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JP2011512396A - 新規な多形およびその調製方法 - Google Patents

新規な多形およびその調製方法 Download PDF

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JP2011512396A JP2010547259A JP2010547259A JP2011512396A JP 2011512396 A JP2011512396 A JP 2011512396A JP 2010547259 A JP2010547259 A JP 2010547259A JP 2010547259 A JP2010547259 A JP 2010547259A JP 2011512396 A JP2011512396 A JP 2011512396A
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Abstract

本発明は、スニチニブリンゴ酸塩の新規な多形ＩＩＩ型およびＩＶ型、新規な多形を含有する医薬組成物、ならびに医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、スニチニブリンゴ酸塩の多形Ｉ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型の調製方法に関する。

Description

本発明は、スニチニブリンゴ酸塩の新規な多形ＩＩＩ型およびＩＶ型、これらの新規な多形を含有する医薬組成物、ならびに医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、スニチニブリンゴ酸塩の多形Ｉ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型の調製方法に関する。
式（Ｉ）で表わされ、化学的に（Ｚ）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド ２（Ｓ）−ヒドロキシブタン二酸と称されるスニチニブリンゴ酸塩は、複数の選択された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達経路を標的とし、かつ遮断するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。ＡＴＰ結合部位の競合的阻害により、スニチニブリンゴ酸塩は、密接に関連する一群のＲＴＫのＴＫ作用を阻害する。この一群のＲＴＫはすべて、人のさまざまな悪性腫瘍、すなわち、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ−１、−２、−３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子（ＫＩＴ）、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｆｌｔ３およびＲＥＴ、に関与している。したがって、スニチニブリンゴ酸塩は、癌および腫瘍の治療に有用であり、現在では、切除不可能および／または転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ならびに進行性および／または転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療用に販売されている。
Figure 2011512396
多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各々の多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。したがって、単一の化合物がさまざまな多形を生じさせる可能性があり、各々の型は、異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる別個の物理的特性を有している。各々の多形の溶解度は変化する可能性があり、したがって、予測可能な溶解度プロファイルを医薬組成物に与えるには、活性医薬成分（ＡＰＩ）の多形の存在を識別することが必須となる。薬剤についての固体状態の形態を、すべての多形を含んで、精査することが望ましい。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、および赤外分光法等の他の方法によって実験室で識別することができる。加えて、同じ活性医薬成分の多形の特性によって、ＡＰＩを含有する薬剤組成物の製造に影響があることは医薬の分野においてよく知られている。たとえば、ＡＰＩの溶解度、安定性、流動性、可鍛性および圧縮性、ならびに薬剤の安全性および効能は、結晶型または多形に依存し得る。
スニチニブリンゴ酸塩は、米国特許６５７３２９３において初めて記載された。スニチニブの合成方法も本先行技術に記載されている。本先行技術には、スニチニブのＬ−リンゴ酸塩が記載されている。
薬学的に有用な化合物の新しい多形の発見により、医薬品の性能特徴を向上させる新たな機会が得られる。また、製剤研究者が、たとえば、目標とされる放出プロファイルまたは他の所望の特徴を備えた薬剤の投薬形態を計画するのに使用可能な材料も追加される。
スニチニブリンゴ酸塩の結晶多形Ｉ型およびＩＩ型ならびに結晶の調製方法は、先行技術である特許出願ＷＯ０３／０１６３０５に開示されている。しかしながら、これらの型および／またはこれら型の調製方法には重大な不利点がある。ＩＩ型は、吸湿性であり熱力学的に不安定であり、Ｉ型に容易に転換するようである。Ｉ型は、アセトニトリル中のスラリー組成から得られた。代替的には、Ｉ型は、ＩＩ型から調整したアセトニトリル中のスラリー組成から調製された。
スラリー組成は、商業的規模で結晶材料を製造するのに有利な方法ではない。というのも、固体が溶媒中で完全には溶解せず、その結果、一定の再現可能な生成物を製造するのが困難であるからである。また、スラリーから化学的かつ多形的に純粋な生成物を製造することも困難である。対照的に、スラリー組成がない溶液から結晶を調整すると、典型的には、特に商業生産規模では、より再現可能な結果およびより純粋な生成物が得られることとなる。
本発明者は、結晶であり、非吸湿性であり、安定である新規な多形ＩＩＩ型およびＩＶ型を開発した。
本発明者はまた、驚くべきことに、スラリー組成からの結晶化に付随する問題が回避される、公知の多形Ｉ型の新規な調製方法を開発した。
したがって、本発明の目的は、改善された特性を有するスニチニブリンゴ酸塩の新規な多形と、それらの製造方法とを提供することである。
加えて、本発明のさらなる目的は、スラリーの調製が回避される、スニチニブリンゴ酸塩のＩ型の改良調製方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、多形を含有する医薬組成物を提供することである。
定義
この明細書中で使用される場合、「スニチニブリンゴ酸塩」という語はスニチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩を指す。
