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JP2012516842A - 代謝症候群の抑制のためのスファランサス・インディクスおよびガルシニア・マンゴスターナ由来の組成物 - Google Patents

代謝症候群の抑制のためのスファランサス・インディクスおよびガルシニア・マンゴスターナ由来の組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される医薬品／栄養補助食品／食品の成分ならびに、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて含むそれらの組成物に関する。当該成分および組成物は、肥満、代謝症候群、糖尿病および他の代謝障害の抑制、予防および治療のため、そしてエネルギー消費を調節するため、冠動脈および腹大動脈における動脈硬化性プラークを予防するため、インスリン感受性を増大させるため、耐糖能を改善するため、トリグリセリドレベルを低下させるため、および哺乳類におけるグルコースレベルのバランスを取るためにも、使用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、スファランサス・インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分およびガルシニア・マンゴスターナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって１つ以上の医薬的および食事療法的に許容される希釈剤、ビヒクル、担体および活性物質またはそれらの混合物を含有する新規な医薬品または栄養補助食品の組成物に関する。
本発明はさらに、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画および活性化合物、植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分またはそれらの組成物であって、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画および活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせたものの、代謝症候群もしくは肥満、および／または代謝症候群および代謝障害に関連または随伴する１つ以上の疾患の徴候を抑制、予防および治療するための使用に関する。
本発明は、代謝症候群、肥満および他の関連または随伴する病態に関連するバイオマーカータンパク質または代謝過程の１つ以上を、スファランサス・インディクス由来成分またはそれらの組成物により改善することにも関する。
スファランサス・インディクスはキク科に属する。これはゴラクムンディ（Ｇｏｒａｋｈｍｕｎｄｉ）としても知られる。これは高度に分岐し、翼状の茎および鋸歯状の翼弁を有する、香りの強い一年草である。葉は、倒卵形の楕円形で、根もとが細く、歯状および鋸歯状である。花は、複頭の球状卵円体である。開花期はインドの条件では１１月から１月までに及ぶ。医学的に有用な部分は、根、皮、葉、花、および種子である。
植物スファランサス・インディクスの開花結実頭部（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｆｒｕｉｔｉｎｇ ｈｅａｄ）は、３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−メチレン−３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−オクタヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−２−オン（７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリドまたは７−ヒドロキシフルラノリド）を主化合物として含む。これは炎症性サイトカインを強力に阻害する。
精油の主成分としてメチルカビコール、α−イオノン、δ−カジネン、ｐ−メトキシ桂皮アルデヒドならびに副成分としてα−テルピネン、シトラールゲラニオール、酢酸ゲラニル、β−イオノン、スフェレン（ｓｐｈａｅｒｅｎｅ）、インディクセン（ｉｎｄｉｃｕｓｅｎｅ）およびスフェラントール（ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｏｌ）（Ｐｅｒｆｕｍ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｏｉｌ Ｒｅｃｏｒｄ．１９５９，５０，７６５；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６０，５４，７９８０ｇ）；７α−ヒドロキシオイデスム−４エン−６，１２−オリド、そのβ−異性体、ジヒドロラクトン、新規セスキテルペン酸、２−ヒドロキシコスト酸、β−オイデスモールおよびイリシン酸（ｉｌｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）（Ｊａｙａｎｔ Ｓ．Ｓｏｈｏｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８８，１５７−１６０）；１１−アルファ−１３−ジヒドロ−３アルファ，７アルファ−ジヒドロキシ−４，５−エポキシ−６ベータ，７−オイデスマノリド、１１アルファ，１３−ジヒドロ−７アルファ−アセトキシ−３ベータ−ヒドロキシ−６ベータ，７−オイデスム−４−エノリドおよび３−ケト−ベータ−オイデスモールなどのオイデスマノイド類（Ｐｕｊａｒ ＰＰ ｅｔ ａｌ，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ．２０００ Ｊｕｎ；７１（３）：２６４−８）ならびにセスキテルペングリコシド（Ｓｈｅｋｈａｎｉ ＭＳ ｅｔ ａｌ，１９９０；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９，２５７３−２５７６）などのスファランサス・インディクス由来の複数の他の化合物が報告されている。
スファランサス・インディクスの非特許文献のいくつかを以下に引用する：
茜草（Ｒｕｂｉａ ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、インドサルサパリラ（Ｈｅｍｉｄｅｓｍｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）、インドセンダン（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ）およびスファランサス・インディクスの抗炎症作用を評価する研究では、スファランサス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ）は、多形核白血球（ＰＭＮＬ）および単球における座瘡プロピオンバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の培養上清においてより誘発された炎症性サイトカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の抑制において有効であることが判明した［Ｊａｉｎ Ａ ｅｔ．ａｌ．；Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００３ Ｊａｎ；１０（１）：３４−８］。
スファランサス・インディクス・リン（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ Ｌｉｎｎ）の頭花からの石油エーテル抽出物は、マウスにおいて試験した場合、貧食作用、血球凝集抗体価および遅延型過敏性の増加に有効であることが判った。石油抽出物は、用量反応関係を示した。２００ｍｇ／ｋｇの用量が至適用量であることが判った。スファランサスは、体液性および細胞性免疫ならびに食細胞機能の両方を刺激することによって免疫調節剤として作用する。［Ｂａｆｎａ ＡＲ ｅｔ．ａｌ；Ｊ Ｈｅｒｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００７；７（１）：２５−３７］。
研究では、ラットにおいて、デキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｓ．ｃ）により誘発される脂質プロフィールの変化に対するスファランサス・インディクス（３００ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ）の水性抽出物の効果が調べられた。エス・インディクス（Ｓ．ｉｎｄｉｃｕｓ）は、血清総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬで有意な減少を示し、ＨＤＬレベルにおいては有意な変化は見られなかった。アテローム発生指数もエス・インディクス投与後に有意に減少しており、したがってこのことはエス・インディクスが潜在的な脂質低下作用を有することを示している［Ｔｅｎｐｅ ＣＲ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｍｅｄ．Ｖｏｌ．０２（４），２００８；４００−４０３］。
近年、別の研究で、ニコチンアミド［１２０ｍｇ ｋｇ（−１）ｉ．ｐ．］およびストレプトゾトシン（ＳＴＺ）［６０ｍｇｋｇ（−１）ｉ．ｐ］によって糖尿病になったラットにおけるスファランサス・インディクスの血糖降下作用が研究された。エス・インディクスを１５日間経口投与すると、血糖値が有意に減少し、肝グリコーゲンおよび血漿インスリン値が増大した。エス・インディクスのアルコール抽出物を投与した空腹時の正常ラットは、経口グルコース負荷試験において有意な改善を示した。グリベンクラミドを基準物質として使用した［Ｐｒａｂｈｕ ＫＳ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６０（７）：９０９−１６］。
上記文献のうち、スファランサス・インディクスによる、代謝症候群に関連するバイオマーカーの改善または代謝症候群もしくは代謝症候群に随伴する病態に対する治療効果について記載するものはない。
スファランサス・インディクスの水性抽出物は、Ｔｅｎｐｅ ＣＲらの研究で使用され、そこでは有意量の７−ヒドロキシフルラノリドが含まれていなかったが、一方、本発明の組成物は、活性化合物として７−ヒドロキシフルラノリドを含む親油性抽出物を含有する。したがって、本発明の組成物は、Ｔｅｎｐｅ ＣＲらの研究で用いられたものとは異なっている。同様に、根および芽茎のアルコール抽出物がＰｒａｂｈｕ ＫＳらの研究で使用されている。しかし、本発明の組成物は、頭花由来であって、主に７−ヒドロキシフルラノリドを含有し、したがって、Ｐｒａｂｈｕ ＫＳらの研究で用いられたものとは異なっている。
スファランサスの特許文献のいくつかを以下に引用する：
ＰＣＴ公開ＷＯ０７０３６９００Ａ２は、生物活性マーカーとして、３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−メチレン−３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−オクタヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−２−オン（７−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド）を含有する植物スファランサス・インディクスの開花結実頭部の抽出物を含む新規な薬草組成物に関する。該特許は、該組成物の製造法にも関する。
日本国特許公開ＪＰ０７１３８１８０Ａ２は、インドセンダン（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ）、シトロネラソウ（Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ ｎａｒｄｕｓ）、オオバゲッキツ（Ｍｕｒｒａｙａ ｋｏｅｎｉｇｉｉ）、スファランサス・インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）、カミメボウキ（Ｏｃｉｍｕｍ ｓａｎｃｔｕｍ）、イボナシツヅラフジ（Ｔｉｎｏｓｐｏｒａ ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）およびフィランサス・ヌリリ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ ｎｕｒｉｒｉ）からなる群から選択される少なくとも１つの薬草から分離される抽出物を含むヒアルロニダーゼの阻害剤、ならびに老化予防ならびに小皺および皮膚の乾燥の予防が可能な化粧品としての使用に関する。
ＰＣＴ公開ＷＯ０６１３４６０９Ａ２は、植物スファランサス・インディクスの抽出物または植物スファランサス・インディクスから得られる化合物群を含む薬草抗癌剤を開示する。これはまた、該薬剤を含む医薬組成物、当該組成物の調製法、ヒトをはじめとする哺乳類におけるあらゆる種類の癌を治療する方法、植物抽出物の調製法および活性成分を得るための方法も開示する。
ＰＣＴ公開ＷＯ０６０１６２２８Ａ２は、腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬製剤または食品サプリメントを調製するための、スファランサス種の植物由来の有効成分中に存在する化合物または化合物群に関する。該発明はさらに、癌の予防および／または治療において有効なスファランサス植物部分から活性成分を単離するための新規な方法にも関する。
米国特許第ＵＳ７３４４７３８号は、２つの薬草組成物の組み合わせ（以下の薬草：ワサビノキ（Ｍｏｒｉｎｇａ ｏｌｅｉｆｅｒａ）、ナハカノコソウ（Ｂｏｅｒｈａｖｉａ ｄｉｆｆｕｓａ）、オノスマ・ブラクテアツム（Ｏｎｏｓｍａ ｂｒａｃｔｅａｔｕｍ）、フイリソシンカ（Ｂａｕｈｉｎｉａ ｖａｒｉｅｇａｔａ）、スファランサス・インディクス（Ｓｐｈｅｒａｎｔｈｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）、ロヒダ（Ｔｅｃｏｍｅｌｌａ ｕｎｄｕｌａｔａ）、クロロフィツム（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔｕｍ ｂｏｒｉｖｉｌｉａｎｕｍ）、ウドンゲ（Ｆｉｃｕｓ ｒａｃｅｍｏｓａ）、およびハマスゲ（Ｃｙｐｅｒｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓ）の混合物、またはこれらの薬草から抽出もしくは化学的に合成された活性成分の混合物を含むものを包含する）を含む医薬用または医療用製剤を提供する。この薬草製剤は、免疫系の衰弱または低下から起こる人体における広範囲の生理学的および病的状態の治療に有効である。
本発明の新規組成物においても用いられるガルシニア・マンゴスターナは、オトギリソウ（Ｇｕｔｔｉｆｅｒａｅ）科に属する。ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）は、北米（現地ではレーディア（Ｒｈｅｅｄｉａ）としても知られる）、アフリカ、マダガスカル、および東南アジアに分布するおよそ３００種の雌雄異株木および灌木からなる。この属の種の多様性のほとんどはマレーシアに集中し、この属の種の２／３超はマレーシアで発見されている［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｏｂｏｔ．ｏｒｇ／ＭＯＢＯＴ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｍａｎｇｏｓｔｅｅｎ／］。
マンゴスチンは、ガルシニア・マンゴスターナ中の主要化合物である。マンゴスチンの構造は、Ｐｅｔｅｒ Ｙａｔｅｓらによって確証された［Ｐｅｔｅｒ Ｙａｔｅｓ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｈ．Ｓｔｏｕｔ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ；１９５８；８０（７）；１６９１−１７００］。
抗炎症性［Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ．１９８０ Ａｕｇ；１８（８）：８４３−６］、ヒスタミンおよびセロトニン受容体遮断薬［Ｃｈａｉｒｕｎｇｓｒｉｌｅｒｄ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．１９９６ Ｏｃｔ；６２（５）：４７１−２］、抗癌剤［Ｅｅ ＧＣ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｓｉａｎ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｓ．２００８ Ｍａｙ；１０（５）：４８１−５］、抗菌剤［Ｓｕｎｄａｒａｍ Ｂ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．１９８３；４８：５９−６０］等、複数の薬理活性がマンゴスチンについて報告され、新規な活性を調査するために多数の研究が行われている。
ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）の非特許文献のいくつかを以下に引用する：
アッセイ誘導分画研究（ａｓｓａｙ ｇｕｉｄｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）において、混合溶媒抽出およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ２吸着クロマトグラフィーを用いた親油性から親水性の異なる分画が研究された。マンゴスチン果皮抽出物をアルファ−アミラーゼ抑制活性について試験し、キサントンは阻害活性を有さないと結論付けられたが、親水性分画からのオリゴマープロアントシアニジンはアルファ−アミラーゼの阻害において５６倍有効であると報告されている。［Ｅｎｇ Ｋｉａｔ Ｌｏｏ Ａ，Ｈｕａｎｇ Ｄ．；Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．２００７ Ｎｏｖ ２８；５５（２４）：９８０５−１０］。
前述の研究［Ｅｎｇ Ｋｉａｔ Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ，２００７］において、アルファ−アミラーゼ阻害活性はオリゴマープロアントシアニジンによるものであったことを理解することは重要である。さらに、キサントン分画はアルファ−アミラーゼ抑制活性を有さないと記載された。したがって、この従来技術の論文の抽出物または分画の活性に関与する活性化合物は、本発明のものとは異なる。
別の研究では、研究者らは、ジー・マンゴスターナ（Ｇ．ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）のアルドース還元酵素（ＡＬＲ２）阻害効果を測定した。α−マンゴスチンは、ＡＬＲ２に対して有効であることが判った。α−マンゴスチンは糖尿病合併症の予防に有用であると結論付けられた［Ｓｒｉ Ｆａｔｍａｗａｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａｓｉａｎ Ｐｌａｎｔｓ Ａｐｒｉｌ ９−１１，２００７，Ｓｕｒａｂａｙａ，Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ］。
従来技術の大まかな再検討により、代謝症候群を治療するため、または代謝マーカータンパク質を改善するための、スファランサス・インディクスおよびガルシニア・マンゴスターナを含む組成物の使用に関する情報はないことが明らかである。
代謝症候群は、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群および代謝障害性症候群としても知られており、アテローム性動脈硬化症、脳卒中および糖尿病を増加させる病的状態の群である。
代謝症候群は、Ｒｅａｖｅｎにより、肥満、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高血圧および高脂質血症を包含する、相互に関連する一般的な臨床的障害群として１９８８年にはじめて記載された［Ｒｅａｖｅｎ，（１９８８）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３７；１５９５−１６０７］。
代謝症候群を診断するための基準は、２００１年の米国コレステロール教育プログラムの成人治療パネルＩＩＩ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ−ＩＩＩ（ＡＴＰ−（ＩＩＩ）ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎ ２００１）によって確立された［ＪＡＭＡ（２００１），２８５；２４８６−２４９７］。代謝症候群に罹患した個人を特定するために、腹部肥満、空腹時血糖値の異常、高トリグリセリド（ＴＧ）、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度および血圧上昇を含む５つの基準がこのパネルによって選択された。この成分のうちのいずれか３つが個体において存在するならば、代謝症候群と診断される。
代謝症候群を抑制するための薬剤を開発するために多数の研究が１０年にわたって実施されている。この症候群を抑制するために代謝マーカーの適用も試みられている。
代謝症候群の人は、冠動脈性心疾患、動脈壁におけるプラークの蓄積に関連する他の疾患（例えば、脳卒中および末梢血管疾患）ならびに２型糖尿病の危険性が高い。
複数の生物学的状態も代謝症候群のマーカーと見なされ、これらには、高尿酸血症［Ｖｕｏｒｉｎｅｎ−Ｍａｒｋｋｏｌａ Ｈ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９９４；７８（１）：２５−９．］；高トリグリセリド血症［Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭ．；Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８；８１（４Ａ）：１８Ｂ−２５Ｂ］；低アディポネクチン血症［Ｓｔｅｒｎ Ｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂ Ｓｙｎｄｒ．２００７；２（４）：２８８−９４］；微量アルブミン尿［Ｂｒａｈｉｍｉ Ｍ ｅｔ ａｌ；Ａｒｃｈ Ｍａｌ Ｃｏｅｕｒ Ｖａｉｓｓ．２００７；１００（８）：６７３−６．］が含まれる。
代謝症候群の治療および治癒について言及する複数の特許を以下に記載する。
ＰＣＴ公開ＷＯ０８０８６４０３Ａ１は、クロモンの同定および単離、ならびに脂肪細胞によるアディポネクチン産生の増大および脂肪酸生合成に関与する遺伝子の調節に有効な植物源由来の新規なクロモン組成物について記載する。この発明は、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、高脂質血症、および高トリグリセリド血症を包含するがこれらに限定されない種々の疾患および状態の予防および治療のための方法も包含する。
ＰＣＴ公開ＷＯ０８０７４９３５Ａ２は、代謝障害、肥満および／またはこれらに随伴する疾患、例えばＸ症候群（代謝症候群）、２型糖尿病の予防もしくは治療、あるいは人間もしくは動物用の食品添加物の製造に有用な、植物から得ることができる組成物および生成物、例えば抽出物、分画および／または分子に関する。
ＰＣＴ公開ＷＯ０８０９３８４８Ａ１は、炎症マーカーの増加によって誘発される身体機能における障害を予防または改善することができ、代謝症候群の発生または疾患および代謝症候群の危険性を減少させることができ、そして健康な状態を維持または促進することができる、経口投与または口腔投与用の大豆由来のホスファチジルコリンを含む医薬品、機能性食品、および経口組成物を開示する。
前述の情報および複数の他の文書に基づいて、本発明者等は、代謝症候群および複数の他の随伴および関連する疾患を抑制するために有効に使用できる有効な天然組成物が必要であると感じている。
本発明者等の知識によれば、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画もしくは活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分と組み合わせた、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画もしくは活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分およびそれらの組成物の、肥満、代謝症候群および他の代謝障害に随伴または関連する病態の抑制、予防および治療の改善のための使用に関連する従来技術はない。
ＰＣＴ公開ＷＯ０７０３６９００Ａ２ 日本国特許公開ＪＰ０７１３８１８０Ａ２ ＰＣＴ公開ＷＯ０６１３４６０９Ａ２ ＰＣＴ公開ＷＯ０６０１６２２８Ａ２ 米国特許第ＵＳ７３４４７３８号 ＰＣＴ公開ＷＯ０８０８６４０３Ａ１ ＰＣＴ公開ＷＯ０８０７４９３５Ａ２ ＰＣＴ公開ＷＯ０８０９３８４８Ａ１
