JP2012521428A - 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、疼痛特にＰ２Ｘ３受容体サブユニットモジュレーターを使用して治療するこ
とが可能な疼痛、特に末梢性疼痛、炎症性疼痛、又は組織損傷性疼痛に関連する疾病状態
を治療するうえで重要な役割を果たす新規Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストに関する。

Description

本発明は一般に、Ｐ２Ｘ_３受容体のモジュレーター、例えばアンタゴニストとして作用
する化合物、組成物及びそれらの治療的使用に関する。

プリンは、細胞外プリン受容体を介して作用し、種々の生理的及び病理的役割を有する
と意味づけられている（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ （１９９３） Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒ
ｅｓ． ２８：１９５−２０６を参照）。プリン受容体（Ｐ２）は、代謝型ヌクレオチド
受容体又は細胞外ヌクレオチドに対するイオンチャネル型受容体のいずれかに類別されて
いる。代謝型ヌクレオチド受容体（通常Ｐ２Ｙ又はＰ２Ｙ_（ｎ）と命名されるが、ここで
「ｎ」はサブタイプを示す整数の下付き文字である）は、異なる基本的膜貫通シグナル伝
達手段に基づくという意味でイオンチャネル型受容体（通常Ｐ２Ｘ又はＰ２Ｘ_（ｎ）と命
名される）と相違すると考えられ、Ｐ２Ｙ受容体はＧタンパク質共役系を介して作用する
が、Ｐ２Ｘ受容体はリガンド開口型イオンチャネルである。

少なくとも７種類のＰ２Ｘ受容体とこれらをコードするｃＤＮＡ配列が今日までに同
定されている。Ｐ２Ｘ_１ ｃＤＮＡはラット輸精管の平滑筋からクローニングされ（Ｖａ
ｌｅｒａ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１６−５１９）、Ｐ
２Ｘ_２ ｃＤＮＡはＰＣ１２細胞からクローニングされた（Ｂｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．
（１９９４） Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１９−５２３）。他の５種類のＰ２Ｘ受容体は
、Ｐ２Ｘ_１及びＰ２Ｘ_２との配列類似性により、ｃＤＮＡライブラリーで確認されている
。即ちＰ２Ｘ_３は、Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ ３７７：
４３２−４３５，Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２
８−４３１で；Ｐ２Ｘ_４は、Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ． （１９９６） ＥＭＢＯ Ｊ．
１５：５５−６２，Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ． １６：４４８−４５５，Ｂｏ ｅｔ ａｌ． （１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔ． ３７５：１２９−１３３，Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３：３６８４−３６８８，Ｗａｎｇ ｅ
ｔ ａｌ． （１９９６） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ
ｕｎ． ２２０：１９６−２０２で；Ｐ２Ｘ_５は、Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ． （１９９
６） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １６：２４９５−２５０７，Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍ
ａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９６） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３８８：１２３−１２７
で；Ｐ２Ｘ_６は、Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ． （１９９６），前掲書，Ｓｏｔｏ ｅｔ
ａｌ． （１９９６） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ
． ２２３：４５６−４６０で；Ｐ２Ｘ_７は、Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ． （
１９９６） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５−７３８で確認されている。ラットＰ２Ｘ
受容体のアミノ酸配列の比較については、Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ． （１９９６）
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ８：２２２１−２２２８を参照。

プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体はホモマルチメリックカチオン透過性イオンチャネ
ルとして機能し、場合によっては２種類の異なるＰ２Ｘ受容体サブタイプから構成される
ヘテロメリックチャネルとして機能することが知られている（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．
， Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５ （１９９５）；Ｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ
． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８：７１５２−７１５９（１９９８）；Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３ （１９９８）；Ｔｏｒ
ｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｌ． ５４：９８９−９９３ （１
９９８））。Ｐ２Ｘ_２及びＰ２Ｘ_３サブユニットは、単独で発現するときには機能的チャ
ネルを形成し、又、同時発現するときには、天然感覚チャネルに認められる電流に類似す
る性質をもつ機能的ヘテロマルチマーチャネルを形成することもできる。Ｐ２Ｘ_２とＰ２
Ｘ_３の少なくとも１対のＰ２Ｘ受容体サブタイプは、ラット下神経節ニューロンでヘテロ
メリックチャネルとして機能し、そこで顕著な薬理学的及び電気生理学的性質を示す（Ｌ
ｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，前掲書（１９９５））。

天然Ｐ２Ｘ受容体は、ＡＴＰによる活性化に基づいて、急速活性型非選択的カチオン
チャネルを形成することが知られている。Ｐ２Ｘ受容体により形成されるチャネルは一般
に高いＣａ２^＋透過率（Ｐ_（Ｃａ）／Ｐ_（Ｎａ））を有する。個々の受容体に関しては、
Ｐ２Ｘ_３プリン受容体は小カチオンに選択的に透過性であるリガンド開口型カチオンチャ
ネルである。周知のＰ２Ｘ受容体リガンドには、例えばＡＴＰ、ＵＴＰ、ＵＤＰ等の天然
ヌクレオチド、又は例えば２−メチルチオＡＴＰ等の合成ヌクレオチドが含まれる。ＡＴ
Ｐは、細胞内エネルギー供与体としての機能に加え、現在では中枢及び末梢神経系の両者
で重要な神経伝達物質又は補助伝達物質として認められている（Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，
ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ５０：４１３−４９２ （１９９
８））。ＡＴＰは刺激に基づいて、神経線維を含む種々の細胞型から放出され、プリン受
容体（Ｐ２受容体）を含む特定の膜受容体の活性化により多くの組織に種々の効果を引き
起こす（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ２４：５０
９−５８１ （１９７２）；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉ
ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ ａｎｄ Ｌ．
Ｂｏｌｉｄ．編 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ， １９７８，ｐ．１０７−１１８を
参照）。Ｐ２Ｘプリン受容体に関して、ＡＴＰがＰ２Ｘ_３ホモメリック受容体とＰ２Ｘ_２
／Ｐ２Ｘ_３ヘテロメリック受容体を活性化することができ、脊髄後角と感覚神経節からの
一次求心性神経で興奮性神経伝達物質として機能することがデータから示唆されている。
所定の感覚神経で認められる性質をもつＡＴＰ依存性電流を発生するために、インビトロ
では、Ｐ２Ｘ_２受容体サブユニットとＰ２Ｘ_３受容体サブユニットの同時発現が必要であ
る。Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５
を参照。

ＡＴＰに加え、ＡＴＰ程ではないがアデノシンも感覚神経終末を刺激することができ、
その結果、強い疼痛と感覚神経放電の顕著な増加を生じる。入手可能なデータによると、
損傷細胞から放出されたＡＴＰは、感覚神経の侵害受容神経終末で発現するＰ２Ｘ_３ホモ
メリック受容体又はＰ２Ｘ_２／Ｐ２Ｘ_３ヘテロメリック受容体を活性化することにより疼
痛を誘発することができる。これはヒト水疱モデルにおける皮内投与したＡＴＰによる疼
痛誘発に関する報告；歯髄での侵害受容神経におけるＰ２Ｘ_３含有受容体の同定；及びＰ
２Ｘアンタゴニストが動物モデルで鎮痛性であるという報告に一致する。今日までの処、
研究データは、脊髄の後根神経節神経終末と脳の神経細胞でＡＴＰ誘導性のＰ２Ｘプリン
受容体の活性化により痛覚を生じるメカニズムが、侵害受容シグナル伝達に関与する主要
な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出の刺激によることを示唆している。

最近では、Ｐ２Ｘ３受容体遺伝子破壊が有害な化学的刺激に対する感受性の減少及び疼
痛の軽減という結果を生じることも立証されている。外因性投与したＡＴＰ及びＰ２Ｘ含
有受容体アゴニストの侵害受容効果も実験動物で立証されている。Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ
ｅｔ ａｌ．， Ｄｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２２：３６６−３７１ （
１９９７）；Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ．
１２６：３２６−３３２ （１９９９）を参照。髄腔内（ｉ．ｔ．）投与したＰ２受容体
アゴニストの齧歯類における急性及び持続性有害刺激に対する感受性を増加する能力によ
り示される通り、Ｐ２Ｘ活性化と脊髄Ｐ２Ｘ含有受容体の刺激の末梢侵害受容作用も侵害
受容に寄与している。Ｄｒｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６６
６：１８２−１８８ （１９９４）；Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． １２７：４４９−４Ｓ６ （１９９９）；Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．
， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２８：１４９７−１５０４ （１９９９）
を参照。最近では損傷感覚求心性神経に局在する、Ｐ２受容体媒介性の異所性の神経的興
奮性の選択的な増加が、慢性絞扼性神経損傷後のラットで報告されている。Ｃｈｅｎ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ １０：２７７９−２７８２ （１９９９）
を参照。疼痛伝達におけるこの役割は、ラットＰ２Ｘ３受容体発現が疼痛伝達に関与する
感覚神経節の神経細胞のサブセットで主に認められるという知見と一致する。Ｃｈｅｎ
ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３０ （１９９５）；Ｖｕｌｃｈａ
ｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３６：１２２９−１２４
２ （１９９７）を参照。ＵＳ２００８０００４４４２、ＵＳ２００７００４０９６０９
、ＷＯ２００７０４１０８７、ＷＯ２００６１１９５０４、ＷＯ２００１１２６２７、Ｗ
Ｏ２００７００１９７３、ＵＳＳＮ６１／１３２１７８（代理人整理番号２２４０７）、
ＵＳＳＮ６１／００１３７６（代理人整理番号２２４０８）、ＵＳＳＮ６１／１９７８６
９（代理人整理番号０００１８）及びＷＯ２００７０１０５５３をも参照。

まとめると、感覚神経におけるＰ２Ｘ_３含有受容体（Ｐ２Ｘ_３及び／又はＰ２Ｘ_２／
３）の機能的及び免疫組織化学的局在は、これらのＰ２Ｘ受容体がＡＴＰの侵害受容効果
を媒介する上で主要な役割を有すると考えられる。従って、Ｐ２Ｘ_３受容体の活性化を遮
断又は阻害する化合物は疼痛刺激を遮断するのに役立つ。更に、通常はＰ２Ｘ_３受容体及
び／又はＰ２Ｘ_２／Ｐ２Ｘ_３ヘテロメリックチャネルを活性化する化合物（ＡＴＰ等）に
対する受容体アンタゴニストは、疼痛伝達を有効に遮断することができる。実際に、例え
ばＰ２Ｘ_３受容体等のＰ２Ｘ受容体のモジュレーターは鎮痛薬として使用することができ
る。

更に、Ｐ２Ｘ_３受容体の活性化を遮断又は阻害する化合物は、泌尿生殖器、胃腸及び呼
吸器の疾患、病態及び障害を治療するのにも役立ち、あるいは、ＡＴＰ等の通常はＰ２Ｘ
_３受容体及び／又はＰ２Ｘ_２／Ｐ２Ｘ_３ヘテロメリックチャネルを活性化する化合物に対
する受容体アンタゴニストは、泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器の疾患、病態及び障害を治療
するのに役立つ。

Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ （１９９９） Ｊ． Ａｎａｔｏｍｙ １９４：３３５−３４２
；及びＦｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５０
５：５０３−５１１は齧歯類及びヒト膀胱尿路上皮の求心性神経でＰ２Ｘ受容体サブユニ
ットが確認されたと開示している。これらのデータは、ＡＴＰが膨張の結果として膀胱又
は他の中空臓器の上皮／内皮細胞から放出されるらしいということを示唆している。この
ように放出されたＡＴＰは、例えば尿路上皮基底固有層等の上皮基底層部分に位置する感
覚神経細胞に情報を伝達する役割を果たすらしい（Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ ａｌ
． （１９９９） ＢＪＵ Ｉｎｔｌ． ８４：８５４−８６０）。Ｐ２Ｘ受容体は感覚
神経、交感神経、副交感神経、腸間膜神経及び中枢神経を含むいくつかの神経細胞で研究
されている（Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ． １２５：７７１−７８１）。これらの研究は、プリン受容体が膀胱からの求心性
神経伝達に役割を果たし、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターが尿失禁等の膀胱障害及び他の
泌尿生殖器疾患又は病態の治療に潜在的に有用であることを示唆している。

Ｐ２Ｘ_３受容体はヒト結腸で発現することが示されており、正常結腸中よりも炎症結
腸中により高レベルで発現する（Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｋａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔ （２００１） １３：３６５−６９）。Ｐ２Ｘ_３受容体
は、腸管内の膨張又は腔内圧の検出及び反射収縮の開始にも関与すると考えられており（
Ｘ．Ｂｉａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ （２００３） ５５１．１：３０
９−２２）、これを大腸炎と関連させている（Ｇ．Ｗｙｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ （２００
４） ２８７：Ｇ６４７−５７）。

Ｐ２Ｘ_３受容体は、肺神経上皮小体（ＮＥＢ）でも発現することが示されており、肺に
おける疼痛伝達における受容体に関係があるとされている（Ｉｎｇｅ Ｂｒｏｕｎｓ ｅ
ｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ （２０００）
２３：５２０６１）。更に、Ｐ２Ｘ_２受容体とＰ２Ｘ_３受容体は、肺ＮＥＢにおけるｐ
Ｏ_２検出に関係があるとされている（Ｗ．Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ （２００３） ２３（３６）：１１３１５−２１）。

しかし、Ｐ２受容体アゴニストが酵素分解し易いため、哺乳動物生理における個々のＰ
２受容体サブタイプの役割を評価するために、入手可能なプリン受容体リガンドを利用す
ることは困難であった。そのうえ、個々のＰ２Ｘ受容体の役割の研究は、受容体サブタイ
プに特異的なアゴニスト及びアンタゴニストの欠如により妨げられている。

従って、例えばＰ２Ｘ_３等のＰ２Ｘ受容体の制御ができるならば疼痛の治療を必要とす
る患者で疼痛を最小限にできるので、先端技術は当該受容体を調節又は制御する能力を提
供できる方法及び／又は化合物を探求している。更に、研究と治療の両方の目的で、各Ｐ
２Ｘ受容体サブタイプの特異的アゴニスト及びアンタゴニスト、特にインビボで有効な薬
剤、並びにプリン受容体に特異的なアゴニスト及びアンタゴニスト化合物の同定方法が当
分野で必要とされている。

米国特許出願公開第２００８０００４４４２号明細書 米国特許出願公開第２００７００４０９６０９号明細書 国際公開第２００７０４１０８７号 国際公開第２００６１１９５０４号 国際公開第２００１１２６２７号 国際公開第２００７００１９７３号 米国特許出願６１／１３２１７８ 米国特許出願６１／００１３７６ 米国特許出願６１／１９７８６９ 国際公開第２００７０１０５５３号

Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６ Ｖａｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１６−５１９ Ｂｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１９−５２３ Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３１ Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ Ｊ．１５：５５−６２ Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５ Ｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３ Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：３６８４−３６８８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２） Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：２４９５−２５０７ Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３８８：１２３−１２７ Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：４５６−４６０ Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５−７３８ Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１−２２２８ Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５（１９９５） Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：７１５２−７１５９（１９９８） Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３（１９９８） Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０：４１３−４９２（１９９８） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２４：５０９−５８１（１９７２） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：ＡＭｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ ａｎｄ Ｌ．Ｂｏｌｉｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９７８，ｐ．１０７−１１８ Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２：３６６−３７１（１９９７） Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１２６：３２６−３３２（１９９９） Ｄｒｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６６６：１８２−１８８（１９９４） Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：４４９−４Ｓ６（１９９９） Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７−１５０４（１９９９） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １０：２７７９−２７８２（１９９９） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３０（１９９５） Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１２２９−１２４２（１９９７） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ １９４：３３５−３４２ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１ Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０ Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５：７７１−７８１ Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｋａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５−６９ Ｘ．Ｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９−２２ Ｇ．Ｗｙｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７−５７ Ｉｎｇｅ Ｂｒｏｕｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２０６１ Ｗ．Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５−２１

本発明は疼痛、特にＰ２Ｘ_３受容体サブユニットモジュレーターを使用して治療するこ
とが可能な末梢性疼痛、炎症性疼痛又は組織損傷性疼痛に関連する疾病状態の治療に重要
な役割を果たす新規Ｐ２Ｘ_３受容体アンタゴニストを提供することにより上記欠陥のいく
つかを克服することを目的とする。

本発明は構造式Ｉ：

［式中、
Ａはベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロン、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル
、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はその位置異性体を表し；
Ｂはフェニル又はピリジルを表し；
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、Ｃ_３−１０シクロアルキ
ル、Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＨ、−Ｏ−、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘ
テロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール又はＣ_１−６アルコキシを表し；前記ア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３又はＣＮの１〜３個の基で場合により置換されてお
り；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＨを表し；
Ｒ^３は−ＣＲ^２Ｒ^４Ｒ^５、（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨＲ^２）_ｎＣ
_５−１０ヘテロシクリルを表し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ
^ａ基で場合により置換されており；
又はＲ^２とＲ^３はそれらが結合している窒素と一緒になり、１〜３個のＲ^ａ基で場合によ
り置換されたＣ_５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、ＣＨＦ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘ
テロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６
アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、ＣＦ_３、ＣＦ_２、Ｃ（Ｏ）_１−２Ｒ^２、又はＣ_１−６
アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは１〜３
個のＲ^ａ基で場合により置換されており；
Ｒ^６は水素、ＯＲ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＲ^２、Ｃ_１−６ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ
_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキ
ル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換
されており；
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ^２（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、−Ｏ−
、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｃ（Ｒ^２）_２
ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｏ
Ｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、又は（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリールを
表し、前記ヘテロシクリル及びアリールはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３又はＣＮの１〜３個の基で場合により置換されており；及びｎは０〜
４を表す。］
の新規Ｐ２Ｘ_３型受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩と個々のエナンチ
オマー及びジアステレオマーに関する。

本発明は本明細書に開示する化合物を使用するための組成物及び方法にも関する。本発
明のこれら及び他の実施態様は、本明細書の開示に照らして当業者に容易に想到されよう
。

本発明は疼痛及び疼痛に関連する疾病の治療に有用な構造式Ｉの新規Ｐ２Ｘ_３型受容体
アンタゴニストに関する。

本発明の１実施態様は、Ｂがピリジルであり、全ての他の可変要素が上記の通りである
ときに実現される。本発明の１下位実施態様は、ピリジルの窒素がＡとの連結に関連して
オルソの位置にあるときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ｂがフェニルであり、全ての他の可変要素が上記の通りであ
るときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがベンズイミダゾリルであり、全ての他の可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａの炭素原子に−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがベンズ
イミダゾリルのベンゼン部分に結合しているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがベンズイミダゾロンであり、全ての他の可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａ上の炭素原子に−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがベン
ズイミダゾロンのベンゼン部分に結合しているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがイミダゾピリジルであり、全ての他の可変要素が上記の
通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａ上の炭素原子に−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがイミダ
ゾピリジルのピリジル部分に結合しているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがトリアゾロピリジルであり、全ての他の可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａ上の炭素原子に−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがトリ
アゾロピリジルのピリジル部分に結合しているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがベンゾトリアゾリルであり、全ての他の可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａ上の炭素原子に−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがベン
ゾトリアゾリルのベンゼン部分に結合しているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ａがベンゾオキサゾリルであり、全ての他の可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の１下位実施態様は、Ａ上の炭素原子に−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^２Ｒ^３が結合しているときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｂがベン
ゾオキサゾリルのベンゼン部分に結合しているときに実現される。

本発明の更なる他の実施態様は、Ｒ^６が水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−
６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール
、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリ
ール及びヘテロシクリルが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており、全ての他の可
変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の他の下位実施態様は、Ｒ^６が水素
、（ＣＨ_２）_ｎシクロプロピル、（ＣＨ_２）_ｎフェニル、（ＣＨ_２）_ｎピリジル、（ＣＨ
_２）_ｎピリミジニル、（ＣＨ_２）_ｎイミダゾリル、及び（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３から成る群か
ら選択されるときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨ
Ｒ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル
、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（
ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、及び（
ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルであり、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により
置換されており、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の他
の下位実施態様は、Ｒ^３が（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、
（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル
、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリルであり、その全てが１〜
３個のＲ^ａ基で場合により置換されているときに実現される。

本発明の他の実施態様は、Ｒ^１がＨ、Ｃ_１−６アルキル、又はハロゲンであるときに実
現される。

本発明の他の実施態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩに
より実現される；

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６については上記しており、ＹはＣＨ、又はＮであり、及
びＸはＣＲ^６、又はＮである］。本発明の１下位実施態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ
、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物のいずれか一つにより実現される［式中、ＹはＣＨ、
Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^６は水素、（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル
、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルから成る群
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１〜３個
のＲ^ａ基で場合により置換されており；Ｒ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎ
オキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨ
Ｒ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２
）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、及び（ＣＨＲ^２
）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場
合により置換されている］。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合
物の他の１下位実施態様は、Ｒ^６が水素、（ＣＨ_２）_ｎシクロプロピル、（ＣＨ_２）_ｎフ
ェニル、（ＣＨ_２）_ｎピリジル、（ＣＨ_２）_ｎピリミジル、（ＣＨ_２）_ｎイミダゾリル、
及び（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３から成る群から選択されるときに実現され；その全ては１〜３個
のＲ^ａ基で場合により置換されており、Ｒ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎ
オキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨ
Ｒ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、及び（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル
から成る群から選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている。

本発明の他の実施態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩ、ＶＩＩＩの
化合物のいずれか一つにより実現される［式中、ＹはＮであり、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又
はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ^６は水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲ
ン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_{６−１
０}アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルから成る群から選択され、前記アル
キル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置
換されており；Ｒ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（Ｃ
ＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（Ｃ
ＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、
（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ３−６シクロアルキ
ルから成る群から選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
。

本発明化合物の例は表１−１１：

の化合物又は薬学的に許容可能な塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー
である。

任意の可変要素（例えばアリール、複素環、Ｒ^１、Ｒ^５等）が任意成分中に２回以上出
現する場合には、各出現に関するその定義はその他すべての出現から独立している。また
、置換基又は可変要素の結合は、このような結合が結果として安定な化合物が得られる場
合にのみ許容される。

Ｒ^ａが−Ｏ−であり、それが炭素と結合しているときには、カルボニル基と称し、それ
が窒素原子（例えばピリジル基上の窒素原子）又は硫黄原子と結合しているときには、夫
々Ｎ−オキシド基及びスルホキシド基と称する。

本明細書で使用する場合「アルキル」とは、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケ
ニル、及びアルキニル等の接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する基を包含し、直鎖又は分
岐鎖又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル及びヘプチルが含まれる。「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも
１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を称する。好ましい
アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
好ましくは、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ_２−Ｃ
_６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語には、少なく
とも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。

本明細書で使用する場合「フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のフッ素置換基を
含有する本明細書に記載するアルキル置換基を意味する。

用語「シクロアルキル」とは、特定の炭素原子数を有する１個の環を含有する飽和炭化
水素を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルが含まれる。

用語「Ｃ_１−６」には、６、５、４、３、２又は１個の炭素原子を含有するアルキルが
含まれる。

単独又は組合せて本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」には、オキシ連結原子
と結合したアルキル基が含まれる。用語「アルコキシ」には、アルキルエーテル基も含ま
れ、ここで用語「アルキル」は上記に定義した通りであり、「エーテル」とは酸素原子を
介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）、及びメトキシエタン（別称「エチル
メチルエーテル」）が含まれる。

本明細書で使用する場合「アリール」とは、各環が７員までであり、少なくとも１個の
環が芳香環である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール
成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニル
が含まれる。

本明細書で使用する場合、複素環、ヘテロシクリル又は複素環式という用語は、飽和又
は不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ
原子から構成される安定な５〜７員環の単環式又は安定な８〜１１員環の二環式の複素環
を意味し、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基を含む
。安定な構造が形成される限り、複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合すること
ができる。用語、複素環又は複素環式にはヘテロアリール部分が含まれる。このような複
素環式成分の例には、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノ
リニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル
、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、
イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾ
リジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、
オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジ
ニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、
キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノ
リニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル
、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、及びトリアゾリルが含まれる。

所定実施態様において、複素環基はヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合
、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子
を有し、環配列中に６、１０又は１４個のπ電子を共有しており、炭素原子に加え、Ｎ、
Ｏ及びＳから成る群から選択される１〜約３個のヘテロ原子を有する基を称する。限定さ
れるものではないがヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾ
フリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル
、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル
、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。

所定の他の実施態様において複素環基は、アリール又はヘテロアリール基に縮合してい
る。このような縮合複素環の例には、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニ
ル及びジヒドロベンゾフラニルが含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、特に指定しない限り、芳香環
を含む安定な５〜７員の単環式又は安定な９〜１０員の縮合二環式複素環系を意味し、当
該環系のいずれの環もピペリジニルのように飽和、部分飽和、又はピリジニルのように不
飽和であってもよく、当該環は炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１〜
４個のヘテロ原子から構成され、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていて
もよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、そして上記に定義した複素環
のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基をも含んでいる。安定な構造が形成され
る限り、複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。限定される
ものではないがこのようなヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンゾイソ
チアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフ
ェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シノリン、フラン、フラ
ザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチ
アゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラ
ジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピ
リミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾ
ール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが含ま
れる。

ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン
、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが含まれる。

用語「ヘテロ原子」は独立した基準で選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。

置換されている部分とは、１個以上の水素が独立して他の化学置換基で置換された部分
である。非限定的な例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−フルオロ−３−プロピル
フェニルが含まれる。別の非限定的例として、置換ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル
−５−エチルオクチル及び３−シクロペンチルオクチルが含まれる。この定義には、酸素
で置換されカルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）も含まれる。

本明細書で用いる場合、特に指定しない限り、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒド
ロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素等）が「場合により置
換されている」と記載する場合には、その基が１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ま
しくは１又は２個の水素以外の置換基を任意に有することを意味する。限定されるもので
はないが適切な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えばオキソで置換された環状
−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリ
ール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカル
バモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスル
ホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及
びウレイド基が含まれる。（特に指定しない限り）それ自体が更に置換されていない好ま
しい置換基を以下の通りである：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グ
アニジノ、及び
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル
、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルア
リール、アリールアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ＳＯ_２ＣＦ_３、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｍｅ、
Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_８アシル、Ｃ_２−Ｃ_８アシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルスルフィニル、アリ
ールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_０−Ｃ_６Ｎ−アルキルカルバモイル
、Ｃ_２−Ｃ_１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アロイル
、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素
環若しくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ_３−Ｃ_７複素環、又はシクロアルキル
、ヘテロシクリル若しくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか
であり、ここで前記の各々が上記（ａ）に列挙した１個以上の部分で場合により置換され
たもの。

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

用語「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」「哺乳類の（ｍａｍｍａｌｉａｎ）」「哺乳類（ｍ
ａｍｍａｌｓ）」には、ヒト、並びにイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ等の動物が含まれ
る。

前掲書又は後掲書であるに関わらず、本明細書で引用する全ての特許、特許出願及び刊
行物は、その開示内容全体を本明細書に援用され、技術の現状を表すものとみなされる。

本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する場合、文脈からそうでないことが明白であ
る場合を除き、単数形の不定冠詞（「ａ」「ａｎ」）と定冠詞（ｔｈｅ）は複数の言及を
包含する。従って、例えば「プライマー（ａ ｐｒｉｍｅｒ）」との言及には、２個以上
のこのようなプライマーが含まれ、「アミノ酸（ａｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」との言
及には、２個以上のこのようなアミノ酸が含まれ、その他同様である。

用語「有効量」又は「治療有効量」とは、Ｐ２Ｘ受容体複合体の効力を阻害又は強化す
るために十分なＰ２Ｘ受容体複合体モジュレーターの濃度を意味する。

「疼痛」とは、分化した神経終末の刺激に起因する多少局在化した不快感、苦痛感又は
苦悶感を意味する。疼痛には多くの種類があり、限定されるものではないが、電撃痛、幻
肢痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害
、組織傷害性疼痛その他が含まれる（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄ
ｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）。疼痛治療の目標は、治
療被験者により知覚される疼痛の程度又は重篤度を軽減することである。

本明細書に記載する化合物は、１個以上の二重結合を含み、従って他の配座異性体と同
様にシス／トランス異性体を生じ得る。特に指定しない限り本発明には、このような可能
な全異性体と同様にこのような異性体の混合物が含まれる。

一般式Ｉの化合物中、原子はその天然の同位体存在度を示してもよいし、又は１個以上
の原子が、自然界に優勢に存するのとは異なる原子質量又は質量数を有するが、同一の原
子番号を有する特定の同位体で人為的に強化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化
合物の全ての適した同位体変種（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）を含むこと
を意図している。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の種類には、プロチウム（１Ｈ）及
び重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムが自然界で優勢に存する水素の同位体である。
重水素の強化は、インビボでの半減期延長又は必要用量の軽減等の一定の治療的有利性を
与えることが可能であり、又生物学的試料の特性化の標準品として有用な化合物を提供す
ることができる。一般式Ｉの範囲内で同位体的に強化された化合物は、過度の実験をせず
に当業者に周知の従来技術により、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載したのと類
似するプロセスにより、適切な同位体的に強化した試薬及び／又は中間体を使用して調製
することができる。