この明細書中で使用される場合、「結晶型（crystalline form）」、「多形（polymorph）」、「多形（polymorph form）」、「多形（polymorphic form）」という語は、同義で用いられる。
「Ｘ線回折パターン」および「ＸＲＤスペクトル」という語は、この明細書中では同義で用いられ、好ましくは粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンまたはスペクトルを指す。
この明細書中で使用される場合、「周囲温度（ambient temperature）」という語は、約１５°Ｃ〜約３０°Ｃ、好ましくは約２２°Ｃ〜約２７°Ｃの温度範囲を指す。
この明細書中で使用される場合、スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型はＷＯ０３／０１６３０５において規定されるとおりであり、すなわち、約１３．２、１９．４、２４．２および２５．５°の２θに、２θ値のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
以下の溶媒の頭字語を使用する。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＥ ジエチルエーテル
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡＡ アセト酢酸エチル
ＩＰＡ イソプロパノール
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ＴＢＭＥ ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
発明の概要
本発明の第１の側面に従うと、４．０５、８．０２、９．１３、１０．４４、１２．０１、１６．００および１７．８０±０．２°の２θから選択される、３つ以上の２θ値のピーク（好ましくは４以上、５以上、６以上または７つのピーク）を有する特徴的なＸＲＤスペクトルを示すスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型が提供される。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型は、４．０５、８．０２、９．１３、１０．４４、１２．０１、１６．００および１７．８０に主要な２θ値のピークを有する特徴的なＸＲＤスペクトルを有する。
本発明の第１の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型は、さらに、約２２７°Ｃ（好ましくは、約２２７．２８°Ｃ）に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）と、約２１６°Ｃのキャピラリー融点と、約０．２９％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失とによって特徴付けられる。本発明の第１の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型は、非吸湿性で安定である。
本発明の第２の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくはスニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。ステップ（ａ）における溶媒は、好ましくは、エステル等の水酸基を含まない溶媒である。好ましいエステルはアセト酢酸エチルである。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒はスニチニブリンゴ酸塩を溶解するよう加熱される。溶媒は、好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは１１０〜１１５°Ｃで加熱される。好ましくは、ステップ（ｂ）は周囲温度に冷却することを含む。
本発明の第３の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、エステル等の水酸基を含まない溶媒である。好ましいエステルはアセト酢酸エチルである。ステップ（ａ）における溶媒は、好ましくは加熱され、典型的には還流温度で加熱される。好ましくは、還流温度は１１０〜１１５°Ｃである。好ましくは、ステップ（ｃ）は周囲温度に冷却することを含む。
本発明の第３の側面のステップ（ｂ）において用いられる反溶媒は、好ましくは、エステル、ケトンまたは炭化水素等の水酸基を含まない溶媒である。反溶媒は、好ましくはエステルであり、最も好ましくは酢酸イソブチルである。
本発明の第４の側面に従うと、８．６９、１３．０１、１９．４０、２０．３２、２１．８０、２４．１８、２５．４９、２６．１３、２７．０４、２８．２３、３１．１０および３２．９３±０．２°の２θから選択される、３つ以上の２θ値のピーク（好ましくは、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上または１２のピーク）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられるスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型が提供される。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型は、８．６９、１３．０１、１９．４０、２０．３２、２１．８０、２４．１８、２５．４９、２６．１３、２７．０４、２８．２３、３１．１０および３２．９３に２θ値のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の第４の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型は、さらに、約２０４°Ｃ（好ましくは約２０４．０３°Ｃ）に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）と、約１９８°Ｃのキャピラリー融点と、約０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失とによって特徴付けられる。本発明の第４の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型は非吸湿性であり安定である。
本発明の第５の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくはスニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水である。典型的には、ステップ（ａ）における溶媒は、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させるよう加熱される。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、６０〜８０°Ｃ、最も好ましくは約６２°Ｃで加熱される。好ましくは、ステップ（ｂ）は周囲温度に冷却することを含む。
