JP2012171954A - Stabilized composition of candesartan cilexetil and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高血圧治療剤であるカンデサルタンのプロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。 The present invention relates to a composition stabilized with candesartan cilexetil, which is a prodrug of candesartan, which is a therapeutic agent for hypertension, and a method for producing the same, and is an invention in the medical field.
カンデサルタンは、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの受容体拮抗作用を有し、高血圧疾患や、心臓肥大、心不全、心筋梗塞等の心疾患、発作、大脳卒中及び腎炎の処理などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、前記カンデサルタンのプロドラッグとして、経口投与した際の吸収性がより向上したカンデサルタンシレキセチルが知られている。
前記カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン誘導体は、製剤化の際の圧力、摩擦、熱などにより不安定化することが知られている（非特許文献１参照）。これらのカンデサルタン及びカンデサルタン誘導体の安定化を目的として、カンデサルタンシレキセチルなどの薬剤と、ポリエチレングリコール６０００などの低融点油脂状物質とを含有する経口用医薬組成物が報告され、該組成物において温度安定性が向上することが開示されている（特許文献１参照）。
しかしながら、製剤化に際し、前記カンデサルタン及びカンデサルタン誘導体のさらなる温度安定性を実現する技術に加えて、優れた湿度安定性、及び光安定性を実現する技術が求められている。
Candesartan has a receptor antagonism of angiotensin II, a physiological pressor, and is used to treat circulatory diseases such as hypertension, cardiac hypertrophy, heart failure, myocardial infarction, and other diseases It is a useful therapeutic agent. Moreover, candesartan cilexetil which has improved absorbability when orally administered is known as a prodrug of candesartan.
It is known that candesartan derivatives such as candesartan and candesartan cilexetil are destabilized by pressure, friction, heat, etc. during formulation (see Non-Patent Document 1). For the purpose of stabilizing these candesartan and candesartan derivatives, an oral pharmaceutical composition containing a drug such as candesartan cilexetil and a low melting point oily substance such as polyethylene glycol 6000 has been reported. It is disclosed that stability is improved (see Patent Document 1).
However, in formulation, in addition to the technology for realizing further temperature stability of the candesartan and the candesartan derivative, a technology for realizing excellent humidity stability and light stability is required.
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following objects. That is, the present invention improves the temperature stability, humidity stability, and light stability of candesartan cilexetil, and thus a composition that stabilizes candesartan cilexetil that is excellent in environmental stability and a method for producing the same. The purpose is to provide.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類とを含有し、
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物である。
＜２＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類とポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の結合剤とを含有し、
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物である。
＜３＞ 結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜２＞に記載の組成物である。
＜４＞ 結合剤が、ポリビニルピロリドンである前記＜２＞に記載の組成物である。
＜５＞ 結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である前記＜２＞から＜４＞のいずれかに記載の組成物である。
＜６＞ 糖類が、マンニトールである前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞ 糖類が、乳糖である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜８＞ 糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％である前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の組成物である。
＜９＞ 空隙率が２０％以上の錠剤である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の組成物である。
＜１０＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類との混合物を、水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、２ｋｇ／ｃｍ２〜１６０ｋｇ／ｃｍ２にて圧縮成型することを特徴とする組成物の製造方法である。
＜１１＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類との混合物を、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、２ｋｇ／ｃｍ２〜１６０ｋｇ／ｃｍ２にて圧縮成型することを特徴とする組成物の製造方法である。
＜１２＞ 結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜１１＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１３＞ 結合剤が、ポリビニルピロリドンである前記＜１１＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１４＞ 結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である前記＜１１＞から＜１３＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１５＞ 糖類が、マンニトールである前記＜１０＞から＜１４＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１６＞ 糖類が、乳糖である前記＜１０＞から＜１４＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１７＞ 糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％である前記＜１０＞から＜１６＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１８＞ 空隙率が２０％以上の錠剤である前記＜１０＞から＜１７＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> containing candesartan cilexetil and at least one saccharide of mannitol and lactose,
A composition comprising a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide kneaded with either water or a water-containing organic solvent to form a wet powder and compression-molded.
<2> Candesartan cilexetil, saccharides of at least one of mannitol and lactose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose At least one binder selected from hydroxypropylmethylcellulose, sodium hydroxypropylmethylcellulose and sodium starch glycolate,
A composition obtained by kneading a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide with one of water and a water-containing organic solvent in which the binder is dissolved, and compressing and molding the mixture. is there.
<3> The composition according to <2>, wherein the binder is polyvinyl alcohol.
<4> The composition according to <2>, wherein the binder is polyvinylpyrrolidone.
<5> The composition according to any one of <2> to <4>, wherein the content of the binder is 0.001 to 5 parts by mass.
<6> The composition according to any one of <1> to <5>, wherein the saccharide is mannitol.
<7> The composition according to any one of <1> to <5>, wherein the saccharide is lactose.
<8> The composition according to any one of <1> to <7>, wherein the saccharide content is 70% by mass to 99.6% by mass.
<9> The composition according to any one of <1> to <8>, wherein the composition is a tablet having a porosity of 20% or more.
<10> A mixture of candesartan cilexetil and at least one of saccharides of mannitol and lactose is kneaded with either water or a water-containing organic solvent to form a wet powder, 2 kg / cm 2 to 160 kg / cm 2. It is a manufacturing method of the composition characterized by carrying out compression molding in.
<11> A mixture of candesartan cilexetil and at least one of saccharides of mannitol and lactose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sodium and at least one binder selected from sodium starch glycolate are kneaded with either dissolved water or a water-containing organic solvent to obtain a wet powder, 2 kg at / cm 2 ~160kg / cm 2 is a method for producing a composition characterized by compression molding.
<12> The method for producing a composition according to <11>, wherein the binder is polyvinyl alcohol.
<13> The method for producing a composition according to <11>, wherein the binder is polyvinylpyrrolidone.
<14> The method for producing a composition according to any one of <11> to <13>, wherein the content of the binder is 0.001 to 5 parts by mass.
<15> The method for producing a composition according to any one of <10> to <14>, wherein the saccharide is mannitol.
<16> The method for producing a composition according to any one of <10> to <14>, wherein the saccharide is lactose.
<17> The method for producing a composition according to any one of <10> to <16>, wherein the saccharide content is 70% by mass to 99.6% by mass.
<18> The method for producing a composition according to any one of <10> to <17>, wherein the tablet is a tablet having a porosity of 20% or more.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved and the object can be achieved, and the temperature stability, humidity stability, and light stability of candesartan cilexetil are all improved. The composition which stabilized candesartan cilexetil excellent in stability, and its manufacturing method can be provided.
（組成物）
本発明の組成物は、少なくともカンデサルタンシレキセチル、及び糖類を含有し、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、練合溶媒で練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなり、好ましくは結合剤を含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含む。本発明の組成物は、結合剤を更に含有し、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることが好ましい。
(Composition)
The composition of the present invention contains at least candesartan cilexetil and a saccharide, and a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide is kneaded with a kneading solvent to form a wet powder, and is compression-molded. Preferably, it contains a binder and, if necessary, other components. The composition of the present invention further contains a binder, and a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide is kneaded with the kneading solvent in which the binder is dissolved to form a wet powder, and then compression molded. It is preferable that
＜カンデサルタンシレキセチル＞
カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンのプロドラッグである。
前記カンデサルタンの化学名は、２−ブチル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ベンズイミダゾール−７−カルボン酸であり、その構造式は下記構造式（１）の通りである。
Candesartan cilexetil is a prodrug of candesartan.
The chemical name of the candesartan is 2-butyl-1-{[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} benzimidazole-7-carboxylic acid, and its structural formula is It is as the structural formula (1).
前記カンデサルタンシレキセチルの化学名は、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート）であり、その構造式は下記構造式（２）の通りである。
前記カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される間に、急速かつ完全にカンデサルタンに加水分解される。前記カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイトの粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記カンデサルタンシレキセチルは、従来公知の方法により製造することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ（Ａｓｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．，Ｔｅｖａ−Ｔｅｃｈ ｓｉｔｅ製）などが挙げられる。
The candesartan cilexetil is rapidly and completely hydrolyzed to candesartan while being absorbed from the gastrointestinal tract. The candesartan cilexetil is a white to off-white powder and is almost insoluble in water and methanol. The candesartan cilexetil can be produced by a conventionally known method, and a commercially available product can be used. Examples of the commercially available products include candesartan cartoonex (Assia Chemical Industries Ltd., manufactured by Teva-Tech site).
前記カンデサルタンシレキセチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．４質量％〜３０質量％が好ましく、１質量％〜２４質量％がより好ましい。前記含有量が、０．４質量％未満であると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがあり、３０質量％を超えると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said composition of the said candesartan cilexetil, Although it can select suitably according to the objective, 0.4 mass%-30 mass% are preferable, and 1 mass%-24 mass. % Is more preferable. When the content is less than 0.4% by mass, the mass and size per tablet may be too large. When the content exceeds 30% by mass, the size per tablet is too small and difficult to handle. Sometimes. On the other hand, when the content is within a more preferable range, it is advantageous in terms of tablet size.
＜糖類＞
前記糖類としては、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。これらの中でも、服用感（味）の点で、マンニトールが好ましく、苛酷な条件下での経時的な錠剤物性の安定性の面で、乳糖がより好ましい。
前記糖類の前記組成物における含有量としては、７０質量％〜９９．６質量％が好ましく、７６質量％〜９９質量％がより好ましく、８２質量％〜９９質量％が特に好ましい。前記含有量が、７０質量％未満であると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがあり、９９．６質量％を超えると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。
<Sugar>
The saccharide is not particularly limited as long as it is at least one of mannitol and lactose, and can be appropriately selected according to the purpose. Among these, mannitol is preferable from the viewpoint of taking (taste), and lactose is more preferable from the viewpoint of the stability of the tablet physical properties over time under severe conditions.
