JP2011500547A - プロテインキナーゼb阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
式中:
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、C(R6)=CH、N=CH及びC(R6)=Nから選択される基を表し;ここで、
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し;
nは、0、1又は2であり;
R1は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)pNHSO2CH3、−(CH2)pNHCONH2、−(CH2)pNHCONR2R3、−(CH2)pNR2R3、−(CH2)pSO2NH2、−(CH2)pSO2NR2R3、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONR2R3又は−(CH2)p−R7を表し;ここで、
pは、0、1、2又は3であり;
R2は、水素又はC1−3アルキルを表し;
R3は、C1−3アルキルを表し;そして
R7は、フェニルであるか;
R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる5又は6員の単環式ヘテロアリール環を表すか;或いは
R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる単環式の4、5又は6員の複素環式環を表し;
ここにおいて、R7は、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し;そして
R5は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。
式中:
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;
nは、0、1又は2であり;そして
R1は、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)qNR2R3又はC3−6シクロアルキルを表し;ここで、
R2は、水素又はC1−3アルキルを表し;
R3は、C1−3アルキルを表し;そして
p及びqは、独立に2又は3を表す。
式中:
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;
R1は、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し;そして
nは、0、1又は2である。
例えば、“C2−4アルケニル”は、制約されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル及びtert−ブテニルを含む。
(2) Z1−Z2は、CH=CHを表す;
(3) Z1−Z2は、C(Cl)=CHを表す;
(4) Z1−Z2は、C(Br)=CHを表す;
(5) R1は、C1−4アルキルを表す;
(6) R1は、アミノC1−4アルキルを表す;
(7) R1は、ヒドロキシC1−4アルキルを表す;
(8) R1は、C3−6シクロアルキルを表す;
(9) R1は、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)pNHSO2CH3、−(CH2)pNHCONH2、−(CH2)pNHCONR2R3、−(CH2)pNR2R3、−(CH2)pSO2NH2、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONR2R3又は−(CH2)p−R7を表す;
(10) R1は、−(CH2)p−R7を表し、ここにおいて、R7は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてR7は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい;
(11) R1は、ヒドロキシエチルを表す;
(12) nは、0である;
(13) nは、1である;
(14) nは、1又は2である;
(15) nは、0又は1である;
(16) nは、1、2又は3である;
(17) R4は、クロロ、ブロモ又はシアノを表す;
(18) R4は、クロロ、ブロモを表す;
(19) R4は、クロロを表す;
(20) R4は、ブロモを表す;
(21) R5は、水素を表す;
(22) R5は、クロロを表す;
(23) R6は、水素を表す;
(24) R6は、メチルを表す;
(25) R6は、ジフルオロメチルを表す;
(26) R6は、トリフルオロメチルを表す。
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
N−(3−アセトアミド−1−(4−クロロフェニル)プロピル)−4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−シアノフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジエチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(5−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(メチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルエチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(4−クロロフェニル)(シアノ)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−フェニルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−ピロリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−モルホリン−4−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピペリジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピペラジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
N−(2−アセトアミド−1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−メトキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−スルファモイルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ウレイドプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−シアノエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;又は
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(メチルスルホンアミド)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
である、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の一つの態様において、式(I)の化合物は、以下の式(IA):
本発明のもう一つの態様において、式(I)の化合物は、以下の式(IB):
本明細書中の式(I)の化合物への言及は、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物へ同等に言及していると理解されるべきである。
式中:
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;
nは、0、1又は2であり;そして
R1は、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)qNR2R3又はC3−6シクロアルキルを表し;ここで
R2は、水素又はC1−3アルキルを表し;
R3は、C1−3アルキルを表し;そして
p及びqは、独立に2又は3を表す。
式中:
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;
R1は、C1−4アルキル、アミノC1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し;そして
nは、0、1又は2である。
a) Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
c) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
d) H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
及び
N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984);
を参照されたい。
本発明の更なる側面によれば、PKBにより仲介される疾病の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。本発明の一つの態様において、前記のPKBにより仲介される疾病は、癌である。本発明の更なる態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。
(i)アルキル化剤(例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えばゲムシタビン並びに5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン);のような、腫瘍内科学において使用されているような他の抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキシアミド(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)のようなc−Srcキナーゼファミリーの阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]及びStern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29によって開示されたいずれもの増殖因子又は増殖因子受容体抗体);このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、ラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006))、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528及びAX39459)並びにCDK2及び/又はCDK4阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの[例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチンTM)、及び4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)のようなVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物(例えばリノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)]のような、抗血管新生剤;
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中で開示されている化合物のような、血管傷害剤;
(vii)アンチセンス療法、例えば抗rasアンチセンスISIS 2503のような上記に収載した標的を指向するもの;
(viii)例えば、異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法を含む、遺伝子療法的方法;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoの方法、T細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫療法的方法;
を含むことができる。
(a) 以下の式(II)の酸の、以下の式(III)のアミンとの反応:
(b) 以下の式(IV)のカルボキシアミドの、L1が適した脱離基、例えば塩素を表す以下の式(V):
(c) nが1である場合、以下の式(VI):
(d) R1がアミノメチルを表す場合、P1が適した保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルを表す以下の式(VII):
及びその後の必要な場合:
(i)式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換し;
(ii)いずれもの保護基を除去し;及び/又は
(iii)医薬的に受容可能なその塩を形成すること;
を含んでなる式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法が提供される。
方法(a)− 式(II)の酸及び式(III)のアミンを、適したカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)、及び適した塩基、例えばN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在中で、適した溶媒、例えばジメチルアセトアミド(DMA)中で、そして適した温度、例えば50ないし70℃、更に適当には約60℃で一緒に反応させることができる。
(i) 温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち、18ないし25℃の範囲の温度で行った;
(ii) 有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は無水の硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、60℃までの浴温で、減圧下(600ないし4000パスカル;4.5ないし30mmHg)で回転蒸発器を使用して行った;
(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルのプレートで行った;
(iv) 一般的に、反応の進行はTLC及び/又は分析用LC−MSによって追跡され、そして反応時間は、与えられた場合、例証のみのために与えられている。
(vi) 収率は、例証のみのために与えられ、そして必ずしも熱心な工程開発によって得ることができるものではない;更なる物質が必要な場合、調製を繰り返した;
(vii) 与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用して、500MHzにおいて決定された内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語が使用されている:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広単一線;
(viii) 化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix) 質量スペクトル(MS)及びLC−MSデータは、HPLC要素が、一般的に、Agilent 1100、Waters Alliance HT(2790&2795)装置又はHP 1100ポンプ及びCTCオートサンプラーを備えたダイオードアレイのいずれかを含んでなるLC−MS装置で発生させ、そしてPhenomenex Gemini C18の5μm、50×2mmカラム(又は類似物)で、酸性溶出剤(例えば、5%の、50:50の水:アセトニトリル(容積/容積)混合物中の1%ギ酸を伴う0−95%水/アセトニトリル間の勾配を使用して)、又は塩基性溶出剤(例えば、5%の、アセトニトリル中の0.1%の888アンモニア混合物を伴う0−95%水/アセトニトリル間の勾配を使用して)のいずれかで溶出して行った;そしてMS要素は、一般的に適当な質量範囲を走査するWaters ZQ質量分光計を含んでなっていた。エレクトロスプレー(ESI)の正及び負の基底ピーク強度のクロマトグラム、及び220−300nmからのUV全吸収のクロマトグラムを発生させ、そしてm/zの値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが記録され、そして他に記述しない限り、引用された値は、正イオンモードに対して(M+H)+であり、そして負イオンモードに対して(M−H)−である;
(x) 他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xi) いずれものマイクロ波反応は、Biotage Optimizer EXP、又はCEM Explorerマイクロ波のいずれかで行った;
(xii) 分離用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、以下の条件を使用してGilson装置で行った:
カラム:C18逆相シリカ、例えばWaters‘Xbridge’、5μmシリカ、19×100mm、又は30×100mm、溶出剤として減少する極性の溶媒混合物を使用(溶媒Aと溶媒Bの減少する比)
溶媒A:1%の水酸化アンモニウムを伴う水
溶媒B:アセトニトリル
流量:28ml/分又は61ml/分
勾配:それぞれの化合物に合致するように調製−一般的に7−10分の長さ
波長:254nm。
Boc tert−ブトキシカルボニル
CASTM ケミカルアブストラクトサービス
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NMP N−メチルピロリジノン
OBD 最適充填ベッド密度
PTEF ポリテトラフルオロエチレン
SCX 強カチオン交換
SFC 超臨界流動クロマトグラフィー
TBME t−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
実施例1:4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド
1H NMR(d6−dmso,400MHz)1.33−1.49(m,5H),1.84−2.04(m,2H),2.12−2.22(brs,2H),3.54(t,2H),4.39(t,2H),4.81−4.92(m,1H),6.55−6.59(m,1H),7.13−7.18(m,1H),7.31−7.39(m,4H),8.12(s,1H),8.30(d,1H),11.62(s,1H).
