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JP2013519674A - ベツリンの誘導体 - Google Patents

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JP2013519674A JP2012552944A JP2012552944A JP2013519674A JP 2013519674 A JP2013519674 A JP 2013519674A JP 2012552944 A JP2012552944 A JP 2012552944A JP 2012552944 A JP2012552944 A JP 2012552944A JP 2013519674 A JP2013519674 A JP 2013519674A
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ハン，ニアンヘ
ジン，ヅィミン
ニン，ファンツィアン
タン，ジュン
ウー，ヨンヨン
ヤン，ヘピン
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グラクソスミスクライン エルエルシー
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Abstract

本発明は、以下の式Ｉにより特徴付けられる化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013519674

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは本明細書に定義される通りである）に関する。本発明の化合物はＨＩＶ−１の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明はベツリンの誘導体に関する。
現在、抗レトロウイルス薬を用いるウイルス複製の長期間の抑制は、ＨＩＶ−１感染を治療するための唯一の選択である。今までに、多くの承認された薬物が患者の生存期間を非常に延長させることが示されている。しかしながら、非常に活性のある抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）として知られている治療レジメンはしばしば複雑である。なぜなら、薬物耐性ＨＩＶ−１変異体の急速出現を回避するために、異なる薬物の組合せが患者に投与されなければならないからである。患者の生存に対するＨＡＡＲＴの効果のある作用にも関わらず、薬物耐性が生じる可能性もある。
多剤耐性（ＭＤＲ）ＨＩＶ−１単離株の出現は重大な臨床的帰結を有し、サルベージ療法として知られている、新規投薬レジメンを用いて抑制されなければならない。現在の指針は、サルベージ療法が少なくとも２つ、好ましくは３つの完全に活性な薬物を含むことを推奨している。典型的に、第１の治療は、ウイルス酵素ＲＴおよびプロテアーゼ（ＰＲ）を標的とする３〜４個の薬物を組合わせる。サルベージ療法の１つの選択は、耐性分離株に対して活性を維持する同じ機構的クラス由来の薬物の異なる組合せを投与することである。しかしながら、このアプローチの選択はしばしば、同じクラスにおける異なる薬物に広範な交差耐性を頻繁に与える耐性変異として制限される。現在、融合、侵入、およびインテグラーゼ（ＩＮ）阻害剤の開発による代替の治療ストラテジーが利用可能となっている。しかしながら、３つ全ての新規薬物クラスに対する耐性がインビトロおよびインビボの両方において既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬物を用いるＨＩＶ−１感染患者の持続した首尾良い治療は、新しい標的および作用機構を有する新規および改良された薬物の継続した開発を必要とする。
４つのタンパク質ドメイン−マトリクス（ＭＡ）、カプシド（ＣＡ）、ヌクレオカプシド（ＮＣ）およびｐ６−ならびに２つのスペーサーペプチド、ＳＰ１およびＳＰ２から構成される、ＨＩＶ Ｇａｇポリプロテイン前駆体（Ｐｒ５５Ｇａｇ）が新規の治療標的として表されている。Ｇａｇポリプロテインの開裂は、感染性ウイルス粒子産生の進行において重要な役割を果たすが、今まで、抗レトロウイルス薬はこの機構について認められていなかった。
ほとんどの細胞種類において、集合は細胞膜で起こり、ＧａｇのＭＡドメインが膜結合を媒介する。集合は細胞由来の未成熟粒子の出芽により達成される。粒子放出と同時に、ウイルス的にコードされるＰＲが、４つの成熟タンパク質、ＭＡ、ＣＡ、ＮＣおよびｐ６、ならびに２つのスペーサーペプチド、ＳＰ１およびＳＰ２にＧａｇを開裂する。Ｇａｇ−ＰｏｌはまたＰＲにより開裂され、ウイルス酵素ＰＲ、ＲＴおよびＩＮを遊離させる。Ｇａｇタンパク質分解処理は、成熟として知られている、粒子内の形態学的再配列を含む。成熟により、未成熟なドーナツ型の粒子が成熟ビリオンに変換され、その成熟ビリオンは、ＮＣとウイルス酵素ＲＴとＩＮとの複合体においてウイルスＲＮＡゲノムを囲むＣＡシェルから構成される凝縮した円錐形コアを含有する。成熟は新規細胞の感染のためのウイルスを作製し、粒子感染性に必要不可欠である。
ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）（ＰＡ−４５７）は、感染性ウイルス粒子の形成に必要なＧａｇの処理である、カプシド−ＳＰ１（ｐ２５）のカプシドへの変換において最終段階を阻害する成熟阻害剤である。ベビリマットは、ＡＲＴ耐性株および野生型ＨＩＶに対して活性を有し、全てのクラス由来の抗レトロウイルスとの相乗効果を示す。ベビリマットは、患者においてＨＩＶウイルス負荷を平均１．３ｌｏｇ１０／ｍＬ減少させ、その患者は＞＝２０μｇ／ｍＬのトラフ濃度を達成し、Ｑ３６９、Ｖ３７０またはＴ３７１において重要なベースラインのＧａｇ多形をいずれも有さなかった。しかしながら、Ｑ３６９、Ｖ３７０またはＴ３７１においてＧａｇ多形を有するベビリマットの使用者は、それらの部位においてＧａｇ多形を有さない患者より顕著に低い負荷軽減を実証した。
したがって、成熟阻害剤である代替の化合物を発見することは当該技術分野における進歩であろう。
第１の態様において、本発明は、以下の式により特徴付けられる化合物またはその薬学上許容される塩である：
Figure 2013519674
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、（Ｒ４）２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−Ｑ−、（Ｒ６）ｑ−Ｈｅｔアリール−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−Ｈｅｔａｌｋ−（ＣＨ２）ｒ−、または（Ｒ６）ｑ−シクロａｌｋ−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、メチルスルホニル基または２個以下のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−またはＨＯＯＣＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ４は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
各Ｒ５は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＯ２であり、
各Ｒ６は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ジメチルアミノメチル、または１−メチル−４−ピペラジニルメチルであり、
ＸおよびＹは各々独立してメチレンまたはカルボニルであり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり、
Ｈｅｔアリールは５〜６員のヘテロアリール基であり、
Ｈｅｔａｌｋは３〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
シクロａｌｋは３〜６員のシクロアルキル基であり、
各ｍは独立して２または３であり、
各ｎは独立して０、１、または２であり、
各ｐは独立して０または１であり、
各ｑは独立して０、１、または２であり、かつ、
各ｒは独立して０、１、２、３、または４である）。
第２の態様において、本発明は、ａ）式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、組成物に関する。
第３の態様において、本発明は、ＨＩＶ−１を治療する方法であって、それを患っている患者に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法である。
本発明の化合物はＨＩＶ−１を有する患者の治療に有用である。
本発明は、以下の式の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013519674
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは上記に定義される通りである）
に関する。
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６−アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む、直鎖または分枝アルキル基を指す。
本明細書で使用するハロとは、フルオロ、クロロ、またはブロモを指す。
ヘテロアリールとは、５〜６員のヘテロアリール基を指し、その例には、限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、およびピロリルが含まれる。
Ｈｅｔａｌｋとは、３〜７員のヘテロシクロアルキル基を指し、その例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、およびチオモルホリノが含まれる。
本明細書で使用するシクロａｌｋとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成でき、そのような基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、１−メチル−２−ピペラジノン−４−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、およびピロリジニル基が含まれる。
本発明の別の態様において、Ｈｅｔアリールは、ピリジル、チエニル、またはフリルである。
別の態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ジメチルアミノエチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、別の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはジメチルアミノエチルである。
別の態様において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−Ｑ−、（Ｒ６）ｑ−フラニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−ピリジル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、Ｈｅｔａｌｋ−（ＣＨ２）ｒ−、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−であり、別の態様において、Ｒ２は、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２、チエニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２、ピリジニル−ＣＨ２−である。
別の態様において、Ｒ３は、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
別の態様において、各Ｒ４はメチルであり、ｍは２であり、
別の態様において、各Ｒ５は独立してメチル、メトキシ、ハロ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、
別の態様において、各Ｒ６は独立してメチル、Ｆ、またはＣｌであり、
別の態様において、ＸおよびＹは両方カルボニルであり、
別の態様において、ＸおよびＹは両方メチレンであり、
別の態様において、Ｘはカルボニルであり、Ｙはメチレンであり、
別の態様において、Ｘはメチレンであり、Ｘはカルボニルであり、
別の態様において、ｑは０または１である。
本発明は、化合物およびそれらの薬学上許容される塩を含む。したがって、「化合物またはその薬学上許容される塩」の文脈において「または」という用語は、化合物またはその薬学上許容される塩（代替）、あるいは化合物およびその薬学上許容される塩（組合せ）のいずれかを指すものと理解される。
本発明の化合物は、中間体１と本明細書に称される、ベツリンの誘導体である：
Figure 2013519674