As content in the said composition of the said saccharides, 70 mass%-99.6 mass% are preferable, 76 mass%-99 mass% are more preferable, 82 mass%-99 mass% are especially preferable. When the content is less than 70% by mass, the size per tablet may be too small and difficult to handle, and when it exceeds 99.6% by mass, the mass and size per tablet are too large. Sometimes. On the other hand, when the content is in a particularly preferable range, it is advantageous in terms of tablet size.
＜練合溶媒＞
前記練合溶媒は、水及び含水有機溶媒のいずれかである。
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒が挙げられる。前記練合溶媒における有機溶媒と水との配合比（有機溶媒／水の質量比）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜４が好ましく、０〜３がより好ましく、０．０５〜０．２が特に好ましい。前記混合比が４を超えると、経済的に不利であるほか、結合剤の種類によっては沈殿を生ずるなどの不具合が生じる場合があり、また引火の危険性が増大することがある。一方、前記混合比が、特に好ましい範囲であると、成型後の錠剤物性が好適に保たれる点で有利である。
前記練合溶媒の添加量としては、前記カンデサルタンシレキセチルと、前記糖類と、前記結合剤との総量１００質量部に対し、１質量部〜２５質量部が好ましく、３質量部〜２０質量部がより好ましい。
<Kneading solvent>
The kneading solvent is either water or a water-containing organic solvent.
There is no restriction | limiting in particular as an organic solvent in the said water-containing organic solvent, According to the objective, it can select suitably, For example, pharmaceutically acceptable water-soluble organic solvents, such as ethanol, propanol, and isopropanol, are mentioned. There is no restriction | limiting in particular as a compounding ratio (mass ratio of organic solvent / water) of the organic solvent and water in the said kneading solvent, Although it can select suitably according to the objective, 0-4 are preferable, 0- 3 is more preferable, and 0.05 to 0.2 is particularly preferable. If the mixing ratio exceeds 4, it is economically disadvantageous and may cause problems such as precipitation depending on the type of binder, and the risk of ignition may increase. On the other hand, when the mixing ratio is in a particularly preferable range, it is advantageous in that the tablet physical properties after molding are suitably maintained.
The addition amount of the kneading solvent is preferably 1 part by mass to 25 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the total amount of the candesartan cilexetil, the saccharide, and the binder, and 3 parts by mass to 20 parts by mass. Is more preferable.
＜結合剤＞
前記結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。これらの中でも、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンが好ましい。
前記結合剤の前記組成物における含有量としては、０質量％であってもよいが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
<Binder>
Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sodium and starch glycolic acid. If it is at least 1 sort (s) selected from sodium, there will be no restriction | limiting in particular, According to the objective, it can select suitably. Among these, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone are preferable.
As content in the said composition of the said binder, although 0 mass% may be sufficient, 0.01 mass%-5 mass% are preferable, and 0.05 mass%-3 mass% are more preferable. When the content is within a more preferable range, it is advantageous in that sufficient tablet strength can be maintained and suitable tablet physical properties can be obtained.
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記糖類以外の他の糖類、前記結合剤以外の他の結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などが挙げられる。
前記他の糖類としては、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。前記他の結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。前記香料としては、例えば、ｌ-メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。
<Other ingredients>
There is no restriction | limiting in particular as said other component, Usually, the well-known component which can be used for a pharmaceutical composition can be suitably selected according to the objective, For example, other saccharides other than the said saccharide, The said binder Other binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents, flavoring agents and the like.
Examples of the other saccharide include xylitol and sorbitol. Examples of the other binder include hydroxyethyl cellulose. Examples of the lubricant include magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and the like. Examples of the disintegrant include starch (corn starch, etc.), crystalline cellulose, carmellose calcium, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose calcium and the like. Examples of the flavoring agent include sucralose, aspartame, acesulfame potassium, and the like. Examples of the fragrance include l-menthol, vanillin, orange oil and the like.
［湿製錠剤］
一実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなる組成物である。これらの中でも、本発明の組成物は、圧縮成型してなる湿製錠剤であることが好ましく、該湿製錠剤は、後述する本発明の組成物の製造方法により製造することができる。
このようにして得られた組成物は、例えば、空隙率を測定することにより同定することができる。また、本発明の組成物は、空隙率が２０％以上の錠剤であることが好ましく、空隙率が２０％〜３５％の錠剤であることがより好ましく、空隙率が２０％〜３０％の錠剤であることが特に好ましい。
ここで、前記「空隙率」は、例えば、水銀圧入細孔分布測定装置（オートポア、株式会社島津製作所製）を用いて下記式（１）に基づいて測定することができる。
ε（％）＝Ｖｍ／Ｖｓ ・・・式（１）
ただし、式（１）中、εは、空隙率を示し、Ｖｍは、組成物の細孔容積を示し、Ｖｓは、組成物の体積を示す。
ここで、前記Ｖｍ及びＶｓは、それぞれ下記式（２）及び（３）より求める。
Ｖｍ＝Ｗｔ／Ｗｓ ・・・式（２）
ただし、式（２）中、Ｗｔは、圧入水銀量（ｃｍ３）を示し、Ｗｓは、組成物質量（ｇ）を示す。
Ｖｓ＝Ｗｍ／Ｌｄ ・・・式（３）
ただし、式（３）中、Ｗｍは、組成物の容積あたりの水銀質量（ｇ）を示し、Ｌｄは、水銀の密度（ｇ／ｃｍ３）を示す。
[Damp tablet]
In one embodiment, the composition of the present invention is a wet powder obtained by kneading a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide with any of the kneading solvent and the kneading solvent in which the binder is dissolved. It is a composition formed by compression molding. Among these, it is preferable that the composition of this invention is a wet tablet formed by compression molding, and this wet tablet can be manufactured with the manufacturing method of the composition of this invention mentioned later.
The composition thus obtained can be identified, for example, by measuring the porosity. The composition of the present invention is preferably a tablet having a porosity of 20% or more, more preferably a tablet having a porosity of 20% to 35%, and a tablet having a porosity of 20% to 30%. It is particularly preferred that
Here, the “porosity” can be measured based on the following formula (1) using, for example, a mercury intrusion pore distribution measuring device (Autopore, manufactured by Shimadzu Corporation).
ε (%) = Vm / Vs (1)
However, in Formula (1), (epsilon) shows a porosity, Vm shows the pore volume of a composition, Vs shows the volume of a composition.
Here, Vm and Vs are obtained from the following equations (2) and (3), respectively.
Vm = Wt / Ws (2)
However, in Formula (2), Wt shows the amount of intrusion mercury (cm < 3 >), and Ws shows the amount of compositional substances (g).
Vs = Wm / Ld (3)
However, in Formula (3), Wm shows the mercury mass (g) per volume of a composition, Ld shows the density (g / cm < 3 >) of mercury.
［湿式造粒物］
また、他の実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、湿式造粒してなる組成物（湿式造粒物）である。本発明の組成物は、必要に応じて製剤化助剤を加えて湿式造粒して、顆粒剤、細粒剤とすることができ、更にカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。
前記湿潤粉体を湿式造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の湿式造粒法を選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。
なお、前記湿潤粉体は、後述する錬合工程により調製することができる。
[Wet granulated product]
In another embodiment, the composition of the present invention kneads a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide with any of the kneading solvent and the kneading solvent in which the binder is dissolved. A wet powder and a wet granulation composition (wet granulation product). The composition of the present invention can be wet-granulated by adding a formulation aid, if necessary, to form granules or fine granules, and further filled into capsules to form capsules.
A method for wet granulating the wet powder is not particularly limited, and a known wet granulation method can be appropriately selected according to the purpose. For example, extrusion granulation using a cylindrical granulator, a pelleter, or the like. Rolling granulation using granulation method, minimizer, power kneader, speed mill, malmerizer, etc. Examples thereof include a fluidized bed granulation method such as a granulation method and spray drying.
The wet powder can be prepared by a refining process described later.
［湿製錠剤］
更なる実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、湿式造粒してなる組成物（湿式造粒物）を、さらに圧縮成型してなる組成物（湿製錠剤）である。
[Damp tablet]
In a further embodiment, the composition of the present invention comprises kneading a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide with either the kneading solvent or the kneading solvent in which the binder is dissolved. It is a composition (moist tablet) obtained by further compression molding a composition obtained by wet granulation (wet granulation product).
（組成物の製造方法）
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも練合工程と、圧縮成型工程とを含み、更に必要に応じて適宜選択した、乾燥工程などのその他の工程を含む。
(Method for producing composition)
The method for producing the composition of the present invention includes at least a kneading step and a compression molding step, and further includes other steps such as a drying step, which are appropriately selected as necessary.
＜練合工程＞
前記練合工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類とを練合する工程である。
前記練合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができるが、カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とする方法が挙げられる。また、カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とする方法が好ましい。
前記糖類及び前記結合剤の好ましい態様としては、本発明の組成物において記載したものを用いることができる。
<Kneading process>
The kneading step is a step of kneading at least the candesartan cilexetil and the saccharide.
The kneading method is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected according to the purpose, but a mixture of candesartan cilexetil and the saccharide is kneaded with the kneading solvent. A method of making a wet powder is mentioned. Further, a method of kneading a mixture of candesartan cilexetil and the saccharide with the kneading solvent in which the binder is dissolved to obtain a wet powder is preferable.
As a preferable aspect of the saccharide and the binder, those described in the composition of the present invention can be used.
前記混合物を調製するための混合装置としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、高速攪拌造粒装置などの装置が挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as a mixing apparatus for preparing the said mixture, A well-known apparatus can be suitably selected according to the objective, For example, apparatuses, such as a high-speed stirring granulation apparatus, are mentioned.
前記練合を行う装置としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機などの装置が挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as an apparatus which performs the said kneading | mixing, A well-known apparatus can be suitably selected according to the objective, For example, apparatuses, such as a ribbon mixer and a high-speed stirring granulator, are mentioned.
