JP2010536723A

JP2010536723A - 置換ヒダントイン

Info

Publication number: JP2010536723A
Application number: JP2010520534A
Authority: JP
Inventors: チェン，シャオチン; ジョンシルベスターハビー，ニコラス; コング，ノーマン; アンソニーモリターニ，ジョン; ジョセモラレス，オマール
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-08-16
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2010-12-02
Also published as: EP2188276B1; WO2009021887A1; AU2008288556A1; US7557221B2; MX2010001581A; KR20100031777A; ES2383927T3; US20090048452A1; EP2188276A1; ATE551336T1; KR101147583B1; CA2695956A1; BRPI0815180A2; CN101778839A

Abstract

本願発明は、式（I）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は当該出願に記載されている。｝によって表される化合物、又は医薬的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物は、MAPキナーゼ・シグナル伝達経路の構成要素であるタンパク質キナーゼ、酵素MEK1及びMEK2を阻害する。そのような化合物は、抗過剰増殖性の細胞活性を有するので、そのため、癌などの細胞増殖性疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、ヒダントイン誘導体、並びに癌などのヒト疾病の治療のためのMEK1及びMEK2として一般的に知られている2種類のタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヒダントイン誘導体の使用に関する。MAPキナーゼ／ERKキナーゼが、マイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼの略語であるのと同様に、MEKは、MAPキナーゼ／ERKキナーゼの一般的に用いられる略語である。MEKはまた、時々MAPKキナーゼ又はMAPキナーゼ・キナーゼとも呼ばれる。

癌は、無制限の増殖、局所的拡大及び全身転移の可能性を有する悪性細胞及び腫瘍の増殖を特徴とする疾病である。この制御されない増殖は、シグナル伝達経路及び様々な増殖因子への応答における異常に由来することが多く、それらは正常な細胞において見られるものとは異なる。この異常は、シグナル・カスケードにおける1以上のシグナル・タンパク質の固有の活性又は細胞内濃度の変化を含む。これらの変化は、細胞内の偽性の細胞増殖シグナルを引き起こし得る細胞内シグナル・タンパク質の遺伝子変異又は過剰発現によって引き起こされることが多い。

マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ経路は、ヒトの癌の発生と進行に関連する最も特徴付けられたシグナル伝達経路の1つを示す。Ras／Raf／MEK／ERKシグナル・カスケードを介するこの経路は、細胞表面から細胞核への細胞増殖シグナルの伝達及び増幅に関与する。ここで、活性化転写因子は遺伝子発現を調節し、そして細胞の運命を決定する。この経路の構成的活性化は、細胞形質転換を誘導するのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼ活性化、Ras突然変異又はRaf突然変異によるMAPキナーゼ経路の無調節活性化は、ヒトの癌において見られることが多く、異常な増殖制御を決定する主な要因となる。ヒトの悪性腫瘍において、Ras突然変異はよく見られ、約30%の癌において同定された。GTPaseタンパク質（グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質）のRasファミリーは、活性化増殖因子受容体から下流の細胞内パートナーへのシグナルを中継する。活性な膜結合型Rasによって動員される標的の中で顕著なものは、セリン／トレオニン・タンパク質キナーゼのRafファミリーである。このRafファミリーは、Rasの下流エフェクターとして機能する3つの関連キナーゼ（A-、B-及びC-Raf）から構成される。Ras媒介性のRaf活性化は、チロシン-185及びトレオニン-183の両方でERK1及びERK2（細胞外シグナル調節キナーゼ1及び2）を次々にリン酸化するMEK1及びMEK2（MAP／ERKキナーゼ1及び2）の活性化を次々に誘発する。活性化されたERK1及びERK2は細胞核内に移行し、そして蓄積する。そこで、それらは、細胞の増殖や生存を制御する転写因子を含めた様々な基質をリン酸化することができる。ヒトの癌の発生におけるRas／Raf／MEK／ERK経路の重要性を前提として、このシグナル・カスケードのキナーゼ構成要素は、癌及び他の増殖性疾患における疾病の進行の調節のための潜在的に重要な標的として浮かび上がってきている。

MEK1及びMEK2は、様々なMAPキナーゼのトレオニン及びチロシン残基をリン酸化する二重特異性キナーゼ（MEK1〜7）の大きなファミリーのメンバーである。MEK1及びMEK2は異なる遺伝子によってコードされているが、それらは、C末端触媒キナーゼ・ドメイン内及び大部分のN末端調節領域の両方で高い相同性（80%）を共有する。MEK1及びMEK2の発癌型は、ヒトの癌では見つかっていないが、MEKの構成的活性化が、細胞形質転換をもたらすことが示された。Rafに加えて、MEKも同様に他の癌遺伝子によって活性化されることができる。これまでに、MEK1及びMEK2の唯一の知られている基質は、ERK1及びERK2である。チロシン及びトレオニン残基の両方をリン酸化する固有の能力に加えて、この珍しい基質特異性が、情報伝達カスケードの重要なポイントにMEK1及びMEK2を据え、そのことはそれらが多くの細胞外シグナルをMAPK経路に統合することを可能にする。