本発明の第６の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水である。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、６０〜８０°Ｃ、最も好ましくは約７５°Ｃで加熱される。好ましくは、ステップ（ｃ）は周囲温度に冷却することを含む。
好ましくは、本発明の第６の側面についての反溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素から選択される。より好ましくは、反溶媒は、アルコール、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦから選択され、より好ましくは、反溶媒は、アルコール、アセトニトリル、アセトンまたは１，４−ジオキサンから選択される。好ましくは、反溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルコール等のアルコール、またはエトキシエタノール等の置換アルコールである。最も好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｔ−ブタノールから選択される。
本発明の第７の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、水酸基を有する溶媒または極性非プロトン性溶媒であり、好ましくは、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、メトキシエタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させるよう、好ましくは９９〜１２２°Ｃに加熱される。好ましくは、ステップ（ｂ）は周囲温度に冷却することを含む。
本発明の第８の側面に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型の調製方法が提供される：
（ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
ステップ（ａ）においては、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶解させ、好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる。好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は、極性非プロトン性溶媒、アルコールまたはアルコキシアルコールである。好ましくは、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡｃまたはＤＭＳＯであり、好ましくは、アルコキシアルコールはメトキシエタノールである。典型的には、ステップ（ａ）における溶媒は、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させるよう加熱される。好ましくは、溶媒は、５５〜１１５°Ｃに加熱される。好ましくは、ステップ（ｃ）は、周囲温度に冷却することを含む。
本発明の第８の側面についての反溶媒は、好ましくは、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素から選択される。好ましくは、反溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、エトキシエタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ペンチル、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエンまたはキシレンから選択される。
本発明の第９の側面に従うと、本発明の第７または第８の側面に従った方法によって得られるスニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型が提供される。
本発明のスニチニブリンゴ酸塩の結晶型は、１つ以上の互変異性体、水和物および／または溶媒和物の形態で存在し得る。本発明は、すべての互変異性体の形態およびそれらの混合物、すべての水和物の形態およびそれらの混合物、ならびにすべての溶媒和物の形態およびそれらの混合物を包含する。
好ましくは、上述の側面および実施形態に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶型は、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を上回る化学的純度を有する（ＨＰＬＣで測定）。好ましくは、上述の側面および実施形態に従ったスニチニブリンゴ酸塩の結晶型は、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を上回る多形純度を有する（ＸＲＰＤまたはＤＳＣで測定）。
本発明の方法のさらなる実施形態においては、スニチニブリンゴ酸塩の結晶型は、工業的規模で、好ましくは０．５ｋｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、５００ｋｇ以上の単位で、製造される。
本発明の第１０の側面に従うと、スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型もしくはＩＶ型、または本発明の第７または第８の側面に従った方法によって得られるスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第１０の側面に従った医薬組成物は、癌の治療に使用される。好ましくは、癌および腫瘍の治療に使用される。より好ましくは、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または、進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療に使用される。
好ましくは、本発明の第１の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、本発明の第４の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、および本発明の第９の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型は、薬剤に使用するのに適しており、好ましくは、癌または腫瘍を治療または予防するのに適しており、好ましくは、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するのに適している。
本発明の第１１の側面に従うと、癌または腫瘍を治療または予防するための、好ましくは、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の第１の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、本発明の第４の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または本発明の第９の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用が提供される。
