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JP2013542966A - ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用 - Google Patents

ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用 Download PDF

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JP2013542966A JP2013539251A JP2013539251A JP2013542966A JP 2013542966 A JP2013542966 A JP 2013542966A JP 2013539251 A JP2013539251 A JP 2013539251A JP 2013539251 A JP2013539251 A JP 2013539251A JP 2013542966 A JP2013542966 A JP 2013542966A
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物、ならびに治療において該化合物又は組成物をＴＹＫ２阻害剤として使用する方法を提供する。

Description

本発明は、患者における治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特に、ＴＹＫ２キナーゼにより媒介される疾患を処置するために有用なＴＹＫ２キナーゼの阻害剤に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面を含む、広範な生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む、Janusキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と関連し、且つ、サイトカインシグナル伝達を調節する、細胞質プロテインキナーゼである。サイトカインが同族受容体と連結することで、受容体関連ＪＡＫの活性化を引き起こし、これにより、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特異的遺伝子セットの転写活性化がもたらされる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広範な遺伝子発現パターンを示すが、ＪＡＫ３の発現は白血球に限られている。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能し、その結果、通常、２つ以上のタイプのＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と関連する。異なるサイトカイン受容体複合体と関連する特異的なＪＡＫが、遺伝子研究を通して多くの場合で決定されており、他の実験証拠により実証されている。
ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的及び物理的に関連する。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達を欠損しているため周産期に死ぬ。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の特性決定によって、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの重要な役割が証明された。最近、中度〜重度の関節リウマチの処置用として、ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が欧州委員会によって承認された。
生物化学的及び遺伝学的研究によって、ＪＡＫ２と単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの関連が示された。これに対応して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血により死ぬ。ＪＡＫ２の突然変異を活性化するキナーゼ（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）と関連している。
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在する、γ共通サイトカイン受容体鎖とのみ関連する。ＪＡＫ３はリンパ様細胞の発生及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３の突然変異は重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす。リンパ球を調節するその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた。
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と関連する。これに対応して、ＴＹＫ２を欠損するヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達に欠陥を有する。最近、中度〜重度の尋常性乾癬の処置用として、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共通のｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が欧州委員会によって承認された。また、クローン病の処置のためのＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体の臨床試験が行われた。
発明の概要
一実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2013542966
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］
で表される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
別の実施態様は、細胞におけるＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞に、前記キナーゼを阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を導入することを含む方法を含む。
別の実施態様は、患者における、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態の重症度を処置又は軽減する方法を含む。本方法は、患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
別の実施態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を調製する方法を含む。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。本キットは、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を含む第一の医薬組成物及び使用説明書を含む。
発明の詳細な説明
ここで、ある実施態様について詳細に言及するが、その例は、付随する構造式及び化学式で例証する。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載するが、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、改変及び等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施で使用される本明細書に記載されるものと類似及び等価な方法及び材料を理解するであろう。
定義
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一例として、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例として、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０は、結合を指す。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−へキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−へプチル及び１−オクチルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、そして、「cis」及び「trans」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例として、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例として、エテニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一例として、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除くことにより誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。一例として、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例として、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。アルキレン基の例として、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除くことにより誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例として、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルケニレン基の例として、１，２−エチレン（−ＣＨ=ＣＨ−）が挙げられる。
「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除くことにより誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例として、アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレン基の例として、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。
「シクロアルキル」は、非芳香族性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一例として、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例として、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例として、シクロアルキル基は、単環式として、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例として、シクロアルキル基は、二環式として、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロへキサ−１−エニル、１−シクロへキサ−２−エニル、１−シクロへキサ−３−エニル、シクロへキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの配置の例として、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系が挙げられるが、これらに限定されない。架橋二環式シクロアルキルの例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。別の例として、シクロアルキルは、スピロとして、Ｃ５−Ｃ１２である。スピロシクロアルキルの例として、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されている、環状芳香族炭化水素基を指す。一例として、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。別の例として、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０である。別の例として、アリール基は、Ｃ６アリール基である。アリールは、縮合非芳香族環又は部分飽和環を有する芳香族環を含む二環式基を含む。アリール基の例として、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、アリールは、フェニルを含む。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書において指定した基から選択される、１、２、３、４又は５個、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味する。一例として、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル又は他の指定の基から選択される。これらの置換基中の１つ又は複数のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基は、上記で示した基と同様の基で置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例として、モノ又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ又はジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど、さらには、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基として、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環は、また、置換アルキル基と同様に、任意、例えば、１、２又は３個の本明細書において指定した置換基で置換されていてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書において互換的に使用され、そして、（ｉ）飽和又は部分不飽和環状基（すなわち、環内に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、又は（ｉｉ）芳香族環状基（「ヘテロアリール」）を指し、それぞれの場合で、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。ヘテロシクリル基は、以下に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施態様においては、ヘテロシクリルは、１〜９個の炭素環員（Ｃ１−Ｃ９）を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である、単環式又は二環式を含む。他の例として、ヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である、単環式又は二環式を含む。別の実施態様においては、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、３〜１０員環、３〜７員環又は３〜６員環を含む。他の例として、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、単環式３、４、５、６又は７員環を含む。別の実施態様においては、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、二環式又は多環式のスピロ又は架橋４、５、６、７、８及び９員環系を含む。二環式系の例として、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］又は［６，６］系が挙げられるが、これらに限定されない。架橋環系の例として、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］及び［４．１．０］配置で、そして、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施態様においては、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するスピロ基を含む。ヘテロシクリル基は、炭素連結基又はヘテロ原子連結基であってもよい。「ヘテロシクリル」は、シクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基を含む。
ヘテロシクリル基の例として、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オニル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オニル、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロシクリル基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されている。複素環は、Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、１、３、４、６、７及び９章; 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に、１３、１４、１６、１９及び２８巻；ならびにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一例として、ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を含有する。他の例として、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５である。一実施態様においては、ヘテロアリール基の例として、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜６員環、又は単環式芳香族５、６及び７員環が挙げられる。別の実施態様においては、ヘテロアリール基の例として、少なくとも１つの芳香族環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、最大９個の炭素原子の縮合環系が挙げられる。「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル又は他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様においては、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、Ｃ−結合型である。非限定的な例として、炭素結合型ヘテロシクリルは、ピリジンの２、３、４、５又は６位（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位での結合配置を含む。
ある実施態様においては、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、Ｎ−結合型である。非限定的な例として、窒素結合型ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
「脱離基」は、化学反応において第一の反応物質から外される、化学反応における第一の反応物質の一部分を指す。脱離基の例として、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例として、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））が挙げられるが、これらに限定されない。
「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び予防的（prophylactic）又は防止的（preventative）手段の両方を含み、その目的は、癌の発症又は転移などの望ましくない病的変化又は障害を防止又は遅延（減少）させることである。本発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果として、検出可能、検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、病態の安定化（即ち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は延滞、病態の改善又は緩和、部分的又は全体的な寛解、持続的寛解及び再発の抑制が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、また、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が延長されることを意味することができる。処置を必要とするものには、既にその状態又は障害を有するもの、ならびにその状態又は障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を介して）、又はその状態又は障害が防止されるべきであるものが含まれる。
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害を治療又は防止、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は除去、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を防止又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少；腫瘍のサイズを減少；癌細胞の末梢器官への浸潤を抑制（即ち、ある程度遅延、あるいは、停止）；腫瘍転移を抑制（即ち、ある程度遅延、あるいは、停止）；腫瘍増殖をある程度抑制；及び／又は癌に関連する１つ又は複数の症状をある程度緩和することができる。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制及び／又は死滅させることができる範囲では、それは細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性である可能性がある。癌の治療のために、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価及び／又は応答速度（ＲＲ）を決定することにより有効性を測定することができる。免疫性疾患の場合では、治療有効量は、アレルギー性疾患、自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を減少又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様においては、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は量を大きく減少させるのに十分な本明細書に記載の化学物質の量である。
用語「ＮＳＡＩＤ」は、「非ステロイド系抗炎症薬」の略語であり、そして、鎮痛性、解熱性（上昇した体温を低下させ、そして、覚醒を損うことなく疼痛を軽減する）の治療薬剤であり、より高い用量では、抗炎症性効果（炎症を低下させる）を有する。用語「非ステロイド系」は、これらの薬物をステロイドと区別するために使用され、これは、広範な他の効果の中でも、類似のエイコサノイド抑制、抗炎症性作用を有する。鎮痛剤として、ＮＳＡＩＤは、これらが非麻薬性であるという点で珍しい。ＮＳＡＩＤには、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンが含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性状態の処置に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般的に、下記の状態の症状軽減に適応される：関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨疼痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度〜中度の疼痛、発熱、腸閉塞ならびに腎疝痛。ほとんどのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体は、ホスホリパーゼＡ２により細胞のリン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成を触媒する。プロスタグランジンは、中でも、炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが含まれる。
用語「癌（cancer）」及び「癌化（cancerous）」は、典型的には、未制御の細胞増殖を特徴とする患者における生理学的状態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ又は複数の癌化細胞を含む。癌の例として、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のさらなる具体例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌などの肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌などの胃部（gastric）又は胃（stomach）癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌（hepatome）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（kidney）又は腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。
「化学療法薬」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性疾患の処置に有用な薬剤である。化学療法薬の例として、ＮＳＡＩＤ；グルココルチコイドなどのホルモン；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チクソコルトールピバル酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ；ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン、フィナステライド又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕ放射性同位体）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニル酪酸、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロル、ピセタノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン及び９−アミノカンプトセシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポゾーム法（ＤＯＸＩＬ（登録商標）を含む）、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルアルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））及びカルボプラチン；微小管を形成するチューブリン重合を防止するツルニチニチソウ（vinca）（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、フェンレチニド、レチノイン酸（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；ビスホスフォネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Bayer）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizer）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置計画の略語）が挙げられる。
本明細書において定義されるさらなる化学療法薬には、癌の増殖を促進することができるホルモンの効果を調節、低下、遮断又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。これらは、それ自体ホルモンであり、非限定的に以下を挙げることができる：タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、ＳＥＲＭ３を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン、例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量化を遮断、ＤＮＡ結合を阻害、ＥＲ代謝回転を増加、及び／又はＥＲレベルを抑制することができる）；ステロイド性アロマターゼ阻害剤、例えば、ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアミノグルテチミドを含む、アロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール及び４（５）−イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン及びトリプテレリンを含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；黄体ホルモン、例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン／レチノイド、例えば、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸及びフェンレチニドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド及びビカルタミド。
さらなる化学療法薬として、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Bexxar, Corixia）及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Wyeth）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体として、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ及び抗インターロイキン−１２（ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories）（インターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するために遺伝子改変された、組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である）が挙げられる。
化学療法薬は、また、ＥＧＦＲと直接的に結合、あるいは、相互作用し、そして、そのシグナル伝達活性を防止又は低下させる化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、そして、これは、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる。そのような薬剤の例として、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例として、ＭＡｂ５７９（ATCC CRL HB8506）、ＭＡｂ４５５（ATCC CRL HB8507）、ＭＡｂ２２５（ATCC CRL8508）、ＭＡｂ５２８（ATCC CRL8509）（米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et alを参照）及びそれらの変異体、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（WO 96/40210、Imclone Systems Incを参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）；ＩＩ型突然変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第5,212,290号）；米国特許第5,891,996号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブ（WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体（EMD/Merck）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、そして、米国第6,235,883号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex Inc）；ならびにｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬と複合体を形成することにより、免疫抱合体を生成してもよい（例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子、例えば、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号及び第5,747,498号、ならびに下記のPCT公報：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及びWO99/24037に記載の化合物が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、TARCEVA（登録商標）Genentech/OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、Pfizer Inc）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＪ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、AstraZeneca）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Zeneca）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Boehringer Ingelheim）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Wyeth）；ＡＧ１４７８（Pfizer）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Pfizer）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が含まれる。
化学療法薬には、また、以下を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」が含まれる；前項で述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから市販されているＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Pfizer and OSI）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＫＢ−５６９（Wyethから市販されている）（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２とＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Glaxo-SmithKlineから市販されている）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Novartisから市販されている）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Pharmacia）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、ISIS Pharmaceuticalsから市販されているアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する）；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ、Glaxo SmithKlineから市販されている）；多標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizerから市販されている）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Novartis/Schering AGから市販されている）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Pharmaciaから市販されている）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ディフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Warner-Lamber）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第5,804,396号）；トリホスチン（tryphostin）（米国特許第5,804,396号）；ＺＤ６４７４（Astra Zeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Pfizer）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ISIS3521;Isis/Lilly）；イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ）；ＰＫＩ１６６（Novartis）；ＧＷ２０１６（Glaxo SmithKline）；ＣＩ−１０３３（Pfizer）；ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；セマキシニブ（Pfizer）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は下記の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第5,804,396号；WO 1999/09016（American Cyanamid）；WO 1998/43960（American Cyanamid）；WO 1997/38983（Warner Lambert）；WO 1999/06378（Warner Lambert）；WO 1999/06396（Warner Lambert）；WO 1996/30347（Pfizer, Inc）；WO 1996/33978（Zeneca）；WO 1996/3397（Zeneca）及びWO 1996/33980（Zeneca）。
化学療法薬には、また、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾン；ロイコトリエン修飾因子、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン；長時間作用型βアゴニスト、例えば、サルメテロール及びホルモテロール；上記の組み合わせ、例えば、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、及びブデソニドとホルモテロールの組み合わせ；テオフィリン；短時間作用型βアゴニスト、例えば、アルブテロール、レバルブテロール及びピルブテロール；イプラトロピウム；経口及び静脈内コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン；オマリズマブ；レブリキズマブ；抗ヒスタミン剤；及びうっ血除去薬；クロモリン；及びイプラトロピウムを含む、喘息処置剤が含まれる。
「場合により置換されている」は、特に指定しない限り、基が、非置換であるか、又はその基について列挙した１つ又は複数（例えば、０、１、２、３又は４）の置換基により置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は、同じ又は異なっていてもよい。一実施態様においては、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様においては、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様においては、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。
本願で使用される用語「プロドラッグ」は、親薬物と比較して、患者に対する有効性が低いか、又は腫瘍細胞に対する細胞毒性が低いが、酵素的又は加水分解によりさらに活性な親形態に活性化又は変換することができる薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 及び Stella et al., 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照された。本発明のプロドラッグとして、より活性な細胞毒性を有する遊離薬物に変換することができる、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためにプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞毒性薬の例として、上述の化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「パッケージ挿入物」は、適応、用法、用量、投与、禁忌及び／又はそのような治療薬品の使用に関する注意についての情報を含有する、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用される。
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などが含まれる。
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、即ち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有さない２つのエナンチオマー種の等量混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合している電子の再編成による相互変換が含まれる。
本明細書で使用される語句「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。「薬学的に許容しうる塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。塩の例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の介在を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。ここで、薬学的に許容しうる塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができ、例えば、二塩酸塩又は二ギ酸塩が挙げられる。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択されうる有機酸と形成される。
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」には、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などから誘導される塩が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に、非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子と式（Ｉ）の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物の他の官能基を反応させる間に特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基には、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; and P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003を参照されたい。
用語「患者」には、ヒトの患者及び動物の患者が含まれる。用語「動物」には、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食料源の動物、動物園の動物、海洋動物、トリ及び他の類似の動物種が含まれる。一例として、患者は、ヒトである。
語句「薬学的に許容しうる」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合する必要があることを指す。
用語「本発明の化合物（compound of this invention）」及び「本発明の化合物（compound of the present invention）」には、特に指示しない限り、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）が含まれる。特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、また、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、１つ又は複数の水素原子が、ジュウテリウム又はトリチウムと置き換わっているか、あるいは１つ又は複数の炭素原子が、１３Ｃ又は１４Ｃ炭素原子により置き換わっているか、あるいは１つ又は複数の窒素原子が、１５Ｎ窒素原子により置き換わっているか、あるいは１つ又は複数の硫黄原子が、３３Ｓ、３４Ｓ又は３６Ｓ硫黄原子により置き換わっているか、あるいは１つ又は複数の酸素原子が、１７Ｏ又は１８Ｏ酸素原子により置き換わっている、式（Ｉ）の化合物も本発明の範囲内にある。
ＴＹＫ２阻害化合物
一実施態様においては、ＴＹＫ２の阻害に応答する疾患、状態及び／又は障害の処置に有用である、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩、ならびにその医薬製剤が提供される。
別の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2013542966
［式中、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており；
Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ＝ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、オキソ；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル；−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルにより場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は３〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されているか；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲン、オキソもしくはＯＨにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである］
で表される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
別の実施態様は、
Ａが、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘが、ＣＲ１５又はＮであり；
Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、両方のＲ１が、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルが、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はフェニルにより場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ４が、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５が、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５が、Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２により場合により置換されているか；又は
Ｒ６及びＲ７が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又は
Ｒ８及びＲ９が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０が、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は３〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されているか；又は
Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲン、オキソもしくはＯＨにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１５が、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ１６及びＲ１７が、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして、
Ｒ１８及びＲ１９が、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