＜圧縮成型工程＞
前記圧縮成型工程は、前記練合工程において得られた湿潤粉体を、圧縮成型する工程である。
前記圧縮成型工程における充填加圧時の圧力としては、２ｋｇ／ｃｍ２〜１６０ｋｇ／ｃｍ２であり、５ｋｇ／ｃｍ２〜８０ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ２〜６０ｋｇ／ｃｍ２がより好ましく、５ｋｇ／ｃｍ２〜４０ｋｇ／ｃｍ２が特に好ましい。前記圧力が、２ｋｇ／ｃｍ２未満であると、良好な成型性が得られないことがあり、１６０ｋｇ／ｃｍ２を超えると、組成によっては、所望のカンデサルタンシレキセチルの環境安定性が得られないことがある。一方、前記圧力が、特に好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上する点で有利である。
<Compression molding process>
The compression molding step is a step of compression molding the wet powder obtained in the kneading step.
The pressure of the filling pressurization in the compression molding step is 2kg / cm 2 ~160kg / cm 2 , preferably 5kg / cm 2 ~80kg / cm 2 , more preferably 5kg / cm 2 ~60kg / cm 2 , 5kg / cm 2 ~40kg / cm 2 is particularly preferred. If the pressure is less than 2 kg / cm 2 , good moldability may not be obtained. If the pressure exceeds 160 kg / cm 2 , depending on the composition, the desired environmental stability of candesartan cilexetil can be obtained. There may not be. On the other hand, when the pressure is in a particularly preferred range, it is advantageous in that all of temperature stability, humidity stability, and light stability of candesartan cilexetil are improved.
前記練合物を圧縮成型する方法としては、上記を満たす限り特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機などの装置を用いて圧縮成型する方法などが挙げられる。 The method for compressing and molding the kneaded product is not particularly limited as long as the above is satisfied, and a known method can be appropriately selected according to the purpose. For example, a tablet disclosed in JP-A-8-19589 Examples thereof include a method of compression molding using a production apparatus, a tablet production apparatus disclosed in JP-A-8-19588, and a rotary tableting machine.
＜＜乾燥工程＞＞
圧縮成型して得られた組成物を乾燥する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を用いた乾燥方法を適宜選択することができ、そのような装置としては、例えば、棚式乾燥機、ベルトコンベアを備えた通風乾燥機などが挙げられる。前記乾燥工程は、例えば、錠剤の成形中及び成形後など、複数回行ってもよい。
<< Drying process >>
The method for drying the composition obtained by compression molding is not particularly limited, and a drying method using a known apparatus can be appropriately selected according to the purpose. As such an apparatus, for example, Examples include shelf dryers and ventilation dryers equipped with belt conveyors. The drying step may be performed a plurality of times, for example, during and after tablet formation.
−湿製錠剤製造装置−
特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置（１）及び特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置（２）、並びに該錠剤製造装置を用いた本発明の組成物の製造方法について、以下に説明する。
-Wet tablet manufacturing device-
Of the tablet manufacturing apparatus (1) disclosed in JP-A-8-19588, the tablet manufacturing apparatus (2) disclosed in JP-A-8-19589, and the composition of the present invention using the tablet manufacturing apparatus. The manufacturing method will be described below.
−−錠剤製造装置（１）−−
特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置（１）は、複数の充填穴を備えた第１テーブルと、複数のモールド穴を備えて第１テーブルに部分的に接触して相対移動する第２テーブルとを使用し、第１テーブルの充填穴に湿潤粉体を過分に供給し、充填穴に供給された湿潤粉体を第１テーブルの充填穴と第２テーブルのモールド穴とが重なる位置で充填ピンにより第２テーブルのモールド穴に加圧充填し、次いで両テーブルを相対移動させてモールド穴内の湿潤粉体を擦り切ることにより、錠剤を成形するようにしたものである。
--Tablet manufacturing equipment (1)-
The tablet manufacturing apparatus (1) disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-19588 has a first table having a plurality of filling holes, and a plurality of mold holes, partially contacting the first table and relatively moving. The wet powder is excessively supplied to the filling hole of the first table, and the wet powder supplied to the filling hole is divided into the filling hole of the first table and the mold hole of the second table. The tablet is molded by pressurizing and filling the mold hole of the second table with the filling pin at the overlapping position, and then moving both tables relative to each other to scrape the wet powder in the mold hole.
したがって、前記錠剤製造装置（１）によれば、湿潤粉体を加圧してから擦り切るので、湿潤粉体の取り扱いが容易になって生産性が向上し、錠剤の空隙率や重量、寸法等のばらつきが少なくなり、機械的強度の高い、溶解性及び崩壊性に優れた錠剤を、高い精度及び品質で生産することができる。 Therefore, according to the tablet manufacturing apparatus (1), since the wet powder is pressurized and then scraped off, handling of the wet powder is facilitated and productivity is improved, and the porosity, weight, dimensions, etc. of the tablet are improved. Thus, tablets with high mechanical strength, excellent solubility and disintegration can be produced with high accuracy and quality.
以下、前記錠剤製造装置（１）の一態様について説明する。図１は、前記錠剤製造装置（１）の概略平面図、図２は、図１の矢視ＩＩ−ＩＩ方向における概略正面図である。ベッド１の上には、小径の第１テーブル２と大径の第２テーブル３とが、ステーションＢの位置で、第２テーブル３の上に第１テーブル２が部分的に接触して重なるように、水平方向に回転可能に配置されている。これら第１テーブル２及び第２テーブル３は、それぞれモータ４及びこのモータ４にチェーンを介して連結された２台の間欠割出装置５を含む駆動装置により間欠回転駆動される。第１テーブル２には、円周方向に４等分された位置に、それぞれ２個ずつの充填穴６が設けられており、第２テーブル３には、円周方向に８等分された位置に、それぞれ２個ずつの成形用穴であるモールド穴７が設けられている。充填穴６とモールド穴７は同径であり、ステーションＢの位置で充填穴６の下にモールド穴７が重なるように、第１テーブル２と第２テーブル３との位置が設定され、かつ間欠割出装置５により回転角を割出されて駆動される。 Hereinafter, an aspect of the tablet production apparatus (1) will be described. FIG. 1 is a schematic plan view of the tablet production apparatus (1), and FIG. 2 is a schematic front view in the direction of arrows II-II in FIG. A first table 2 having a small diameter and a second table 3 having a large diameter are placed on the bed 1 such that the first table 2 partially contacts and overlaps the second table 3 at the position of the station B. Further, it is arranged so as to be rotatable in the horizontal direction. The first table 2 and the second table 3 are intermittently driven by a driving device including a motor 4 and two intermittent indexing devices 5 connected to the motor 4 via a chain. The first table 2 is provided with two filling holes 6 at positions divided into four in the circumferential direction, and the second table 3 is divided into eight equal positions in the circumferential direction. In addition, two mold holes 7 each being a molding hole are provided. The filling hole 6 and the mold hole 7 have the same diameter, and the positions of the first table 2 and the second table 3 are set so that the mold hole 7 overlaps the filling hole 6 at the position of the station B, and intermittently. The rotation angle is determined by the indexing device 5 and driven.
充填穴６とモールド穴７が同心的に位置決めされるステーションＢには、充填加圧装置８が第１テーブル２の上方に配置され、充填加圧装置８の下部には、充填穴６及びモールド穴７のよりも少し径の小さい充填ピン９が取り付けられている。この充填ピン９に対向する第１テーブル２の下部には、充填受け部材１０が配置されている。ステーションＢに対して１８０度反対側の第１テーブル２側のステーションＡの位置には、第１テーブル２の上部にホッパー１１が配置され、これに対向するように第１テーブル２の下部にホッパー受け部材１２が配置されている。 At the station B where the filling hole 6 and the mold hole 7 are positioned concentrically, a filling pressurizing device 8 is disposed above the first table 2, and under the filling pressurizing device 8, the filling hole 6 and the mold are arranged. A filling pin 9 having a diameter slightly smaller than that of the hole 7 is attached. A filling receiving member 10 is disposed below the first table 2 facing the filling pin 9. At the position of the station A on the first table 2 side, which is 180 degrees opposite to the station B, a hopper 11 is disposed on the upper part of the first table 2 and a hopper is disposed on the lower part of the first table 2 so as to face this. A receiving member 12 is arranged.
第２テーブル３のステーションＢから時計回り方向に４５度回転したステーションＣの位置には、第２テーブル３を介して対向するように離型剤塗布装置１１４が配置されている。第２テーブル３のステーションＣからさらに４５度回転したステーションＤの位置には、成形装置１１３が配置されている。この成形装置１１３は、第２テーブル３の両側にそれぞれ対向するように配置された同じ構造の上部成形装置１２１と下部成形装置１２２とからなり、それぞれ成形用金型である上杵１２３及び下杵１２４を有する。第２テーブル３のステーションＤからさらに時計回り方向に４５度ずつ回転したステーションＥからＦ、Ｇにかけては、乾燥装置１６が第２テーブル３の上方に配置されている。 A release agent coating device 114 is disposed at the position of station C rotated 45 degrees clockwise from station B of the second table 3 so as to face each other with the second table 3 interposed therebetween. A molding device 113 is disposed at a position of station D that is further rotated 45 degrees from station C of the second table 3. The molding device 113 includes an upper molding device 121 and a lower molding device 122 having the same structure and arranged to face both sides of the second table 3, respectively, and an upper punch 123 and a lower punch which are molding dies, respectively. 124. A drying device 16 is disposed above the second table 3 from the stations E to F and G rotated 45 degrees clockwise from the station D of the second table 3.