ベツリン（ルペ−２０（２９）−エン−３β，２８−ジオール）は、樺の木の樹皮から一般的に単離される豊富に天然に存在するトリテルペンであり、ベツリンはその抽出物の３０乾燥重量％までを形成する。Ｇｒｅｅｎ，Ｂｒｉａｎ；Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｂｏｎｇ Ｙ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｇ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｂｒｕｃｅ Ｌ．（１９８５），「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｔｕｌｉｎ ａｎｄ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｔｏ Ａｌｌｏｂｅｔｕｌｉｎ Ａ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．２００：７を参照のこと。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」という用語は、これらの化合物、物質、組成物、および剤形を指し、それらは、過剰な毒性、炎症、または他の問題もしくは合併症を生じずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切である十分な医学的判断の範囲内である。当業者は、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容される塩が調製され得ることを理解するだろう。それらの薬学上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製化合物をそれぞれの好適な塩基もしくは酸と別々に反応させることにより調製され得る。
本発明の化合物は、好適な酸または塩基との反応により薬学上許容される塩を形成できる。好適な酸には無機酸および有機酸が含まれ、好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸が含まれ、好適な有機酸の例には、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。好適な塩基には、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、およびカリウム−ｔ−ブトキシドを含む、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびアルコキシドが含まれる。
上記の本発明の実施形態は単に例示であることを意図し、多数の変更および修飾が、当業者には明らかであろう。全てのこのような変更および修飾は、添付の特許請求の範囲に定義されるように本発明の範囲内であることが意図される。
装置の説明
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ４００分光計で記録した。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分割パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅）と指定する。
分析的低分解能質量分析（ＭＳ）は、勾配溶離法を用いるＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍを用いてＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ／６１１０またはＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ／６１３０で記録した。
溶媒Ａ：水中の０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０１％ＴＦＡ；
１．２分間、一定のＡ、続いて４分にわたって５％〜９５％または２０％〜９５％のＢ。
生物学的アッセイ
試験化合物の抗ウイルス活性を、２つの細胞同時培養ＨＩＶライフサイクルアッセイにおいて決定した。このアッセイにおいて、ＨＩＶ−１ ＨｘＢ２に慢性的に感性させたＪｕｒｋａｔ Ｔ−リンパ球を、修飾されたＨＩＶ ＬＴＲ−ルシフェラーゼレポーターを有するインジケーターＨＯＳ細胞と同時培養した。感染したＪｕｒｋａｔ細胞により産生されたウイルスは、ルシフェラーゼレポーターのＬＴＲ指令発現を導くＨＯＳ細胞に感染し得る。Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるウイルス産生、ウイルスの成熟、ＨＩＶライフサイクルにおける侵入または侵入後段階を妨げる化合物は、ルシフェラーゼシグナルを減少させる。
アッセイを開始する前に、感染したＪｕｒｋａｔ、Ｊ４ＨｘＢ２、細胞の凍結ストックバイアルを３７℃の水槽中で急速に解凍させ、穏やかに攪拌しながら細胞培地（１０％ウシ胎仔血清およびゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地）と共に１５ｍＬにゆっくりと希釈する。次いで細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて培地中に入れ、細胞培地を添加することによって４日目に３０ｍＬ、および７日目に６０ｍＬに拡張する。
１日目に、アッセイを開始し、ＨＯＳ細胞を急速に解凍させ、細胞培地中に１５ｍＬまでゆっくりと希釈し、１４００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、１０ｍＬの細胞培地中で再懸濁する。２×１０７ＨＯＳ細胞を、冷却した（４℃）細胞培地中で１１１２ｍＬに希釈し、攪拌プレート上に置いた。培地中の６．７×１０７Ｊ４ＨｘＢ２細胞を、１４００ｒｐｍにて５分間、遠心分離によりペレットにし、冷却したＨＯＳ細胞懸濁液中に再懸濁した。ＨＯＳおよびＪ４ＨｘＢ２細胞を、９６または３８４ウェルプレート中に播種する前に少なくとも５分間、攪拌プレート上で混合した。マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）（または同様の機器）を使用して、細胞を、試験化合物を含有するアッセイプレートに分配する。９６ウェルアッセフォーマットにおいて、０．２ｍＬのＪ４ＨｘＢ２／ＨＯＳ細胞懸濁液を、アッセイプレート中の２μＬの試験化合物に加えた。３８４ウェルアッセイフォーマットに関して、０．０５ｍＬの細胞懸濁液を、アッセイプレート中の０．５μＬの試験化合物に加えた。化合物は１０点または１１点連続希釈として試験した。細胞を化合物のプレートに添加した後、プレートを室温にて３０分〜１時間攪拌させ、次いで５日間、加湿した５％ＣＯ２ ３７℃のインキュベーターに移した。５日の終わりに、プレートをインキュベーターから取り除き、室温で３０分〜１時間、平衡化した。製造業社の指示書に従ってＰｒｏｍｅｇａ Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬を調製し、マルチドロップ（または同様の機器）を使用してプレートに加えた。０．０２ｍＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏを３８４ウェルプレートのウェルに加えた。９６ウェルプレートに関して、０．１ｍＬの培地を各ウェルから取り除き、０．０６ｍＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏを添加した。次いで発光を、ＥｎｖｉｓｉｏｎもしくはＴｏｐｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒまたは同様の機器を用いて検出した。データ分析のために、ＤＭＳＯまたはＨＩＶ−１阻害剤（エファビレンツ、ブレカナビルまたは同様の抗ウイルス薬）を含有するウェルに対応する高および低シグナル対照を使用してデータを正規化し、次いでそれを、適切なデータ解析パッケージを用いて非線形回帰モデルにフィットさせて、ＩＣ５０値を求めた。
スキームおよび実験手順
以下のスキームおよび手順は本発明の化合物がどのように調製できるかを例示する。参照されている特定の溶媒および反応条件もまた例示であり、限定することを意図するものではない。説明されていない化合物は、市販されているか、または入手可能な出発物質を用いて当業者により容易に調製できる。本明細書に開示される実施例は、例示のみの目的のためであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。全ての実施例は、本明細書に開示されたアッセイを用いると、１μＭから１ｎＭのＬＨＩＶ ＩＣ５０値を示した。
式Ｉの化合物についての中間体１０の合成：
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体２
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ、１００ｍＬ）中の中間体１（２０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．６６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ、１７．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。それを一晩還流で加熱した後、室温まで冷却し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でほとんどの有機溶媒を除去した後、無水エタノール（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を、白色の固体（中間体２、２０ｇ、８４％）として濾過により回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６９（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．９８−０．７７（４２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５２６．４，実測値５２７．７（Ｍ＋１）＋。
工程Ｂ：中間体３
酢酸（４０ｍＬ、３３％）中のＨＢｒを、１０５℃にて予め加熱したトルエン（４０ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（４０ｍＬ）、および酢酸（ＡｃＯＨ、４０ｍＬ）中の中間体２（２０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を攪拌し、この温度で１．５時間加熱した。冷却後、酢酸ナトリウム（２４ｇ）を加え、得られた反応混合物を蒸発乾固した。薄茶色の残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に取り、有機相を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて残渣を得て、それを９５％エタノールおよびＤＣＭから再結晶させて、白色の固体として中間体３（１３．８ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５０−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．１８−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７７−０．８３（３９Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５２６．４，実測値５４９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｃ：中間体４
無水トルエン（９０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１９ｍＬ）、およびＡｃ２Ｏ（２９ｍＬ）中の中間体３（７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ、６．２１ｇ、７６ｍｍｏｌ）および二クロム酸ナトリウム二水和物（４．７５ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性のある油を得た。粘性のある油をメタノール（ＭｅＯＨ、２５０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を白色の固体として中間体４（６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、８３％収率）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５２−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．２１−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ），２．４２−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．９４−０．８４（４０Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５４０．４，実測値５６３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｄ：中間体５