ある実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩は、化合物２−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン又は２−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外の化合物を含む。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３である。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり、そして、Ｘは、ＣＲ１５である。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり、そして、Ｘは、Ｎである。
ある実施態様においては、Ａは、Ｎである。
ある実施態様においては、Ａは、Ｎであり、そして、Ｘは、ＣＲ１５である。
ある実施態様においては、Ａは、Ｎであり、そして、Ｘは、Ｎである。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。一実施態様においては、Ｒ１は、独立して、Ｆ又はＣｌである。別の実施態様においては、Ｒ１は、Ｃｌである。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
ある実施態様においては、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＦ３であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできない。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＯＣＦ３であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできない。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＯＣＦ３であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず；そして、Ｒ４は、−ＮＲ６−である。
ある実施態様においては、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。
ある実施態様においては、Ｒ２は、水素である。
ある実施態様においては、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施態様においては、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌである。ある実施態様においては、Ｒ２は、Ｆである。
ある実施態様においては、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ３は、Ｒ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ２は、水素であり、そして、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ３は、Ｒ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２により場合により置換されている。一実施態様においては、Ｒ３は、水素、ヒドロキシルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エテニル、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。一実施態様においては、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、Ｆ又は−ＣＮである。一実施態様においては、Ｒ３は、水素である。一実施態様においては、Ｒ３は、−ＣＮである。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２又はＦである。
ある実施態様においては、下記の構造：
Figure 2013542966
を有する式（Ｉ）の部分は、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ５は、存在しない。
ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨ−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
ある実施態様においては、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
ある実施態様においては、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
ある実施態様においては、Ｘは、ＣＲ１５であり、そして、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。ある実施態様においては、Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素であり；そして、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり；Ｒ１５は、水素であり；そして、基−Ｒ４−Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は、存在しない。
ある実施態様においては、Ｒ５は、４−トリフルオロメトキシフェニル以外である。ある実施態様においては、Ｘは、ＣＲ１５であり、そして、Ｒ５は、４−トリフルオロメトキシフェニル以外である。
ある実施態様においては、Ｒ５は、水素である。
ある実施態様においては、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ５は、存在せず；そして、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、ハロゲンにより場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、ハロゲンにより場合により置換されているシクロプロピルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、シクロプロピルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているフェニルから選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているフェニルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、フェニルである。ある実施態様においては、Ｒ５は、−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルにより場合により置換されているフェニルである。
ある実施態様においては、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、４−メトキシフェニル以外である。ある実施態様においては、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、フェニル以外である。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されている３〜７員ヘテロシクリルである。ある実施態様においては、前記ヘテロシクリルは、Ｒ１０により場合により置換されている、ピリジノニル（pyridinonyl）又はピリミジノニル（pyrimidinonyl）である。ある実施態様においては、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている、ピリジノニル又はピリミジノニルである。ある実施態様においては、前記ヘテロシクリルは、１−メチル−２−オキソ−ピリジノン−３−イル又はピリミジン−４（３Ｈ）−オン−２−イルである。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施態様においては、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、前記Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）３〜６員ヘテロシクリルにより場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はＯＲ１１により場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、ＯＲ１１、又はハロゲンもしくはＯＲ１１により場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリル又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３により場合により置換されている。一例として、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、１、２又は３個のＲ１０により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルにより場合により置換されているピリジニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルにより場合により置換されている、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３により場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
Figure 2013542966

（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
Figure 2013542966

（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリル又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３により場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているピラゾリルである。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ５は、以下：
Figure 2013542966
Figure 2013542966

（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＲ１０により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又はＲ６及びＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル又はエチルであり、ここで、前記メチル及びエチルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル又はエチルである。
ある実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又はＲ８及びＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ８は、水素であり、そして、Ｒ９は、Ｒ１０により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施態様においては、Ｒ８は、水素であり、そして、Ｒ９は、オキソ又はハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は３〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ８は、水素であり、そして、Ｒ９は、Ｒ１０により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルである。ある実施態様においては、Ｒ８は、水素であり、そして、Ｒ９は、Ｒ１０により場合により置換されているピリミジニルである。
ある実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、ハロゲンである。ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、Ｆである。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−ＣＮである。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４により場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（Ｏ）モルホリニルである。ある実施態様においては、Ｒ１０は、メチルである。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、３〜６員ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、独立して、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている。ある実施態様においては、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はアジリジニルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、独立して、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、メチル又は−ＣＦ３により場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、以下：
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１である。ある実施態様においては、Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。ある実施態様においては、Ｒ１０は、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実施態様においては、Ｒ１０は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、４−ヒドロキシアジリジン−１−イル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピロリジニル又は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルである。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実施態様においては、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（Ｏ）モルホリニルである。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリル又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、Ｆ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ１０は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
から選択される。
ある実施態様においては、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７又はハロゲン、オキソもしくはＯＨにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
ある実施態様においては、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシエチルであるか、又はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はオキソ、ハロゲンもしくはＯＨにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルフィニル、ピペラジニル又はピペリジニル環を形成する。
ある実施態様においては、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシエチルである。
ある実施態様においては、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施態様においては、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はメチルである。
ある実施態様においては、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている。ある実施態様においては、Ｒ１５は、メチルである。ある実施態様においては、Ｒ１５は、ハロゲンである。ある実施態様においては、Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ある実施態様においては、Ｒ１５は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。ある実施態様においては、Ｒ１５は、−ＯＣＨ３である。ある実施態様においては、Ｒ１５は、−ＣＮである。
ある実施態様においては、Ｒ１５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３又はメチルである。
ある実施態様においては、Ｘは、ＣＲ１５であり、Ｒ１５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており、Ｒ１は、ハロゲン又は−ＣＮであり、そして、Ｒ２は、水素又はＦである。
ある実施態様においては、Ｘは、ＣＲ１５であり、Ｒ１５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており、Ｒ１は、ハロゲン又は−ＣＮであり、Ｒ２は、水素又はＦであり、そして、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
ある実施態様においては、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施態様においては、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素又はメチルである。
ある実施態様においては、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はメチルである。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；Ｒ１は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そして、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；Ｒ１は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そして、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。
ある実施態様においては、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＲ１５であり、一方のＲ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そして、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2013542966
（式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
により場合により置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。
ある実施態様においては、Ｒ１は、独立して、水素、−ＣＮ又はハロゲンであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず、そして、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
別の実施態様は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む：
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ニコチノニトリル；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸メチルエステル；
１−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチルウレア；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミン；
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６，Ｎ＊２＊−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］イソニコチノニトリル；
４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−フルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）｝メタノール；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−フルオロメチルピリミジン−４−イル）アミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
Ｎ−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミン；
４−［７−ブロモ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イルアミン；
２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］イソニコチノニトリル；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メタノール；
２−（４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝エタノール；
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール；
｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝メタノール；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−フルオロピリジン−２−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−４−メチルニコチノニトリル；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリダジン−３−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−メチルピラジン−２−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
２−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝エタノール；
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メタノール；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ジメチルアミノメチルピリミジン−４−イルアミノ｝ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ｝ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
（５−クロロピリジン−２−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（（６−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
３−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−４−（２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；及び
３−クロロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル。
別の実施態様は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む：
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ニコチノニトリル；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸メチルエステル；
１−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチルウレア；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミン；
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６，Ｎ＊２＊−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］イソニコチノニトリル；
４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−フルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）｝メタノール；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−フルオロメチルピリミジン−４−イル）アミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
Ｎ−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミン；
４−［７−ブロモ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イルアミン；
２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］イソニコチノニトリル；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メタノール；
２−（４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝エタノール；
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール；
｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝メタノール；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−フルオロピリジン−２−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−４−メチルニコチノニトリル；
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリダジン−３−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−メチルピラジン−２−イル）アミン；
６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
２−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝エタノール；
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メタノール；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−］ピリジン−４−イル］アミド；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−エチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ジメチルアミノメチルピリミジン−４−イルアミノ｝ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ピペリジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ｝ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
（５−クロロピリジン−２−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン；
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリンジン−４−イル｝−メタノール；
Ｎ−４−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（（６−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
３−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−４−（２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−クロロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシメチルベンゾニトリル；
｛３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メタノール；
｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メタノール；
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エタノール；
（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
２−［４−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
５−アミノ−３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−アミノ−２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−メタノール；
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ）−［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−｛７−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピラゾロ）−［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（６−ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−６−（ヒドロキシメチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
３−クロロ−２−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
｛６−［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−［４−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド；
３−クロロ−２−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
２−［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メタノール；
Ｎ＊４＊−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝−エタノール；
Ｎ−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド；
（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イル）−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン；
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（７−クロロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−アミノ−２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル；
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸；
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノスルホニル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド；及び
５−アミノ−３−クロロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル。
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、従って、異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を含有する場合、cis及びtrans型ならびにその混合物が本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体と位置異性体の混合物の両方、例えば、式（Ｉ）の化合物のピリミジニル及びピロゾリル環のＮ−酸化から得られるもの、又はＥ及びＺ型（例えば、オキシム部分）もまた、本発明の範囲内である。
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学が実線又は点線により具体的に示され、特定の立体配置を表す場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物形態で存在してもよく、そして、本発明が、特許請求の範囲により定義されるように、溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、そして、特許請求の範囲により定義されるように、全てのそのような形態が本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合している電子の再編成による相互変換を含む。
本発明は、また、１つ又は複数の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、本明細書において列挙したものと同一である式（Ｉ）の同位体標識化合物を包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の範囲内にあることが意図される。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。特定の式（Ｉ）の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）を有する置換基は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができる。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の以下の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することにより調製することができる。
ＴＹＫ２阻害化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の合成経路により合成してもよい。ある実施態様においては、本明細書に含まれる説明に加えて、又はそれを考慮して、当化学技術分野においてよく知られるプロセスを使用することができる。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）などの市販業者から市販されているか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984）に一般的に記載される方法により調製される）。
式（Ｉ）の化合物は、１個ずつ又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の式（Ｉ）の化合物、又は１０〜１００種の式（Ｉ）の化合物を含む、化合物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、又は液相又は固相化学のいずれかを使用した多段階並行合成によって、当業者に公知の手順により調製してもよい。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容しうる塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔（remote）官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる可能性がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
本発明の化合物は、本明細書において説明する一般方法を使用して、市販の出発物質から調製してもよい。
例示を目的として、以下に記載の反応スキーム１〜４は、式（Ｉ）の化合物、ならびに重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路が入手可能であり、それを使用してもよいことが明らかであろう。特定の出発物質及び試薬を以下のスキームに記載して、考察しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を与えるために他の出発物質及び試薬に代えてもよい。また、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
Figure 2013542966
スキーム１（方法１）は、式５及び６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ５は、式（Ｉ）において定義されるとおりである）の化合物の調製を示す。市販の２−クロロ−３−ホルミル−４−ヨードピリジンを、エタノール中、２３℃でヒドラジンと反応させて、ピラゾール２を得た。ピラゾール２とフッ化アリールをＫ２ＣＯ３の存在下で加熱すると、３とその位置異性体４の両方が生成した。この混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。中間体３を、Ｐｄ触媒条件下でアミン又はアミドにカップリングさせて、５又は６などの生成物を得ることができる。
Figure 2013542966
代替手順をスキーム２（方法２）に示す（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）。合成は、市販の４−クロロピリジン７から開始し、これをＬＤＡで脱プロトン化し、続いて、ＤＭＦでクエンチして、アルデヒド８を得た。４−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド８を、アジ化ナトリウムで処理し、４−塩化物を置き換えて９を得た。アジド９をＴｉＣｌ４の存在下でアニリンと縮合したとき、得られたイミン中間体は単離されなかったが、トルエン中で直接加熱すると閉環して１０が得られた。その後、触媒量のメチル三酸化レニウムの存在下で、過酸化水素でＮ−オキシドを形成した。その後、Ｎ−オキシドをＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３で処理して、塩化物又は臭化物１１を得た。次に、Ｐｄ触媒条件下、１１をアミン又はアミドにカップリングさせて、生成物５又は６を得ることができる。
Figure 2013542966
いくつかの物質では、スキーム３（方法３）に概説するように、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アミンを中間体１１とＳＮＡｒ型反応を介してカップリングさせることができる。
Figure 2013542966
最終生成物５又は６は、また、スキーム４（方法４）に従って調製することができる。スキーム２の中間体１１を、Ｐｄ触媒反応を介してカルバミン酸tert−ブチルとカップリングさせて、続いて、トリフルオロ酢酸で処理して、アミノ中間体１３を得ることができる。次に、中間体１３を、塩化又は臭化アリール又はヘテロアリールによりＰｄ触媒カップリング反応を介して５に変換することができる。アミノ中間体１３は、また、酸塩化物にカップリングさせて、アミド６を得ることができる。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製において使用される任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元又は開裂反応を用いる１つ又は複数の標準的な合成法によりさらに誘導体化してもよいことが理解されるだろう。特定の置換アプローチには、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。
それぞれの例示スキームにおいて、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利となる可能性がある。ジアステレオマー混合物は、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部として考慮される。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することができる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することにより得てもよい（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の好適な方法により分離及び単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照されたい。
ジアステレオマー塩は、エナンチオピュアなキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基、例えば、カルボン酸及びスルホン酸を有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸を付加させることより、ジアステレオマー塩を形成することができる。
あるいは、分割する基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオピュアなキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させて得て、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、キラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下で（−）クロロギ酸メンチル、又はMosherエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）のラセミ混合物を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（WO 96/15111）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離することができる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーにより分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮された又は純粋なエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法により、例えば、旋光度及び円二色性により区別することができる。
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容しうる担体（すなわち、担体は、ガレヌス投与形態に用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である）と、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、化合物の特定の使用及び濃度に依存し、約３〜約８の範囲であることができる。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存してもよい。
組成物は、良好な医療行為と合致するように、製剤化、調合、そして投与される。この状況において考慮される要因として、処置される特定の障害、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項に依存し、そして、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は患者全体に毒性である量より少ないであろう。
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々な方法で包装してもよい。一般的に、販売製品としては、医薬製剤が適切な形態で入れられた容器が挙げられる。好適な容器は、当業者によく知られており、ボトル（プラスチック及びガラス製）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、また、包装の内容物への不注意な混入を防止するための不正開封防止構成部が設けられていてもよい。また、容器には、容器内容物が記載されているラベルが貼られている。そのラベルには、また、適切な注意事項が付記されていてもよい。
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例として、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられるが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又は（ポリビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
一例として、用量あたりの非経口で投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日あたり約０．０１〜１００mg/kg、あるいは、約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。別の実施態様においては、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、約５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段により投与してもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤、エアロゾル剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。本製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでもよい。
好適な経口剤形の例は、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgステアリン酸マグネシウムを配合した、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムと混合、そして、従来の機器を使用して圧縮することにより錠剤形態にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過することにより不純物及び混入物を除去してもよい。
一実施態様においては、医薬組成物は、また、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる化学療法薬を含む。
一実施態様は、従って、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。
適応及び処置の方法
本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、特定の患者の組織及び細胞において、炎症を減少させるために有用である。本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過剰発現する細胞において、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するために有用である。あるいは、本発明の化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達経路が、崩壊した又は異常である細胞において、例えば、ＴＹＫ２キナーゼに結合して、そして、その活性を阻害することによってＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するために有用である。あるいは、本発明の化合物は、免疫性又は炎症性疾患を処置するために使用することができる。
別の実施態様は、患者における、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態の重症度を処置又は軽減する方法を含む。本方法は、患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を投与する工程を含む。
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、患者に、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態の重症度を処置又は低減するための治療有効量で投与され、そして、前記化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害において、他の各々のJanusキナーゼの活性の阻害と比較して、少なくとも１５倍、あるいは、１０倍、あるいは、５倍以上選択的である。