本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、
単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在
する場合がある。

当然理解されることであるが、本明細書で使用する場合、構造式Ｉの化合物との言及は
、又薬学的に許容可能な塩を含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の
合成操作で使用する場合には薬学的に許容できない塩も含むものとする。

本発明の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態として投与することができる。用語「薬
学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を
意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、無機塩基と有機塩
基を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基から好適に調製することができる。このような
無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及
び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛及びその他が含まれる。薬学的に許容可能な非毒性の有機塩基か
ら誘導される塩には、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミンの塩、また同様に環状
アミン及び自然界に存するアミン及び合成置換アミンの塩が含まれる。塩を形成すること
が可能な他の薬学的に許容可能な非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジ
エチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン
ジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、
ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交
換樹脂が含まれる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、無機酸と有機酸を含む薬
学的に許容可能な非毒性の酸から好適に調製することができる。このような酸には、例え
ば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン
酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びその他が含まれる。

本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（又はその薬学的に許容可能
な塩）、薬学的に許容可能なキャリヤー、及び任意に１種以上の他の治療薬又はアジュバ
ントを含有する。このような他の治療薬には、例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアン
タゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニス
ト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体
アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタ
ゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロト
ニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再
取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレ
ーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペ
ンチン）、ｘｖ）プレガバリン、並びにｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。
本発明の組成物には経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与
に適した組成物が含まれるが、任意の一定の症例に最適な経路は、個々の宿主、及び活性
成分を投与する病態の特質及び重篤度に依存する。医薬組成物は、単位用量形態で好適に
提供することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。

本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用
である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神
経痛、小径線維神経障害及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に有用である。本発
明の化合物及び組成物は、又慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所疼痛
症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により
誘発される神経障害に伴う疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は、又局所麻酔薬
としても利用され得る。本発明の化合物は、敏性腸症候群及び関連障害と同様にクローン
病の治療にも有用である。

本発明の化合物は、癲癇及び部分性及び全身性強直性発作の治療のための臨床用途を有
する。これらは脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、及び多発性
硬化症の治療にとっても有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である
。更に、本発明の化合物は、気分障害（例えば抑鬱又はより具体的には鬱病性障害（例え
ば突発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えば双極Ｉ
型障害、双極ＩＩ型障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖を伴うか又
は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、単一恐怖症（例えば特
定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性
ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）を含む、神経精神障害の治療にも有用であ
る。従って、本発明の他の側面は、疼痛及び疼痛に関連する他の疾病の治療用医薬の製造
における式Ｉの化合物の使用である。

ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる
。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモ
ット、又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウス等の齧歯類に属する
動物種を含む哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は例えばニワトリ等の鳥
類種等の他の種でも実施することができる。

当然なことであるが、鬱病又は不安症の治療のために本発明の化合物は、ノルエピネフ
リン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロト
ニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、アルファ−アドレナリン受容体ア
ンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴ
ニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コ
ルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその薬学的に許容可能な塩等の
他の抗鬱剤又は抗不安剤と併用することができる。

更に、当然なことではあるが、本発明の化合物は、上記病態及び障害を予防するためと
同様にカルシウムチャネル活性に関連する他の病態及び障害を予防するために予防的に有
効用量レベルで投与することができる。

本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁液剤を概要約の用途
に利用することができる。本発明の目的では、口腔洗浄薬やうがい薬も外用薬の用途の範
囲に含まれる。

炎症性及び神経因性疼痛の治療には、体重ｋｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０
ｍｇ、又は患者一人、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例え
ば、炎症性疼痛は、体重ｋｇ、１日当たり化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ又は患者一人
、１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができ
る。神経因性疼痛は、体重ｋｇ、１日当たり化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ、又は患
者一人、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療すること
ができる。

単一用量形態を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は
、治療する宿主と個々の投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は、組成物
全体の約５〜約９５％の範囲の適切で好適な量のキャリヤー材料と配合して、活性剤約０
．５ｍｇ〜約５ｇを好適に含有することができる。単位用量形態は、一般に活性成分約１
ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、
３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有
する。

しかし、当然なことではあるが、任意の個々の患者の特定用量レベルは種々の因子に依
存する。患者に関連するこのような因子には、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及
び食生活が含まれる。他の因子には、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療
する個々の疾患の重篤度が含まれる。

実際には、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、従来の調剤配合技術によ
り活性成分として調剤キャリヤーと密接な混合製剤として配合することができる。キャリ
ヤーは、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多
様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を各々
含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位として提供する
ことができる。更に、本発明の組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体懸濁液剤、非水
性液剤、水中油型エマルション又は油中水型液体エマルションとして提供することができ
る。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、制御放出手
段及び／又は送達装置によっても投与することができる。本発明の組成物はいずれかの薬
学方法により調製することができる。一般に、このような方法は、活性成分を１種以上の
必須成分を構成するキャリヤーと配合する段階を含む。一般に組成物は、活性成分を液体
キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一かつ緊密に混和することにより
調製される。その後、調製物は所望形態に好適に成形され得る。

従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー、及び化合物又は薬学
的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な
塩は、１種以上の治療的に活性な化合物と併用して医薬組成物に含めることもできる。

使用することのできる調剤キャリヤーは、例えば固体、液体又は気体である。固体キャ
リヤーの例には、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム
、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、液糖
、落花生油、オリーブ油及び水である。気体キャリヤーの例には、二酸化炭素と窒素が含
まれる。上述したように、経口投与剤形用組成物の調製においては、いずれかの通常の調
剤媒体を使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び液剤等の経口液体
製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤及びその
他を含むことができ；また、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱
粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及びその他
のキャリヤーを含むことができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤は、固体
調剤キャリヤーを利用する最も有利な経口投与単位形態の代表である。必要に応じて錠剤
は、標準的な水性又は非水性の技術によりコーティングしてもよい。上記の一般剤形に加
え、制御放出手段及び／又は送達装置も本発明の化合物及び組成物を投与する上で使用す
ることができる。

経口剤形用組成物を調製するには、任意の適切な調剤媒体を使用することができる。例
えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤及びその他は、懸濁
液剤、エリキシル剤及び液剤等の経口液体製剤を形成するため使用することができ；一方
、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキ
ャリヤーは、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成するために使用すること
ができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤は、固体調剤キャリヤーを利用す
る有利な経口投与単位である。錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により任意にコーテ
ィングしてもよい。

本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１種以上の補助成分又はアジュバントととも
に圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠剤は、活性成分を散剤又は顆粒剤等
の自由流動形態で、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合
し、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希
釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより調製することが
できる。各錠剤は、活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有すると有利であり、各カ
シェ剤又は各カプセル剤は、活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有すると有利であ
る。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤の１錠が活性成分を０．１ｍｇ、１ｍｇ、５
ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５０
０ｍｇを含有し、当該錠剤、カシェ剤又はカプセル剤の１錠又は２錠を１日１回、２回又
は３回投与すると好適である。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として
調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を
含めることができる。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその
油中混合物で調製することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含
めることができる。

注射用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液又は分散液が含まれる。更に組成
物は、このような滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態でもよい。いず
れの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように有効に
流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず
、従って細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とす
ることができる。

本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び粉剤等の
外用薬用途に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置での使用に適した
形態とすることができる。これらの製剤は、本発明の代表的化合物又はその薬学的に許容
可能な塩を使用して従来の加工法により調製することができる。１例としてクリーム又は
軟膏は、親水性材料と水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合して所望のコンシス
テンシーを有するクリーム又は軟膏を製造することにより調製される。

本発明の医薬組成物は、キャリヤーが固体である直腸投与に適した形態とすることがで
き、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーには、カカオバター及び
当分野で一般に使用されている他の材料が含まれる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融し
たキャリヤーと混合した後に型で冷却成形することにより好適に形成することができる。

上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤は、必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、
結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他
のキャリヤー成分を含んでいてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にす
るために他のアジュバントを含んでいてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可
能な塩を含有する組成物は、粉末又は濃縮液形態で調製することもできる。

更に、上述したように本発明の化合物は、１種以上の治療的に活性な化合物と併用する
ことができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト
、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又は
アンタゴニスト、及び５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニストを含む５ＨＴ受容体アゴニスト又はア
ンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻
害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロ
イド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及
び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環
系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バル
プロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻
害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉ
ｉ）アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ
）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘ
ｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｘｉｉ）プレガバリンと有利に併用する
ことができる。

本明細書で使用する略語は以下の意味である（特に指定しない限り、下記しない略語は
それらが通常使用されている通りの意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル
）、Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＭＰ
（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファー
トリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル
アミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ_３Ｎ（
トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｍｓ（メタンス
ルホニル；メシル；又はＳＯ_２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホナート又はメシラート）、
ＭＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウ
ム）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、Ｎ
ＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニ
ル）、ｒ．ｔ．又はＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スル
ホンアミド又はＳＯ_２ＮＨ_２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−
又は３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔ
ｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）
、Ｔｒ又はｔｒｉｔｙｌ（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ_３Ｈ_５（アリル）、Ｍｅ（メチ
ル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ
−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−Ｂｕｔｙｌ（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル）
、ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）
、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。

本発明の化合物は実施例に記載する手順に従って調製することができる。以下の実施例
は更に本発明の範囲についても記載するが、これに限定されるものではない。

特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温又は雰囲気温
度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。試薬又は中間体が空気及び水分に感受性
の場合には、不活性ガスによる保護を使用した。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減
圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーター
を使用して実施した。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロ
マトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により追跡し、反応時間は単なる例示と
して示した。全ての最終生成物の構造と純度は、次の技術、即ちＴＬＣ、質量分析法、核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データのうちの少なくとも１種によ
り確認した。記載する場合、収率は例示のために過ぎない。記載する場合、ＮＭＲデータ
は、示した溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、主要
診断プロトンのデルタ（δ）値として、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
に対する１００万分率（ｐｐｍ）で表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重
線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード等である。更に、「Ａｒ」は
芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用す
る：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ
（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

化合物を合成するために本明細書に記載する手順は、官能基を保護する操作段階及び、
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）等の精製段階を１以上含むことができる。生成物は、プロトン及び炭素−１３核
磁気共鳴法（^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結
晶構造解析、元素分析並びにＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周
知の各種技術を使用して特徴づけることができる。官能基保護操作、精製、構造同定方及
び定量方法は、化学合成分野の当業者に周知である。

適切な溶媒は、反応成分の１又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分とも又は
生成物とも不利な相互作用をしない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば
トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソ
ール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−
ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブ
タノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般
に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び
水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；例えば、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム等のアルカリ金属
水素化物及びアルカリ土類金属水素化物；例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド及
びカリウムアミド等のアルカリ金属アミド；例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸塩及びアル
カリ土類金属炭酸塩；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド及びア
ルカリ土類金属アルコキシド；例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルカリ金属アルキル、アル
キルマグネシウムハロゲン化物、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメ
チルアミノピリジン等の有機塩基；並びに例えば、ＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ二環式アミンで
ある。

当然なことではあるが、本発明に記載する所望化合物を提供するために、必要に応じて
当業者に利用可能な標準的な官能基変換技術を使用して下記実施例に記載する化合物中に
存在する官能基を更に操作することができる。

同様に当然理解なことではあるが、本発明の化合物は１個以上の立体中心を含んでおり
、当該化合物は、単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上
のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意の比率で含む混合物として調製される
かもしれない。

当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記の特
許請求の範囲の記載以外には限定されない。

本発明の化合物の数種類の調製方法を下記のスキーム及び実施例に例示する。出発材料
は当分野で公知の手順又は本明細書に例示する手順に従って作成される。

反応スキーム：
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記
のスキーム及び具体的な実施例又はその変法に従って容易に調製することができる。これ
らの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変更を利用することも可
能である。本発明で請求する化合物の一般的製造手順は、以下のスキームを参照した当業
者によって容易に理解し認識しうるであろう。

１．５型アミン中間体は、スキーム１に示す通り数種類の中間体の１つから調製するこ
とができる。この方法はジアステレオ選択的エルマンスルフィンイミン付加化学反応を利
用して、１対のジアステレオマースルフィンアミドを生成する。ＨＣｌで脱保護するに先
立ってジアステレオマーは、シリカクロマトグラフィーにより分離され１．５が得られる
。基質に応じてＲ又はＳエルマン試薬を利用し、明示の好ましい立体配置を有する所期の
アルファメチルアミノ化合物が得られるようにする。

スキーム２は、２．３型の二環式化合物の実施例であるイミダゾロピリジンの合成を示
す。出発材料２．１をブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールで環状脱水して臭素を
含む中間体２．２を得る。Ｐｄ（０）触媒の存在下適切な有機金属を使用したクロスカッ
プリング、引き続いての鹸化及びアミドカップリングによってアミド２．３を得る。

スキーム３は、３．５型の実施例である異性体のイミダゾロピリジンの合成を表す。ジ
クロロピリジン３．１をアミンに変換し、次にベンジル基で保護して前駆体３．２を得る
。Ｐｄ（０）触媒及び適切な有機金属のカップリングパートナーを使用してアミノピリジ
ン３．２をクロスカップリングし、引き続いてトリメチルシリルジアゾメタンを使用した
エステル形成により中間体３．３を得る。水素化分解及び引き続くブロモアセトアルデヒ
ドジメチルアセタールを使用して環化し３．４を得る。前述の通り鹸化及びアミドカップ
リングにより３．５型の最終実施例を得る。

スキーム４は、ジクロロイソニコチン酸から出発する４．４型の実施例であるトリアゾ
ロピリジンの合成を示す。Ｂｏｃ_２Ｏ及びＤＭＡＰを使用してエステルを形成し、及びヒ
ドラジンを使用して置換して４．２を得る。環化、Ｐｄ（０）媒介クロスカップリング、
引き続くエステル脱保護及びアミドカップリングによって４．４型の最終実施例を得る。

スキーム５は、５．５型の実施例である異性体のトリアゾロピリジンを調製するために
利用する経路を表す。ジクロロピリジン５．１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルに変換し、引
き続いてヒドラジンで置換して前駆体５．２を得る。二環式化合物である前駆体５．６を
調製するために３方法の中の１を利用することができる。Ｒ^６＝Ｈである場合には、オル
ト蟻酸トリメチルを使用して環状脱水環化（方法Ｃ）を直接実施し５．３を得ることがで
きる。代わりに、適切なカルボン酸及び樹脂に基づくアミドカップリング試薬及び脱水試
薬による処理で５．３を得る（Ｙ．Ｙａｎｇ， ｅｔ． ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ． ２００７，２２３７−２２４０）。代わりに、５．２をエタノール中で適
切な置換イミダートにより処理し、直接加熱して中間体５．３を得る。その後の適切な有
機金属を使用したＰｄ（０）触媒クロスカップリング、引き続いてのＴＦＡ処理及びアミ
ドカップリングにより５．４型の実施例を得る。最終化合物５．４を、水酸化ナトリウム
水溶液及び加熱を利用したジムロート転移により５．５型の実施例である異性体トリアゾ
ロピリジンに任意に変換することができる。