MS m/e MH+ 399。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.37(3H,d),1.42−1.45(2H,m),1.88−2.01(2H,m),2.27(2H,s),3.49−3.59(2H,m),4.34−4.44(2H,m),4.83−4.90(1H,m),6.57−6.58(1H,m),7.14−7.16(1H,m),7.32−7.38(4H,m),8.12(1H,s),8.30(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 399。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.87(3H,t),1.42−1.55(2H,m),1.72−1.79(2H,m),1.91−2.05(2H,m),2.21(2H,s),3.54−3.62(2H,m),4.38−4.45(2H,m),4.65−4.70(1H,m),6.61(1H,dd),7.18(1H,dd),7.32−7.37(4H,m),8.31(1H,d),8.12(1H,s).
MS m/e MH+ 413。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.27−0.37(2H,m),0.48−0.52(2H,m),1.18−1.24(1H,m),1.40−1.48(2H,m),1.88−2.02(2H,m),2.20(2H,s),3.50−3.59(2H,m),4.15(1H,t),4.36−4.42(2H,m),6.57−6.58(1H,m),7.14−7.16(1H,m),7.35−7.40(4H,m),8.12(1H,s),8.47(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 425。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.41−1.51(2H,m),1.86−1.94(2H,m),1.97−2.05(2H,m),2.77−2.86(2H,m),3.18(2H,s),3.51−3.59(2H,m),4.35−4.44(2H,m),4.70(1H,t),6.58(1H,d),7.15(1H,d),7.30−7.32(2H,m),7.35−7.37(2H,m),8.12(1H,s),8.41(1H,s),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 414。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.39(3H,d),1.43−1.50(4H,m),2.05−2.14(2H,m),2.69(2H,s),3.37−3.47(2H,m),4.20−4.25(2H,m),4.96−5.04(1H,t),6.55(1H,d),7.15(1H,d),7.37(4H,s),8.11(1H,s),8.49(1H,d),11.61(1H,s).
MS m/e MH+ 413。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.28−1.51(4H,m),1.69−1.80(2H,m),1.90−2.03(2H,m),3.37−3.41(2H,m),3.50−3.58(2H,m),4.37−4.43(3H,m),4.71−4.76(1H,m),6.59(1H,m),7.16(1H,m),7.36(4H,m),8.13(1H,s),8.33(1H,d),11.64(1H,s).
MS m/e MH+ 443。
1H NMR(400.13MHz,DMSO)δ 1.38−1.42(2H,m),1.46−1.49(2H,d),1.74(2H,s),1.92−2.03(2H,m),2.19(2H,s),3.55−3.58(2H,d),4.38(1H,s),4.41(2H,s),4.75−4.76(1H,d),6.59(1H,s),7.17(1H,s),7.36(4H,s),8.15(1H,s),8.32−8.34(1H,d),11.65(1H,s,交換);
MS m/e MH+ 443;HPLC tR=1.66分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.40−1.49(2H,m),1.85−2.09(2H,m),3.48−3.69(4H,m),4.35−4.48(2H,m),4.72−4.81(1H,m),4.90−4.96(1H,m),6.58(1H,br,s),7.12−7.18(1H,m),7.30−7.40(4H,m),8.13(1H,s),8.45−8.53(1H,m),11.64(1H,s) m/z(ESI+)(M+H)+=415;HPLC tR=1.57分。
m/z(ES+)(M+H)+=429;HPLC tR=1.60分.
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.39−1.47(2H,m),1.80−2.02(4H,m),2.17(2H,s),3.35−3.40(2H,m),3.50−3.59(2H,m),4.34−4.41(2H,m),4.53(1H,t),4.88(1H,d),6.57(1H,m),7.14−7.16(1H,m),7.31−7.37(4H,m),8.12(1H,s),8.42(1H,d),11.62(1H,s)。
m/z(ES+)(M+H)+=429;HPLC tR=1.67分.
1H NMRは、前と一致した。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.57(2H,m),1.66(2H,br.s),1.81(1H,m),2.02(1H,m),2.18(6H,s),2.18−2.36(4H,m),3.67(3H,m),4.50(2H,m),5.00(1H,dt),6.52(1H,d),7.05(1H,d),7.18(2H,d),7.29(2H,d),8.33(1H,s),9.07(1H,d),9.61(1H,s).
MS m/e MH+ 456。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.43(2H,ddd),1.83(2H,dt),1.86−2.01(2H,m),2.11(6H,s),2.14(2H,t),3.56(2H,ddd),4.39(2H,ddd),4.83(1H,dt),6.58(1H,dd),7.16(1H,dd),7.33(2H,d),7.37(2H,d),8.13(1H,s),8.61(1H,d),11.63(1H,s).
MS m/e MH+ 456.5。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.43(2H,ddd),1.83(2H,dt),1.86−2.01(2H,m),2.11(6H,s),2.14(2H,t),3.56(2H,ddd),4.39(2H,ddd),4.83(1H,q),6.58(1H,dd),7.16(1H,dd),7.33(2H,d),7.37(2H,d),8.13(1H,s),8.61(1H,d),11.63(1H,s).
MS m/e MH+ 456.4,458.4。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.47(2H,m),1.80−1.96(2H,m),2.09(2H,m),2.69(1H,s),3.27−3.45(4H,m),4.26(2H,ddd),5.02(1H,dd),6.56(1H,d),7.15(1H,d),7.33−7.39(4H,m),8.12(1H,s),8.44(1H,d),11.63(1H,s).
MS m/e MH+ 556。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.38−1.46(2H,m),1.81−1.91(4H,m),2.25(2H,brs),3.48(2H,m),3.35−3.54(2H,m),4.35−4.41(2H,m),4.57(1H,t),4.87(1H,m),6.58(1H,d),7.16(1H,d),7.31−7.37(4H,m),8.11(1H,s),8.45(1H,d),11.65(1H,s).m/z(ESI+)(M+H)+=429;HPLC tR=1.58分。
1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 1.86(1H,d),2.01(2H,m),2.08(1H,m)2.41(2H,m),2.69(2H,m),2.85(1H,m),3.61(2H,t),4.63(2H,t),5.02(1H,q),6.82(1H,s),7.36(1H,t),7.41(2H,d),7.49(2H,d),7.93(3H,sbr),8.32(1H,s),8.59(3H,sbr),8.96(1H,d).
MS m/e MH+ 428。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.46(2H,d),1.86(1H,d),1.90−1.93(1H,m),2.10(2H,m),3.37(1H,t),3.55(2H,d),4.40(2H,d),4.53(2H,m),4.88(1H,d),6.58(1H,t),7.16(1H,t),7.32−7.38(4H,m),8.14(1H,d),8.43(1H,d),11.63(1H,s)認識可能なNH2は無かった.