Ｐｅｒｆｕｍ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｏｉｌ Ｒｅｃｏｒｄ．１９５９，５０，７６５；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６０，５４，７９８Ｏｇ Ｊａｙａｎｔ Ｓ．Ｓｏｈｏｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８８，１５７−１６０ Ｐｕｊａｒ ＰＰ ｅｔ ａｌ，Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ．２０００ Ｊｕｎ；７１（３）：２６４−８ Ｓｈｅｋｈａｎｉ ＭＳ ｅｔ ａｌ，１９９０；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９，２５７３−２５７６ Ｊａｉｎ Ａ ｅｔ．ａｌ．；Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００３ Ｊａｎ；１０（１）：３４−８ Ｂａｆｎａ ＡＲ ｅｔ．ａｌ；Ｊ Ｈｅｒｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００７；７（１）：２５−３７ Ｔｅｎｐｅ ＣＲ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｍｅｄ．Ｖｏｌ．０２（４），２００８；４００−４０３ Ｐｒａｂｈｕ ＫＳ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６０（７）：９０９−１６ Ｐｅｔｅｒ Ｙａｔｅｓ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｈ．Ｓｔｏｕｔ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ；１９５８；８０（７）；１６９１−１７００ Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ．１９８０ Ａｕｇ；１８（８）：８４３−６ Ｃｈａｉｒｕｎｇｓｒｉｌｅｒｄ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．１９９６ Ｏｃｔ；６２（５）：４７１−２ Ｅｅ ＧＣ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｓｉａｎ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｓ．２００８ Ｍａｙ；１０（５）：４８１−５ Ｓｕｎｄａｒａｍ Ｂ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．１９８３；４８：５９−６０ Ｅｎｇ Ｋｉａｔ Ｌｏｏ Ａ，Ｈｕａｎｇ Ｄ．；Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．２００７ Ｎｏｖ ２８；５５（２４）：９８０５−１０ Ｓｒｉ Ｆａｔｍａｗａｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａｓｉａｎ Ｐｌａｎｔｓ Ａｐｒｉｌ ９−１１，２００７，Ｓｕｒａｂａｙａ，Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ Ｒｅａｖｅｎ，（１９８８）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３７；１５９５−１６０７ ＪＡＭＡ（２００１），２８５；２４８６−２４９７ Ｖｕｏｒｉｎｅｎ−Ｍａｒｋｋｏｌａ Ｈ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９９４；７８（１）：２５−９． Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭ．；Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８；８１（４Ａ）：１８Ｂ−２５Ｂ Ｓｔｅｒｎ Ｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂ Ｓｙｎｄｒ．２００７；２（４）：２８８−９４ Ｂｒａｈｉｍｉ Ｍ ｅｔ ａｌ；Ａｒｃｈ Ｍａｌ Ｃｏｅｕｒ Ｖａｉｓｓ．２００７；１００（８）：６７３−６
第一の態様では、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって、１つ以上の医薬品としておよび食餌療法的に許容される植物化学活性物質、希釈剤、ビヒクル、担体および活性物質またはそれらの混合物を含有する新規な医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
他の主要な態様では、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物であって、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画および活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせられたものの、代謝症候群もしくは肥満、および／または代謝症候群に関連または随伴する１つ以上の疾患の徴候の抑制、予防および治療のための使用を提供する。
他の態様において、本発明は、例えばこれらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ（Ｏｘ−ＬＤＬ）、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）、ペリリピン、アディポネクチンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）をはじめとする、代謝症候群、肥満および代謝症候群に随伴する病態に関連または随伴する１つ以上の生物学的マーカータンパク質の発現または産生を改善するための、抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質から選択されるスファランサス・インディクス由来成分もしくはそれらの混合物またはそれらの組成物であって、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせられたものを提供する。
さらなる態様において、本発明は、脂質分解の促進、ならびに脂肪生成、アルファ−アミラーゼ酵素およびアルファ−グルコシダーゼ酵素活性の阻害などの代謝過程の改善のための、抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択されるスファランサス・インディクス由来成分またはそれらの組成物であって、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画および活性化合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせられたものを提供する。
本発明の主要な態様において、医薬品／栄養補助食品／食品の成分は、代謝症候群または肥満、および／または代謝症候群に関連または随伴する１つ以上の疾患の兆候の抑制、予防および治療のための、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、純粋な化合物もしくは植物化学物質または該成分を含んだ組成物を含む。
本発明の他の主要な態様において、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは濃縮分画もしくは純粋な化合物またはそれらの混合物は、単独で、または医薬品としてもしくは食事療法的に許容されるビヒクルもしくは担体もしくは希釈剤またはそれらの混合物と組み合わせて、代謝症候群または肥満および／またはこれらに関連もしくは随伴する１つ以上の病態の予防、抑制および治療のために用いることができる。
本発明のさらなる態様において、代謝症候群および肥満ならびに他の関連する状態の予防、抑制および治療のための、スファランサス・インディクスの活性に関与する活性化合物としては、７−ヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシ−４，５−エポキシ−６β，７−オイデスマノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−６β，７−オイデスム−４−エノリド；３−ケト−β−オイデスモール；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシオイデス−４−エン−６α，１２−オリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α，１３−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α，−ヒドロキシ−１３−メタオキシフルラノリド；２α，７α−ジヒドロキシ−４−エン−１１，１３−ジヒドロオイデスン−６，１２−オリド；２α−ヒドロキシコスト酸；３ケト，７α−ヒドロキシオイデスム−４−エン−６，１２−オリド（クリプトメリジオール）；４−エピクリプトメリジオール；スフェランタノリド；２α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシスフェラントリド；２α，７α−ジヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−７α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−５α−ヒドロキシイソスフェラントリド等、好ましくは７−ヒドロキシフルラノリドもしくは関連する化合物またはその類似体あるいはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の態様において、本発明で使用される７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリド）の供給源は、スファランサス・インディクスまたは任意の植物源または合成であり得る。
本発明の他の態様では、スファランサス・インディクス由来成分およびそれらの組成物を、これらに限定されるものではないが、代謝症候群、肥満、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、インスリン抵抗性から選択される１つ以上の状態の予防、治療および抑制、エネルギー消費の調節、冠動脈および腹大動脈における動脈硬化性プラークの予防、インスリン感受性の増大、耐糖能の改善、トリグリセリドレベルの低下および哺乳類におけるグルコースレベルの均衡のために有効に使用することができる。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、相乗作用を生じさせるためにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて含む、代謝症候群または代謝症候群に随伴する病態の予防または抑制または治療のため、および代謝症候群もしくは代謝症候群に随伴する病態に関連する異なる生物学的マーカータンパク質の産生の改善のための組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、代謝症候群、肥満および代謝症候群に随伴または関連する他の病態、特に、哺乳類におけるインスリン抵抗性が媒介する疾患および状態の予防、治療および抑制のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される医薬品または栄養補助食品（場合によって、医薬的または食事療法的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤および活性物質ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む）を投与することを含む。
他の態様において、本発明は、代謝症候群、肥満および代謝症候群に随伴または関連する他の病態、特に、哺乳類においてインスリン抵抗性が媒介する疾患および状態の予防、治療および抑制のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、有効量の、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される医薬品または栄養補助食品（好ましくは、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、濃縮分画または純粋な化合物から選択される少なくとも１つの成分との組み合わせであり、場合によって、医薬的または食事療法的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤および活性化合物ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む）を投与することを含む。
スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）により得られるＡ２０５８ヒト黒色腫細胞培養上清中のＭＭＰ−１の減少率（％）を示す棒グラフである。Ａ２０５８細胞を、表示のように、２４時間異なる濃度のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１の存在下または非存在下で、５０ｎＭのＰＭＡで誘発させた。ＭＭＰ−１ ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）を用いて、無細胞培養上清中の分泌されたＭＭＰ−１濃度を測定した。培養上清中のＭＭＰ−１濃度は、既知の濃度のＭＭＰ−１を用いて作製した標準曲線から定量的に推定した。各濃度の試験化合物でのＭＭＰ−１阻害（％）を式：｛（ＰＭＡ誘発ウェル中のＭＭＰ−１の濃度−試験ウェル中のＭＭＰ−１の濃度）×１００｝÷ＰＭＡ誘発ウェル中のＭＭＰ−１の濃度から計算した。 スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）によって得られたＡ５４９ヒト肺腫瘍細胞培養上清中のＭＭＰ−３濃度における減少（％）を示す棒グラフである。Ａ５４９細胞を、表示のように異なる濃度のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１の存在下または非存在下で、２４時間、１０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−１βで誘発させた。ＭＭＰ−３ ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）を用いて、無細胞培養上清中の分泌されたＭＭＰ−３濃度を測定した。培養上清中のＭＭＰ−３濃度は、既知の濃度のＭＭＰ−３を用いて作製した標準曲線から定量的に推定した。各濃度の試験化合物でのＭＭＰ−３阻害（％）は、式：｛（ＩＬ−１β誘発ウェル中のＭＭＰ−３の濃度−試験ウェル中のＭＭＰ−３の濃度）×１００｝÷ＩＬ−１β誘発ウェル中のＭＭＰ−３の濃度から計算した。 スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−Ｈ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）による３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪生成および脂質分解プロセスのマーカータンパク質の調節を示す図である。代表的なイムノブロットは、ＰＰＡＲγ（Ａ）、ＡＤＲＰ（Ｂ）、ＣＤ３６（Ｃ）、ａＰ２（Ｄ）、β３ＡＲ（Ｅ）およびペリリピン（Ｆ）などの種々のマーカータンパク質の下方調節を示す。３Ｔ３−Ｌ１マウス前脂肪細胞を、表示のように異なる濃度のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＬＩ０５４Ａ０１の存在下または非存在下で分化させた。ビヒクル対照培養には同様の濃度のＤＭＳＯのみを添加した。アクチンタンパク質の発現を内部対照として各ブロットにおいて評価した。各タンパク質の発現をデンシトメトリーによって測定し、アクチン発現で正規化した。比較レベルを棒グラフとして表す（側方のパネル）。 スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）によるマクロファージ細胞における高グルコース誘発性ＣＤ３６発現の下方調節を表す図である。Ｊ７７４マウスマクロファージ細胞を、表示のように種々の濃度のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１または１μｇ／ｍｌのＬＩ０５４Ａ０１の存在下または非存在下で５日間、高グルコース（６００ｍｇ／ｄＬ）に曝露した。対照培養には低グルコース（１００ｍｇ／ｄＬ）を添加した。代表的なイムノブロットアッセイは、ＣＤ３６タンパク質の下方調節を示す。アクチンタンパク質の発現を内部対照と見なす。棒グラフは、アクチンタンパク質で正規化したＣＤ３６発現を示す（下側のパネル）。 表示のようにガルシニア・マンゴスターナのメタノール抽出物（ＡＲ９３３）で処理された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＰＰＡＲγ（Ａ）、ＡＤＲＰ（Ｂ）、ａＰ２（Ｃ）、ＣＤ３６（Ｄ）、ペリリピン（Ｅ）およびβ３ＡＲ（Ｆ）タンパク質発現の調節を示す代表的なイムノブロットである。タンパク質発現をデンシトメトリーによって解析し、アクチン発現で正規化した。各パネル中の棒グラフは、任意単位で正規化されたタンパク質発現を示す。棒グラフにおいて、棒は、それぞれビヒクル対照（ａ）、２．５μｇ／ｍｌ（ｂ）および５．０μｇ／ｍｌ（ｃ）のＡＲ９３３で処理された細胞におけるタンパク質発現を表す。 表示のように、スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）もしくはガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）またはこれら２種の抽出物を含む組成物１Ｂのいずれかで処理された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＰＰＡＲγ（Ａ）、ＡＤＲＰ（Ｂ）、ａＰ２（Ｃ）、ＣＤ３６（Ｄ）、ペリリピン（Ｅ）およびβ３ＡＲ（Ｆ）タンパク質発現の調節を示す代表的なイムノブロットである。タンパク質発現をデンシトメトリーによって解析し、アクチン発現で正規化した。各パネル中の棒グラフは、任意単位で正規化タンパク質発現を示す。棒グラフにおいて、棒は、ビヒクル対照（ａ）、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（ｂ）、ＡＲ９３３（ｃ）および組成物１Ｂ（ｄ）で処理した細胞におけるタンパク質発現を表す。 スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）もしくはガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）または組成物１Ｂのいずれかで処理された高グルコース誘発性マクロファージ細胞におけるアテローム硬化性マーカーの下方調節を示す代表的なイムノブロットである。イムノブロットは、ＣＤ３６（Ａ）、ＭＣＰ−１（Ｂ）およびＯｘ−ＬＤＬ（Ｃ）タンパク質発現の下方調節を示す。アクチンタンパク質の発現は、負荷対照と見なされる。各パネル中の棒グラフは、正規化されたタンパク質発現を示す。棒は、ａ：グルコース（１００ｍｇ／ｄＬ）、ｂ：グルコース（６００ｍｇ／ｄＬ）、ｃ：ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（５μｇ／ｍｌ）、ｄ：ＡＲ９３３（５μｇ／ｍｌ）、およびｅ：組成物１Ｂ（５μｇ／ｍｌ）の発現レベルを表す。 ５μｇ／ｍｌの、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂのいずれかで処理された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるアディポネクチンタンパク質の過剰発現を示す代表的なイムノブロットである。タンパク質発現をデンシトメトリーによって解析し、アクチン発現で正規化した。各パネル中の棒グラフは、任意単位の正規化タンパク質発現を示す。棒グラフにおいて、棒は、ビヒクル対照（ａ）、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（ｂ）、ＡＲ９３３（ｃ）および組成物１Ｂ（ｄ）で処理された細胞におけるタンパク質発現を表す。 ５μｇ／ｍｌの、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂのいずれかで処理された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＰＴＰ−１Ｂタンパク質発現の下方調節を示す代表的なイムノブロットである。タンパク質発現をデンシトメトリーによって解析し、アクチン発現で正規化した。各パネル中の棒グラフは、任意単位で正規化タンパク質発現を示す。棒グラフにおいて、棒は、ビヒクル対照（ａ）、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（ｂ）、ＡＲ９３３（ｃ）および組成物１Ｂ（ｄ）で処理された細胞におけるタンパク質発現を表す。 治療の１週から８週までの、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を追加しなかった（１）あるいは追加した（２）ＳＤラットのＨＦＤ誘発性代謝症候群モデルにおける平均体重増加の棒グラフ表示である。各棒は、平均±ＳＤを表す（＊ｐ＜０．０５）。 ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１追加した（２）または追加しなかった（１）のＳＤラットの食餌誘発性代謝症候群モデルにおける体重の折れ線グラフ表示である。それぞれの線は、８週間の治療期間中の平均体重増加における変化を示す。 Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食餌誘発性代謝症候群モデルにおける血清アディポネクチン濃度の増加の棒グラフ表示である。それぞれの棒は、グラフに示すように、ビヒクル（１）またはＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（２）のいずれかでの治療の０日および５６日後の血清アディポネクチン濃度の平均±ＳＤを示す。Ｎ＝６、＊は統計的有意性を示す（t検定、８週対０週）。 Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を追加した代謝症候群モデルにおけるＨＯＭＡ指数の減少の棒グラフ表示である。それぞれの棒は、ビヒクル（１）または２５０ｍｇ／ｋｇのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１（２）のいずれかを追加した０週および８週でのＨＯＭＡ指数の平均±ＳＤ（任意単位）を示す。Ｎ＝６；＊は統計的有意性を示す（t検定、８週でのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１群対対照）。 Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食餌誘発性肥満モデルにおける体重の減少率（％）の棒グラフ表示である。棒１〜５は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３（２５０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＲ９３３（２５０ｍｇ／ｋｇ）、組成物１Ｄ（２５０ｍｇ／ｋｇ）およびシブトラミン（７ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ追加した治療群における体重の減少率（％）を表す。
肥満とは、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡の結果として、特定の年齢、性別および身長に照らして過剰な体重である。肥満の主原因は、過食、運動不足または摂食障害、いくつかの遺伝性障害、基礎疾患（例えば、甲状腺機能低下症）、ある一定の薬物治療または座りがちなライフスタイルのいずれかによる。肥満は、高血圧、高脂質血症（例えば、高い総コレステロールまたは高トリグリセリドレベル）、２型糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠障害、呼吸障害、腫瘍（子宮内膜、乳房、および結腸）、動脈硬化症ならびに心不全などの多数の疾患および健康状態の危険性を増大させる。
代謝症候群は、心臓病の危険性を増大させる一連の障害を含む状態である。代謝症候群の主成分は、過剰体重、心血管系パラメータ（高血圧、高脂質血症、血液中の高トリグリセリドレベルおよび低ＨＤＬレベル）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびインスリン抵抗性である。これらの成分の複数、すなわち代謝症候群に罹っている対象は、それぞれの成分は危険因子であるが、心臓病に高度に罹患しやすい。
脂肪細胞およびマクロファージは、代謝症候群およびこれらに随伴する疾患成分の発症において重要な役割を果たす。これらはいずれも、食菌および殺菌、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）などのサイトカイン分泌の能力をはじめとする多数の共通の特性を共有する。サイトカイン、炎症分子、および脂肪酸トランスポーターの発現の調節に関与する脂肪細胞中の重要な転写因子も発現され、これらはマクロファージにおいて類似した生物学的作用を有する。例えば、ＰＰＡＲ（リガンド活性化転写因子の核受容体超科のメンバー）の活性化は、両種類の細胞の分化に随伴する。脂肪細胞において、ＰＰＡＲは、脂肪細胞発生およびグルコース恒常性を調節する。マクロファージでは、ＰＰＡＲは、炎症遺伝子の発現を調節し、アテローム硬化性病巣の発生に関与する。
マクロファージは、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）を、代謝症候群と関連するある疾患条件下で過剰発現する。同様に、脂肪細胞は、肥満発症中に脂肪を蓄積することに加えて、身体全体にわたって強力な効果を有する複数の低分子量生物活性タンパク質分子を産生し、循環させる。これらのタンパク質マーカーは、代謝症候群の異なる成分と関連する。これらに限定されるものではないが、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、ＣＤ３６、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチンおよびペリリピンを包含する、これらの代謝マーカーの複数の発現および産生は、肥満および代謝症候群ならびに代謝症候群に関連する他の病態の間に異常になる。
アテローム性動脈硬化症（冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）としても知られる）は、主な血管合併症の１つであり、ヒトの健康に多大な影響を及ぼす代謝症候群の重要な成分である。これは、変性リポタンパク質、一次酸化低密度リポタンパク質（ＯｘＬＤＬ）に対する慢性炎症反応である。アテローム性動脈硬化症は、血管壁マクロファージにより脂質が取り込まれ、泡沫細胞の発生に至り、またサイトカインおよびケモカインの同化の結果、平滑筋細胞が増殖する結果として発症すると考えられる（Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１：２４８８−２４９６，１９９５，Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．，ｅｔ． ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９４：８９４−８９７，１９９８）。分化クラスター３６（ＣＤ３６）タンパク質は、アテローム性動脈硬化症のプロセスにおいて重要な役割を果たすことが証明されている。
代謝症候群および随伴する病態の発症および抑制に関与する代謝バイオマーカー分子、消化酵素および代謝過程の複数の簡単な説明を以下に概説する：
１．マトリックスメタロプロテイナーゼ：
