JP2011512407A - 化合物（Ｒ）−Ｎ＊６＊−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ（５，６−ｄ）チアゾール−２，６−ジアミン及びその抗精神病薬としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩：（Ｒ）−Ｎ^*６^*−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンに関する。本発明はまた、式Ｉの化合物及びその塩を製造する方法、使用方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本特許は、米国特許仮出願第61/030,332号(2008年2月21日出願)に優先権を主張する。該特許出願の文章全体は参照により本特許に加入される。

本発明は、新規な化合物及び抗精神病薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、ドパミンD2受容体部分的アゴニスト活性を有する化合物（及びその塩）、この化合物及びその塩を製造する方法、並びに治療目的及び薬物スクリーニングの目的のためのこの化合物及びその塩の使用に関する。

臨床医は、ドパミンD2受容体をブロックする抗精神病薬を常用する。抗精神病薬は、しばしば「定型」抗精神病薬及び「非定型」抗精神病薬として分類される。非定型抗精神病薬は一般的に、定型抗精神病薬と比較して副作用の低い発生率を有する。D2受容体遮断をもたらすもの以外では、ほんのわずかなドパミン枯渇剤（dopamine−depleting agents）しか抗精神病薬活性を達成しない。このような薬剤としては、例えばレセルピン及びα−メチル−パラ−チロシンが挙げられる。中程度から重篤な副作用（例えば低い認容性）は、臨床上指定される抗精神病薬では問題が残ったままである。例えば、錐体外路副作用（「EPS」）及び／又はプロラクチンの上昇は、いくつかの最新の薬物療法を受けられる患者の数を限定し、患者のコンプライアンスを減退させる。いくつかのD2アンタゴニスト薬（例えば、アミスルプリド（amisulpride）及びリスペリドン）については、高プロラクチン血症が、乳汁漏出（galactorrhoea）、女性化乳房、乳房痛及び無月経（amenorroea）のような二次的な問題をもたらし得る。

従って、減少した副作用及び改善された認容性を有する新しい効果的な抗精神病薬に対する必要性が存在する。

手短には、本発明は、部分的には、式Ｉの化合物及びその塩:

に関する。

式Ｉの化合物は、ドパミンD2受容体に対して約150nMの結合Kiを有する、ドパミンD2受容体のリガンドとして同定されている。これは、動物D−アンフェタミン誘導自発運動活性及び条件回避応答アッセイにおいて抗精神病薬活性を有することが観察されている。式Ｉの化合物及びその塩（特に薬学的に許容しうる付加塩）は、特に中枢神経系のドパミン作用系に対する効果に関して、価値ある薬理学的特性を有すると考えられている。

本発明はまた、部分的には、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに場合により、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、部分的には、式Ｉの化合物又はその塩、並びに場合により、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は 希釈剤を含む医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

本発明はまた、部分的には、例えばドパミン受容体に関連する中枢神経精神神経系状態の処置について、中枢神経系のドパミン作用系に対する効果を有する薬物を製造するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸塩の使用に関する。

本発明はまた、部分的には、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、非化学的方法により１つ又はそれ以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに組み込まれていることを特徴とする、医薬組成物を製造するための方法に関する。

出願人らの発明のさらなる利点は、本明細書を読むことにより当業者に明らかとなるだろう。

CDSを使用した、D2−CHO細胞に対する化合物のアゴニスト効果を示すグラフである。 馴化（habituated）ラットにおけるD−アンフェタミン自発運動亢進（hyperlocomotion）に対する式Ｉの化合物の効果を示すグラフである。 馴化ラットにおけるD−アンフェタミン自発運動亢進に対する比較化合物C3の効果を示すグラフである。 アリピプラゾールを使用する条件回避応答(CAR)アッセイの結果を示すグラフである。 式Ｉの化合物を使用するCARアッセイの結果を示すグラフである。 ハロペリドールを使用するCARアッセイの結果を示すグラフである。 比較化合物C3を使用するCARアッセイの結果を示すグラフである。 式Ｉの化合物を使用するカタレプシーマウスモデルの結果を示すグラフである。 比較化合物C3を使用するカタレプシーマウスモデルの結果を示すグラフである。 Ｒ異性体としての式Ｉの化合物の分子構造を示す。

好ましい実施態様のこの詳細な説明は、他の当業者が、特定の用途の要件に最も適するようにその多数の形態で本発明を適合及び適用し得るように、本出願人らの発明、その原理、及びその実際の適用を他の当業者に伝えることのみを意図される。この詳細な説明及びその具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すが、説明の目的のみを意図される。従って、本発明は、本明細書に記載される好ましい実施態様に限定されず、様々に改変され得る。

本発明は、式Ｉの化合物及びその塩（特に薬学的に許容しうる塩）：

に関する。

式Ｉの化合物は、(Ｓ)−鏡像体及び式Ｉのエチルアミン部分が他のモノ−又はジ−アルキルアミノ部分で置き換えられている化合物のような他の構造的に類似した化合物とは共通していない特性を有することが観察されている。

D2リガンドに関する研究の過程で、式Ｉの化合物は、その鏡像異性体及び他の類縁体を超える予期せぬD2媒介特性を有することが同定及び発見された。式Ｉの化合物は、測定可能なレベルのD2部分的アゴニズムと組み合わせてD2受容体の比較的強力なアンタゴニズムを有することが観察されている。D2部分的アゴニズムは、高プロラクチン血症及びEPSのようなD2媒介副作用を緩和すると考えられる。典型的なD2部分的アゴニストは、Abilify（登録商標）の名称で販売されているアリピプラゾールである。アリピプラゾールは、部分的アゴニズムなしでD2アンタゴニスト特性を有する抗精神病薬（例えば、リスペリドン及びハロペリドール）よりも高プロラクチン血症を引き起こす傾向が低いことを示した。

式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容しうる塩）は、一般的に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその塩を投与することにより、ドパミン関連中枢神経系障害(例えば、統合失調症；パーキンソン病；トゥレット症候群；高プロラクチン血症；及び薬物乱用、例えばアルコール又はコカインの乱用)に罹患した哺乳動物（特にヒト）を処置するための方法において使用され得る。処置され得る他の考慮される中枢神経系障害としては、例えば大うつ病性障害（「MDD」）及び双極性障害が挙げられる。

薬学的に許容しうる塩には、式Ｉの化合物を患者に投与するために有用な塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩には、式Ｉの化合物がインビトロ又はインビボで形成し得る有用な塩も含まれる。薬学的に許容しうる塩としては、種々の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、及びフマル酸塩が挙げられる。アルキルスルホン酸類（例えばCH₃SO₃H）もまた一般的に、薬学的に許容しうる塩の製造に適している。一般に、薬学的に許容しうる塩は、塩が有し得るいずれかの有害な影響を上回る１つ又はそれ以上の利点を有する。