別の実施態様は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患を処置するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患を処置するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
一実施態様においては、疾患又は状態は、癌、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症性疾患、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死と関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性疾患である。
一実施態様においては、疾患又は状態は、癌である。
一実施態様においては、疾患又は状態は、免疫性疾患である。
一実施態様においては、疾患は、骨髄増殖性疾患である。
一実施態様においては、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
一実施態様においては、疾患は、喘息である。
一実施態様においては、癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃部（gastric）癌、胃（stomach）癌、消化管癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮肺癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝臓癌、胆汁道癌（biliary passage）、腎臓（kidney）癌、骨癌、骨髄疾患、リンパ障害、毛様細胞癌、口腔咽頭癌（口腔（oral）癌）、口唇癌、舌癌、口内（mouth）癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン病又は白血病である。
一実施態様においては、心血管疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である。
一実施態様においては、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症により引き起こされる神経変性疾患である。
一実施態様においては、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。一実施態様においては、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。一実施態様においては、炎症性疾患は、乾癬である。一実施態様においては、炎症性疾患は、喘息である。
一実施態様においては、自己免疫性疾患は、ループス又は多発性硬化症である。
一実施態様においては、疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、回腸嚢炎、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症である。
本発明の化合物による薬物誘導免疫抑制の評価は、in vivo機能試験、例えば、誘導関節炎の齧歯動物モデル及び治療的又は予防的処置を使用し実施して、疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）及び遅延型過敏反応（ＤＴＨ）を評価してもよい。感染に対する宿主防衛又は腫瘍抵抗性のマウスモデルを含む、他のin vivo系（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）を、観察される免疫抑制の性質又は機序を解明するために考慮してもよい。in vivo試験系は、免疫能力を評価するための十分に確立されたin vitro又はex vivo機能アッセイにより補完することができる。これらのアッセイは、マイトジェン又は特異的抗原に応答するＢ細胞又はＴ細胞増殖、Ｂ細胞もしくはＴ細胞又は不死化Ｂ細胞もしくはＴ細胞株における１つ又は複数のJanusキナーゼ経路を介するシグナル伝達の測定、Ｂ細胞又はＴ細胞シグナル伝達に応答する細胞表面マーカー、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、肥満細胞活性、肥満細胞脱顆粒、マクロファージによる食作用又は殺傷活性、ならびに好中球の酸化的破壊及び／又は走化性の測定を含んでもよい。これらの試験の各々において、特定のエフェクター細胞（例えば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の決定を含めてもよい。in vitro及びex vivoアッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血を使用して前臨床試験及び臨床試験の両方に適用することができる（House RV. 「Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology」 (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. 「Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro」 (1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29）。
コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の動物モデルである。関節炎はＣＩＡを有する動物において発症するが、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者において観察される炎症と非常によく似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の遮断は、ＲＡ患者の処置において非常に効果的な治療であるのと同様にＣＩＡの効果的な処置である。ＣＩＡは、Ｔ細胞及び抗体（Ｂ細胞）の両方により媒介される。マクロファージは、疾患の発生段階における組織損傷の媒介に重要な役割を担っていると考えられる。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化させたコラーゲンで動物を免疫化することにより誘導される。それは、通常、ＤＢＡ／１マウス株で誘導されるが、その疾患は、また、Lewisラットでも誘導することができる。
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性作用を研究する必要がある場合の免疫機能試験のためのアッセイである。抗原としてヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を使用するＩｇＭプラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在広く認められ検証されている標準的試験である。ＴＤＡＲは、米国国家毒性プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づく、マウス成体の曝露免疫毒性を検出するためのアッセイである（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）。このアッセイの有用性は、免疫応答のいくつかの重要な成分が関与する総合的な測定であるという点に由来する。ＴＤＡＲは、以下の細胞内コンパートメントの機能に依存する：（１）抗原提示細胞、例えば、マクロファージ又は樹状細胞；（２）応答の発生、ならびにアイソタイプスイッチにおいて重要な役割を果たすヘルパーＴ細胞；及び（３）最終エフェクター細胞であり、且つ、抗体産生に関与しているＢ細胞。コンパートメントのいずれか１つにおいて化学的に誘導された変化が、ＴＤＡＲ全体において大きな変化をもたらしうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡとして（R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175）又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイとして（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出するために実施される。選択される抗原は、全細胞（例えば、ヒツジ赤血球）又は可溶性タンパク質抗原のいずれかである（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135）。
式（Ｉ）の化合物は、処置される疾患又は状態に適切な任意の経路により投与してもよい。好適な経路として、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所的免疫抑制処置の場合、本化合物は、かん流あるいは移植の前に移植片を阻害剤に接触させることを含む、病巣内投与により投与してもよい。その経路が、例えば、レシピエントの状態に応じて変更してもよいことが理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。式（Ｉ）の化合物が非経口で投与される場合、それは、後述するように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に、単位用量の注射剤形で製剤化してもよい。
ヒト患者を処置するための用量は、式（Ｉ）の化合物約５mg〜約１０００mgの範囲であってよい。典型的な用量は、式（Ｉ）の化合物約５mg〜約３００mgであってよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はより高頻度に投与してもよい。また、毒性因子は、投薬量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口投与の場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤を、所定の期間にわたって毎日又はより少ない頻度で摂取させてもよい。その投与計画は、多数の治療サイクルで繰り返してもよい。
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、免疫性疾患（例えば、乾癬又は炎症）又は過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。ある実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、医薬の組み合わせ製剤又は併用療法としての投与計画において、抗炎症性もしくは抗過剰増殖特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬剤は、ＮＳＡＩＤ又は他の抗炎症剤であってもよい。第二の治療薬剤は、化学療法薬であってもよい。医薬の組み合わせ製剤又は投与計画の第二の治療薬剤は、例えば、これらが互いに有害な効果を及ぼさないように式（Ｉ）の化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、好適には、意図する目的に有効な量で組み合わされて存在する。一実施態様においては、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬剤と組み合わせて含む。
別の実施態様は、従って、患者における、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は状態の重症度を処置又は軽減する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、さらに第二の治療薬剤を投与することを含む、方法を含む。
併用療法は、同時又は連続投与計画として投与してもよい。連続投与される場合、その組み合わせ物は２回以上の投与で投与してもよい。併用投与には、分割製剤又は単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、例えば、その期間は、両方（又は全て）の活性薬剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間である。
上記のいずれかの同時投与される薬剤の好適な投薬量は、現時点で用いられているものであるが、新たに同定された薬剤及び他の化学療法薬又は処置の組み合わせ作用（相乗作用）によって減少させてもよい。
治療の特定の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグは、本明細書に記載のような他の治療薬、ホルモン剤又は抗体薬と組み合わせてもよく、さらには、外科治療及び放射線治療と組み合わせてもよい。従って、本発明の併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも１つの他の癌処置法又は免疫性疾患方法の使用を含む。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な免疫又は化学療法薬の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
一実施態様においては、本発明の化合物は、抗炎症薬、例えば、スルファサラジン、メサラミン又はコルチコステロイド、例えば、ブデソニド、プレドニゾン、コルチゾン又はヒドロコルチゾン、免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、メトトレキサート、シクロスポリン又はナタリズマブ、抗生物質、例えば、メトロニダゾール又はシプロフロキサシン、抗下痢薬、例えば、サイリウムパウダー、ロペラミド又はメチルセルロース、緩下剤、鎮痛剤、例えば、ＮＳＡＩＤ又はアセトアミノフェン、鉄補助剤、ビタミンＢ補助剤、ビタミンＤ補助剤及び上記の任意の組み合わせを非限定的に含む、任意の抗ＩＢＤ剤と同時投与される。別の例として、本発明の化合物は、外科手術などの他の抗ＩＢＤ治療と共に（例えば、その前、間又は後に）投与される。
一実施態様においては、本発明の化合物は、局所コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、例えば、カルシポトリエン又はカルシトリオール、アントラリン、局所レチノイド、例えば、タザロテン、カルシニューリン阻害剤、例えば、タクロリムス又はピメクロリムス、サリチル酸、コールタール、ＮＳＡＩＤ、保湿クリーム及び軟膏、経口又は注射用レチノイド、例えば、アシトレチン、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシウレア、免疫調節薬、例えば、アレファセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ又はウステキヌマブ、チオグアニンならびに任意の上記の組み合わせを非限定的に含む、任意の抗乾癬薬と共に同時投与される。別の例として、本発明の化合物は、他の抗乾癬治療、例えば、光線療法、太陽光療法、ＵＶＢ療法、狭帯域ＵＶＢ療法、ゲッケルマン療法、光化学療法、例えば、ソラレンと紫外線Ａ波の併用（ＰＵＶＡ）、エキシマー及びパルス色素レーザー療法、又は抗乾癬薬と抗乾癬治療の任意の組み合わせと共に（例えば、その前、間又は後に）投与される。
一実施態様においては、本発明の化合物は、β２−アドレナリン作動薬、吸入及び経口コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニストならびにオマリズマブを非限定的に含む、任意の抗喘息薬と共に同時投与される。別の実施態様においては、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、ブデソニドとホルモテロールの組み合わせ、オマリズマブ、レブリキズマブならびにフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾンから選択されるコルチコステロイドから選択される抗喘息薬と共に同時投与される。
製造方法及び製造品
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含む。本方法は、
（ａ） 式（ｉ）で表される化合物と式（ｉｉ）で表される化合物を、
Figure 2013542966
（式中、Ｌｖ１及びＬｖ２は、独立して、脱離基であり、例えば、Ｌｖ１は、クロロであり、そして、Ｌｖ２は、フルオロであり、そして、Ｘ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
式（ｉｉｉ）：
Figure 2013542966
で表される化合物が生成するために十分な条件下で反応させることを含む。
一例として、式（ｉ）の化合物と式（ｉｉ）の化合物を反応させるための条件は、約５０〜１５０℃、あるいは、約７５〜１００℃の高温での加熱、場合により、塩基、例えば、非求核塩基、例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩基の存在下（場合により、溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦを含む）での加熱を含む。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、
（ｃ） 式（ｉｖ）で表される化合物と式（ｖ）で表される化合物を、
Figure 2013542966
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりである）
、式（ｖｉｉ）：
Figure 2013542966
で表される化合物が生成するために十分な条件下で反応させることを含む、代替プロセスを含む。
一例として、式（ｉｖ）の化合物と式（ｖ）の化合物を反応させるための条件は、前記化合物と触媒、例えば、遷移金属触媒、例えば、ハロゲン化チタン（例えば、ＴｉＣｌ４又はＴｉＢｒ４）又は四塩化バナジウムなどの金属ハロゲン化物などのルイス酸触媒、あるいはＡｌＣｌ３などの他のルイス酸触媒を接触させることを含む。その条件は、場合により、触媒との反応中、一定期間冷却することを含み、場合により、溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、トルエン又はキシレン中で、約５０〜１５０℃、あるいは、約７５〜１００℃の高温で加熱することをさらに含む。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、式（ｖｉｉ）の化合物を酸化して、式（ｖｉｉｉ）で表される化合物を生成し、続いて、ハロゲン化して、式（ｉｉｉ）の化合物を生成するか、又は（ｖｉｉ）を直接ハロゲン化して、（ｉｉｉ）（式中、Ｌｖは、ハロゲンである）の化合物を生成することをさらに含む。酸化条件は、化合物（ｖｉｉ）と過酸化物及び触媒、例えば、ＭｅＲｕＯ３などの酸化ルテニウムを接触させることを含む。
Figure 2013542966
ハロゲン化試薬、例えば、ＰＯＢｒ３又はＰＯＣｌ３などのオキシハロゲン化リンによる化合物（ｖｉｉｉ）のハロゲン化によって、式（ｉｉｉ）（式中、Ｌｖは、ハロゲンである）の化合物が生成する。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、式（ｉｉｉ）の化合物と式（Ｈ−Ｒ４−Ｒ５）の化合物を、式（Ｉ）の化合物などの生成物が生成するために十分な条件下で反応させること；そして、場合により、例えば、塩酸又はギ酸などの酸と反応させることによりその薬学的に許容しうる塩を生成することによって前記生成物をさらに官能化することをさらに含む。
ある実施態様においては、式（ｉｉｉ）の化合物と式（Ｈ−Ｒ４−Ｒ５）の化合物を反応させるための条件は、遷移金属触媒反応条件を含む。一実施態様においては、遷移金属触媒は、白金、パラジウム又は銅触媒から選択される。一実施態様においては、触媒は、Ｐｄ（０）触媒である。本方法で使用するためのＰｄ（０）触媒として、テトラキス（場合により置換されているトリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）触媒（前記のフェニル上の任意の置換基は、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｍｅ及び−Ｅｔから選択される）及びジパラジウム（０）触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。ある実施態様においては、その条件は、反応物を塩基性条件下、例えば、無機塩基、例えば、セシウム、カリウム、アンモニウム又はナトリウムの炭酸又は重炭酸塩、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で加熱することを含む。ある実施態様においては、その条件は、遷移金属触媒に対する配位子をさらに含む。一実施態様においては、二座配位子が含まれ、例えば、二座配位子キサントホスが加えられる。
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。本キットは、
（ａ） 式（Ｉ）の化合物を含む第一の医薬組成物；及び
（ｂ） 使用説明書
を含む。
別の実施態様においては、本キットは、
（ｃ） 化学療法薬を含む第二の医薬組成物
をさらに含む。
一実施態様においては、その説明書は、それを必要とする患者へ前記第一及び第二の医薬組成物を同時、連続又は個別投与するための説明書を含む。
一実施態様においては、第一及び第二の組成物は、別々の容器に含有される。
一実施態様においては、第一及び第二の組成物は、同じ容器に含有される。
使用される容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが挙げられる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製であってもよい。容器は、状態を処置するために有効な式（Ｉ）の化合物又はその製剤を含み、そして、無菌接続ポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針による穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用輸液バッグ又はバイアルであってもよい）。容器は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物を含む。ラベル又はパッケージ挿入物は、本組成物が癌などの選択される状態を処置するために使用されることを表示する。一実施態様においては、ラベル又はパッケージ挿入物は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が障害を処置するために使用することができることを表示する。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、処置される患者が過剰に活性な又は異常なキナーゼ活性を特徴とする障害を有していることを表示してもよい。ラベル又はパッケージ挿入物は、また、本組成物が他の障害を処置するために使用することができることを表示してもよい。
製造品は、（ａ）式（Ｉ）の化合物が含有される第一の容器；及び（ｂ）第二の医薬製剤が含有される第二の容器（ここで、第二の医薬製剤は、化学療法薬を含む）を含んでもよい。本発明のこの実施態様においては、製造品は、第一及び第二の化合物が、卒中、血栓又は血栓障害のリスクを有する患者を処置するために使用することができることを表示する、パッケージ挿入物をさらに含んでもよい。あるいは、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容しうる緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む、第二（又は第三）の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を単に示唆する手段であることを理解されたい。当業者であれば、他の式（Ｉ）の化合物を調製するために記載の化学反応を容易に適合することができること、そして、式（Ｉ）の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内にあることが分かるであろう。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより、そして／又は反応条件の日常的な改変を行うことにより成功裏に実施されうる。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していることが分かるであろう。
生物学的実施例
in vitro及びin vivoにおける、プロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性キナーゼの活性を調節する、式（Ｉ）の化合物の能力をアッセイすることができる。in vitroアッセイは、キナーゼ活性の阻害を決定する生物学的及び細胞ベースアッセイを含む。代替in vitroアッセイは、キナーゼに結合する式（Ｉ）の化合物の能力を定量化するが、これは、結合する前に式（Ｉ）の化合物を放射性標識して、式（Ｉ）の化合物／キナーゼ複合体を単離し、そして、結合した放射性標識の量を決定することにより、あるいは、式（Ｉ）の化合物を公知の放射性標識リガンドとインキュベートする競合実験を実施することにより測定することができる。これらのアッセイ及び他の有用なin vitroアッセイは、当業者によく知られている。
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ活性、例えば、ＴＹＫ２キナーゼ活性、追加のセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性キナーゼを制御、調節又は阻害するために使用することができる。従って、これらは、新しい生物学的試験、アッセイの開発及び新しい薬理作用のある薬剤の調査において使用するための薬理学的基準として有用である。
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコール
単離したＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定した。実施例１〜１６５の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、キナーゼ反応物（１．５nMのＪＡＫ１、０．２nMの精製ＪＡＫ２又は１nMの精製ＴＹＫ２酵素、１００mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μMペプチド基質、２５μM ＡＴＰ、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する）５０μLに、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間インキュベートし、次に、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLを添加することにより反応を停止させ、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip 3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質の分率として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してＫｉ値を決定した（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta.185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）。
実施例Ｂ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコール
単離したＪＡＫ３キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術（Caliper Life Sciences,Hopkinton, MA）を使用して、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）から生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定した。実施例１〜１６５の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、キナーゼ反応物（５nMの精製ＪＡＫ３酵素、１００mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μMペプチド基質、５μM ＡＴＰ、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する）５０μLに、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間インキュベートし、次に、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLを添加することにより反応を停止させ、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip 3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質の分率として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してＫｉ値を決定した（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta.185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）。
実施例Ｃ
細胞ベースの薬理学アッセイ
化合物１〜８９の活性は、Janusキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースアッセイで決定した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、３８４ウェルマイクロタイタープレートのＲＰＭＩ培地中、１ウェルあたり５０，０００細胞の最終細胞密度及び０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＮＫ９２細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）とインキュベートした。次に、ヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）を、ＮＫ９２細胞を含有するマイクロタイタープレートに３０ng/mlの最終濃度で加え、化合物とプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。あるいは、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、３８４ウェルマイクロタイタープレートのＯｐｔｉＭＥＭ培地（フェノールレッド不含、１％チャコール／デキストラン除去ＦＢＳ、０．１mM ＮＥＡＡ、１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA））中、１ウェルあたり１００，０００細胞の最終細胞密度及び０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＴＦ−１細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）とインキュベートした。次に、ヒト組換えＥＰＯ（Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA）を、ＴＦ−１細胞を含有するマイクロタイタープレートに１０ユニット／mlの最終濃度で加え、化合物とプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞の溶解物でＳＴＡＴ４又はＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物の媒介効果を測定し、ＥＣ５０値を決定した。
実施例１〜８９の化合物を上記アッセイで試験し、ＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）に対して約５００nM未満のＫｉ値を有することが見出された。実施例１〜１６５の化合物を上記アッセイで試験し、ＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）に対して約５００nM未満のＫｉ値を有することが見出された。ＴＹＫ２阻害（実施例Ａ）の例を下記の表１に示す。
Figure 2013542966
調製例
略語
ｔＢｕＯＨ tert−ブタノール
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
ＩＰＡ プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＨ２カートリッジIsolute（登録商標） アミノプロピル官能基が化学結合したシリカ系吸着剤
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
Sat.aq. 飽和水溶液
ＳＣＸ−２ Isolute（登録商標） プロピルスルホン酸官能基が化学結合したシリカ系吸着剤
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Amgen触媒 ＰｄＣｌ２｛ＰｔＢｕ２（Ｐｈ−ｐ−ＮＭｅ２）｝２
ＫＰ−ＮＨ Biotage PK-NH Flash SNAP Cartridge（登録商標）
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＤＣＭ １−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドクロロホルム錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＭＥ tert−ブチルメチルエーテル
一般的な実験条件
本発明の化合物は、本明細書において説明する一般方法を使用して市販の出発物質により調製することができる。具体的には、２−クロロ−３−ホルミル−４−ヨードピリジン及び３−ブロモ−４−クロロピリジンは、Matrix Scientific（Columbia, SC）から購入した。１，３−ジクロロ−２−フルオロベンゼンは、Alfa Aesar（Ward Hill, MA）から購入した。４−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドは、Frontier Scientific（Logan, UT）から購入した。４−クロロ−３−フルオロピリジン、２，６−ジクロロアニリン、２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン、４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリルは、Aldrich（St. Louis, MO）から購入した。３，４−ジクロロピリジン及び２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリンは、Apollo Scientific（Stockport, Cheshire, UK）から購入した。
ＬＣＭＳ分析法
方法Ａ： 実験は、２２０nm及び２５４nmでモニタリングするＵＶ検出器とＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析を備えたAgilent 6110四重極型LC/MSシステムで実施した。カラム：XBridge C18、４．６×５０mm、３．５mm；移動相：Ａ 水（０．０１％アンモニア）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；グラジエント：５％〜９５％ Ｂで８．０分間；流速：１．２mL／分；オーブン温度４０℃。
方法Ｂ： 実験は、PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに接続したWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持されるAcquity BEH C18 １．７um １００×２．１mmカラム、又は４０℃で維持されるAcquity BEH Shield RP18 １．７μm １００×２．１mmカラム、及び０．４ml／分の流速を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で最初に０．４分間、続いて、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントで次に５．６分間であった。これを０．８分間維持した後、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻して、次に１．２分間かけた。総実施時間は、８分間であった。
方法Ｃ： 実験は、ダイオードアレイ及びSedex 85蒸発光散乱検出器を備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに接続したWaters Platform LC四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna 3micron C18(2) ３０×４．６mmカラム及び２ml／分間の流速を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で最初に０．５分間、続いて、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントで次に４．０分間であった。これを１分間維持した後、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻して、次に０．５分間かけた。総実施時間は、６分間であった。
方法Ｄ： 実験は、Waters 996ダイオードアレイ検出器及びSedex 85蒸発光散乱検出器を備えたWaters 1525 LCシステムに接続したWaters ZMD四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Luna 3micron C18(2) ３０×４．６mmカラム及び２ml／分間の流速を使用する。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で最初に０．５分間、続いて、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントで次に４．０分間であった。これを１分間維持した後、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻して、次に０．５分間かけた。総実施時間は、６分間であった。
方法Ｅ： 実験は、２２０nm及び２５４nmでモニタリングするＵＶ検出器とＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析を備えたAgilent 1200 LC/MSシステムで実施した。カラム：Agilent ZORBAX SD-C18、２．１×３０mm、１．８μm；移動相：Ａ ０．０５％ ＴＦＡを含有する水、Ｂ ０．０５％ ＴＦＡを含有するＣＨ３ＣＮ；グラジエント：３％〜９５％ Ｂで８．５分間；流速：０．４mL／分；カラム温度４０℃。
方法Ｆ： 実験は、ダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1050 LCシステムに接続したVG Platform II四重極型質量分析計で、Phenomenex Luna ３μm C18(2) ３０×４．６mm及び２mL／分の流速を使用して実施した。移動相は、水中のギ酸０．１％（溶媒Ａ）とアセトニトリル中のギ酸０．１％（溶媒Ｂ）からなる。初期溶媒系は、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂで最初に０．３分間、続いて、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントで次に４分間であった。最終溶媒系でさらに１分間一定に保持した。
方法Ｇ： 実験は、Hewlett Packard HP1100 LCシステムに接続した、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたWaters Quattro Micro三連四重極型質量分析計で実施した。検出は、ＰＤＡ検出器を使用して達成した。ＬＣカラムは、２２℃で維持したHiggins Clipeus 5 micron C18 １００×３．０mmであった。流速は、１mL／分であった。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で１分間、続いて、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントで次に１４分間であった。最終溶媒系でさらに５分間一定に保持した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、三重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova (400MHz)分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にしたppmで表される。下記の略語が使用される：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的磁場調整を使用するBiotage Initiator 60（商標）を使用して行った。４０〜２５０℃の温度を達成することができ、そして、圧力は最大３０barに達することができる。
方法１：
実施例１：
Figure 2013542966
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：
Figure 2013542966
２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド
脱水ＴＨＦ（３０mL）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（５．０ｇ、２１mmol）の混合物を、脱水ＴＨＦ（５０mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（１５mL、３０mmol）の冷却（−７８℃）溶液にゆっくり加えた。得られた混合物をこの温度で３時間撹拌した。次に、ギ酸エチル（４．０ｇ、５４mmol）を加えた。撹拌を同じ温度で１．５時間続けた。水（１０mL）を加えて反応をクエンチし、次に、得られた混合物を室温に温めた。２Ｍ ＨＣｌ（５０mL）を加え、次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジエチルエーテル：石油エーテル＝１：４）で精製して、所望の生成物２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒドを黄色の固体（３．０ｇ、収率５４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.22(s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.0Hz, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
エタノール（６．０mL）中の２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．０ｇ、３．７mmol）の混合物に、３．０mLのヒドラジン（過剰）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３００mL）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５mL）に溶解させ、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥させて、所望の中間体４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを灰色の固体（１１０mg、収率１９％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
脱水ＤＭＦ（３．０mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５０mg、０．９９０mmol）、１，６−ジクロロ−２−フルオロベンゼン（３００mg、１．８０mmol）及び炭酸カリウム（４５０mg、３．２６mmol）の混合物を８５℃で２０時間加熱した。反応物を水（３０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製して、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを白色の固体（１０mg、収率３．５％）として、そして、４−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを白色の固体（３０mg、収率１１％）として得た。
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：1H-NMR (CDCl3): δ 8.31 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 3H), 7.49 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+H+］
４−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.24(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.00(d, J = 6.0 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 298.0 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
脱水ジオキサン（４．０mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２５mg、０．０８４mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（１６mg、０．１９mmol）、キサントホス（１４mg、０．０２４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４mg、０．０１６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１５２mg、０．４７０mmol）の懸濁液を窒素で脱気した後、マイクロ波バイアル中に密封した。混合物をマイクロ波中、１６０℃で６０分間照射し、次に、室温に冷ました。固体物質を濾過により除去して、濾液を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS ２５０mm×２０mm×２、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０mg、収率３５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５０分、m/z: 347.0 [M+H+]
方法１：
実施例２：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
実施例１に示したものと同様の手順で、この化合物を収率１１％で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．２４分、m/z: 385.0[M+H+]
あるいは、実施例２は、また、方法２により調製することができる：
工程１：
Figure 2013542966
４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド
アジ化ナトリウム（１．０７ｇ、１６．５mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ホルミルピリジン（２．２２ｇ、１５．７mmol）の混合物に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２．０２ｇ、収率８７％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）アミン
四塩化チタン（１Ｍ、４．３mL、４．３mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（２４mL）中の４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド（１．０６ｇ、７．２mmol）、２，６−ジクロロアニリン（１．１７ｇ、７．２mmol）及びトリエチルアミン（３．０mL、２１．６mmol）の冷却（０℃）混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（２０mL）中の［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）アミン（７．２mmol）の混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．３０ｇ、収率６８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．４６分、m/z: 264 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（２０mL）中のｍＣＰＢＡ（７．２mmol）の脱水溶液を、窒素下、ＤＣＭ（３０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．２８ｇ、４．８mmol）の冷却（０℃）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温に温めて、さらに２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（Sat.aq.）を加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．２２ｇ、収率９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（１．１２ｇ、４mmol）を、オキシ塩化リン（８mL）にゆっくり加えた。次に、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．１１ｇ、４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次に、室温に冷ました。反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）の混合物に注ぎ、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（５９０mg、収率４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．４２分、m/z: 298 [M+H+]