６．３型の二環式化合物１，２，３−ベンゾトリアゾールは、スキーム６に従って調製
される。酸６．１をＥｔＯＨ及び硫酸を使用してエステル化し引き続いて臭素付加して中
間体６．２を得る。前述の通り、Ｐｄ（０）触媒クロスカップリングによりビアリールを
導入し、その鹸化及びアミドカップリングによって６．３型の最終実施例を得る。

スキーム７に概略した通り、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
７．１から出発して７．４型の実施例を調製することができる。臭化物７．１は、置換ボ
ロン酸による鈴木カップリングをうけ、引き続いてニトロ基の還元によってアニリン７．
２を得、それを閉環して７．３を得る。ＥＤＣカップリングを伴うエステル加水分解によ
り７．４型の最終化合物を得る。

スキーム８に概略した通り、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メ
チル８．１から出発して８．４型の実施例を調製することができる。鈴木カップリングを
伴う８．１の臭素付加により８．２を得る。ＥＤＣカップリングを伴うエステル加水分解
により中間体８．３を得、それを閉環して８．４型の最終化合物を得る。

スキーム９に概略した通り、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸から出発して９．５型の
実施例を調製することができる。エステル化を伴う９．１の臭素付加により中間体９．２
を得る。ニトロ基の還元を伴う鈴木カップリングにより９．３を得る。ジアミン９．３を
閉環し、環内の窒素のメチル化により９．４を得る。ＥＤＣカップリングを伴うエステル
加水分解により９．５型の最終化合物を得る。

中間体及び実施例：
本発明がより十分に理解できるように以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示
に過ぎず、本発明を何ら限定するものと解釈すべきではない。

中間体１

（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキシエチル］カルバミン酸
ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル（１
５．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３３７ｍＬ）溶液に２，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド（１５．０１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を５５℃に加熱した
。１．５時間後、反応液を雰囲気温度に冷却し濃縮した。ジクロロメタンから再結晶して
標記の化合物（１３．４ｇ）を得た。ＭＳ ２３９．１（Ｍ＋１）。

ステップＢ：［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］
カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバミン酸ベンジル（
１３．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（１．１２５Ｌ）溶液にギ酸ヒド
ラジド（２０．２６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）
（１９．８５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液をろ過し濃縮した。
炭酸ナトリウム飽和水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し水層を酢酸エチル
で抽出した（２回）。有機抽出液を併せ、ブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで脱水して
、ろ過し濃縮した。生じた残渣のエタノール（１．１２５Ｌ）溶液を８０℃に加熱した。
１６時間後、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタ
ン→１％水酸化アンモニウム含有９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し標記
の化合物（８．７ｇ）を得た。ＭＳ ２４７．１（Ｍ＋１）。

ステップＣ：（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミ
ン
ベンジル［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カ
ルバミン酸（８．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（１４０ｍＬ）溶液に
４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４３．７ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジ
ウム炭素（１．８５８ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を水素下４７ｐｓｉに
加圧した。４時間後、反応液を減圧し、ろ過した。濃縮して、標記化合物を塩酸塩（６．
６ｇ）として得た。ＭＳ １１３．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ
_３ＯＤ）：δ ８．８２（ｓ，１ Ｈ）；４．６７（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ）；１
．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０ Ｈｚ，３ Ｈ）。

中間体２

（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）］エタンアミン
ステップＡ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジ
ニル］メチレン｝−２−プロパンスルフィンアミド
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４５．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を含
有するジクロロエタン（６４０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパン
スルフィンアミド（３４．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（ＩＩ）（８２ｇ、５
１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃で撹拌した。４８時間後、混合液を雰囲気温
度に冷却した。反応混合液をセライトでろ過した。フィルターケーキをジクロロメタンで
洗浄し、ろ液を濃縮して標記化合物（７６．８ｇ）を得た。ＭＳ ２２３．１（Ｍ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル＋１）。

ステップＢ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチ
レン｝−２−プロパンスルフィンアミド（７６．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を含有するジク
ロロエタン（９２０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液；
１８４ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加した。混合液を−４５℃で４時間撹拌し
た。反応混合液を−２０℃に加温した。更に、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ
ＴＨＦ溶液；２７６ｍＬ、８２８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合液を０℃に
加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で反応を停止した。混合液を雰囲気
温度に加温した。有機層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機抽出液
を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。濃縮液はエチル
アルコール（５００ｍＬ）を使用して再結晶した。次に白色の固形物をろ過し減圧下で乾
燥した（４１．６ｇ）。ＭＳ ２９５．０（Ｍ＋１）。

ステップＣ：（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンア
ミン
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］
エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド（４１．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を含有するメ
チルアルコール（４７０ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０６ｍＬ、
４２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、混合液を濃縮し乾固した。残渣はエチル
アルコール（１５ｍＬ）及びエーテル（４０ｍＬ）を使用して再結晶した。白色の固形物
をろ過し減圧下で乾燥して標記化合物の塩酸塩（２６．３ｇ）を得た。ＭＳ １９１．２
（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ ＯＤ）：δ ８．８３（ｄ、Ｊ＝
２．２Ｈｚ、１ Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝
８．２ Ｈｚ １Ｈ）；４．６９（ｑ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１ Ｈ）；１．７０（ｄ、Ｊ
＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体３

（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタ
ンアミン
ステップＡ：｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチ
ル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸
塩（０．５５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に
、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．９６９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で４時間
撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。混合液をジクロロメタン（３回）で
抽出した。有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃
縮して標記化合物（０．６２６ｇ）を得、それをステップＢでそのまま使用した。

ステップＢ：｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
ジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２６ｇ，２．１５７ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（
１０．０ｍＬ）溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２４ｍ
ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（０．６６５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合液を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合液を雰囲気温度に冷却
した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。混
合液をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ヘキサ
ン／酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製し標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ３０７．０（Ｍ＋１）。

ステップＣ：（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジ
ニル］エタンアミン塩酸塩
｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エ
チル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を含有するジ
オキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；０．３４３ｍＬ，１．３
７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４時間撹拌した。反応混合液を濃縮乾凅し、標
記化合物の塩酸塩（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ ２０７．１（Ｍ＋１）。

中間体４

（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、
アセトアミドオキシム（１７．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン１
２０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬからなる溶液にＥＤＣ（４４．８ｇ，
２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で４時間加熱後、１００℃で１６時間加熱
した。雰囲気温度まで冷却後、酢酸エチル３００ｍＬを添加した。混合液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で洗浄した（２回）。有機抽出液を併せ硫酸マグネシウムで脱水し、ろ
過し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％
ジクロロメタン／メタノール）により精製し、純粋な［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．
０ｇ）を得た。ＭＳ １７２．１（（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋１）。

ステップＢ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（４
０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を１６時
間撹拌した。溶液を濃縮し、減圧乾燥して（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩（５．１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ４．９０−４．８３（ｍ、１ Ｈ）；２．４１（
ｓ、３ Ｈ）；１．７２（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ １２８．２（Ｍ＋１）
。

中間体５

（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル
Ｐａｒｒ社製のスチール製高圧容器中の脱ガスしたエチルアルコール（４００ｍＬ）溶
液に、酢酸ナトリウム（４３．３ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリ
ジン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（２．２７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ
）を添加した。容器を窒素下に置きＰａｒｒ栓で密閉した。雰囲気を一酸化炭素ガスで置
換し、圧力を３００ｐｓｉに調整した。混合液を９０℃に加熱した。３時間後に、圧力を
１００ｐｓｉ未満に低下した。容器を雰囲気温度に冷却し、反応液を一酸化炭素により３
００ｐｓｉに再加圧した。容器を９０℃で更に４時間加熱した。容器を雰囲気温度に冷却
し残存する一酸化炭素を排気した。混合液を容量の半分まで濃縮した。酢酸エチル（５０
０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た（２回）。有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製し標記の化合物を得た。ＭＳ １７０．０（Ｍ＋１）。

ステップＢ：５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル（２５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を含有する
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ
ヘキサン溶液；２９６ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。１時間後
、エチルアルコール（１０ｍＬ）で反応を停止した。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物
飽和水溶液（１．３Ｌ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出液を
併せブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。混合溶液（１．４Ｌ）を濃縮
せずに次段階に供した。ＭＳ １２５．９（Ｍ＋１）。

ステップＣ：Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド
５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１８．４９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を含有
する酢酸エチル（８５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びヘキサン（３００ｍＬ）から
なる溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９．７１
ｇ、１６３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（ＩＩ）（５９．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、混合液をセライトでろ過した。フィル
ターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１
００％ジクロロメタン→９８％ジクロロメタン／メタノール）により精製し標記化合物を
得た。

ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−
メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパ
ン−２−スルフィンアミド（５２．１２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン
（１０００ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液；１９８
ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合液を雰囲気温度に加温した。３０分
後、混合液を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応を停
止した。混合液を雰囲気温度に加温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３回
）で抽出した。有機抽出液を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し標記化合
物を得た。ＭＳ ２４５（Ｍ＋１）。

ステップＥ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロ
パン−２−スルフィンアミド（３４．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を含有するメチルアルコー
ル（７００ｍＬ）に、塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０５ｍＬ、４２１ｍｍｏｌ
）を０℃で添加した。３０分後、混合液を濃縮して乾固した。エチルアルコール（１５ｍ
Ｌ）及びエーテル（４０ｍＬ）を使用して残渣を再結晶した。白色の固形物をろ過し、減
圧下で乾燥して標記化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ １４１．１（Ｍ＋１）。

中間体６

（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンのスルホン酸塩（７
．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液に、トリエチル
アミン（７．０３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｍＬ、
２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度に加温した。１６時間後、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２回）で抽
出した。有機抽出液を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過した。濃
縮して標記化合物（７．７２ｇ）を得た。ＭＳ ２４１．１（Ｍ＋１）。

ステップＢ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチ
ル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（５．７７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液
に３−クロロ過安息香酸（６．５１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。４．５時間後、
過剰の３−クロロ過安息香酸（０．５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、
亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添
加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機抽出液を併せ
、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー（１００％ジクロロメタン→１％水酸化アンモニウム含有９０％ジクロロメタ
ン／メタノール）により精製し標記化合物（５．４５ｇ）を得た。ＭＳ ２５７．１（Ｍ
＋１）。

ステップＣ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタン
アミン
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（
２８．７ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（４３．０ｍＬ、１７２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２時間後、濃縮して標記化合物を塩酸塩（１．３９６ｇ）として得た。
ＭＳ １５７．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．
５５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．
７ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．１、２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）
；４．８０（ｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）；１．７４（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３
Ｈ）。

中間体７

（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ベンジル（１
０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に２，４
，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（４．１５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。２時間後、水１００ｍＬを添加し、混合液をろ過した。固形物を炭酸水素ナトリウム
水溶液１００ｍＬ（２回）で洗浄し、減圧下で乾燥し純粋な［（１Ｒ）−１−シアノエチ
ル］カルバミン酸ベンジル（７．２ｇ）を得た。ＭＳ ２０５．２（（Ｍ＋１）。

ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエ
チル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバミン酸ベンジル（２．５２ｇ、１２．３ｍｍｏ
ｌ）を含有するエタノール（３０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０ｇ
、１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４３ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、
混合液を７５℃に加熱した。１６時間後、溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍ
Ｌに溶解した。混合液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬ（２回）とブライン（
１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出層を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮し［
（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カルバミ
ン酸ベンジル（２．９ｇ）を得た。ＭＳ ２３８．２（Ｍ＋１）。

ステップＣ：［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）エチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カル
バミン酸ベンジル（２．２５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（８０ｍｌ）
溶液に、１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール（３．１３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、
混合液を９０℃に加熱した。１６時間後、溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍ
Ｌに溶解した。混合液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬ（２回）とブライン（
１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノ
ール）により精製し標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ ２６２．１（Ｍ＋１）。

ステップＤ：（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］
カルバミン酸ベンジル（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（４
０ｍＬ）溶液に、１Ｍ三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２１．１ｍＬ、２１．１ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を４時間かけて０℃から２０℃まで加温した。溶液
をメタノール５ｍｌによって０℃で反応停止した。雰囲気温度まで加温後、混合液を濃縮
し、残渣をジエチルエーテル１００ｍＬ（２回）で洗浄し、（１Ｒ）−１−（５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩を固形物（０．８４
ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ４．７０−４．６
１（ｍ、１ Ｈ）；２．６３（ｓ、３ Ｈ）；１．６７（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３ Ｈ
）。

中間体８

（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタンアミン
ステップＡ：２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３０．
２ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（５９４ｍＬ）溶液に、パラジウム（
１０％パラジウム炭素、５０％水湿潤；２．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（５０．０ｍＬ、２８６．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合液を水
素下（１気圧）で撹拌した。６時間後、混合液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し酢酸
エチルを添加した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、ろ過し濃縮して標記化合物（２５．６ｇ）を得た。ＭＳ ２２１．１（Ｍ＋
１）。

ステップＢ：２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２５．５ｇ、１１６
．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．
０Ｍ；１３０．０ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。混合液を−
７８℃で撹拌した。２時間後、ＨＣｌ（２．０Ｍ水溶液）を徐々に添加して混合液の反応
を停止した。混合液を雰囲気温度に加温した。混合液をジエチルエーテル（３回）で抽出
した。有機抽出液を併せ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し濃縮して標記化合物（２８．２
ｇ）を得た。

ステップＣ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｚ）−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル］メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２７．２ｇ、９９ｍｍ
ｏｌ）を含有するジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−
２−プロパンスルフィンアミド（１３．３ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）
（３１．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃に加熱した。１８時間後、
混合液を雰囲気温度に冷却し、シリカゲルパッドによりろ過した。フィルターケーキをジ
クロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮して標記化合物（２７．３ｇ）を得た。ＭＳ ２２４
［（Ｍ＋１）−５６］。