医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と混合して、単位用量あたり治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬製剤を得ることにより製造され得る。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む組成物は、 ヒト及び他の脊椎動物への投与用に単位投薬形態（例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、経口液剤又は懸濁剤、水中油及び油中水乳剤、並びに坐剤）で製造され得る。経口投与には、固形又は液体の単位投薬形態が製造され得る。固形組成物（例えば錠剤）を製造するために、化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、従来の成分、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロース、及び製薬希釈剤又は担体として作用する機能的に類似した材料と混合し得る。カプセル剤は、化合物又はその薬学的に許容しうる塩を不活性製薬希釈剤と混合し、そしてこの混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造され得る。軟ゼラチンカプセル剤は、化合物（又はその薬学的に許容しうる塩）の許容される植物油、軽質流動パラフィン（light liquid petrolatum）又は他の不活性油とのスラリーを機械でカプセル化することにより製造され得る。

経口投与のための液体単位投薬形態、例えばシロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤は、例えば化合物又は塩を水性ビヒクル中に糖、芳香性矯味矯臭剤、及び保存料とともに溶解し、シロップを形成することにより製造され得る。懸濁剤は、アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなどのような懸濁化剤を利用して水性ビヒクルを用いて製造され得る。

非経口投与については、化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び滅菌ビヒクルを利用して、液体単位投薬形態を製造することができる。液剤の製造において、化合物又はその薬学的に許容しうる塩を注射用の水に溶解し、そして滅菌ろ過した後適切なバイアル又はアンプルに充填し、そして密封することができる。アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存料又は緩衝剤もビヒクル中に溶解され得る。組成物をバイアルに充填した後に凍結させて真空下で水を除去することができる。次いで得られた凍結乾燥粉末をバイアル中に秤量し、使用前に再構成することができる。

化合物及びその薬学的に許容しうる酸塩は、一般的に価値ある薬理特性、特に、ドパミン受容体（自己受容体及びシナプス後受容体のいずれか、又は両方）に対する刺激作用、又はドパミン受容体の阻害作用を含む中枢神経系に対する作用を有し、それ故部分的アゴニスト活性をもたらす。哺乳動物のCNSにおけるドパミン受容体に対する高い内因性の有効性を有する化合物及びその塩は、単剤療法又は例えばL−DOPA及びカルビドパとの併用療法のいずれかでパーキンソン病を処置するために適していると考えられる。これらの化合物及び塩はまた、抗高プロラクチン作動性（anti−hyperprolactinergic）薬であると考えられる。哺乳動物のCNSにおけるドパミン受容体に対する低い内因性の有効性を有する化合物及び塩（部分的アゴニスト、逆アゴニスト、及び／又はアンタゴニスト）は、統合失調症のような精神障害を処置するために適していると考えられる。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に記載される状態を処置するために投与され得る。正確な投薬量及び投与の頻度は、処置される特定の状態；処置される状態の重篤度；特定の患者の年齢、体重及び全身的な身体状態；患者が受けるかもしれない他の投薬；及び当業者に公知の種々の他の因子に依存するだろう。従って、本化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は緩衝液とともに、診断された生理的状態に関して中枢神経系障害を緩和するために有効な治療上又は薬理学的な量で投与され得る。本化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、例えば、当業者に明らかであるように、静脈内、筋内、局所、経皮的（例えば皮膚パッチにより）、口腔内、又は経口によりヒト又は他の脊椎動物に投与され得る。

本明細書に記載される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、例えば、精神病に付随するか若しくは精神病に至る状態、感情及び行動の障害、統合失調症及び統合失調症圏障害、情動障害の状況における精神障害、うつ病、薬物／薬物療法により誘発される精神障害（例えばパーキンソン精神病）、薬物誘発運動障害（パーキンソン病におけるジスキネジー）、痴呆の状況における精神病及び行動障害、並びに一般の医学的状態に起因する精神障害、又はそれらの組み合わせを含む、神経精神疾患を処置するために有用であると考えられる。

本化合物及びその薬学的に許容しうる塩はまた、例えば広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、ストレス関連障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、及び一般の医学的状態に起因する全般性不安障害を含む、不安障害を処置するために有用であると考えられる。

本化合物及びその薬学的に許容しうる塩はまた、a) 大うつ病性障害及び気分変調性障害を含むがこれらに限定されないうつ病性障害；b) 双極ｉ型を含むがこれに限定されず、躁病エピソード、うつ病エピソード又は混合性エピソードを伴うもの、及び双極ii型を含むがこれらに限定されない、双極性うつ病及び／又は双極性躁病（bipolar mania）；c) 循環気質（cyclothymiac）障害；並びにd) 一般の医学的状態に起因する気分障害を含むがこれらに限定されない気分障害を処置するために有用であると考えられる。

処置は、その処置を必要とする患者又は被験体（例えばヒト、又はイヌのような動物)に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することにより達成されると考えられる。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物は、一般的に治療目的に使用され得る。

式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物は、以下から選択される別の薬学的に活性な化合物（１種又は２種以上）と、共に、同時に、連続して、又は別々に投与され得る：
(i) 例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン デュロキセチン、エルザゾナン（elzasonan）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む抗うつ薬；
(ii) 例えば、クエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、非定型抗精神病薬；
(iii) 例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、抗精神病薬；
(iv) 例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩類、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾラート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム（uldazepam）、ゾラゼパム並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、抗不安薬；
(v) 例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトロギン（lamotrogine）、ガバペンチン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、抗痙攣薬；
(vi) 例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン 並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、アルツハイマー病治療薬；
(vii) 例えば、デプレニル、L−ドパ、レキップ、ミラペックス（Mirapex）、MAOB阻害剤、例えばセレギン（selegine）及びラサギリン、COMT阻害剤、例えばタスマール（Tasmar）(トルカポン)、A−2阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、NMDA アンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、パーキンソン病治療薬；
(viii) 例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、片頭痛治療薬；
(ix) 例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、クロベネチン（crobenetine）、デスモテプラーゼ（desmoteplase）、レピノタン（repinotan）、トラキソプロジル（traxoprodil）並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、脳卒中治療薬；
(x) 例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、ファルボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、尿失禁治療薬；
(xi) 例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン（pregablin）並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、神経因性疼痛治療薬；
(xii) セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物のような、侵害受容性疼痛治療薬；
(xiii) 例えば、アロバルビタール、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド（capuride）、クロラール、クロペリドン（cloperidone）、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン（mecloqualone）、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル（midaflur）、ニソバマート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、不眠症治療薬；並びに
(xiv) 例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ベラパミル、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む、気分安定薬（mood stabilizers）。