工程６：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（５mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００mg、０．５７mmol）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（９５mg、０．７７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６mg、０．０１８mmol）、キサントホス（３９mg、０．０６７mmol）及び炭酸セシウム（４３７mg、１．３４mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で２５分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の６０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１８９mg、収率７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９３分、m/z: 385 [M+H+]
方法２：
実施例３：
Figure 2013542966
６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］ニコチノニトリル
水素化ナトリウム（１２mg、０．３０mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の６−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（３６mg、０．３０mmol）の溶液に加え、得られた混合物を５分間撹拌した後、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８０mg、０．２７mmol）を加えた。反応バイアルを密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で１０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（５３mg、収率５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０５分、m/z: 381 [M+H+]
方法２：
実施例４：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
（６−クロロピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミンについて上述した手順に従って、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと４−アミノ−６−クロロピリミジンを反応させて、標記化合物を黄色の固体（２４４mg、収率５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．４０分、m/z: 391 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミン
ＮＭＰ（２．０mL）中の（６−クロロピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン（８０mg、０．２０mmol）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３００μL、０．６０mmol）の溶液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１６０℃で３０分間照射した。さらなるメチルアミン（３００μL、０．２０mmol）を加えて、反応混合物を１７０℃で３０分間照射した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４〜５％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（３５．０mg、収率４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９９分、m/z: 386 [M+H+]
方法２：
実施例５：
Figure 2013542966
［２（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミンについて記載した手順に従って、（６−クロロピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミンと３−フルオロアゼチジンを、ＤＩＰＥＡ（１０３μL、０．６mmol）を加えて反応させて、標記化合物を黄色の固体（８１mg、収率９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 2H), 7.16 (br s, 1H), 5.62-5.46 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 21.3, 10.5, 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分、m/z: 430 [M+H+]
方法２：
実施例６：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸メチルエステル
工程１：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミンについて記載した手順に従って、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと３３％アンモニア水（１．５mL）を反応させて、標記化合物を白色の固体（１３９mg、収率５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (br s, 2H), 6.74 (dd, J = 6.5, 1.0 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５４分、m/z: 279 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸メチルエステル
ＤＩＰＥＡ（５１μL、０．３mmol）、次に、クロロギ酸メチル（１９μL、０．２５mmol）を、ＤＣＭ（２mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（６０mg、０．２１mmol）の溶液に加えた。反応の完了がＴＬＣにより確認されるまで反応物を室温で撹拌した。混合物をＤＣＭと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３５mg、収率４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７１分、m/z: 337 [M+H+]
方法２：
実施例７：
Figure 2013542966
１−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチルウレア
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸メチルエステルについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンとメチルイソシアネートを反応させて、標記化合物を白色の固体（収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br s, 1H), 9.75-9.70 (m, 1H), 9.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６９分、m/z: 336 [M+H+]
方法２：
実施例８：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミン
ジオキサン（２．５mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（１００mg、０．３６mmol）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（５７mg、０．４４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８mg、０．００９mmol）、キサントホス（２１mg、０．０３６mmol）及び炭酸セシウム（２３４mg、０．７２mmol）の混合物をアルゴンで脱気し、次に、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４〜７％メタノール）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１７mg、収率１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５６分、m/z: 372 [M+H+]
方法２：
実施例９：
Figure 2013542966
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡＰ（４３mg、０．３５mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）中の２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０ｇ、７．０mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボネート（３．３ｇ、１５．０mmol）の混合物に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．６４ｇ、収率６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミンについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンと（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体（１２６mg、収率６０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．１５分、m/z: 586 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＦＡ（１mL）を、ＤＣＭ（３mL）中の｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２１mg、０．２１mmol）の溶液に加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（２３mg、収率２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 6.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.55-2.50 (obs. m, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６８分、m/z: 386 [M+H+]
方法２：
実施例１０：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルについて記載した手順に従って、６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミンとジ−tert−ブチル−ジカルボネートを反応させて、標記化合物を無色の油状物（３３６mg、収率８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.56 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−ピリミジン−６−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミンについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンと（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（８２mg、収率３８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．１１分、m/z: 602 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンについて記載した手順に従って、｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−ピリミジン−６−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（２０mg、収率３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６８分、m/z: 386 [M+H+]
方法２：
実施例１１：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４，６−トリアミン
工程１：
Figure 2013542966
（２−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡＰ（１２mg、０．１０mmol）を、ＴＨＦ（６mL）中の４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（１４５mg、１．０mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボネート（９６０mg、４．４mmol）の混合物に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物（定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 1.43 (s, 26H)
工程２：
Figure 2013542966
｛２−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミンについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンと（２−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（１７６mg、収率６２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．９５分、m/z: 787 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４，６−トリアミン
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンについて記載した手順に従って、｛２−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体（３０mg、収率３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５９分、m/z: 387 [M+H+]
方法２：
実施例１２：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルについて記載した手順に従って、６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンとジ−tert−ブチル−ジカルボネートを反応させて、標記化合物を白色の固体（１．４５ｇ、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミンについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンと（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（１１６mg、収率５５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．０５分、m/z: 586 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンについて記載した手順に従って、｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（４０mg、収率５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９０分、m/z: 386 [M+H+]
方法２：
実施例１３：
Figure 2013542966
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６，Ｎ＊２＊−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミンについて上述した手順に従って、４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体（２５６mg、収率５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．５０分、m/z: 407 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６，Ｎ＊２＊−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルピリミジン−４，６−ジアミンについて記載した手順に従って、（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミンとメチルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体（２４mg、収率３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９０分、m/z: 400 [M+H+]
方法２：
実施例１４：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリダジン−３，６−ジアミンについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンと（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色のガラス状物（４５３mg、収率５５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．９８分、m/z: 572 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ＊４＊−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンについて記載した手順に従って、｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体（１４８mg、収率５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (br s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８５分、m/z: 372 [M+H+]
方法２：
実施例１５：
Figure 2013542966
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミン
トリエチルアミン（７．１mL、５１mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（６０mL）中の４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド（２．５２ｇ、１７mmol）及び２−クロロ−６−フルオロアニリン（２．４７ｇ、１７mmol）の冷却（０℃）混合物に加えた。次に、四塩化チタン（１Ｍ、１０．２mL、１０．２mmol）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（５０mL）中の［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミン（１７mmol）の溶液を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の６０〜７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２．２９ｇ、収率５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４２、m/z: 248 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
ｍＣＰＢＡ（２．３８ｇ、１３．８８mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（５５mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．２７ｇ、９．２mmol）の冷却（０℃）溶液に加えた。反応物を３時間撹拌し、室温に温めて、さらに２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（Sat.aq.）を加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（２．１３ｇ、収率８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H)
工程４：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（２．１３ｇ、８．１mmol）を、オキシ塩化リン（１６mL）中のテトラブチルアンモニウムクロリド（２．２４ｇ、８．１mmol）の溶液に加え、反応混合物を８５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）の混合物に注いだ。有機相を分離して、炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（６０６mg、収率２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．２９分、m/z: 282 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミド
ジオキサン（２mL）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７６mg、０．２７mmol）、シクロプロピルカルボキサミド（２６mg、０．３１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７mg、０．００７mmol）、キサントホス（１６mg、０．０２７mmol）及び炭酸セシウム（１７６mg、０．５４mmol）の混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（３８mg、収率４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７７分、m/z: 331 [M+H+]
方法３：
実施例１６：
Figure 2013542966
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］イソニコチノニトリル
水素化ナトリウム（１２mg、０．３０mmol）を、マイクロバイアル中、ＤＭＦ（２mL）中の２−アミノ−４−シアノピリジン（３６mg、０．３０mmol）の溶液に加え、５分間撹拌した。４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７６mg、０．２７mmol）を加え、次に、バイアルを密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で１０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１０mg、収率１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９８分、m/z: 365 [M+H+]
方法４：
実施例１７：
工程１：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（１８mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（７４０mg、２．８mmol）の懸濁液に、０℃で、オキシ臭化リン（２．４ｇ、８．４mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温めて、さらに４．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム（Sat.aq.）、次に、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２３０mg、収率２５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４４分、m/z: 327 [M+H+]
工程２
Figure 2013542966
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（５mL）及び水（１mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１６６mg、０．５１mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（２９７mg、２．５４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３mg、０．０２５mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及びリン酸三カリウム（２１６mg、１．０２mmol）の混合物をアルゴンで脱気し、次に、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に、酢酸エチルで洗浄しながらCelite（登録商標）に通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１３７mg、収率７４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．３０分、m/z: 348 ［M-C4H7 +]
工程３
Figure 2013542966
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（１mL）中の［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３７mg）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（１００mg、収率９１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分及び１．７９分、m/z: 263 [M+H+]
工程４
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２．５mL）中の２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（１００mg、０．３８mmol）、６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５３mg、０．４６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８mg、０．００９mmol）、キサントホス（２２mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（２４８mg、０．７６mmol）の懸濁液をマイクロ波反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡いベージュ色の固体（６５mg、収率３１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９３分、m/z: 556 [M+H+]
工程５
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン・ＨＣｌ
ＨＣｌ（ＩＰＡ中の１．２５Ｎ、１．５mL）中の｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５mg、０．１２mmol）の懸濁液を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＩＰＡで希釈して、得られた固体を濾過した。白色の固体をＩＰＡでさらに洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（３５mg、収率８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d): δ 9.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７１分、m/z: 355 [M+H+]
方法２：
実施例１８：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）アミン
トリエチルアミン（１．７mL、１２．６mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（１５mL）中の４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド（６２１mg、４．２mmol）及び２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１ｇ、４．２mmol）の冷却（０℃）混合物に加えた。次に、四塩化チタン（１Ｍ、２．５mL、２．５mmol）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、室温に温めて、さらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（１５mL）中の［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）アミン（４．２１mmol）の混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、固体を濾過により回収して、標記化合物をベージュ色の固体（０．７５ｇ、収率５２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H) 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.68 (dt, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H) 3.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝１．７２分、m/z: 342 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
ｍＣＰＢＡ（５６９mg、３．３mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（２０mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７５２mg、２．２mmol）の冷却（０℃）溶液に加えた。反応物を１時間撹拌し、室温に温めて、さらに２時間撹拌した。さらなるｍＣＰＢＡ（１５０mg）を加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（水溶液）を加えた。有機層を分離して、炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（６４０mg、収率８１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．１３分、m/z: 358 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（６４０mg、１．７９mmol）を、オキシ塩化リン（５mL）中のテトラブチルアンモニウムクロリド（４９７mg、１．７９mmol）の溶液に加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機相を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２３８mg、収率３５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．１９分、m/z: 376 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（２mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７５mg、０．２０mmol）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（２７mg、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５mg、０．００５mmol）、キサントホス（１２mg、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（１３０mg、０．４０mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（５５mg、収率５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８０分、m/z: 463 [M+H+]
方法２：
実施例１９：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
４−｛［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル
トリエチルアミン（８．９mL、６４．２mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（８０mL）中の４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド（３．２ｇ、２１．４mmol）及び４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル（４．０ｇ、２１．４mmol）の冷却（０℃）混合物に加えた。四塩化チタン（１Ｍ、１２．８mL、１２．８mmol）を加え、次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。室温に温めた後、反応物をさらに２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を橙色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程２：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イルベンゾニトリル
トルエン（８０mL）中の４−｛［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル（２１．４mmol）の混合物を１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（４．１０ｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝１．６６分、m/z: 289 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
過酸化水素水溶液（３０％水溶液、０．４mL、４．１５mmol）を、ＤＣＭ（１．０mL）中の３，５−ジクロロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イルベンゾニトリル（６００mg、２．０８mmol）及びメチルトリオキソレニウム（２．６mg、０．０１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体（６３３mg、定量的収率）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.12-9.02 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．２６分、m/z: 305 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−（５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０５mg、１．０mmol）及びオキシ塩化リン（３．０mL）の溶液を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３７mg、収率４２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３５、m/z: 323 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
ジオキサン（２mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５mg、０．２０mmol）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（２７mg、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５mg、０．００５mmol）、キサントホス（１２mg、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（９１mg、０．２８mmol）の懸濁液を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチル）、次に、ＨＰＬＣ（グラジエント：０．１％水酸化アンモニウムを含有する、水中の２５〜９８％アセトニトリル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２２mg、収率２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．００分、m/z: 410.15 [M+H+]
方法２：
実施例２０：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−メタノールと３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体（７０mg、収率３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.49 (s, 2H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．０５分、m/z: 412 [M+H+]
方法２：
実施例２１：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（６−フルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル（７０mg、０．１７mmol）の懸濁液に、−２５℃で、ＤＡＳＴ（３４μL、０．２５mmol）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温めた。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）、次に、ＨＰＬＣ（０．１％水酸化アンモニウムを含有する、水中の５〜９８％アセトニトリル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１０mg、収率１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 46.3 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９６分、m/z: 414 [M+H+]
方法２：
実施例２２：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
６−ビニルピリミジン−４−イルアミン
窒素下、ジオキサン（１１．５mL）及び水（１１．５mL）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン（２．５ｇ、１９．２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８１０mg、１．２mmol）、炭酸ナトリウム（８．１４ｇ、７６．８mmol）及びビニルボランピナコールエステル（３．９mL、２３mmol）の混合物を１００℃で２０時間加熱し、次に、周囲温度に冷ました。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．８７ｇ、収率８０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
（６−ビニルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２４．７mL、２４．７mmol）を、窒素下、ＴＨＦ（２６mL）中の６−ビニルピリミジン−４−イルアミン（１．８７ｇ、１５．５mmol）の溶液に１０分間かけて加えた。ＴＨＦ（１０mL）中のジ−tert−ブチル−ジカルボネート（５．０５ｇ、２３．２mmol）を加えて、反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．５７ｇ、収率４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 18H)
工程３：
Figure 2013542966
（６−ホルミルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（４０mL）及びメタノール（１０mL）中の（６−ビニルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５３ｇ、４．８mmol）の溶液に、−７８℃で１時間オゾンをバブリングした後、反応混合物を空気及び窒素でパージした。トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．８mmol）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（９６５mg、収率５８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 18H)
工程４：
Figure 2013542966
６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミン
ＤＣＥ（５mL）中の（６−ホルミルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．６２mmol）及びアゼチジン（３３mg、０．６８mmol）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９８mg、０．４３mmol）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＦＡ（５mL）を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−２クロマトグラフィー（メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させる）により精製して、標記化合物を黄色の固体（８９mg、収率８８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
工程５：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルと６−アゼチジン−１−イルメチルピリミジン−４−イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体（１４mg、収率１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.41 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２９分、m/z: 451 [M+H+］
方法２：
実施例２３：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
（４−フルオロメチルピリミジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中の（４−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、２．０mmol）の溶液を、０℃で、ＤＡＳＴ（３９６μL、３．０mmol）で処理して、１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１４４mg、収率３２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)
工程２：
Figure 2013542966
４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミン
ＤＣＭ（２mL）中の（４−フルオロメチルピリミジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４０mg、０．６２mmol）及びＴＦＡ（２mL）の混合物を室温で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−２クロマトグラフィー（メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させる）により精製して、標記化合物を黄色の固体（７８mg、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［４−（４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルと４−フルオロメチルピリミジン−２−イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体（６mg、収率５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74-9.73 (m, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０４分、m/z: 414 [M+H+]
方法４：
実施例２４：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１００mL）及び水（２０mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（３．２３ｇ、１０mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（５．８５mg、５０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８mg、０．５mmol）、キサントホス（５７６mg、１．０mmol）及びリン酸三カリウム（４．２４ｇ、２０mmol）の混合物をアルゴンで脱気し、次に、９０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に、酢酸エチルを使用してCelite（登録商標）に通して濾過し、フィルターパッドを洗浄した。濾液を水及び重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（５．０ｇ、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．４４分、m/z: 348 ［M-C4H7 +]
工程２：
Figure 2013542966
４−（４−アミノピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、４０mL、１６０mmol）の混合物を５０℃で６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体（１．１７ｇ、２工程で収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝１．９５分、m/z: 304 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．８５mL、１．８５mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミン（１０６mg、０．７４mmol）の冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（３５４mg、１．６２mmol）を加えた。反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物（定量的収率）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 9 H), 1.53 (s, 9H)