さらに、第２テーブル３のステーションＧから時計回り方向に４５度回転したステーションＨの位置には、第２テーブル３の上方に取り出し装置１７が配置され、その下部に取り出しピン１８が取り付けられている。ステーションＨの第２テーブル３の下方には、コンベア１９の一端側が配置され、コンベア１９の他端側はベッド１の側方に延びており、途中に乾燥装置２０が配置されている。第１テーブル２と第２テーブル３とは、第１テーブル２が２回転する間に第２テーブル３が１回転するように、かつ充填穴６及びモールド穴７が、それぞれのステーションに確実に停止するように、間欠割出装置５により第１テーブル２は、９０度ずつ、第２テーブル３は、４５度ずつ間欠駆動される。 Further, at the position of the station H rotated 45 degrees clockwise from the station G of the second table 3, a take-out device 17 is arranged above the second table 3, and a take-out pin 18 is attached to the lower part thereof. . Below the second table 3 of the station H, one end side of the conveyor 19 is arranged, the other end side of the conveyor 19 extends to the side of the bed 1, and a drying device 20 is arranged in the middle. The first table 2 and the second table 3 are configured so that the second table 3 rotates once while the first table 2 rotates twice, and the filling hole 6 and the mold hole 7 reliably stop at each station. As described above, the intermittent indexing device 5 intermittently drives the first table 2 by 90 degrees and the second table 3 by 45 degrees.
次に、前記錠剤製造装置（１）の動作について図３を参照しながら説明する。まず、ステーションＡにおいては、図３（ａ）に示すように、ホッパー１１の中に収容した湿潤粉体Ｐを第１テーブル２の充填穴６に充填供給する。充填穴６の下部にはホッパー受け部材１２が配置されているので、湿潤粉体Ｐは、確実に充填穴６内に供給される。このとき、充填穴６には湿潤粉体Ｐを山盛りに過分に供給しておく。実際には、充填穴６の上部をすり鉢状に形成するか、又は第１テーブル２を第２テーブル３よりも厚めに形成するか、もしくは充填穴６の周囲部分だけを厚く形成して、湿潤粉体Ｐが第２テーブル３のモールド穴７の容積よりも十分多く供給されるようにしておく。湿潤粉体Ｐを供給された充填穴６は、２ストロークでステーションＢに移動し、別の充填穴６がホッパー１１の下に位置する。 Next, operation | movement of the said tablet manufacturing apparatus (1) is demonstrated, referring FIG. First, in the station A, as shown in FIG. 3A, the wet powder P accommodated in the hopper 11 is filled and supplied to the filling hole 6 of the first table 2. Since the hopper receiving member 12 is disposed below the filling hole 6, the wet powder P is reliably supplied into the filling hole 6. At this time, the wet powder P is excessively supplied to the filling hole 6 in a pile. Actually, the upper portion of the filling hole 6 is formed in a mortar shape, or the first table 2 is formed thicker than the second table 3, or only the peripheral portion of the filling hole 6 is formed thicker and wetted. A sufficient amount of the powder P is supplied so as to exceed the volume of the mold hole 7 of the second table 3. The filling hole 6 supplied with the wet powder P moves to the station B in two strokes, and another filling hole 6 is located under the hopper 11.
使用する湿潤粉体Ｐは、前記カンデサルタンシレキセチルと、前記糖類と、必要に応じて、前記結合剤と、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などから選択される少なくとも１種の前記その他の成分と、前記練合溶媒とからなる混合粉体である。 The wet powder P to be used is at least one selected from the above candesartan cilexetil, the saccharide, and the binder, if necessary, a lubricant, a disintegrant, a flavoring agent, and a fragrance. A mixed powder composed of the other components and the kneading solvent.
ステーションＢにおいては、図３（ｂ）に示すように、湿潤粉体Ｐを充填供給された充填穴６は、下部を充填受け部材１０により当てがわれた第２テーブル３のモールド穴７に重ねられ、その上から充填加圧装置８の充填ピン９が降下してきて、充填穴６内の湿潤粉体Ｐを一定の圧力で加圧して第２テーブル３のモールド穴７に押し込む。このときの圧力は、通常２ｋｇ／ｃｍ２〜１６０ｋｇ／ｃｍ２であり、５ｋｇ／ｃｍ２〜８０ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ２〜６０ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ２〜４０ｋｇ／ｃｍ２が特に好ましい。充填穴６内には、前工程において予め過分の湿潤粉体Ｐが供給されているので、モールド穴７を埋め尽くしてもまだ充填穴６に湿潤粉体Ｐが残る状態になる。 In the station B, as shown in FIG. 3 (b), the filling hole 6 filled and supplied with the wet powder P is overlapped with the mold hole 7 of the second table 3 with the lower part applied by the filling receiving member 10. Then, the filling pin 9 of the filling and pressing device 8 descends from above, and the wet powder P in the filling hole 6 is pressurized with a constant pressure and pushed into the mold hole 7 of the second table 3. In this case, the pressure is usually 2kg / cm 2 ~160kg / cm 2 , preferably 5kg / cm 2 ~80kg / cm 2 , 5kg / cm 2 ~60kg / cm 2 are preferred, 5kg / cm 2 ~40kg / cm 2 is particularly preferred. In the filling hole 6, the excess wet powder P is supplied in advance in the previous step, so that even if the mold hole 7 is filled, the wet powder P still remains in the filling hole 6.
次に、図３（ｃ）に示すように、第２テーブル３がステーションＣに向けて移動しようとするとき、湿潤粉体Ｐを充填されたモールド穴７と充填穴６とは接触しながら相対移動するので、モールド穴７に充填された湿潤粉体Ｐが両方の穴のエッジ部分で擦り切られることになり、モールド穴７内に錠剤となる基本部分が成形される。 Next, as shown in FIG. 3C, when the second table 3 is about to move toward the station C, the mold hole 7 filled with the wet powder P and the filling hole 6 are in contact with each other while being in contact with each other. Since it moves, the wet powder P filled in the mold hole 7 is scraped off at the edge portions of both holes, and a basic portion to be a tablet is formed in the mold hole 7.
ステーションＣにおいては、図３（ｄ）に示すように、第２テーブル３のモールド穴７内に充填された湿潤粉体Ｐに、その両側から離型剤塗布装置１１４のノズル１１４ａ，１１４ｂから離型剤（滑沢剤とも言われ、張り付き防止用の物質）が塗布される。この離型剤の塗布は、次工程における面取り成形を、湿潤粉体Ｐに直接接触する上杵１２３及び下杵１２４を使用して行なうので、これらの杵に湿潤粉体Ｐが付着しないように行なわれるものである。湿潤粉体Ｐは、その特有な粘りや濡れによる接着性のため、杵に付着して錠剤の形が崩れたり、杵に付着固化することにより製造上の障害を起こすからである。 In the station C, as shown in FIG. 3D, the wet powder P filled in the mold hole 7 of the second table 3 is separated from the nozzles 114a and 114b of the release agent coating device 114 from both sides thereof. A mold (also called a lubricant, a substance for preventing sticking) is applied. Since this mold release agent is applied, the chamfering in the next step is performed using the upper ridge 123 and the lower ridge 124 that are in direct contact with the wet powder P, so that the wet powder P does not adhere to these ridges. It is done. This is because the wet powder P adheres to the wrinkles due to its unique stickiness and adhesiveness due to wetting, and the shape of the tablet collapses, or the adhering to the wrinkles causes a manufacturing trouble.
前記錠剤製造装置（１）では、離型剤の一部が錠剤となる湿潤粉体Ｐに付着するので、前記離型剤としては、人体に無害なものが使用される。そのような離型剤としては、特に制限することなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース糖類、コンスターチや馬鈴薯澱粉等の澱粉類、無水珪酸類、シリコン油等の医薬品の滑沢剤として使用されるものを挙げることができる。これらの中でも、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、コンスターチや馬鈴薯澱粉等の澱粉類が特に好ましい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 In the tablet manufacturing apparatus (1), a part of the release agent adheres to the wet powder P that becomes a tablet, and therefore, a release agent that is harmless to the human body is used. Such a release agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, starch such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, cellulose saccharide, starch, potato starch, etc. And those used as lubricants for pharmaceuticals such as silicates, silicic anhydrides and silicone oils. Among these, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, starches such as starch and potato starch are particularly preferable. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
ステーションＤにおいては、図３（ｅ）に示すように、両面に離型剤を塗布されたモールド穴７内の湿潤粉体Ｐは、上部成形装置１２１の上杵１２３及び下部成形装置１２２の下杵１２４により上下から成形され、上下両面が上杵１２３及び下杵１２４の端面に形成された面取り形状に沿って成形される。湿潤粉体Ｐには離型剤が塗布されているので、これらの杵１２２，１２４に湿潤粉体Ｐが付着することがない。なお、この面取りは、錠剤の角をとって飲みやすくするためのものであり、平面による面取りのみならず、球面による丸み付けをもこの面取りに含めるものとする。また、この面取り成形を行なわない場合は、前工程の離型剤塗布も必要ない。さらに、この面取り成形とともに割線や製品マーク等を刻印するための成形を行なってもよい。 In the station D, as shown in FIG. 3 (e), the wet powder P in the mold hole 7 having the release agent applied on both surfaces is moved under the upper mold 123 and the lower molding apparatus 122. Molded from above and below by the flange 124, the upper and lower surfaces are formed along the chamfered shape formed on the end surfaces of the upper flange 123 and the lower flange 124. Since the release agent is applied to the wet powder P, the wet powder P does not adhere to these ridges 122 and 124. This chamfering is for taking the corners of the tablet for easy drinking, and not only chamfering by a flat surface but also rounding by a spherical surface is included in this chamfering. Further, when this chamfering is not performed, it is not necessary to apply a release agent in the previous step. Furthermore, you may perform shaping | molding for marking a dividing line, a product mark, etc. with this chamfering shaping | molding.