一般に、式Ｉの化合物（又はその塩）及び他の活性化合物の投与される量は、併用された場合にそれらが１つ又はそれ以上の所望の治療効果をもたらすために十分である。このような量は、典型的には当業者により決定され得る。例えば、これらの量は、場合によっては、式Ｉの化合物（又はその塩）について上で記載された投薬量及び他の薬学的に活性な化合物についての認可された又は公開された投薬量範囲から始めることにより同定され得る。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、本明細書に記載されるように製造することができる。種々の代替の試薬及び反応条件の変更は当業者に明らかだろう。

当然のことながら、式Ｉの化合物又はその塩は、溶媒和（例えば水和）形態でも、非溶媒和形態でも存在し得る。当然のことながら、本発明は、上述の活性を有するこのような溶媒和形態の全てを包含する。

略号のリスト
AcO 酢酸
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et₂O ジエチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
NaOAc 酢酸ナトリウム
NBS N−ブロモコハク酸イミド
Sat’d aq 飽和水溶液
TLC 薄層クロマトグラフィー
NOEL 無影響量（no observed effect level）
ELISA 酵素結合免疫吸着検定法
MED 最小有効用量
s.c. 皮下
p.o. 経口
i.p. 腹腔内
CDS 細胞誘電分光法（cellular dielectric spectroscopy）

以下の実施例は、本発明の実施態様の説明に過ぎず、いかなるようにも残りの本文の開示に限定するものではない。

実施例１． (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンの合成
以下のスキームＡは、(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンを合成するために使用される方法を説明する。

この合成を以下のように行った。

工程Ａ. ((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成

氷浴中で冷却した(S)−5−ブロモ−インダン−2−イルアミン (1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩(109.6g、246.8mmol、Adv. Synth. Catal. 2001、343、pp 461−472に示される方法により製造された)のCH₂Cl₂(１L)中懸濁液に、DIEA(10mL、617mmol)、続いてクロロギ酸ベンジル(36.5mL、259 mmol)を５〜10分かけて滴下した。この混合物を２時間撹拌した時点でH₂O(100mL)を加えた。相を分離し、そして有機相を１Ｍ HCl(約100mL)、H₂O(約100mL)及び飽和NaHCO₃水溶液(約100mL)、H₂O (約100mL)及び飽和NaCl水溶液(約100mL)で洗浄し、次いで濃縮した。得られた黄色固体をEt₂O(約50mL)を用いてトリチュレートし、真空ろ過により集め、そしてEt₂O(約10−20mL)ですすいだ。得られた固体を風乾して((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(82.6ｇ、239mmol、97％)を得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：2.84−2.70 (m、2H)、3.20−3.04 (m、2H)、4.32−4.23 (m、1H)、5.02 (s、2H)、7.15 (d、J＝7.7 Hz、1H)、7.40−7.28 (m、7H)、7.61−7.57 (m、1H)。

工程Ｂ. ((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成

((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(86.1ｇ、249mmol)の乾燥DMF(300mL)溶液をN₂下で氷浴中にて冷却した。NaH(鉱油中60％分散14.8ｇ、370mmol)を５ｇずつ加え、そしてこの混合物を、最後のNaHを加えた後30分間撹拌した。ヨウ化エチル(40.3ｇ、20.4mL、258mmol)を約１分かけて素早く連続して（in a fast stream）加えた。氷浴を外して反応混合物を４時間撹拌した時点で再び氷浴中で冷却し、その後注意深くH₂Oでクエンチし、これにより気体が発生した。この反応混合物をH₂Oで約１Lに希釈し、そしてヘキサンで抽出した(３回、全体積約１L)。合わせた有機相をH₂Oで２回洗浄し(約200mLずつ)、そしてろ紙をとおしてろ過した。ろ液を濃縮して褐色油状物とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー(０−20％ EtOAc／ヘキサン)により精製して((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル (86.9ｇ、232mmol、93％)を得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.05 (t、J＝6.9 Hz、3H)、3.14−2.94 (m、4H)、3.24 (q、J＝7.0 Hz、2H)、4.71−4.64 (m、1H)、5.09 (s、2H)、7.15 (d、J＝8.4 Hz、1H)、7.41−7.28 (m、7H)。

工程Ｃ. [(S)−5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−インダン−2−イル]−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルの合成

冷却器及び温度計を備えた、オーブンで乾燥した１L三口フラスコ中にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.957ｇ、2.14mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.038ｇ、4.27mmol)及びトルエン(150mL)を加えて褐色混合物を得た。得られた混合物をN₂で20分間パージし、そしてN₂下で20分間還流させた。褐色溶液を60℃まで放冷させた。ナトリウムtert−ブトキシド(16.43ｇ、171.00mmol)を加え、続いて((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル(32ｇ、85.50mmol)及び再蒸留したベンゾフェノンイミン(17.04ｇ、94.05mmol)のN₂−パージ(20分)したトルエン(80mL)溶液を両刃針を通して加えた。温度が15℃上昇し、そして混合物は粘性になった。溶液が入っていた空のフラスコをトルエン(20mL)ですすぎ、そしてすすぎ液を両刃針を通して反応系に加えた。この反応混合物を60−65℃で４時間撹拌した。次いで室温まで放冷させて、珪藻土の層を通してろ過した。フィルターケーキをトルエン(約100mL)ですすいだ。暗褐色のろ液を蒸発させた。生成物、[(S)−5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−インダン−2−イル]−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを、さらに精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｄ. ((S)−5−アミノ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成

[(S)−5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−インダン−2−イル]−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル(最後の工程からの粗製物)を、メタノール(350mL)中に１L丸底フラスコにて溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.91ｇ、128.25mmol)及びNaOAc (14.03ｇ、171.00mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂(300mL)中で５分間撹拌し、そしてろ過した。フィルターケーキをCH₂Cl₂(50mL)ですすぎ、そしてろ液を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−30％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、((S)−5−アミノ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル(24.95ｇ、80.38mmol、94％)を金色の油状物として得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.04 (t、J＝7 Hz、3H)、2.79−2.93 (m、4H)、3.21 (q、J＝7 Hz、2H)、4.66 (p、J＝8 Hz、1H)、4.79 (s、br、2H)、5.09 (s、2H)、6.36 (dd、J＝2、8 Hz、1H)、6.42 (s、1H)、6.83 (d、J＝8 Hz、1H)、7.29−7.38 (m、5H)。

工程Ｅ及びＦ. ((R)−2−ベンゾイルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−6−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル.HBrの合成