工程４：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−（４−アミノピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリルと（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色の固体（４７mg、収率２３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．１２分、m/z: 611 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
ＤＣＭ（２mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７mg、０．０８mmol）及びＴＦＡ（２mL）の混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１８mg、収率５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.01 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９８分、m/z: 411 [M+H+]
方法４：
実施例２５：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
工程１：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−（４−アミノピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリルと（６−クロロピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色の固体（２８０mg、収率１７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３７分、m/z: 597 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル・ＨＣｌ
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８０mg、０．４７mmol）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、４．０mL、１６mmol）の懸濁液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＩＰＡで希釈し、得られた固体を濾過した。淡い桃色の固体をＩＰＡでさらに洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（１２１mg、収率５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８５分、m/z: 397 [M+H+]
方法２：
実施例２６：
Figure 2013542966
シクロプロパンカルボン酸｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド
工程１：
Figure 2013542966
［６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２mL）中の（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２７mg、１．０mmol）、シクロプロパンカルボン酸アミド（１２７mg、１．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７mg、０．０３mmol）、キサントホス（３６mg、０．０６mmol）及び炭酸セシウム（６５２mg、２．０mmol）の混合物を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜７５％ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物を無色の油状物（３００mg、収率７９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．７２分、m/z: 379 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
シクロプロパンカルボン酸（６−アミノピリミジン−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（３mL）中の［６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．７９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体（１２３mg、収率８７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝１．０２分、m/z: 179 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
シクロプロパンカルボン酸｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド
ジオキサン（２mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３２mg、０．４１mmol）、シクロプロパンカルボン酸（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−アミド（８０mg、０．４５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９mg、０．０２mmol）、キサントホス（２４mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（２６６mg、０．８２mmol）の懸濁液を窒素で脱気した後、マイクロ波バイアル中に密封した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分間照射し、次に、室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）、次に、ＨＰＬＣ（グラジエント：０．１％水酸化アンモニウムを含有する、水中の５〜９８％アセトニトリル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（４９mg、収率２６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d-TFA): δ 9.47 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１７分、m/z: 465 [M+H+]
方法２：
実施例２７：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミン
四塩化チタン（１Ｍ、４．０mL、４．１５mmol）を、窒素下、ＤＣＭ（２４mL）中の４−アジドピリジン−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．７５mmol）、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミン（１．２２ｇ、６．７５mmol）及びトリエチルアミン（２．８mL、２０．３mmol）の冷却（０℃）混合物に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めて、さらに２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体（２．０９ｇ、定量的）として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（２０mL）中の［１−（４−アジドピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミン（２．０９ｇ、６．７５mmol）の混合物を１０５℃で４５分間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．６０ｇ、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.45-8.30 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド
ＤＣＭ（３０mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．６ｇ、５．６７mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素下、ｍＣＰＢＡ（１．４７ｇ、８．５１mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に温めて、さらに１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（Sat.aq.）を加え、有機層を分離して、炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．４ｇ、収率８３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H)
工程４：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（１．４ｇ、４．７mmol）を、オキシ塩化リン（１０mL）にゆっくり加えた。次に、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．３１ｇ、４．７mmol）を加え、反応混合物を８５℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムで分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（７０６mg、収率４７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（３mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７０mg、０．２２mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（２６mg、０．２４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、キサントホス（１２．８mg、０．０２２mmol）及び炭酸セシウム（１４４mg、０．４４mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で２５分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製し、次に、ジエチルエーテル：ペンタン（１：１）でさらにトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体（５３mg、収率６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９４分、m/z: 389 [M+H+]
方法２：
実施例２８：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）｝メタノール
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−メタノールと４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体（３５mg、収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d-TFA): δ 9.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62-7.61 (m, 2H), 4.65 (s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８０分、m/z: 405 [M+H+]
方法２：
実施例２９：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−フルオロメチルピリミジン−４−イル）アミン
ＤＡＳＴ（９μL、０．０６６mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチルピリジン−２−イル）｝メタノール（１８mg、０．０４４mmol）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（７．５mg、収率２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.37 (s, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０５分、m/z: 407 [M+H+]
方法２：
実施例３０：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
４，５−ジクロロピリジン−３−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（６０mL）中のジイソプロピルアミン（９．７mL、６９．１mmol）の溶液に、−３０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２７．６mL、６９．１mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０mL）中の３，４−ジクロロピリジン（８．５３ｇ、５７．６mmol）の溶液を２０分間かけて滴下し、次に、混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。ＤＭＦ（５．４mL、６９．１mmol）を加え、反応物を室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム（Sat.aq.、３００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（６．７８ｇ、収率６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
４−アジド−５−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（２５mL）中の４，５−ジクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（６．７８ｇ、３８．５mmol）及びアジ化ナトリウム（２．６２ｇ、４０．４mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（２５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（６．７ｇ、収率９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
４−｛［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル
ＤＣＭ（４８mL）中の４−アジド−５−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１０．９５mmol）、４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル（２．０５ｇ、１０．９５mmol）及びトリエチルアミン（４．６mL、６．５７mmol）の冷却（０℃）溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中の１Ｍ、６．６mL、６．５７mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、室温に温めて、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
トルエン（４５mL）中の４−｛［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル（３．８ｇ、１０．９５mmol）の懸濁液を１８時間加熱還流し、次に、室温に冷ました。沈殿した固体を濾過により除去し、トルエン、酢酸エチル、そして、ＤＣＭで順次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製し、次に、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（２．５ｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (s, 2H)
工程５：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（７−クロロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、７．７３mmol）及びメチルトリオキソレニウム（９．６mg、０．０４mmol）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液、１．５mL、１５．４６mmol）を加え、反応混合物を室温で６６時間撹拌した。さらにメチルトリオキソレニウム（１０mg、０．０４mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。触媒の二酸化マンガンを加え、次に、混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンでトリチュレートし、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体（２．５２ｇ、収率９６％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程６：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジクロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
ＤＣＥ（６０mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−クロロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２．５２ｇ、７．４mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（３．４mL、３７．１mmol）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．１７ｇ、収率４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 2H)
工程７：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
ジオキサン（３mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジクロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０mg、０．２０mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（２３mg、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９mg、０．０１mmol）、キサントホス（１２mg、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（１３０mg、０．４０mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の０〜８０％酢酸エチル）により精製して、次に、酢酸エチルでさらにトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体（３７mg、収率４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６９分、m/z: 430 [M+H+]
方法２：
実施例３１：
Figure 2013542966
｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）−アミン
４−｛［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−アジド−５−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドと２，６−ジクロロアニリンを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体として得て、これを精製することなく使用した。
工程２：
Figure 2013542966
７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３，５−ジクロロ−４−（７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）−アミンをトルエン中で加熱還流して、標記化合物を褐色の固体（２．７ｇ、収率６６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．９６分、m/z: 298 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド
ＤＣＭ（６mL）中の７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．７ｇ、９．０mmol）及びメチルトリオキソレニウム（３１mg、０．０９mmol）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液、１．７５mL、１８．０mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。触媒量のＭｎＯ２を混合物に加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン中でトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体（２．５ｇ、収率８９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．５７分、m/z: 314 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
４−ブロモ−７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（５０mL）中の７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（２．５ｇ、８．０mmol）の冷却（０℃）懸濁液に、オキシ臭化リン（６．８ｇ、２４．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めて、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（８５０mg、収率２８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．９２分、m/z: 377 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
ジオキサン（３mL）中の４−ブロモ−７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００mg、０．５３mmol）、（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−メタノール（７３mg、０．５８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４mg、０．０２５mmol）、キサントホス（３１mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３４７mg、１．１mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ２シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜２％メタノール）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（５７mg、収率３４％）として得た。1H (400 MHz, DMSO-d6 + d-TFA): δ 9.36 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１９分、m/z: 421 [M+H+]
方法４：
実施例３２：
Figure 2013542966
Ｎ−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）及び水（２．０mL）中の４−ブロモ−７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４００mg、１．０６mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（６１９mg、５．３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８mg、０．０５mmol）、キサントホス（６１mg、０．１mmol）及びリン酸三カリウム（４４９mg、２．１mmol）の混合物をアルゴンでパージし、７０℃で３時間加熱した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（５３１mg、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．７６分、m/z: 413 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（１０mL）中の［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３１mg、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）及びＴＦＡ（１０mL）の溶液を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体（１００ｇ、２工程で収率３０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．１５分、m/z: 313 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
Ｎ−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
ジオキサン（１mL）中の７−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（１００mg、０．３２mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１５mg、０．３５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５mg、０．０１６mmol）、キサントホス（１８mg、０．０３２mmol）及び炭酸セシウム（２０９mg、０．６４mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈して、ＭｅＯＨで洗浄したＳＣＸ−２カートリッジに装填した。生成物は、アンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をイソプロピルアルコール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ溶液に溶かした。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ２シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３０mg、収率２３％）として得た。1H (400 MHz, DMSO-d6 + d-TFA): δ 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２３分、m/z: 406 [M+H+]
方法２：
実施例３３：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（５０mL）中のジイソプロピルアミン（６．４mL、４５．６mmol）の溶液に、−３０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．２mL、４５．６mmol）を１５分間かけて加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０mL）中の４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（５．０ｇ、３８．０mmol）の溶液を１５分間かけて滴下し、次に、得られた混合物を−７８℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦ（３．５mL、４５．６mmol）を加え、反応物を室温に温めた。混合物を塩化アンモニウム（Sat.aq.、３００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡橙色の固体（５．１ｇ、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.47 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
４−アジド−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４．１５ｇ、２６．０mmol）及びアジ化ナトリウム（１．８６ｇ、２８．６mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（２００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３．６１ｇ、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
４−｛［１−（４−アジド−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３，５−ジクロロ−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（４８mL）中の４−アジド−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１２．０mmol）、４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル（２．２５ｇ、１２．０mmol）及びトリエチルアミン（５．０mL、３６．１mmol）の冷却（０℃）溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中の１Ｍ、７．２mL、７．２mmol）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、室温に温めて、さらに時間３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
トルエン（５０mL）中の４−｛［１−（４−アジド−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル（４．０ｇ、１２．０mmol）の懸濁液を１時間加熱還流し、次に、室温に冷ました。沈殿した固体を濾過により除去し、トルエン、酢酸エチル、そして、１：１の酢酸エチル：ＤＣＭで順次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２．７７ｇ、収率７５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H)
工程５：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．２６mmol）及びメチルトリオキソレニウム（２４mg、０．１０mmol）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液、０．６mL、６．５１mmol）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチル、次に、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（８８９mg、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H)
工程６：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＥ（２５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（８８９mg、２．７mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．２５mL、１３．７mmol）を９０分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（４５６mg、収率４９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H)
工程７：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルと６−メチルピリミジン−４−イルアミンを反応させて、標記化合物を白色の固体（３５mg、収率４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分、m/z: 416 [M+H+]
方法４：
実施例３４：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル・ＨＣｌ
工程１：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（４−ブロモ−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
ＤＣＥ（２０mL）中の３，５−ジクロロ−４−（７−フルオロ−５−オキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０mg、３．１mmol）の懸濁液に、０℃で、オキシ臭化リン（２．４ｇ、９．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めて、さらに３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３７０mg、収率３１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．６６分、m/z: 387 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）及び水（２．０mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−ブロモ−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（３７０mg、０．９６mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（５５９mg、４．８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４mg、０．０５mmol）、キサントホス（５５mg、０．１mmol）及びリン酸三カリウム（４０５mg、１．９mmol）の混合物をアルゴンでパージし、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（５６８mg、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．５１分、m/z: 366 ［M-C4H8 +]
工程３：
Figure 2013542966
４−（４−アミノ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５６８mg、残留カルバミン酸tert−ブチルが混入）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５．０mL、２０mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体（２７２ｇ、２工程で収率８８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．０４分、m/z: 322 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−７−フルオロピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３，５−ジクロロ−４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−（４−アミノ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリルと（６−クロロピリミジン−４−イル）ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（１６６mg、収率３２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．１４分、m/z: 615 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−７−フルオロピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６６mg、０．２７mmol）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５．０mL、２０mmol）の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２９mg、収率２６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．３５分、m/z: 415 [M+H+]
工程６：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル塩酸塩
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル（７７mg、０．１９mmol）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５．０mL、２０mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（８１mg、収率９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分、m/z: 415 [M+H+]
方法２：
実施例３５：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミン
工程１：
Figure 2013542966
１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）−アミン
ＤＣＭ（１００mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（４．９８ｇ、３０．０mmol）、２，６−ジクロロアニリン（４．８６ｇ、３０．０mmol）及びトリエチルアミン（１２．５mL、９０．０mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素下、四塩化チタン（ＤＣＭ中の１Ｍ、１８mL、１８．０mmol）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、室温に温めて、さらに４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（１００mL）中の１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミン（３０．０mmol）の混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体（５．４４ｇ、収率６４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．８１分、m/z: 282 [M)+H+]
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（１００mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．４ｇ、１９．１mmol）の冷却（０℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．２ｇ、３０．０mmol）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、室温に温めて、さらに１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（Sat.aq.）を加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体（５．０４ｇ、収率８９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４５分、m/z: 298 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（５５mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（２．５ｇ、８．４mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素下、オキシ臭化リン（７．２ｇ、２５．２mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温めて、さらに４時間撹拌した。反応物を炭酸ナトリウム（Sat.aq.）でクエンチし、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（９２７mg、収率３１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．７４分、m/z: 360 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（１０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン（２７１mg、０．７５mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（９０mg、０．０８３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０１９mmol）、キサントホス（４３mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（４８９mg、１．５mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２２７mg、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 9.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5及び9.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２８分、m/z: 389 [M+H+]
方法２：
実施例３６：
Figure 2013542966
４−［７−ブロモ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
５−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド
４，５−ジクロロピリジン−３−カルボアルデヒドについて記載した手順に従って、３−ブロモ−４−クロロピリジンとＤＭＦを反応させて、標記化合物を白色の固体（３．７４ｇ、収率７３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.48 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.95-8.92 (m, 2H)
工程２：
Figure 2013542966
４−アジド−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド
４−アジド−５−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒドについて記載した手順に従って、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドとアジ化ナトリウムを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体（３．１８ｇ、収率８３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
４−｛［１−（４−アジド−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリル
４−｛［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−アジド−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒドと４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリルを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体（定量的収率）として得て、これを精製することなく使用した。
工程４：
Figure 2013542966
４−（７−ブロモ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−（７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−｛［１−（４−アジド−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリルをトルエン中で加熱還流して、標記化合物をベージュ色の固体（３．５７ｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ 9.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 2H)
工程５：
Figure 2013542966
４−（７−ブロモ−５−オキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
ＤＣＭ（２．８mL）中の４−（７−ブロモ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（１．５ｇ、４．１mmol）及びメチルトリオキソレニウム（５．１mg、０．０２mmol）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液、０．８mL、８．２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム（１０mg、０．０４mmol）を加え、混合物を２４時間撹拌し、次に、触媒の二酸化マンガンを加えた。さらに１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭとブラインで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２９５mg、収率１９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.85 (s, 2H)
工程６：
Figure 2013542966
４−（７−ブロモ−４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジクロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−（７−ブロモ−５−オキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリルとオキシ塩化リンを反応させて、標記化合物を白色の固体（１０１mg、収率３３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 2H)
工程７：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジブロモ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
プロピオニトリル（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４−クロロ−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（９９mg、０．２５mmol）及びトリメチルシリルブロミド（１６１μL、１．２２mmol）の混合物を２２時間加熱還流し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（８３mg、収率７５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 2H)
工程８：
Figure 2013542966
４−［７−ブロモ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
ジオキサン（３mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジブロモ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（７０mg、０．１６mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（１８mg、０．１７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７mg、０．００８mmol）、キサントホス（９mg、０．０１６mmol）及び炭酸セシウム（１０４mg、０．３１mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、９０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、次に、ジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルでさらにトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（４２mg、収率５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７５分、m/z: 476 [M+H+]