１：１のエタノール（ＥｔＯＨ）およびトルエン（４００ｍＬ）の混合物中の中間体４（７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ、０．８７２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間激しく攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ７に中和し、蒸発乾固した。得た残渣を水および少量のアセトン中に取った。沈殿物を回収し、次いで水で洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体５（６．０ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値４９８．４、実測値４９９．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体６
室温にてＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体５（５．１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、６．６１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（６．６ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応物を水でクエンチした後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）により精製して、白色の固体として中間体６（４．２ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値４９６．４，実測値４９７．２（Ｍ＋１）＋。
工程Ｆ：中間体７
−４０℃にて窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６０ｍＬ）中の１，３−ジチアン（５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに２時間、−２０℃にて攪拌した後、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体６（４．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃にて窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。次いで反応物を１時間、−７８℃にて攪拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。抽出をＥｔＯＡｃで実施し、有機相を、水（５０ｍＬ）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜４：１）により精製して、中間体７（３．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、６１．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５７４．４，実測値５７５．０（Ｍ＋１）＋。
工程Ｇ：中間体８
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体７（３．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５５ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１４９ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＡｃ２Ｏ（３．４５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて２時間、攪拌した後、反応物を水でクエンチした。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体８（３．４１ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値６５８．４，実測値６５９．１（Ｍ＋１）＋。
工程Ｈ：中間体９
アセトニトリル（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の中間体８（４．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、７．２９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、反応物を水でクエンチした。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体９（３．２ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５６８．４，実測値５６９．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｉ：中間体１０
ｔ−ブタノール（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、および２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）中の中間体９（３．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、水（６０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（７．１９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（６．７５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたってゆっくりと加えた。０℃にて１０分間攪拌した後、反応混合物を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）により精製して、白色の固体として中間体１０（２．８ｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５８４．４，実測値５８５．３（Ｍ＋１）＋。
以下の実施例は例示のみの目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。以下の実施例１のスキームに関して、Ｒ１ＮＨＲ２はアゼチジニル基を表し、Ｒ３はＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
実施例１：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−［１−アゼチジニル（オキソ）アセチル］−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体１１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１０（６８０ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体として中間体１１を得た。
工程Ｂ：中間体１２−１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１（４３０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００．０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてアゼチジン（２００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（５０ｍＬ）、塩酸水溶液（２Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、白色の固体として中間体１２−１（３００ｍｇ、６７．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値６２３．４，実測値６２４．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｃ：中間体１３−１
１：１のＥｔＯＨおよびトルエン（１２ｍＬ）の混合物中の中間体１２−１（３５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１５分間激しく攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ７に中和した。水を加えた後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１３−１（３２０ｍｇ、９７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５８１．４，実測値５８２．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｄ：中間体１４−１
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、８ｍＬ）中の中間体１３−１（４３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）により精製して、白色の固体として中間体１４−１（３００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５７９．４，実測値５８０．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体１８−１
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の中間体１４−１（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）により精製して、白色の固体として中間体１８−１（７０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値５３７．４，実測値５３８．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｆ：化合物１９−１
ピリミジン（３ｍＬ）中の中間体１８−１（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチルジヒドロ−２，５−フランジオン（１５９ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃にて一晩加熱した後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＨＣｌ（２Ｎ、２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝３：１〜２：１）により精製して、白色の固体の生成物として化合物１９−１（３０ｍｇ、３４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５４−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７８−０．７８（４２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値６６５．９，実測値６６４．４（Ｍ−１）−。
実施例２：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（｛（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−３ａ−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］（オキソ）アセチル］−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル｝オキシ）ブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
中間体１２−２
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１０（６００ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）、および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ、１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて１−（メチルスルホニル）ピペラジン（７００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）により精製して、白色の固体として中間体１２−２（６５０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値７３０．４，実測値７３１．３（Ｍ＋１）＋。
化合物１９−２