2L三口フラスコに((S)−5−アミノ−インダン−2−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル (36.26ｇ、116.82mmol)のCH₂Cl₂(300mL)溶液を入れた。ベンゾイルイソチオシアネート(19.64ｇ、120.33mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液を加え、内部温度が17℃から32℃に上昇した。得られた淡褐色溶液を1.5時間撹拌した。反応の完了をTLC(シリカゲル、25％ EtOAc／ヘキサンで溶出)により確認した。NBS(21.42ｇ、120.33mmol)のCH₂Cl₂(700mL)溶液を１０分かけて加えた。温度は19℃から25℃に上昇した。撹拌をさらに30分間続けた。CH₃CN(500mL)を加え、そしてこの溶液を蒸発させて約400mLとした。CH₃CN(400mL)を加えた。固体をろ過し、CH₃CN(200mL)で洗浄し、そして溶媒が滴らなくなるまで真空乾燥した。湿った固体をCH₂Cl₂(600mL)に溶解した。CH₃CN(500mL)を加え、そして得られた溶液を蒸発させて約400mLにした。CH₃CN(200mL)を再び加え、そして固体をろ過し、CH₃CN(200mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して((R)−2−ベンゾイルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−6−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル.HBr (35ｇ、63.35mmol、54％)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.08 (t、J＝7 Hz、3H)、3.11−3.23 (m、4H)、3.28 (q、J＝7 Hz、2H)、4.78 (p、J＝8 Hz、1H)、5.11 (s、2H)、7.27−7.40 (m、5H)、7.56 (t、J＝7.75 Hz、2H)、7.61 (s、1H)、7.66 (t、J＝7.25 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、8.13 (d、J＝8 Hz)、12.76 (s、br、1H、HBr)

工程G. N−((R)−6−エチルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2−イル)−ベンズアミド.2HBrの合成

１L丸底フラスコに臭化水素酸(AcOH中33％、500mL)及びトリイソプロピルシラン(34.5 mL、168.41mmol)を入れた。この混合物を撹拌し、そして((R)−2−ベンゾイルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−6−イル)−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル.HBr (34.5ｇ、62.45mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて約100mLにした。Et₂O(500mL)を加え、そして固体をろ過し、新鮮なEt₂O(250mL)で洗浄し、そして乾燥した。N−((R)−6−エチルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2−イル)−ベンズアミド.2HBr31.07ｇ(62.23mmol、99.6％)をオフホワイト固体として得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.24 (t、J＝7.25 Hz、3H)、3.05−3.10 (m、2H)、3.14−3.20 (m、2H)、3.39−3.45 (m、2H)、4.10 (p、J＝6.75 Hz、1H)、7.57 (t、J＝7.75 Hz、2H)、7.66 (d、J＝7.5 Hz、1H)、7.68 (s、1H)、7.91 (s、1H)、8.13 (d、J＝7.75 Hz、2H)、8.69 (s、br、2H)、12.79 (s、br、1H、HBr)

工程H. (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン.2HBrの合成

２L丸底フラスコにN−((R)−6−エチルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2−イル)−ベンズアミド.2HBr(31.0ｇ、62.09mmol)及び48％臭化水素酸(500mL)を入れて懸濁液を得た。この反応混合物を加熱還流させると１．５時間後に透明な溶液になった。反応の完了を、LCMSによりモニタリングした場合の出発物質の消失により、６時間の還流の後に確認した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH₃CN(１L)中で１０分間撹拌し、ろ過し、そして新鮮なCH₃CN(250mL)で洗浄した。生成物を真空下で乾燥して(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン.2HBr 24.9g(63.01mmol、101％)をオフホワイト固体として得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.23 (t、J＝7.25 Hz、3H)、3.00−3.06 (m、2H)、3.08−3.14 (m、2H)、3.31−3.38 (m、2H)、4.06 (p、J＝7 Hz、1H)、7.35 (s、1H)、7.71 (s、1H)、8.74 (s、br、3H)、8.92 (s、br、2H)

工程Ｉ. (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンの合成

2L丸底フラスコ中で(R)−N6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン.2HBr (54.2ｇ、137.12mmol)をH₂O(800mL)に溶解して淡黄色溶液を得た。この溶液を1.0μm GMF−150シリンジフィルターを通してろ過した。2.5Ｎ NaOH水溶液(121mL、301.66mmol)を１０分かけて加えた。沈殿した固体をろ過し、そして洗浄液のpHが6.5に達するまでH₂O (約600mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥して(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン30.5 g (130.71mmol、95％)をオフホワイト固体として得た。
¹H NMR (DMSO−d6)、δ：1.02 (t、J＝7 Hz、3H)、2.58−2.67 (m、4H)、3.05 (dt、J＝6.5、15.5 Hz、2H)、3.51 (p、J＝7 Hz、1H)、7.14 (s、1H)、7.21 (s、2H)、7.40 (s、1H)。

実施例２． (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン合成のスケールアップ
反応スキームＡを約１０倍スケールアップした。スケールアップした反応は、スケールと以下の相違点を除いて、上記の反応スキームＡを行ったやり方と同様にして行った：
工程Ａにおける方法のスケールアップしたバージョンでは、溶媒をCH₂Cl₂からアセトニトリルに変更した。そうすることにより、水を加えた後生成物をろ過することにより生成物を単離することが可能となった。スケールアップした方法は、抽出の後処理がないこと及びハロゲン化溶媒がないことが利点である。

スケールアップした方法において、ベンゾフェノンイミンを工程Ｃで蒸留する必要はないと判断された。従って、イミン形成を損なうことなく蒸留を省略した。

ケールアップされた方法での工程Ｅ及びＦにおいて、粗製加水分解生成物をCH₂Cl₂ではなくトルエンに溶解した。副生成物をろ別し、トルエンろ液をシリカゲルクロマトグラフィー(最初にEtOAc(１−３％)／トルエン、次いでEtOAc(５−25％)／ヘキサン)により精製した。

スケールアップした方法において、工程Ｇの精製は、固体(1168ｇ)をCH₃CN(10体積、12L)及びCH₂Cl₂(２体積、２L)中に懸濁させることにより達成された。この懸濁液を2時間還流させて溶媒３Lを蒸留により２時間かけて除去した。留出物を終夜冷却した。固体をろ過により集めて乾燥した。このプロセスを２回繰り返して最終生成物の精製を完了した。

シケールアップした方法の中和工程(工程Ｉ)において、二臭化水素酸塩(756.6ｇ)を蒸留水10Lに溶解し、そして珪藻土を通してろ過した。この溶液を２時間かけて１Ｎ KOH溶液５Lに滴下し、そしてさらに２時間撹拌した。固体をろ過により集めて蒸留水で４回洗浄し、次いで真空乾燥して所望の生成物を約82％の収率で得た。