ステップＤ：２−メチル−Ｎ−｛｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｚ）−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］
メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド（１４．３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含有す
るトルエン（２６０ｍＬ）溶液に、メチルリチウム（１．６Ｍ；３５．０ｍＬ、５６．０
ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合液を−７０℃で１５分間撹拌した。混合液を飽和
ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、混合液を雰囲気温度に加温した。混合液をジクロロメタン（３
回）で抽出した。有機抽出液を併せ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→３５％ヘキサン／酢酸エチル、次に１００％
酢酸エチル→９４％酢酸エチル／メタノール）により精製し標記化合物（７．２３ｇ）を
得た。ＭＳ ２４０［（Ｍ＋１）−５６］。

ステップＥ：（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタ
ンアミン
２−メチル−Ｎ−｛｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（７．２３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を含
有するメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液；１８．５ｍ
Ｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１時間後、混合液
を濃縮して標記化合物（４．６ｇ）を得た。

実施例１．１

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−８−（４−メチ
ルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ステップＡ：８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
６−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチル（５．０ｇ、２０，４ｍｍｏｌ）を含有する
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４ｍＬ）溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチル
アセタール（３．４５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．５３ｇ
、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を９０℃に加熱した。１８時間後、更にブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール（３．４５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び４Ａ^０モレキ
ュラーシーブを添加した。混合液を９０℃で２４時間撹拌した。混合液を雰囲気温度に加
温し塩化リチウム水溶液（３．０Ｍ）を添加した。混合液を酢酸エチルで抽出（３回）し
た。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。粗製
の生成物中には、なおいくらかＤＭＦが残留した。水を添加し、混合液をｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮し
た。混合液を次段階に供した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝２６９．０。

ステップＢ：８−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボ
ン酸
ｎ−プロパノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）からなる脱ガスした溶液を、８−ブ
ロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．７２ｍｍ
ｏｌ）、（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．６６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（１．５４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合液を９０℃に加
熱した。１８時間後、水酸化ナトリウム（３Ｎ水溶液；３ｍＬ）及びメタノール（２０ｍ
Ｌ）を添加した。混合液を９０℃で更に４８時間撹拌した。混合液を雰囲気温度に冷却し
、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。水は、アセトニトリルから繰り返し濃縮して共
沸的に除去した。粗製混合物をメタノールと少量の水に溶解し、予め平衡化したＳＣＸカ
ラム２５ｇに負荷した。カラムを不純物を除去するためにカラム容の５倍量のメタノール
で洗浄した。次に、カラムをカラム容の３倍量の２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄して
標記生産物（０．９０ｇ）を溶出した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５３．２。

ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−
（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２５
．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液
に、（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（７３．９
ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０
．６Ｍ ＤＭＦ溶液；８３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２．８μ
Ｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、
混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０
２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩（９．５ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]実測値３７５．１６１３；^１Ｈ
ＮＭＲ（３９９ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．２９（ｓ、１ Ｈ）；８．４２−８．
３５（ｍ、２ Ｈ）；８．３２（ｓ、１ Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝２．３ Ｈｚ、１
Ｈ）；７．６５−７．４８（ｍ、４Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）；７
．３９−７．３４（ｍ、１ Ｈ）；５．３２（ｍ、１ Ｈ）；２．４６（ｓ、３ Ｈ）；
１．６１（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例２．１

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−（４−メチ
ルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
ステップＡ：２−（ベンジルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸
２−（ベンジルアミノ）−６−クロロイソニコチン酸（０．９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）
を含有するＴＨＦ（８．５７ｍＬ）及び水（８．５７ｍＬ）からなる溶液に、（４−メチ
ルフェニル）ボロン酸（０．７０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（０．１４ｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混
合液を窒素パージし、マイクロウェーブ反応装置中、１２０℃で７分間加熱した。混合液
をセライトでろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。混合液を酢酸エチル（
３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８０％ジクロロメ
タン／メタノール）により精製し標記化合物（０．６３ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１
］＝３１８．９。

ステップＢ：２−（ベンジルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル
２−（ベンジルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸（０．６２ｇ、
１．９４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（７．７ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（
０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．
２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合液を雰囲気
温度に加温した。１８時間後、溶媒を除去し、ＨＣｌ（０．１Ｎ水溶液）を添加し、混合
液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１００
％酢酸エチル）により精製し標記化合物（０．３７ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝
３７４．９。

ステップＣ：２−アミノ−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ベンジルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（４．６７ｍＬ）溶液に、パ
ラジウムジヒドロオキシド（３．４２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸
（０．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を水素バージし、水素下（１気
圧）６０℃で撹拌した。３０分後、混合液を雰囲気温度に冷却し、セライトでろ過した。
フィルターケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し標記化
合物（１４５ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８５．２。

ステップＤ：５−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−６−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液に、２
−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３３．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−メチル
ベンゼンスルホン酸（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を９０℃に加
熱した。１８時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／ア
セトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製
し標記化合物（３０ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３０９．２。

ステップＥ：５−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボ
ン酸
５−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（０．６５ｍＬ）
溶液にトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。
１．５時間後、混合液を濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／
アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精
製し標記化合物及び不純物の混合物を得た。混合物を次段階に供した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋
１］＝２５３．１。

ステップＦ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−
（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
５−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸のトリ
フルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０．６ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンア
ミン塩酸塩（２５．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．３ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＡＴ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（
６９．５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時
間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→
０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物の
トリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３７５．２。

実施例３．１

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−（４−メチル
フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ステップＡ：５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含有す
るエタノール（４０．３ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１．１８ｍＬ、２４．２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合液を７５℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し
た。混合液を濃縮して乾固した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４４．１。

ステップＢ：８−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オルトギ酸トリメチル（１９ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−ヒドラジノニ
コチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に水なしで添加した。混合液を
８５℃に加熱した。４時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し、濃縮して乾固した：ＬＣ−
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５４．１。

ステップＣ：８−（４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリ
ジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を含有するｎ−プロパノール（５３．６ｍＬ）
及び水（１３．４ｍＬ）からなる溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１．３７ｇ
、１０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．３
９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合液を窒素パージし８５℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し
セライトでろ過した。ろ液を濃縮しｎ−プロパノールを除去した。水性混合液を酢酸エチ
ル（３回）で抽出した。有機層を併せて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジク
ロロメタン／メタノール）により精製した。得られた生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、
９５％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル
）により再度精製し標記化合物（０．３５ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３１０．
２。

ステップＤ：８−（４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリ
ジン−６−カルボン酸
８−（４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタ
ン（５．７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．７ｍＬ）を添加した。３時間後、混合
液を濃縮して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５４．
１。

ステップＥ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−
（４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボ
キサミド
８−（４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−
カルボン酸（９８．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１．９ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンア
ミン塩酸塩（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ
）、ＨＯＡＴ（０．６Ｍ ＤＭＦ溶液；０．６５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温
度で撹拌した。１８時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％
水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）によ
り精製し標記化合物（４７ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ[Ｍ＋２]実測値３７６．１５６６；^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．３３（ｓ、１ Ｈ）；９．０３（
ｄ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．９
８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、３ Ｈ）；７．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．９ Ｈｚ、１
Ｈ）；７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．５ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝７
．９ Ｈｚ、２ Ｈ）；５．３２（ｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）；２．４３（ｓ、３
Ｈ）；１．６２（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例３．８

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−（４−メチル
フェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カル
ボキサミド
ステップＡ：５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５，６−ジクロロニコチン酸（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロ
フラン（４００ｍＬ）溶液にジメチルアミノピリジン（７９．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を含有
するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、混合液を雰囲気温度に加温した。１８時
間後、混合液を濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合液を酢酸エチル
（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過
し濃縮した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１−１６］＝２３３．０。

ステップＢ：５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を含有
するエタノール（６５１ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１９ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を７５℃に加熱した。２．５時間後、混合液を雰囲気温度に冷却した。
混合液をエタノール２００ｍＬに至るまで濃縮した。析出した固形物をろ過しジクロロメ
タンで洗浄して標記化合物の塩酸塩（２９ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４４．
１。

ステップＣ：６−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−５−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル
５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３．０ｇ、９．５ｍ
ｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、安息香酸（１．
６２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１
．２９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合液を６０℃で撹拌した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を添加し、混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３４８．１。

ステップＤ：８−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−５−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３
ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（４０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１．９２
ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で撹拌した。２時間後、混合液を濃
縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合液を酢酸エチル（３回）で抽出し
た。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→６０％ジクロロメタン／酢酸エチ
ル）により精製し標記化合物（１．４２ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３０．１
。

ステップＥ：８−（４−メチルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２ｍＬ）
及び水（２ｍＬ）からなる溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．５０ｇ、３．
６４ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジ
クロリド-ジクロロメタン錯体（３９．９ｍｇ、５５．０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（
１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を窒素パージし、マイクロウェーブ
反応装置中１４０℃で１時間加熱した。混合液をセライトでろ過し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液を添加した。混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（１００％ヘキサン→６０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（０．５ｇ
）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３８６．１。

ステップＦ：８−（４−メチルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
８−（４−メチルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含有するジ
クロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合液を雰囲気
温度で撹拌した。４．５時間後、混合液を濃縮して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（０
．４６ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３０．１。

ステップＧ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−
（４−メチルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン−６−カルボキサミド
８−（４−メチルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジン−６−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を
含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（２５．２ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１０．
７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５．０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合液を６０℃で撹拌した。１時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相
ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５
％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（２７ｍｇ）を得
た：ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]実測値＝４５２．１８９９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ
_３ＯＤ）：δ ８．９３（ｄ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝２．８
Ｈｚ、１ Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．９５−７．８６（
ｍ、４ Ｈ）；７．６８−７．６３（ｍ、３ Ｈ）；７．５５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．
９ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．５ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．３４
（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）；５．２６（ｑ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）；２．
４０（ｓ、３ Ｈ）；１．５６（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例３．４９

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−（５−
メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
リジン−６−カルボキサミド
ステップＡ：８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ
−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７．１ｍｇ、３３μｍｏｌ）を含有するジオ
キサン（２ｍＬ）脱ガス溶液に５−メチル−２−ピリジル臭化亜鉛（０．５Ｍ ＴＨＦ溶
液；４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７５℃に加熱した。１８時間後
、混合液を雰囲気温度に冷却し濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合
液をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７
５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（６９ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［
Ｍ＋１］＝３８７．１。

ステップＢ：８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）を含有するジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した
。混合液を雰囲気温度で撹拌した。５時間後、混合液を濃縮して標記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩（１００ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３１．１。

ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］
−８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１
−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（２６．９ｍｇ、０．
１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１２．２ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５．０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合液を６０℃で撹拌した。２時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／
アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋
１］実測値＝４７１．１７３４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．
６３（ｓ、１ Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）；９．０９（ｄ、Ｊ＝
８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）；９．０２（ｓ、１ Ｈ）；８．６６（ｓ、１ Ｈ）；８．５１
（ｓ、１ Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９−７．８７（ｍ、
２ Ｈ）；７．６４−７．５４（ｍ、３ Ｈ）；５．５５−５．４６（ｍ、１ Ｈ）；２
．４２（ｓ、３ Ｈ）；１．５７（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例３．１０４

８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］ト
リアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ステップＡ：８−クロロ−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５．５ｇ、１７．４
ｍｍｏｌ）を含有するするメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ピリジン−２−カルボキシイ
ミドエート（４．７３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６５℃に加熱した。
２．５時間後、混合液を雰囲気温度に冷却した。析出した固形物をろ過して除き、ろ液を
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→６０％ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製して標記化合物０．４４ｇ及び副産物１．３ｇを得た。副産物（１．３
ｇ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し酢酸（０．５３ｍＬ）を添加した。混合液を６５
℃に加熱した。７時間後、反応液を雰囲気温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を添加した。混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して更に標記化合物１．０ｇを得た：ＬＣ−ＭＳ
［Ｍ＋１］＝３３１．１。

ステップＢ：８−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］ト
リアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−クロロ−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含有するトルエ
ン（１２ｍＬ）溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３２ｇ、２．２７ｍｍ
ｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，４’，６‘−トリイソプロピルビフェ
ニル（７２．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．９ｍｇ，０
．１５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．９６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。
混合液を１１０℃に加熱した。２時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し、セライトでろ過
し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→６０％
ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して標記化合物（０．５３ｇ）を得た：ＬＣ−
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３９１．２。

ステップＣ：８−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］ト
リアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
８−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．３６ｍｍｏ
ｌ）を含有するジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した
。混合液を雰囲気温度で撹拌した。５時間後、混合液を濃縮して標記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩（０．５３ｇ）を得た：ＬＣＭ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３５．２。

ステップＤ：８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−２−イル［１
，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
８−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（４５．０ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−
１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩
酸塩（３４．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
、ＨＯＡＴ（１３．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４．０μＬ、
０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で撹拌した。１時間後、混合液をろ過し
た。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフル
オロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（
３０ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値＝５２３．１５００；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ １０．３６（ｓ、１ Ｈ）；８．８２（ｄ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ、１ Ｈ）；８．５６（ｓ、１ Ｈ）；８．４４（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ
）；８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．３ Ｈｚ、２ Ｈ）；８．０６−７．９９（ｍ、
２ Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈ
ｚ、１ Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．２９（ｔ、Ｊ＝８．６
Ｈｚ、２ Ｈ）；５．３４−５．２５（ｍ、１ Ｈ）；１．６９（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈ
ｚ、３ Ｈ）。

実施例４．３

５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル］エチル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カル
ボキサミド
ステップＡ：２，６−ジクロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ
（２１３ｍＬ）溶液にジメチルアミノピリジン（３．１８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃
で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を含有す
るＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合液を雰囲気温度に加温した。１８時間後、溶媒
を除去しＨＣｌ（０．１Ｎ水溶液）を添加し、混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。
有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した：ＬＣ−Ｍ
Ｓ［Ｍ＋１−１６］＝２３３．０。

ステップＢ：２−クロロ−６−ヒドラジノイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジクロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）
を含有するエタノール（２２２ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（６．４６ｍＬ、１３３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合液を７５℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷
却した。混合液を半分量まで濃縮した。析出した固形物をろ過して除去し濃縮して乾固し
た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４４．１。

ステップＣ：５−クロロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−７−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
オルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ、９０３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−ヒドラジノ
イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）に手際よく添加した
。混合液を８５℃に加熱した。５時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製
し標記化合物（４．５５ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５４．１。

ステップＤ：５−（４−メチルフェニル）[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン
−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を含有するｎ−プロパノール（６３．１ｍＬ）及
び水（１５．８ｍＬ）からなる溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１．３９ｇ、
１０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．４６
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した
。混合液を窒素パージし８５℃に加熱した。４時間後、混合液を雰囲気温度に冷却しセラ
イトでろ過した。ろ液を濃縮してｎ−プロパノールを除去した。水性混合液を酢酸エチル
（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過し
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製し標記化合物（１．９ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３１０．２
。