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、組織中の細胞間の空間で通常見られる、コラーゲンなどのあらゆる種類の細胞外マトリックスタンパク質を分解することができる、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは主に３つの主要な群：コラゲナーゼから形成される線維芽細胞コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）およびゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）を含むゼラチナーゼ、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）およびマトリリシン（ＭＭＰ−７）を含むストロメリシンに分類される。過剰のメタロプロテイナーゼは、コラーゲン、プロテオグリコンおよびゼラチンなどの生体分子の分解をもたらし、このことは表皮に対して致命的効果を及ぼす可能性があり、また軟骨の疾患、炎症等も生じる可能性がある。
ＭＭＰは、冠動脈疾患（ＣＡＤ）の発症、特に急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）の発生に関与すると考えられる。研究では、ＭＭＰおよびそれらの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）の発現および調節を若年性ＣＡＤにおいて評価した。臨床研究では８０人の患者（４９人はＡＣＳであり、３１人は安定型ＣＡＤである）および４０人の対照におけるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、およびＴＩＭＰ−２の血漿濃度／活性を評価し、若年性ＣＡＤにおけるＭＭＰおよびＴＩＭＰ血漿レベルは、遺伝的多型ではなく、炎症および代謝障害の臨床像およびマーカーに関連すると結論付けられている。同様に、マクロファージ活性（単球走化性タンパク質−１、ネオプテリン）、組織改造（マトリックスメタロプロテイナーゼ−９）および血栓症（組織因子）関連バイオマーカーは、安定型冠動脈疾患（ＣＡＤ）と比較して、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）において一貫して上昇することが判った。
肥満および脂肪組織の発生におけるＭＭＰの役割［正の役割と負の役割との両方］が複数の研究者によって調査されている。いくつかを以下に引用する：
研究では、研究者等は２つの遺伝性肥満モデル（ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウス）ならびに食餌誘導性肥満モデル（ＡＫＲマウス）においてノザンブロットおよびリアルタイムＰＣＲによりＭＭＰおよびＴＩＭＰの差示的発現を研究した。彼らは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１９、およびＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡレベルは、脂肪のない組織と比較して肥満脂肪組織で強力に誘発されると結論付けている［Ｃｈａｖｅｙ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００３；２７８（１４）：１１８８８−９６］。
栄養的に誘発した肥満マウスに関する同様の研究では、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１４ならびにＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡの発現は、標準的食餌を与えたものと比較した場合、上方調節されることが判った。インビトロ研究では、脂肪生成が合成ＭＭＰ阻害剤の存在下で減少することも観察された［Ｍａｑｕｏｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２００２；５１（４）：１０９３−１０１］。
２．ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）は、肥満および糖尿病において極めて重要な役割を果たす核内受容体である。脂肪組織量における増加は、脂肪生成のプロセスによる新しい脂肪細胞の産生および細胞あたりの細胞質トリグリセリドまたは脂肪滴の沈着の増加の結果であり得る。脂肪生成プロセスでは、前脂肪細胞すなわち脂肪細胞の前駆体の増殖に続いて、これらの細胞が成熟脂肪細胞表現型に分化する。ＰＰＡＲγは主に脂肪組織中で発現され、ここで、脂肪細胞分化および脂肪沈着において重要な役割を果たすことが知られている。一方、ＰＰＡＲγの活性化は、インスリン作用の改善をもたらす。ＰＰＡＲγは、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）などのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスの抗糖尿病薬の分子標的である。脂肪組織発生およびインスリン感受性は、ＰＰＡＲγ２ノックアウトマウスにおいて大きく損なわれることが判明し、このことは、これが肥満および糖尿病に関与することを示す。ＰＰＡＲγは、脂質貯蔵および代謝に必要な酵素の産生に対する影響による脂肪細胞分化に加えて、脂肪酸取り込みおよび脂質生成における主要調節因子である（Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００４；１０１；１０７０３−１０７０８，２００４）。
３．脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）：
ＡＤＲＰは５０ｋＤタンパク質であり、そのｍＲＮＡ（ＡＤＲＰ ｍＲＮＡ）（１．７Ｋｂの大きさ）は、脂肪組織において高レベルで発現される。ＡＤＲＰの発現は、未分化脂肪細胞では非常に低いが、ＡＤＲＰ ｍＲＮＡは、脂肪分化プロセスの開始後数時間で５０〜１００倍に達する。ＡＤＲＰは、脂質を蓄積または合成する異なる種類の細胞および組織においても見られる。したがって、上記事項は、脂肪細胞および他の細胞における脂肪滴の形成または安定化におけるＡＤＲＰの可能な役割を示す。ＡＤＲＰは、脂肪組織による長鎖脂肪酸の取り込みを特異的に増大させる。したがって、ＡＤＲＰは、ＡＤＲＰの発現の調節により肥満および糖尿病を潜在的に抑制できる化合物を特定するための重要な標的である。
４．脂肪細胞ＣＤ３６：
ＣＤ３６は、脂肪細胞とマクロファージとの両方で発現される共通のタンパク質マーカーである。脂肪細胞で発現されるＣＤ３６は、脂肪酸トランスポーター（ＦＡＴ）として機能することが知られている。脂肪細胞に関する研究により、ＣＤ３６ ｍＲＮＡが脂肪細胞分化のマーカーであることが示された。これは、マクロファージにおいて酸化ＬＤＬ（ＯｘＬＤＬ）を結合し取り込む、スカベンジャー受容体である。ＣＤ３６は、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）トランスポーターとして、脂肪細胞におけるＬＣＦＡの取り込みを促進する働きもする。ＣＤ３６発現は、両種類の細胞の分化の間にＰＰＡＲによって上方調節される。脂肪細胞は、ＯｘＬＤＬを取り込むことができ、そしてリソソームにより分解することができる（主にＣＤ３６によって媒介される）ことも示されている。ＣＤ３６のない動物は、酸化低密度リポタンパク質の結合および取り込みにおいて有意な減少を示し、コレステロール、非エステル化遊離脂肪酸、およびトリアセチルグリセロールの空腹時レベルにおいて有意な増加を示した。
５．マクロファージＣＤ３６：
ＣＤ３６は、クラスＢスカベンジャー受容体ファミリーの原型メンバーである。細胞の表面上のこのマルチリガンド受容体の内因性（例えば、マクロファージ、脂肪細胞、血小板、微小血管内皮細胞および特殊化上皮細胞）および異所性（例えば、黒色腫細胞および線維芽細胞）発現は、アポトーシスを起こした細胞を包囲するための貧食能を付与する。ＣＤ３６は広く発現され、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、変成（酸化）低密度リポタンパク質（Ｏｘ−ＬＤＬ）、高次グリコシル化最終（ＡＧＥ）産物、コラーゲンＩおよびコラーゲンＩＶをはじめとする多数の細胞外リガンドと相互作用し得る［ＰＬｏＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１５２−１６１，２００５］。ＣＤ３６は、単球およびマクロファージの表面上で発現され、酸化低密度リポタンパク質（Ｏｘ−ＬＤＬ）の取り込みに関与し［Ｎｏｚａｋｉ，Ｓ．，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９６ ：１８５９−１８６５，１９９５］、また泡沫細胞形成、脂肪酸輸送、老化細胞の包囲および除去、血管形成の抑制、および細胞−マトリックス相互作用をはじめとする種々の細胞プロセスに関与する。Ｏｘ−ＬＤＬのＣＤ３６依存性取り込みは、コレステロール蓄積とその後の泡沫細胞形成（アテローム発生のマウスモデルにおいて観察されるＣＤ３６の関与の一因となる可能性がある活動）に重要であることが示されている［Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．，２０３：２６１３−２５，２００６］。ＣＤ３６は、アテローム硬化性病変を誘発し、心疾患の重要な危険因子であり得る。ＣＤ３６受容体が欠失したマウスでは、泡沫細胞形成および血管病変発生が実際に中断した［Ｆｅｂｂｒａｉｏ Ｍ．，ｅｔ． ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０５：１０４９−１０５６，２０００］。マクロファージにおけるＣＤ３６の高血糖症誘発性合成は、マクロファージによるＯｘ−ＬＤＬの取り込みの増大および糖尿病患者におけるアテローム硬化性病変での泡沫細胞形成と関連する（ＰＬｏＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１５２−１６１，２００５]。高グルコースレベルに反応して得られるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の増加は、マクロファージにおけるＣＤ３６の発現の増加をもたらし、加速性アテローム性動脈硬化症の一因となる。前述のデータは、したがって、アテローム硬化性血管病変におけるＣＤ３６発現の増加と高血糖症との間の相関関係を示し、これはしたがって、ＣＤ３６をアテローム性動脈硬化症の潜在的な分子マーカーとして使用する潜在的機会および利点を提供する。
６．レプチン：
レプチンは、食品摂取に反応してエネルギー消費を調節する際に重要な役割を果たす。レプチンは、脂肪組織の重要なアディポサイトカインであり、脂肪組織は、アディポネクチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、レジスチン、プラスミノーゲン活性化阻害物質−Ｉ（ＰＡＩ−１）、およびアンギオテンシノーゲンなどの低および中分子量タンパク質をさらに含む。これらのサイトカインは一緒になって、脂肪組織生理において重要な役割を果たし、肥満、インスリン抵抗性および内皮機能不全を関連づけると考えられる。
皮下脂肪組織におけるレプチン、脂肪酸トランスロカーゼ（ＦＡＴ／ＣＤ３６）、ＰＰＡＲ−ガンマ２、脱共役タンパク質（ＵＣＰ）−２、ＵＣＰ−３、およびＴＮＦ−アルファのインビボ遺伝子発現は、インスリンと関係なく脂質を循環させることによって調節される。したがって、持続性高脂質血症は、これらのタンパク質発現の増加の結果として増加した脂肪代謝および貯蔵の一因となり得る［Ｎｉｓｏｌｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．；Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０００ Ｍａｒ；４９（３）：３１９−２４］。
７．酸化ＬＤＬ：
悪玉コレステロールとして知られるＬＤＬコレステロールは、酸化された場合にさらに危険になる。酸化ＬＤＬは、血液を異なる器官および組織に供給する動脈において炎症を起こし得る。これはアテローム性動脈硬化症に至り、心臓発作または脳卒中の危険性を増大させる。
Ｈｏｌｖｏｅｔらは、代謝症候群が高率の酸化ＬＤＬと関連し、したがって高レベルの血中酸化ＬＤＬと関連することを最初に示した。この研究では、酸化ＬＤＬは、モノクローナル抗体に基づいた酵素結合免疫吸着測定法を用いて測定した。彼らは、酸化ＬＤＬ濃度の増加は、代謝症候群全体として、ならびにその腹部肥満、高血糖症、および高トリグリセリド血症の成分の発生率の増加と関連することを証明した［Ｈｏｌｖｏｅｔ Ｐ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ． ２００８ Ｍａｙ ２１；２９９（１９）：２２８７−９３．］。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の女性に関して行った研究により、上昇したＯｘＬＤＬおよびＡｐｏＥ（アポリポタンパク質）および非エステル化脂肪酸とインスリン抵抗性との直接的関係は、おそらくはこれらの女性における早期のアテローム性動脈硬化症の危険性の増加であり得ることが明らかになった。
８．単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）：
小誘導性遺伝子（ＳＩＧ）ファミリーのメンバーである単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、単球の損傷および感染部位への動員に関与する。ＭＣＰ−１は、小誘導性サイトカインＡ２（ＳＣＹＡ２）ならびに単球走化性および活性化因子（ＭＣＡＦ）としても知られる。ＭＣＰ−１は、関節リウマチ患者の関節において見られ、マクロファージを動員し、関節における炎症を持続させる働きをし得る。ＭＣＰ−１は、腎臓の炎症の前兆として、紅斑性狼瘡患者の尿中でも高レベルで見られる。［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｔｅｒｍｓ．ｃｏｍ／ｓｃｒｉｐｔ／ｍａｉｎ／ａｒｔ．ａｓｐ？ａｒｔｉｃｌｅｋｅｙ＝３３７４０］。近年、ＭＣＰ−１は、肥満に関連するインスリン抵抗性およびアテローム性動脈硬化症の発症に関与する新規なアディポサイトカインであることが報告されている［Ｋａｗａｄａ Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ． ２００８；１７（１）：１２６−３０］。ＭＣＰ−１は、レプチン、アディポネクチン、腫瘍壊死因子アルファ等をはじめとする多数の他のアディポカインとともに、炎症および炎症反応と関連する。肥満は、炎症マーカーの血中レベルおよび発現が上昇した、慢性の軽度炎症状態を特徴とする。この炎症に関連するアディポカインの産生の増大は、肥満と関連する疾患、特にＩＩ型糖尿病および代謝症候群の発症において重要であるとますます考えられている。［Ｔｒａｙｈｕｒｎ Ｐ． ａｎｄ Ｗｏｏｄ Ｉ． Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ． ２００５；３３（Ｐｔ ５）：１０７８−８１］。
９．脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４）：
ＦＡＢＰは、代謝経路および炎症経路と関連する分子シャペロンである。ＦＡＢＰファミリーの異なるメンバーは、独自の組織発現／分布パターンを示し、活発な脂質代謝に関与する組織において最も多数発現される。ＦＡＢＰは多数の機能を果たす。脂質シャペロンとして、例えば、ＦＡＢＰは、貯蔵のために脂肪滴へ；シグナル伝達、輸送および膜合成のために小胞体へ；酸化のためにミトコンドリアまたはペルオキシソームへなど、細胞における特定の区画への脂質の輸送を活発に促進し得る［Ｍａｓａｔｏ，Ｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ． ７：４８９−５０３，２００８］。Ａ−ＦＡＢＰは、主に成熟脂肪細胞およびマクロファージで発現される脂肪酸結合タンパク質である。これは、ＦＡＢＰ−４およびａＰ２としてさらによく知られている。しかし、脂肪細胞は、それぞれ前脂肪細胞および単球から分化する際に、マクロファージよりも非常に高いレベル（約１００００倍）のＡ−ＦＡＢＰを発現する。
Ａ−ＦＡＢＰは、ヒト血清中に豊富に存在し、脂肪細胞およびマクロファージにおけるその明確な作用ならびに代謝と炎症反応とを統合する能力により、肥満、２型糖尿病および心臓血管疾患などの代謝症候群の主成分の発症において中心的な役割を果たし得る［Ｍａｓａｔｏ，Ｆ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ． ７：４８９−５０３，２００８］。脂肪細胞において発現されたａＰ２は、全身性グルコースおよび脂質代謝を調節する。ａＰ２遮断機能は、肥満、追従型心臓病（ｔｒａｃｋｉｎｇ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、代謝症候群および代謝症候群の他の成分を治療するための新規な治療法である。
１０．β３−アドレナリン受容体（β３ＡＲ）：
身体のアドレナリン作動系は、エネルギー消費および脂質分解の調節において大きな役割を果たす。このプロセスにおいて、カテコールアミンは、脂肪細胞中の脂質分解ならびに褐色脂肪組織および骨格筋中の熱発生を刺激することによって、高エネルギー脂質を動員する。β３ＡＲは、褐色脂肪組織におけるカテコールアミン刺激性熱発生を媒介する主な受容体であり、ヒトにおいては胸部および腹部中の大血管の周囲に分布する［Ｔｈｏｍａｓ，ＧＮ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，５４５−５５１，２４，２０００］。β３ＡＲは、ヒトをはじめとする複数種の白色脂肪細胞におけるカテコールアミンによる脂質分解の刺激の媒介にも重要である。褐色脂肪組織は、酸化的リン酸化を刺激することができ、これによって代謝速度を増大させる、いわゆる脱共役タンパク質を含む多数のミトコンドリアを有する点で白色脂肪組織と異なる。褐色脂肪組織の役割は、脂質を酸化して熱を発生させ、身体から過剰な脂肪を取り除くことである。皮下および内臓脂肪組織を含む白色脂肪組織ははるかに豊富にある。これは、脂肪を蓄える働きをし、この脂肪は、脂質分解によって動員されて、他の組織により使用される遊離脂肪酸を生成させることができる。β３ＡＲの選択的作動薬は、肥満の治療において潜在的に有用である。なぜなら、これらはβ１−またはβ２−アドレナリン作用性副作用がほとんどなくエネルギー消費を増大させることができるからである。多数のβ３−アドレナリン作動薬が開発され、実験的に試験されている。したがって、β３−選択的作動薬を用いた治療は、エネルギー消費を著しく増大させ、肥満を解消することができる。
１１．ペリリピン：
ペリリピンは、脂肪細胞と呼ばれる、脂肪組織における脂肪摂取細胞中の脂肪滴の周りにコーティングを形成するタンパク質である。ペリリピンは、脂質分解と呼ばれるプロセスによってトリグリセリドをグリセロールと遊離脂肪酸とに分解する、ホルモン感受性リパーゼなどの身体の自然のリパーゼに対する保護コーティングとしての働きをする。ある研究では、ペリリピン［ＰＬＩＮ］、アディポフィリンおよびＴＩＰ４７タンパク質のファミリーは肥満において重要な役割を果たし得ることが示唆された。ＰＬＩＮは、ヒトにおける肥満の危険性の候補遺伝子であり、また体重および代謝症候群の危険性を減らすことを目的とする療法に対する食事反応のモジュレータである。［Ｔａｉ ＥＳ ｅｔ ａｌ；Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ． ２００７；１８（２）：１５２−６］。
β−アドレナリン受容体活性化後、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）は、脂肪滴の表面で局在化するペリリピンを高リン酸化する。リン酸化されたペリリピンは、構造を変え、脂肪滴から離れて移行し、貯蔵された脂質をトリグリセリドのホルモン感受性リパーゼ媒介性加水分解（脂質分解）に曝露して、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を放出する。ペリリピンはしがたって、脂質貯蔵、脂質分解およびエネルギーバランスの重要な調節物質である。ペリリピン発現は、肥満動物およびヒトにおいて上昇する。研究により、ペリリピン発現と肥満との間に有意な正の関係が示された（Ｐ＜０．０１、ペリリピンｍＲＮＡ対体脂肪率）。肥満およびインスリン抵抗性に対する脂肪細胞脂質分解の潜在的重要性のために、ペリリピンは抗肥満薬開発の重要な標的である。ペリリピンを不活性化または阻害する薬剤は、潜在的な抗肥満薬物治療として有用であり得る。
１２．アディポネクチン：
アディポネクチンは、重要なアディポカインであり、低レベルのアディポネクチンは、肥満、糖尿病および心疾患などの疾患状態と関連することが証明された。アディポネクチンの投与は、糖尿病、肥満およびアテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて有用であることが証明された。
血液中のアディポネクチンレベルは肥満において減少し、これは抗糖尿病および抗動脈硬化性作用を有すると考えられ、一方、肥満における血液中のレプチンレベルの増加は、食欲、エネルギー消費、脂質および炭水化物代謝、細胞分化の調節に関連する。肥満の家系の８０人の患者（女性４３人、男性３７人）に関して行った研究では、空腹時レベルのレプチン（Ｅｌｉｓａ）、アディポネクチン（Ｅｌｉｓａ）およびフォン・ヴィレブランド因子（Ｅｌｉｓａ）リピドグラム（ｌｉｐｉｄｏｇｒａｍ）を実施した。血液中のレプチン対アディポネクチン比（Ｌｅｐ／ＡｄｉｐｏＲ）は、正常ＢＭＩの人と比較して、肥満患者において有意に高いことが判明した。相対的動作特性（ＲＯＣ）は、肥満に関して、Ｌｅｐ／ＡｄｉｐｏＲは識別上最も有益であることを示した。Ｌｅｐ／ＡｄｉｐｏＲの推定値を、インスリン抵抗性および内皮機能不全などの肥満合併症の評価におけるさらなる指数として用いることができる。
高いアディポネクチンの血漿濃度は、男性において心筋梗塞の危険性が低いことと関連することも証明された。［Ｐｉｓｃｈｏｎ Ｔ ｅｔ ａｌ．、ＪＡＭＡ． ２００４ Ａｐｒ １４；２９１（１４）：１７３０−７］。したがって、アディポネクチンレベルを増大させる植物化学物質抽出物または分画または化合物は、肥満、糖尿病、心臓血管系および代謝症候群ならびに代謝症候群と関連する他の疾患成分に関して有用な効果を有し得る。
１３．タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）：
インスリンというホルモンに対する抵抗性は、２型糖尿病および肥満の特徴である。タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は、脂肪細胞、筋肉細胞および肝細胞などのインスリン感受性細胞におけるインスリンシグナル変換の負の調節物質と見なされる。インスリン抵抗性糖尿病および肥満では、ＰＴＢ−１Ｂが過剰発現され、その酵素活性が増大する。ＰＴＰ１Ｂの過剰発現は、インスリン受容体およびＩＲＳ−１リン酸化を減少させ、かくしてインスリン抵抗性を生じる（Ｔｈｅｏｄｏｒｅ Ｏ． Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１；６９６−７０９，２００２；Ｃａｒｏｌ Ｌ． Ｖ．，ｅｔ． ａｌ．，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５：１８３１８−１８３２６，２０００．）。したがって、ＰＴＰ−１Ｂ阻害をもたらす薬剤は、肥満およびまたは２型糖尿病の潜在的危険性がある患者にとって新規の有望な治療法となっている。
１４．脂肪生成：
脂肪生成は、前脂肪細胞が分化し、増殖して、主要脂肪細胞すなわち脂肪の細胞になることであり、細胞分化の最も熱心に研究されているモデルの１つである。脂肪生成プロセスにおいて、前脂肪細胞すなわち前駆脂肪細胞の増殖に続いて、これらの細胞は成熟脂肪細胞表現型に分化する。核内受容体ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現され、ここで、脂肪細胞分化および脂肪沈着において重要な役割を果たすことが知られている。しかし、ＩＩ型糖尿病治療用の市販の多数の薬物は、ＰＰＡＲγの過剰発現および脂肪生成の促進を伴う。脂肪細胞は、有効な作用を示すタンパク質（レプチン、アディポネクチン）または有害な作用を示すタンパク質（アンギオテンシノーゲン）を分泌する。これらの種々の分泌された因子間のバランスのかく乱は、マクロファージからの分泌産物（サイトカイン）の作用と相まって、代謝症候群の発症に至る。
１５．脂質分解：
脂質分解とは、脂肪細胞における貯留脂質の分解である。β３−アドレナリン受容体作動薬は、白色脂肪組織における脂質分解および褐色脂肪組織における熱発生を刺激することができる。脂質分解活性を有する植物化学物質は、肥満、代謝症候群および他の代謝障害の治療において有用であり得る。脂肪組織脂質分解は、脂肪細胞中に貯蔵されたトリグリセリドの分解と、脂肪酸およびグリセロールの放出に至る異化プロセスである。脂質分解プロセスに関与するタンパク質は、肥満および代謝症候群の治療用薬剤標的を構成する。
１６．アルファ−アミラーゼ（α−アミラーゼ）：
α−アミラーゼは、デンプンなどの複雑な炭水化物を糖に変換する酵素である。デンプンは、まずアミラーゼという消化酵素および他の第二の酵素によって分解されなければ吸収されない。炭水化物が消費される場合、消化管中の酵素がこれらの大きな分子を分解して、より小さな糖分子とし、これが腸から吸収される。近年、デンプン遮断薬が肥満を抑制するための有効な治療薬であることが示された。アミラーゼ阻害剤は、したがって糖尿病および肥満の治療に役立つ可能性がある胃腸作用および代謝作用を有する。
植物は、α−アミラーゼ阻害剤を防衛戦略としても利用する。これらの阻害剤は、昆虫の腸中でのα−アミラーゼおよびプロテイナーゼの消化作用を妨げ、これにより昆虫の摂食阻害剤として作用する。植物から単離されるアルファ−アミラーゼ阻害剤は、食物中に存在するデンプン由来のグルコースの量を大幅に減少させるデンプン遮断薬として用いることができ、反復を投与した後食欲を低下させる。
１７．アルファ−グルコシダーゼ（α−グルコシダーゼ）：
アルファ−グルコシダーゼは、複雑な炭水化物のグルコースへの分解を触媒する酵素である。このように、その作用はα−アミラーゼと似ている。この酵素を阻害することによって、炭水化物は効率的に分解されず、腸からのグルコース吸収は遅くなり、その結果、１日を通して、特に食事直後の血糖値の上昇が遅く、かつ低くなる。アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどの少数のα−グルコシダーゼ阻害剤は、２型真性糖尿病の治療および抑制のための市販されている経口抗糖尿病薬である。α−グルコシダーゼ阻害を有する植物抽出物、分画または純粋な化合物は、したがって、２型真性糖尿病における高血糖症、特に食後高血糖症に関して、さらに十分な血糖管理を確立するために有用であり得る。