本発明の第１２の側面に従うと、本発明の第１の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、本発明の第４の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または本発明の第９の側面に従ったスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の治療的または予防的に有効な量を、これを必要とする患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療または予防する方法が提供される。好ましくは、当該方法は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するためのものである。好ましくは、患者は哺乳動物であり、好ましくは人である。
スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。 スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。 スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。 スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。 スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
発明の詳細な説明
上述のとおり、本発明は、非吸湿性で多形的に安定であり、かつ、先行技術の結晶型に伴う問題を回避する有益な特性を備えたスニチニブリンゴ酸塩の２つの新しい結晶型、すなわちＩＩＩ型およびＩＶ型を提供する。
加えて、ＩＩＩ型およびＩＶ型の簡便な調製方法が提供されており、これらの方法の好ましい実施形態を以下に説明する。
スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型の調製方法についての好ましい実施形態は、以下のステップを含む：
（ａ）還流温度、好ましくは１１０〜１１５°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩をアセト酢酸エチルに溶解させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた懸濁液をろ過して新しい多形を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
好ましい方法においては、ステップ（ａ）において、還流温度、好ましくは１１０〜１１５°Ｃでアセト酢酸エチルにスニチニブリンゴ酸塩を溶解させることで、透明な溶液を得る。好ましくは、ステップ（ａ）で得られた溶液を、２２〜２７°Ｃの温度に冷却する。好ましくは、ステップ（ｃ）においては、新しい多形を真空下、ろ過によって単離する。好ましくは、ステップ（ｄ）においては、固体を約４０°Ｃで真空下、乾燥する。
スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型の調製方法についての別の好ましい実施形態は、以下のステップを含む：
（ａ）１１０〜１１５°Ｃでアセト酢酸エチルにスニチニブリンゴ酸塩を溶解させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液に酢酸イソブチルを加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液を冷却するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離した後、乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型を得るステップ。
スニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型の調製方法についての好ましい実施形態は、以下のステップを含む：
（ａ）高温、好ましくは６２°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩を水に溶解させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液を周囲温度に冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた懸濁液をろ過して新しい多形を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
本発明はまた、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型の新規な調製方法を提供している：
（ａ）高温、好ましくは６２°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩を水に溶解させるステップ；
（ｂ）同じ高温、好ましくは６２°Ｃで、ステップ（ａ）で得られた溶液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液を冷却するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
使用される反溶媒は、好ましくはアルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。好ましくは、ステップ（ｃ）においては、溶液は２２〜２７°Ｃの温度に冷却される。好ましくは、ステップ（ｄ）においては、固体は真空下、ろ過によって単離される。好ましくは、ステップ（ｅ）においては、固体は約４０°Ｃで真空下、乾燥される。
本発明のさらなる好ましい実施形態に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型の調製方法が提供される：
（ａ）約７５°Ｃでスニチニブリンゴ酸塩を水に溶解させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液を冷却するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ。
本発明はまた、一定の再現可能な生成物と共に、商業的規模でのスニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型の改良製造方法を提供する。Ｉ型の改良製造方法により、溶液から化学的かつ多形的に純粋な生成物が得られる。当該方法の好ましい実施形態を以下にさらに説明する。
本発明の好ましい実施形態に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩のＩ型の調製方法が提供される：
（ａ）還流温度でスニチニブリンゴ酸塩を有機溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を周囲温度に冷却するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた懸濁液をろ過して新しい多形を単離するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
