芽細胞中の変異体DMPK mRNAのアンチセンス抑制を試験した。
LC15マウス、Line A、は、(ロチェスター大学のWheeler等により開発された)全ヒトDMPK3’UTR含有遺伝子導入マウスである。このマウスは、FVB遺伝的背景と戻し交配された第二世代マウスである。導入遺伝子は、マウス中でCUG反復RNAとして発現し、核内に保持され、核封入体または核内ドット(nuclear foci)を形成するが、これらは、筋緊張性ジストロフィー(DM1)の患者のヒト組織試料に見られるものに類似している。DMPK導入遺伝子中に350〜400のCUG反復がある。これらのマウスは、早期にDM1の徴候を示し、筋肉組織の筋緊張を全く示さない。
LC15、Line Aマウスを、12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。実験開始前に、動物を研究施設中で少なくとも7日間順化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して殺菌した。注射用に、オリゴヌクレオチドを0.9%PBSに溶解した。
最後の投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋由来の組織を取り出した。DMPKのリアルタイムPCR分析用として、RNAを単離し、18s RNAに正規化した。表43に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理により、ヒトDMPK RNA転写物発現が低減された。結果をPBS対照に対するDMPK転写物のパーセント抑制として表している。
左と右の四頭筋、左と右の腓腹筋、左と右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋の筋電図検査を、以前記載(Kanadia et al,2003,Science,302:1978−1980)のように、30ゲージ同心円状針電極を使って、各筋肉に対し最小の10針挿入により実施した。LC15マウスは、筋緊張がないので、対照群も、処理群も、試験したどの筋肉においても、筋緊張を全く示さなかった。
LC15マウス、Line Dは、(ロチェスター大学のWheeler等により開発された)全ヒトDMPK3’UTR含有遺伝子導入マウスである。このマウスは、FVB遺伝的背景と戻し交配された第三世代マウスである。導入遺伝子は、マウス中でCUG反復RNAとして発現し、核内に保持され、核封入体または核内ドット(nuclear foci)を形成するが、これらは、筋緊張性ジストロフィー(DM1)の患者のヒト組織試料に見られるものに類似している。DMPK導入遺伝子中に350〜400のCUG反復がある。これらのマウスは、早期にDM1の徴候を示し、筋肉組織の筋緊張を全く示さない。
LC15、Line Aマウスを、12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由に与えた。実験開始前に、動物を研究施設中で少なくとも7日間順化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)をPBS中で調製し、0.2ミクロンフィルターを通して殺菌した。注射用に、オリゴヌクレオチドを0.9%PBSに溶解した。
最後の投与の24時間後、動物を屠殺し、四頭筋由来の組織を取り出した。DMPKのリアルタイムPCR分析用として、RNAを単離し、18s RNAに正規化した。表44に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理により、ヒトDMPK RNA転写物発現が低減された。結果をPBS対照に対するDMPK転写物のパーセント抑制として示す。
左と右の四頭筋、左と右の腓腹筋、左と右の前脛骨筋および腰部傍脊柱筋の筋電図検査を、以前記載(Kanadia et al,2003,Science,302:1978−1980)のように、30ゲージ同心円状針電極を使って、各筋肉に対し最小の10針挿入により実施した。LC15マウスは、筋緊張がないので、対照群も、処理群も、試験したどの筋肉においても、筋緊張を全く示さなかった。
hDMPKを標的とするASO444401および299471を使って、SXLマウスでヒラメ筋中の標的ノックダウンを測定した。SXLマウスは、全DMPK遺伝子およびプロモーターに対し形質転換されており、DMPK遺伝子の3’UTRに1000CUG反復配列を含む。マウスに、週2回、4週間、50mg/kg投与した(各群に対し、食塩水注射対照のn=2を除く、n=3マウスに)。図1に、mut−hDMPK mRNA(図1A)および内在性マウスDmpk mRNA(図1B)に対するTaqmanアッセイ結果を示す。
U16とU50 snoRNAの有意な抑制を示すISIS462026(U16を標的とする)およびISIS477499(U50を標的とする)をマウスで試験し、ギャップマーの効力を評価した。
2つの群の5匹の7週齢balb−cマウスに、それぞれ、100mg/kgのISIS462026またはISIS477499を皮下投与した。別の群の5匹のマウスに、100mg/kgの対照オリゴヌクレオチドISIS141923(CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC、本明細書では配列番号176と命名)を注射した。別の群の5匹のマウスに、PBSを皮下注射した。PBSを投与されたマウスは、対照群の役割をした。マウスを72時間後屠殺し、標的mRNA分析用として、いくつかの組織を採取した。採取した組織は、肝臓、心臓、脾臓、白色脂肪組織(WAT)、腎臓、および筋肉であった。
種々の組織のそれぞれ由来の全RNAを、Tri−Reagentを使って、メーカーのインストラクションに基づいて別々に調製した。5μgの全RNAを8%ポリアクリルアミド−7M尿素ゲル中に分離し、セミドライトランスファー装置を使って膜上に移した。ノーザンハイブリダイゼーションを、U16 snoRNA特異的5’−末端標識オリゴヌクレオチドプローブ(5’−TTGCTCAGTAAGAATTTTCG−3’、本明細書では配列番号177と命名)、およびU50 snoRNA特異的5’−末端標識オリゴヌクレオチドプローブ(5’−GGTTCGGGATAAGATCATCACA−3’、本明細書では配列番号178と命名)を使って行った。U2 snRNAを検出し、ローディングコントロールとして使用した。バンドの密度を、ImageJ濃度計を使ってスキャンした。抑制結果を図2に示す。データは、ISIS462026およびISIS477499は、有意にそれらの標的snoRNA発現を抑制したことを示している。