方法２：
実施例３７：
Figure 2013542966
｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−ブロモピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）−アミン
４−｛［１−（４−アジド−５−クロロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−アジド−５−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒドと２，６−ジクロロアニリンを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体として得て、これを精製することなく使用した。
工程２：
Figure 2013542966
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３，５−ジクロロ−４−（７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、［１−（４−アジド−５−ブロモピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロフェニル）−アミンをトルエン中で加熱還流して、標記化合物を褐色の固体（７．５ｇ、収率８１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．９０分、m/z: 344 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド
ＤＣＭ（３５mL）中の７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．４３ｇ、１０mmol）及びメチルトリオキソレニウム（２４９mg、１．０mmol）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液、１．９５mL、２０mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１．７ｇ、収率４７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．４６分、m/z: 360 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
４，７−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（３０mL）中の７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（１．７ｇ、４．７mmol）の冷却（０℃）懸濁液に、オキシ臭化リン（４．０ｇ、１４．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温めて、さらに２．２５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．０７ｇ、収率５４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．９３分、m/z: 422 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
ジオキサン（１１mL）中の４，７−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３１７mg、０．７５mmol）、（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−メタノール（１０４mg、０．８３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０１９mmol）、キサントホス（４３mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（４８９mg、１．５mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２２９mg、収率６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．２１分、m/z: 467 [M+H+]
方法２：
実施例３８：
Figure 2013542966
［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（１１mL）中の４，７−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３１７mg、０．７５mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（９０mg、０．８３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０１９mmol）、キサントホス（４３mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（４８９mg、１．５mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２１５mg、収率６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 及び9.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６０分、m/z: 449 [M+H+]
方法２：
実施例３９：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＭＡ（１．０mL）中の［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン（１００mg、０．２２mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５２mg、０．４４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５mg、０．０２２mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１５mg、収率１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８４分、m/z: 396 [M+H+]
方法４：
実施例４０：
Figure 2013542966
４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
工程１：
Figure 2013542966
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＮＭＰ（６．５mL）及び３３％アンモニア水（３．５mL）中の４，７−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７３０mg、１．７３mmol）の溶液をマイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体（５１５mg、収率８４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．００分、m/z: 357 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の４，７−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５１５mg、１．４５mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５６０mg、１．７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３mg、０．０３６mmol）、キサントホス（８３mg、０．１４４mmol）及び炭酸セシウム（９３９mg、２．８８mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、第一の標記化合物を白色の固体（３１５mg、収率３３％）として得た；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．３２分、m/z: 650 [M+H+]。また、第二の標記化合物を黄色の固体（９７mg、収率１２％）として得た；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．１０分、m/z: 550 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＭＡ（３mL）中の｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４１mg、０．２２mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５２mg、０．４４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５mg、０．０２２mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜２％メタノール）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３３mg、収率３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0 及び 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.89 (br s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０４分、m/z: 397 [M+H+]
方法４：
実施例４１：
Figure 2013542966
Ｎ−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
ＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（１mL）中の｛６−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．１８mmol）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３（Sat.aq.）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０〜９０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２３mg、収率２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.1 及び 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (br s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２５分、m/z: 450 [M+H+]
方法２：
実施例４２：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
工程１：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
メタノール（１０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（１．５ｇ、５mmol）及びカリウムメトキシド（５２５mg、７．５mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体（１．３２ｇ、収率８５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．３１分、m/z: 310 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（３０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（１．３ｇ、４．２mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素下、オキシ臭化リン（２．４ｇ、８．４mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温めて、さらに４時間撹拌した。さらなるオキシ臭化リン（１．８ｇ、６．３mmol）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。８０℃に温度を上げて、２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、炭酸ナトリウム（Sat.aq.）でクエンチして、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１４３mg、収率９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．５２分、m/z: 372 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール
ジオキサン（３mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３５mg、０．３６mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（５０mg、０．４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８mg、０．００９mmol）、キサントホス（４３mg、０．０３６mmol）及び炭酸セシウム（２３５mg、０．７２mmol）の懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、１５０℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜２％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（６２mg、収率４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 9. 11 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７５分、m/z: 417 [M+H+]
方法２：
実施例４３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−アミン
ＤＣＭ（５０mL）中の４−アジド−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２．４４ｇ、１４．７mmol）、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミン（２．６５ｇ、１４．７mmol）及びトリエチルアミン（６．１mL、４４mmol）の冷却（０℃）溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中の１Ｍ、８．８mL、８．８mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めて、さらに４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、Celite（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（４０mL）中の［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−アミン（１４．７mmol）の懸濁液を１６時間加熱還流し、次に、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３．３８ｇ、収率７７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．８４分、m/z: 300 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド
ＤＣＭ（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．３７ｇ、１１．２mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素下、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に温めて、さらに５時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム（Sat.aq.）、炭酸水素ナトリウム（Sat.aq.）及びブラインで洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２．９８ｇ、収率８４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．４８分、m/z: 316 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＥ（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（２．９５ｇ、９．３mmol）の冷却（０℃）懸濁液に、オキシ臭化リン（８．０ｇ、２８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めて、さらに３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム（Sat.aq.）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．０ｇ、収率２８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．８２分、m/z: 380 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
３，５−ジクロロ−４−［７−クロロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと６−メチルピリミジン−４−イルアミンを反応させて、標記化合物を白色の固体（３８mg、収率３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４４分、m/z: 407 [M+H+]
提供された一般的な合成方法に従って製造した追加の実施例４４〜８９を、下記の表２に示す。
Figure 2013542966
Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966
方法２：
実施例９０：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
（６−アジドピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０mmol）の混合物に、アジ化ナトリウム（７８０mg、１２．０mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。室温まで放冷した後、粗混合物を水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮乾固した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（１．３３ｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.53 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＩＭＳ（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（３．０mL）中の（６−アジドピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３３ｇ、４．０mmol）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄しながらCelite（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（１．２１ｇ、収率９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.45 (s, 18H)
工程３：
Figure 2013542966
４−（４−ブロモ−７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
プロピオニトリル（４．０mL）中の３，５−ジクロロ−４−（４，７−ジクロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２５０mg、０．７０mmol）及びブロモトリメチルシラン（０．４６２mL、３．５０mmol）の混合物を４時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体（２７３mg、収率９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 2H)
工程４：
Figure 2013542966
｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（３．０mL）中の４−（４−ブロモ−７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（２７０mg、０．６７mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２３０mg、０．７４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１mg、０．０３４mmol）、キサントホス（３９mg、０．０６７mmol）及び炭酸セシウム（４３９mg、１．３５mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（３２１mg、収率７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.57 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 1.55 (s, 18H)
工程５：
Figure 2013542966
４−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−クロロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロベンゾニトリル
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１０．０mL、４０mmol）中の｛６−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２１mg、０．５１mmol）の溶液を５０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をＫＰ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１７６mg、収率８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２８分、m/z: 431 [M+H+］
方法４：
実施例９１：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１５mL）及び水（３mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６３５mg、１．７５mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（６１４mg、５．２５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０mg、０．０４４mmol）、キサントホス（１０１mg、０．１７５mmol）及びリン酸三カリウム（７４２mg、３．５mmol）の懸濁液をアルゴンで脱気及びパージして、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（３９６mg、収率５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン
ＴＦＡ（２．０mL）を、ＤＣＭ（５mL）中の［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３９０mg、１mmol）の混合物に加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２）及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（２２６mg、収率７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（３．０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（２２３mg、０．７５mmol）、（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２９７mg、０．９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、０．０３８mmol）、キサントホス（８６mg、０．１５mmol）及び炭酸セシウム（４８９mg、１．５mmol）の懸濁液を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で２５分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（１５５mg、収率３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (br s, 1H), 9.29-9.26 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 1.49 (s, 18H)
工程４：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＴＦＡ（２．０mL）を、ＤＣＭ（５．０mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．２５mmol）の混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（５２mg、収率５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H), 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.81 (s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１０分、m/z: 390 [M+H+］
方法２：
実施例９２：
Figure 2013542966
Ｎ−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
ジオキサン（１０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３２０mg、０．８９mmol）、Ｎ−（６−アミノピリミジン−４−イル）−アセトアミド（１５２mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、０．０２２mmol）、キサントホス（５２mg、０．０８９mmol）及び炭酸セシウム（５８０mg、１．７８mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチル）により精製して、オフホワイトの固体を得た。これを、ＨＰＬＣ［グラジエント：水（０．１％水酸化アンモニウム）中の５〜９８％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）］により再精製して、標記化合物を白色の固体（３１mg、収率１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65-10.61 (m, 2H), 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２０分、m/z: 432 [M+H+]
方法２：
実施例９３：
Figure 2013542966
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エタノール
工程１：
Figure 2013542966
（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−アミノ−６−クロロピリミジン（１０．０ｇ、７７．２mmol）をＴＨＦ（４５０mL）に懸濁し、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（３６．４ｇ、１６２mmol）、続いて、ＤＭＡＰ（４７１mg、３．８６mmol）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（２２．９ｇ、収率９０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
（６−ビニルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．２４mL、７．２８mmol）を、ジオキサン（４．０mL）及び水（４．０mL）中の（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０８mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（２．５６ｇ、０．３１mmol）及び炭酸ナトリウム（２．５８ｇ、２４．３mmol）の混合物に加えた。反応混合物を７０℃で５．５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．６ｇ、収率８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 18H)
工程３：
Figure 2013542966
（６−ホルミルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（６０mL）中の（６−ビニルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．５６mmol）の溶液に、−７８℃で、オゾンガスをバブリングして、青色の溶液を得た。１時間後、反応混合物を窒素でパージして、次に、トリフェニルホスフィン（４０６mg、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２４３mg、収率４８％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 18H)
工程４：
Figure 2013542966
［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３Ｎ、０．９８mL、２．９４mmol）を、−１２℃で、ジエチルエーテル（３０mL）中の（６−ホルミルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７６０mg、２．３５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を−１２℃で１５分間、次に、室温で一晩撹拌した。混合物を−５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、第一の標記化合物（２００mg、収率２５％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.01 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 18H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。また、第二の標記化合物（１９８mg、収率２５％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程５：
Figure 2013542966
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−エタノール
ＤＣＭ（６．０mL）中の［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg＋１９８mg、１．４５mmol）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（６．０mL）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２−メチルテトラヒドロフラン（×２）で分液した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物を無色の油状物（１９５mg、収率９６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程６：
Figure 2013542966
１−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エタノール
ジオキサン（３．５mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３３mg、０．４４５mmol）、１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−エタノール（６５mg、０．４６７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、０．０２２mmol）、キサントホス（２６mg、０．０４５mmol）及び炭酸セシウム（２９０mg、０．８９mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の固体を得た。これを、ＨＰＬＣ［グラジエント：水（０．１％水酸化アンモニウム）中の５〜９８％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）］により再精製して、標記化合物を白色の固体（３１mg、収率２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７４分、m/z: 401 [M+H+］
方法２：
実施例９４：
Figure 2013542966
（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４−イル］アミン
工程１：
Figure 2013542966
（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（６．０mL）及び水（０．６mL）中の（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．６０mmol）、シクロプロピルボロン酸（８０mg、０．９４mmol）及び炭酸セシウム（４１０mg、１．２６mmol）の混合物をアルゴンで脱気及びパージした（×３）。次に、Amgen触媒（３６mg、０．０５mmol）を加え、反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５〜１０％酢酸）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３０mg、収率６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.54 (s, 18H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H)
工程２：
Figure 2013542966
６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミン
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、３．０mL、１２mmol）中の（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５６mg、０．７６４mmol）及び（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０mg、０．０４３mmol）の混合物を５５℃で３時間加熱した。追加のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１．０mL、４mmol）を加えて、反応混合物を７０℃でさらに１．５時間加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（８４mg、収率７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 4H)
工程３：
Figure 2013542966
（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４−イル］アミン
ジオキサン（１．５mL）中の４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５２mg、０．１７５mmol）、６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミン（２６mg、０．１９３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８mg、０．００８８mmol）、キサントホス（１０．１mg、０．０１７５mmol）及び炭酸セシウム（１１４mg、０．３５mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。得られた混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（３０mg、収率４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１７分、m/z: 397 [M+H+］
方法２：
実施例９５：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロベンゾニトリル
ＤＣＭ（６０mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（２．８６ｇ、１７．２mmol）及び２−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（２．６２ｇ、１７．２mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．２mL、５１．６mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、１０．３mL、１０．３mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく以下の工程に使用した。
工程２：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
トルエン（６０mL）中の２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロベンゾニトリル（５．１６ｇ、１７．２mmol）の溶液を１０５℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（２．５７ｇ、収率５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
３−クロロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．４９ｇ、９．１mmol）をＤＣＭ（３０mL）に溶解させ、メチルトリオキソレニウム（２２７mg、０．９１mmol）を加え、続いて、３０％過酸化水素水溶液（１．２mL、１８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を最少量のメタノールに溶解させ、過剰のジエチルエーテルで沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体（２．２５ｇ、収率８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H)
工程４：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．２５ｇ、２５mmol）を窒素雰囲気下でＤＣＥ（４０mL）に懸濁し、オキシ塩化リン（２．３mL、２５mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。ＤＣＭを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（８９３mg、収率３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 3H), 7.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（８９０mg、２．９mmol）を窒素雰囲気下でプロピオニトリル（３０mL）に懸濁し、ブロモトリメチルシラン（２．０mL、１５mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で３．５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体（９８０mg、収率９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.94 (t, J = 8.1 Hz, 1H)
工程６：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（３mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（１５８mg、０．４５mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（５５mg、０．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、キサントホス（２６mg、０．０４５mmol）及び炭酸セシウム（２９３mg、０．９mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０〜９０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（８１mg、収率４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０４分、m/z: 380 [M+H+]
方法２：
実施例９６：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシエチル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
ジオキサン（４．０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（２１１mg、０．６１mmol）、１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−エタノール（９２mg、０．６６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４mg、０．０１５mmol）、キサントホス（３５mg、０．０６mmol）及び炭酸セシウム（３９１mg、１．２mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（６１mg、収率２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９２分、m/z: 410 [M+H+]
方法２：
実施例９７：
Figure 2013542966
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
（６−アジド−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、５．８mmol）の混合物に、アジ化ナトリウム（７５７mg、１１．６mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を水とＥｔＯＡｃで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固して、標記化合物を油状物（１．６４ｇ、収率８０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．７６分、m/z: 351 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＩＭＳ（３６mL）及びＥｔＯＡｃ（１２mL）中の（６−アジド−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６４ｇ、４．７mmol）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄しながらCelite（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、石油エーテル中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃ（４０〜６０℃）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．７４ｇ、収率４９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．７２分、m/z: 325 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（８．０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（３５１mg、１．０mmol）、（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３８９mg、１．２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３mg、０．０２５mmol）、キサントホス（５８mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（４５２mg、２．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（５７７mg、収率９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 1.49 (s, 18H)
工程４：
Figure 2013542966
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５７４mg、０．９７mmol）をＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、３５mL）の溶液に溶解させ、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（３５７mg、収率８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０２分、m/z: 395 [M+H+]
方法２：
実施例９８：
Figure 2013542966
２−［４−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ（２．３mL）中の亜鉛粉末（９１２mg、１４mmol）の脱気懸濁液に、クロロトリメチルシランと１，２−ジブロモエタンの溶液（０．１mL、７：５（v/v）比）を滴下し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、ＤＭＡ（８．０mL）中の３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２ｇ、１１．３mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。別のフラスコで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＤＣＭ（１９６mg、０．２４mmol）、次に、ヨウ化銅（９２mg、０．４８mmol）をＤＭＡ（２０mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジンの脱気溶液に加えた。３０分間放置した後、上記の亜鉛懸濁液をヨードピリジン溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより得られた混合物をクエンチし、次に、ＴＢＭＥ（×２）で抽出した。合わせた有機洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．２ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝３．７１分、m/z: 414 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７４mg、１．０mmol）、ベンゾフェノンイミン（０．２mL、１．２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２mg、０．０２５mmol）、キサントホス（５８mg、０．１０mmol）及び炭酸セシウム（６５２mg、２．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（２９３mg、収率７０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３１分、m/z: 269 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０mL）中の３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．９７mmol）の溶液に、クエン酸（１０mL、１０％水溶液）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより得られた混合物をクエンチし、次に、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機洗浄物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１８３mg、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８５分、m/z: 250 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（３．０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル（１０６mg、０．３mmol）、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５７mg、０．３５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７mg、０．００７５mmol）、キサントホス（１７mg、０．０３mmol）及び炭酸セシウム（１９６mg、０．６mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を褐色の固体（１００mg、収率６４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５４分、m/z: 520 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