この方法の好ましい実施形態においては、ステップ（ａ）における有機溶媒は、低級および高級アルコールまたは炭化水素を含む群から選択される。好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩の少なくとも８０％、好ましくは９０％、最も好ましくは約１００％が有機溶媒に溶解するまで、有機溶媒を加熱する。好ましい実施形態においては、スニチニブリンゴ酸塩の溶解を促進する温度にまで有機溶媒を加熱することによって、または、溶解を促進する超音波処理等の他の手段によって、スニチニブリンゴ酸塩を有機溶媒に溶解させる。ステップ（ａ）における溶液はろ過してもよい。好ましくは、ステップ（ｃ）において、結晶性固体をろ過して単離する。ステップ（ｄ）においては、好ましくは、結晶性固体を乾燥し、最も好ましくは真空下で乾燥する。
本発明の別の好ましい実施形態に従うと、以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の新規な調製方法が提供される：
（ａ）高温、好ましくは５５〜１１５°Ｃでスニチニブリンゴ酸塩を有機溶媒に溶解させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液を冷却するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離した後、乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を得るステップ。
スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製方法の好ましい実施形態は、以下のステップを含む：
（ａ）高温でスニチニブリンゴ酸塩を有機溶媒に溶解させるステップ；
（ｂ）同じ高温で、ステップ（ａ）で得られた溶液に反溶媒を加えるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液を冷却するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
Ｉ型の調製方法の別の実施形態においては、高温で、好ましくは５５〜１１５°Ｃでスニチニブリンゴ酸塩をＤＭＦに溶解させることによって、溶液を得る。採用される温度は好ましくは約８０°Ｃである。
Ｉ型の調製方法の別の実施形態においては、高温で、好ましくは５５〜１１５°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩をＤＭＳＯに溶解させることによって、溶液を得る。採用される温度は好ましくは約５５°Ｃである。
Ｉ型の調製方法の別の実施形態においては、高温で、好ましくは５５〜１１５°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩をメトキシエタノールに溶解させることによって、溶液を得る。採用される温度は好ましくは約１１５°Ｃである。
Ｉ型の調製方法のさらに別の実施形態においては、それぞれの高温で、好ましくは５５〜１１５°Ｃで、スニチニブリンゴ酸塩の有機溶媒による溶液に反溶媒を加える。
Ｉ型の調製方法のさらに別の実施形態においては、使用される反溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選択される。
Ｉ型の調製方法の別の実施形態においては、ステップ（ｂ）の溶液を２２〜２７°Ｃの温度に冷却する。別の実施形態においては、ステップ（ｄ）では、固体を真空下、ろ過によって単離する。さらなる実施形態においては、ステップ（ｅ）では、固体を約４０°Ｃで真空下、乾燥する。
スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型の調製に使用される溶媒の概要を、以下の表１〜８において要約する。
Ｉ型
Figure 2011512396
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ＩＩＩ型
Figure 2011512396
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ＩＶ型
Figure 2011512396
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本発明の第１０の側面に従った医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形の経口投薬形態である。本発明に従った好ましい経口投薬形態は、錠剤、カプセルなどを含み、これらは必要に応じて任意にコーティングされてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従った、従来通りに調製された顆粒状の賦形剤を含み得る。
本発明に従った医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な従来の賦形剤を含み、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでもよい。
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー等の膜形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、ならびに色素および充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
好ましくは、本発明の第１０の側面に従った医薬組成物は、異常タンパク質キナーゼ（ＰＫ）作用に関連する疾患を治療するのに使用される。このような疾患は、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化症等の心血管疾患、血管形成、自己免疫疾患等の免疫性疾患、悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
本発明、その目的および利点の詳細を、非限定的な実施例により、以下により詳細に説明する。
実施例１（ＩＩＩ型）（表５を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコ内で、アセト酢酸エチル（５ｖｏｌ）にスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された後、１１０〜１１５°Ｃに加熱し、次いで、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、１〜２時間の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、約１５〜２０分間、この温度で撹拌した。スラリーが観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ）で乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝６０％。