MS m/e MH+ 429;HPLC tR=1.46分。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.37(3H,d),1.39−1.48(2H,m),1.86−2.02(2H,m),2.19(2H,s),3.49−3.58(2H,m),4.34−4.43(2H,m),4.83−4.91(1H,m),6.56−6.59(1H,m),7.14−7.16(1H,m),7.32−7.38(4H,m),8.12(1H,s),8.30(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 399。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.38(3H,d),1.41−1.51(2H,m),1.61(2H,s),2.09(2H,d),2.68(2H,s),3.37−3.50(2H,m),4.18−4.28(2H,m),4.95−5.04(1H,m),6.56(1H,d),7.15(1H,d),7.26−7.50(4H,m),8.11(1H,s),8.52(1H,d),11.66(1H,s).
MS m/e MH+ 413。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.36−1.47(2H,m),1.80−2.01(4H,m),2.17(2H,s),3.39(2H,q),3.52−3.59(2H,m),4.34−4.40(2H,m),4.58(1H,t),4.94(1H,s),6.57(1H,d),7.15(1H,d),7.50(2H,d),7.76−7.79(2H,d),8.12(1H,s),8.52(1H,s),11.61(1H,s).
MS m/e MH+ 420。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.41−1.50(2H,m),1.81−1.92(2H,m),2.04−2.20(4H,m),3.37−3.44(4H,m),3.91(2H,t),4.54(1H,t),4.90(1H,m),7.33−7.38(4H,m),7.50(1H,s),8.25(1H,s),8.47(1H,d),12.18(1H,s).
MS m/e MH+ 510。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.49(2H,t),1.79−2.01(4H,m),3.39(2H,m),3.62(2H,s),4.40(2H,s),4.57(1H,t),4.88(1H,m),7.32−7.38(4H,m),8.22(1H,d),8.29(1H,s),8.45(1H,d),13.52(1H,s).
MS m/e MH+ 430。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.44(2H,t),1.82−2.03(4H,m),3.37(2H,t),3.50−3.58(2H,m),4.40(2H,t),4.49(1H,t),4.90(1H,d),6.58(1H,s),7.15(1H,t),7.21−7.23(1H,m),7.30−7.31(4H,m),8.12(1H,s),8.41(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 395。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.42(2H,t),1.78−2.00(4H,m),3.34−3.41(2H,m),3.61(2H,s),4.53(1H,t),4.88(1H,d),5.02(2H,s),7.30−7.39(4H,m),8.08(1H,s),8.17−8.22(1H,s),8.42(1H,d),13.02(1H,s).
MS m/e MH+ 430。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.45−1.47(2H,m),1.79−1.84(1H,m),1.89−1.99(1H,m),2.09(2H,s),2.67(2H,s),3.36−3.42(4H,m),4.25(2H,d),4.57(1H,s),5.01(1H,d),6.55(1H,s),7.14(1H,s),7.33−7.36(4H,m),8.11(1H,s),8.44(1H,d),11.61(1H,s).
MS m/e MH+ 443。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.38−1.46(2H,m),1.79−2.01(4H,m),2.15(2H,s),3.37(2H,q),3.51−3.58(2H,m),4.37(2H,t),4.52(1H,t),4.86(1H,d),6.57(1H,d),7.15(1H,d),7.27(2H,d),7.48−7.51(2H,m),8.12(1H,s),8.42(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 473。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.26−1.33(2H,m),1.38−1.47(2H,m),1.65−1.75(2H,m),1.87−2.01(2H,m),2.08(6H,s),2.18(2H,t),3.50−3.58(2H,m),4.35−4.41(2H,m),4.73(1H,m),6.57(1H,d),7.14−7.16(1H,m),7.32−7.37(4H,m),8.12(1H,s),8.31(1H,d),11.62(1H,s).
MS m/e MH+ 470。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.94(6H,d),1.42−1.49(2H,m),1.86−2.01(4H,m),2.43(2H,m),3.51−3.59(2H,m),4.37−4.43(2H,m),4.84(1H,t),6.58(1H,d),7.15−7.16(1H,d),7.32−7.38(4H,m),8.12(1H,s),8.59(1H,s),11.63(1H,s).
MS m/e MH+ 484。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.66−0.70(2H,m),0.86−0.91(2H,m),1.41−1.50(2H,m),1.81−2.13(5H,m),3.35−3.43(4H,m),3.99−4.07(2H,m),4.54(1H,t),4.90(1H,d),6.90(1H,s),7.32−7.38(4H,m),8.18(1H,s),8.47(1H,d),11.46(1H,s).
MS m/e MH+ 470。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.44(2H,m),1.83(2H,dt),1.87−2.01(2H,m),2.15(2H,m),2.25(2H,br.s),2.42(2H,m),3.56(2H,m),4.38(2H,m),4.84(1H,br.s),6.58(1H,d),7.16(1H,d),7.32−7.38(4H,m),8.13(1H,s),8.57(1H,s),11.63(1H,s).
MS m/e MH+ 442.4。
表A
表B
表C
表D
表E
1H NMR(500.13MHz,DMSO−d6)δ 1.31−1.41(4H,m),1.44−1.48(6H,m),1.68−1.71(2H,m),1.90−1.98(4H,m),2.21(6H,m),3.54−3.56(2H,m),4.38(2H,t),4.73(1H,d),6.58(1H,q),7.15(1H,q),7.32−7.37(4H,m),8.12(1H,s),8.29(1H,s),11.63(1H,s)
MS m/e MH+ 510
1H NMR(500.13MHz,DMSO−d6)δ 1.31−1.41(4H,m),1.44−1.48(7H,m),1.68−1.71(2H,m),1.90−1.98(2H,m),2.21(6H,m),3.54−3.56(2H,m),4.38(2H,t),4.73(1H,d),6.58(1H,q),7.15(1H,q),7.32−7.37(4H,m),8.12(1H,s),8.29(1H,s),11.63(1H,s)
MS m/e MH+ 510。
表F
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.38−1.53(2H,m),1.85−2.07(2H,m),2.20(2H,br,s),2.85(3H,s),3.57(2H,m),4.34−4.46(2H,m),4.87−4.94(1H,m),6.57−6.60(1H,m),7.12−7.19(2H,m),7.35−7.43(4H,m),8.13(1H,s),8.46(1H,br,s),11.64(1H,s)
MS m/e MH+=492。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.35−1.53(2H,m),1.86−2.04(2H,m),3.35−3.40(1H,m),3.52−3.62(2H,m),3.68(1H,dd),4.33−4.41(2H,m),5.24−5.29(1H,m),6.56−6.60(1H,m),6.88(2H,s),7.13−7.17(1H,m),7.39(4H,s),8.13(1H,s),8.68(1H,br,s),11.63(1H,s)
MS m/e MH+=478。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.43(2H,t),1.79(3H,s),1.83−2.04(2H,m),2.20(2H,br,s),3.32−3.38(2H,m),3.58(2H,q),4.32−4.42(2H,m),4.82−4.88(1H,m),6.56−6.60(1H,m),7.14−7.18(1H,m),7.33(2H,d),7.38(2H,d),7.94(1H,t),8.13(1H,s),8.42−8.50(1H,m),11.63(1H,s)
MS m/e MH+=456。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.36−1.40(2H,m),1.85−1.93(2H,m),3.08(2H,d),3.55(2H,m),4.29−4.35(2H,m),5.18(1H,q),6.57(1H,d),6.85(2H,s),7.16(1H,d),7.25(2H,d),7.31(2H,d),8.12(1H,s),8.89(1H,d),11.63(1H,brs)
m/z(ESI+)(M+H)+=465;HPLC tR=1.62分。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.33(2H,m),1.83(2H,m),2.14(2H,s),3.53(2H,m),4.28(2H,m),4.43(2H,m),5.22(1H,d),6.15(1H,t),6.56(1H,q),7.15(1H,t),7.30(2H,d),7.36(2Hd),7.44(1H,d),7.55(1H,d),8.11(1H,s),8.81(1H,brd),11.64(1H,s);
m/z(ESI+)(M+H)+=465。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.35(2H,d),1.87(2H,m),2.14(2H,s),2.15(3H,s),3.17−3.33(2H,m),3.53(2H,m),4.31(2H,m),5.15(1H,d),6.06(1H,s),6.56(1H,d),7.16(1H,t),7.39(4H,m),8.12(1H,s),8.60(1H,brd),11.65(1H,s).
