JP2013529672A

JP2013529672A - キノリン−３−カルボキサミドの製造方法

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Publication number: JP2013529672A
Application number: JP2013517387A
Authority: JP
Inventors: ボック，リレモル・マリア; ホームバーグ，ペール・ヘニング; ヤンソン，カルル−エリク
Original assignee: アクティブバイオテックエイビー
Priority date: 2010-07-09
Filing date: 2011-07-07
Publication date: 2013-07-22
Anticipated expiration: 2031-07-07
Also published as: US8871936B2; WO2012004338A1; JP5881691B2; NZ604176A; CA2802006C; KR101855195B1; US20130109860A1; EP2590949A1; SG186430A1; CN103119023B; PT2590949E; DK2590949T5; MX2013000288A; ZA201209370B; IL223583A; EP2590949B1; CA2802006A1; CN103119023A; AU2011275720A1; PL2590949T3

Abstract

６８〜１９１℃の範囲の沸点を有する脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む還流混合物中において、適切なアルキルエステルとアニリン誘導体とを反応させること；還流混合物の蒸気を凝縮させること；凝縮した蒸気をアルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物で処理すること；および凝縮した蒸気を反応混合物に戻すことによって式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は有機合成の分野に関する。特に、本発明はＮ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミドの特定の誘導体の化学的合成の分野に関する。

Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミドは、異なるクラスの疾患、例えば自己免疫疾患および癌に対する臨床試験で評価される有望なクラスの化合物である。

Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミド、例えば、パキニモド（paquinimod）（以下、本明細書においてＡとも呼ばれる）、ラキニモド（laquinimod）（以下、本明細書においてＢとも呼ばれる）およびタスキニモド（tasquinimod）（以下、本明細書においてＣとも呼ばれる）は、エステル、アニリンおよび脂肪族溶媒、例えばｎ−ヘプタンまたはｎ−オクタンを含む混合物からの揮発物の蒸留を含む方法によって調製されてきた。

この方法は、米国特許第６，８７５，８６９号に記載されている。

Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミド、例えば、パキニモド（Ａ）、ラキニモド（Ｂ）およびタスキニモド（Ｃ）についての従来技術の合成手順（Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680）は、スキーム１におけるパキニモドの合成によって例示される。その経路は、アントラニル酸１から始まり、それはイサト酸無水物２に変化する。イサト酸無水物をメチル化して３を得て、それをマロン酸ジメチルと縮合させて対応するメチルエステル４を得る。続いてメチルエステルを適切なアニリンと縮合させて、所望の最終化合物を得る。

スキーム１．対応するメチルエステル４を介したパキニモド（Ａ）の合成によって例示されるＮ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミドへの合成経路。

この製造方法は短く、高価な試薬の使用が避けられる。全ての中間体は安定であり、沈殿および濾過によって高純度で容易に単離することができる。最終縮合工程における主な不純物は、残留アルキルエステルである。これに代わる方法、例えば、カルボン酸とアニリンとの間のカルボジイミド媒介結合、またはＮ−アルキル−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸メチルエステルとイサト酸無水物との縮合（米国特許第５，９１２，３４９号）は、より長いか、または低純度の生成物を生じる。

最終縮合工程は、アルキルエステルとの平衡反応（スキーム２）であり、ケテン中間体５を含む反応機構が強く示されている（J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667およびJ Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510）。

スキーム２．中間体ケテン５は、４とＡとの間の平衡に関与する。

通常、エステルおよびアニリンからのアミドの形成は、多大な副生成物の形成をも引き起こす非常に高い反応温度を必要とする。上述の反応は、四面体型中間体の代わりにケテン中間体５を単分子で形成する４の能力によって、適度な温度で可能になる。例えば米国特許第６，８７５，８６９号に記載されている方法は、脂肪族溶媒、例えばｎ−ヘプタンまたはｎ−オクタン中における適切なエステルおよびアニリン誘導体を反応容器に入れることを含む。溶媒と形成された任意のアルコールとを留去することによって、所望の生成物に向かう平衡が生じる。完全な反応の後、混合物を冷却し、沈殿した粗生成物を濾過によって単離する。

エステルが熱力学的により安定なアミドに変化する大部分の他の反応と異なり、この特定の反応では、高収率を得るために、形成されたアルコールを非常に効率的に除去しなければならない。