化合物１９−２を、実施例１（式中、Ｒ１ＮＨＲ２はメチルスルホニルピペラジンである）に使用したものと同様の手順を用いて中間体１２−２から白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５４−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．１８（５Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．５０（５Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．１０−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９０−０．８２（４３Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値７７２．４，実測値７７３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例３：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（｛（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−３ａ−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル］−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル｝オキシ）ブタン酸
Figure 2013519674
実施例２の化合物を調製するために使用したものと同様の手順に従って、淡黄色の固体として標題化合物を調製した。この場合、Ｒ１ＮＨＲ２は１−メチルピペラジンである。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．３８−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．９８−０．７９（４４Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値７０９．０，実測値７０７．５（Ｍ−１）−。
実施例４：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−［［（４−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセチル］−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体１５
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中の中間体１０（５００ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に室温にてＫＯＨ（１９２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３０分攪拌後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体１５（４００ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５４２．４，実測値５４３．１（Ｍ＋１）＋。
工程Ｂ：中間体１６
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の中間体１５（２９０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＩＢＸ（１４９６ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それを５０℃にて３時間攪拌後、次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体１６（２３４ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５４０．４，実測値５４１．１（Ｍ＋１）＋。
工程Ｃ：中間体１７
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１６（３５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくり加えた。それを室温にて１時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固して、中間体１７を淡黄色の固体として得た。
工程Ｄ：中間体１４−４
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（２２１ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４６３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体１７（３７１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製することで、中間体１４−４（１５０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６３４．４，実測値６３５．３（Ｍ＋１）＋。
化合物１９−４
化合物１９−４を、実施例１において使用したものと同様の手順で中間体１４−４から黄色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．４８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．０８−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．１８−０．８１（４２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７１９．４，実測値７２０．３（Ｍ＋１）＋。
実施例５：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３ａ−｛オキソ［（２−チエニルメチル）アミノ］アセチル｝−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ］ブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
中間体１４−５
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６（２２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−チエニルメチル）アミン（４６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発乾固して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）により精製することで、中間体１４−５（６０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６３６．４，実測値６３７．３（Ｍ＋１）＋。
化合物１９−５
化合物１９−５を、実施例１において使用したものと同様の手順で中間体１４−５から黄色がかった固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．００−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．５４−４．４７（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．０８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７８−０．８１（４２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７２２．４，実測値７２３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例６：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−［｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例２に記載されたものと同様の手順（ここで、Ｒ１ＮＨＲ２は［（４−クロロフェニル）メチル］アミンである）を使用して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２−７．１７（５Ｈ，ｍ），４．５４−４．３２（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．０３−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７７−０．８１（４３Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７４９．４，実測値７４８．４（Ｍ−１）−。
実施例７：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−［｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例２に記載されたものと同様の手順（ここで、Ｒ１ＮＨＲ２は［（２−クロロフェニル）メチル］アミンである）を使用して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４１−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．６１−４．４４（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１．９６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８−０．８１（４３Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７４９．４，実測値７４８．４（Ｍ−１）−。
表１に列挙された以下の化合物を、上記で列挙した方法と同様の方法を用いて調製した。各場合において、ＸおよびＹは、それぞれカルボニルである。
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
実施例８：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝アセチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体２０
中間体６（３００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＯ２（７．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。一晩攪拌後、反応物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製することで、中間体２０（３３５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
工程Ｂ：中間体２１
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．９２９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ加えた。３０分攪拌後、中間体２０（２ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、その後追加の水素化ホウ素ナトリウム（２．４４ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）を少量加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分攪拌し、濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を真空内で濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、有機相を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発乾固して、中間体２１（１．７９ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５２７．３，実測値５２８．２（Ｍ＋１）＋。
工程Ｃ：中間体２２−１および２３−１
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２１（４５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＺｎＣｌ２（６９．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温にて２時間攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２時間攪拌して、中間体２２−１を得た。