m/z(ESI+)(M+H)+=480。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.35(2H,d),1.85(2H,m),2.07(2H,brs),3.41−3.56(4H,m),4.30(2H,m),5.20(1H,d),6.56(1H,d),7.15(1H,t),7.36(4H,m),7.54(1H,d),7.70(1H,d),8.11(1H,s),8.75(1H,brd),11.70(1H,brs);
m/z(ESI+)(M+H)+=482。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.43(2H,m),1.94(2H,m),2.75(3H,s),2.8(2H,m),2.89(3H,s),3.52(2H,m),4.40(2H,m),5.15(1H,d),6.58(1H,d),7.16(1H,t),7.35(4H,s),8.12(1H,s),8.76(1H,brd),11.66(1H,brs);
m/z(ESI+)(M+H)+=470。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.44(2H,m),1.88−2.02(5H,m),2.46(2H,s),3.21(3H,s),3.28(2H,t),3.55(2H,m),4.39(2H,m),4.87(1H,dt),6.59(1H,dd),7.16(1H,dd),7.33(2H,d),7.37(2H,d),8.13(1H,s),8.45(1H,d),11.63(1H,s);
m/z(ESI+)(M+H)+=443.4;HPLC tR=1.87分。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.48(2H,m),1.90−2.06(2H,m),2.09−2.24(2H,m),2.87(1H,ddd),3.02(1H,ddd),3.56(2H,m),3.56(2H,d),4.41(2H,m),4.91(1H,br.s),6.59(1H,dd),6.80(2H,s),7.16(1H,dd),7.38−7.43(4H,m),8.13(1H,s),8.46(1H,s),11.64(1H,s);
m/z(ESI+)(M+H)+=492.4,494.3;HPLC tR=1.60分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.40−1.43(2H,m),1.93−1.96(2H,m),2.18(2H,s),3.54−3.56(2H,m),4.36−4.40(2H,m),5.12(1H,d),6.58(1H,d),6.81(1H,s),7.15−7.16(1H,m),7.32−7.37(5H,m),8.13(1H,s),8.76(1H, d),11.63(1H,s),(認識可能なNH2は無かった).
m/z(ESI+)(M+H)+=442;HPLC tR=1.47分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.41−1.49(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2.01(1H,d),2.91(1H,t),2.97(2H,t),3.55(2H,d),4.37(2H,d),4.78(1H,d),5.40(2H,s),5.95(1H,t),6.58−6.59(1H,m),7.15−7.16(1H,m),7.33−7.39(4H,m),8.13(1H,s),8.36(1H,d),11.63(1H,s);
m/z(ESI+)(M+H)+=471;HPLC tR=1.50分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.42−1.46(2H,m),1.52(2H,d),1.95(1H,d),1.98−2.01(1H,m),3.08(1H,t),3.56−3.59(2H,m),4.38−4.42(2H,m),5.18(1H,s),6.59−6.60(1H,m),7.16(1H,t),7.44(4H,m),8.13(1H,s),11.65(1H,s),(認識可能なNH2は無かった),
m/z(ESI+)(M+H)+=424;HPLC tR=1.82分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.40−1.48(2H,m),1.86−1.90(2H,m),1.93−1.97(2H,m),2.17(2H,s),2.88(3H,s),2.93−2.97(2H,m),3.53−3.60(2H,m),4.37(2H,t),4.87(1H,d),6.57−6.59(1H,m),7.00(1H,t),7.15−7.16(1H,m),7.35−7.40(4H,m),8.13(1H,s),8.38(1H,d),11.63(1H,s),
m/z(ESI+)(M+H)+=506;HPLC tR=1.62分。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.40(9H,s),1.88−1.95(2H,m),2.02−2.06(2H,m),3.44−3.51(2H,m),4.30(2H,d),6.60−6.61(1H,m),7.16−7.18(1H,m),7.29(1H,s),8.14(1H,s),11.68(1H,s).
MS m/e MH+ 362。
MS m/e MH+ 210。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 0.24−0.29(1H,m),0.30−0.13(1H,m),0.45−0.50(1H,m),0.58−0.64(1H,m),1.01−1.09(1H,m),1.77(2H,s),3.20(1H,d),7.28−7.32(2H,m),7.33−7.36(2H,m)。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.85(2H,s),4.82(1H,s),7.30−7.34(2H,m),7.39−7.43(2H,m)。
MS m/e MH+ 510。
MS m/e MH+ 514。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.33(3H,t),1.46(9H,s),1.96−2.00(2H,m),2.04−2.08(2H,m),3.12(2H,s),4.09−4.14(2H,m),4.29(2H,q)。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.27−1.28(3H,m),1.30−1.37(2H,m),1.41(2H,s),1.45(9H s),2.10(2H,d),2.78(2H,s),2.91−2.97(2H,m),3.89(2H,s),4.21(2H,q)。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.23−1.30(3H,m),1.26−1.37(2H,m),2.12(2H,d),2.65−2.72(2H,m),2.77(2H,s),2.94−2.99(2H,m),4.21(2H,q)。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.22(3H,t),1.44−1.51(2H,m),2.04−2.07(2H,m),2.67(2H,d),3.23−3.30(2H,m),4.15(2H,q),4.39−4.44(2H,m),6.59(1H,t),7.16−7.17(1H,m),8.12(1H,s),11.67(1H,s)
MS m/e MH+ 304。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.22(3H,t),1.36−1.38(9H,m),1.42−1.49(2H,m),2.05(2H,d),3.13(2H,d),3.20(2H,t),4.09−4.14(2H,m),4.45(2H,d),6.58(1H,d),6.94(1H,t),7.16(1H,d),8.13(1H,d),11.65(1H,s).
MS m/e MH+ 404。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.36(9H,s),1.44−1.51(2H,m),1.99−2.04(2H,m),3.14(2H,d),3.25(2H,s),4.43−4.46(2H,m),6.64(1H,s),6.84(1H,t),7.21(1H,s),8.16(1H,s),11.82(1H,s)
MS m/e MH+ 376。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.37(9H,s),1.38(3H,d),1.48−1.55(2H,m),2.17(2H,d),3.12−3.36(4H,m),4.28−4.34(2H,m),4.95−5.03(1H,m),6.65(2H,s),7.23−7.24(1H,m),7.35(4H,s),8.10(1H,d),8.18(1H,s),11.94(1H,s).
MS m/e MH+ 513。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.23(3H,t),2.53(2H,t),3.01(2H,t),3.98(3H,s),4.11(2H,q),7.33(2H,d),7.58(2H,d).
MS m/e MH+ 270。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 2.61(2H,t),3.01(2H,t),3.99(3H,s),7.34(2H,d),7.58(2H,d)。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.58−1.84(4H,m),2.39(3H,br.s),3.57−3.67(2H,m),3.88−3.91(1H,m),7.23(2H,d),7.30(2H,d).
MS m/e MH+ 200。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.40(11H,s),1.69−1.74(2H,m),1.93−2.09(4H,m),3.38−3.43(2H,m),3.51−3.61(2H,m),4.19−4.27(2H,m),4.38(1H,brs),4.76(1H,q),6.65(1H,m),6.95(1H,s),7.20(1H,m),7.33(4H,s),7.89(1H,d),11.78(1H,s).
MS m/e MH+ 543。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.42(9H,s),1.93−2.12(4H,m),3.45−3.63(4H,m),4.22−4.33(2H,m),4.75−4.88(2H,m),6.59−6.61(1H,m),7.14−7.24(2H,m),7.33(4H,s),7.76(1H,d),8.14(1H,s),11.65(1H,br,s)m/z(ESI+)(M+H)+=515;HPLC tR=1.99。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.36(9H,s),2.71−2.74(1H,m),2.74−2.80(1H,m),3.57(3H,s),4.91(1H,d),7.33(2H,d),7.39(2H,d),7.49(1H,d).m/z(ESI−)(M−H)−=312;HPLC tR=2.57分。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 2.00(3H,br,s),3.48−3.58(1H,m),3.68−3.76(1H,m),4.02−4.08(1H,m),7.23−7.39(4H,m).m/z(ESI−)(M−H)−=284,286;HPLC tR=2.20分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.37(9H,s),3.41−3.52(2H,m),4.42−4.58(1H,m),4.79(1H,t),7.23(1H,d),7.31(2H,d),7.37(2H,d)。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.87(2H,m),2.34(2H,br.s),3.79(2H,m),4.13(1H,t),7.24(2H,d),7.32(2H,d).