上記の方法は、パキニモド、ラキニモドおよびタスキニモドのＧＭＰ（医薬品の製造および品質管理に関する基準（Good Manufacturing Practice））の製造のために用いられてきた。

米国特許第６，８７５，８６９号米国特許第５，９１２，３４９号米国特許第６，１３３，２８５号

Jansson et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667 Lu Jin et al., J. Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510 Wennerberg et al., Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680 Jonsson et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088

上述のとおり、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−キノリン−３−カルボキサミドを調製するための、Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680に記載されている反応における、単離された粗生成物中の主な不純物は、最終縮合工程で出発材料として用いられるアルキルエステルである。この縮合は、以下の一般的な反応スキーム：

によって表すことができる。

本明細書で上記に示す反応において、残留エステル（ＩＩ）は、そのエステルが少量存在する場合は、再結晶によって生成物から容易に除去することができる。一方、本発明者らは、より大量の残留エステルが粗生成物中に存在する場合、１回の再結晶だけでは、純粋な生成物を達成するのに十分ではない場合があることを見出した。従って、この反応においては副生成物として形成されるアルコール（ＩＶ）を除去して、できるだけ生成物側で平衡を生じさせることが重要である。

また、本発明者らは、更なる課題として、アルコール（ＩＶ）の除去が規模に依存することを見出した。従って、縮合反応を小規模（例えば２０ｇ未満）で行う場合、大部分のエステル（ＩＩ）は、数時間の蒸留の間に生成物（Ｉ）に変化する。この場合、沈殿生成物は、不純物として、ごくわずかで許容し得る量のエステルを含む。しかし、より大きな規模、例えばキログラムの規模では、プロセスは予測がより難しく、場合によっては、相当量のエステル（ＩＩ）が、２０時間の蒸留後でもまだ混合物中に残存する。そのような場合、より多くの溶媒を添加しなければならず、大部分のエステル（ＩＩ）が所望の生成物（Ｉ）に変化するまで蒸留が続いた。完全な転化を得るために予測不可能なほど大量の脂肪族溶媒を消費するプロセスは、決して薬物製造に最適とはいえない。

従って、本発明者らは、高収率で、有利には上述の欠点を伴わない、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物を調製するための改良された方法を提供するという課題の解決を目指す。特に、この方法は、大規模、高収率、高純度で、有利には、長期にわたる反応時間、ならびに過剰な溶媒およびエネルギー消費を必要とせずに、式（Ｉ）による化合物を調製することを可能にするものである。

したがって、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルである］
の化合物を、
（ｉ）６８〜１９１℃の範囲の沸点を有する脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む還流混合物中で、式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ１は、エチル、クロロまたはメトキシであり；および
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
の化合物と、式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルである］
の化合物とを反応させること；
（ｉｉ）前記還流混合物の蒸気を凝縮させること；
（ｉｉｉ）凝縮した蒸気をアルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物で処理すること；および
（ｉｖ）凝縮した蒸気を前記反応混合物に戻すこと
によって調製する方法が提供される。

本発明者らは、本明細書で定義される方法によって、従来技術の方法と比較して、より短い反応時間でより高い反応収率を得ることができることを見出した。これは、ひいては、エネルギー消費の減少をもたらすので、反応中の溶媒の消費が少ないことに加えて、経済的および環境的観点から非常に有利である。さらに重要なことに、本発明の方法によって、より高純度の反応生成物を得ることができる。非常に有利なことに、特に大規模で反応を行う場合、より高収率で高純度の反応生成物が、従来技術の方法によるものよりも短い反応時間、ならびに少ない溶媒とエネルギーの消費で得られる。

本発明の他の有益性は、アルコール除去剤の使用によって、反応体積を減少させずに蒸留速度をより高くすることが可能になり、反応時間をより短くすることができ、溶媒をリサイクルすることによって溶媒の消費を最低限に抑え、蒸留速度の慎重なモニタリングの必要がなく、かつエステルはほぼ完全に転化し、その結果、単離した生成物の純度がより高くなるということである。