ステップＥ：５−（４−メチルフェニル）[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン
−７−カルボン酸
５−（４−メチルフェニル）[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−７−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２
９．１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２９．１ｍＬ）を添加した。５時間後、混合液を
濃縮して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５４．１。

ステップＦ：５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル］エチル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ
ン−７−カルボキサミド
５−（４−メチルフェニル）[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−７−カル
ボン酸のトリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（
９８．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．６Ｍ ＤＭＦ溶液；０．５７ｍＬ、
０．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆
相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有
５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（５３ｍｇ）を
得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値＝４２６．１５４１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、
ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．２４（ｓ、１ Ｈ）；８．７６（ｓ、１ Ｈ）；８．２８（ｓ、
１ Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈ
ｚ、１ Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２ Ｈ）；７．４７−７．３９（ｍ、
３ Ｈ）；５．３６−５．３０（ｍ、１ Ｈ）；１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３
Ｈ）。

実施例５．４

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−（４−メチル
フェニル）−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カル
ボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−８−（４−メチ
ルフェニル）−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カ
ルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（０．５ｍＬ）
溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；１ｍＬ）を添加した。混合液をマイクロウェ
ーブ反応装置中１５０℃で４０分間加熱した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、
混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水しろ過し濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０
．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製して標記化合物の
トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値＝４５２．１９０７
；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ９．４４（ｓ、１ Ｈ）；８．４９
（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）；８．２９（ｓ、１ Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝７．
１ Ｈｚ、２ Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）；７．６７（ｔｄ、Ｊ
＝８．８、３．０ Ｈｚ、１ Ｈ）；７．５７−７．４７（ｍ、４ Ｈ）；７．３７（ｄ
、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）；５．２８−５．１９（ｍ、１ Ｈ）；２．３７（ｓ、３
Ｈ）；１．５２（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例
６．１

４−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−[６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル]エチル}−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボキサミド
ステップＡ：１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸エチル
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（６．０ｇ、３６．８ｍｍｏ
ｌ）を含有するエタノール（２７．８ｍＬ）溶液に硫酸（１．５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ
）を添加した。混合液を６０℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却した
。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）及び酢酸エチルを添加し溶液から固形物を析出した。
固形物をろ過し高減圧下で乾固し標記化合物（５．１４ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１
］＝１９２．１。

ステップＢ：４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸エチ
ル
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２６．２
ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２５．２ｍＬ）溶液を窒素パージし、臭素（１．
３５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（５．１７ｍＬ）溶液を滴下して添加した
。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、更に臭素（０．６７ｍＬ、１３．１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、チオ硫酸ナトリウム飽和
水溶液を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水しろ過し濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％
水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）によ
り精製し標記化合物（０．７３ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝２７０．０。

ステップＣ：４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６
−カルボン酸
４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸エチル（５０．
０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するｎ−プロパノール（１．５ｍＬ）及び水（０．３
７ｍＬ）からなる溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（３２．５ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３Ｍ水溶液、９２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｍｇ、９．２μｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（７６．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を窒素パージし８５
℃に加熱した。１８時間後、水酸化ナトリウム（３．０Ｍ水溶液、９２μＬ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を更に添加し混合液を８５℃に加熱した。１８時間後、混
合液を雰囲気温度に冷却しセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｎ−プロパノールを除去
した。水性混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水しろ過し濃縮した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２５４．１。

ステップＤ：４−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−[６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル]エチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−
カルボキサミド
４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン
酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍ
Ｌ）溶液に、（１Ｒ）−１−[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]エタンア
ミン塩酸塩（１５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＡＴ（０．６Ｍ ＤＭＦ溶液；０．３３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びジイソ
プロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を雰囲気
温度で撹拌した。１８時間後、混合液をろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、９５
％水／アセトニトリル→０．０２５％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル)に
より精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]実測
値＝４２６．１５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １１．１９
（ｓ、１ Ｈ）；１０．７８（ｓ、１ Ｈ）；１０．４９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１
Ｈ）；１０．４３（ｓ、１ Ｈ）；１０．２０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、３ Ｈ）９．７
８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２ Ｈ）；７．７９−７．７６（ｍ、１ Ｈ）；４．８３（
ｓ、３ Ｈ）；４．０８（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。

実施例７．１

７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル]−１，３−ベンゾオキサゾール−
５−カルボキサミド
ステップＡ：４‘−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
メチル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏ
ｌ）、（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（０．７６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、３，３
‘，３’‘−ホスフィニジネトリスベンゼンスルホン酸三ナトリウム塩（０．１７ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び
ジイソプロピルアミン（０．５２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１３．６ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を添加した。混合液を８０℃
に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し酢酸エチルを添加した。有機層を
併せ、水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→２５％ヘキサン／酢酸エチル）により精
製した。更に逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオ
ロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）を使用して精製し標記記化合物（０．４３ｇ）を得
た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２９１．９。

ステップＢ：５−アミノ−４‘−フルオロ−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
メチル
４‘−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸メチル（１
３．０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ）及びパラジウム（１０％パラジウム炭素；４．７５ｍｇ
、４．４６μｍｏｌ）を含有するエタノール（５ｍＬ）溶液を脱ガスし、水素下１気圧で
撹拌した。１時間後、混合液をろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して乾固し標記
の化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６２．１。

ステップＣ：７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−５−カルボン酸メチル
５−アミノ−４‘−フルオロ−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル（１
０．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ）、及びイソ酪酸（２．６０ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）、
及び個体担持トリフェニルホスフィン（７５重量％；４０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
を含有するアセトニトリル（０．３８ｍＬ）溶液にトリクロロアセトニトリル（７．６８
μＬ、７７．０μｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃で
１５分間加熱した。混合液を雰囲気温度に冷却し、ろ過し濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−
１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリ
ル）により精製し標記化合物（５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３２．１。

ステップＤ：７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−５−カルボン酸
７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５
−カルボン酸メチル（５．０ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）を含有するメタノール（０．１６
ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；６３．８μＬ、６３．８μｍｏｌ）を添加し
た。混合液を５０℃で撹拌した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し、塩酸（６．
０Ｍ；１０．６μＬ、６．３８μｍｏｌ）を添加した。混合液を濃縮して３食塩相当量を
含有する標記化合物（８．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３００．１。

ステップＥ：７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１，３−ベンゾオ
キサゾール−５−カルボキサミド
３食塩相当量を含有する７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，３−
ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（８．５ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）、（１Ｒ）−１
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（３．
３５ｍｇ、１７．０μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（８．８μＬ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１６ｍＬ）溶液に、Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．３５ｍｇ、２８．０
μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザンゾトリアゾール（１．０９ｍｇ、８．０μｍｏ
ｌ）を添加した。混合液を５０℃で１８時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％
水／アセトニトリル→０．０５％水酸化アンモニウム含有５％水／アセトニトリル）によ
り精製し標記化合物（２ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値＝４０９．１６６２。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２３（１Ｈ、ｍ）、８．１
６（３Ｈ、ｍ）、７．９９（１ Ｈ、ｓ）、７．３７（２ Ｈ、ｍ）、５．４４、１ Ｈ
、ｍ）、３．９０（３ Ｈ、ｓ）、３．４４（１ Ｈ、ｍ）、２．３４（３ Ｈ、ｓ）、
１．６５（３ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１１ Ｈｚ）、１．３７（６ Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７５
Ｈｚ）。

実施例７．２５

２−Ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−[２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−１，３−ベンゾキサゾール−５
−カルボキサミド
ステップＡ：３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．００ｇ、７．２５ｍｍ
ｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）二
水和物（５．５０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌
した。１０分後、水を添加し、有機物は酢酸エチル（５回）を使用して抽出した。有機層
を併せ、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１
００％ジクロロメタン→８５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し標記化合物（
３．６５７ｇ、純度５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝２４６．１。

ステップＢ：７−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カ
ルボン酸メチル
３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．００ｇ、４．０６ｍｍ
ｏｌ、純度５０％）、２，２−ジメチルプロパン酸（０．８３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、
及び個体担持トリフェニルホスフィン（７５重量％；４．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を
含有するアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にトリクロロアセトニトリル（８１５μＬ、８
．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃で１０分間
加熱した。混合液を雰囲気温度に冷却し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（２４５
ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝３１２．１。

ステップＣ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオ
キサゾール−５−カルボン酸メチル
７−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メ
チル（２１８ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）―ボロン酸（０．
１４７ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、３，３‘，３’‘−ホスフィニジネトリス（ベンゼン
スルホン酸）三ナトリウム塩（３４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（３．９２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．１００ｍＬ、
０．６９８ｍｍｏｌ）からなる混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６２ｍＬ
）及び水（０．８７ｍＬ）を添加した。混合液を８０℃に加熱した。３０分後、混合液を
雰囲気温度に冷却し酢酸エチルを添加した。有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキ
サン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（０．２０９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２８．３。

ステップＤ：２−Ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオ
キサゾール−５−カルボン酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
−５−カルボン酸メチル（０．２０９ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（
２．１ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を
添加した。混合液を５０℃で撹拌した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し塩酸（
６．０Ｍ；０．３１９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を濃縮して３食塩相
当量を含有する標記化合物（３０８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３１４．２。

ステッＥ：２−Ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１
−[２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル]エチル｝−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−５−カルボキサミド
３食塩相当量を含有する２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、７４．０μｍｏｌ）、（１Ｒ）−
１−[２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル]エタンアミンジヒドロ塩酸塩（
１９．５ｍｇ、７４．０μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３３．７μＬ、０．３０
７ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０９ｍＬ）溶液に、Ｎ−
[２−（ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０．６ｍｇ、
１０７μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．２ｍｇ、３１．
０μｍｏｌ）を添加した。混合液を４０℃で１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、
９５％水／アセトニトリル→０．０５％水酸化アンモニウム含有５％水／アセトニトリル
)により精製し標記化合物（２２．６ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]実測値＝４８７．
１７６６。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．１５（２ Ｈ、
ｓ）、８．２０（１ Ｈ、ｓ）、８．１４（１ Ｈ、ｓ）、８．０２（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝
６．７０ Ｈｚ）、７．４５（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６５ Ｈｚ）、５．３３（１ Ｈ、
ｍ、Ｊ＝７．０９ Ｈｚ）、１．６３（３ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０７ Ｈｚ）、１．４７（
９ Ｈ、ｓ）。

実施例８．２

４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル]−１，３−ベンゾオキサゾール−
６−カルボキサミド
ステップＡ：４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を含有す
るジクロロメタン（７１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）からな
る溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．９３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合
液を雰囲気温度で撹拌した。１５分後、混合液を飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止した。
塩酸（１．０Ｍ）を添加し混合液をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を併せ、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー(１００％ヘキサン→１００％酢酸エチル)により精製し標記化合物(１．２ｇ)を得
た。ＬＣ−ＭＳ[Ｍ]＝２４６．０。

ステップＢ：６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
メチル
４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏ
ｌ）、（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、３，３‘
，３’‘−ホスフィニジネトリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（１９５．０ｍ
ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
及びジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．２ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を添加した。混合液を
８０℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し酢酸エチルを添加した。有
機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー(１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル)により精製
し標記化合物(０．２７ｇ)を得た。ＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋１]＝２６２．２。

ステップＣ：６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル（０
．２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（３．５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリ
ウム（１．０Ｍ；６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃で撹拌した
。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し塩酸（６．０Ｍ；１．０４ｍＬ，６．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合液を濃縮して３食塩相当量を含有する標記化合物（６１５ｍｇ）
を得た。ＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋１]＝２４８．２。

ステップＤ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エチル６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（０．１ｇ
、０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）エタンアミン塩酸塩（４０．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−[２−（ジメ
チルアミノ）エチル]−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．１ｍｇ、０．２９ｍ
ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１．４ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液にＮ−メチルモル
ホリン（９２μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１
８時間後、混合液をろ過した。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０
．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル)により精製し標記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩（７２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７９．２。

ステップＥ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール
−６−カルボン酸
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル６−
アミノ−４‘−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（１０．０ｍｇ、
２８．０μｍｏｌ）、及びイソ酪酸（４．９４ｍｇ、５６．０μｍｏｌ）及び個体担持ト
リフェニルホスフィン（７５重量％；２９．４ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）を含有するアセ
トニトリル（０．２８ｍＬ）溶液にトリクロロアセトニトリル（５．６３μＬ、５６．０
μｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃で１０分間加熱し
た。混合液を雰囲気温度に冷却し、ろ過し濃縮した。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、９５％水
／アセトニトリル→０．０５％水酸化アンモニウム含有５％水／アセトニトリル)により
精製し標記化合物（３．３ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]実測値＝４０９．１６８３。

実施例９．８

４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−６−カルボキサミド
ステップＡ：４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を含有するジクロ
ロメタン（６５．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）からなる溶
液にＮ−ブロモスクシンアミド（２．６９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を
雰囲気温度で撹拌した。１５分後、混合液を飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止した。塩酸
（１．０Ｍ）を添加し、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を併せ、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した（３．６５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝
２６１．０。

ステップＢ：４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（３．６５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を含
有するジクロロメタン（３５ｍＬ）及びメタノール（３５ｍＬ）からなる溶液にトリメチ
ルシリル−ジアゾメタン（８．７４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。
混合液を雰囲気温度に加温し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサ
ン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（１．５４ｇ）を得た。ＬＣ
−ＭＳ［Ｍ］＝２７５．１。

ステップＣ：６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸メチ
ル
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）
、（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（０．７６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、３，３，‘
３’‘−ホスフィニジネトリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（０．１８ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジ
イソプロピルアミン（０．５２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１３．６ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を添加した。混合液を８０℃に
加熱した。１時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し酢酸エチルを添加した。有機層を硫酸
マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサ
ン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し標記化合物（０．９３ｇ）を得た：ＬＣ
−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２９１．２。

ステップＤ：５，６−ジアミノ−４‘−フルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル
６−アミノ−４‘−フルオロ−５−ニトロビフェニル−３−カルボン酸メチル（０．４
２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ）溶液
に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気
温度で４時間撹拌し冷蔵庫で１８時間貯蔵した。飽和塩化アンモニウム、水、及び酢酸エ
チルを添加した。混合液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシ
ウムで脱水しろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン
→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し標記化合物（０．１７ｇ）を得た：
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６１．２。

ステップＥ：４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−カルボン酸メチル
５，６−ジアミノ−４‘−フルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル（０．１９ｇ、
０．７３ｍｍｏｌ）及び個体担持トリフェニルホスフィン（７５重量％；０．７７ｇ、２
．２ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２．４ｍＬ）溶液にトリクロロアセトニトリ
ル（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロウェーブ反応装置
中１５０℃で１０分間加熱した。混合液を雰囲気温度に冷却し、ろ過し濃縮した。逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／
アセトニトリル）により精製し標記化合物（１８６ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］
＝３１３．２。