代謝症候群は、単一の疾患状態または、例えば肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症などの一連の疾患状態であり得る重大な疾患として認識され、治療しないにまま放置すると複数の合併症に至る。数種の薬物が代謝症候群の異なる成分の治療用に市販されているが、それらの多くは多数の副作用を伴い、代謝症候群を治療するために利用可能な薬剤はほとんどなく、すべての関連疾患を包括的に対処するものはない。したがって、代謝症候群、肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症に対し、特に安全かつ有用な天然化合物を用いた予防および治療法を開発することが医薬上非常に必要とされている。
過去数十年における肥満研究での主な進歩の１つは、肥満が慢性的な低レベルの炎症であるという一般認識である。肥満と炎症との間の関連性は、肥満個体におけるサイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−６）をはじめとする複数の炎症マーカーおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）などの急性期タンパク質の血漿レベルの増加から明らかである（Ｓｔｉｅｎｓｔｒａ Ｒ．，ｅｔ． ａｌ．，２００７，ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９５９７４）。したがって、肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症ならびに代謝症候群の他の成分は、一般的に炎症と関連する。ここ数年、肥満に関連する慢性的な軽度の組織炎症は、２型糖尿病の主な原因であるインスリン抵抗性の一因となることが理論付けられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄａｉｌｙ，Ｕ．Ｓ．，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ７，２００７）。
代謝障害の分野における研究活動は、世界中の多数の科学者にとって高い優先目標であり、合成起源の市販薬とは対照的に、植物由来産物は自然で安全と考えられるので、代替的方法、特に植物起源の産物に基づくものの発見に関心がある。このことに留意し、代謝症候群、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症および内皮機能不全ならびに他の代謝障害の予防、抑制および治療に対する緊急の必要性と組み合わせて、本発明者等は、複数の植物抽出物、分画および純粋な化合物に対する複数のインビトロおよびインビボ実験を含む広範囲の研究を実施し、細胞ベースの研究において治療有効量の薬草スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物の投与が、脂肪生成の阻害および脂肪分解（脂質分解）の促進を含む代謝過程を強力に改善することを偶然発見した。本発明者等は意外にも、細胞ベースの研究において治療有効量の薬草スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物から選択される１つ以上の成分の投与は、代謝症候群、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全ならびに代謝症候群に関連する他の病態の期間中に改変されるあるバイオマーカー分子または生体タンパク質のレベルを強力に改善することも発見した。
スファランサス・インディクスの頭花の酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）によって示される分化脂肪細胞における脂質蓄積の阻害を、３Ｔ３−Ｌ１マウス前脂肪細胞において評価した。処理された細胞における脂肪蓄積の阻害を偽処理分化脂肪細胞と比較し、阻害率（％）を測定した。意外にも、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）は脂肪生成を有意に阻害し、表１にまとめるように、１０μｇ／ｍｌで６５．９％の阻害を示した。
同様に、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）の前脂質分解活性（ｐｒｏ−ｌｉｐｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を用いて分化／成熟脂肪細胞において評価した。脂質分解活性は、Ａｄｉｐｏｌｙｓｉｓ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡ）の手順どおりに培地中に分泌された遊離グリセロールを測定することによって、成熟脂肪細胞中で評価した。既知の濃度のグリセロールを含む対照と比較した試料溶液中のグリセロール濃度の増加率（％）は、スファランサス・インディクスの抽出物ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１によって示される脂質分解の促進率（％）に相当する。意外にも、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は、脂質分解／脂肪分解の中程度の増大を示し、表２にまとめるように、２５μｇ／ｍｌで脂質分解が２６．７％増大した。
バイオアッセイにより誘導される精製（ｂｉｏ−ａｓｓａｙ ｇｕｉｄｅｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）をＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１に関して実施して、活性化合物を同定し、７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）（ＬＩ０５４Ａ０１；１）が活性に関与することが偶然判った。活性化合物７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）（ＬＩ０５４Ａ０１）は優れた活性を示し、表１および２にまとめるように、０．５μｇ／ｍｌ濃度で脂質蓄積（脂肪生成）の６８．７％阻害を示し、５μｇ／ｍｌ濃度で脂質分解の４７．８％増加を示した。
Figure 2012516842
意外にも、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）は、ＰＭＡ誘発性Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞において強力なマトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）阻害活性を有することも判った（図１）。ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）は強力な既知の細胞内酸化的ストレス誘発剤である。アテローム性動脈硬化症などの心血管症状においては、酸化的ストレスマーカーの過剰産生は重要な因子である。加えて、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１はさらに、インターロイキン−１β誘発性Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞において強力なマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）阻害（図２）を示した。アテローム性動脈硬化症においては、ＩＬ−１βなどの炎症性サイトカインの影響下で、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３などの炎症誘発性プロテアーゼの過剰産生は、アテローム硬化性病変の発生および進行ならびに動脈瘤形成に極めて重要である。
本発明者等は、次に、イムノブロットアッセイを用いて、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）による３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪生成プロセス中の、脂肪生成プロセス、２型糖尿病におけるインスリン抵抗性、肥満、代謝症候群および他の代謝障害に主に関与する代謝バイオマーカー、例えばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、ＣＤ３６、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質４（ＦＡＢＰ４またはａＰ２）、ペリリピン、およびベータ−３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の調節を評価した。ダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持されたマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞を、異なる濃度のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１で２時間前処理し、続いて５００ｎＭのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地を４８時間添加した。その後、細胞を、分化後培地（ｐｏｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）（１００ｎＭのインスリンを含むＤＭＥＭ）を用いてＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＬＩ０５４Ａ０１の存在下もしくは非存在下でさらに８日間インキュベートした。最後に、細胞を溶解緩衝液で処理し、溶解させた。タンパク質抽出物をイムノブロットアッセイにより評価し、免疫反応性バンドをＷｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質で発現させ、ブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎに保存し、アクチンの発現で正規化した。
意外にも、酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）と活性化合物７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）との両方が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、ＣＤ３６、脂肪酸結合タンパク質４（ａＰ２／ＦＡＢＰ４）および細胞内脂肪滴表面関連タンパク質（ペリリピン）などの複数の脂肪細胞分化マーカーのレベルを用量依存的に改善することが判った（図３）。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１処理脂肪細胞における複数のマーカータンパク質の下方調節は、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物が、（１）細胞分化、発生および代謝の調節のために転写因子として機能する核内受容体タンパク質であるＰＰＡＲγを下方調節することによる細胞分化の阻害、（２）脂質取り込みに関与するクラスＢスカベンジャー受容体であるＣＤ３６を阻害することによるコレステロールエステル取り込みの制限、（３）長鎖脂肪酸の輸送タンパク質として作用するＦＡＢＰ４／ａＰ２レベルを減少させることによる細胞内脂肪蓄積および細胞内脂質輸送の軽減によって、脂肪生成分化プロセスを抑制する際に複数の有用な役割を果たすことを示唆する。さらに、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１処理脂肪細胞におけるペリリピンタンパク質の下方調節は、細胞質における脂肪貯蔵の減少を強力に示す。ペリリピンは、脂肪細胞中の脂肪滴をコーティングするタンパク質である。これは、トリグリセリドを代謝または脂質分解で使用されるグリセロールおよび遊離脂肪酸に分解するホルモン感受性リパーゼの作用から保護する。したがって、これは、スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物が、脂質充填小胞の周りのペリリピンコーティングを薄くすることによって、貯留脂質が酵素による分解を受けて、グリセロールと遊離脂肪酸になりやすい状態を提供することを示している。
加えて、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるベータ−３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）発現／産生は、図３に示すように、用量依存的にＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１によって有意に増大した。このことは、脂肪組織における細胞内ｃＡＭＰおよびミトコンドリア脱共役タンパク質１の活性化の増加によりエネルギー消費を増大させることによって体重が減少することを示している。
マクロファージでは、ＣＤ３６は、酸化低密度リポタンパク質（ＯｘＬＤＬ）の取り込みとその後の泡沫細胞発生とを媒介するスカベンジャー受容体である。したがって、マクロファージにおけるＣＤ３６レベルの増加は、アテローム性動脈硬化症の発症についての予測マーカーと見なされてきている。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１およびＬＩ０５４Ａ０１の存在下または非存在下での高グルコース誘発性Ｊ７７４マクロファージ細胞におけるＣＤ３６タンパク質発現の阻害を、イムノブロットアッセイを用いて評価した。簡単に述べると、細胞をＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＬＩ０５４Ａ０１で処理した後に得られた等量の細胞溶解タンパク質を、７．５％のＳＤＳ−ＰＡＧＥで分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜をＣＤ３６抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）とともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドを、Ｗｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ，ＵＳＡ）に保存した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料におけるアクチンの発現で正規化した。結果を図４にまとめる。代表的なイムノブロット画像は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１が高グルコース誘発性Ｊ７７４マクロファージ細胞におけるＣＤ３６タンパク質発現を用量依存的に阻害することを示した。しかし、活性化合物ＬＩ０５４Ａ０１はＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１によって示されるものと比較して、１０倍良好なＣＤ３６の阻害を示した。この予想外の観察結果は、スファランサス・インディクスの抽出物および化合物の抗アテローム硬化特性に有利な裏付けを提供する。
酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）は、高グルコース誘発性マクロファージ細胞における単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）および酸化ＬＤＬも潜在的に阻害することに注目することも興味深い。これらのマーカーは、泡沫細胞へ分化して動脈硬化性プラークを発生するのに極めて重要であり、アテローム性動脈硬化症の発症および進行の潜在的な生物学的マーカーと見なされる（図７）。
同様に、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるスファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）によるアディポネクチンタンパク質の調節をウェスタンイムノブロットアッセイによって評価した。細胞培養、処理プロトコルおよびイムノブロットアッセイ手順は、標準プロトコルに従い、代謝マーカーについて簡単に前述したとおりである。抽出物ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は、図８に図示するように、３Ｔ３−Ｌ１成熟脂肪細胞におけるアディポネクチンタンパク質発現の中程度の上方調節も示した。アディポネクチンは脂肪細胞により分泌されるホルモンである。これは、細胞内トリグリセリド含有量を減少させ、インスリンシグナル伝達を強化することにより、グルコース取り込みを上方調節し、したがって、脂質生成性からの保護と、インスリン抵抗性糖尿病または２型糖尿病の発症からの保護との両方を提供する。したがって、本発明者らの発見は、スファランサス・インディクスの抽出物が、肥満、インスリン抵抗性または２型糖尿病の発症に対する保護を提供し、内皮機能不全障害の減衰にも役立つことを示す。これらの抽出物は、したがって、上記代謝障害の予防、治療および抑制において有用であり得る。スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）のインスリン感受性に対する効果は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１による３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞におけるタンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）活性の調節を研究することによって評価した。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、標準プロトコルによってダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養し、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１で４８時間処理した。細胞を細胞溶解緩衝液で溶解させ、細胞溶解物を１４，０００×ｇで５分間、４℃にて清澄化した。ＰＴＰ−１Ｂ活性を、標準プロトコルにしたがって１０ｍＭの４−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＭＯ，ＵＳＡ）を含む基質試薬を用いて評価し、呈色反応をマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダー（ＢｉｏＲａｄ，ＵＳＡ）で読み取った。結果は意外にも、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１が３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞におけるＰＴＰ−１Ｂ活性の強力な阻害剤であり得ることを示した（図９）。
タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）−１Ｂは、インスリン受容体およびインスリン受容体−基質複合体１（ＩＲＳ−Ｉ）のホスホチロシン残基を脱リン酸化することにより、インスリンシグナル伝達の生理学的な負の調節物質として作用する。以前の動物実験でＰＴＰ−１Ｂ遺伝子のサイレンシングは驚くべきことに２型糖尿病の発症に対する耐性を提供した。したがって、ＰＴＰ−１Ｂの阻害は、近年、２型糖尿病を治療するための潜在的標的となってきている。興味深いことに、本発明において、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は、脂肪細胞でＰＴＰ−１Ｂ活性の有意な阻害を示した（図９）。この観察結果は、したがって、スファランサス・インディクスの抽出物も２型糖尿病を治療するための潜在的な治療的介入法として使用できることを示す。
スファランサス・インディクス由来の１つの成分が代謝症候群および他の代謝障害に随伴する多数の病態に関連するマーカータンパク質を調節することができる可能性があると考えることは全く予想外であり、意外であった。この予想外の結果は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画および化合物が、動物およびヒトにおける代謝症候群、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および他の代謝障害を予防、治療および抑制するための潜在的な治療剤であり得ることを示唆している。
ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１インビトロモデルにより示される強力な抗代謝症候群作用を、代謝症候群のインビボモデルでさらに評価した。高脂肪、高コレステロール、高塩分および高スクロース食を８週間雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに与えることによって、ラットにおいて実験的に代謝症候群状態を誘発した。８週間の誘発期の後、ラットをランダムに各群６匹で２群に分け、治療群動物に１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ中２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１をさらに８週間経口により補った。対照群の動物には、この期間中にビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇの０．５％水中ＣＭＣ）のみを投与した。個々の動物の体重を研究の全期間中、毎週記録した。治療群および対照群の平均体重を測定した。体重増加を治療開始後の第１週、第４週および第８週の最後で初期体重と比較して計算した。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、対照群と比較して、非常に強力かつ統計的に有意な（ｐ＜０．０１）体重増加における減少（６６．０４％）を示した。治療群および対照群における体重増加の結果を図１０Ａおよび１０Ｂにまとめる。
血清アディポネクチンの評価：アディポネクチンは、脂肪組織からのみ分泌されるタンパク質ホルモンであり、グルコース恒常性および脂質代謝を含む代謝過程の数を調節する。血中アディポネクチン濃度は体脂肪と逆相関する。低レベルのアディポネクチンは、肥満、心臓血管疾患およびインスリン抵抗性と関連する。したがって、このタンパク質ホルモンは、代謝症候群および代謝症候群に随伴する病態の有望なマーカーとして確立された。治療および対照群の動物における血清アディポネクチン濃度を、二重抗体に基づくサンドイッチ・ラット・アディポネクチンＥＬＩＳＡキットを用いて評価した。データから、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を２５０ｍｇ／ｋｇ体重で８週間、毎日追加すると、図１１にまとめるように、ベースラインと比較した場合、血清アディポネクチン濃度において有意な（ｐ＝０．００６１８）改善が得られることが明らかになった。しかし、対照群は、血清アディポネクチン濃度において改善を示さなかった。したがって、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は、肥満、心臓血管疾患、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、代謝症候群および代謝症候群の他の関連する障害などの症状の軽減において潜在的に有益である。
ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を２５０ｍｇ／ｋｇで追加すると、脂肪プロフィールが改善され、血清コレステロール、ＬＤＬおよびトリグリセリドにおいてそれぞれ１５．３、１２．７および２２．９パーセント減少した。このことは、アディポネクチンレベルの改善において観察されるその有効性で十分裏付けられる。
恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）：
式：空腹時インスリン濃度（μＵ／ｍＬ）×空腹時グルコース濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５を用いて、血清インスリンおよびグルコースレベルに基づいてＨＯＭＡ指数を計算した。図１２に示すデータから、対照群と比較して、２５０ｍｇ／ｋｇの１日量のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を８週間追加することによって、ＨＯＭＡ指数が有意に減少したことが明らかになった。恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）は、臨床研究においてインスリン抵抗性およびベータ細胞機能の評価基準として広く認められている。データは、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１がインスリン感受性およびβ細胞機能を改善するための治療剤であり得ることを示す。
この動物実験に基づいて、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１が肥満を軽減するだけでなく、体重増加、内臓および臓器脂肪沈着をはじめとする代謝症候群の種々の症状を改善し、脂質プロフィール、グルコース恒常性、β細胞機能等をも改善することは明らかである。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１治療によって得られる体重増加の減少は統計的に有意であった。さらに、脂肪組織重量もＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１治療群において有意に減少した。結論として、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は、肥満、代謝症候群および他の関連する代謝障害の治療に有効な薬剤であり得る。さらに、ランダムスクリーニング研究により、意外にも、ガルシニア・マンゴスターナ（ＡＲ９３３）外皮のメタノール抽出物は、酵素試験において強力なα−アミラーゼおよびα−グルコシダーゼ阻害活性を有し、３Ｔ３−Ｌ１細胞における細胞ベースのインビトロアッセイで強力な抗脂肪生成活性を呈することが示された。最も活性な化合物は、バイオアッセイにより誘導されるメタノール抽出物の分離の期間中、α−マンゴスチン（２）およびγ−マンゴスチン（３）であることが判った。α−マンゴスチンおよび／またはγ−マンゴスチンを含むメタノール抽出物も、強力な前脂質分解および抗脂肪生成活性を示した。メタノール抽出物は、脂肪生成および脂質分解プロセス、２型糖尿病におけるインスリン抵抗性、代謝症候群に随伴する代謝障害および病態の主な原因である、種々の重要なバイオマーカー分子または生体タンパク質のレベルも有意に改善した。これらとしては、ＰＰＡＲγ、ＡＤＲＰ、脂肪細胞ＣＤ３６、ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ、β３ＡＲ、アディポネクチン、ペリリピンおよびＰＴＰ−１Ｂ（図５、８および９）が挙げられる。ＡＲ９３３も高グルコース誘発性マクロファージ細胞におけるマクロファージＣＤ３６、ＭＣＰ−１、および酸化ＬＤＬを強く阻害することに注目することも興味深い（図７）。要するに、これらは、ＡＲ９３３も、肥満、アテローム性動脈硬化症等の心血管症状、代謝症候群および他の代謝障害を治療するための潜在的な候補として使用できることを示唆する。