肝臓飼料由来の全RNAを各群用にプールし、プライマー伸長分析を行い、U16 snoRNAにより標的にされる18SrRNA中の位置A485、またはU50 snoRNAにより標的にされる28SrRNA中の位置C2613でのrRNAメチル化を検出した。結果を表45に示すが、PBS対照に比べて、0.05mMのdNTP濃度で有意な抑制を示している。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、lincRNA_SFPQE、lincRNA_p21、lincRNA_HOXA1、HOTAIR、PCGEM1、およびMIAT mRNA配列を標的とするよう設計した。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで試験した。種々の用量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、それぞれ、種々の細胞中で試験し、対応する標的のmRNA発現レベルをRT−PCRにより分析した。
Claims (69)
- アンチセンスオリゴヌクレオチド取込の少ない細胞または組織中の、薬理学的に関連する核内繋留RNAの減少を実現する方法であって、前記核内繋留RNAを持っていると疑われる動物に、核内繋留RNAを切断し、前記薬理学的に関連する減少を実現できる核リボヌクレアーゼを活性化するのに有効な量の前記核内繋留RNAに相補的な化学修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
- 前記核内繋留RNAが、前記組織中の疾患または状態と関連し、前記動物が、前記疾患または状態を持っているとして選択される請求項1に記載の方法。
- 前記核内繋留RNAが、ノンコーディングRNAである請求項1または2に記載の方法。
- 前記ノンコーディングRNAが、長鎖ノンコーディングRNA、短鎖ノンコーディングRNA、大型介在性ノンコーディングRNA(large intervening non−coding RNA)、反復配列含有RNA、ヌクレオチド反復伸長含有RNA、snoRNA、scaRNA、またはenrRNAである請求項3に記載の方法。
- 前記ノンコーディングRNAが、Xlsirt、Satellite III、Hox C5転写変異体2(ノンコーディング)、Menβ、Neat1、Neat2、hsr−omega、hothead、Kit、Xist、Air、Tsix、Mirg、Kcnqlot1、AK045070、P−rex1、ZNF127AS、NESPAS、SRG1、Hotair、Gomafu、Sox2ot、Rian、CAT2、Xite、Jpx、Ftx、RoX1、RoX2、H19、Igf2、IPW、UBE3A、ATP10C、pgc、7SK、RNA Pol II転写伸長因子P−TEFb、B2、HSR−1、BC1、BC200、NRSE、NRON、NFAT転写因子、Makorin−p1、HAR1F、HAR1R、OCC1、DD3/PCA3、PCGEM1、NCRMS、HIS−1、BCMS、CMPD、NC612、SRA、DISC2、PSZA11q14、RAY1/ST7、UBE3A−AS、SCA8、22k48、C6orf37OS、COPG2IT1、DGCR5、KCNQ1オーバーラップ転写物1(非タンパクコード)、MESTIT1、およびPRINSの内のいずれかである請求項3または4に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド反復伸長含有RNAが、SCA8/アタキシン8、ATN1/DRPLA、FMR1、AFF2/FMR2、フラタキシン/FXN、Htt、ジャンクトフィリン−3(JPH3)、DMPK、Znフィンガータンパク質−9、アンドロゲン受容体(AR)(X−連鎖)、アタキシン−1(ATXN1)、ATXN10、タンパク質ホスファターゼPP2A(PPP2R2B)、TATAボックス結合タンパク質(TBP)、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、およびSCA8の内のいずれかである請求項4に記載の方法。
- 前記ノンコーディングRNAが、NEAT2(別名MALAT1)、DMPK、U16、およびU50の内のいずれかである請求項3または4に記載の方法。
- 前記組織が、骨格筋、心筋、平滑筋、脂質、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、腫瘍および脳の内のいずれかである請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、糸球体細胞、遠位尿細管上皮細胞、またはリンパ球である請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が悪性細胞である請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、悪性乳腺細胞、悪性肺細胞、悪性結腸細胞、および悪性前立腺細胞の内のいずれかである請求項10に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチド取込の少ない組織の核内繋留RNAに関連した疾患または傷害の症状を治療、改善し、遅延または低減させる方法であって、
a. 前記組織中の前記核内繋留RNAに関連した疾患または傷害を有する動物を選択すること;および
b. 前記動物に、前記薬理学的に関連する量で、核内繋留RNAを切断できる核リボヌクレアーゼを活性化するのに有効な量の化学修飾された前記核内繋留RNAに相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それにより、前記疾患または傷害の症状を治療、改善し、遅延または低減させること、