実施例３. インビトロアッセイ手順
D2受容体に対する親和性(Ki)を、[³H]−ラクロプリド結合アッセイで測定した。D2アンタゴニズム(IC₅₀)をGTPγSアッセイで測定した。しかし、GTPγSアッセイでは、我々の手によって及び他でもアリピプラゾールのアゴニズムは検出されなかった(Jordon S、et. al.、「Dopamine D2 receptor partial agonists display differential or contrasting characteristics in membrane and cell−based assays of dopamine D2 receptor signaling」 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry、31(2):348−56 (March 30、2007)；Epub October 27、2006)。このことは、D2部分的アゴニストを同定するためにGTPγSアッセイを使用することの限界を明らかにする。より下流レベルの細胞シグナル伝達、例えばcAMP及び細胞層の細胞外インピーダンスを測定するアッセイは、アゴニズムの検出により感受性である傾向があり、D2部分的アゴニストの信頼性のあるアゴニズムを提供する。細胞層の細胞外インピーダンスの変化は、CellKey機器を用いて細胞誘電分光法(CDS)により測定することができる。本発明者らは、CDSアッセイからのD2アゴニストのデータが、少ない変動で、cAMPアッセイからのデータとよく相関することを認めた。従って、部分的D2アゴニストのアゴニスト活性を測定するためにCDSを使用した。最大アゴニズム効果(Emax)はドパミンの最大効果と関連していた。以下の考察はアッセイ及び結果の説明を提供する。

インビトロアッセイ手順
ドパミンD2受容体で安定にトランスフェクトされたCHO−K1細胞を、実験で使用し、そして２mM L−グルタミン、10％ FBS、及び500μg／mlハイグロマイシンを補充したハムF12培地中で維持した。

D2受容体結合アッセイ
試験化合物がD2S受容体において³H−ラクロプリドと置き換わる能力を、D2s−トランスフェクトCHO細胞(Bmax 13pmol／mgタンパク質)由来の膜で測定した。アッセイは、受容体により結合された放射性リガンドを保持するために標準的96ウェルガラスファイバーフィルタープレートを使用した。保持された³Hを、各ウェルに液体シンチラント（scintillant）を加えた後にTopCountシンチレーションプレートカウンターで決定した。化合物を、それらの効力について競合曲線分析を使用して計算されたKi値を得て評価した。

D2受容体インビトロ機能性アッセイ
GTPγSアッセイを、実質的にLazareno(Lazareno、S.、(1999) Measurement of agonist−stimulated [³⁵S]−GTPγS binding to cell membranes. Methods in Molecular Biology 106：231−245)により記載されるように行った。化合物のアンタゴニスト活性を、D2s安定トランスフェクトCHO細胞由来の細胞膜へのドパミン刺激[³⁵S]−GTPγS結合をブロックする試験化合物の能力により決定した。しかしこのアッセイは、アゴニスト活性に対してはあまり感受性ではない。結果として、別のより感受性の技術を使用した。

細胞誘電分光法(CDS)を、CellKey機器を用いて部分的D2アゴニストのアゴニスト活性を測定するために使用した。CellKey機器は、細胞層の細胞外インピーダンスの変化を測定する。このアッセイにおいて、この受容体に関するインピーダンスの増加(正のdZiec値)は、アゴニスト効果を示す。用量応答曲線分析を使用し、EC₅₀及びEmax(曲線最上部)値を得て、化合物を、それらの有効性及び効能／固有の活性について評価した。化合物により惹起される細胞応答の特異性を、１μMラクロプリド（D2受容体により媒介される下流作用をブロックし、アッセイにおいて単独で試験された場合は緩衝液ベースラインと同じである、サイレントD2−特異的アンタゴニスト）とともにプレインキュベートされた細胞でそれらを試験することにより決定した。プロトコルはPeters、M.F. et al、「Evaluation of Cellular Dielectric Spectroscopy、a Whole−Cell、Label−Free Technology for Drug Discovery on Gi−Coupled GPCRs,」 J Biomol Screen 2007、Apr；12(3):312−9. Epub 2007 Feb 16. doi:10.1177/1087057106298637に一般的に記載されている。

結果
式Ｉの化合物の特性が、部分的アゴニズムに関して、その鏡像体(C1)、さらには他の構造的類縁体と異なるという点において、結果は予期しないものであった。これらの結果を図１及び表１に示す(平均値±SD)。

さらに、式Ｉの化合物により示されるD2部分的アゴニズムがD2アンタゴニストラクロプリドにより特異的にブロックされることを実証するためにCDSアッセイで作業を行い、式Ｉの化合物のD2媒介応答を示した。

実施例４. インビボアッセイ実験試験手順
さらなるインビボでの研究は、上で考察されたインビトロ効果を支持しており、この化合物の抗精神病薬としての用途を示唆し、そしてその(S)−鏡像異性体及び他の構造的に類似した化合物との差異が認められた。

馴化（habituated）ラットモデルにおけるD−アンフェタミン誘導自発運動亢進（hyperlocomotor）活性(LMA)
雄性ロングエバンス（Long-Evans）ラットにおいて、馴化期間とその後の１mg／kg D−アンフェタミン投与を含むパラダイムを使用して、LMAを評価した。動物を、秤量の１時間前に試験室に順応させ、そして活動室に入れた。LMA測定開始後30分に、動物を短時間取り出して、ビヒクル又は試験薬物を異なる用量(μmol／kg)で皮下投与し、そして部屋に戻した。30分後、再び動物を取り出し、ビヒクル又はD−アンフェタミン１mg／kgを投与した(s.c.)。動物を活動室に戻した後、LMAを60分間評価した。ハロペリドール (H₂O中に溶解した0.1mg／kg)をD−アンフェタミンの15分前に皮下投与した。統計的分析は、適切な場合はANOVA及びTukeyの事後（post hoc）分析を使用して、D−アンフェタミン投与後に移動した総距離で行った。全ての値は平均及びSDとして示される。

抗精神病薬はLMAの逆転をもたらした。式Ｉの化合物はこのアッセイにおいて活性であり(MED ３μmol／kg)、C3(MED 10μmol／kg)も同様であることが見いだされ、観察されたインビトロD2アンタゴニズム及び抗精神病薬としての使用をさらに支持した。図２ａ及び２ｂは、式Ｉの化合物及び化合物C3の馴化ラットにおけるD−アンフェタミン運動亢進に対する効果を示す。

条件回避応答(CAR)アッセイ
雄性ロングエバンスラットを、聴覚及び視覚的刺激の提示後にケージの床への電気ショックの送達を回避するために標準的シャトルケージの反対側へ行くように訓練した。毎日のセッションは、８０までの試行からなっていた。ショックが送られる場合、動物は常にケージの反対側に行くことによりショックから逃げる機会を有していた。薬物を試験の６０分前に投与し(s.c.又はp.o.経路により)、ショックを回避及び逃避した試行のパーセンテージを記録した。図３ａ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄは、式Ｉの化合物、比較化合物C3、及び２つの公知の抗精神病薬についてのデータを示す。