本発明者らは、次いで、代謝過程の改善および代謝障害に随伴するバイオマーカー分子の発現または産生においてさらに良好な有効性を示すことができる組成物を見つけるために、そして肥満、代謝症候群ならびに代謝症候群および代謝障害に随伴する病態の抑制、治療および予防のためのさらに良好な薬剤を同定するためにランダムにスファランサス・インディクスの抽出物を複数の植物抽出物と組み合わせて含む複数の組成物をランダムに調製し、試験した。スファランサス・インディクス由来の抽出物または分画または濃縮分画または化合物から選択される少なくとも１つの植物化学物質を、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物または濃縮分画または化合物から選択される少なくとも１つの植物化学物質成分と組み合わせて含む組成物が、ある一定の代謝過程の改善およびその代謝過程に関与する複数の重要な代謝バイオマーカーの調節に非常に有効であり得ることが偶然判明した。
上記組成物によって抑制された代謝過程には、抗脂肪生成および前脂質分解、ならびにα−アミラーゼおよびα−グルコシダーゼ酵素阻害が含まれる。前記組成物によって改善されたバイオマーカーとしては、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＰＰＡＲγ、ＡＤＲＰ、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、ＭＣＰ−１、Ｏｘ−ＬＤＬ、ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ、β３ＡＲ、アディポネクチン、ペリリピンおよびＰＴＰ−１Ｂが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに重要なことには、これらの２つの薬草の抽出物間で、個々の成分を別々に使用するのではなくこれらを組み合わせた場合に、ある代謝過程の改善およびその代謝過程に関与する複数の重要な代謝バイオマーカーの調節において相乗的阻害効果があることが偶然にさらに観察された。例えば、単位用量の酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）とガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）とを１：３の比で組み合わせることにより得られる組成物１Ｂは、図６、７および９に示すように、脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるＡＤＲＰ、ａＰ２、ペリリピンおよびＰＴＰ−１Ｂなどの選択されたバイオマーカータンパク質ならびにマウスマクロファージ細胞におけるＣＤ３６、ＭＣＰ−１およびＯｘ−ＬＤＬの相乗的阻害を示した。加えて、組成物１Ｂは、脂肪細胞においてアディポネクチンの産生の相乗的増強も示した（図８）。組成物によって示される有効性は、各成分それぞれによって示される効果よりも良好である。
インビトロモデルにおいてスファランサス・インディクスおよびガルシニア・マンゴスターナの抽出物ならびにそれらの組成物によって示される強力な抗肥満特性および相乗作用を、肥満のインビボモデルにおいてさらに評価した。ラットに高脂肪食を８週間追加することによって、オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｌｅｙラットにおいて肥満を誘発した。８週間の誘発期後に、ラットを各群中７匹の動物で種々の群にランダムに割り付け、治療群に属する動物に１００もしくは２５０ｍｇ／ｋｇ体重のスファランサス・インディクスのメタノール抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３）または２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＡＲ９３３または２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３とＡＲ９３３とを３：１の比で含む組成物１Ｄ（それぞれ１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ）をさらに８週間毎日経口で追加した。対照群の動物にはビヒクル（１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ）のみを投与した。各動物の体重を毎週記録し、各群における動物の平均体重を測定した。体重増加を、各初期体重と比較して、治療開始後第１週、第４週および第８週の最後で計算した。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３は治療群のラットにおいて体重増加を用量依存的に阻害した。１００ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３を追加されたラットは、対照動物と比較して体重増加において４６．３％の減少を示した。同様に、２５０ｍｇ／ｋｇの１日量でのＡＲ９３３およびＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３は、体重増加において、それぞれ４１．３％および８０．１％の減少を示した。興味深いことに、同じ用量レベル（２５０ｍｇ／ｋｇ）の組成物１Ｄは、ビヒクル投与対照群と比較して、体重増加においてさらに強力かつ有意な減少を示した（８９％）。治療群および対照群に関する体重増加の結果を図１３にまとめる。
前述の事項から、スファランサス・インディクスメタノール抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３）およびガルシニア・マンゴスターナのメタノール抽出物（ＡＲ９３３）を３：１の比で含む組成物１Ｄによって示される体重増加における減少は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３およびＡＲ９３３の個々の成分によって示される効果よりも良好であることは明らかであり、これらの２成分間の相乗作用を明示する。
複数の選択された抽出物をこの研究では使用したが、本発明は、活性成分７−ヒドロキシフルラノリドまたは他の活性成分を０．１％〜９９．９％の範囲で含む、スファランサス・インディクスのすべての抽出物、活性分画および活性化合物を対象とする。好ましくは、スファランサス・インディクスの任意の有機溶媒抽出物またはこの抽出物由来の分画もしくは純粋な化合物（７−ヒドロキシフルラノリドに対する標準化の有無を問わない）を用いることができる。活性抽出物を得るための媒体は、有機溶媒または水または有機溶媒と水との混合物のいずれかから選択することができ、好ましくは有機溶媒である。有機溶媒のリストには、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトンなど、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。粗抽出物をそのまま医薬としてまたは、組成物を調製するために使用することができる。代替的には、抽出物を、任意の表示された濃度の７−ヒドロキシフルラノリドまたは０．１％〜９９．９％の範囲の１つ以上の活性成分に、有機もしくは水性溶媒またはそれらの混合物を用いた溶媒分配もしくは洗浄またはシリカもしくは逆相シリカもしくは樹脂カラム上カラムクロマトグラフィーまたは結晶化あるいはそれらの組み合わせにより濃縮した後、これらを所望の本発明の衛生的用途または組成物の調製のために直接用いることができる。
同様に、ガルシニア・マンゴスターナのメタノール抽出物を、本発明を証明するために使用した。しかし、任意の有機溶媒抽出物または混合有機溶媒抽出物または水または水および水混和性有機溶媒を含む混合溶媒を用いた抽出により得られる抽出物も使用することができる。
本発明の新規組成物は、以下に記載する本発明の別の態様を含む：
本発明の明細書および特許請求の範囲で広く用いられる「成分」という用語は、薬草粉末、抽出物、分画、濃縮分画、活性化合物または植物化学物質および植物化学物質活性成分を指す。「成分」という用語は、以下の記載では、これらの用語の代用として用いられる。
スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物は、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群および他の代謝障害の予防、治療および抑制のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分として使用できる。
本発明で言及される医薬品／栄養補助食品／食品の成分とは、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物を指す。
重要な態様では、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
他の重要な態様において、本発明は、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択されるが、これらに限定されない１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分を提供する。
別の態様では、本発明は、スファランサス・インディクスの抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上と組み合わせて含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物であって、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択されるが、これらに限定されない１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画および活性化合物または植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画および活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物であって、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択されるが、これらに限定されない１つ以上の病態の抑制および予防および治療のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分およびガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含有する医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物であって、これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカータンパク質の発現または産生の改善のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分、ならびにスファランサス・インディクス由来の少なくとも１つの該成分を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上と組み合わせて含み、これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される、代謝症候群、肥満および他の代謝障害に関連または随伴する少なくとも１つのバイオマーカーの発現または産生の改善のための、医薬品／栄養補助食品／食品の成分提供する。
別の態様において、本発明は、脂質分解の加速、脂肪生成の阻害、アルファ−アミラーゼの阻害およびアルファ−グルコシダーゼの阻害から選択される１つ以上の代謝過程を抑制するための、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分、ならびに植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上もしくは食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を組み合わせた組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて含む、医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含有する医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供し、この場合、組成物中のスファランサス・インディクス由来成分のパーセンテージは０．０１％〜９９．９％の範囲であり、ガルシニア・マンゴスターナ由来成分のパーセンテージは９９．９％〜０．０１％の範囲である。
別の態様では、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上と組み合わせて含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供し、この場合、組成物中のスファランサス・インディクス由来成分のパーセンテージは、０．０１％〜９９．９％の範囲である。
別の態様において、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物は、これらに限定されるものではないが、フルラノリド、７−ヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシ−４，５−エポキシ−６β，７−オイデスマノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−６β，７−オイデスム−４−エノリド；３−ケト−β−オイデスモール；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシオイデスム−４−エン−６α，１２−オリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α，１３−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−ヒドロキシ−１３−メタオキシフルラノリド；２α，７α−ジヒドロキシ−４−エン−１１，１３−ジヒドロオイデスム−６，１２−オリド；２α−ヒドロキシコスト酸；３−ケト−７α−ヒドロキシオイデスム−４−エン−６，１２−オリド（クリプトメリジオール）；４−エピクリプトメリジオール；スフェラントリド；２α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシスフェラントリド；２α，７α−ジヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−７α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−５α−ヒドロキシイソスフェラントリドまたはそれらの混合物、好ましくは７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）もしくは関連化合物またはスファランサス・インディクス由来のその類似体から選択される少なくとも１つのスファランサス・インディクス由来のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン化合物を含む。
別の態様において、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分および、スファランサス・インディクス由来の少なくとも１つの該植物化学物質成分を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上と組み合わせて含むそれらの組成物は、これらに限定されるものではないが、フルラノリド、７−ヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシ−４，５−エポキシ−６β，７−オイデスマノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−６β，７−オイデスム−４−エノリド；３−ケト−β−オイデスモール；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシオイデスム−４−エン−６α，１２−オリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α，１３−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−ヒドロキシ−１３−メタオキシフルラノリド；２α，７α−ジヒドロキシ−４−エン−１１，１３−ジヒドロオイデスム−６，１２−オリド；２α−ヒドロキシコスト酸；３−ケト−７α−ヒドロキシオイデスム−４−エン−６，１２−オリド（クリプトメリジオール）；４−エピクリプトメリジオール；スフェラントリド；２α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシスフェラントリド；２α，７α−ジヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−７α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−５α−ヒドロキシイソスフェラントリドまたはそれらの混合物、好ましくは７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）もしくは関連化合物またはスファランサス・インディクス由来の類似体から選択される少なくとも１つのスファランサス・インディクス由来のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン化合物を含む。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分、および前述のそれらの組成物を提供し、この場合、肥満、代謝症候群および他の代謝障害の予防、治療および抑制に関与するスファランサス・インディクス由来成分中の活性成分としては、フルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン類、好ましくは７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肥満、代謝症候群および他の代謝障害の予防、治療および抑制もしくは本発明の組成物の調製に使用される７−ヒドロキシフルラノリドまたは関連化合物は、天然由来であり得るか、または合成もしくは半合成によって生成させることができる。
別の態様において、本発明は、肥満、代謝症候群および他の代謝障害の予防、治療および抑制または前述の組成物を調製するために用いられる、抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質から選択されるスファランサス・インディクス由来成分、またはそれらの混合物を提供し、この場合、スファランサス・インディクス由来の抽出物中および分画中の活性化合物７−ヒドロキシフルラノリド／他のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン／他の植物化学物質の濃度は、０．００１％〜１００％であり、好ましくは０．０１〜９９％の範囲である。
別の態様において、前述の実施形態において記載されるスファランサス・インディクス由来成分を含む組成物中の活性化合物７−ヒドロキシフルラノリド／他のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン／他の植物化学物質の濃度は、０．００１重量％〜９９重量％であり、好ましくは０．０１〜９５重量％の範囲である。
別の態様において、本発明は、ガルシニア（Ｇａｒｃｉｎｉａ）種、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の成分を含む、肥満、代謝症候群および他の代謝障害の抑制、予防および治療のための組成物を提供し、この場合、活性化合物には、キサントン、好ましくはα−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、既述の実施形態で記載するようなガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、濃縮分画、化合物から選択される少なくとも１つの成分を含む組成物を提供し、この場合、活性化合物であるα−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチン（それぞれ個別または組み合わせのいずれか）のガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物または分画中の濃度は、０．００１％〜９９．９％である。
別の態様において、本発明は、前述の実施形態で記載するようなガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、濃縮分画、化合物から選択される少なくとも１つの成分を含む組成物を提供し、この場合、活性化合物であるα−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンの組成物中の濃度は、個別または組み合わせのいずれかで、０．００１％〜９９％であり、好ましくは０．０１〜９５％である。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物であって、これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される少なくとも１つの代謝バイオマーカー分子の発現または産生を改善するための医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を提供し、この場合、求められる健康上の利点を得る際に関与する代謝過程の改善は、これらに限定されるものではないが、脂質分解および脂肪生成、脂肪分解、脂肪細胞再生から選択することができるか、またはこれらに関連する任意の他の機構によるものであり得る。
他の実施形態では、本発明は、これらに限定されるものではないが、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群および他の代謝障害から選択される１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための、フルラノリド／オイデスマノリドおよび関連化合物、好ましくは７−ヒドロキシフルラノリドもしくはその類似体または、該化合物を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤から選択される少なくとも１つの成分もしくはその混合物と組み合わせて含む組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）を包含するが、これらに限定されるものではない少なくとも１つの代謝バイオマーカー分子の発現または産生を改善するための、フルラノリド／オイデスマノリドおよび関連化合物、好ましくは７−ヒドロキシフルラノリドもしくはその類似体または前述の様な該化合物を含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ガルシニア・マンゴスターナ由来成分を含む組成物を提供し、この場合、ガルシニア・マンゴスターナ由来の該抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物は、アルファ−アミラーゼおよびアルファ−グルコシダーゼを包含するがこれらに限定されない炭水化物吸収阻害酵素に対する阻害効果ならびに脂肪生成の阻害に対する効果を示す。
本発明の別の態様では、先行の実施形態で記載する組成物を調製するために使用する生物活性成分は、これらに限定されるものではないが、抗糖尿病活性，抗高血糖活性、脂質低下活性、抗肥満活性、抗高血圧活性、血小板凝集阻害活性、抗感染活性、抗アテローム性動脈硬化活性および抗炎症活性、抗酸化および生体増強（ｂｉｏ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）作用から選択される任意の衛生的効果を有する植物、動物および微生物由来の抽出物または分画または純粋な化合物または植物化学物質または粉末から選択することができる。
別の態様において、本発明は、先行の実施形態で記載するスファランサス・インディクス由来の医薬品／栄養補助食品／食品の成分を提供し、この場合、該抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物は、これらに限定されるものではないが、葉、頭花、茎、皮、根、植物全体またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの植物の部分、好ましくは頭花由来である。
別の態様では、本発明は、先行の実施形態に記載される医薬品／栄養補助食品／食品の成分およびそれらの組成物を提供し、この場合、スファランサス・インディクスおよびガルシニア・マンゴスターナ由来の該抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物が、有機溶媒、アルコール、ヒドロアルコール、水またはそれらの混合物の１つ以上から選択される溶媒を用いた抽出によって得られる、
本発明の別の態様では、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物は、ガルシニア、好ましくはガルシニア・マンゴスターナの果実全体または果実外皮または果実果肉由来である。