２−［４−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９８mg、０．１９mmol）を含有する丸底フラスコに、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、１０mL）の溶液を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次に、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させた。得られた粗残渣をＨＰＬＣ［グラジエント：水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）中の２０〜９８％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）］により精製し、凍結乾燥して、標記化合物の遊離塩基を得て、これをＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、５．０mL）の溶液に溶解させ、４時間撹拌して、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（３０mg、収率３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.24-4.14 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２９分、m/z: 420 [M+H+]
方法２：
実施例９９：
Figure 2013542966
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−アミン
ＤＣＭ（６０mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（３．００ｇ、１８．０７mmol）及び２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（３．７４ｇ、１８．０７mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．５６mL、５４．２mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、１０．８mL、１０．８mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に、１時間かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色／褐色の固体（５．８９ｇ、収率９２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．０８分、m/z: 327 [M+H+-N2]
工程２：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（８０mL）中の［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−アミン（５．８９ｇ、１６．６mmol）の懸濁液を１０５℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（４．７８ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４．７８ｇ、１４．６２mmol）をＤＣＭ（９０mL）に溶解させ、ＤＣＭ（６０mL、無水硫酸ナトリウムで事前に乾燥させ、相分離器に通した）中のメタクロロ過安息香酸（３．７８ｇ、２１．９３mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に、室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（２０mL、上記のように乾燥させた）中のメタクロロ過安息香酸（１．２６ｇ、７．３０mmol）をさらに加え、反応混合物を室温でさらに１．２５時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして、ブラインで順次洗浄した。合わせた水性抽出物をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（×３）でトリチュレートして、固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（４．２０ｇ、収率８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H)
工程４：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（４．２０ｇ、１２．２４mmol）を窒素雰囲気下でＤＣＥ（６０mL）に懸濁し、オキシ塩化リン（３．６１mL、３９．２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で９５分間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層を濾過して、不溶性の固体を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（１．７８ｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．７８ｇ、４．９３mmol）を窒素雰囲気下でプロピオニトリル（３０mL）に懸濁し、ブロモトリメチルシラン（５．１mL、３８．３mmol）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル（×２）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートし、得られた固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（２．０６ｇ、定量的収率）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 2H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
工程６：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（３mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００mg、０．４９mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（６０mg、０．５５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２mmol）、キサントホス（２８mg、０．０４９mmol）及び炭酸セシウム（３２１mg、０．９９mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。水層を酢酸エチル（×４）でさらに抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（１７３mg、収率７２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H)
工程７：
Figure 2013542966
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
［２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン（１７３mg、０．４０mmol）をエタノール（１０mL）に溶解させ、ＴＨＦ（４．０mL）及び水（１．０mL）、続いて、鉄粉末（３２５mesh、１１２mg、２．０mmol）及び塩化アンモニウム（８６mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。さらに鉄粉末（１１２mg）及び塩化アンモニウム（１００mg）を加え、混合物を７０℃でさらに５時間加熱した。得られた混合物を冷却し、Celite（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートした。得られた固体を減圧下で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１２０mg、収率７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．００分、m/z: 404 [M+H+]
方法２：
実施例１００：
Figure 2013542966
５−アミノ−３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル
［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−アミン（実施例９９、工程１）について記載した手順に従って、２−アミノ−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを室温で撹拌して、標記化合物を得て、これを精製することなく使用した（６．０７ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６９分、m/z: 318 [M+H+-N2]
工程２：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリル
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンについて記載した手順に従って、２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを１０７℃で３．５時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製した後、生成物をジエチルエーテル／シクロヘキサン（１：１）で５回トリチュレートして、標記化合物を黄色の固体（３．３１ｇ、収率５８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８９分、m/z: 318 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリル
メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．２６ｇ、１．０４mmol）を、ＤＣＭ（３５mL）中の３−クロロ−２−（７−フルオロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（３．３１ｇ、１０．４mmol）の溶液に加えた。次に、過酸化水素水溶液（２７％、１．４８mL、２０．６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム（５０mg）及び過酸化水素溶液（０．３mL）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体をデカントし、残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、水層をＤＣＭ及びＤＣＭ中の１０％メタノール（×３）で抽出した。合わせた有機洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、上記溶液からデカントした固体と合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（２．７５ｇ、収率７９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４５分、m/z: 334 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリル
４−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンについて記載した手順に従って、３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリルを７０℃で一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体（１．４７ｇ、収率５１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５７分、m/z: 352 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンについて記載した手順に従って、３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンゾニトリルを１００℃で一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体（１．３８ｇ、収率８３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６２分、m/z: 396 [M+H+]
工程６：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ニトロベンゾニトリル
［２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミンについて記載した手順に従って、２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを８０℃で一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体（４３mg、収率２０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５６分、m/z: 425 [M+H+]
工程７：
Figure 2013542966
５−アミノ−３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミンについて記載した手順に従って、３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ニトロベンゾニトリルを７０℃で７時間加熱して、標記化合物を淡黄色の固体（２７mg、収率３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８８分、m/z: 395 [M+H+]
方法２：
実施例１０１：
Figure 2013542966
５−アミノ−２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリルギ酸塩
工程１：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミンについて記載した手順に従って、２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル及び（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルを８０℃で一晩加熱して、第一の標記化合物を淡黄色の固体（６０mg、収率１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 1.56 (s, 18H)。また、第二の標記化合物を淡黄色の固体（５５mg、収率１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71-8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 1.56 (s, 9H)
工程２：
Figure 2013542966
｛６−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミンについて記載した手順に従って、｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−ニトロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを７０℃で一晩加熱して、２つの標記化合物の混合物を淡黄色の固体（６６mg、収率６０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９７分、m/z: 595 [M+H+]、ＲＴ＝３．０７分、m/z: 495 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
５−アミノ−２−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロベンゾニトリルギ酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５．０mL、２０mmol）中の｛６−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステルと｛６−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６６mg、〜０．１２mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１．０mL、１０mmol）を加えて、反応混合物を４０℃で７時間加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を真空下で乾燥させて、ＨＰＬＣ［グラジエント：水（０．１％ギ酸）中の５〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）］により精製して、標記化合物を白色の固体（３０mg、収率５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H); 6.44 (s, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７０分、m/z: 396 [M+H+]
方法２：
実施例１０２：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド
トリメチルボロキシン（０．３４８mL、２．５mmol）を、ジオキサン（１１mL）中の７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（７２０mg、２．０mmol）、炭酸カリウム（８２９mg、６．０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２８mg、０．２mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。追加のトリメチルボロキシン（０．２７８mL）を加えて、反応混合物を８０℃でさらに２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、濾過した。固体を酢酸エチル及びメタノール（９：１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（４０５mg、収率６９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝２．３０分、m/z: 294 [M+H+]
工程２：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
オキシ臭化リン（Ｖ）（９２１mg、３．４３mmol）を、０℃、窒素雰囲気下で、ＤＣＥ（９．０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オキシド（４０４mg、１．３７mmol）の懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に、室温で一晩撹拌した。橙色の懸濁液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の注ぎ、１０分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（１８５mg、収率３８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
工程３：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（９５mg、０．２７mmol）、（６−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９９mg、０．３２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６mg、０．００６mmol）、キサントホス（１５mg、０．０２７mmol）及び炭酸セシウム（１７４mg、０．５３mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物をジオキサンで希釈し、濾過した。固体をジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させて、２つの標記化合物の粗混合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０８分、m/z: 586 [M+H+]、ＲＴ＝２．６６分、m/z: 486 [M+H+]。この粗残渣をさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程４：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
ＴＦＡ（１．５mL）を、０℃、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１．５mL）中の｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの粗混合物にゆっくり加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めながら撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。生成した淡黄色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗標記化合物（３０mg）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、不純な標記化合物を黄色の油状物（２２０mg）として得た。２つのバッチを酢酸エチルに別々に溶解させ、次に、合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製し、次に、ＨＰＬＣ（グラジエント：水（０．１％水酸化アンモニウム）中の５〜９８％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）］によりさらに精製して、標記化合物を白色の粉末（１４mg、収率１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 6.51 (br s, 1H), 2.45 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０５分、m/z: 386 [M+H+]
方法２：
実施例１０３：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（８４mL）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロアニリン（６．０ｇ、２６．７mmol）、シアン化亜鉛（１１．４２ｇ、９７．６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１６ｇ、１．９２mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈した。この混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（３．２９ｇ、収率７２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H)
２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルの代替手順
無水アセトニトリル（３００mL）中の２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（１５．０ｇ、１１０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６．０ｇ、１２０mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を、窒素下、８０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を放冷し、減圧下で濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃと水で分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中の１０〜２０％ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（９．６ｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H)
工程２：
Figure 2013542966
２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
無水ＤＣＭ（２０mL）中の４−アジド−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、６．０２mmol）及び２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１．０３ｇ、６．０２mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２．５２mL、１８．０７mmol）、続いて、塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中の１Ｎ、３．６mL、３．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を淡い褐色の固体（１．６７ｇ、収率８９％）として得て、これを精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７４分、m/z: 291 [M+H+-N2]
工程３：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
無水トルエン（２５mL）中の２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１．６７ｇ、５．２５mmol）の溶液を４．５時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．４１ｇ、収率９３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７１分、m/z: 291 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
３−クロロ−５−フルオロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．４１ｇ、４．８４mmol）をＤＣＭ（１６mL）に溶解させ、メチルトリオキソレニウム（ＶＩ）（０．１３ｇ、０．４８mmol）、続いて、過酸化水素（２７％水溶液、０．６９mL、９．５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム（ＶＩ）（０．０２５ｇ）及び過酸化水素溶液（０．１５mL）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を分離して、ＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（×２）でトリチュレートし、得られた固体を濾過して、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（１．２１ｇ、収率８２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．３５分、m/z: 307 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
３−クロロ−５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．２１ｇ、３．９５mmol）をＤＣＥ（１９mL）に懸濁し、オキシ塩化リン（１．２mL、１２．７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に加えた。ＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（０．５５ｇ、収率４３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５１分、m/z: 325 [M+H+]
工程６：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（１．８mL）中の３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（８０mg、０．２８mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（３０mg、０．２７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２mmol）、キサントホス（１４mg、０．０２８mmol）及び炭酸セシウム（１６０mg、０．４９mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３５mg、収率３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37-8.30 (m, 3H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２０分、m/z: 398 [M+H+]
方法２：
実施例１０４：
Figure 2013542966
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
３−クロロ−２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（７３５mg、２．２６mmol）を窒素雰囲気下でプロピオニトリル（４４mL）に懸濁し、ブロモトリメチルシラン（０．８２mL、５．６４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体（８３４mg、収率１００％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H)
工程２：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（３６５mg、１．０mmol）、（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３８９mg、１．２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２mg、０．０２５mmol）、キサントホス（５８mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（６５２mg、２．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）により精製して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０％酢酸エチル）によりさらに精製して、標記化合物（２９６mg、収率４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 9.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
２−［４−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
｛６−［２−（２−クロロ−６−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２９６mg、０．４８mmol）に、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、１０mL）を加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、次に、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体（２０８mg、収率９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１０分、m/z: 413 [M+H+]
方法２：
実施例１０５：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（６−クロロピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．３ｇ、７．０mmol）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（９１６mg、８．２mmol）をＮＭＰ（１４mL）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．８mL、１０．５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。さらなるＤＩＰＥＡ（１．０mL、６．０mmol）を加えて、反応混合物を８０℃でさらに３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（９４５mg、収率３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.62-5.42 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 1.46 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９４０mg、２．５５mmol）をＤＣＭ（１０mL）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（１５８mg、収率３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.57-5.37 (m, 1H), 5.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
ジオキサン（５mL）中の２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１８５mg、０．５mmol）、６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（１００mg、０．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２５mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の９０〜１００％酢酸エチル）により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収した。この固体に、ＨＣｌ（５mL、プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９５mg、収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.69-5.47 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３１分、m/z: 457 [M+H+]
方法２：
実施例１０６：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
２−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）エタノール
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミン（７１７mg、５．０mmol）及びエタノールアミン（０．６０２mL、１０．０mmol）の混合物を、マイクロ波中、２５０℃で３０秒間加熱した。冷却した後、残渣を少量のメタノールを含有する酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（３３４mg、収率４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (br s, 1H), 5.98 (br s, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)
工程２：
Figure 2013542966
３−クロロ−５−フルオロ−２−｛７−フルオロ−４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
ジオキサン（５mL）中の２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１８５mg、０．５mmol）、２−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）エタノール（１０１mg、０．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１２５mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜２％メタノール）により精製して、粗生成物を得た。これをプロパン−２−オール中の１．２５Ｎ ＨＣｌの溶液（１０mL）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、混合物を５分間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（６８mg、収率２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (br s, 1H), 8.35-8.29 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１３分、m/z: 457 [M+H+]
方法２：
実施例１０７：
Figure 2013542966
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３−フルオロベンゾニトリル
ＤＣＭ（７３mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（３．６６ｇ、２２．１mmol）及び２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、２２．０５mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．１mL、６６．０mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、１３．１５mL、１３．１５mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の残渣（５．１９ｇ、収率８３％）として得た。この物質を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４９分、m/z: 257 [M-N2]
工程２：
Figure 2013542966
３−フルオロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
トルエン（９０mL）中の２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−３−フルオロベンゾニトリル（５．１９ｇ、１８．２mmol）の溶液を４時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（４．０２ｇ、収率８６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４１分、m/z: 257 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
３−フルオロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（４．０２ｇ、１５．７mmol）をＤＣＭ（５０mL）に溶解させ、メチルトリオキソレニウム（３９１mg、１．５７mmol）を加え、続いて、２７％過酸化水素水溶液（２．２５mL、３１．４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液をさらにＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を橙色の固体（４．０５ｇ、収率９５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１３分、m/z: 273 [M+H+]
工程４：
Figure 2013542966
２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
３−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（４．０５ｇ、１４．８９mmol）を窒素雰囲気下でＤＣＥ（７１mL）に懸濁し、オキシ塩化リン（４．４mL、４７．７２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。水層を酢酸エチル（×２）及びＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を褐色の固体（１．４５ｇ、収率３３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝３．２４分、m/z: 291 [M+H+]
工程５：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
２−（４−クロロ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（５２０mg、１．７９mmol）を窒素雰囲気下でプロピオニトリル（３５mL）に懸濁し、ブロモトリメチルシラン（０．６４６mL、６．７６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４．５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を固体（６００mg、収率１００％）として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝３．３０分、m/z: 335 [M+H+]
工程６：
Figure 2013542966
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
ジオキサン（１．８mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（８５mg、０．２５mmol）、４−アミノ−６−メチルピリミジン（３１mg、０．２８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２mg、０．０１３mmol）、キサントホス（１５mg、０．０２６mmol）及び炭酸セシウム（１６６mg、０．５１mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をジオキサンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を褐色の固体（４７mg、収率５１％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２５分、m/z: 364 [M+H+]
工程７：
Figure 2013542966
３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ ＨＣｌの溶液（２．５mL）中の、３−フルオロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル（４６mg、０．１３mmol）の溶液を５０℃で２時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、高真空下、５０℃で一晩乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（６０mg、収率１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９２分、m/z: 364 [M+H+]
方法２：
実施例１０８：
Figure 2013542966
２−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
２−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル・ＨＣｌ
ジオキサン（２．５mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（１３１mg、０．３９mmol）、２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミン（４８mg、０．３９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８mg、０．０１９mmol）、キサントホス（２２mg、０．０３９mmol）及び炭酸セシウム（２５４mg、０．７８mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の固体を得た。これをＨＰＬＣ［グラジエント：水（０．１％水酸化アンモニウム）中の１０〜９０％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）］によりさらに精製して、標記化合物の遊離塩基を得た。これに、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、２．５mL）を加え、懸濁液を５０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、高真空下、５０℃で一晩乾燥させて、標記化合物を白色の固体（４６mg、収率２６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８９分、m/z: 378 [M+H+]
方法２：
実施例１０９：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミン
ＤＣＭ（２００mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、６０．０mmol）及び２−クロロ−６−フルオロフェニルアミン（８．７ｇ、６０．０mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（２５mL、１８０mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、３６mL、３６mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程２：
Figure 2013542966
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（２５０mL）中の［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミン（〜６０mmol）の溶液を３時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９．９６ｇ、２工程で収率６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（９．９５ｇ、３７．５mmol）を０℃でＤＣＭ（１５０mL）に懸濁し、メタクロロ過安息香酸（１２．９ｇ、７５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温にして、さらに３時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（７．２２ｇ、収率６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H)
工程４：
Figure 2013542966