除去剤の評価のための実験において用いられる、改良ソックスレー装置を表す。パキニモドの製造のためのパイロットプラントにおける機器の配置を表す。

アルコール除去剤
本発明の方法において、蒸留物をアルコール除去剤で処理した後、反応混合物にリサイクルする。アルコール除去剤は、例えば、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび塩化カルシウム二水和物、またはこれらのいずれかの混合物から選択することができる。

本発明者らは、多くのアルコール除去剤を異なる溶媒と組み合わせてテストし、モレキュラーシーブが、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の製造に特に有用であることを見出した。

モレキュラーシーブは、シリカおよびアルミナ四面体の三次元相互結合ネットワークを有する結晶性金属アルミナシリケートである。モレキュラーシーブは、ネットワークによって形成された空洞内に各種極性化合物を吸着することが可能である。例えばシグマ・アルドリッチ社から購入することができる粉末形態の３Ａ、４Ａ、５Ａおよび１３Ｘ篩等の異なる品質のモレキュラーシーブが存在する。

好ましい一実施形態において、アルコール除去剤は、複数種のモレキュラーシーブから選択されるか、または複数種のモレキュラーシーブの混合物である。例えば、アルコール除去剤は、３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘモレキュラーシーブから選択することができるか、または前記モレキュラーシーブのいずれかの混合物であってもよい。

３Ａモレキュラーシーブの組成は、概略０．６Ｋ_２Ｏ：０．４０Ｎａ_２Ｏ：１Ａｌ_２Ｏ_３：２．０±０．１ＳｉＯ_２：ｘＨ_２Ｏである。この形態は、４Ａ構造の固有のナトリウムイオンをカリウム陽イオンで置換することによって得られ、それによっておよそ３Åの細孔サイズが得られる。３Ａモレキュラーシーブは、主に水分の除去に使用するためのものであることが知られている。

４Ａモレキュラーシーブは、概略１Ｎａ_２Ｏ：１Ａｌ_２Ｏ_３：２．０±０．１ＳｉＯ_２：ｘＨ_２Ｏである組成を有する。４Ａモレキュラーシーブは、約４オングストローム（０．４ｎｍ）の有効細孔開口部を有する。この篩は、一般に、極性および非極性媒質における汎用乾燥剤と考えられる。

５Ａモレキュラーシーブは、概略０．８０ＣａＯ：０．２０Ｎａ_２Ｏ：１Ａｌ_２Ｏ_３：２．０±０．１ＳｉＯ_２：ｘＨ_２Ｏの組成であり、細孔サイズは約５Åである。

１３Ｘモレキュラーシーブは、概略１Ｎａ_２Ｏ：１Ａｌ_２Ｏ_３：２．８±０．２ＳｉＯ_２：ｘＨ_２Ｏの組成である。１３Ｘモレキュラーシーブの細孔サイズは、約１０Åである。

他のモレキュラーシーブを同様によく用いてよく、当業者が、単純なルーチン実験によって、本発明における使用に適切なモレキュラーシーブまたは複数種のモレキュラーシーブの混合物を同定することができると考えられる。モレキュラーシーブの更なる記載は、Molecular Sieves, R. Szostak, ed. Blackie Academic & Professional（ISBN 0 75140480 2）という書物で見出すことができる。

本発明の方法で用いられるアルコール除去剤の量は、適切には、アルコール除去剤のエステル（ＩＩ）に対する重量比が少なくとも１：１であるようなものである。好ましくは、アルコール除去剤は、エステル（ＩＩ）に対して過剰に、例えば、２：１の、または３：１の、または５：１の、または更により高いアルコール除去剤のエステル（ＩＩ）に対する重量比で用いられる。

脂肪族溶媒
本発明の方法で用いるための脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物は、６８〜１９１℃、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは９５〜１３０℃の範囲の沸点を有するものとする。そのような溶媒は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカン、例えばＣ７またはＣ８分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される。

本発明の目的のために、Ｃ６〜Ｃ１０分枝鎖状または直鎖状アルカンまたはシクロアルカンは、合計で６個から１０個の原子を有するアルカンまたはシクロアルカンを指す。

Ｃ７またはＣ８分枝鎖状または直鎖状アルカンは、合計で７個または８個の炭素原子を有するアルカン、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２，２，４−トリメチルペンタン等を指す。