ステップＦ：４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−
カルボン酸メチル（１０．０ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６．１ｍｇ
、８０．０μｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４μＬ）溶液にヨー
ドメタン（３．０μＬ、４８．０μｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で１５分間
撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ
酢酸含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物（６．４ｍｇ）を得た：ＬＣ
−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２７．１。

ステップＧ：４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−６−カルボン酸
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−６−カルボン酸メチル（６．４ｍｇ、２０μｍｏｌ）を含有するメタノール（６
５μＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加
した。混合液を５０℃で撹拌した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し塩酸（６．
０Ｍ；１９．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を濃縮して３食塩相当量を
含有する標記化合物（１２．５ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３１３．２。

ステップＨ：４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（
１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
３食塩相当量を含有する４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−メチ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（１２．５ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）、
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
塩酸塩（４．５３ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０．４μＬ、
０．０９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（０．１９ｍＬ）溶液に、Ｎ−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−Ｎ‘−メチルカルボジイミド塩酸塩（６．３３ｍｇ、３３．０μｍｏｌ
）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．２８ｍｇ、９．４μｍｏｌ）
を添加した。混合液を５０℃で撹拌した。１時間後、少量の水及びトリフルオロ酢酸を添
加した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢
酸含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（６．９
ｍｇ）を得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値＝４２２．１９７９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２３（１ Ｈ、ｍ）、８．１６（３ Ｈ、ｍ）、７
．９９（１ Ｈ、ｓ）、７．３７（２ Ｈ、ｍ）、５．４４（１ Ｈ、ｍ）、３．９０（
３ Ｈ、ｓ）、３．４４（１ Ｈ、ｍ）、２．３４（３ Ｈ、ｓ）、１．６５（３ Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．１１ Ｈｚ）、１．３７（６ Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７５ Ｈｚ）。

実施例９．３１

４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メ
チル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
ステップＡ：４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
５，６−ジアミノ−４‘−フルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７
．６８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５２３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）
及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．５８ｇ、１
３．５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．４ｍＬ）引
き続いてＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で３時間
加熱した。ＨＣＬ（７．６８ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、
反応液をマイクロウェーブ用バイアルに移し、マイクロウェーブで１２５℃１５分間加熱
した。反応液を冷却しろ過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→
０．１％ＴＦＡ含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物（０．４１２ｇ）
を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３４３．３。

ステップＢ：４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及び
炭酸セシウム（２９７ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（０．７３０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を
添加した。雰囲気温度で２．５時間撹拌した。ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％
水／アセトニトリル→０．１％ＴＦＡ含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化
合物（４０ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３５７．２。

ステップＣ：４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（８３．７ｍｇ、０．２３５
ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．７０５
ｍＬ、１Ｍ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロウェーブ中１００℃で
１５分間加熱した。ＨＣｌ（０．３５２ｍＬ、２Ｍ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合液を濃縮した。３食塩相当量を含有する標記化合物（１２２ｍｇ）を更に精製せず
にそのまま使用した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３４３．２。

ステップＤ：４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−１−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ、０．２３６ｍ
ｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エ
タンアミン塩酸塩（４６．３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール（３．２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（７９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）からなる混合
物に、ＤＭＦ（０．４７１ｍＬ）引き続いてトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７
０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で３０分間加熱した。反応液を冷却しろ過し
た。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％ＴＦＡ含有５％水／
アセトニトリル）により精製し標記化合物（８７．４ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１
］＝４５２．４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３−ｄ）：δ ７．９４（２
Ｈ、ｍ）、７．９０（１ Ｈ、ｓ）、７．７７（１ Ｈ、ｓ）、７．２０（１ Ｈ、ｄ
、Ｊ＝７．７３ Ｈｚ）、７．１５（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５１ Ｈｚ）、５．６６−５
．５９（１ Ｈ、ｍ）、５．４７（１ Ｈ、ｓ）、３．７８（３ Ｈ、ｓ）、３．０２（
２ Ｈ、ｓ）、２．３９（３ Ｈ、ｓ）、１．７４（５ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１４ Ｈｚ）
、１．３５（６ Ｈ、ｓ）。

実施例１１．１

７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ステップＡ：３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−ニトロ安息
香酸メチル
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を含有す
るＤＭＳＯ（１０．０４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．８２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）
及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９８５ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合液を雰囲気温度で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム及
びＥｔＯＡｃを混合液に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を併せ
、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮し、それ以上精製せずに標記
化合物（３．１８ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６９．２。

ステップＢ：４−アミノ−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］安息
香酸メチル
３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸メチル
（２．６９ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２．１３ｇ、２．００
５ｍｍｏｌ、１０％）からなる混合物にＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）を添加した。反応液
を減圧し、次に窒素で満たし（３回）、減圧を終了時に水素バルーン下に置いた。反応液
を雰囲気温度で３時間撹拌した。混合液をセライトでろ過しメタノールで洗浄した。ろ液
を濃縮し標記化合物（２．５９ｇ）を得、それ以上精製せずに使用した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ
＋１］＝２３９．３。

ステップＣ：４−アミノ−３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
アミノ］安息香酸メチル
４−アミノ−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］安息香酸メチル
（１．５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１２．５９ｍＬ）溶液に臭素（０．
３２４ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応は全臭素を添加して完了した
。反応混合液を亜硫酸ナトリウムで反応停止しＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ
（３回）で洗浄した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで脱水しろ過し濃縮した。逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％ＴＦＡ含有５％水／アセトニト
リル）により精製し標記化合物（０．５３８ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ］＝３１７．２
。

ステップＤ：６−アミノ−４‘−フルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）アミノ］ビフェニル−３−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］安
息香酸メチル（５１３ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．２６
ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５３ｍｇ、３．２
３ｍｍｏｌ）、及び４，４‘，４’‘−ホスフィントリイルトリベンゼンスルホン酸ナト
リウム塩（４８．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＤＭＦ（２．４３ｍ
Ｌ）及び水（０．８０９ｍＬ）引き続いてジイソプロピルアミン（０．４６１ｍＬ、３．
２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に栓をし、８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し
、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止しＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回
）で洗浄し、有機層を併せて水（３回）及びブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニ
トリル→０．１％ＴＦＡ含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物（３７７
ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３３．３。

ステップＥ：７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ル
６−アミノ−４‘−フルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ
］ビフェニル−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を含有するジ
クロロメタン（１６．２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５０
ｍｍｏｌ）引き続いてジクロロメタン（５．４２ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（８０．
０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で４時間加熱した。反応液を
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタンで希釈した。水層をｐＨ＝１４に調
整した。水層をジクロロメタン（５回）で洗浄した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで
脱水し、ろ過し濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０
５％ＮＨ_４ＯＨ含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物（８１．０ｍｇ）
を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝３５９．２。

ステップＦ：７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（８０．
０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（０．４４６ｍＬ）溶液に水酸化ナト
リウム（０．４４６ｍＬ、１Ｍ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロウ
ェーブ中１００℃で１５分間加熱した。水酸化ナトリウム（０．４４６ｍＬ、１Ｍ、０．
４４６ｍｍｏｌ）を更に添加し、マイクロウェーブ中１００℃で更に２０分間加熱した。
ＨＣｌ（０．４４６ｍＬ、２Ｍエーテル溶液、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
液を濃縮して４食塩相当量を含有する標記化合物（１２８ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ
＋１］＝３４５．３。

ステップＧ：７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサ
ミド
７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０
．０６９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）エタンアミン塩酸塩（１３．６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（（１．８８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏ
ｌ）からなる混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３８ｍＬ）引き続いてト
リエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で
１．５時間加熱した。反応液を冷却しろ過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／ア
セトニトリル→０．１％ＴＦＡ含有５％水／アセトニトリル）により精製し標記化合物（
１２．５ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］＝４５４．４；ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］実測値
＝４５４．１８８４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３−ｄ）：δ ７．６５
（１ Ｈ、ｓ）、７．５１−７．４７（３ Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１５（２ Ｈ、ｍ
）、６．９７（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８１ Ｈｚ）、５．６０−５．５２（１ Ｈ、ｍ）
、３．８５（２ Ｈ、ｓ）、３．１２（１ Ｈ、ｓ）、２．３５（３ Ｈ、ｓ）、１．６
９（３ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１０ Ｈｚ）、１．２９（６ Ｈ、ｓ）。

アッセイ
インビボ内臓痛モデルラット
実験開始時の体重１５０〜１８０ｇ（実験当たりの最大較差＝４０ｇ）のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄ラットを使用する。実験の少なくとも５日前までに動物を実験室に
搬送し、その間、実験室の条件に馴化させる。ラットは木材を敷いたマクロロンケージ（
４１×２５×１４ｃｍ又は４４×２８×１９ｃｍ）に４、５又は６匹の群で収容し、試験
時まで（又は他の指定通りに）飼料と水を自由摂取させる。動物舎を２１±３℃に制御し
た雰囲気温度と４０〜７０％に維持した相対湿度下、７．００から１９．００の間人工照
明下（１２時間）に維持する。臨床徴候及び死亡率に関する情報も実験データと共に記録
する。

一晩絶食後、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄ラットを軽く麻酔（イソフルラン）し
、長さ５ｃｍのカニューレを使用して１％酢酸（１．５ｍｌ）を結腸に注入する。７５分
間の回復時間後、ラットを再び軽く麻酔し（イソフルラン）、カテーテルに固着した長さ
１．５ｃｍのラテックスバルーンを肛門から下行結腸と直腸に挿入する。直後に麻酔を中
止する。１５分後に試験物質を経口投与する。投与６０分後にバルーンを水１．２ｍｌで
充填し、１０分間、腹部収縮回数を計数する。

１群当たりラット１０匹を試験する。試験は盲検法で実施する。試験物質を３用量で評
価し、ビヒクル群と比較する。ラットを実験終了時に、Ｏ_２／ＣＯ_２（２０％／８０％）
混合物、引き続いてＣＯ２に暴露することによって安楽死させる。データをマン・ホイッ
トニーのＵ検定を使用して処理群をビヒクル対照と比較することにより分析することがで
きる。

インビボＬ５脊髄神経結紮モデル：
ａ．手術及び術後ケア
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）処置のために、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系雄ラット（１
００〜２００ｇ；Ｈａｒｌａｎ社製）をイソフルラン（１〜５％；吸入）を使用して麻酔
する。無菌法を使用し、ほぼ脊髄神経Ｌ３からＳ２までを背側正中切開する。鋭的及び鈍
的剥離操作を併用し、Ｌ６／Ｓ１後部関節間突起を露出する。Ｌ６横突起を露出させて除
去し、Ｌ４及びＬ５脊髄神経を椎間孔から出ている部分の末端側に露出する。次に、Ｌ５
神経を６−０絹縫合糸で堅く結紮する。筋肉を４−０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚を創傷用
クリップで閉じる。術後モニターを実施し、動物が最少量の疼痛に曝されるように保証す
る。動物を２匹ずつ床敷きして収容し、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏ
ｕｒｃｅスタッフが術後３日間毎日（２回）モニターし、次に研究者が起こり得る苦痛の
徴候を毎日モニターする。

ｂ．行動試験
手術の前に、一連の較正済みｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（０．２５〜１５ｇ）を左
後足に押し当て、ディクソン「アップダウン」法（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈ ５３：５５， １９９４）を使用して引っ込め閾値中央
値を求めることによって、ラットの手術前の機械的後足引っ込め閾値を試験する。ラット
を高所のメッシュ状亜鉛めっき鋼プラットフォーム上の個別のプラスチックチャンバーに
収容し６０分間馴化させる。手術前の機械的後足引っ込め閾値を求め、閾値＜１５ｇのラ
ットを試験から除外する。手術前の引っ込め閾値の測定後、ラットを上記ＳＮＬ法にかけ
る。外科処置後２８〜３５日の間に、上記方法を使用してラットの手術後閾値を試験し、
後足引っ込め閾値＜４．０ｇを示す動物を異痛症（即ち機械的痛覚過敏）とみなす。ＳＮ
Ｌ誘発性機械的痛覚過敏に及ぼす試験化合物の効果は、ビヒクル対照群及び陽性対照プレ
ガバリン（２０ｍｇ／ｋｇ，経口）投与群と共に試験化合物を投与することにより測定す
る。式：

を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＳＮＬモデルにおける効力を、
評価する。

試験の終わりに、ＣＯ２を使用し全てのラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体分析用に
血漿と脳組織を採取する。

インビボ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデル
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系雄ラット（３００〜４００ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉ
ｖｅｒ社製）の左後足底面にＣＦＡ（２００μｌ，０．５ｍｇ／ｍｌ）の皮内注射をし、
引き続いてケージに戻し、柔らかい床敷上で飼育する。ＣＦＡ注射７２時間後、ラットを
タオルでくるみ、後足（左又は右）を改良型ランダルセリット式足挟み装置（Ｓｔｏｅｌ
ｔｉｎｇ社製，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）に挿入することにより、ラットのＣＦＡ後機
械的後足引っ込め閾値を試験する。レバーに装着したプラスチック棒を後足の背に当て、
ラットが声を上げるか又はその後足を棒から引っ込めるまで強めながら後足に力を加える
。この時点でラットの後足引っ込め閾値を記録する。機械刺激を各後足に２回加え、左右
後足双方のＣＦＡ後機械的後足引っ込め閾値の平均値を求める。ＣＦＡ後引っ込め閾値の
測定後、ラットに試験化合物、ビヒクル又は陽性対照ナプロキセン（３０ｍｇ／ｋｇ、経
口）を投与し、炎症を起こした（ＣＦＡ）後足の引っ込め閾値に及ぼす化合物の効果を求
める。式：

を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることにより、ＣＦＡモデルにおける効力を
評価する。

試験の終わりに、ＣＯ２を使用して全てのラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体分析用
に血漿と脳組織を採取する。

健常ラットにおける膀胱内圧測定
体重２５０〜３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラ雌ラットを温度及び光を制
御した室（１２時間明暗サイクル）に収容し、飼料と水を自由摂取させた。動物をウレタ
ン（１．０ｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを追加して投与した。
下腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱穹窿部にポリエチレ
ンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で生理的食塩水を膀
胱内注入した。膀胱内圧は圧力変換器を使用して測定し、多チャネルデータ収集システム
（Ｐｏｗｅｒ ｌａｂ，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製，Ｂｉｏｐａｃ ｓｙｓｔｅ
ｍｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用しサンプリングレート１０Ｈｚ
でシグナルを記録した。生理的食塩水の膀胱内注入により排尿間隔及び排尿圧の間が安定
していることを確認した後、薬剤を静脈内投与した（０．２５ｍｌ／ｋｇ）。Ｃｈａｒｔ
プログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を使用して投与前（基
線）と投与後５〜３０分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）及び排尿圧（最大膀胱
内圧）を得て、基線に対する比を計算した。