実施例２（ＩＩＩ型）（表６を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコ内で、アセト酢酸エチル（５ｖｏｌ）にスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された後、約１１２°Ｃに加熱し、次いで、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。酢酸イソブチル（５ｖｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間、約１１２°Ｃで撹拌した。反応混合物を、１〜２時間の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、約１５〜２０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝３５％。
実施例３（ＩＶ型）（表７を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコ内で、水（５ｖｏｌ）にスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を６２°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、約３０分間、この温度で撹拌した。スラリーが観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝６６％。
実施例４（ＩＶ型）（表８を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコ内で、水（５ｖｏｌ）にスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約７５°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反溶媒*（ａ〜ｊ）（２０〜３０ｖｏｌ）を約７５°Ｃで加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間、この温度で撹拌した。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝５１〜９６％。
* 反溶媒は、ａ．メタノール、ｂ．エタノール、ｃ．１−プロパノール、ｄ．イソプロパノール、ｅ．ｔ−ブタノール、ｆ．エトキシエタノール、ｇ．アセトニトリル、ｈ．アセトン、ｉ．１，４−ジオキサン、ｊ．ＴＨＦのうちの１つ以上から選択した。
実施例５（Ｉ型）（表１を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、シクロペンタノール（２５ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約１００°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝６９％。
実施例６（Ｉ型）（表１を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、シクロヘキサノール（２５ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約１１０°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、約３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝９８％。
実施例７（Ｉ型）（表１を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、メトキシエタノール（２５ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約１２２°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝６０％。
実施例８（Ｉ型）（表１を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約９９°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、約３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝７７％。
実施例９（Ｉ型）（表２を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約８０°Ｃに加熱し、約５〜１０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反溶媒*（ａ〜ｚ）（５〜１０ｖｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間、約８０°Ｃで撹拌した。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝７５〜９９％。
* 反溶媒は、ａ．水、ｂ．メタノール、ｃ．エタノール、ｄ．１−プロパノール、ｅ．１−ブタノール、ｆ．１−ペンタノール、ｇ．イソプロパノール、ｈ．イソブタノール、ｉ．ｔ−ブタノール、ｊ．エトキシエタノール、ｋ．アセトニトリル、ｌ．アセトン、ｍ．メチルエチルケトン、ｎ．メチルイソブチルケトン、ｏ．ジエチルケトン、ｐ．酢酸エチル、ｑ．酢酸イソプロピル、ｒ．酢酸イソブチル、ｓ．酢酸ｎ−ペンチル、ｔ．ＤＣＭ、ｕ．１，４−ジオキサン、ｖ．ＴＨＦ、ｗ．ｔ−ブチルメチルエーテル、ｘ．ジエチルエーテル、ｙ．トルエン、ｚ．キシレンのうちの１つ以上から選択した。
実施例１０（Ｉ型）（表３を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（３ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約５５°Ｃに加熱し、約５〜１０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反溶媒*（ａ〜ｘ）（５〜３０ｖｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間、約５５°Ｃで撹拌した。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝６９〜９９％。
* 反溶媒は、ａ．水、ｂ．メタノール、ｃ．エタノール、ｄ．１−プロパノール、ｅ．１−ブタノール、ｆ．１−ペンタノール、ｇ．イソプロパノール、ｈ．イソブタノール、ｉ．ｔ−ブタノール、ｊ．エトキシエタノール、ｋ．アセトニトリル、ｌ．アセトン、ｍ．メチルエチルケトン、ｎ．メチルイソブチルケトン、ｏ．ジエチルケトン、ｐ．酢酸エチル、ｑ．酢酸イソプロピル、ｒ．酢酸イソブチル、ｓ．酢酸ｎ−ペンチル、ｔ．ＤＣＭ、ｕ．１，４−ジオキサン、ｖ．ＴＨＦ、ｗ．トルエン、ｘ．キシレンのうちの１つ以上から選択した。
実施例１１（Ｉ型）（表４を参照）
加熱器および還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、メトキシエタノール（８ｖｏｌ）およびスニチニブリンゴ酸塩（１当量）を加え、１０分間、２３〜２７°Ｃで撹拌した。スラリーが観察された。反応混合物を約１１５°Ｃに加熱し、約１５〜２０分間、この温度で保温した。透明な溶液が観察された。反溶媒*（ａ〜ｖ）（５ｖｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間約１１５°Ｃで撹拌した。反応混合物を、４５〜６０分の期間にわたって徐々に２３〜２７°Ｃまで放冷して、３０分間、この温度で撹拌した。固体が観察された。真空下、固体をブフナー漏斗でろ過し、高真空下、４０°Ｃでロータリーエバポレータで乾燥させて、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型として特徴付けられる黄色の固体を得た。収率＝７６〜９８％。