シクロアルカンは単環式または多環式、例えば二環式であってよい。また、シクロアルカンは非置換であってよいか、または１つもしくは複数の分枝鎖状もしくは直鎖状アルキル基で置換（すなわち分枝）してよく、一緒にした、環内および任意のアルキル置換基内の炭素原子の総数は、６〜１０個、特に７個または８個であると理解される。Ｃ１０シクロアルカンの例は、デカリン（すなわちデカヒドロナフタレン）である。Ｃ７〜Ｃ８シクロアルカンの例は、メチルシクロヘキサンおよびシクロオクタンである。

当業者が容易に想到することができるようなアルカンおよびシクロアルカンの他の異性体は、上述の沸点要件が満たされる限り、同様に可能である。

一実施形態において、脂肪族溶媒は、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、メチルシクロヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタンおよびシクロオクタン、またはこれらのいずれかの混合物から選択される。別の一実施形態において、溶媒は、ｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタン、またはこれらのいずれかの混合物から選択される。

式（ＩＩ）の化合物
式（ＩＩ）の化合物において、

Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、分枝鎖状または直鎖状であってよい。

一実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択される。別の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルである。更に別の一実施形態において、Ｒ４はメチルまたはエチルであり、例えばＲ４はメチルである。

化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間の縮合反応において、脂肪族アルコール（ＩＶ）は副生成物として形成され、この脂肪族アルコールは、アルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物による凝縮蒸気の処理によって脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む凝縮蒸気から回収される。

式（ＩＩ）によるエステルの幾つかの非限定的な例は、本明細書において以下で表される化合物６〜１１である。

出発化合物（ＩＩ）として例えば４を用いる場合、形成されるアルコール（ＩＶ）はメタノールであり、出発化合物（ＩＩ）として例えば１０を用いる場合、形成されるアルコール（ＩＶ）はエタノール等である。

式（Ｉ）の化合物
本発明の方法で得られる生成物は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルである］
の化合物である。

本発明の一実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、すなわち、調製される化合物はパキニモドである。

本発明の他の一実施形態において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、すなわち、調製される化合物はラキニモドである。

本発明のなお別の一実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルであり、すなわち、調製される化合物はタスキニモドである。

幾つかの好ましい実施形態
本発明の適切な一実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルまたはエチルであり；アルコール除去剤は、３Ａ、４Ａ、５Ａもしくは１３Ｘモレキュラーシーブ、またはそれらの混合物であり；脂肪族溶媒はｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択される。

本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルであり、アルコール除去剤は４Ａモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択される。

別の特定の一実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はエチルであり、アルコール除去剤は５Ａモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はｎ−オクタンである。

なお別の一実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はエチルであり、アルコール除去剤は３Ａモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はｎ−オクタンである。

別の一実施形態において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルであり、アルコール除去剤は、３Ａ、４Ａ、５Ａまたは１３Ｘモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒は、ｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択され、特にｎ−ヘプタンである。

他の一実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルであり、Ｒ４はメチルまたはエチルであり；アルコール除去剤は、３Ａ、４Ａ、５Ａもしくは１３Ｘモレキュラーシーブ、またはそれらの混合物であり；脂肪族溶媒はｎ−オクタンである。

特定の一実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルであり、Ｒ４はメチルであり、アルコール除去剤は４Ａモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はｎ−オクタンである。

以下、本明細書において、幾つかの非限定的な実施例および比較例によって本発明が示されるが、それによって、出発材料として用いられる式（ＩＩ）のアルキルエステルは、本明細書において上記で示される番号付与によって参照される（すなわち化合物番号４および６〜１１）。

初期の実験を、図１に示す機器を用いて５グラムの規模で行った。評価のために、特別なソックスレー装置（本発明の一部でない）を設計した。このソックスレー装置は、アルコール除去材料を通過する前に蒸留物を冷却する。古典的ソックスレー装置内において、吸着チャンバは、溶媒の沸点を数度下回る温度を有する。実験で確認されるように、モレキュラーシーブは、より低い温度でより効果的な除去剤である。

改良ソックスレー装置を用いる際、丸底フラスコにエステル、適切なアニリンおよび溶媒を入れる。混合物を還流まで加熱し、２つの液冷式凝縮器内で凝縮物を形成する。凝縮物を、重力によってモレキュラーシーブのパッドを通過させ、次いで反応混合物中に戻す。