酢酸誘発性反射亢進モデルラットにおける膀胱内圧測定：
体重２５０〜３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットを温度及び光を制御
した室（１２時間明暗サイクル）に収容し、飼料と水を自由摂取させた。動物をウレタン
（１．０ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを追加して投与した。下
腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱穹窿部にポリエチレン
カテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で膀胱内注入した。膀
胱内圧は圧力変換器を使用して測定し、多チャネルデータ収集システム（Ｐｏｗｅｒ ｌ
ａｂ，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製，Ｂｉｏｐａｃ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒ
ａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用しサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録
した。生理的食塩水の膀胱内注入により排尿間隔と排尿圧の間が安定していることを確認
した後、０．２５％酢酸含有生理的食塩水を同じ注入速度で注入した。３０〜６０分後、
注入ポンプを使用し速度１０μｌ／ｍｉｎで薬剤を静脈内に注入した。Ｃｈａｒｔプログ
ラム（ｖ５．５．４，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を使用して投与前（基線）と
薬剤注入後３０〜４５分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）及び排尿圧（最大膀胱
内圧）を得て、基線に対する比を計算した。

ヒトＰ２Ｘ_３及びＰ２Ｘ_２／３安定細胞株の作製−ヒトＰ２Ｘ_３受容体ｃＤＮＡ（受入
番号ＮＭ＿００２５５９）を５’ＸｈｏＩ−３’ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとして発現
ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にサブクローニングした。
ヒトＰ２Ｘ_２受容体ｃＤＮＡ（受入番号ＮＭ＿１７４８７３）を５’ＥｃｏＲＩ−３’Ｎ
ｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｎｅｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）にサブクローニングした。ヒトＰ２Ｘ３発現構築物を、製
造業者の指示に従いＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製
）を使用して、Ｆｌｐ−ｉｎ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にトランスフェ
クトした。アカゲザルＰ２Ｘ３のｆｌｐ組換えに陽性の細胞をハイグロマイシン１５０μ
ｇ／ｍｌを使用して選択した。安定なヒトＰ２Ｘ_３細胞株に、上記のようにＬｉｐｏｆｅ
ｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用してヒトＰ２Ｘ_２発現構築物を同時トランスフェクトし、
同時トランスフェクトした細胞をハイグロマイシン１００ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌの
Ｇ４１８を使用して選択した。安定なＰ２Ｘ３細胞株を、１０％ＦＢＳ、ハイグロマイシ
ン１００μｇ／ｍｌ、及びペニシリン１００単位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μ
ｇ／ｍｌを添加したＤＭＥＭで増殖し、３７℃、湿度９５％で維持した。安定なＰ２Ｘ_２
／３細胞株を５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を添加した以外は上記の通りに増殖した。

アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定−蛍光イメージングプレ
ートリーダー（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を利用し、カル
シウムキレート色素Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して細胞
内カルシウムレベルをモニターした。蛍光をモニターするために励起波長及び発光波長は
夫々４８８ｎｍ及び５３０ｎｍを使用した。測定開始の約２０時間前に、ヒトＰ２Ｘ_３又
はヒトＰ２Ｘ_２／３を発現する細胞を２０，０００細胞／ウェル（２０μｌ／ウェル）の
密度で３８４ウェル黒色プレートに撒いた。測定当日にローディングバッファー（ハンク
ス平衡塩溶液，２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＢＳＡ０．１％、２．
５ｍＭプロベネシド、ＴＲ−４０、Ｆｌｕｏ−４、及びＮａＣｌに代えて１３８ｍＭ Ｎ
ＭＤＧ）２０μｌを加え、暗所下室温で６０分間細胞に色素を負荷させる。アゴニスト添
加１０分前、アンタゴニストを容量１０μｌで加え、室温で培養した。この期間に、３秒
間隔、次いで１０秒間隔で蛍光データを採取する。アゴニストα，β−ｍｅＡＴＰを６倍
濃度で加える（［α，β−ｍｅＡＴＰ］_最終＝ＥＣ_５０）。アゴニスト添加後、５秒間隔
で蛍光を測定し、基線蛍光と比較したピーク相対蛍光単位（ＲＦＵ）の増加に基づいて分
析した。式：

により、ピーク蛍光を使用して、各アンタゴニスト濃度における阻害効果を求めた。

インビトロ電気生理学的アッセイ−ヒトＰ２Ｘ_３受容体を発現する細胞を測定の２０〜
３２時間前に６５〜８５％コンフルエントまで増殖した。細胞をトリプシンで解離し、遠
心分離し、１×１０^６細胞／ｍｌの細胞密度で浴溶液に再懸濁し、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓ
ｓに負荷した。浴溶液は、ｐＨ７．２で、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍ
Ｍ ＣａＣｌ_２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１１．１ｍＭグル
コースを含有した。細胞内液は、１４０ｍＭ アスパラギン酸Ｋ、２０ｍＭ ＮａＣｌ、
５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含有しｐＨ７．２、又は３０ｍＭ ＣｓＣｌ
、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１２０ｍＭ ＣｓＦ、５ｍＭ ＮａＦ、２
ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有しＣｓＯＨでｐＨ７．３に調整した。アゴニストストック溶液は
、Ｈ_２Ｏで調製し使用前に浴溶液で希釈した。全てのアンタゴニストは、ＤＭＳＯの１０
ｍＭストック溶液として調製し、使用前に浴溶液で希釈した。全ての実験は、全細胞のパ
ッチクランプ配置下の細胞で室温にて実施した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ装置では個別の
１６細胞までを同時にパッチチクランプすることができた。ＣＴＰ非在下での２分間アン
タゴニストインキュベーションを伴うＣＴＰ（１００μＭ；２秒間）を繰返すことによっ
て基線応答を設定した。アンタゴニストプレインキュベーション後に１００μＭ ＣＴＰ
及びアンタゴニストを同時投与し、アンタゴニストの阻害効果を測定した。次に一定濃度
範囲のアンタゴニストを使用して同一細胞でこれらの段階を繰返した。いかなる個別の細
胞に関しても、最大５種類の濃度のアンタゴニストを試験した。対照Ｐ２Ｘ_３電流振幅（
Ｉ_{Ｐ２Ｘ３−（対照）}）は、アンタゴニストインキュベーション前の最後の２回のアゴニ
スト添加からのピーク電流振幅の平均とした。アンタゴニスト存在下のピークＰ２Ｘ３電
流振幅（Ｉ_{Ｐ２Ｘ３−（薬剤）}）を使用して、式：

に従い、各アンタゴニスト濃度における阻害効果を計算した。

少なくとも２個の独立した細胞で各濃度のアンタゴニストを試験した。Ｐ２Ｘ_３電流を
５０％阻害するために要求される薬剤の濃度（ＩＣ_５０）を、各濃度での平均阻害率％デ
ータにヒルの式を適合することによって求めた。式：

Ｐ２Ｘ_２／３のインビトロ電気生理学的アッセイ−二のプロトコル変更、即ち、１）ア
ゴニストとして３０μＭ α，β−ｍｅＡＴＰを使用し；２）電流振幅を２秒間アゴニス
ト適用の最後に測定した、以外は上記のようにＰ２Ｘ_２／３を測定した。

本明細書に記載するアッセイを使用した結果、本発明の化合物はＰ２Ｘ_３受容体に対し
て活性であることが判明した。式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｘ_３受容体に対し１００μＭ以下の
ＩＣ_５０活性を有する。式Ｉの化合物の多くは、２００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。例
えば、下記化合物は「アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定」に
おいてＩＣ_５０＜２５０ｎＭである。特に、例えば、実施例３．１４はＩＣ_５０＝１２ｎ
Ｍ、実施例３．７４はＩＣ_５０＝６．４ｎＭ、実施例４．３はＩＣ_５０＝２００ｎＭ及び
実施例５．５はＩＣ_５０＝６１ｎＭである。

Claims (18)

1. 構造式Ｉ：
   

   

   
   ［式中、
   Ａはベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロン、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル
   、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はその位置異性体を表し；
   Ｂはフェニル又はピリジルを表し；
   Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、Ｃ_３−１０シクロアルキ
   ル、Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＨ、−Ｏ−、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘ
   テロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、又はＣ_１−６アルコキシを表し；前記
   アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、又はＣＮの１〜３個の基で場合により置換され
   ており；
   Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＨを表し；
   Ｒ^３はＣＲ^２Ｒ^４Ｒ^５、（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_{５
   −１０}ヘテロシクリルを表し、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ
   基で場合により置換されており；
   又はＲ^２とＲ^３はそれらが結合している窒素と一緒になり、１〜３個のＲ^ａの基で場合に
   より置換されたＣ_５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
   Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^２、ＣＨＦ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘ
   テロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６
   アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、ＣＦ_３、ＣＦ_２、Ｃ（Ｏ）_１−２Ｒ^２、又はＣ_１−６
   アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは１〜３
   個のＲ^ａ基で場合により置換されており；
   Ｒ^６は水素、ＯＲ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＲ^２、Ｃ_１−６ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ
   _２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキ
   ル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換
   されており；
   Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ^２（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、−Ｏ−
   、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｃ（Ｒ^２）_２
   ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｏ
   Ｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、又は（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリールを
   表し、前記ヘテロシクリル及びアリールはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
   （ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３又はＣＮの１〜３個の基で場合により置換されており；及びｎは０〜
   ４を表す］
   の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び個々のエナンチオマー及びジアステレオマー
   。
2. −Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３がＡ上の炭素に結合している請求項１記載の化合物。
3. Ｂがフェニルである請求項１記載の化合物。
4. Ｂがピリジルである請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^６が水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_{３−
   １０}シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロ
   シクリルから成る群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ
   シクリルが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（
   ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル
   、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、
   （ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリ
   ル、Ｃ_１−６アルキル、及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルであり、その全てが
   １〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている請求項２記載の化合物。
6. Ｒ^６が水素、（ＣＨ_２）_ｎシクロプロピル、（ＣＨ_２）_ｎフェニル、（ＣＨ_２）_ｎピリ
   ジル、（ＣＨ_２）_ｎピリミジニル、（ＣＨ_２）_ｎイミダゾリル、及び（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３
   から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルが１〜３個
   のＲ^ａ基で場合により置換されており、Ｒ^３が（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎ
   オキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨ
   Ｒ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、又は（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル
   で置換されている請求項５記載の化合物。
7. 式ＩＩ：
   

   

   
   ［式中、
   ＹはＣＨ、ＸはＣＲ^６又はＮ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２
   はＨであり；Ｒ^６は水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２
   ）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_{５−
   １０}ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、
   アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３
   は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジ
   ニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニ
   ル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチア
   ゾリル、Ｃ_１−６アルキル、及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から
   選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
   の請求項１記載の化合物。
8. 式ＩＩＩ：
   

   

   
   ［式中、
   ＹはＣＨ、ＸはＣＲ^６又はＮ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２
   はＨであり；Ｒ^６は水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２
   ）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_{５−
   １０}ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、
   アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３
   は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジ
   ニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニ
   ル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチア
   ゾリル、Ｃ_１−６アルキル、及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から
   選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
   の請求項１記載の化合物。
9. 式ＩＶ：
   

   

   
   ［式中、
   ＹはＣＨ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^６は
   水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シク
   ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル
   から成る群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル
   は１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、
   （ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリア
   ゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリ
   ル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、
   及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から選択され、その全てが１〜３
   個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
   の請求項１記載の化合物。
10. 式Ｖ：
    

    

    
    ［式中、
    ＹはＣＨ、ＸはＣＨＲ^６又はＮ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ
    ^２はＨであり；Ｒ^６は水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ
    _２）_ｎＣ_３−１０シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_{５
    −１０}ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル
    、アリール及びヘテロシクリルは１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ
    ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミ
    ジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジ
    ニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチ
    アゾリル、Ｃ_１−６アルキル、及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群か
    ら選択され、その全てが１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
    の請求項１記載の化合物。
11. 式ＶＩ：
    

    

    
    ［式中、
    ＹはＣＨ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^６は
    水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シク
    ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル
    から成る群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル
    は１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、
    （ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリア
    ゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリ
    ル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、
    及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から選択され、その全てが１〜３
    個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
    の請求項１記載の化合物。
12. 式ＶＩＩ：
    

    

    
    ［式中、
    ＹはＣＨ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^６は
    水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シク
    ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル
    から成る群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル
    は１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、
    （ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリア
    ゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリ
    ル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、
    及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から選択され、その全てが１〜３
    個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
    の請求項１記載の化合物。
13. 式ＶＩＩＩ：
    

    

    
    ［式中、
    ＹはＣＨ、Ｒ^１はＨ、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^６は
    水素、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−１０シク
    ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル
    から成る群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル
    は１〜３個のＲ^ａ基で場合により置換されており；及びＲ^３は（ＣＨＲ^２）_ｎピリジル、
    （ＣＨＲ^２）_ｎオキシドピリジル、（ＣＨＲ^２）_ｎピリミジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎトリア
    ゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎフェニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラジニル、（ＣＨＲ^２）_ｎピラゾリ
    ル、（ＣＨＲ^２）_ｎオキサジアゾリル、（ＣＨＲ^２）_ｎチアゾリル、Ｃ_１−６アルキル、
    及び（ＣＨＲ^２）_ｎＣ_３−６シクルアルキルから成る群から選択され、その全てが１〜３
    個のＲ^ａ基で場合により置換されている］
    の請求項１記載の化合物。
14. 表１から表１１に示された化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び個々のエナンチオ
    マー及びジアステレオマー。
15. 表３、表４、表５、表７、表９、表１１：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    に表された請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び個々のエナンチオ
    マー及びジアステレオマー。
16. 不活性担体及び有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
17. 当該処置を必要とする哺乳動物患者における慢性又は急性疼痛を治療又は予防し、癲癇
    を治療又は制御し、又は睡眠の質を高めるための方法であって、前記患者に対し治療上有
    効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び個々のエナン
    チオマー及びジアステレオマーを投与することを含む当該方法。
18. オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５Ｈ
    Ｔ、５ＨＴ_１Ａ受容体の完全又は部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ナトリウムチャネ
    ルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又は
    アンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴ
    ニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（Ｓ
    ＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）
    、三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸塩、ノルエピ
    ネフリン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミ
    ンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非
    定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト
    、ニューロンチン（ガバペンチン）及びプレガバリンから成る群から選択される１種以上
    の治療上活性な化合物を更に含む請求項１６記載の組成物。