上述のように得た反応混合物を、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２９７ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３８ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）に加えた。室温にて一晩攪拌後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、有機相を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で蒸発乾固して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣにより精製することで、中間体２３−１（１６４ｍｇ，２５．６％）を白色の固体として得た。
工程Ｄ：中間体２４−１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２３−１（１３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３７２ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１２０ｍｇ）を室温にて加えた。室温にて８時間攪拌後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：６）により精製することで、中間体２４−１（９２ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７８５．４，実測値６８６．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体２５−１
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の中間体２４−１（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、中間体２５−１（２２．３ｍｇ，９８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６０７．３，実測値６０８．１（Ｍ＋１）＋。
工程Ｆ：中間体２６−１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２５−１（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、中間体２６−１（５７ｍｇ、６２％）を白色の泡状物として得た。
工程Ｇ：中間体２７−１
無水ピリジン（２ｍＬ）中の中間体２６−１（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２．４２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロ−２，５−フランジオン（４７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。それを８０℃にて一晩攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、中間体２７−１（１５ｍｇ、４８．９％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値８３５．４，実測値８５８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｈ：化合物２８−１
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体２７−１（２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間に分配し、有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２８−１（９ｍｇ、２９．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７３５．３，実測値７３６．３（Ｍ＋１）＋。
実施例９：４−｛［（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−｛［（２−フラニルメチル）アミノ］アセチル｝−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル］オキシ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
中間体２４−２
実施例８における記載に従って調製した、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体２３−２（１．４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃にて２時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８５：１５）により精製して、中間体２４−２（１８０ｍｇ、２０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７２７．３，実測値７２８．３（Ｍ＋１）＋。
化合物２８−２
化合物２８−２を、実施例８において使用したものと同様の手順により、中間体２４−２から白色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．２７−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．４９−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１．９９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．１８（１３Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．０４−０．９２（３Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｓ），０．７７（６Ｈ，ｓ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６９１．３，実測値６９２．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１０：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３ａ−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］アセチル｝−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ］ブタン酸
Figure 2013519674
実施例８および９Ａに記載されたものと同様の手順を用いて、標題化合物を黄色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１−８．４８（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．１７−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．６８−０．７４（５２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７０２．４，実測値７０３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１：２−２，ジメチル−４−オキソ−４−（｛（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３ａ−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）アセチル］−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル｝オキシ）ブタン酸
Figure 2013519674
実施例８および９に記載されたものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．８６−７．６６（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．３８−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．６４−０．８７（５２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７６９．４，実測値７７０．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２：４−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプスティキル（ｉｓｏｐｓｔｉｃｋｙｌ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体２９
１：１のトルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の中間体８（８６３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３６７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて１時間激しく攪拌した。それをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で中和した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に取り、有機相を水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３０〜１：１５）により精製して、中間体２９（４６４ｍｇ、５７．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６１６．３，実測値６１７．０（Ｍ＋１）＋。
工程Ｂ：中間体３０
アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＮＢＳ（８０３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２９（４６４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温にて０．５時間攪拌後、反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、中間体３０（５４１ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５２６．３，実測値５２７．１（Ｍ＋１）＋。
工程Ｃ：中間体３１−１
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３０（４５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１３３ｍＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）、および塩化亜鉛（４８．９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃にて０．５時間加熱した。室温まで冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を少量加えた。反応混合物を室温にてさらに１７時間攪拌し、その後、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製することで、中間体３１−１（２９１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６１０．３，実測値６１１．４（Ｍ＋１）＋。
工程Ｄ：中間体３２−１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体３１−１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＩＢＸ（６８．８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて４時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、中間体３２−１（４２ｍｇ、８４％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６０８．３，実測値６０９．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体３３−１
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）中の中間体３２−１（４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、中間体３３−１（４２ｍｇ，９７％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５６６．３，実測値５６７．４（Ｍ＋１）＋。