結果を表１にまとめる。アルコール、例えばメタノールを除去する場合、モレキュラーシーブは、より低い温度でより良好である（実験１７および２０）。脂肪族溶媒からのアルコールの除去は、溶媒が芳香族、例えばトルエンである場合よりも効率的に進行した。このことは、実験２および９または実験１７および２１から結論づけることができる。そのプロセスは、従来技術の方法よりも、モレキュラーシーブによって急速となり、あまり溶媒を消費せず、制御が容易になり、高い純度の生成物を生成した（実験１７および２２または実験２５および２６、実験部分における実施例１および４、ならびに米国特許第６，８７５，８６９号）。メチルエステルによって、３Ａ、４Ａ、５Ａおよび１３Ｘ型のモレキュラーシーブで優れた結果が得られた（実験１、２、４、１７、１８、２５、２７および２８）。エチルエステルを用いた場合、３Ａおよび５Ａ型のモレキュラーシーブも効果的だった（実験８および１９）。３Ａモレキュラーシーブが存在する場合にメチルまたはエチルエステルの縮合を伴う優れた結果（実験１および１９）が、メタノールおよびエタノールの分子サイズとシーブ内の３オングストロームの空洞との間の差異にもかかわらず存在する。理論によれば、それぞれメタノールおよびエタノールの臨界直径は、３Ａモレキュラーシーブに対してあまりにも大きい。しかし、ｎ−プロピルエステルを出発材料として用いた場合、３Ａモレキュラーシーブは効果的でなかった（実験５）。縮合反応においてｎ−ブチルエステルを用いた場合、１３Ｘモレキュラーシーブは効果的だった（実験６）。モレキュラーシーブは、テストした他の材料と比較して、アルコール除去材料として非常に効果的であることが分かった。テストした除去材料の中で、塩化カルシウム二水和物もメチルエステルで満足な結果が得られたが、エチルエステルを用いた場合はあまり効果的でなかった（実験３および２３）。クロマトグラフィ用シリカゲルは、アルコール除去材料として満足に働いたが、モレキュラーシーブよりは効果的でなかった（実験１５）。

表１．除去剤の評価。

^ａ示された溶媒（１５０ｍＬ）中に出発材料（５．０ｇ）および２．０当量の適切なアニリンを懸濁させ、２２グラムのアルコール除去材料を含む、図１に示される、記載のソックスレー型装置内で混合物を還流させた。次いで混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過によって単離した。全実験において、所望の生成物以外の唯一検出された不純物は、出発材料として用いたエステルであった。^ｂ１Ｈ−ＮＭＲによる単離生成物中の残留アルキルエステル（ｍｏｌ％）。^ｃ単離生成物が５％未満の残留出発材料を含んだ場合、単離収率のみを与える。^ｄエステルの転化率が低いのは、出発材料の溶解度が有限であることに部分的に起因する。

化合物Ａ（パキニモド）、Ｂ（ラキニモド）およびＣ（タスキニモド）は、J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088に記載された。化合物Ｂの大規模合成は、Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680に記載された。

化合物６（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル）を、スキーム１に従って、かつ更にOrg. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680に記載されているように、２−アミノ−６−クロロ安息香酸から調製した。
¹H NMR (CDCl₃) 14.9 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。

ｎ−プロパノール中において終夜還流させ、化合物７を沈殿させるために希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Ｂから化合物７（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル）を調製した。¹H NMR (CDCl₃) 15.06 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.87 (pentet, 2H), 1.07 (t, 3H)。

１００℃のｎ−ブタノール中において終夜加熱して、化合物８を沈殿させるために希釈塩酸水溶液およびメタノールを添加することによって、化合物Ｂから化合物８（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル）を、調製した。¹H NMR (CDCl₃) 15.08 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.82 (pentet, 2H), 1.52 (sextet, 2H), 0.98 (t, 3H)。

スキーム１に従って、かつ更にOrg. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680において化合物６について記載されているように、２−アミノ−６−エチル安息香酸から化合物４（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル）を調製した。¹H NMR (CDCl₃) 14.9 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。

エタノール中において終夜還流させ、化合物１０を沈殿させるために低温の希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Ａから化合物１０（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）を調製した。また、化合物１０は、J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088にも記載されている。¹H NMR (CDCl₃) 15.02 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.28 (t, 3H)。