* 反溶媒は、ａ．メタノール、ｂ．１−プロパノール、ｃ．１−ブタノール、ｄ．１−ペンタノール、ｅ．イソプロパノール、ｆ．イソブタノール、ｇ．ｔ−ブタノール、ｈ．エトキシエタノール、ｉ．アセトニトリル、ｊ．アセトン、ｋ．酢酸エチル、ｌ．酢酸イソプロピル、ｍ．酢酸ｎ−ペンチル、ｎ．ＤＣＭ、ｏ．１，４−ジオキサン、ｐ．ＴＨＦ、ｑ．ｔ−ブチルメチルエーテル、ｒ．トルエン、ｓ．キシレン、ｔ．メチルイソブチルケトン、ｕ．メチルエチルケトン、ｖ．ジエチルエーテルのうちの１つ以上から選択した。

Claims (77)

  1. ４．０５、８．０２、９．１３、１０．４４、１２．０１、１６．００および１７．８０±０．２°の２θから選択される、３つ以上の２θ値のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられるスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型。
  2. 約２２７°Ｃに吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶ＩＩＩ型。
  3. 約２１６°Ｃのキャピラリー融点を有する、請求項１または２に記載の結晶ＩＩＩ型。
  4. 約０．２９％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項１から３のいずれかに記載の結晶ＩＩＩ型。
  5. 非吸湿性である、および／または安定である、請求項１から４のいずれかに記載の結晶ＩＩＩ型。
  6. 以下のステップを含む、請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  7. ステップ（ａ）において、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ａ）における溶媒が水酸基を含まない溶媒である、請求項６または７に記載の方法。
  9. 水酸基を含まない溶媒がエステルである、請求項８に記載の方法。
  10. エステルがアセト酢酸エチルである、請求項９に記載の方法。
  11. ステップ（ａ）における溶媒が、スニチニブリンゴ酸塩を溶解するよう加熱される、請求項６から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 溶媒を１１０〜１１５°Ｃの還流温度に加熱する、請求項１１に記載の方法。
  13. ステップ（ｂ）が周囲温度に冷却することを含む、請求項６から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 以下のステップを含む、請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＩＩ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  15. ステップ（ａ）において、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項１４に記載の方法。
  16. ステップ（ａ）における溶媒が水酸基を含まない溶媒である、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 水酸基を含まない溶媒がエステルである、請求項１６に記載の方法。
  18. エステルがアセト酢酸エチルである、請求項１７に記載の方法。
  19. ステップ（ａ）における溶媒を還流温度に加熱する、請求項１４から１８のいずれかに記載の方法。
  20. 還流温度が１１０〜１１５°Ｃである、請求項１９に記載の方法。
  21. ステップ（ｃ）が周囲温度に冷却することを含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. ステップ（ｂ）における反溶媒が水酸基を含まない溶媒である、請求項１４から２１のいずれかに記載の方法。
  23. 水酸基を含まない溶媒がエステル、ケトンまたは炭化水素である、請求項２２に記載の方法。
  24. 水酸基を含まない溶媒がエステルである、請求項２３に記載の方法。
  25. エステルが酢酸イソブチルである、請求項２４に記載の方法。
  26. ８．６９、１３．０１、１９．４０、２０．３２、２１．８０、２４．１８、２５．４９、２６．１３、２７．０４、２８．２３、３１．１０および３２．９３±０．２°の２θから選択される、３つ以上の２θ値のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられるスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型。
  27. 約２０４°Ｃに吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項２６に記載の結晶ＩＶ型。
  28. 約１９８°Ｃのキャピラリー融点を有する、請求項２６または２７に記載の結晶ＩＶ型。
  29. 約０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項２６から２８のいずれかに記載の結晶ＩＶ型。
  30. 非吸湿性である、および／または安定である、請求項２６から２９のいずれかに記載の結晶ＩＶ型。
  31. 以下のステップを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  32. ステップ（ａ）においては、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項３１に記載の方法。
  33. ステップ（ａ）における溶媒が水である、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項３１から３３のいずれかに記載の方法。
  35. ステップ（ａ）における溶媒を、６０〜８０°Ｃに加熱する、請求項３４に記載の方法。
  36. ステップ（ａ）における溶媒を約６２°Ｃに加熱する、請求項３５に記載の方法。
  37. ステップ（ｂ）が周囲温度に冷却することを含む、請求項３１から３６のいずれかに記載の方法。
  38. 以下のステップを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩の結晶ＩＶ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  39. ステップ（ａ）においては、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項３８に記載の方法。
  40. ステップ（ａ）における溶媒が水である、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項３８から４０のいずれかに記載の方法。