CARアッセイは、抗精神病薬(D2アンタゴニスト)に感受性である。式Ｉの化合物は、この抗精神病薬動物モデルにおいて(ショック回避により測定した場合)、100μmol／kgまで運動不全がなく(ショック回避により測定した場合)有効であった。対照的に、比較化合物C3及び他の抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、及びアリピプラゾール）は、動物モデルにおいて有効であるが運動不全を示した。式ＩのD2選択的化合物及びC3を比較した場合、その結果は、式Ｉの部分的D2アゴニズムが運動不全を緩和したことを示唆する。アリピプラゾールもまた、おそらくその非D2薬理活性に起因して、運動不全を示した。

カタレプシーアッセイ
CF−1雄性マウス又はスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットに、(i.p.、p.o.又はs.c.経路により)所定の濃度の試験化合物又はビヒクルを投与した。ポジティブコントロールのために、マウスの１つのグループには、いつもハロペリドール２mg／kgをs.c.で投与した。投与後60分及び４時間の時点で、実験者は各動物の両前肢を金属バー(直径４mm)の上に静かに置いて、これを試験床の５ｃｍ上に水平に固定した。各マウスが最初の前肢バーの位置を維持する時間の長さ（秒）を記録した(カタレプシー姿勢)。最大カットオフ観察時間は60秒であった。結果を各用量群についての平均（秒）として表す。

EPSは、いくつかの販売されている抗精神病薬に共通の、D2に媒介されると考えられている副作用である。カタレプシーは、筋固縮、さらには姿勢の固定を特徴とする状態であり、ヒトEPSの無動及び強剛性の状況を予測するための動物モデルとして使用される。ハロペリドール（患者におけるEPS発生の高い危険性を有する定型抗精神病薬D2アンタゴニスト）は、ラット及びマウスにおいてカタレプシーを誘導した。式Ｉの化合物は、ラット又はマウスにおいて、LMA又はCARアッセイにおいて有効性をもたらすよりかなり高い100μmol／kgまでカタレプシーを示さない。C3は、マウスにおいて30μmol／kgで投与された場合にカタレプシーを示した。従って、これらの結果は、式Ｉの部分的D2アゴニズムがカタレプシーを緩和することを示唆し、次いでこれがEPSも同様に示唆する。図４ａ及び４ｂは、マウスカタレプシーアッセイの結果を示す。

プロラクチンアッセイ
上で考察したように、高プロラクチン血症は、D2アンタゴニストの投与後に観察され得る副作用である。対照的に、D2アゴニストのヒト被験体への投与は、血中プロラクチンレベルの大幅な減少をもたらす(低プロラクチン血症)。リスペリドンのような強力なD2アンタゴニストは、げっ歯動物及びヒトの血中プロラクチンの大幅な上昇をもたらし得る。ヒトにおいて、クロザピン又はクエチアピンのようなより低い効力のアンタゴニストの使用は、プロラクチンの少しの一時的な増加を生じ、これは一般的に有意な臨床上の影響を有していない。部分的アゴニスト アリピプラゾールの投与は、ラットにおいて血中プロラクチンの少しの増加をもたらすが、ヒトにおいては少しの減少をもたらす。我々の手により、そして文献において見られるように、ラットとヒトとの間に明らかに相関がないことに起因して、本発明者らは、ラットプロラクチンアッセイがヒトにおける効果を完全に予測するものであるとは確信していない。それでもなお、式Ｉ及び参照化合物のラットにおけるプロラクチンレベルに対する効果を評価するためにこのアッセイを行った。

雄性スプラーグドーリーラットに、ビヒクル又は試験化合物を皮下投与した。動脈（Trunk）血を投与１時間後に採取し、そして血漿をELISAアッセイにより評価してプロラクチンレベルを決定した。

本発明者らの試験において、試験した全ての化合物はラット血漿プロラクチンレベルに対して有意な効果を有してた。リスペリドンは最も効力があり、0.07μmol／kgの無影響量(no observable effect level)(NOEL)であった。0.2μmol／kgの用量で、リスペリドン投与により信頼性のある高プロラクチン血症が生じ、従ってこの用量を実験全体を通してポジティブコントロールとして使用した。2.2μmol／kgのNOELがアリピプラゾールについて決定された。式Ｉは３μmol／kgのNOELを有していた。C3はこれらの実験条件下で10μmol／kgのNOELを有していた。

実施例５. 式Ｉの化合物の絶対配置の決定
（R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン(約100mg)のサンプルに、少量のメタノールを加えた。体積はサンプルを溶解するためにちょうど十分であった。ほぼ等体積のメチル tert−ブチルエーテルを加えた。この溶液に軽く覆いを付けてゆっくりと蒸発させた。これにより単結晶Ｘ線解析に利用する結晶を得た。無色針状結晶を得て「そのまま」使用した。回折データをOXFORD Xcalibur３回折計でJohn Hopkins Universityにて収集し、そして結晶構造を解いてSHELXTLソフトウエアパッケージを用いて精密化した。データを以下の表２及び３に示す。

分子の絶対配置を、分子中のＳ原子の異常分散を使用することにより決定した。この分子は(R)−異性体であることがわかった(絶対構造パラメータは0.01(11)である)。図５を参照のこと。

実施例６. (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンの代替の合成
以下のスキームＢは、(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンを合成するために使用される代替の方法を説明する。

この合成を以下のように行った。

工程Ａ. N−(2,3−ジヒドロ−5−ニトロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミドの合成

2−アミノ−5−ニトロインダン−HCl(33kg、160モル)、酢酸エチル (240kg、2270モル)、及びトリエチルアミン (31kg、310モル)を反応装置に18−25℃で入れた。得られた混合物をこの温度範囲で≧15分間撹拌した。無水酢酸(18kg、180モル)を酢酸エチル(60kg、680モル)に溶解し、次いで反応装置に≧30分の時間をかけて18−30℃にて投入した（dosed）。その後、この混合物を≧30分間18−30℃で撹拌した。IPサンプルを分析のために採取した。

プロセス（Process）等級１の水 (67kg、3970モル)を反応装置に入れた。この混合物を≧15分間18−30℃で撹拌した。次いで撹拌機を≧15分間止めて相を分離させた。下の水相を取り出して廃棄した。次いで酢酸エチルを約77℃で大気圧にて130±10Lの体積になるまで留去した。ヘプタン(114kg、1140モル)を≧２時間かけて50−70℃で投入した。投入を始めてほぼすぐに生成物が沈殿し始めた。結晶懸濁液を≧１時間かけて18−25℃に冷却し、次いで≧30分間撹拌した。結晶懸濁液を遠心分離器でろ過した。反応装置にはまだ生成物の塊があったので、母液を再循環させて反応装置に戻し、そして再び遠心分離した。ろ過した生成物をヘプタン(57kg、570モル)で洗浄した。得られた生成物を真空トレー乾燥機で65℃にて乾燥した。残留溶媒について確認するために８時間の乾燥後にサンプルを採取した。生成物を、二重PEバッグライナーを備えたファイバードラム中に詰めて、分析のためにサンプリングした。合計で62.4kgの生成物を乾燥後に単離した。