を含む方法。 - 動物が、ハンチントン病、ハンチントン病様2、筋緊張性ジストロフィー(DM1およびDM2を含む)、脆弱X関連振戦・失調症候群、脆弱XE精神遅滞、脊髄小脳失調症(表2に挙げたものを含む)、フリードライヒ運動失調症、早期卵巣機能不全、球脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(ハウ・リバー症候群)から選択される疾患である請求項12に記載の方法。
- 前記組織が、骨格筋、心筋、平滑筋、脂質、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、腫瘍および脳の内のいずれかである請求項12または13に記載の方法。
- 細胞が、糸球体細胞、遠位尿細管上皮細胞、またはリンパ球である請求項12または13に記載の方法。
- 細胞が、悪性細胞である請求項12または13に記載の方法。
- 細胞が、悪性乳腺細胞、悪性肺細胞、悪性結腸細胞、および悪性前立腺細胞の内のいずれかである請求項16に記載の方法。
- 化学修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が、全身性の効果をもたらす請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が皮下である請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が静脈内である請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 投与がCNSに対して行われる請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 投与がCSFに対して行われる請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- RNAが、少なくとも1つの反復領域および少なくとも1つの非反復領域を含むヌクレオチド反復含有RNAである請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド反復含有RNAの反復領域が、CAG、GCG、CUG、GCC、GCC、CGG、GAA、CAA、CCUG、およびAUUCUから選択される反復配列を含む請求項23に記載の方法。
- 反復配列が、反復領域内で、約20倍超、約25倍超、約30倍超、約35倍超、約40倍超、約45倍超、約50倍超、約55倍超、約60倍超、約65倍超、約70倍超、または約75倍超の反復である請求項23または24に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチド反復含有RNAの非反復領域内のノンコーディング配列を標的とする請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチド反復含有RNAのコード領域、イントロン、5’UTR、または3’UTRを標的とする請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- RNAが、ノンコーディングRNAである請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- RNAが、長鎖ncRNA、lincRNA、RNA含有反復配列、ヌクレオチド反復伸長含有RNA、低分子ノンコーディングRNA、snoRNAおよびscaRNAから選択される請求項28に記載の方法。
- RNAが、変異体RNAである請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 好ましくは、変異体RNAが、野性型に比べて、低減している請求項30に記載の方法。
- RNAが、安定なRNAである請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- RNAが、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも15時間、少なくとも20時間、少なくとも24時間または24時間超の半減期を有する請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドがキメラである請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドがギャップマーである請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドのヌクレオベース配列が、前記オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定して、核内繋留RNAに対し、少なくとも95%相補的である請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオベース配列が、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定して、核内繋留RNAに対し、100%相補的である請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項38に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾糖を含む請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環糖である請求項40に記載の方法。
- 少なくとも1つの修飾糖が、2’−O−メトキシエチルまたは4’−(CH2)n−O−2’架橋を含み、nが1または2である請求項40に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾ヌクレオベースを含む請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 修飾ヌクレオベースが、5−メチルシトシンである請求項43に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、
連鎖デオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメント;