別の実施形態では、抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物は、これらに限定されるものではないが、スファランサス・インディクス、スファランサス・アマラントイデス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ ａｍａｒａｎｔｈｏｉｄｅｓ）、タマバナソウ（Ｓ．ａｆｒｉｃａｎｕｓ）、エス・ボルゲンシス（Ｓ．ｖｏｌｇｅｎｓｉｓ）、エス・コチイ（Ｓ．ｋｏｔｃｈｙｉ）、エス・スアベオレンス（Ｓ．ｓｕａｖｅｏｌｅｎｓ）から選択される任意のスファランサス種由来のものとすることができ、意図される衛生的用途または本発明で請求される成分もしくは組成物の調製のためにも使用できる。
別の実施形態では、組成物を調製するために使用される抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物は、これらに限定されるものではないが、ガルシニア・カンボジア（Ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ）、ジー・ハンブリイ（Ｇ．ｈａｎｂｕｒｙｉｉ）、ジー・ションブルギア（Ｇ．ｓｃｈｏｍｂｕｒｇｋｉａｎａ）、オオバノマンゴスチン（Ｇ．ｄｕｌｃｉｓ）、ジー・トレリイ（Ｇ．ｔｈｏｒｅｌｉｉ）、タマゴノキ（Ｇ．ｘａｎｔｈｏｃｈｙｍｕｓ）、雲南山竹子（Ｇ．ｃｏｗａ）、ジー・ブラクテアタ（Ｇ．ｂｒａｃｔｅａｔａ）、ジー・ピリフェラ（Ｇ．ｐｙｒｉｆｅｒａ）およびジー・ネルボサ（Ｇ．ｎｅｒｖｏｓａ）をはじめとする他のガルシニア種から誘導することができる。
本発明で用いられる生物学的または医薬的に許容される担体の例としては、界面活性剤、賦形剤、バインダー、希釈剤、崩壊剤、滑剤、防腐剤、安定剤、緩衝液、懸濁液および薬物送達システムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、先行の実施形態で記載するように、スファランサス・インディクス由来の少なくとも１つの成分抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物を、賦形剤、担体および希釈剤から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物を提供し、固体担体または希釈剤または賦形剤の好適な例としては、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料および防腐剤が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、液体担体またや希釈剤または賦形剤の好適な例としては、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；ならびに油性担体、例えば種々の動物および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、先行の実施形態で請求される医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を提供し、この場合、該成分または組成物は、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、経口、局所もしくは非経口で投与されるか吸入により投与される。
別の態様において、本発明は、先行の実施形態で請求される医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を提供し、この場合、前記成分または組成物は、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、丸薬、顆粒、粉末、乳剤、懸濁液、シロップ、ペレット、食品、飲料などの経口剤；ならびに注射液、滴剤、坐剤などの非経口剤；ならびに貼付剤、局所クリームおよびゲルなど経皮剤、ならびに食品成分または飲料として処方することができる。
別の態様において、本発明は、これらに限定されるものではないが、肥満、代謝症候群および他の代謝障害から選択される病態を抑制／予防・治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの、先行の実施形態で記載するようなスファランサス・インディクスの抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、脂質分解の促進および／または脂肪生成の阻害の方法であって、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、治療有効量の先行の実施形態で記載したスファランサス・インディクス由来の少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を投与することを含む方法を提供する。
脂肪生成を阻害するか、またはこれらに限定されるものではないが、アルファ−アミラーゼおよび／またはアルファ−グルコシダーゼから選択される消化酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、治療有効量のガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分または該ジー・マンゴスターナ由来成分を含む組成物を投与することを含む方法。
別の態様において、本発明は、肥満、糖尿病、代謝症候群または他の代謝障害を治療する方法であって、それを必要とする対象または動物に、治療有効量の、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質から選択される少なくとも１つの成分またはそれらの組成物を、好ましくはガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画および活性化合物またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて（場合によって、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤の１つ以上またはそれらの混合物を含む）を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分およびそれらの組成物を、これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される生物学的マーカーの発現または産生を改善するために使用する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される生物学的マーカーの発現を改善する方法であって、それを必要とする対象または動物に、治療有効量の、先行の実施形態に記載されるようなスファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分およびそれらの組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、脂質分解の促進、脂肪生成活性の阻害、脂質分解、脂肪細胞再生またはこれらに随伴もしくは関連する任意の他の機構から選択される１つ以上の代謝過程を改善するための、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物などの植物化学物質成分あるいは該スファランサス・インディクス由来成分を含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、アルファ−アミラーゼおよび／またはアルファ−グルコシダーゼなどの炭水化物分解酵素を阻害するための、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物などの成分およびそれらの組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、抗脂肪生成活性により肥満および代謝症候群を治療するための、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物などの成分を提供する。
別の態様において、本発明は、肥満、糖尿病、代謝症候群または代謝症候群に随伴する病態の予防および治療のためのアルファ−アミラーゼ阻害、アルファ−グルコシダーゼ阻害などの消化酵素阻害／炭水化物吸収阻害のための、スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分、およびガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、抗脂肪生成活性、脂質分解の促進、脂質分解、脂肪細胞再生またはこれらに随伴もしくは関連する任意の他の機構について先行の実施形態で記載したような、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質から選択される医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの混合物および、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせたそれらの組成物を提供する。
本発明のさらなる実施形態において、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分あるいは前述のようなそれらの組成物は、場合によって、コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ）抽出物およびヒハツ（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）、ピペリン由来の抽出物、分画、純粋な化合物から選択される生体利用能増強剤と組み合わせることができる。
本発明の別の態様において、本発明で請求される、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分あるいはそれらの組成物は、ナノテクノロジー、マイクロカプセル化、コロイド担体システムおよび当該技術分野で公知の他の薬物送達システムをはじめとする技術によって徐放性ポリマー系コーティングを用いて、徐放性錠剤の形態で送達される。該処方は、１日１回投与または１日複数回投与のために設計することができる。
本発明の他の態様では、本発明で請求される、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される成分あるいはそれらの組成物は、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害を包含するが、これらに限定されるものではない複数の疾患の抑制、予防および治療のために健康食品もしくは飲料または飼料として、既存もしくは新規の食品および飲料形態ならびに動物飼料中に配合または添加することもできる。
１つ以上の肥満、代謝症候群および他の代謝障害に関連する酵素、代謝生物学的マーカーおよび代謝過程に対する、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画および活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物およびそれらの組成物（ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物または植物化学物質またはそれらの混合物との組み合わせ）の予想外かつ優れた効果を、以下の非限定的実施例によって説明する。
スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）：スファランサス・インディクス頭花（２．２ｋｇ）をパイロット抽出装置中に投入し、還流温度にて２時間酢酸エチル（２２Ｌ）で抽出した。抽出物を濾過し、使用済みの原料を同様の条件下、酢酸エチルで２回再抽出した（２×１３Ｌ）。合した抽出物を精密濾過にかけ、上昇薄膜型蒸発缶で濃縮して、残留物（１７４ｇ）を得た。酢酸エチル抽出物は、ＨＰＬＣ解析法によって１１％の７−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリド）を示した。
スファランサス・インディクスヘキサン抽出物（ＬＩ／ＤＤ−Ｈ／０５４Ａ／０２）：スファランサス・インディクス頭花（１．０ｋｇ）をソックスレー装置中に取り、ヘキサン（６Ｌ）で還流温度にて４時間抽出した。抽出物を精密濾過にかけ、使用済み原料をヘキサンで２回再抽出した（２×４Ｌ）。抽出物を合し、真空下で濃縮して、残留物（４３ｇ）を得た。ヘキサン抽出物は、ＨＰＬＣ解析法により２１％の７−ヒドロキシフルラノリドを示した。
スファランサス・インディクスメタノール抽出物（ＬＩ／ＤＤ−Ｈ／０５４Ａ／０３）：スファランサス・インディクス頭花（１ｋｇ）をＲＢフラスコ中に取り、メタノール（８Ｌ）で８０℃の温度にて２時間抽出した。抽出物を濾過し、使用済みの原料を同様の条件下、酢酸エチル（２×Ｌ）で２回再抽出した。合した抽出物を精密濾過にかけ、上昇薄膜型蒸発缶で濃縮して、残留物（１１０ｇ）を得た。メタノール抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３）は、ＨＰＬＣ解析法により８．３％の７−ヒドロキシフルラノリドを示した。
７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）の精製：スファランサス・インディクスの頭花の酢酸エチル抽出物（９０ｇ）を、ヘキサンからアセトンまで極性が増大する溶離液を用いてシリカカラム上クロマトグラフィーにかけた。２０％アセトン／ヘキサンで溶出した分画を合し、真空下で蒸発させて、６３％の７−ヒドロキシフルラノリドを含む残留物（１６ｇ）を得た。残留物を、ヘキサンから酢酸エチルまで極性が増大する溶媒を用いてシリカ上再クロマトグラフィー（ｒｅ−ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）にかけた。得られた２０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した分画を合し、蒸発させ、そして残留物アセトニトリルから沈殿させて、半純粋７−ヒドロキシフルラノリド（９１％）を得た。残留物を最終的に、クロロホルム／ヘキサン混合物を用いてシリカカラム上で精製した。２５〜３５％のクロロホルム／ヘキサンで溶出した分画を合し、蒸発させて、純粋な７−ヒドロキシフルラノリド（７．３ｇ、９９％）を得た。
ガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）：ガルシニア・マンゴスターナの陰干しした果実外皮（１Ｋｇ）を粉砕して、粗粉末にし、メタノール（５Ｌ）で２時間、６０〜６５℃にて抽出した。溶媒を原料から濾過により分離した。メタノールを用いて抽出プロセスを３回繰り返した（２×３Ｌおよび１×２Ｌ）。合した抽出物を精密濾過にかけ、減圧下で濃縮し、常温で沈殿させた。分離した固体を濾過して、乾燥粉末（１６５ｇ、α−マンゴスチン：３２％およびγ−マンゴスチン：３％）を得た。
α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンの精製：３２％α−マンゴスチンを有するジー・マンゴスターナのメタノール抽出物（９０ｇ）を、クロロホルムからメタノールまで極性が増大する溶離液を用いてシリカカラム上クロマトグラフィーにかけた。１０〜１５％メタノール／クロロホルムで溶出した分画をモニタリングし、α−マンゴスチンを含む分画を合し、真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノール混合物から結晶化して、９９％のα−マンゴスチンを含む残留物（２０ｇ）を得た。２５％メタノール／クロロホルムで溶出した分画をモニタリングし、γ−マンゴスチンを含む分画を合し、真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノール混合物から結晶化させて、９９％のγ−マンゴスチンを含む残留物（２．１ｇ）を得た。
組成物１Ａ、組成物１Ｂ、組成物１Ｃおよび組成物１Ｄを調製するためのプロセス：
組成物−１Ａを、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
３部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１、３ｇ）および１部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３、１ｇ）。
組成物１Ｂは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：１部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（１ｇ）および３部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（３ｇ）。
組成物１Ｃは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：１部のスファランサス・インディクスメタノール抽出物（１ｇ）および３部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（３ｇ）。
組成物１Ｄは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：３部のスファランサス・インディクスメタノール抽出物（３ｇ）および１部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（１ｇ）
組成物２Ａ、２Ｂおよび２Ｃを調製するためのプロセス：
組成物２Ａ：組成物２Ａは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
２部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（２ｇ）および
１部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（１ｇ）
組成物２Ｂ：組成物２Ｂは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
１部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（１ｇ）および
２部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（２ｇ）
組成物２Ｃ：組成物２Ｃは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
１部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（１ｇ）および
１部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（１ｇ）
組成物２Ｄおよび２Ｅを調製するためのプロセス：
組成物２Ｄ：組成物２Ｄは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
４部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（４ｇ）および
１部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（１ｇ）。
組成物２Ｅ：組成物２Ｅは、単位用量の次の成分を混合することによって調製した：
１部のスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（１ｇ）および
４部のガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（４ｇ）。
ゴラクムンディ抽出物によるマトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）産生の阻害：ＭＭＰ−１を、ＰＭＡ誘発性ヒト黒色腫細胞（Ａ２０５８）において評価した。簡単に述べると、細胞を、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０％のウシ胎仔血清を含むダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）中で培養した。１ウェルあたり５０００個の細胞を９６ウェル細胞培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）中に実験前日に播種した。培地を、１０％ウシ胎仔血清を含む新鮮なＤＭＥＭと置換した。スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）を０．１〜１０μｇ／ｍｌの範囲で培地中にて連続希釈し、５％のＣＯ２、３７℃にて２時間細胞とともにプレインキュベートし、次いで５０ｍＭのＰＭＡで２４時間刺激した。上清を回収し、ＭＭＰ−１ ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）によりＭＭＰ−１産生を測定するために使用した。培養上清中のＭＭＰ−１濃度は、既知の濃度のＭＭＰ−１から作製した標準曲線に光学密度を内挿することによって定量的に評価した。
種々の濃度のスファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）での阻害効果を図１に示す。ＭＭＰ−１の５０％阻害（ＩＣ５０）の阻害濃度を、濃度に対して阻害率（％）をプロットすることにより作製したプロットから計算した。スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）は、１０．１４μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を示した。同様の手順を用いて、純粋化合物７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）のＩＣ５０値は１．２μｇ／ｍＬであることが判明した。
ゴラクムンディ抽出物によるマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）産生の阻害：ＭＭＰ−３をインターロイキン−１β誘発ヒト肺腫瘍細胞株Ａ５４９において評価した。簡単に述べると、細胞を、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０％のウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）中で培養した。１ウェルあたり５０００個の細胞を、９６ウェル細胞培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）中に実験前日に播種した。培地を、１０％のウシ胎仔血清を含む新鮮なＤＭＥＭと置換した。スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）を培地中で０．１〜１０μｇ／ｍｌの範囲で連続希釈し、５％ＣＯ２、３７℃で２時間、細胞とともにプレインキュベートし、次いで１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で２４時間刺激した。上清を回収し、ＥＬＩＳＡ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）によりＭＭＰ−３産生を測定するために使用した。培養上清中のＭＭＰ−３濃度は、既知の濃度のＭＭＰ−３から作製した標準曲線に光学密度を内挿することによって定量的に評価した。ＭＭＰ−３の５０％阻害（ＩＣ５０）の阻害濃度は、濃度に対する阻害率（％）をプロットすることにより作製したプロットから計算した。スファランサス・インディクスの酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）は、ＭＭＰ−３に対して０．３６μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を示した。データを図２にまとめる。同様の手順を用いて、純粋化合物７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）のＩＣ５０値は、０．０７５μｇ／ｍＬであることが判明した。
スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）による分化脂肪細胞における脂質蓄積の阻害の評価：１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の１０００００個の３Ｔ３−Ｌ１ヒト前脂肪細胞を２４ウェルプレートの各ウェル中に取り、３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。前脂肪細胞の分化を、１０μｇ／ｍｌのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地中で４８時間開始した。この後、培地を、１０ｕｇ／ｍｌのインスリンを含むＤＭＥＭと置換し、３日間インキュベートした。次いで、分化細胞を１０μｇ／ｍｌのスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および０．５μｇ／ｍｌの７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）で処理し、培地中でさらに３〜５日間維持した。０．１％のＤＭＳＯとともにインキュベートした細胞をビヒクル対照と見なした。インキュベーション期間の後、細胞をリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、１０％緩衝ホルマリンで１時間室温にて固定した。細胞懸濁液の１つの小アリコートを血球計チャンバー中での細胞を計数するために分離した。固定された細胞をオイルレッドＯ溶液で染色して、細胞中性脂質蓄積を測定した。手短に説明すると、細胞をＰＢＳで洗浄し、１０％緩衝ホルマリンで固定し、オイルレッドＯ溶液（１００ｍｌのイソプロパノール中０．５ｇ）で１０分間染色した。染色液を除去した後、細胞中に残存する色素をイソプロパノール中に溶出させ、５５０ｎｍでＯＤを測定した。処置細胞における脂肪蓄積の阻害を、偽処理分化脂肪細胞と比較した。処理細胞および対照細胞も解析し、脂質蓄積の阻害について顕微鏡下で視覚的に比較し、好適な画像取り込み装置にデジタル方式で記録した。スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）およびＬＩ０５４Ａ０１によって示される抗脂肪生成活性を以下の表にまとめる。
Figure 2012516842
 スファランサス・インディクスの抗脂肪生成活性