次に、ステーションＥ、Ｆ、Ｇにおいては、図３（ｆ）に示すように、モールド穴７の中で成形された湿潤粉体Ｐが、乾燥装置１６により乾燥されて固化し、錠剤となる。そして、図３（ｇ）に示すステーションＨにおいて、モールド穴７の中で固化した湿潤粉体Ｐは、取り出し装置１７の取り出しピン１８が降下することにより下方に押し出され、回転するコンベア１９のベルト上に落下する。落下した湿潤粉体Ｐは、乾燥装置２０でさらに乾燥された後、所定のトレイに排出される。排出工程の前にも滑沢材塗布工程を設けることができる。 Next, in the stations E, F, and G, as shown in FIG. 3 (f), the wet powder P molded in the mold hole 7 is dried and solidified by the drying device 16 to form a tablet. . In the station H shown in FIG. 3G, the wet powder P solidified in the mold hole 7 is pushed downward when the take-out pin 18 of the take-out device 17 is lowered, and the belt of the conveyor 19 that rotates. Fall on top. The dropped wet powder P is further dried by the drying device 20 and then discharged to a predetermined tray. A lubricant application step can also be provided before the discharge step.
このように、前記錠剤製造装置（１）及び該錠剤製造装置（１）を用いた本発明の組成物の製造方法によれば、第１テーブル２の充填穴６に供給された湿潤粉体Ｐを第２テーブル３のモールド穴７に充填ピン９を加圧充填した後、第１テーブル２と第２テーブル３とを相対移動させることにより、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切って錠剤の形に成形するので、製造が容易で大量生産が可能であり、また錠剤の空隙率や重量、寸法等のばらつきも少なくなり、機械的強度も高くなり、精度及び品質の高い錠剤を製造することができる。 Thus, according to the tablet manufacturing apparatus (1) and the method for manufacturing the composition of the present invention using the tablet manufacturing apparatus (1), the wet powder P supplied to the filling hole 6 of the first table 2 is used. After filling the mold hole 7 of the second table 3 with the filling pin 9 under pressure, the wet powder P in the mold hole 7 is scraped off by moving the first table 2 and the second table 3 relative to each other. Because it is formed into a tablet shape, it is easy to manufacture and can be mass-produced. Also, there are fewer variations in the porosity, weight, dimensions, etc. of the tablet, and the mechanical strength is increased, producing tablets with high accuracy and quality. can do.
なお、前記錠剤製造装置（１）において、図３（ｄ）の面取り前工程において、離形剤を直接湿潤粉体Ｐに塗布する替わりに、離形剤塗布装置１１４をステーションＤに配置して、図４に示すように、上杵１２３及び下杵１２４の湿潤粉体Ｐに接触する側の端面に離形剤を塗布してから、図３（ｅ）の面取り工程を行なうようにしてもよい。 In the tablet manufacturing apparatus (1), instead of directly applying the release agent to the wet powder P in the step before chamfering in FIG. As shown in FIG. 4, the chamfering step shown in FIG. 3 (e) may be performed after applying a release agent to the end faces of the upper and lower eyelids 123 and 124 that are in contact with the wet powder P. Good.
また、図５に示すように、第２テーブル３のモールド穴７の下部を、上面を面取り形状に形成し、そこに予め離型剤を塗布したスライドピン３０により塞ぎ、このスライドピン３０をレール３１により昇降可能に構成しておくことにより、充填受け部材１０、ホッパー受け部材１２、下杵１２４、取り出しピン１８等が不要になる。この場合、スライドピン３０を上昇させて錠剤を抜き出した後、グリッパ等の別の手段によりベルトコンベア１９上に移動させる。 Further, as shown in FIG. 5, the lower portion of the mold hole 7 of the second table 3 is formed with a chamfered upper surface, which is closed with a slide pin 30 previously applied with a release agent, and the slide pin 30 is then railed. By being configured to be movable up and down by 31, the filling receiving member 10, the hopper receiving member 12, the lower rod 124, the take-out pin 18, etc. become unnecessary. In this case, after the slide pin 30 is raised and the tablet is extracted, the slide pin 30 is moved onto the belt conveyor 19 by another means such as a gripper.
さらに、図６に示すように、第２テーブル３のモールド穴７の替わりに、底部を閉じて空気穴３２を形成するとともに、角部を面取り形状としたモールド穴３３とすることにより、同様に充填受け部材１０、ホッパー受け部材１２、下杵１２４及び取り出しピン１８等が不要になる。この場合は、空気穴３２にエアを供給して錠剤の取り出しを行なうが、取り出された製品には、空気穴３２に相当する部分に湿潤粉体の残留物が生じるので、これを除去する必要がある。 Furthermore, as shown in FIG. 6, instead of the mold hole 7 of the second table 3, the bottom part is closed to form the air hole 32, and the corner part is formed into a chamfered mold hole 33. The filling receiving member 10, the hopper receiving member 12, the lower rod 124, the takeout pin 18 and the like are not necessary. In this case, air is supplied to the air holes 32 and the tablets are taken out. However, a residue of wet powder is generated in a portion corresponding to the air holes 32 in the taken out product, and it is necessary to remove this. There is.
−−錠剤製造装置（２）−−
特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置（２）は、前記湿潤粉体を成形用穴に充填し、この成形用穴内の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成形用金型により錠剤の形に成形するようにしたものである。
--Tablet manufacturing equipment (2)-
The tablet manufacturing apparatus (2) disclosed in JP-A-8-19589 is filled with the wet powder in a molding hole, and at least one surface of the wet powder in the molding hole is interposed through an anti-sticking film. In this way, it is formed into a tablet shape by a molding die.
したがって、前記錠剤製造装置（２）によれば、成形用穴内の前記湿潤粉体と成形用金型との間には、張り付き防止フィルムが介在しているので、成形用金型に湿潤粉体が張り付くのを防止しながら角部の面取りや表面のマーク等を施すことができ、高齢者や小児が服用しやすく、かつ生産性や精度及び品質の高い錠剤製造方法及びその装置を実現することができる。 Therefore, according to the tablet manufacturing apparatus (2), since the anti-sticking film is interposed between the wet powder in the molding hole and the molding die, the wet powder is formed in the molding die. To achieve a tablet manufacturing method and apparatus that can be chamfered and marked on the corners while preventing sticking, is easy for the elderly and children to take, and has high productivity, accuracy, and quality. Can do.
以下、前記錠剤製造装置（２）の一態様について説明する。図７は、前記錠剤製造装置（２）の概略平面図、図８は、同装置の概略正面図である。前記錠剤製造装置（２）は、前記錠剤製造装置（１）における成形装置１１３及び離型剤塗布装置１１４に代えて、後述する成形装置２１３、離型剤塗布装置２１４及び張り付き防止フィルム送り装置２１５を備える以外は、前記錠剤製造装置（１）と同様の構成を備える。したがって、図７及び図８において、図１及び図２と同一の符号を有する部材及びその作動については、図１及び図２において説明した通りである。 Hereinafter, an aspect of the tablet production apparatus (2) will be described. FIG. 7 is a schematic plan view of the tablet production apparatus (2), and FIG. 8 is a schematic front view of the apparatus. The tablet manufacturing device (2) is replaced with the molding device 113 and the release agent coating device 114 in the tablet manufacturing device (1), and a molding device 213, a release agent coating device 214, and an anti-sticking film feeding device 215 to be described later. Is provided with the same configuration as the tablet manufacturing apparatus (1). Therefore, in FIGS. 7 and 8, the members having the same reference numerals as those in FIGS. 1 and 2 and the operation thereof are as described in FIGS.
前記錠剤製造装置（２）における成形装置２１３は、ステーションＤの位置に、第２テーブル３を介して対向するように配置されている。成形装置２１３には、図７及び図８に示すように、離型剤塗布装置２１４及び張り付き防止フィルム送り装置２１５が付属している。
図９は、成形装置２１３と、これに付属して配置された離型剤塗布装置２１４と張り付き防止フィルム送り装置２１５との位置関係を示している。成形装置２１３は、第２テーブル３の両側にそれぞれ配置された同じ構造の上部成形装置２２１と下部成形装置２２２とからなり、それぞれ成形用金型である上杵２２３及び下杵２２４を有する。上杵２２３及び下杵２２４の端面は面取り形状に形成されている。張り付きフィルム送り装置２１５もまた、第２テーブル３の両側に同じ構造のものが配置され、成形装置２２１，２２２のそれぞれの一方の側に配置されて、樹脂製又はゴム製のテープ状の張り付き防止フィルム２２５を巻かれてこれを送り出す送りリール２２６と、その反対側に配置されて、使用済みの張り付き防止フィルム２２５を巻取る巻取りリール２２７と、成形装置２２１，２２２の両側に配置されて、張り付き防止フィルム２２５に張力を与えるテンション装置２２８，２２９とを備えている。また、各送りリール２２６側のテンション装置２２８と各成形装置２２１，２２２との間には、張り付き防止フィルム２２５の第２テーブル３側の面に離型剤（滑沢剤とも言われ、張り付き防止用の物質）を塗布する離型剤塗布装置２１４が配置されている。なお、この離型剤塗布装置２１４は、張り付き防止フィルム２２５に前記湿潤粉体が付着するのを防止するためのものであり、使用する張り付き防止フィルム２２５が、ポリテトラフルオロエチレンなどの離型性に優れたものである場合には設ける必要はない。また、錠剤に離型剤が混入するのを嫌う場合にも設置されない。張り付き防止フィルム２２５としては、柔軟性があって切断しにくく、成形時に湿潤粉体が付着しにくく、医薬品の安定性等に影響せず、医薬品の包装材料として使用できるフィルムを用いるのが好ましい。例えば、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートなどのフィルムが用いられる。そのフィルムの厚みとしては、１０μｍ〜３０μｍが好ましい。
The molding device 213 in the tablet manufacturing device (2) is arranged at the position of the station D so as to face the second table 3 therebetween. As shown in FIGS. 7 and 8, the molding device 213 is attached with a release agent coating device 214 and a sticking prevention film feeding device 215.