  42. ステップ（ａ）における溶媒を、６０〜８０°Ｃに加熱する、請求項４１に記載の方法。
  43. ステップ（ａ）における溶媒を、約７５°Ｃに加熱する、請求項４２に記載の方法。
  44. ステップ（ｃ）が周囲温度に冷却することを含む、請求項３８から４３のいずれかに記載の方法。
  45. 反溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素から選択される、請求項３８から４４のいずれかに記載の方法。
  46. 反溶媒が、アルコール、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦから選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 反溶媒がアルコールである、請求項４６に記載の方法。
  48. 反溶媒が、Ｃ１〜Ｃ６アルコールまたは置換アルコールである、請求項４７に記載の方法。
  49. 置換アルコールがエトキシエタノールである、請求項４８に記載の方法。
  50. Ｃ１〜Ｃ６アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｔ−ブタノールから選択される、請求項４８に記載の方法。
  51. 以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  52. ステップ（ａ）においては、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項５１に記載の方法。
  53. ステップ（ａ）における溶媒が、水酸基を有する溶媒または極性非プロトン性溶媒である、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. ステップ（ａ）における溶媒が、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、メトキシエタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. ステップ（ａ）における溶媒を、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させるよう加熱する、請求項５１から５４のいずれかに記載の方法。
  56. ステップ（ｂ）が周囲温度に冷却することを含む、請求項５１から５５のいずれかに記載の方法。
  57. 以下のステップを含む、スニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型の調製方法：
    （ａ）スニチニブリンゴ酸塩、またはスニチニブおよびリンゴ酸を溶媒に溶解または懸濁させるステップ；
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液に反溶媒を加えるステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液または懸濁液を冷却するステップ；
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた結晶性固体を単離するステップ；および
    （ｅ）ステップ（ｄ）で得られた固体を乾燥させるステップ。
  58. ステップ（ａ）においては、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させる、請求項５７に記載の方法。
  59. ステップ（ａ）における溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコールまたはアルコキシアルコールである、請求項５７または５８に記載の方法。
  60. 極性非プロトン性溶媒がＤＭＦ、ＤＭＡｃまたはＤＭＳＯである、請求項５９に記載の方法。
  61. アルコキシアルコールがメトキシエタノールである、請求項５９に記載の方法。
  62. ステップ（ａ）における溶媒を、スニチニブリンゴ酸塩を溶解させるよう加熱する、請求項５７から６１のいずれかに記載の方法。
  63. 溶媒を５５〜１１５°Ｃに加熱する、請求項６２に記載の方法。
  64. 反溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素から選択される、請求項５７から６３のいずれかに記載の方法。
  65. 反溶媒が、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、エトキシエタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ペンチル、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエンまたはキシレンから選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. ステップ（ｃ）が、周囲温度に冷却することを含む、請求項５７から６５のいずれかに記載の方法。
  67. 請求項５１から６６のいずれかに記載の方法によって得られるスニチニブリンゴ酸塩の結晶Ｉ型。
  68. 請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型を含有する医薬組成物。
  69. 癌または腫瘍を治療または予防するための、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するための、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 薬剤に使用される、請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型。
  72. 癌または腫瘍を治療または予防するための、請求項７１に記載のスニチニブリンゴ酸塩。
  73. 切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するための、請求項７２に記載のスニチニブリンゴ酸塩。
  74. 癌または腫瘍を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用。
  75. 切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の使用。
  76. 請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療または予防する方法。
  77. 請求項１から５のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＩＩ型、請求項２６から３０のいずれかに記載のスニチニブリンゴ酸塩ＩＶ型、または請求項６７に記載のスニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の治療的または予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療または予防する方法。
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