分化脂肪細胞におけるスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）の前脂質分解活性の評価：脂質分解活性を、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国）の手順にしたがって、培地中に分泌された遊離グリセロールを測定することによって、成熟脂肪細胞において評価した。１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の１０００００個の３Ｔ３−Ｌ１ヒト前脂肪細胞を２４ウェルプレートの各ウェル中にとり、４８時間、３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートした。前脂肪細胞の分化を、１０μｇ／ｍｌのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地中で開始した。細胞を５日間分化させ、次いで培地を除去した。単層を洗浄液（ハンクの平衡塩類溶液）で２回洗浄し、次いで２５０μＬのインキュベーション溶液（ハンクの平衡塩類溶液＋２％ウシ血清アルブミン）を三連でスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）の存在下または非存在下でウェルに添加し、そして細胞を１６時間さらにインキュベートした。脂質分解を測定するために、２００μＬの遊離グリセロールアッセイ試薬を２５μＬの培養上清およびグリセロール標準を含有する対照に添加した。試料および対照を１５分間インキュベートし、吸収を５４０ｎｍで読み取った。グリセロールから作製した標準曲線を用いて、培養上清中の遊離グリセロールの濃度を計算した。既知の濃度のグリセロールを含む対照と比較した試料溶液中のグリセロール濃度の増加率（％）は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＬＩ０５４Ａ０１による脂質分解の促進率（％）に相当する。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１およびＬＩ０５４Ａ０１によって促進された脂質分解の増加率（％）を表２にまとめる。
Figure 2012516842
 スファランサス・インディクスの前脂質分解活性
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰ ＡＲγ）、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、ＣＤ３６、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）およびペリリピンの３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）による阻害：
実験プロトコル：マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞を、２ｍＭのグルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１０％のウシ胎仔血清を追加したダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。等数の細胞を２４ウェル培養皿の各ウェル中に播種した。細胞を別々に２．５、５および１０μｇ／ｍＬのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１または１μｇ／ｍＬの７−ヒドロキシフルラノリドで２時間前処理し、続いて５００ｎＭのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地を４８時間添加した。その後、細胞を、分化後培地（１００ｎＭのインスリンを含むＤＭＥＭ）を用いてスファランサス・インディクス抽出物ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１抽出物および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）の存在下または非存在下でさらにインキュベートした。最後に、細胞を回収し、冷リン酸緩衝塩溶液で洗浄し、溶解緩衝液で溶解させた。タンパク質抽出物を１４，０００ｇで２０分間清澄化した。タンパク質含有量をＢｒａｄｆｏｒｄ法でクマシーブルー色素を用いることによって測定し、細胞溶解物をさらに使用するまでアリコートに分けて−８０℃にて貯蔵した。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、ＣＤ３６、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）などの脂肪細胞分化マーカーの調節；および細胞内脂肪滴表面関連タンパク質、ペリリピン発現をイムノブロットアッセイにより評価した。
スファランサス・インディクス 抽出物ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１および７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）の存在下または非存在下でのバイオマーカー分子脂肪細胞のタンパク質発現の阻害をイムノブロットアッセイで評価した。簡単に述べると、等量の細胞溶解タンパク質を７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜を、抗ＰＰＡＲγ、または抗ＣＤ３６、または抗ａＰ２、または抗β３ＡＲ、または抗ＡＤＲＰ、または抗ペリリピン抗体のいずれかとともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドをＷｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＬ，ＵＳＡ）で発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ，ＵＳＡ）で記録した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料においてアクチンの発現で正規化した。データを図３にまとめる。
マクロファージ細胞におけるスファランサス・インディクス抽出物酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−Ｈ／０５４Ａ／０ｎおよび７−ヒドロキシフルラノリド（ＬＩ０５４Ａ０１）によるＣＤ３６産生の阻害：
実験プロトコル：これは、グルコース誘発性Ｊ７７４、マウスマクロファージ細胞において評価した。簡単に述べると、細胞を、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０％のウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）中で培養した。等数の細胞を３５ｍｍのペトリ皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）中に実験前日に播種した。培地を、１０％ウシ胎仔血清を添加した新しい無グルコースＤＭＥＭと置換した。スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）を１〜１０μｇ／ｍｌの範囲で上記培地中にて連続希釈し、ＬＩ０５４Ａ０Ｉを１μｇで希釈し、全培養物を５％ＣＯ２、３７℃で２時間プレインキュベートし、次いで６００ｍｇ／ｄＬのグルコースとともに５日間インキュベートした。対照培養に１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを追加した。細胞を回収し、溶解緩衝液で溶解させた。細胞溶解物を１４，０００ｇで清澄化した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法により測定した。
高グルコース誘発性Ｊ７７４マクロファージ細胞においてＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１およびＬＩ０５４Ａ０１の存在下または非存在下でのＣＤ３６タンパク質発現の阻害をイムノブロットアッセイで評価した。簡単に述べると、等量の細胞溶解タンパク質を７．５％のＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜をＣＤ３６抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）とともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドをＷｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＬ，ＵＳＡ）で発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ，ＵＳＡ）で記録した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料においてアクチンの発現で正規化した。結果を図４にまとめる。
ガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）、α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンによる分化脂肪細胞における脂肪蓄積の阻害の評価：ガルシニア・マンゴスターナ抽出物（ＡＲ９３３）、α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンの抗脂肪生成活性を上記実施例１２に記載した方法により評価した。抽出物ＡＲ９３３、α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンにより示される抗脂肪生成活性を以下の表にまとめる。
Figure 2012516842
 ガルシニア・マンゴスターナの抗脂肪生成活性
分化脂肪細胞における前脂質分解性α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンおよびガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）の評価：脂質分解活性を、上記実施例１３に記載のように、成熟脂肪細胞において評価した。既知の濃度のグリセロールを含む対照と比較した試料溶液中のグリセロール濃度の増加率（％）は、試験化合物の脂質分解の促進率（％）に相当する。α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンおよびガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）によって促進された脂質分解の増加率（％）を以下の表にまとめる。
Figure 2012516842
 ガルシニア・マンゴスターナの前脂質分解活性
ガルシニア・マンゴスチンメタノール抽出物（ＡＲ９３３）、α−およびγ−マンゴスチンによるアルファ−アミラーゼの阻害：α−アミラーゼ阻害活性は、Ｂｅｒｎｆｅｌｄによって開発され（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９５５，Ｖｏｌ． １，ｐｐ １４９−１５８）、Ｊａｍｉｅｓｏｎらによって改善され（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６９；４８（３）：４８３）、Ｍ．Ｃ．Ｍ ｄａ Ｓｉｌｖａらによって基質として１％可溶性デンプン用いて試験基質の阻害可能性の試験に適合された（２００４，Ｐｅｓｑ． Ａｇｒｏｐｅｃ． ｂｒａｓ．，Ｂｒａｓｉｌｉａ，２００４；３９（３）；ｐｐ ２０１−２０８）ジニトロサリチル酸（ＤＮＳ）法を用い、測定した。
試験物質（α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンおよびＡＲ９３３）をα−アミラーゼ１００μＬ（１０−２５Ｕ／ｍＬ）とともに室温で２０分間プレインキュベートした後、１００μＬのｔｈｐ基質溶液を添加し、続いて３７℃で１０分間インキュベートした。２００μＬのＤＮＳ試薬を添加することにより反応を停止させ、続いて試験管を沸騰水中に５分間入れることにより発色させた。３．６ｍＬの蒸留水を添加した後、吸収を４７０ｎｍで読み取った。既知のα−アミラーゼ阻害剤を正の対照として使用し、ビヒクルを負の対照として使用した。アッセイを少なくとも二連で実施した。平均試験ＯＤを対照ＯＤと比較することにより、阻害率（％）を計算する。｛阻害率（％）＝［（ＣＯＤ−ＴＯＤ）／ＣＯＤ］×１００｝。用量依存曲線の線形回帰解析によりＩＣ５０値を計算した。結果を以下の表にまとめる。
Figure 2012516842
ガルシニア・マンゴスチンメタノール抽出物（ＡＲ９３３），αおよびγマンゴスチンによるα−グルコシダーゼの阻害：α−グルコシダーゼ阻害活性を、Ｄ． Ｐｒａｓａｎｔｈらによって開発されたインビトロ法（Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ ２００１，７２，６８６−６８８）を用いて測定した。マイクロプレートウェル中に、５０μＬのα−グルコシダーゼ酵素（０．４Ｕ／ｍＬ）を取り、９０μＬの１００ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）および１０μＬの試験物質（α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンおよびＡＲ９３３）またはビヒクル対照で処理した。内容物を十分に混合し、反応混合物を室温で５分間インキュベートし、次いで５０μＬのｐ−ニトロフェニルα−Ｄ−グルコピラノース（２０ｍＭ）を基質として添加した。内容物を十分に混合し、再度室温で１５分間インキュベートした。３０μＬの炭酸ナトリウム溶液（１３５ｍＭ）の添加によって反応を停止させた。マイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで吸収を測定した。酵素を緩衝液と置換することによって、対照および試験ブランクＯＤを得た。平均試験ＯＤを対照ＯＤと比較することによって、阻害率（％）を計算した。｛阻害率（％）＝［（ＣＯＤ−ＴＯＤ）／ＣＯＤ］×１００｝。用量依存曲線の線形回帰解析によってＩＣ５０値を計算した。
Figure 2012516842
ガルシニア・マンゴスターナ抽出物（ＡＲ９３３）による３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＰＰＡＲγ、ＡＤＲＰ、ＣＤ３６、ａＰ２、Ｂ３ＡＲおよびペリリピンの阻害：
実験プロトコル：２ｍＭのグルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１０％のウシ胎仔血清を追加したダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞を維持する。等数の細胞を２４ウェル培養皿の各ウェル中に播種した。細胞を２．５および５μｇ／ｍＬのガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）で別々に２時間前処理し、続いて５００ｎＭのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地を４８時間添加した。その後、細胞を、分化後培地（１００ｎＭのインスリンを含むＤＭＥＭ）を用いてガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）の存在下または非存在下でさらにインキュベートした。最後に、細胞を回収し、冷リン酸緩衝塩溶液で洗浄し、溶解緩衝液で溶解させた。タンパク質抽出物を１４，０００ｇで２０分間清澄化した。タンパク質含有量をＢｒａｄｆｏｒｄ法でクマシーブルー色素を用いることによって測定し、細胞溶解物をさらに使用するまでアリコートに分けて−８０℃で貯蔵した。ＰＰＡＲγ、ＣＤ３６、ａＰ２および細胞内脂肪滴表面関連タンパク質、ペリリピン発現などの脂肪細胞分化マーカーの調節を、イムノブロットアッセイにより評価した。
ガルシニア・マンゴスターナ抽出物の存在下または非存在下でのバイオマーカー分子脂肪細胞のタンパク質発現の阻害をイムノブロットアッセイで評価した。簡単に述べると、等量の細胞溶解タンパク質を７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜を、抗ＰＰＡＲγ、または抗ＣＤ３６、または抗ａＰ２、または抗β３ＡＲ、または抗ＡＤＲＰ、または抗ペリリピン抗体のいずれかとともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドをＷｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＬ，ＵＳＡ）で発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ，ＵＳＡ）で記録した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料においてアクチンの発現で正規化した。データを図５にまとめる。
ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１およびＡＲ９３３を含む組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅによる分化脂肪細胞における脂質蓄積の阻害の評価：組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅの抗脂肪生成活性も前記実施例１２に記載される方法によって評価した。組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅによって示される抗脂肪生成活性を表７にまとめる。
Figure 2012516842
 組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅの抗脂肪生成活性
分化脂肪細胞におけるＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１およびＡＲ９３３を含む前脂質分解性組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅの評価：組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅの脂質分解活性を前記実施例１３に記載のように成熟脂肪細胞において評価した。既知の濃度のグリセロールを含む対照と比較した試料溶液中のグリセロール濃度の増加率（％）は、組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅによる脂質分解の促進率（％）に対応する。組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅにより促進される脂質分解における増加率（％）を次の表にまとめる。
Figure 2012516842
 組成物１Ｂ、２Ｃおよび２Ｅの前脂質分解活性
組成物１Ｂによる３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＰＰＡＲγ、ＡＤＲＰ、ＣＤ３６、ａＰ２、Ｂ３ＡＲおよびペリリピンの阻害：
実験プロトコル：マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞を、２ｍＭのグルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１０％のウシ胎仔血清を追加したダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持する。等数の細胞を２４ウェル培養皿の各ウェル中に播種した。細胞を、５μｇ／ｍｌのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂのいずれかで２時間前処理し、続いて５００ｎＭのインスリン、１．０μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む分化培地を４８時間添加した。その後、細胞を、分化後培地（１００ｎＭのインスリンを含むＤＭＥＭ）を用いて組成物１Ｂの存在下または非存在下でさらにインキュベートした。最後に、細胞を回収し、冷リン酸緩衝塩溶液で洗浄し、そして溶解緩衝液で溶解させた。タンパク質抽出物を１４，０００ｇで２０分間清澄化した。タンパク質含有量をＢｒａｄｆｏｒｄ法でクマシーブルー色素を用いることによって測定し、細胞溶解物をさらに使用するまでアリコートに分けて−８０℃にて貯蔵した。ペルオキシソーム増殖剤活性化因子受容体−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）、ＣＤ３６、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）などの脂肪細胞分化マーカーの調節；および細胞内脂肪滴表面関連タンパク質、ペリリピン発現をイムノブロットアッセイによって評価した。
組成物１Ｂの存在下または非存在下でのバイオマーカー分子脂肪細胞のタンパク質発現の阻害を、イムノブロットアッセイで評価した。簡単に述べると、等量の細胞溶解タンパク質を７．５％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜を、抗ＰＰＡＲγ、または抗ＣＤ３６、または抗ａＰ２、または抗β３ＡＲ、または抗ＡＤＲＰ、または抗ペリリピン抗体のいずれかとともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドを、Ｗｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＬ，ＵＳＡ）で発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ，ＵＳＡ）に記録した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料においてアクチンの発現で正規化した。データを図６にまとめる。
組成物１Ｂによるアテローム硬化性マーカータンパク質の産生の下方調節：
実験プロトコル：組成物−１ＢによるＣＤ３６、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、および酸化低密度リポタンパク質（Ｏｘ−ＬＤＬ）などのアテローム硬化性マーカータンパク質の産生阻害を高グルコース誘発性Ｊ７７４、マウスマクロファージ細胞において評価した。簡単に述べると、細胞を、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を含むＤＭＥＭ中で培養した。等数の細胞を、実験前日に３５ｍｍのペトリ皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）中に播種した。培地を、１０％のウシ胎仔血清を添加した新鮮なグルコース無ＤＭＥＭと置換した。細胞を５ｕｇ／ｍｌのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂのいずれかとともに２時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、次いで６００ｍｇ／ｄＬのグルコースとともに５日間インキュベートした。対照培養に１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを添加した。細胞を回収し、溶解緩衝液で溶解させた。細胞溶解物を１４，０００ｇで清澄化した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法により測定した。
組成物１Ｂの存在下または非存在下での高グルコース誘発性Ｊ７７４マクロファージ細胞におけるマーカータンパク質発現の阻害をイムノブロットアッセイにおいて評価した。簡単に述べると、等量の細胞溶解タンパク質を７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分割し；その後、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。非特異的部位をブロックした後、膜をＣＤ３６、またはＭＣＰ−１またはＯｘ−ＬＤＬ特異的抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかとともにインキュベートした。最後に、特異的免疫反応性バンドをＷｅｓｔ−ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＩＬ、ＵＳＡ）で発現させ、イムノブロット画像をＫｏｄａｋ Ｉｍａｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｋｏｄａｋ、ＵＳＡ）で記録した。バンド強度をデンシトメトリーによって計算し、各試料においてアクチンの発現で正規化した。結果を図７にまとめる。
ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１、ＡＲ９３３および組成物１Ｂによるアディポネクチンの調節：ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物−１Ｂによる３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるアディポネクチンタンパク質の調節をウェスタンイムノブロットアッセイにおいて評価した。細胞培養、処理プロトコルおよびイムノブロットアッセイ手順は実施例２３に記載したものと同じであった。図８は組成物１Ｂまたはその個々の成分、例えばＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３による３Ｔ３−Ｌ１成熟脂肪細胞におけるアディポネクチンタンパク質発現の増大をまとめる。
ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂによる３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞におけるタンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）の下方調節：３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、２ｍＭのグルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１０％のウシ胎仔血清を添加したダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。等数の細胞を各３５ｃｍ２の細胞培養皿中に一晩播種した。プレートを無血清および無フェノールレッドＤＭＥＭで洗浄し、次いで培養物を、５μｇ／ｍｌのＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂのいずれかで、０．２％のＢＳＡおよびｌｇ／リットルのグルコースを含む無ＦＢＳおよび無フェノールレッドＤＭＥＭ中で前処理した。細胞溶解タンパク質を細胞溶解緩衝液中で抽出し、タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ試薬により測定した。細胞溶解物におけるＰＴＰ−１Ｂ発現の調節を、抗ＰＴＰ−ｌＢ抗体を用いたイムノブロットアッセイと、それに続いて実施例２３に記載した方法によって解析した。図９は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１またはＡＲ９３３または組成物１Ｂ処理３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞におけるＰＴＰ １Ｂタンパク質発現の下方調節を示す。