工程Ｆ：化合物２８−５
ピリジン（０．８ｍＬ）中の中間体３３−１（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（３６２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１００℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２８−５（５０ｍｇ、３８％）を白色の泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），３．６２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９９−２．８１（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．１０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８３−０．８７（４４Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６９４．３，実測値６９５．４（Ｍ＋１）＋。
表２中の化合物を、上記で示した手順と同様の方法で調製した。各場合において、Ｘはカルボニルであり、ＹはＣＨ２である。
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
実施例１３：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンジルアミノ）アセチル）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体３４
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中の中間体３（５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌後、次いで反応混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜４：１）により精製して、中間体３４（２．５ｇ，６７．９％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５０−４．６７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．２３−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７７−０．８３（４０Ｈ，ｍ）。
工程Ｂ：中間体３５
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の中間体３４（３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＰＣＣ（４ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３．０ｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、中間体３５（３ｇ、１００％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．４３（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７５−０．８１（３８Ｈ，ｍ）。
工程Ｃ：中間体３６
ＭｅＮＯ２（１２８ｍＬ、２３８２ｍｍｏｌ）中の中間体３６（５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．１１ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃にて一晩攪拌後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜６：１）により精製して、中間体３６（２．８ｇ、４９．７％）を白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５４３．４，実測値５６６．３（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
工程Ｄ：中間体３７
ＭｅＯＨ（１６６ｍＬ）中の中間体３６（２．８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（１．６７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（４．８７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて１０分攪拌後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（各２００ｍＬ）との間に分配し、有機相を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、中間体３７（２．６５ｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５１３．４，実測値５１４．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体３９
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびジクロロエタン（ＤＣＥ、１５ｍＬ）中の中間体３７（３５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（５０．１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１時間攪拌後、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にてさらに１時間攪拌して、中間体３８を得た。
上記の得られた反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１５７ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３０分攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（３０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、中間体３９（１２５ｍｇ，２７．６％）を白色の固体として得た。
工程Ｆ：中間体４０
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３９（１２０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１００ｍｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、中間体４０（１１０ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程Ｇ：中間体４１
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５９７ｍｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４０（１１０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、中間体４１（１００ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。
工程Ｈ：中間体４２
無水ピリジン（２ｍＬ）中の中間体４１（１００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロ−２，５−フランジオン（３６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩加熱後、溶媒を真空内で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取った。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ，２０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空内で蒸発させて、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製することで、中間体４２（５６ｍｇ、４４．９％）を白色の泡状物として得た。
工程Ｉ：化合物４３−１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体４２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、溶媒を除去して、残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４３−１（３８ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４２−７．３６（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５７−１．９８（５Ｈ，ｍ），１．９７−０．７７（４８Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７２１．４，実測値７２２．１（Ｍ＋１）＋。
実施例１４：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）アセチル）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例１３に記載されたものと同様の方法を用いて標題化合物を白色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．２Ｈｚ），４．０３−３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１４．４Ｈｚ），３．３１−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１２−０．８８（４８Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値７０５．４，実測値７０６．４（Ｍ＋１）＋。
実施例１５：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−２−イルメチルアミノ）アセチル）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例１３に記載されたものと同様の方法を用いて標題化合物を白色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４３−６．４２（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．１９−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．０５−０．７７（４８Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６７７．４，実測値６７８．４（Ｍ＋１）＋。
実施例１６：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（シクロペンチルアミノ）アセチル）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例１３に記載されたものと同様の方法を用いて標題化合物を白色の固体として調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ４．４１−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ），３．２２−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．９９−０．７７（５５Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６６５．５，実測値６６６．４（Ｍ＋１）＋。
実施例１７：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体４４
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を２時間還流後、６０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（７５０ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を６０℃にて３時間攪拌し、次いで室温にて１時間攪拌し、その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（５０ｍＬ×３）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、中間体４４（３００ｍｇ、４２．５％）を白色の固体として得た。