FIG. 9 shows the positional relationship between the molding device 213, the release agent coating device 214 disposed along with the molding device 213, and the sticking prevention film feeding device 215. The molding device 213 includes an upper molding device 221 and a lower molding device 222 having the same structure disposed on both sides of the second table 3, respectively, and has an upper collar 223 and a lower collar 224 that are molding dies. The end surfaces of the upper collar 223 and the lower collar 224 are chamfered. The sticking film feeding device 215 is also provided with the same structure on both sides of the second table 3 and is placed on one side of each of the forming devices 221 and 222 to prevent sticking in the form of a tape made of resin or rubber. A feed reel 226 that winds and feeds the film 225, a take-up reel 227 that is disposed on the opposite side of the film 225 and winds up the used anti-sticking film 225, and is disposed on both sides of the forming apparatuses 221 and 222. Tension devices 228 and 229 for applying tension to the sticking prevention film 225 are provided. Further, between the tension device 228 on each feed reel 226 side and each molding device 221, 222, a release agent (also referred to as a lubricant, also referred to as a lubricant, is used to prevent sticking on the surface of the sticking prevention film 225 on the second table 3 side. A release agent coating device 214 for coating a material for the purpose is disposed. The release agent coating device 214 is for preventing the wet powder from adhering to the sticking prevention film 225, and the sticking prevention film 225 to be used is a release property such as polytetrafluoroethylene. If it is excellent, it is not necessary to provide it. Moreover, it is not installed even if it dislikes that a release agent is mixed in the tablet. As the anti-sticking film 225, it is preferable to use a film that is flexible and difficult to cut, does not easily adhere wet powder during molding, does not affect the stability of pharmaceuticals, and can be used as a packaging material for pharmaceuticals. For example, films such as nylon, polytetrafluoroethylene, polyester, polypropylene, polyethylene, and polycarbonate are used. The thickness of the film is preferably 10 μm to 30 μm.
次に、前記錠剤製造装置（２）の動作について図１０を参照しながら説明する。図１０（ａ）〜図１０（ｃ）における部材及びその作動については、図３（ａ）〜図３（ｃ）において説明した通りである。
ステーションＤにおいては、図１０（ｄ）に示すように、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐは、上部成形装置２２１の上杵２２３及び下部成形装置２２２の下杵２２４により、それぞれ張り付き防止フィルム２２５を介して上下から成形され、両面が上杵２２３及び下杵２２４の端面形状に沿って面取り成形されるとともに、上杵２２３及び下杵２２４に湿潤粉体Ｐが付着するのを防止する。この面取り成形は、錠剤の角をとって磨損や欠けを少なくするためのものであり、本明細書では、面取りとは平面による面取りのみならず、球面による丸み付けをも面取りに含めるものとする。
Next, operation | movement of the said tablet manufacturing apparatus (2) is demonstrated, referring FIG. The members and the operations in FIGS. 10A to 10C are as described in FIGS. 3A to 3C.
In the station D, as shown in FIG. 10D, the wet powder P in the mold hole 7 is caused to adhere to the sticking prevention film 225 by the upper punch 223 of the upper molding device 221 and the lower punch 224 of the lower molding device 222, respectively. Are formed from above and below, and both surfaces are chamfered along the end face shapes of the upper and lower ridges 223 and 224, and the wet powder P is prevented from adhering to the upper and lower ridges 223 and 224. This chamfering is for taking a corner of a tablet to reduce abrasion and chipping. In this specification, chamfering includes not only chamfering by a flat surface but also rounding by a spherical surface. .
この工程について図９及び図１１を参照してさらに詳しく説明する。図９及び図１１（ａ）では、離型剤塗布装置２１４により離型剤を塗布された張り付き防止フィルム２２５は、各成形装置２２１，２２２の両側に配置されたテンション装置２２８，２２９により張力が与えられて、それぞれ上杵２２３及び下杵２２４の端面に軽く圧接している。次に、図１１（ｂ）では、移動してきた第２テーブル３のモールド穴７内の湿潤粉体Ｐに対し、各成形装置２２１，２２２によりそれぞれ上杵２２３及び下杵２２４が互いに近づくように移動して、湿潤粉体Ｐを張り付き防止フィルム２２５を介して成形する。次いで図１１（ｃ）のように、上杵２２３及び下杵２２４が互いに離間すると、湿潤粉体Ｐの粘性により張り付き防止フィルム２２５は僅かの間だけ湿潤粉体Ｐに付着しているが、張り付き防止フィルム２２５は各テンション装置２２８，２２９により常に張力が加えられているので、図１１（ｄ）のように湿潤粉体Ｐからすぐに離れる。このとき、張り付き防止フィルム２２５上の離型剤は、その一部が湿潤粉体Ｐに移し取られる。そして、図１１（ｅ）のように、フィルム送り装置２１５により張り付き防止フィルム２２５が所定量だけ送られて、離型剤が塗布された新しい面が上杵２２３及び下杵２２４に位置することになる。なお、前記錠剤製造装置（２）において使用する離型剤としては、前記錠剤製造装置（１）において説明した離型剤と同じものを使用することができる。 This process will be described in more detail with reference to FIGS. In FIG. 9 and FIG. 11A, the sticking prevention film 225 coated with the release agent by the release agent coating device 214 is tensioned by the tension devices 228 and 229 disposed on both sides of the respective molding devices 221 and 222. Given, they are lightly pressed against the end surfaces of the upper and lower collars 223 and 224, respectively. Next, in FIG. 11B, the upper punch 223 and the lower punch 224 are moved closer to each other by the molding devices 221 and 222 with respect to the wet powder P in the mold hole 7 of the second table 3 that has moved. The wet powder P is moved and molded through the anti-sticking film 225. Next, as shown in FIG. 11C, when the upper ridge 223 and the lower ridge 224 are separated from each other, the sticking prevention film 225 is attached to the wet powder P only for a short time due to the viscosity of the wet powder P. Since the prevention film 225 is always tensioned by the tension devices 228 and 229, the prevention film 225 is immediately separated from the wet powder P as shown in FIG. At this time, a part of the release agent on the sticking prevention film 225 is transferred to the wet powder P. Then, as shown in FIG. 11 (e), the sticking prevention film 225 is fed by a predetermined amount by the film feeding device 215, and the new surfaces on which the release agent is applied are positioned on the upper eyelid 223 and the lower eyelid 224. Become. In addition, as a mold release agent used in the said tablet manufacturing apparatus (2), the same thing as the mold release agent demonstrated in the said tablet manufacturing apparatus (1) can be used.
次に、図１０に戻ってステーションＥ、Ｆ、Ｇにおいては、図１０（ｅ）に示すように、モールド穴７の中で成形された湿潤粉体Ｐが、乾燥装置１６により乾燥されて固化し、錠剤となる。そして、図１０（ｆ）に示すステーションＨにおいて、モールド穴７の中で固化した湿潤粉体Ｐは、取り出し装置１７の取り出しピン１８により下方に押し出され、回転するコンベア１９のベルト上に落下する。落下した湿潤粉体Ｐは、乾燥装置２０でさらに乾燥された後、所定のトレイに排出される。 Next, returning to FIG. 10, in the stations E, F, and G, as shown in FIG. 10E, the wet powder P molded in the mold hole 7 is dried and solidified by the drying device 16. And it becomes a tablet. 10F, the wet powder P solidified in the mold hole 7 is pushed downward by the take-out pin 18 of the take-out device 17 and falls onto the belt of the rotating conveyor 19. . The dropped wet powder P is further dried by the drying device 20 and then discharged to a predetermined tray.
このように、前記錠剤製造装置（２）及び該錠剤製造装置（２）を用いた本発明の組成物の製造方法によれば、第１テーブル２の充填穴６に供給された湿潤粉体Ｐを第２テーブル３のモールド穴７に充填ピン９を充填加圧した後、第１テーブル２と第２テーブル３とを相対移動させることにより、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切り、その後に成形装置２１３により湿潤粉体Ｐを上杵２２３及び下杵２２４により張り付き防止フィルム２２５を介して面取り成形するので、製造が容易で大量生産が可能であり、また錠剤の空隙率、質量などのばらつきも少なく、機械的強度も高くなり、精度及び品質の高い錠剤を製造することができる。 Thus, according to the said tablet manufacturing apparatus (2) and the manufacturing method of the composition of this invention using this tablet manufacturing apparatus (2), the wet powder P supplied to the filling hole 6 of the 1st table 2 is carried out. After filling and pressurizing the filling pins 9 into the mold holes 7 of the second table 3, the wet powder P in the mold holes 7 is scraped off by moving the first table 2 and the second table 3 relative to each other. In addition, since the wet powder P is chamfered by the molding device 213 through the anti-sticking film 225 by the upper punch 223 and the lower punch 224, manufacturing is easy and mass production is possible, and the porosity, mass, etc. of the tablet There is little variation, mechanical strength is high, and tablets with high precision and quality can be manufactured.
なお、前記錠剤製造装置（２）では、第１テーブル２と第２テーブル３の相対移動によりモールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切るようにしているが、別のスクレーパなどの擦り切り手段を用いて擦り切るようにしてもよい。また、面取り成形の前の工程で、湿潤粉体Ｐを充填穴６からモールド穴７へ移動させる際に加圧しているが、面取り成形前には加圧せずに、面取り成形時にのみ同様な圧力で加圧するようにしてもよい。さらに、面取り成形の工程では、割線や製品マークなどを同時に成形するようにしてもよい。 In the tablet manufacturing apparatus (2), the wet powder P in the mold hole 7 is scraped off by the relative movement of the first table 2 and the second table 3, but a scraping means such as another scraper is used. It may be used and worn. Further, in the process before chamfering molding, pressure is applied when moving the wet powder P from the filling hole 6 to the mold hole 7. However, the pressure is not applied before chamfering molding. You may make it pressurize with a pressure. Further, in the chamfering process, a dividing line, a product mark, and the like may be simultaneously formed.