MS m/e MH+ 169。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.81(1H,m),2.04(1H,m),2.74(1H,br.s),3.69(2H,m),4.88(1H,br.s),5.04(1H,d),7.23(2H,d),7.32(2H,d).
MS m/e MH− 284,286。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),2.19(2H,m),3.01(3H,s),4.24(2H,m),4.82(2H,m),7.22(2H,d),7.33(2H,d).
MS m/e MH− 362,364。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.80(1H,br.s),1.94(1H,m),2.23(6H,s),2.26(2H,m),4.71(1H,br.s),6.16(1H,br.s),7.21(2H,d),7.29(2H,d).
MS m/e MH+ 313。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.72−1.85(2H,m),2.19−2.32(2H,m),2.21(6H,s),3.99(1H,t),7.25−7.31(4H,m).
MS m/e MH+ 213。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.43(9H,s),1.82(2H,m),1.90−2.04(5H,m),2.14(6H,s),2.16(2H,m),3.54(2H,m),4.25(2H,m),4.86(1H,dt),6.61(1H,dd),7.09(1H,br.s),7.17(1H,dd),7.33(4H,s(roof effect)),8.14(1H,s),8.45(1H,d),11.65(1H,s).
MS m/e MH+ 556。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.36(9H,s),1.94−2.00(4H,m),2.79−2.86(2H,dq),3.54(3H,s),3.52−3.61(2H,m),4.19(2H,t),5.22(1H,q),6.56(1H,d),6.9(1H brs),7.13(1H,d),7.33(4H,q),7.98(1H,d),8.12(1H,s),11.53(1H,s).m/z(ESI+)(M+H)+=557;HPLC tR=3.18。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.41(9H,s),1.79−1.99(6H,m),3.31−3.37(2H,m),3.51(2H,m),4.21−4.28(2H,m),4.55(1H,s),4.90(1H,q),6.59(1H,d),7.06(1H,s),7.16(1H,d),7.31(4H,s),8.01(1H,d),8.12(1H,s),11.67(1H,s).m/z(ESI+)(M−H)−=529;HPLC tR=2.93分。
1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 1.37(9H,s),2.01(4H,m),2.09(2H,m),3.58(4H,m),4.23(2H,m),4.84(1H,q),6.60(1H,d),7.00(1H,m),7.16(1H,t),7.27(2H,d),7.33(2H,d),7.82(4H,m),8.12(1H,d),8.13(1H,s),11.67(1H,s).
MS m/e MH+ 658。
1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD)δ 1.43(9H,s),1.93(2H,s),2.19(4H,m),2.74(2H,s)3.57(4H,m),4.39(2H,t),5.01(1H,t),6.53(1H,d),7.07(1H,d),7.28(4H,q),8.19(1H,s).
MS m/e MH+ 528。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.36(9H,s),2.67−2.70(1H,m),2.71−2.80(1H,m),3.57(3H,s),4.91(1H,d),7.32−7.34(2H,m),7.38−7.40(2H,m),7.49(1H,d).
MS m/e MH+ 312;HPLC tR=2.57分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 2.99−3.05(1H,m),3.18−3.23(1H,m),3.58(3H,d),4.62−4.65(1H,m),7.49−7.53(2H,m),7.57−7.61(2H,m),8.72(3H,s).
MS m/e MH+ 214;HPLC tR=1.71分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.40(9H,s),1.94−1.98(2H,m),2.00−2.01(2H,m),2.83(1H,d),2.85−2.87(2H,m),3.55(3H,s),3.60(2H,s),4.21(2H,s),5.23(1H,d),6.60−6.61(1H,m),7.16−7.18(1H,m),7.35(4H,q),8.09−8.14(2H,m),11.65(1H,s).
MS m/e MH+ 557;HPLC tR=2.29分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.37−1.41(9H,s),1.86−1.92(2H,m),1.94(2H,d),2.00(2H,d),3.38(2H,s),3.53−3.55(2H,m),4.25(2H,t),4.52(1H,s),4.91(1H,d),6.60−6.62(1H,m),7.01(1H,s),7.16−7.18(1H,m),7.33(4H,m),7.98−8.00(1H,m),8.14(1H,s),11.67(1H,s).
MS m/e MH+ 529;HPLC tR=2.01分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.87−1.97(2H,m),2.04(2H,d),3.08(2H,t),4.05(2H,s),8.23(1H,s)。
MS m/e MH+ 292。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.38(3H,d),1.94−2.09(3H,m),2.19(3H,t),4.72(2H,d),4.92(1H,dd),6.61−6.72(1H,m),7.23(1H,dd),7.30−7.41(4H,m),8.18(1H,s),8.77(1H,d),11.77(1H,s).
MS m/e MH+ 409。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.84−1.93(2H,m),3.77−3.80(2H,m),4.22−4.25(1H,m),7.43(2H,m),7.63−7.66(2H,m).
MS m/e MH+ 177。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.84−1.93(2H,m),3.76−3.81(2H,m),4.13(1H,t),7.23−7.25(2H,m),7.30−7.34(2H,m).
MS m/e MH+ 186。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.39(18H,s),1.71−1.92(6H,m),3.06(2H,s),3.36(2H,t),3.54−3.65(2H,m),4.52(1H,t),4.89(1H,q),6.89(1H,s),7.29−7.34(4H,m).
MS m/e M+Na+ 534。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.20−1.28(2H,m),1.75−1.91(4H,m),2.67−2.83(2H,m),3.30(2H,m),4.87(1H,s),7.30−7.37(4H,m).
MS m/e MH+ 312。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 7.94(1H,s),8.63(1H,s),12.95(1H,s)
MS m/e MH+ 234。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.82−1.90(2H,m),3.76−3.82(2H,m),4.12(1H,t),7.17−7.20(2H,m),7.45−7.49(2H,m).
MS m/e MH+ 230。
1H NMR(400.13MHz,DMSO)1.13−1.17(3H,t),2.26−2.50(2H,t),2.50−2.52(1H,qu),2.94−2.98(2H,t),3.94(3H,s),4.00−4.05(2H,q),7.47−7.49(2H,d),7.66−7.69(2H,d)。
1H NMR(400.13MHz)2.39−2.43(2H,t),2.91−2.95(2H,t),3.94(3H,s),7.47−7.49(2H,d),7.67−7.69(2H,d),12.21(1H,幅広).
MS m/e MH+ 242。
1H NMR(400.13MHz)1.25−1.47(2H,dm),1.51−1.61(2H,m),3.34−3.38(2H,t),3.76−3.79(1H,t),7.33−7.38(4H,m)。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.48−1.66(2H,m),1.78−1.83(2H,m),3.63−3.68(2H,m),4.61(1H,s),4.84(1H,s),7.21(2H,m),7.29−7.31(2H,m)。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.67−1.87(4H,m),2.99(3H,s),4.23(2H,t),4.62(1H,s),4.75(1H,s),7.20(2H,d),7.30−7.33(2H,d).
MS m/e M+Na+ 400。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 0.70−0.79(1H,m),0.82−0.91(1H,m),0.93−1.09(2H,m),1.21(6H,s),1.64(2H,t),3.23(1H,t),6.58−6.66(4H,m).
MS m/e MH+ 227。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.78−1.84(1H,m),2.05(1H,d),2.74(1H,s),3.67−3.71(2H,m),4.88(1H,s),5.04(1H,d),7.21−7.24(2H,m),7.30−7.33(2H,m).