工程Ｂ. N−(2,3−ジヒドロ−5−(フェニルメタノニルチオ尿素−3−イル)−1H−インデン−2−イル)アセトアミドの合成

N−(2,3−ジヒドロ−5−ニトロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド (31kg、140.6モル)及びメタノール(380 L、9943モル)を反応装置に入れて、≧15分間25−30℃でN−(2,3−ジヒドロ−5−ニトロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミドが溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、３％Pd／C触媒(2.5kg)を含む２つ目の反応装置に移した。移送パイプをメタノール(31L、764モル)ですすいだ後、20−30℃の温度及びH₂雰囲気中3.0−3.5barの圧力で、混合物の撹拌を強くすることにより還元反応を開始させた。溶液での水素の消費が止まるまでこれらの条件を続けた。分析用にサンプルを採取した。

触媒をろ別した。フィルターをメタノールで洗浄し、これを今度はろ過した混合物に戻した。次いでベンジルイソチオシアネート(22.5 kg、138モル)を≧30分かけて18−30℃で投入した。ベンジルイソチオシアネートを含むガラス容器をメタノール(５L、159モル)ですすぎ、これを今度も反応装置に加えた。得られた混合物を１−２時間20−30℃で撹拌し、これにより結晶懸濁液を得た。分析用にサンプルを採取した。結晶懸濁液を遠心分離によりろ過した。ろ過した生成物をメタノール(31L、758モル)で洗浄した。母液及び洗浄液は廃棄した。

工程Ｃ. 1−(2−アセトアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)チオ尿素の合成

N−(2,3−ジヒドロ−5−(フェニルメタノニルチオ尿素−3−イル)−1H−インデン−2−イル)アセトアミド(53kg、123.1モル)及びメタノール(436L、10772モル)を反応装置に入れて、≧30分間25−35℃で撹拌した。次いでメタノール中30パーセントナトリウムメトキシド(NaOMe、25kg、141.5モル) 及びさらなるメタノール(10kg、313.1モル)を入れた。得られた溶液を≧30分間25−35℃で撹拌した。分析用にサンプルを採取した。

プロセス等級１の水(220L、12222モル)を反応装置に10−35℃で入れた。次いでメタノールを真空下で≦50℃にて所望の体積が集められるまで(520L)留去した。プロセス等級１の水(90L、5015モル)及び酢酸(1.5kg、16.7モル)を入れてpH７−９にした。次いで得られた混合物を≧30分間25−35℃で撹拌した。得られた結晶懸濁液を遠心分離を経てろ過した。ろ過した生成物をプロセス等級１の水(90L、5015.3モル)で洗浄した。母液及び洗浄液を廃棄した。生成物を、真空タンブル乾燥機を使用して70℃でLOD≦1.0％になるまで乾燥した。生成物を、二重PE−バッグライナーを備えたファイバードラムに詰めて分析用にサンプリングした。総量62.4kgの乾燥生成物を乾燥後に単離した。

工程Ｄ. 2−アミノ−6−アセチルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾールの合成

トリフルオロ酢酸(316.48mL、4.19モル)を、温度プローブ、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機、N₂導入口、及び250ml滴下漏斗を備えた２Lジャケット付き反応装置に入れた。トリフルオロ酢酸を撹拌しながら11−15℃に冷却した。その後、1−(2−アセトアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)チオ尿素 (86ｇ、317.3ミリモル)を７分間かけて加えた。混合物の温度を11−15℃に安定させた後、メタンスルホン酸(「MsOH」、79.12mL、1.21モル)を３分間かけて加えた。混合物の温度を15−18℃に安定させた後、N−ブロモコハク酸イミド(「NBS」、56.48ｇ、317.3ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(118.7mL、1.57モル)の溶液を＞１時間かけて加えた。移送ラインをトリフルオロ酢酸(39.56mL、523.2モル)で洗浄し、これもまた混合物に加えた。次いでこの混合物を20℃に1.5時間維持した。その後、分析用にサンプルを採取した。

トリフルオロ酢酸を真空下で蒸留により(ジャケット温度を95℃に設定して250mbarを穏やかに150mbarへと下げた)2.6相対体積（rel vols）が残るまで除去した。次いで混合物の温度を20℃に冷却し、そして真空を開放した。アセトニトリル(237.4mL、4.53モル)を３分かけて加えた。混合物を５−15℃に冷却した後、水(158.24mL、8.78モル)を15分かけて加えた。ジャケット温度を20℃に設定し、次いで水酸化アンモニウム(おおよそ60ｇ、0.6モル)をゆっくりと30−60分かけて加えた。さらに30−60分後、さらなる水酸化アンモニウム(おおよそ60ｇ、0.6モル)を30−60分かけて加えてpH＞7.5とした。次いで混合物の温度を53−57℃に上げて、その温度で30分間維持した。次いで水(237.4mL、13.18モル)を２５分かけて加えた。その後、混合物を徐々に19−22℃に２時間かけて冷却し、次いでその温度でさらに30分間維持した。スラリーをろ過し、そしてケーキを水(237.4mL、13.18モル)で洗浄し、次いでアセトニトリル (237.4mL、4.53モル)で洗浄した。得られた白色固体を真空オーブンで50℃にて乾燥して生成物76.0ｇを得た。分析用にサンプルを採取した。

工程Ｅ. 2−アミノ−6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾールの合成

2−アミノ−6−アセチルアミノ−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール (16.3ｇ、60.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン(296.7mL、3.65モル)を、オーバーヘッド撹拌機、冷却器、温度プローブ、及びN₂導入口を備えたジャケット付き反応装置に入れた。この混合物を＞55℃の温度に加熱しながら撹拌した。ボラン−メチルスルフィド錯体(25.13mL、269.89ミリモル)を、温度を55−60℃に維持しながら＞１時間かけて加えた。分析用にサンプルを採取した。