４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（７．２ｇ、２５．６mmol）を窒素雰囲気下でＤＣＥ（１３０mL）に懸濁し、オキシ塩化リン（７．２mL、７７．０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱し、次に、室温まで放冷した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に撹拌しながら慎重に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３．０８ｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H)
工程５：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．０５ｇ、１０．１mmol）を窒素雰囲気下でプロピオニトリル（６０mL）に懸濁し、ブロモトリメチルシラン（４．０mL、３０．０mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体（３．５ｇ、収率１００％）として得た。これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H)
工程６：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（５mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７５mg、０．５mmol）、（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９４mg、０．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１３mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色のガラス状物（２７８mg、収率９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.49 (s, 18H)
工程７：
Figure 2013542966
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
プロパン−２−オール中の｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７１mg、０．４６mmol）に、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、６．０mL）を加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物（１７４mg、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１３分、m/z: 388 [M+H+]
方法２：
実施例１１０：
Figure 2013542966
［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン塩酸塩
ジオキサン（５mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７２mg、０．５mmol）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（７４mg、０．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１３mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、５．０mL）と１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（１４２mg、収率６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１４分、m/z: 387 [M+H+]
方法２：
実施例１１１：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−メタノール塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
（２−メチル−６−ビニル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ｎＰｒＯＨ（４０mL）中の（２−メチル−６−クロロ−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．４mmol）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８８４mg、６．６mmol）及びトリエチルアミン（３．３mL、２２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３（１８０mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に、密封バイアル中、１００℃で３０分間加熱した。得られた混合物を放冷し、次に、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（１．９９ｇ、収率９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (s, 18H)
工程２：
Figure 2013542966
（６−ヒドロキシメチル−２−メチル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（５０mL）及びＭｅＯＨ（１２mL）中の（２−メチル−６−ビニル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．９８ｇ、５．９mmol）の溶液に、−７８℃で６０分間オゾンガスをバブリングした（不変の青色が生じるまで）。オゾン流を停止し、次に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（４４８mg、１１．８mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に、室温まで放温し、さらに６０分間撹拌した。次に、得られた混合物をＤＣＭと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（１．６９ｇ、収率８４％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．１９分、m/z: 340 [M+H+]
工程３：
Figure 2013542966
（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−メタノール
ＴＦＡ（５mL）を、ＤＣＭ（２０mL）中の（６−ヒドロキシメチル−２−メチル−アミノピリミジン−４−イル）−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６８ｇ、５．０mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をメタノールに溶解させ、ＭｅＯＨで洗浄したIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填し、次に、アンモニア（ＭｅＯＨ中の２Ｎ）で生成物を溶出させた。合わせたメタノール性アンモニア画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を淡い桃色の固体（５４０mg、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
工程４：
Figure 2013542966
｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−メタノール塩酸塩
ジオキサン（５mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７２mg、０．５mmol）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（８３mg、０．６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、０．０１３mmol）、キサントホス（２９mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、５．０mL）と１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１５３mg、収率７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９６分、m/z: 403 [M+H+]
方法２：
実施例１１２：
Figure 2013542966
｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メタノール塩酸塩
ジオキサン（２．０mL）中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１００mg、０．２９mmol）、（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イル）−メタノール（４２mg、０．３１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１５mmol）、キサントホス（１７mg、０．０３mmol）及び炭酸セシウム（１８９mg、０．５８mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で４５分間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、次に、さらにジオキサン、次いで、酢酸エチルで洗浄しながらCelite（登録商標）パッドに通して濾過した。合わせた洗浄物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をＨＰＬＣ（グラジエント：水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）中の１０〜９８％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）］によりさらに精製して、標記化合物の遊離塩基を得た。この粗残渣に、ＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、２．０mL）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（４２mg、収率３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０３分、m/z: 403 [M+H+]
方法２：
実施例１１３：
Figure 2013542966
｛３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メタノール塩酸塩
工程１：
Figure 2013542966
［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミン
ＤＣＭ（２００mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、６０．０mmol）及び４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニルアミン（１４．４ｇ、６０．０mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（２５mL、１８０mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、３６mL、３６mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（定量的収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
トルエン（２００mL）中の［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミン（〜６０mmol）の溶液を１０５℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物（１４．５ｇ、２工程で収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 3.8, 0.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H)
工程３：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１４．５ｇ、４０mmol）を０℃でＤＣＭ（１６０mL）に懸濁し、メタクロロ過安息香酸（１２．４ｇ、７２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温にして、一晩撹拌した。追加のメタクロロ過安息香酸（５ｇ、３０mmol）を加えて、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体（１２．９ｇ、収率８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H)
工程４：
Figure 2013542966
２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
トリエチルアミン（３．５mL、２５mmol）を、プロパン−１−オール（５０mL）中の２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（１．８８ｇ、５．０mmol）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０ｇ、７．５mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３（４０８mg、０．５mmol）の混合物に加え、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４〜５％メタノール）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１．０ｇ、収率６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＭ（１５mL）中の２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（１．０ｇ、３．１mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、オキシ臭化リン（２．６ｇ、９．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、３０分間かけて室温にした。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３０４mg、収率２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
工程６：
Figure 2013542966
［２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン
ジオキサン（８．０mL）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２９５mg、０．７６mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（９９mg、０．９１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０１９mmol）、キサントホス（４４mg、０．０７６mmol）及び炭酸セシウム（４９５mg、１．５２mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１９７mg、収率６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.22 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
工程７：
Figure 2013542966
３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒド
アセトン（１０mL）及び水（２．５mL）中の［２−（２，６−ジクロロ−４−ビニルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチルピリミジン−４−イル）アミン（１９３mg、０．４７mmol）の混合物に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（tert−ブタノール中の２．５％wt、０．４６５mL）、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（２５７mg、１．２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１２９mg、収率６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)
工程８：
Figure 2013542966
｛３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メタノール塩酸塩
エタノール（ＩＭＳグレード、５mL）及びＴＨＦ（２mL）中の３，５−ジクロロ−４−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒド（１２５mg、０．３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４mg、０．３６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１％メタノール）により精製して固体を得て、これにＨＣｌ（プロパン−２−オール中の１．２５Ｎ、１０mL）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（６２mg、収率４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８９分、m/z: 419 [M+H+]
方法２：
実施例１１４：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
工程１：
Figure 2013542966
２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル
ＤＣＭ（７５mL）中の４−アジド−５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（３．７５ｇ、２２．６mmol）及び２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（５．２４ｇ、２２．６mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．５mL、６８mmol）を加え、続いて、塩化チタン（ＩＶ）溶液（ＤＣＭ中の１Ｎ、１３．６mL、１３．６mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：
Figure 2013542966
５−ブロモ−３−クロロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
トルエン（１００mL）中の２−｛［１−（４−アジド−５−フルオロピリジン−３−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］アミノ｝−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（〜２２．６mmol）の溶液を５時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（４．６１ｇ、２工程で収率５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61-8.58 (m, 2H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
工程３：
Figure 2013542966
５−ブロモ−３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−３−クロロ−２−（７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４．６ｇ、１３．１mmol）をＤＣＭ（４５mL）に溶解させ、メチルトリオキソレニウム（３２４mg、１．３mmol）を加え、続いて、３０％過酸化水素水溶液（１．６７mL、２６．０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（３．７５ｇ、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H)
工程４：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ビニルベンゾニトリル
トリエチルアミン（７．０mL、５０mmol）を、プロパン−１−オール（５０mL）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３．６８ｇ、１０．０mmol）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．０ｇ、１５．０mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３（４０８mg、０．５mmol）の混合物に加え、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４〜６％メタノール）により精製して、標記化合物を褐色のガラス状物（９４５mg、収率３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H)
工程５：
Figure 2013542966
２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−ビニルベンゾニトリル
オキシ臭化リン（２．６ｇ、９．０mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中の３−クロロ−２−（７−フルオロ−５−オキシピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ビニルベンゾニトリル（９３６mg、３．０mmol）の溶液に加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈して、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（６７mg、収率６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H)
工程６：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ビニルベンゾニトリル
ジオキサン（２．０mL）中の２−（４−ブロモ−７−フルオロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−ビニルベンゾニトリル（６７mg、０．１８mmol）、６−メチルピリミジン−４−イルアミン（２４mg、０．２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４mg、０．００５mmol）、キサントホス（１０mg、０．０１８mmol）及び炭酸セシウム（１１７mg、０．３６mmol）の混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を褐色のガラス状物（４２mg、収率５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.98-7.75 (m, 3H), 6.80-6.68 (dd, J = 17.6, 6.7 1H), 5.99 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)
工程７：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ホルミルベンゾニトリル
酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（tert−ブタノール中の２．５％wt、０．１mL）を、アセトン（２．０mL）及び水（０．５mL）中の３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ビニルベンゾニトリル（４２mg、０．１mmol）の溶液に加えた。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（４７mg、０．２２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色のガラス状物（２４mg、収率６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72-8.62 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)
工程８：
Figure 2013542966
３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
エタノール（ＩＭＳグレード、２．０mL）及びＴＨＦ（２．０mL）中の３−クロロ−２−［７−フルオロ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ホルミルベンゾニトリル（２４mg、０．０６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４mg、０．１mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過し、乾燥させた。次に、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（４．０mg、収率１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 9.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７８分、m/z: 410 [M+H+]
Figure 2013542966
Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966

Figure 2013542966
本発明は、ある程度の特定性をもって記載及び例証しているが、本開示が単に例示の目的でなされたものであって、一部を組み合わせ及び再構成する数多くの変形が、特許請求の範囲により定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によってなされうることを理解されたい。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013542966
    ［式中、
    Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
    Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
    Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｒ１０により場合により置換されており；
    Ｒ４は、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
    Ｒ５は、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０により場合により置換されており；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又は
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており；
    Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又は
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており；
    Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１２）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ＝ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、オキソ；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル；オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル；−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルにより場合により置換されており；
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は３〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されているか；又は
    Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はハロゲン、オキソもしくはＯＨにより場合により置換されているＣ１−Ｃ３アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）フェニルであり、ここで、Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されており；
    Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又は
    Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ａが、ＣＲ３であり、そして、Ｘが、ＣＲ１５である、請求項１に記載の化合物。
  3. 一方のＲ１が、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のＲ１が、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、Ｒ１０により場合により置換されている、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、Ｃｌ、Ｆ又は−ＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素、ヒドロキシルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エテニル、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 下記の構造：
    Figure 2013542966
    を有する式（Ｉ）の部分が、以下：
    Figure 2013542966
    （式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
    から選択される、請求項１〜２及び６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、水素、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、３〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５が、Ｒ１０により場合により置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、フェニル、
    Figure 2013542966
    Figure 2013542966

    （式中、波線は、式（Ｉ）中のＲ５の結合点を表す）
    から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素、又はＲ１０により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；又はＲ６及びＲ７が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、Ｒ１０により場合により置換されているか；又はＲ８及びＲ９が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルにより場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１０が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2013542966
    （式中、波線は、式（Ｉ）中の結合点を表す）
    から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１５が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 実施例１〜１６５の化合物及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む、医薬組成物。
  18. 治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 炎症性疾患の処置のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 炎症性疾患の処置における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 炎症性疾患の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 前記炎症性疾患が、一実施態様においては、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、回腸嚢炎、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症である疾患から選択される、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の使用。
  23. 請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、式（ｉｉｉ）：
    Figure 2013542966
    （式中、Ｌｖ１は、脱離基である）
    で表される化合物を、式Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と反応させることを含む、方法。
  24. 本明細書で上述した発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019518077A (ja) * 2016-05-27 2019-06-27 杭州英創医薬科技有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
WO2014068988A1 (en) * 2012-10-31 2014-05-08 Raqualia Pharma Inc. Pyrazolopyridine derivatives as ttx-s blockers
PL3495358T3 (pl) 2012-11-08 2022-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione amidem związki heterocykliczne przydatne jako modulatory odpowiedzi il-12, il-23 i/lub ifn-alfa
WO2014146249A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105263932B (zh) * 2013-03-28 2018-01-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2015171527A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
EP3331870B1 (de) 2015-08-07 2021-06-16 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3368521B1 (de) 2015-10-26 2021-09-01 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017162604A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3487860B1 (de) 2016-07-19 2021-04-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3497102B1 (de) 2016-08-15 2022-12-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US10611779B2 (en) 2016-09-19 2020-04-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
ES2930198T3 (es) * 2016-10-14 2022-12-07 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
WO2018106931A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP4190318A1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak inhibitor and devices
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
ES2867600T3 (es) 2017-01-10 2021-10-20 Bayer Ag Derivados de imidazol como pesticidas
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112020016926B1 (pt) 2018-02-21 2022-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
US10508113B2 (en) 2018-03-12 2019-12-17 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
US20220257600A1 (en) 2018-06-20 2022-08-18 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
WO2020123925A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazolopyridine inhibitors of c-jun-n-terminal kinases and uses thereof
AU2020229979A1 (en) 2019-02-26 2021-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
AU2020228119A1 (en) 2019-02-26 2021-09-16 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents
CN110343103A (zh) * 2019-07-04 2019-10-18 深圳市格物致欣化学技术有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其制备方法
WO2021174024A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2022378463A1 (en) 2021-10-25 2024-05-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CN116283993B (zh) * 2021-12-20 2024-05-03 艾立康药业股份有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2023233130A1 (en) 2022-05-30 2023-12-07 AdoRx Therapeutics Limited Cd73 inhibitor compounds

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998014451A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivative and process for its preparation
JP2005531584A (ja) * 2002-05-20 2005-10-20 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ピラゾロピリミジンアニリン化合物
JP2007522241A (ja) * 2004-02-14 2007-08-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2008519790A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キナーゼ阻害剤としての１，４−置換ピラゾロピリミジン
WO2009073153A2 (en) * 2007-11-28 2009-06-11 Dana Farber Cancer Institute Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
JP2010532312A (ja) * 2007-01-30 2010-10-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド １−ｈ−ピラゾロ（３，４ｂ）ピリミジン誘導体および有糸分裂キナーゼの調節剤としてのその使用
WO2011048082A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2011113802A2 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011134831A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
JP2013538223A (ja) * 2010-09-15 2013-10-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
ATE135373T1 (de) 1989-09-08 1996-03-15 Univ Johns Hopkins Modifikationen der struktur des egf-rezeptor-gens in menschlichen glioma
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT659439E (pt) 1993-12-24 2002-04-29 Merck Patent Gmbh Imunoconjugados
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
RU2154649C2 (ru) 1994-07-21 2000-08-20 Акцо Нобель Н.В. Композиции на основе циклических перекисей кетона
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
NZ312665A (en) 1995-07-06 1999-08-30 Novartis Ag Rrolopyrimidines(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and preparation of these
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN100503580C (zh) 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
ATE241986T1 (de) 1997-05-06 2003-06-15 Wyeth Corp Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
PL340800A1 (en) 1997-11-06 2001-02-26 American Cyanamid Co Application of quinazoline derivatives as inhibitors of thyrosinic kinase in treating colonic polyps
NZ512189A (en) 1998-11-19 2003-10-31 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide useful as an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
ATE303387T1 (de) 1999-07-02 2005-09-15 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
CA2565037A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
JP5203196B2 (ja) 2005-08-04 2013-06-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのオキサゾロピリジン誘導体
WO2007039797A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
US7763634B2 (en) 2006-06-09 2010-07-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
US7893059B2 (en) 2007-09-24 2011-02-22 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
EA201070579A1 (ru) 2007-11-08 2010-12-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Солюбилизированные тиазолопиридины
WO2010019762A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
AU2009299599A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic JAK kinase inhibitors
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
EA019685B1 (ru) 2009-02-06 2014-05-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998014451A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivative and process for its preparation
JP2005531584A (ja) * 2002-05-20 2005-10-20 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ピラゾロピリミジンアニリン化合物
JP2007522241A (ja) * 2004-02-14 2007-08-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2008519790A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キナーゼ阻害剤としての１，４−置換ピラゾロピリミジン
JP2010532312A (ja) * 2007-01-30 2010-10-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド １−ｈ−ピラゾロ（３，４ｂ）ピリミジン誘導体および有糸分裂キナーゼの調節剤としてのその使用
WO2009073153A2 (en) * 2007-11-28 2009-06-11 Dana Farber Cancer Institute Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
WO2011048082A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2011113802A2 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011134831A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
JP2013538223A (ja) * 2010-09-15 2013-10-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019518077A (ja) * 2016-05-27 2019-06-27 杭州英創医薬科技有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP7008064B2 (ja) 2016-05-27 2022-01-25 杭州英創医薬科技有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物

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