代謝障害に対するスファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）のインビボ有効性
スファランサス・インディクス酢酸エチル抽出物（ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１）の有効性を、高脂肪、高コレステロール、高塩分、高スクロース食餌誘発性代謝症候群モデルで試験した。
誘発：１２匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットのバッチをランダムにそれぞれ６匹を含む２群に分けた。動物を７日間馴化させた後、実験を開始した。ラットに、１００ｇあたり、３２ｇの焼いたチャナ豆、２７ｇのスクロース、１７ｇの粉乳、５ｇのミネラル塩混合物、１ｇのイースト、２ｇのバター、１１ｇの落花生油および５ｇのコレステロールを含む食餌を８週間与えることによって代謝症候群を誘発した。
治療：８週間の誘発期の後、動物に、割り当てられた試験物質またはビヒクルを用いて８週間毎日経口投与した（経口強制飼養を使用）。治療群の動物に、１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ中、２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１をさらに８週間追加した。対照群の動物には、この期間、ビヒクル（１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ）のみを投与した。治療期の間、すべての動物に実験の最後まで標準的齧歯類用食餌を投与した。
体重：個々の動物の体重を実験の期間全体にわたって毎週記録した。治療群および対照群の平均体重を測定した。体重増加は、初期体重と比較して、治療開始後第１週、第４週および第８週の最後に計算した。対照群と比較して、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１は２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、非常に強力かつ統計的に有意（ｐ＜０．０１）な体重増加における減少（６６．０４％）を示した。治療群および対照群の体重増加の結果を図１０Ａおよび１０Ｂにまとめる。
脂肪組織重量：腹部および精巣上体の脂肪を単離し、実験の最後で秤量し、結果を表９に記載する。治療群における腹部および精巣上体の脂肪重量は、対照群よりも低い。全脂肪は、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を追加した治療群では有意に減少した（ｐ＜０．０５）。
Figure 2012516842
 ラットの腹部および精巣上体の部分から単離された脂肪組織の重量

値は平均重量±ＳＤとして表示
血清生化学：誘発前、治療開始前および治療完了後に、軽く麻酔して、眼窩叢静脈洞（ｓｉｎｕｓ ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）から採血した。脂質プロフィールをはじめとする種々の生化学的パラメータを、自動臨床化学解析装置ＨｕｍａＳｔａｒ３００，Ｍａｋｅ：Ｈｕｍａｎ（独国）でＨｕｍａｎ（独国）製造の生化学試薬を用いて評価した。生化学的パラメータ、特に血清コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの平均値を、誘発前、誘発後／治療前および治療後に評価した。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を２５０ｍｇ／ｋｇで追加すると、脂肪プロフィールが改善され、血清コレステロール、ＬＤＬおよびトリグリセリドがそれぞれ１５．３％であり、１２．７％および２２．９％減少した。
バイオマーカーアディポネクチンの評価：対照群および治療群の動物の血清アディポネクチン濃度を、二重抗体に基づくサンドイッチ・ラット・アディポネクチンＥＬＩＳＡキットを用いて評価した。アッセイは、製造業者（Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵＳＡ）により提供された指示書にしたがって実施した。アッセイの感受性は０．１５５ｎｇ／ｍｌである。アディポネクチンアッセイにより、ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０１を２５０ｍｇ／ｄａｙ／ｋｇ体重の用量で８週間追加すると、ベースラインと比較して、血清アディポネクチン濃度が有意に（ｐ＝０．００６１８）改善されることが明らかになった。しかし、対照群は血清アディポネクチン濃度の改善を示さなかった。結果を図１１にまとめる。
恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）：ＨＯＭＡ指数を、以下の式を用いて、血清インスリンおよびグルコースレベルに基づいて計算した：
空腹時インスリン濃度（μＵ／ｍＬ）×空腹時グルコース濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５。
治療群のラットに８週間の治療期間、２５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量を追加した結果、対照群と比較して、ＨＯＭＡ指数が有意に減少した。データを図１２に示す。
スファランサス・インディクスメタノール抽出物（ＬＩ／ＤＤ−Ｈ／０５４Ａ／０３）およびガルシニア・マンゴスターナメタノール抽出物（ＡＲ９３３）を３：１の比で含む組成物１Ｄの相乗的抗肥満活性：ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３、ＡＲ９３３および組成物１Ｄの有効性をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの高脂肪食餌誘発性肥満モデルに対して試験した。
誘発：選択された健常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをランダムに対照群または種々の治療群に割り当てた（ｎ＝７）。肥満研究に当てられたすべての動物は、８週間の全誘発期間中、高脂肪食（高脂肪食１００ｇあたり、チャナ豆３２ｇ、小麦粉１５ｇ、イースト１ｇ、バター２ｇ、落花生油８ｇ、カゼイン５ｇ、バナスパティ（Ｖａｎａｓｐａｔｈｉ）２０ｇ、ビタミンミックス０５ｇ、粉乳１２ｇおよびミネラル塩混合物４．５ｇを含む）を自由に与えることによる食事療法介入によって実験的に肥満にした。
治療：誘発期の８週間後、動物を、割り当てられた試験物質またはビヒクルで８週間毎日、経口投与した（経口強制飼養を使用）。治療群の動物に、１００ｍｇもしくは２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３または２５０ｍｇ／ｋｇ体重のＡＲ９３３または２５０ｍｇ／ｋｇ体重の組成物１Ｄを１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣでさらに８週間追加した。対照群の動物にはこの期間中、ビヒクル（１０ｍＬの０．５％水中ＣＭＣ）のみを投与した。治療期の間中、全動物に標準的齧歯類用食餌を研究の最後まで与えた。
体重：個々の動物の体重を、研究期間全体にわたって毎週記録した。治療群および対照群の平均体重を測定した。体重増加を、初期体重と比較して、治療開始後第１週、第４週および第８週の終わりで計算した。ＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３は、高脂肪食餌誘発性肥満ラットにおいて、用量依存的に体重増加を阻害した。１００ｍｇ／ｋｇ体重のＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３を追加した治療群において、体重増加の４６．３％減少を示した。ＡＲ９３３およびＬＩ／ＤＤ−ＩＩ／０５４Ａ／０３は２５０ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ体重増加において４０％および８０．１％の減少を示した。しかし、組成物１Ｄは同じ用量レベル、すなわち２５０ｍｇ／ｋｇで、個々の成分と比較して体重増加において有意に良好な減少（８９％）を示した。治療群および対照群についての体重増加の結果を図１３にまとめる。
食物および水の消費量を毎日記録し、空腹時血液試料を実験の開始前、開始後第４週および第８週（終了時）に集めた。
当業者らは、広範な発明の概念から逸脱することなく先行の実施形態に変更を加えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は開示した特定の実施形態または実施例に限定されるのではなく、明細書で定義される本発明の目的および範囲内の変更を網羅すると理解される。

Claims (31)

  1. スファランサス・インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分ならびにガルシニア・マンゴスターナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含み、場合によって、植物、動物および微生物由来の生物学的に活性な成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル（賦形剤）、担体及び希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上を含む、医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  2. スファランサス・インディクス由来の抽出物もしくは分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分であって、これらに限定されるものではないが、肥満、体重減少、糖尿病、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択される１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分。
  3. スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル（賦形剤）、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される１つ以上との組み合わせで含む医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物であって、これらに限定されるものではないが、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択される１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  4. これらに限定されるものではないが、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓血管疾患、神経障害、アルツハイマー病、認知障害、酸化的ストレス、皮膚疾患、皮膚の老化、ＵＶ照射による損傷、高血圧、高コレステロール血症（ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ）、高脂質血症（トリグリセリド）、免疫不全、癌、代謝症候群および他の代謝障害から選択される１つ以上の病態の抑制、予防および治療のための、請求項１記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  5. これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカータンパク質の発現または産生の改善のための、請求項１記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  6. これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカータンパク質の発現または産生を改善するための、請求項１もしくは２記載のスファランサス・インディクス由来の医薬品／栄養補助食品／食品の成分または請求項３記載のそれらの組成物。
  7. これらに限定されるものではないが、脂質分解の促進、脂肪生成の阻害、アルファ−アミラーゼの阻害およびアルファ−グルコシダーゼの阻害、インスリン感受性の増加から選択される１つ以上のプロセスを抑制するための、抽出物、分画、活性化合物または植物化学物質またはそれらの混合物から選択されるスファランサス・インディクス由来の医薬品／栄養補助食品／食品の成分および先行の請求項のいずれか１項に記載の前記スファランサス・インディクス由来成分を含む組成物。
  8. 前記組成物が、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を、ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分と組み合わせて含む、請求項１および４に記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  9. スファランサス・インディクス由来成分の組成物中のパーセンテージが０．０１％〜９９．９％の範囲であり、ガルシニア・マンゴスターナ由来成分のパーセンテージが９９．９％〜０．０１％の範囲である、請求項１、４および８記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  10. これらに限定されるものではないが、フルラノリド、７−ヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシ−４，５−エポキシ−６β，７−オイデスマノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−６β，７−オイデスム−４−エノリド；３−ケト−β−オイデスモール；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシオイデスム−４−エン−６α，１２−オリド；１１α，１３−ジヒドロ−３α，７α−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α，１３−ジヒドロキシフルラノリド；１１α，１３−ジヒドロ−７α−ヒドロキシ−１３−メタオキシフルラノリド；２α，７α−ジヒドロキシ−４−エン−１１，１３−ジヒドロオイデスム−６，１２−オリド；２α−ヒドロキシコスト酸；３−ケト−７α−ヒドロキシオイデスム−４−エン−６，１２−オリド（クリプトメリジオール）；４−エピクリプトメリジオール；スフェラントリド；２α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシスフェラントリド；２α，７α−ジヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−７α−ヒドロキシスフェラントリド；２α−アセトキシ−５α−ヒドロキシイソスフェラントリドまたはこれらの混合物から選択される少なくとも１つのフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン化合物、好ましくは７−α−ヒドロキシ−４，１１（１３）−オイデスマジエン−１２，６−オリド（７−ヒドロキシフルラノリドとしても知られる）から構成される、前記請求項のいずれかに記載のスファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物ならびにそれらの組成物。
  11. スファランサス・インディクス由来の抽出物および分画中の活性化合物７−ヒドロキシフルラノリド／他のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン／他の植物化学物質の濃度が０．００１％〜１００％の範囲である、請求項１０記載のスファランサス・インディクス由来成分およびそれらの組成物。
  12. 組成物中の活性化合物７−ヒドロキシフルラノリド／他のフルラノリド／オイデスマノイドセスキテルペン／他の植物化学物質の濃度が０．００１％〜９９％であり、好ましくは０．０１〜９５％の範囲である、請求項１１記載のスファランサス・インディクス由来成分およびそれらの組成物。
  13. 肥満、代謝症候群および他の代謝障害の抑制、予防および治療に関与するガルシニア・マンゴスターナ中の活性化合物が、α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンを含むが、これらに限定されるものではない、請求項１、４または８記載の組成物。
  14. ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物または分画中で個別または組み合わせのいずれかの活性化合物α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンの濃度が０．００１％〜９９．９％である、請求項１３記載の組成物。
  15. 組成物中の活性化合物α−マンゴスチンおよびγ−マンゴスチンの濃度が、個々にまたは一緒になってのいずれかで、０．００１％〜９９％であり、好ましくは０．０１〜９５％である、請求項１、４または８記載の組成物。
  16. これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される少なくとも１つの代謝バイオマーカー分子が改善される、請求項８記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  17. 求められる衛生的効果を得るのに関与する代謝過程の改善を、これらに限定されるものではないが、脂質分解、脂肪生成、脂肪分解、脂肪細胞再生またはこれらに随伴もしくは関連する任意の他の機構から選択することができる、請求項２記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分および請求項３記載のそれらの組成物。
  18. 前記フルラノリド／オイデスマノリドおよび関連化合物、好ましくは７−ヒドロキシフルラノリドもしくはその類似体または、前記化合物を、植物、動物および微生物由来の生物活性成分、医薬上または食事療法上許容される活性成分、ビタミン、ミネラル、ビヒクル、担体および希釈剤またはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分を組み合わせて含む組成物が、これらに限定されるものではないが、肥満、体重減少、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群および他の代謝障害から選択される１つ以上の病態の抑制、予防および治療のためのものである、請求項１０記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分。
  19. マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸−結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）を包含するが、これらに限定されるものではない少なくとも１つの代謝バイオマーカー分子の発現または産生を改善するための、請求項１８記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分およびそれらの組成物。
  20. ガルシニア・マンゴスターナ由来の前記抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質またはそれらの混合物が、これらに限定されるものではないが、アルファ−アミラーゼおよびアルファ−グルコシダーゼを包含する炭水化物分解酵素に対する阻害効果ならびに脂肪生成の阻害に対する効果を示す、請求項１、４記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  21. 前記生物活性成分が、これらに限定されるものではないが、抗糖尿病活性、抗高血糖活性、脂質低下活性、抗肥満活性、抗高血圧活性、血小板凝集阻害活性、抗感染活性、抗アテローム性動脈硬化活性および抗炎症活性、抗酸化剤および生体増強作用から選択される任意の衛生的効果を有する、植物、動物および微生物由来の抽出物または分画または純粋な化合物または植物化学物質または粉末から選択される、請求項１または３記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  22. 前記抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物が、これらに限定されるものではないが、葉、頭花、茎、皮、根、植物全体またはそれらの混合物、好ましくは頭花由来から選択される少なくとも１つの植物の部分である、先行の請求項のいずれか１項に記載のスファランサス・インディクス由来の医薬品／栄養補助食品／食品の成分。
  23. 前記ガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物が、ガルシニア種、好ましくはガルシニア・マンゴスターナの果実全体または果実の外皮または果実の果肉由来である、先行の請求項のいずれか１項に記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  24. 前記抽出物もしくは活性分画もしくは活性化合物もしくは植物化学物質またはそれらの混合物が、有機溶媒、アルコール、ヒドロアルコール、水またはそれらの混合物の１つ以上から選択される溶媒を用いた抽出によって得られる、請求項２２または２３記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分およびそれらの組成物。
  25. 前記固体担体または希釈剤または賦形剤が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料および防腐剤を包含するが、これらに限定されるものではなく、液体担体または希釈剤または賦形剤が、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；ならびに油性担体、例えば種々の動物および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスを包含する、先行の請求項のいずれか１項に記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分の組成物。
  26. 経口、局所または非経口的に、または吸入により、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に投与される、先行の請求項のいずれか１項に記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物。
  27. 先行の請求項のいずれか１項に記載の医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物であって、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、丸薬、顆粒、粉末、乳剤、懸濁液、シロップ、ペレット、食品、飲料などの経口剤；および注射液、滴剤、坐剤などの非経口剤；および貼付剤、局所クリームおよびゲルなどの経皮剤、ならびに食品成分または飲料として処方することができる、成分または組成物。
  28. これらに限定されるものではないが、肥満、代謝症候群および他の代謝障害から選択される病態を抑制／予防／治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１、２、３および８記載のスファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分、またはそれらの組成物を投与することを含む、方法。
  29. 脂質分解の促進および／または脂肪生成の阻害の方法であって、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、治療有効量の、請求項１、２、３および８記載のスファランサス・インディクス由来の少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分またはそれらの組成物を投与することを含む、方法。
  30. 脂肪生成を阻害するか、またはこれらに限定されるものではないが、アルファ−アミラーゼおよび／またはアルファ−グルコシダーゼから選択される消化酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、治療有効量の、請求項１、４および８記載のガルシニア・マンゴスターナ由来の抽出物、分画、活性化合物、植物化学物質もしくはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分または前記ジー・マンゴスターナ由来成分を含む組成物を投与することを含む、方法。
  31. これらに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＰＡＲ−γ、脂肪分化関連タンパク質（ＡＤＲＰ）、脂肪細胞ＣＤ３６、マクロファージＣＤ３６、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、酸化ＬＤＬ、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２／ＦＡＢＰ４／Ａ−ＦＡＢＰ）、ベータ−３アドレナリン受容体（β３−ＡＲ）、アディポネクチン、ペリリピンおよびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）から選択される生物学的マーカーの発現または産生を改善する方法であって、それを必要とする対象または哺乳類または温血動物に、治療有効量の、請求項１、２、３および８記載の、スファランサス・インディクス由来の抽出物、分画、活性化合物および植物化学物質から選択される少なくとも１つの医薬品／栄養補助食品／食品の成分もしくはそれらの混合物またはそれらの組成物を投与することを含む、方法。
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