また、前記錠剤製造装置（２）では、図１０（ｆ）の取り出し行程において、張り付き防止フィルムを使用することもできる。図１０（ｇ）〜図１０（ｊ）は、そのような態様を示している。即ち、図１０（ｇ）〜図１０（ｊ）の実施例においては、取り出し装置１７に付属して張り付き防止フィルム送り装置２４４が配列されている。張り付き防止フィルム送り装置２４４は、張り付き防止フィルム２４０が巻かれている送りリール２４３と、その反対側に配置されて、使用済みの張り付き防止フィルム２４０を巻取る巻取りリール２４２と、巻取りリール２４２に隣接する位置に配置され、送りリール２４３から巻取りリール２４２へ張り付き防止フィルム２４０を間欠的に送るようになっている送り装置２４１とを有し、取り出し装置１７と第２テーブル３との間を通って張り付き防止フィルム２４０を間欠的に移動させるようになっている。また、この態様においては、取り出し装置の取り出しピン１８ａの端面は、湿潤粉体Ｐの形状に合わせた面取り形状に形成されている。この態様において、図１０（ｇ）の状態から、湿潤粉体Ｐは、取り出しピン１８ａによって張り付き防止フィルム２４０を介して図１０（ｈ）及び図１０（ｉ）のように押し出されて、回転するコンベヤ１９のベルト上に落下する。図１０（ｇ）から図１０（ｉ）までの取り出しピン１８ａの作動の間は、送り装置２４１は停止しており、取り出しピン１８ａが図１０（ｇ）の位置から図１０（ｉ）の位置まで移動するにつれて、その移動量に応じた量だけ張り付き防止フィルム２４０は送りリール２４３から引き出される。湿潤粉体Ｐがコンベヤ１９のベルト上に落下した後、図１０（ｊ）のように取り出しピン１８ａは上昇し、それと同期して送り装置２４１が作動して、使用済みの張り付き防止フィルム２４０を、使用量に相当する量だけ巻取りリール２４２に巻き取らせる。このように張り付き防止フィルム２４０を使用することにより、湿潤粉体Ｐが取り出しピン１８ａに張り付くことを確実に防止することができる。なお、張り付き防止フィルム２４０の材質、厚みなどは、張り付き防止フィルム２２５のそれと同様のものでよい。 Moreover, in the said tablet manufacturing apparatus (2), a sticking prevention film can also be used in the taking-out process of FIG.10 (f). FIG. 10 (g) to FIG. 10 (j) show such an embodiment. That is, in the embodiment of FIG. 10G to FIG. 10J, the sticking prevention film feeding device 244 is arranged attached to the take-out device 17. The sticking prevention film feeding device 244 includes a feeding reel 243 around which the sticking prevention film 240 is wound, a take-up reel 242 that is disposed on the opposite side of the feeding reel 242, and takes up the used sticking prevention film 240. Between the take-out device 17 and the second table 3. The feed device 241 is disposed at a position adjacent to the take-up reel 242 and intermittently feeds the anti-sticking film 240 from the feed reel 243 to the take-up reel 242. The sticking prevention film 240 is moved intermittently through the screen. In this embodiment, the end face of the take-out pin 18a of the take-out device is formed in a chamfered shape that matches the shape of the wet powder P. In this embodiment, from the state of FIG. 10 (g), the wet powder P is pushed and rotated by the take-out pin 18a through the anti-stick film 240 as shown in FIGS. 10 (h) and 10 (i). It falls on the belt of the conveyor 19. During the operation of the take-out pin 18a from FIG. 10 (g) to FIG. 10 (i), the feeding device 241 is stopped and the take-out pin 18a is moved from the position of FIG. 10 (g) to the position of FIG. 10 (i). The sticking prevention film 240 is pulled out from the feed reel 243 by an amount corresponding to the amount of movement. After the wet powder P falls on the belt of the conveyor 19, the take-out pin 18a rises as shown in FIG. 10 (j), and the feeding device 241 operates in synchronism therewith, and the used anti-sticking film 240 is removed. Then, the winding reel 242 is wound up by an amount corresponding to the amount used. Thus, by using the sticking prevention film 240, it is possible to reliably prevent the wet powder P from sticking to the take-out pin 18a. The material and thickness of the sticking prevention film 240 may be the same as that of the sticking prevention film 225.
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on an Example, this invention is not restrict | limited to a following example.
（実施例１）
錠剤あたり、カンデサルタンシレキセチル４ｍｇ及びＤ−マンニトール１５４．８８ｍｇに、ポリビニルアルコール１．１２ｍｇを溶解した水−エタノール（７５：２５、質量比）混合溶媒１７．１２ｍｇを加えて練合した。この練合物を特開平８−１９５８９号公報に開示される前記錠剤製造装置を用い、３０ｋｇ／ｃｍ２の圧力にて充填加圧することにより圧縮成型して製錠し、１錠あたり１６０．０ｍｇの錠剤を得た。
Example 1
Per tablet, 17.12 mg of a water-ethanol (75:25, mass ratio) mixed solvent in which 1.12 mg of polyvinyl alcohol was dissolved in 4 mg of candesartan cilexetil and 154.88 mg of D-mannitol was added and kneaded. This kneaded product is compressed and molded by filling and pressing at a pressure of 30 kg / cm 2 using the tablet production apparatus disclosed in JP-A-8-19589, and 160.0 mg per tablet. Pills were obtained.
＜評価＞
作製した錠剤について、以下のように評価した。
＜＜カンデサルタンシレキセチルの類縁物質の測定＞＞
作製した錠剤について、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質、即ち、カンデサルタンシレキセチルの分解物質の量を、以下のＨＰＬＣ条件により測定した。また、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質量（％）は、ＨＰＬＣのカンデサルタンシレキセチル原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
−試料溶液の調製−
得られた錠剤に、水４．０ｍｌを加え、次いでアセトニトリル１０．０ｍｌを加えて溶解した後に、１０分間の超音波処理を行い、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）、０．４５μｍフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ、ミリポア社製）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに呈する試料溶液とした。
−標準溶液の調製−
カンデサルタンシレキセチルの原薬１０ｍｇを精密に量り、アセトニトリル−水混液（３：２）を加え２５ｍＬとした。この溶液１ｍｌを正確に量り、アセトニトリル−水混液（３：２）を加えて１００ｍｌとし、標準溶液とした。
−ＨＰＬＣ条件−
装置： 日立Ｄ７０００
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４ ３μｍ、４．６×１５０ｍｍ、３０℃
注入量： １０μＬ
検出： ＵＶ ２５４ｎｍ
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：アセトニトリル：水：酢酸＝１０：９０：１（体積比）の溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：酢酸＝９０：１０：１（体積比）の溶液
勾配スケジュール：
Ａ Ｂ
０ｍｉｎ〜３０．０ｍｉｎ ４２％−＞ ０％ ５８％−＞１００％
３０．０ｍｉｎ〜３２．５ｍｉｎ ０％ １００％
３２．５ｍｉｎ〜３３．０ｍｉｎ ０％−＞４２％ １００％−＞ ５８％
３３．０ｍｉｎ〜３６．０ｍｉｎ ４２％ ５８％
収集時間：３６ｍｉｎ
<Evaluation>
The produced tablets were evaluated as follows.
<< Measurement of related substances of candesartan cilexetil >>
About the produced tablet, the amount of the related substance of candesartan cilexetil, that is, the decomposition substance of candesartan cilexetil was measured under the following HPLC conditions. In addition, the amount of related substance (%) of candesartan cilexetil was expressed as% of the peak area of the related substance in the total peak area derived from the candesartan cilexetil drug substance in HPLC.
-Preparation of sample solution-
To the obtained tablets, 4.0 ml of water was added and then 10.0 ml of acetonitrile was added and dissolved, followed by sonication for 10 minutes, centrifugation (3000 rpm, 10 minutes), 0.45 μm filter (trade name) : Millex-LH, manufactured by Millipore) was used as a sample solution for HPLC.
-Preparation of standard solution-
10 mg of the drug substance of candesartan cilexetil was precisely weighed, and an acetonitrile-water mixture (3: 2) was added to make 25 mL. 1 ml of this solution was accurately weighed and acetonitrile-water mixture (3: 2) was added to make 100 ml, which was used as a standard solution.
-HPLC conditions-
Equipment: Hitachi D7000
Column: Inertsil ODS-4 3 μm, 4.6 × 150 mm, 30 ° C.
Injection volume: 10 μL
Detection: UV 254nm
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase A: acetonitrile: water: acetic acid = 10: 90: 1 (volume ratio) solution mobile phase B: acetonitrile: water: acetic acid = 90: 10: 1 (volume ratio) solution gradient schedule:
A B
0min-30.0min 42%-> 0% 58%-> 100%
30.0min-32.5min 0% 100%
32.5 min to 33.0 min 0%-> 42% 100%-> 58%
33.0min-36.0min 42% 58%
Collection time: 36 min
＜＜熱及び湿度安定性評価試験＞＞
得られた錠剤をシャーレに入れた開放条件において、下記表２に示す通りの条件下で０．５ヶ月間又は１ヶ月間保存した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質量（％）を測定した。結果を表２に示す。
なお、表２中の「冷所」とは、約４℃、湿度成り行きの条件を示す。
<< Heat and humidity stability evaluation test >>
In an open condition in which the obtained tablet was put in a petri dish, after being stored for 0.5 month or 1 month under the conditions shown in Table 2 below, the amount of the related substance of candesartan cilexetil using the above measurement method (%) Was measured. The results are shown in Table 2.
In addition, the “cold place” in Table 2 indicates a condition of about 4 ° C. and humidity.
＜＜光安定性評価試験＞＞
得られた錠剤をシャーレに入れた開放条件において、キセノンランプ（キセノン光安定性試験機ＬＴＸ−０１、長野科学社製）を用い、照射量１２０万ｌｕｘ・ｈの条件下で露光した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質を測定した。結果を表３に示す。
<< Photostability evaluation test >>
In an open condition in which the obtained tablets were put in a petri dish, using a xenon lamp (Xenon light stability tester LTX-01, manufactured by Nagano Kagaku Co., Ltd.), after exposure under the condition of an irradiation dose of 1,200,000 lux · h, The related substance of candesartan cilexetil was measured using the measuring method. The results are shown in Table 3.