連鎖ヌクレオシドから構成される5’ウイングセグメント;
連鎖ヌクレオシドから構成される3’ウイングセグメント;
を含み、ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントおよび3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、20連鎖ヌクレオシドから構成される請求項45に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、
a. 10連鎖デオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメント;
b. 5連鎖ヌクレオシドから構成される5’ウイングセグメント;
c. 5連鎖ヌクレオシドから構成される3’ウイングセグメント;
を含み、ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントおよび3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンが、5’−メチルシトシンである請求項46に記載の方法。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号92〜110、150〜160、および171〜175のヌクレオベース配列の内のいずれかの少なくとも12近接ヌクレオベースを含むヌクレオベース配列を有する請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチド取込の少ない組織中の核内繋留RNAに関連した疾患の治療用の核リボヌクレアーゼを活性化できる化学修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用。
- 皮下処置のための請求項49に記載の使用。
- 静脈内処置のための請求項49に記載の使用。
- CNS治療のための請求項49に記載の使用。
- CSF治療のための請求項49に記載の使用。
- 92〜110、150〜160、および171〜175のヌクレオベース配列の内のいずれかの少なくとも12近接ヌクレオベースを含むヌクレオベース配列を有する12〜30連鎖ヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、単鎖オリゴヌクレオチドである請求項54に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオベース配列が、配列番号1、177、および198に100%相補的である請求項54または55に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である請求項55〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項57に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾糖を含む請求項55〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環糖である請求項59に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が、2’−O−メトキシエチルを含む請求項59に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾ヌクレオベースを含む請求項55〜61のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾ヌクレオベースが5−メチルシトシンである請求項62に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
連鎖デオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメント;
連鎖ヌクレオシドから構成される5’ウイングセグメント;
連鎖ヌクレオシドから構成される3’ウイングセグメント、を含み、
ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントおよび3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む請求項55〜63のいずれか1項に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、
10連鎖デオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメント;
5連鎖ヌクレオシドから構成される5’ウイングセグメント;
5連鎖ヌクレオシドから構成される3’ウイングセグメント、を含み、
ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントおよび3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み;さらに、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である請求項55〜64のいずれか1項に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、14連鎖ヌクレオシドから構成される請求項55〜65のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、16連鎖ヌクレオシドから構成される請求項55〜65のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、20連鎖ヌクレオシドから構成される請求項55〜65のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項54〜67のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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