工程Ｂ：中間体４５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４４（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（７．２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１８２ｍＬ、１．７８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４９４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（４０ｍＬ×３）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、淡黄色の固体を得た。その固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取り、沈殿物を回収し、冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でリンスして、中間体４５（２５０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
工程Ｃ：化合物４６
１−メチルピペラジン（５ｍＬ）中の中間体４５（２５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５０℃にて一晩攪拌後、室温まで冷却し、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に分配した。次いで有機相を分け、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して中間体４６（２７０ｍｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５９６．５，実測値５９７．４（Ｍ＋１）＋。
工程Ｄ：中間体４７
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＩＢＸ（１．１７８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４６（２７０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。それを５０℃にて１時間攪拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分け、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、中間体４７（２００ｍｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５９４．５，実測値５９５．４（Ｍ＋１）＋。
工程Ｅ：中間体４８
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）中の中間体４７（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０７６ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を分け、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製して、中間体４８（７７．７ｍｇ、３７．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５５２．５，実測値５５３．２（Ｍ＋１）＋。
工程Ｆ：化合物４３−５
無水ピリジン（３ｍＬ）中の中間体４８（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（２３２ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．３ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にてマイクロ波下で１．５時間加熱し、溶媒を真空内で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取った。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物４３−５（３２ｍｇ、１８．７４％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ４．５１−４．４７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｔ），３．３２（４Ｈ，ｂｒ），３．３１−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｂｒ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９５−０．８８（４５Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６８０．５，実測値６８１．４（Ｍ＋１）＋。
表３中の化合物を、上記で示した手順と同様の方法で調製した。各場合において、ＸおよびＹは、それぞれＣＨ２である。
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
Figure 2013519674
実施例１８：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
Figure 2013519674
工程Ａ：中間体４９
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−ジアチン（４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を−２０℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。得られた混合物を−２０℃にて２時間攪拌した。−７８℃まで冷却後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を−７０℃にてさらに１時間攪拌し、その後反応物、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の１０％溶液を添加することでクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分け、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロトマグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、中間体４９（１．７ｇ、４８．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５６０．３，実測値５８３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｂ：中間体５０
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体４９（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７４３ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１８４ｍＬ、１．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃にて４時間攪拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を分け、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをＥｔＯＨおよびＤＣＭから再結晶化して、中間体５０（５１０ｍｇ、４７．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６０２．９，実測値６２５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｃ：中間体５１
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体５０（２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（５．６３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて一晩攪拌後、不溶性物質を濾過で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させて、中間体５１（１．５ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５１２．８，実測値５３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｄ：中間体５２
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の中間体５１（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３８２３ｍｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。それを３０℃にて１時間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との間に分配した。次いで有機相を分け、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、中間体５２（３７０ｍｇ、５１．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５２６．３，実測値５２５．３（Ｍ−１）−。
工程Ｅ：中間体５３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５２（２６０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸ジクロライド（０．４１８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を真空内で蒸発させて、中間体５３（２６９ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
工程Ｆ：中間体５４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５３（２７０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５５１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（４９６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分け、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発乾固させて、中間体５４（２２０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値６０８．４，実測値６０９．４（Ｍ＋１）＋。
工程Ｇ：中間体５５
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中の中間体５４（２２０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分け、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、中間体５５（１５０ｍｇ、７３．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ計算値５６６．４，実測値５６７．３（Ｍ＋１）＋。
工程Ｈ：化合物５６−１
ピリジン（２ｍＬ）中の中間体５５（６７８ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジメチル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（６７８ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて３時間攪拌後、溶媒を真空内で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取った。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で蒸発させて、残渣を得て、これを分取−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５６−１（３０ｍｇ、１４．０１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：４．５１−４．４７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．３５（８Ｈ，ｍ），３．２９−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．５０−０．８８（５０Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：計算値６９４．５，実測値６９５．４（Ｍ＋１）＋。