MS m/e M+Na+ 308。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.36−1.48(9H,m),2.20(2H,s),3.01(3H,s),4.19−4.29(2H,m),4.81(2H,s),7.21−7.23(2H,d),7.32−7.35(2H,d).
MS m/e M+Na+ 386。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 1.00(6H,t),1.75−1.82(2H,m),2.40−2.54(6H,m),3.97(1H,t),7.27−7.31(4H,m).
MS m/e MH+ 241。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 2.38(3H,s),7.48−7.50(2H,m),8.06−8.08(2H,m),8.41(1H,s),8.84(1H,s).
MS m/e MH+ 387。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 1.38(9H,s),2.03(2H,s),2.38(3H,s),3.33−3.37(2H,m),3.59(3H,s),3.84(2H,d),7.41(1H,s),7.46(2H,d),8.00(1H,s),8.03(2H,d),8.40(1H,s).
MS m/e MH+ 610。
1H NMR(400.13MHz,CDCl3)δ 0.72−0.76(2H,m),0.99−1.04(2H,m),1.43(9H,s),1.90−1.94(1H,m),2.04−2.10(2H,m),2.17−2.25(2H,m),2.38(3H,s),3.34−3.41(2H,m),3.74(3H,s),3.98−4.03(2H,m),4.76(1H,s),7.12(1H,s),7.28(2H,m),8.03−8.05(2H,m),8.46(1H,s).
MS m/e MH+ 570。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.66−0.73(2H,m),0.88−1.00(2H,m),1.40(9H,s),1.94−2.09(5H,m),3.41−3.53(2H,m),3.92−4.01(2H,m),6.92(1H,d),7.18−7.22(1H,m),8.21(1H,s),11.51(1H,s),12.29(1H,s).
MS m/e MH+ 402。
1H NMR(400.13MHz,DMSO−d6)δ 0.66−0.70(2H,m),0.86−0.91(2H,m),1.40(9H,s),1.81−2.06(7H,m),3.33−3.40(4H,m),3.90−3.94(2H,m),4.53(1H,t),4.91−4.93(1H,m),6.92(1H,s),7.30−7.38(4H,m),7.96(1H,d),8.20(1H,s),11.49(1H,s).
MS m/e MH+ 569。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.80(1H,br.m),1.93(1H,br.m),2.40(3H,s),2.59(2H,m),4.73(1H,br.s),5.94(1H,br.s),7.21(2H,d),7.29(2H,d).
MS m/e MH+ 299.5。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.81(2H,dt),2.40(3H,s),2.58(2H,m),4.01(1H,t),7.25−7.31(4H,m).
MS m/e MH+ 199.3。
MS m/e MH+ 542.5。
1H NMR(400.13MHz,DMSO)δ 1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.70−1.77(2H,td),1.88−1.92(2H,d),3.05(2H,幅広),3.61(3H,s),3.62−3.65(2H,m),7.33(幅広,交換)。
1H NMR(400.13MHz,DMSO)δ 1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.68−1.76(2H,td),1.89−1.92(2H,d),3.03(2H,幅広),3.62−3.65(2H,d),7.16(交換),12.36(交換)。
1H NMR(400.13MHz,DMSO)δ 1.39(18H,s),1.42−1.50(2H,六重線),1.67−1.73(2H,q),1.74−1.82(2H,m),1.87(2H,幅広),3.07(2H,幅広),3.34−3.41(2H,m),3.53−3.61(2H,t),4.71−4.76(1H,q),6.79(3交換、幅広),7.29−7.34(4H,m),7.80−7.82(交換,d).
MS m/e MH+=527;HPLC tR=2.48分。
1H NMR(400.13MHz)δ 1.16−1.27(2H,dd),1.29−1.51(2H,分離),1.70−1.76(2H,q),1.75−1.89(2H,m),2.65−2.72(2H,m),2.74−2.83(2H,dq),3.37−3.39(2H,m),4.39(交換,幅広)4.70−4.76(1H,q),7.32−7.35(2H,d),7.36−7.39(2H,d),8.25−8.27(交換,d)
MS m/e MH+=326;HPLC tR=1.70分。
MS m/e MH+= 271。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),2.92(3H,s),3.38−3.52(2H,m),4.68−4.84(2H,m),5.20−5.28(1H,m),7.23(2H,d),7.35(2H,d)
MS m/e(M−H)−=347。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 2.89(3H,s),3.17(1H,dd),3.33(1H,dd),4.12(1H,dd),4.74(1H,br,s),7.29(2H,d),7.34(2H,d)
MS m/e(M−H)−=247。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.41(9H,s),2.00(4H,br,s),2.81(3H,s),3.52−3.69(2H,m),4.18−4.27(2H,m),4.96(1H,q),6.60(1H,s),6.97(1H,br,s),7.10−7.22(2H,m),7.37(4H,s),8.01(1H,d),8.14(1H,s),11.65(1H,s)
MS m/e MH+=592。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),2.35(3H,s),3.15−3.28(2H,m),4.78(1H,br,s),5.07(1H,br,s),7.24(2H,d),7.31(2H,d)
MS m/e(M−H−CH3CO)−=286。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),2.77(1H,s),4.06(1H,dd),4.36(1H,br,s),5.15−5.23(1H,m),5.29−5.37(1H,m),7.29(2H,d),7.38(2H,d)。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.36(9H,s),3.21−3.28(1H,m),3.47−3.56(1H,m),5.02(1H,br,s),6.88(2H,s),7.35(2H,d),7.41(2H,d),7.49−7.60(1H,m)
MS m/e(M−H−)−=333。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 3.13−3.25(2H,m),4.39(1H,dd),7.35−7.48(4H,m)
MS m/e(M−H−)−=233。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.40(9H,s),1.90−2.10(4H,m),3.35−3.39(1H,m),3.51−3.59(1H,m),3.62−3.71(2H,m),4.12−4.26(2H,m),5.30−5.39(1H,m),6.59(1H,s),6.82(2H,s),7.09−7.18(2H,m),7.30−7.43(4H,m),8.13(1H,s),8.19(1H,d),11.65(1H,s)
MS m/e MH+=578。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.98(3H,s),3.46−3.67(2H,m),4.74(1H,br,s),4.97−5.56(1H,m),5.89(1H,br,s),7.22(2H,d),7.32(2H,d)
MS m/e MH+=313。
1H NMR(399.9MHz,CDCl3)δ 1.61(2H,br,s),1.97(3H,s),3.28−3.37(1H,m),3.44−3.52(1H,m),4.05−4.11(1H,m),5.78(1H,br,s),7.28−7.36(4H,m)
MS m/e MH+=213。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.42(9H,s),1.78(3H,s),1.98(4H,br,s),3.36−3.43(1H,m),3.50−3.68(2H,m),4.18−4.28(2H,m),4.85−4.93(1H,m),6.58−6.61(1H,m),7.14−7.23(2H,m),7.30−7.37(4H,m),7.84(1H,br,s),8.12−8.17(2H,m),11.65(1H,br,s)
MS m/e MH+=556。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.65(3H,s),6.70(1H,d),6.90(1H,d),7.11−7.16(6H,m),7.29−7.35(9H,m);
m/z(ESI+)(M+H)+=325;HPLC tR=2.88分。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 2.05(2H,d),4.59−4.63(1H,m),5.99(1H,d),6.66(1H,d),6.96−7.02(9H,m),7.26(2H,d),7.37−7.40(9H,m);
m/z(ESI+)(M+H)+=465;HPLC tR=3.54分。
m/z(ESI+)(M+H)+=594;HPLC tR=2.80分。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 2.16(2H,d),4.01(1H,t),6.74(1H,d),6.90(2H,d),6.99(1H,d),7.08−7.13(7H,m),7.29−7.32(10H,m);
m/z(ESI+)(M+H)+=464;HPLC tR=3.13分。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),2.05−2.29(6H,m),3.56−3.61(2H,m),4.35−4.42(2H,m),5.33(1H,s),6.50(1H,d),6.78(1H,m),6.93(2H,d),6.97−7.01(7H,m),7.13(2H,d),7.26−7.35(10H,m),8.27(1H,s),9.25(1H,brs),10.22(1H,brs).
m/z(ESI+)(M+H)+=807;HPLC tR=2.28分。
NMR & MS=EN00228−12−01
m/z(ESI+)(M+H)+=221.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 5.83(2H,s),6.61(1H,dd),7.48(1H,d),7.66(2H,d),7.73(1H,d),8.04(2H,d)。
NMR & MS=EN00228−18−01
m/z(ESI+)(M+H)+=250.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 3.99(3H,s),5.44(2H,s),6.19(1H,dd),7.36(1H,d),7.42(2H,d),7.65(2H,d),7.71(1H,d)。
NMR=EN00228−27−01
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.23(1H,dd),4.42(1H,dd),4.61(1H,dd),6.54(1H,dd),7.14(2H,d),7.34(2H,d),7.60(1H,d),7.88(1H,d)。
m/z(ESI+)(M+H)+=565.