混合物を＜45℃に冷却した。その後、水(74.17mL、4.12モル)を、混合物を撹拌し温度を40−45℃に維持しながら90−120分かけて加えた。1/4の水を加えた後に大きな塊が形成したことに起因して、1/5の水を加えた後撹拌が減速した。塊は最終的に分解して無色溶液を形成した。水を加えた後、HCl(17.97ｇ、179.9ミリモル)を、温度を40−45℃に維持しながら30分かけて反応装置に入れた。その後、混合物を＞55℃の温度まで加熱し、次いでその温度に30分間維持した。この時点で、混合物は濁った二相の無色溶液であった。分析用にサンプルを採取した。次いで撹拌を止めて、＞５分かけて二相を分離させた。下の水相は黄色溶液であり、そして上のTHF相は無色溶液であった。THF相を廃棄した。次いで水相に対して撹拌を開始した。次いで水(37.1mL、2.06モル)及びアセトニトリル(37.1mL、707.5ミリモル)を、混合物を50−60℃の温度に維持しながら50分かけて加えた。次いで水酸化カリウム(22.43ｇ、179.9ミリモル)を、混合物を撹拌し温度を50−60℃に維持しながら２時間かけて加えた。pH 3.5−４にて淡黄色固体が沈殿した。全ての水酸化カリウムを加えた後、pHは12であり、そして混合物は微細な黄色懸濁液であった。懸濁液を２時間かけて20℃に冷却し、次いでろ過した。得られた淡黄色ケーキを水(14.83mL、823.4ミリモル)及びアセトニトリル(14.8mL、283.0mmole)で洗浄し、次いで再び水(26.7mL、1.48モル)及びアセトニトリル (2.97mL、56.6ミリモル)で洗浄した。得られた白色固体を真空下で50℃にて乾燥して生成物52.9ｇを得た。分析用にサンプルを採取した。

工程Ｆ. ラセミ化合物から(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンの単離

2−アミノ−6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール(６ｇ)をメタノール／ジエチルアミン (240mL、100：0.1)溶媒に溶解した。得られた溶液をろ過し、そしてHPLCカラム(Chiralpak IA、Daicel Chemical／Chiral Technologies)に以下の条件下で注入した:

(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン生成物についての保持時間は約20分であった。これにより≧97.6％eeの純度を有する生成物が得られた。この純度を含む5.6Lのフラクションをローターリーエバポレータで乾燥するまで蒸発させた。得られた固体残留物をイソプロパノール(3.57L)に再溶解して以下の精製にそのまま使用した。

工程Ｇ. (R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミンの精製
工程Ｆからの粗製(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン溶液(3.42kg、3.42L、0.06Ｍ、205.2ミリモル)を、20μmふるいを介して、冷却器、機械式撹拌機、温度プローブ、及びN₂導入口を有する３Lのジャケット付き容器に入れた。次いでラインをイソプロピルアルコール(95.8mL、1253ミリモル)で洗浄し、今度はこれも容器に加えた。撹拌を開始し、そして減圧蒸留のために容器を準備した後、圧力を600mbarに下げて、温度を75−80℃に上げると蒸留が開始した。溶媒の体積が13相対体積(650ml)まで減ったときに蒸留を止めた。その後、容器を溶媒の還流用に準備して混合物を70−72℃の温度に冷却した。純粋な(R)−N^*6^*−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−インデノ[5,6−d]チアゾール−2,6−ジアミン (383.0mg、1.64ミリモル)の種を２回に分けて入れて、２回目の種は最初の種が平衡した後に入れた。得られたスラリーを70−72℃の温度でさらに２時間保持して、４時間かけて20℃に冷却し、次いでその温度で10時間保持した。分析用にサンプルを採取した。（場合によっては (特にスケールアップにおいて)、スラリーをさらに６時間20℃保持し、そしてまたいくつかのこのような場合には、続いて50℃に３時間加熱した。このような追加の工程により所望の結晶構造が生じる傾向があり、そしてこれらは繰り返してもよい。それらの使用は、例えば、装置、冷却速度、プロセスのスケールなどの変化に依存する。）次いでスラリーを１時間かけて10℃に冷却し、次いでその温度で少なくとも２時間保持した。その後、スラリーを低真空下でろ過してケーキの液体を除いた（deliquor）。イソプロピルアルコール(37.64ｇ、626.3ミリモル)を、容器から残りの固体を洗い出すために10−13℃の温度で最初に使用し、次いで同じフィルターに通した。次いで得られた合わせたケーキを一定の質量になるまで真空オーブンで50℃にて乾燥した。

* * * * * * * *
本特許(特許請求の範囲を含む)における用語「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含むこと（comprising）」は、排他的よりはむしろ包括的と解釈されるべきである。この解釈は、これらの用語が米国特許法の下で与えられる解釈と同じであることを意図される。

好ましい実施態様の上記の詳細な説明は、それらが特定の用途の要件に最も適し得るように他の当業者がその多数の形態で本発明を適合及び適用し得るように、本発明、その原理、及びその実際の適用を当業者に知らせることのみを意図される。したがって、本発明は、上記の実施態様に限定されず、そして様々に改変され得る。

Claims (16)

1. 構造が式Ｉ：
   

   

   に相当する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
2. 請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩を含む組成物。
3. 治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、請求項２に記載の組成物。
4. 薬剤としての使用のための、請求項１に記載の化合物又は塩。
5. ドパミン関連中枢神経系障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
6. ドパミン関連中枢神経系障害が、統合失調症、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、薬物乱用、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
7. 治療有効量の請求項１に記載の化合物又は塩を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、患者においてドパミン関連中枢神経系障害を処置する方法。
8. ドパミン関連中枢神経系障害が、統合失調症、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、薬物乱用、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
9. 請求項１に記載の化合物又は塩を製造する方法であって、Ｎ−（（Ｒ）−６−エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド．２ＨＢｒを、（Ｒ）−Ｎ^*６^*−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン．２ＨＢｒを得るために十分な条件下で臭化水素酸と反応させることを含む、方法。
10. 得られた（Ｒ）−Ｎ^*６^*−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン．２ＨＢｒを水に溶解すること、及び
    塩基を加えて（Ｒ）−Ｎ^*６^*−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを沈殿させること、
    をさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 臭化水素酸及びトリイソプロピルシランを、（（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−６−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル．ＨＢｒと、Ｎ−（（Ｒ）−６−エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド．２ＨＢｒを得るために十分な条件下で、反応させることを含む方法により、Ｎ−（（Ｒ）−６−エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド．２ＨＢｒを製造することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
12. （（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液を、ベンゾイルイソチオシアネートの溶液と、（（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−６−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル．ＨＢｒを得るために十分な条件下で、反応させることを含む方法により、（（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］チアゾール−６−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル．ＨＢｒを製造することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
13. ［（Ｓ）−５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−インダン−２−イル］−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮａＯＡｃと、（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得るために十分な条件下で、反応させることを含む方法により、（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを製造することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル及びトルエンを反応させて中間体溶液を得ること；並びに
    ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルのＮ₂パージした溶液、及びベンゾフェノンイミンを、［（Ｓ）−５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−インダン−２−イル］−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得るために十分な条件下で、加えること、
    を含む方法により、［（Ｓ）−５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−インダン−２−イル］−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを製造することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. （（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルの冷却した溶液を、撹拌しながらＮａＨと反応させること；
    ヨウ化エチルを撹拌しながら加えること；及び
    （（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを抽出すること、
    を含む方法により、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. （Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸塩を、クロロギ酸ベンジルと反応させることを含む方法により、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを製造することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。

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