（実施例２）
実施例１において、ポリビニルアルコールに代えて実施例２の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。
(Example 2)
In Example 1, it replaced with polyvinyl alcohol and produced the tablet of Example 2.
The obtained tablets were evaluated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Tables 2 and 3.
（比較例１）
表１に表す通りの配合にて、直接打錠し、比較例２の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。
(Comparative Example 1)
Tablets of Comparative Example 2 were produced by direct tableting with the formulation shown in Table 1.
The obtained tablets were evaluated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Tables 2 and 3.
（比較例２）
実施例１の錠剤に代えて、先発製剤であるブロプレス（登録商標）錠４（武田薬品工業株式会社；１錠あたりカンデサルタンシレキセチル４ｍｇを含有する）を比較例２の錠剤として用い、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。
また、前記ブロプレス（登録商標）錠４の添付文書より、該錠剤に使用されていることが想定される成分について、表１中、「＊」にて示した。
(Comparative Example 2)
In place of the tablet of Example 1, Bropress (registered trademark) tablet 4 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd .; containing 4 mg of candesartan cilexetil per tablet) was used as the tablet of Comparative Example 2, instead of the tablet of Example 1. The above evaluation was performed in the same manner as in 1. The results are shown in Tables 2 and 3.
In addition, from the package insert of the Blopress (registered trademark) tablet 4, the components assumed to be used in the tablet are indicated by “*” in Table 1.
（比較例３及び４）
特願平４−３０３９８８号公報に記載の実施例（本発明「Ａ」：ポリエチレングリコール６０００含有）及び比較例（対照「Ｂ」：ポリエチレングリコール６０００非含有）と同様の処方により、比較例３及び４の錠剤を作製した。
具体的には、下記表１の処方に従い、カンデサルタンシレキセチルと、乳糖水和物と、トウモロコシデンプンと、ポリエチレングリコール６０００（ただし、比較例４では、代わりに乳糖水和物を用いた）とをラボ用万能粉粒体処理装置（メカノミル、岡田精工株式会社製）を用いて混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして流動層造粒乾燥機（パルビスミニベット、ヤマト科学株式会社製）を用いて造粒及び乾燥後、整粒機（コーミル、スクリーン径０．８ｍｍ、株式会社パウレック製）を用いて整粒し、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用いて直径７．０ｍｍ、隅角平面の杵を用いて１３０ｍｇ／錠、圧力２，０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠し、硬度３０Ｎ〜４０Ｎの錠剤を得た。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２に示す。
(Comparative Examples 3 and 4)
According to the same formulation as the examples described in Japanese Patent Application No. 4-303988 (the present invention “A”: containing polyethylene glycol 6000) and the comparative examples (control “B”: not containing polyethylene glycol 6000), Comparative Example 3 and Four tablets were made.
Specifically, according to the formulation of Table 1 below, candesartan cilexetil, lactose hydrate, corn starch, and polyethylene glycol 6000 (in Comparative Example 4, lactose hydrate was used instead) and Are mixed using a laboratory all-purpose granule processing device (Mechanomil, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and sprayed with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose to produce a fluidized bed granulator / dryer (Palvis mini bed, manufactured by Yamato Science Co., Ltd.) ), Granulated and dried, then sized using a sizing machine (Comil, screen diameter 0.8 mm, manufactured by POWREC Co., Ltd.), added with carboxymethylcellulose and magnesium stearate, mixed, and rotary tableting machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a diameter of 7.0 mm and a corner plane ridge, 130 mg / tablet, pressure 2, And tableted with 00kg / cm 2, to give tablets hardness 30N～40N.
The obtained tablets were evaluated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 2.
（実施例３〜１４）
実施例１において、各組成を表４−１及び表４−２に表す分量添加したこと以外は、実施例１と同様にして、実施例３〜１４の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表５−１及び表５−２に示す。
また、実施例３、６、８及び９の空隙率を、水銀圧入細孔分布測定装置（オートポア、株式会社島津製作所製）を用いて下記式（１）に基づいて測定した。
ε（％）＝Ｖｍ／Ｖｓ ・・・式（１）
ただし、式（１）中、εは、空隙率を示し、Ｖｍは、組成物の細孔容積を示し、Ｖｓは、組成物の体積を示す。
その結果、実施例３、６、８及び９の空隙率は、それぞれ２９％、２４％、２４％及び２５％であり、空隙率２０％を超えるものであった。
(Examples 3 to 14)
In Example 1, the tablets of Examples 3 to 14 were produced in the same manner as in Example 1 except that the amounts of the respective compositions shown in Table 4-1 and Table 4-2 were added.
The obtained tablets were evaluated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Tables 5-1 and 5-2.
Moreover, the porosity of Examples 3, 6, 8 and 9 was measured based on the following formula (1) using a mercury intrusion pore distribution measuring device (Autopore, manufactured by Shimadzu Corporation).
ε (%) = Vm / Vs (1)
However, in Formula (1), (epsilon) shows a porosity, Vm shows the pore volume of a composition, Vs shows the volume of a composition.
As a result, the porosity of Examples 3, 6, 8 and 9 was 29%, 24%, 24% and 25%, respectively, exceeding 20% of the porosity.
表２の結果から、熱及び湿度安定性試験において、本発明組成物である実施例１〜２では、比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。また、冷所の条件においても、本発明組成物である実施例１〜２では、比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。
また、表３の結果から、光安定性試験において、本発明組成物では、比較例１〜２に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。
From the results of Table 2, in the heat and humidity stability test, Examples 1-2 which are the compositions of the present invention have significantly less candesartan cilexetil related substances (decomposed substances) than Comparative Examples 1-4. It was found that candesartan cilexetil is extremely stable. Even in cold conditions, Examples 1-2, which are the compositions of the present invention, have significantly less candesartan cilexetil related substances (decomposed substances) than Comparative Examples 1-4, and candesartan cilexetil. Was found to be extremely stable.
Further, from the results of Table 3, in the photostability test, the present invention composition has significantly less candesartan cilexetil related substances (decomposition substances) than Comparative Examples 1 and 2, and candesartan cilexetil is extremely low. It was found to be stable.
表５−１及び表５−２の結果から、熱及び湿度安定性試験、及び光照射安定性試験において、本発明組成物である実施例３〜１４では、いずれも比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。また、冷所の条件においても、本発明組成物である実施例３〜１４では、いずれも比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。 From the results of Tables 5-1 and 5-2, in Examples 3 to 14 which are the compositions of the present invention in the heat and humidity stability test and the light irradiation stability test, all are compared with Comparative Examples 1 to 4. Therefore, it was found that the related substance (decomposition substance) of candesartan cilexetil was remarkably small, and candesartan cilexetil was extremely stable. Further, even in cold conditions, Examples 3 to 14 which are the compositions of the present invention have significantly less candesartan cilexetil related substances (decomposed substances) than Comparative Examples 1 to 4, and candesartan Lexetyl was found to be extremely stable.
なお、実施例１〜１４及び比較例１〜４で用いた各成分の具体的な内容は、下記表６に示す通りである。 The specific contents of each component used in Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 4 are as shown in Table 6 below.
本発明の組成物及びその製造方法は、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物として好適に利用可能である。 The composition of the present invention and the production method thereof are compositions in which the temperature stability, humidity stability, and light stability of candesartan cilexetil are all improved, and thus candesartan cilexetil that is excellent in environmental stability is stabilized. Since it can provide a product and a method for producing the product, it can be suitably used as a pharmaceutical composition.
１ ベッド
２ 第１テーブル
３ 第２テーブル
４ モータ
５ 間欠割出装置
６ 充填穴
７ モールド穴
８ 充填加圧装置
９ 充填ピン
１０ 充填受け部材
１１ ホッパー
１２ ホッパー受け部材
１１３，２１３ 成形装置
１１４，２１５ 離型剤塗布装置
２１５ 張り付き防止フィルム送り装置
１６ 乾燥装置
１７ 取り出し装置
１８ 取り出しピン
１９ コンベア
２０ 乾燥装置
３０ スライドピン
３１ レール
３２ 空気穴
３３ モールド穴
１２１，２２１ 上部成形装置
１２２，２２２ 下部成形装置
１２３，２２３ 上杵
１２４，２２４ 下杵
２２５ 張り付き防止フィルム
２２６ 送りリール
２２７ 巻取りリール
２２８，２２９ テンション装置
２４０ 張り付き防止フィルム
２４１ 送り装置
２４２ 巻取りリール
２４３ 送りリール
２４４ 張り付き防止フィルム送り装置
1 Bed 2 First table 3 Second table 4 Motor 5 Intermittent indexing device 6 Filling hole 7 Mold hole 8 Filling pressure device 9 Filling pin 10 Filling receiving member 11 Hopper 12 Hopper receiving member 113, 213 Molding device 114, 215 Separation Mold application device 215 Sticking prevention film feeding device 16 Drying device 17 Taking out device 18 Taking out pin 19 Conveyor 20 Drying device 30 Slide pin 31 Rail 32 Air hole 33 Mold holes 121 and 221 Upper forming devices 122 and 222 Lower forming devices 123 and 223 Upper tack 124, 224 Lower tack 225 Sticking prevention film 226 Feed reel 227 Take-up reel 228, 229 Tension device 240 Sticking prevention film 241 Feeder 242 Take-up reel 243 Feed reel 244 Sticking prevention film Ri equipment
Claims (12)
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物。 Containing candesartan cilexetil and at least one saccharide of mannitol and lactose,
A composition comprising a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide kneaded with either water or a water-containing organic solvent to form a wet powder and compression-molded.
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物。 Candesartan cilexetil, saccharides of at least one of mannitol and lactose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxy Containing at least one binder selected from propylmethylcellulose, sodium hydroxypropylmethylcellulose and sodium starch glycolate;
A composition obtained by kneading a mixture of the candesartan cilexetil and the saccharide with either a water in which the binder is dissolved or a water-containing organic solvent to form a wet powder, followed by compression molding.
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