NMR=EN00228−28−01
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.40(9H,s),1.72(1H,m),1.87(2H,m),2.00(1H,m),3.53(1H,m),3.52(1H,m),3.94(1H,m),4.13(1H,m),4.38(1H,dd),4.74(1H,dd),5.30(1H,dt),6.14(1H,dd),6.57(1H,d),7.16(1H,d),7.25(1H,s),7.29(4H,s),7.43(1H,d),7.53(1H,s),8.12(1H,s),8.35(1H,d),11.67(1H,s)。
NMR & MS=EN00228−45−01
m/z(ESI+)(M+H)+=237
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.72(1H,s),6.54(2H,m),6.99(1H,d),7.38(d,2H),7.55(2H,d),7.68(1H,d)。
NMR=EN00228−47−01
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.10(2H,m),3.22(1H,dd),3.26(1H,dd),4.22(1H,t),7.32(2H,d),7.37(2H,d),7.51(1H,d),7.66(1H,d)。
NMR & MS=EN00228−48−01
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.23(9H,s),1.74(1H,m),1.89(2H,m),2.00(1H,m),3.10(2H,dd),3.52(1H,m),3.58(1H,m),4.00(1H,m),4.19(1H,m),5.29(1H,dt),6.57(1H,d),7.17(1H,d),7.30(2H,d),7.37(2H,d),7.54(1H),d),7.69(1H,d),8.13(1H,s),8.33(1H,d),8.47(1H,d),11.68(1H,s)
m/z(ESI+)(M+H)+=582。
NMR & MS=EN00228−39−01
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.41(9H,s),1.89(2H,m),2.06(2H,m),2.27(2H,m),3.30(2H,m H2Oにより部分的に遮蔽),4.33(2H,m),4.83(1H,m),6.57(1H,s),7.14(1H,s),7.22(2H,d),7.32(2H,d),7.58(1H,m),8.10(1H,s),10.02(1H,s);
m/z(ESI−)(M−Li)−=541。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.91(1H,s),2.01(1H,s),3.30(3H,s),3.32(2H,m),4.79(1H,br.s),5.45(1H,br.s),7.20(2H,d),7.29(2H,d);
m/z(ESI+)(M+H)+=300,302(M+H+),244.3,246.3(M+H+ −C4H8);HPLC tR=2.58分。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.80−1.96(2H,m),3.31(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.09(1H,t),7.27−7.31(4H,m);
m/z(ESI+)(M+H)+=200.2,202.3(M+H+);HPLC tR=1.70分。
1H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 1.42(9H,s),1.90(2H,t),1.92−2.05(4H,m),3.22(3H,s),3.29(2H,t),3.55(2H,m),4.24(2H,m),4.89(1H,dt),6.60(1H,dd),7.05(1H,br.),7.16(1H,dd),7.33(4H,m),7.99(1H,d),8.13(1H,s),11.65(1H,s);
m/z(ESI+)(M+H)+=543.4,545.3;HPLC tR=2.31分。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.98(2H,dt),2.32(3H,s),2.83(2H,m),4.67(1H,br.s),4.88(1H,br.s),7.20(2H,d),7.30(2H,d);
m/z(ESI+)(M+H+ −C4H8)=288.3,290.3;HPLC tR=2.80分。
1H NMR(399.902MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),2.75−2.91(2H,m),3.11−3.17(2H,m),4.74(1H,br.s),4.93(1H,t),7.23(2H,d),7.34(2H,d);
m/z(ESI+)(M+H+ −C4H8)=293.2,295.2;HPLC tR=2.11分。
m/z(ESI+)(M+H)+=249.2,251.2;HPLC tR=1.32分。
m/z(ESI+)(M+H)+=592.4,594.3;HPLC tR=1.99分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 0.99(2H,t),2.33−2.37(2H,m),3.38(2H,s),4.24(1H,t),7.35−7.42(4H,m),
m/z(ESI+)(M+H)+=199;HPLC tR=1.14分。
m/z(ESI+)(M+H)+=542;HPLC tR=1.88分。
m/z(ESI+)(M+H)+=405;HPLC tR=2.85分。
m/z(ESI+)(M+H)+=328;HPLC tR=1.91分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.61(2H,q),2.98(2H,m),3.82(1H,t),4.05(2H,s),5.38(2H,s),5.94(1H,s),7.37(4H,m),
m/z(ESI+)(M+H)+=228;HPLC tR=1.25分。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.37(9H,s),1.76(1H,m),1.82−1.88(1H,m),2.87(3H,s),2.89−2.91(2H,m),4.58(1H,d),7.00(1H,t),7.32(2H,d),7.39(2H,d),7.48(1H,d),
m/z(ESI+)(M+H)+=361;HPLC tR=2.25。
1H NMR(399.9MHz,DMSO−d6)δ 1.69−1.72(2H,m),2.87(3H,s),2.94−2.98(2H,m),3.18−3.19(1H,m),3.87(1H,t),7.35−7.40(4H,m),
m/z(ESI+)(M+H)+=262;HPLC tR=1.43分。
m/z(ESI+)(M+H)+=606;HPLC tR=2.09分。
In vitroのMDA−MB−468ヒト乳房腺癌GSK−3リン酸化アッセイ
このアッセイは、細胞のPKB(Akt)活性の代替マーカーとしてのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3ベータ(GSK−3β)中のセリン−9残基のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、Acumen Explorer蛍光プレートリーダー技術を使用して評価されるように決定する。MDA−MB−468ヒト乳房腺癌細胞系(LGC Promochem,Teddington,Middlesex,UK,カタログ番号HTB−132)を、10%の熱失活胎児ウシ血清(FCS;Sigma,Poole,Dorset,UK,カタログ番号F0392)及び1%のL−グルタミン(Gibco,カタログ番号25030−024)を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地(DMEM;Invitrogen Limited,Paisley,UKカタログ番号11966−025)中で、37℃の5%のCO2で70−90%の集密度まで、日常的に維持した。
In vitroのAKT1キナーゼアッセイ
このアッセイは、AKT1(PKBα)キナーゼ活性の阻害剤を、Caliper LabChip LC3000を使用して検出する。Caliperのオフ−チップ(off−chip)インキュベーションの移動度シフトアッセイは、蛍光標識されたペプチドのリン酸化された産物へのそれぞれのキナーゼによる転換を測定するために、マイクロ流体チップを使用する。完全な酵素反応は、マイクロタイタープレートで行い、そしてクエンチした。得られた停止された溶液は、毛管によりチップ上に連続的に‘吸引’され、ここで、ペプチド基質及びリン酸化された産物は、電気泳動的に分離される。次いで、これらはレーザー誘導の蛍光によって検出される。基質及び産物は、高い電界の適用によって二つのピークに分離され、そして蛍光を使用して直接検出される。蛍光シグナルの痕跡は、反応の程度を明らかにする。
細胞培養
(Persson,Carlsson,Duker,& Jacobson,2005)によって記載された、hERGを発現しているチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO)細胞を、L−グルタミン、10%の胎児ウシ血清(FCS)及び0.6mg/mlのハイグロマイシン(全てSigma−Aldrich)を含有するF−12Ham培地中で、37℃の湿潤環境(5%CO2)中で半密集まで増殖させた。使用前に、単層を、予備加熱(37℃)した1:5000のヴェルセン(Invitrogen)の3mlのアリコートを使用して洗浄した。この溶液の吸引後、フラスコを、更なる2mlの1:5000のヴェルセンを加えながら、インキュベーター中で37℃で6分間インキュベートした。次いで細胞を、静かに叩くことによってフラスコの底から剥離し、そして次いで10mlの、カルシウム(0.9mM)及びマグネシウム(0.5mM)含有するダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen)をフラスコに加え、そして15mlの遠心試験管中に吸引してから、遠心(50g、4分間)した。得られた上清を廃棄し、そしてペレットを3mlのPBS中に静かに再懸濁した。細胞懸濁液の0.5mlのアリコートを取出し、そして生存細胞(トリパンブルー排除に基づく)の数を、細胞の再懸濁体積を所望の最終細胞濃度を得るためにPBSで調節することができるように自働読取り機(Cedex;Innovatis)で決定した。これが、この変数が言及された場合に引用されるこのアッセイ中のこの時点における細胞濃度である。IonWorksTMHTの電位オフセットを調節するために使用されるCHO−Kv1.5細胞は維持され、そして使用するために同じ方法で調製される。
この装置の原理及び操作は、(Schroeder,Neagle,Trezise,& Worley,2003)によって記載されている。簡単には、この技術は、記録が、位置への吸引を使用し、そして細胞を二つの隔離された流体チャンバーを分離する小さいホール上に保持することによってそれぞれのウェルにおいて試みられる384ウェルプレート(PatchPlateTM)に基づいている。封鎖が起こった後、PatchPlateTMの下側の溶液は、アムホテリシンBを含有するものと変更される。これは、それぞれのホールを覆う細胞膜のパッチを透過処理し、そして実質的に穿孔された全細胞のパッチクランプ記録が行われることを可能にする。
Persson,F.,Carlsson,L.,Duker,G.,& Jacobson,I.(2005).Blocking characteristics of hERG,hNav1.5,and hKvLQT1/hminK after administration of the novel anti−arrhythmic compound AZD7009.J Cardiovasc.Electrophysiol.,16,329−341.
Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise,D.J.,& Worley,J.(2003).Ionworks HT:a new high−throughput electrophysiology measurement platform.J Biomol Screen.,8,50−64.
hERG分析の結果
実施例9、(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミドを、先に記載した方法によって100μMまで試験し、そして177μMの平均hERGIC50値を、曲線の外挿によって誘導した。
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミドに対するPKB基質タンパク質GSK3β及びPRAS40の薬力学的分析
2.5×106個のU87−MG細胞(ATCC番号HTB−14TM)+50%マトリゲルを、ヌードマウスの側腹部にs.c.(皮下)的に注射した。腫瘍が約0.5cm3の体積に達した時、150又は300mg/kgの(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド(E9)の急性投与を、p.o.(経口管)的に与えた。マウスを所定の時点で安楽死させ、そして腫瘍を解剖し、そして液体窒素で急速冷凍した。
重症複合免疫不全(SCID)マウスを、Charles River Laboratoriesから得た。マウスを特異的な病原体不在条件中に収容し、そして維持した。In vivo移植のために、細胞を、EDTA溶液中の3×トリプシン(Invitrogen)による2ないし5分の処理、それに続く塩基性培地中の懸濁、及びリン酸緩衝生理食塩水(Invitrogen)中の三回の洗浄によって、T225組織培養フラスコから回収した。トリパンブルー排除によって決定されるような90%生存率より大きい単細胞懸濁液のみを、注射のために使用した。MCF−7乳房腫瘍細胞(ATCC番号HTB−22TM)(5x106細胞+50%MatrigelTM)を、0.1mLの体積で、マウスの左側腹部に皮下的に注射した。MCF−7細胞の移植に先だって、SCIDマウスを麻酔にかけ、そして0.5mg/21日間のエストロゲンペレットを移植した。平均の腫瘍の大きさが約0.3cm3に達した時、マウスを対照及び処置グループに無作為抽出した。処置グループは、水中の10%(容量/容量)のDMSO、25%(重量/容量)のKleptoseTMからなるベヒクル中に可溶化された300mg/kgのE9を、経口管によって受理した。対照グループは、ベヒクルのみを、一日一回経口管によって受理した。腫瘍体積(ノギスによって測定)を研究の期間中周期的に記録した。マウスをCO2安楽死によって犠牲にした。腫瘍体積(腫瘍の最長の直径を長さとし、そして対応する垂直の直径を幅として、式:(長さ×幅)×√(長さ×幅)×(π/6)を使用して)を計算した。処置の最初からの増殖阻害は、対照及び処置グループ間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散が、体積に比例して増加する(そして従ってグループ間で不釣合いである)ために、データを、いずれもの大きさ依存性を除去するために統計的評価の前に対数変換した。統計的有意性は、片側二標本t検定を使用して評価した。結果を図2に示す。
臨床研究のためのヒトの投与量予測は、排出T1/2並びに特定の投与量における時間対血漿濃度プロファイルの形状及び大きさを規定するために重要な、ヒトの薬物動態(PK)パラメーターの推定を必要とする。これらの推定パラメーターは、クリアランス、定常状態における分布の体積(Vss)、吸収速度定数(Ka)、生体利用率(F)及び投与頻度を含む。ヒトの投与予測は、更に暴露が、如何に効力に関係するかに関するいくつかの薬理学的証拠が必要である(McGinnity,Collington,Austin & Riley,Current Drug Metabolism 2007 8 463−479)。
図1: 150又は300mg/kgの(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド(E9)の急性投与後の、ヌードマウス中で増殖したU87−MG腫瘍から採取した試料中のGSK3β及びPRAS40リン酸化レベル。
Claims (15)
- 以下の式(I):
Yは、CH又はNを表し;
Z1−Z2は、C(R6)=CH、N=CH及びC(R6)=Nから選択される基を表し;ここで、
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し;
nは、0、1又は2であり;
R1は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)pNHSO2CH3、−(CH2)pNHCONH2、−(CH2)pNHCONR2R3、−(CH2)pNR2R3、−(CH2)pSO2NH2、−(CH2)pSO2NR2R3、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONR2R3又は−(CH2)p−R7を表し;ここで、
pは、0、1、2又は3であり;
R2は、水素又はC1−3アルキルを表し;
R3は、C1−3アルキルを表し;そして
R7は、フェニルであるか;
R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる5又は6員の単環式ヘテロアリール環を表すか;或いは
R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる単環式の4、5又は6員の複素環式環を表し;
ここにおいて、R7は、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し;そして
R5は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す]
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。 - 前記式(I)の化合物が、以下の式(IA):
- Yが、Nを表す、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- Z1−Z2が、CH=CHを表す、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- R1が、メトキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)pNHCOCH3、−(CH2)pNHSO2CH3、−(CH2)pNHCONH2、−(CH2)pNHCONR2R3、−(CH2)pNR2R3、−(CH2)pSO2NH2、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONR2R3又は−(CH2)p−R7を表す、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- R1が、−(CH2)p−R7を表し、pが、1、2又は3を表し、R7が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてR7は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシエチルを表す、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- R4が、クロロ又はブロモを表す、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- R5が、水素を表す、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- nが、0又は1である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 癌の治療において使用するための、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 乳癌の治療において使用するための、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、以下の方法(a)、(b)、(c)又は(d):
(a) 以下の式(II)の酸の、以下の式(III)のアミンとの反応:
(b) 以下の式(IV)のカルボキシアミドの、以下の式(V)の二環式複素環との反応:
(c) nが1である場合、以下の式(VI):
(d) R1がアミノメチルを表す場合、以下の式(VII):
及びその後の必要な場合:
(i)式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換し;
(ii)いずれもの保護基を除去し;及び/又は
(iii)医薬的に受容可能なその塩を形成すること;
を含んでなる、前記方法。
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