スキーム１に従って、かつOrg. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680において化合物６について記載されているように、２−メチルアミノ−６−メトキシ安息香酸（米国特許第６，１３３，２８５号）から化合物１１（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル）を調製した。¹H NMR (CDCl₃) 13.8 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。

２−プロパノール中において終夜還流させ、化合物９を沈殿させるために希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Ｂから化合物９（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル）を調製した。¹H NMR (CDCl₃) 15.2 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.37 (septet, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.47 (d, 6H)。

実施例１
化合物Ａの調製（実験１７）
４Ａモレキュラーシーブ（２２．９ｇ）を含むソックスレー抽出装置（図１）内で、４（５．００ｇ）とＮ−エチルアニリン（４．７ｇ）の混合物を含むｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を還流させた。２．０時間後に還流を停止し、混合物を室温に冷却した。結晶性懸濁液を濾過した。沈殿物をｎ−ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、５．５３ｇ（８２％）のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−５−エチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（Ａ）を得た。単離した生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析で２％の残留エステルが認められた。¹H-NMR (d-DMSO), 全ての幅広いピーク; 11.1 (1H), 7.41 (1H), 7.29 (2H), 7.21 (3H), 7.14 (1H), 6.96 (1H), 3.80 (2H), 3.42 (3H), 3.08 (2H), 1.07 (3H), 1.06 (3H)。

同じ反応を、従来技術の米国特許第６，８７５，８６９号に従って、ｎ−ヘプタン（実験２２）からの従来の蒸留によって２時間行った場合、生成物が（化合物Ａに対して）８５％の収率で単離され、^１Ｈ−ＮＭＲによって化合物Ａ（７５ｍｏｌ％）と出発材料として用いたエステル（２５ｍｏｌ％）との混合物であることが分かった。

実施例２
化合物Ｂの調製（実験２）
４Ａモレキュラーシーブ（２２．９ｇ）を含むソックスレー装置内で、６（５．００ｇ）とＮ−エチルアニリン（５．０ｇ）との混合物を含むｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を４．０時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、６．５４ｇ（９８％）のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（Ｂ）を得た。単離した生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析で、不純物は認められなかった。¹H-NMR (CDCl₃) 12.6 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.08-7.26 (m, 7H), 3.98 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)。

実施例３
化合物Ｂの調製（実験３）
塩化カルシウム二水和物（乾燥目的のためのフレーク、２２．０ｇ）を含むソックスレー装置内で、６（５．００ｇ）とＮ−エチルアニリン（５．０ｇ）の混合物を含むｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を４．０時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、６．２０ｇ（９３％）のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド（Ｂ）を得た。単離した生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析で、１％の残留エステルが認められた。

実施例４
化合物Ｃの調製（実験２５）
４Ａモレキュラーシーブ（２２．９ｇ）を含むソックスレー抽出装置内で、１１（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ｐ−トリフルオロメチルアニリン（５．１３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびｎ−オクタン（２００ｍＬ）の混合物を２時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、７．６ｇ（９９％）の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（Ｃ）を得た。単離した生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析で、１ｍｏｌ％の残留エステル１１以外の不純物は認められなかった。¹H-NMR (CDCl₃) 9.9 (s, 1H), 7.50 (bs, 4H), 7.46 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。

従来技術の米国特許第６，８７５，８６９号に従って、ｎ−オクタン（実験２６）からの従来の蒸留によって同じ反応を２時間行った場合、生成物が９４％の収率で単離され、^１Ｈ−ＮＭＲ分析によって化合物Ｃ（９６ｍｏｌ％）と出発材料１１（４ｍｏｌ％）との混合物から成ることが決定された。