実施例１９：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−オキソ−２−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）アセチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例１８に記載されたものと同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．４０−２．０５（６Ｈ，ｍ），１．９１−０．７７（４９Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：計算値７２９．５，実測値ｍ／ｚ７３０．３（Ｍ＋１）＋。
実施例２０：４−（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１−イソプスティキル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2013519674
実施例１８に記載されたものと同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．２４（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，２／３ＣＨ３，ｓ），２．７９（１Ｈ，１／３ＣＨ３，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．４４−０．７９（５０Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：計算値７４９．４４，実測値７７２．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。

Claims (12)

  1. 以下の式により特徴付けられる化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013519674
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、ＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、（Ｒ４）２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｒ５）ｎ−フェニル−Ｑ−、（Ｒ６）ｑ−Ｈｅｔアリール−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−Ｈｅｔａｌｋ−（ＣＨ２）ｒ−、または（Ｒ６）ｑ−シクロａｌｋ−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、メチルスルホニル基または２個以下のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は、
    Figure 2013519674
     であり、
    各Ｒ４は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
    各Ｒ５は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ６は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ジメチルアミノメチル、または１−メチル−４−ピペラジニルメチルであり、
    ＸおよびＹは各々独立してメチレンまたはカルボニルであり、
    Ｑは、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピルジイル、または１，１−シクロペンチルジイルであり、
    Ｈｅｔアリールは５〜６員のヘテロアリール基であり、
    Ｈｅｔａｌｋは３〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
    シクロａｌｋは３〜６員のシクロアルキル基であり、
    各ｍは独立して２または３であり、
    各ｎは独立して０、１、または２であり、
    各ｐは独立して０または１であり、
    各ｑは独立して０、１、または２であり、かつ、
    各ｒは独立して０、１、２、３、または４である）。
  2. Ｒ１が、Ｈ、メチル、ジメチルアミノエチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはＨＯＯＣＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−Ｑ−、（Ｒ６）ｑ−フラニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−ピリジル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、Ｈｅｔａｌｋ−（ＣＨ２）ｒ−、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、１−メチル−２−ピペラジノン−４−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、またはピロリジニルを形成し、かつ、
    各Ｒ５が独立してメチル、メトキシ、ハロ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつ、
    各Ｒ６が独立してメチル、Ｆ、またはＣｌである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. Ｘがメチレンであり、かつＹがメチレンであり、
    Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｎ−フラニル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｎ−ピリジル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、ピロリジニル−（ＣＨ２）ｒ−、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、シクロプロピル−（ＣＨ２）ｐ−、シクロヘキシル−（ＣＨ２）ｐ−、またはシクロペンチル−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、またはピロリジニルを形成し、
    Ｒ５が、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつ、
    ｑが０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｘがメチレンであり、かつＹがカルボニルであり、
    Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｎ−フラニル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｎ−ピリジル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、ピロリジニル−（ＣＨ２）ｒ−、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル、シクロプロピル−（ＣＨ２）ｐ−、シクロヘキシル−（ＣＨ２）ｐ−、またはシクロペンチル−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、またはピロリジニルを形成し、
    Ｒ５が、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつ、
    ｑが０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｘがカルボニルであり、かつＹがカルボニルであり、
    Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｎ−フラニル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｎ−ピリジル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、ピロリジニル−（ＣＨ２）ｒ−、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル、シクロプロピル−（ＣＨ２）ｐ−、シクロヘキシル−（ＣＨ２）ｐ−、またはシクロペンチル−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、またはピロリジニルを形成し、
    Ｒ５が、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつ、
    ｑが０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｘがカルボニルであり、かつＹがメチレンであり、
    Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｅ−ＳＯ２−、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、（Ｒ５）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｒ６）ｎ−フラニル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｎ−ピリジル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ６）ｑ−チエニル−（ＣＨ２）ｐ−、１−メチルピラゾール−３−イル、ピロリジニル−（ＣＨ２）ｒ−、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル、シクロプロピル−（ＣＨ２）ｐ−、シクロヘキシル−（ＣＨ２）ｐ−、またはシクロペンチル−（ＣＨ２）ｐ−であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチル−ジアゼパン−１−イル、チオモルホリン−１，１ジオキシド−４−イル、またはピロリジニルを形成し、
    Ｒ５が、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつ、
    ｑが０または１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２、チエニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２、ピリジニル−ＣＨ２−であり、かつ、
    Ｒ３が、
    Figure 2013519674
     である、
    請求項３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２、チエニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２、ピリジニル−ＣＨ２−であり、かつ、
    Ｒ３が、
    Figure 2013519674
     である、
    請求項４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２、チエニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２、ピリジニル−ＣＨ２−であり、かつ、
    Ｒ３が、
    Figure 2013519674
     である、
    請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ２が、（Ｒ５）ｎ−フェニル−ＣＨ２、チエニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２、ピリジニル−ＣＨ２−であり、かつ、
    Ｒ３が、
    Figure 2013519674
     である、
    請求項６に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. ａ）請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、２）薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、組成物。
  12. ＨＩＶ−１を治療する方法であって、それを患っている患者に、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
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