実施例５
化合物Ａの大規模製造
パキニモドの大規模製造において、図２に示す機器の配置を用いた。マンホールを通してガラスライニング反応容器に４（１１．６ｋｇ）を入れた後、ｎ−オクタン（２１２ｋｇ）とｎ−エチルアニリン（１３．４ｋｇ）を添加した。混合物を還流温度、すなわち１２５℃に加熱した。大気圧でｎ−オクタンをガラス球（１５６）に留去した。体積が７０Ｌになった際、４Ａモレキュラーシーブ（７．５ｋｇ）を充填したバッグフィルタ（１９４）を通してｐｏｓ１５６内の蒸留物をくみ出した。その作業の間、蒸留は続いた。蒸留物を反応容器とガラス球とに再循環させ、フィルタを通した連続流を可能にした。７時間後、混合物を６０℃以下に冷却した。実際の仕様に従って転化率を確認するためにインプロセス制御（ＩＰＣ）を回収した。その試料採取の直後、混合物を還流温度に加熱した。蒸留と、モレキュラーシーブ（７．５ｋｇ）を充填した第２のバッグフィルタ（１９５）を通した再循環とを続けた。第１の試料が承認されなかったので、更に再循環を４．５時間行った後、第２の試料を回収した。試料番号２は、仕様に従って承認された。結果を表２に示す。

表２．ＩＰＣの結果。

蒸留とモレキュラーシーブ（７ｋｇ）を充填した第３のバッグフィルタ（１９６）を通した再循環を更に開始した後、ＩＰＣ分析の結果を得た。結果が承認されたので、再循環を中断した。反応容器内の設定体積（１１０±１０Ｌ）まで蒸留を続けた。

従来技術の方法を用いたＡの別の製造手法において、反応容器に、４（６．３ｋｇ）、ｎ−オクタン（１２４ｋｇ）およびｎ−エチルアニリン（６．９ｋｇ）を投入した。８８ｋｇの溶媒を１６時間留去した後、ＩＰＣは、２．７％の４が残留したことを示した。

引用文献
米国特許第６，８７５，８６９号
米国特許第５，９１２，３４９号
米国特許第６，１３３，２８５号
Jansson et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667
Lu Jin et al., J. Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510
Wennerberg et al., Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680
Jonsson et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088

１５６ガラス球
１９４バッグフィルタ
１９５第２のバッグフィルタ
１９６第３のバッグフィルタ

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルである］
の化合物を、
（ｉ）６８〜１９１℃の範囲の沸点を有する脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む還流混合物中で、式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ１は、エチル、クロロまたはメトキシであり；および
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
の化合物と、式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｒ２はエチルであり、Ｒ３はＨであり；または、
Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はトリフルオロメチルである］
の化合物とを反応させること；
（ｉｉ）前記還流混合物の蒸気を凝縮させること；
（ｉｉｉ）凝縮した蒸気をアルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物で処理すること；および
（ｉｖ）凝縮した蒸気を前記反応混合物に戻すこと
によって調製する方法。
前記脂肪族溶媒が８０〜１５０℃の範囲の沸点を有する、請求項１に記載の方法。
前記脂肪族溶媒が９５〜１３０℃の範囲の沸点を有する、請求項１に記載の方法。
前記アルコール除去剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび塩化カルシウム二水和物から選択されるか、またはこれらのいずれかの混合物である、請求項１に記載の方法。
前記アルコール除去剤が、複数種のモレキュラーシーブから選択されるか、または複数種のモレキュラーシーブの混合物である、請求項４に記載の方法。
前記アルコール除去剤が、３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘモレキュラーシーブから選択されるか、または前記モレキュラーシーブのいずれかの混合物である、請求項５に記載の方法。
前記脂肪族溶媒がＣ６〜Ｃ１０分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
前記脂肪族溶媒がＣ７〜Ｃ８分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
前記脂肪族溶媒がｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、メチルシクロヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタンおよびシクロオクタンから選択される、請求項８に記載の方法。
前記脂肪族溶媒がｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択される、請求項９に記載の方法。
Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ４がメチルおよびエチルから選択される、請求項１１に記載の方法。
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルまたはエチルであり；前記アルコール除去剤が、３Ａ、４Ａ、５Ａもしくは１３Ｘモレキュラーシーブであるか、またはそれらの混合物であり；前記脂肪族溶媒がｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、前記アルコール除去剤が３Ａ、４Ａ、５Ａまたは１３Ｘモレキュラーシーブであり、前記脂肪族溶媒がｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ４がメチルまたはエチルであり；前記アルコール除去剤が、３Ａ、４Ａ、５Ａもしくは１３Ｘモレキュラーシーブであるか、またはそれらの混合物であり；脂肪族溶媒がｎ−オクタンである、請求項１に記載の方法。