MEK阻害剤2-（2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ）-N-シクロプロピルメトキシ-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド、別名Cl-1040（PCT公開番号WO 99/01426）を用いた以前に報告された試験は、MEK1及びMEK2が、癌又はMEKの機能亢進を特徴とするその他のヒトの疾病及びMAPK経路によって調節される疾患における薬理学的介入にとっての魅力的な標的となることのさらなる証拠を提供する。

置換ヒダントインは、グルコキナーゼ活性化因子として以前報告された（PCT公開番号WO 01/83478）。

癌などのヒトの疾病の治療のための新規、且つ、改良されたMEK1及びMEK2阻害剤を見つけ出す必要がまだ残っている。

発明の詳細な説明
当該発明は、以下の式（I）：

｛式中、
R1が、ハロゲン、エチニル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R2が、水素及びCH（R3）（R4）から成る群から選択され；
R3が、低級アルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールから成る群から選択され；
R4が、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5が、水素であるか、又は、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒に低級シクロアルキルを形成し；そして
R6が、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから成る群基から選択される。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

これらの化合物は、MAPキナーゼ・シグナル伝達経路の構成要素であるプロテインキナーゼである酵素MEK1及びMEK2を阻害するので、そういうものとして上記化合物は、抗過剰増殖性の細胞活性を有するだろう。

他の側面において、本発明は、式（I）：
｛式中、
R1が、ブロモ、ヨード、エチニル、及びC3〜C6シクロアルキルから成る群から選択され；
R2が、水素及びCH（R3）（R4）から成る群から選択され；
R3が、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリール（式中、ヘテロアリール基が、少なくとも1つの硫黄原子又は窒素原子を含んでいる。）から成る群から選択され；
R4が、水素及びC1〜C3アルキルから成る群から選択され；
R5が、水素であるか、又は、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒に低級シクロアルキルを形成し；そして
R6が、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

本発明の1つの側面は、式（I）｛式中、R1が、ヨード、ブロモ、エチニル、シクロプロピルである。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）｛式中、R2がCH（R3）（R4）であり、且つ、R3が、メチル、メトキシ、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、又はチオフェンである。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）｛式中、R2がCH（R3）（R4）であり、且つ、R4が、水素又はメチルである。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）｛式中、R5が、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒に低級シクロアルキルを形成する。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）｛式中、R5が、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒にシクロプロピルを形成する。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）｛式中、R6が、2-プロピル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-（O（CH2）2OH）-フェニル、4-（O（CH2）2OCH3）-フェニル、4-（OCH2C（O）N（CH3）2）-フェニル、4-（OCH2C（O）N（（CH2）2OH）2）-フェニルである。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

他の側面において、本発明は、式（I）：
｛式中、
R1が、シクロプロピル、アセチレン、ヨード、又はブロモであり；
R2が、H又はCH（R3）（R4）であり；
R3が、メチル、メトキシ、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、又は2-チオフェニルであり；
R4が、水素又はメチルであり；
R5が、水素であるか、又は、R2及び、それらが結合している炭素、と一緒にシクロプロピルになり；
R6が、水素、2-プロピル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-（O（CH2）2OH）-フェニル、4-（O（CH2）2OCH3）-フェニル、4-（OCH2C（O）N（CH3）2）-フェニル、又は4-（OCH2C（O）N（（CH2）2OH）2）-フェニルである。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステルを対象とする。

こうした化合物は、以下のものである：
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メチル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1R,2R）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メトキシ-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物；
（R）-3-［（S）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-（4-メトキシ-フェニル）-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-チオフェン-2-イル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-（4-メトキシ-フェニル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；

2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-N,N-ジメチル-アセトアミド；
N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-アセトアミド；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-シクロヘキシル-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-シクロプロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（S）-1-（5-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン。

加えて、本発明の好ましい化合物は、以下の実施例に規定されるとおりのものである。

「アリール」は、一価の、単環又は二環の芳香族炭素環式基又は複素環式基を意味し、好ましくは5〜10員の芳香族環系である。好ましいアリールとしては、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、オキシ-ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（thiaxolyl）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、及びテトラゾリルが挙げられる。N、O、及びSなどのヘテロ原子を含むアリール基はまた、本明細書中で「ヘテロアリール」基とも呼ばれる。アリール又はヘテロアリール基は、例えば、低級アルキル、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、トリハロ-低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、特に低級アルコキシ、モノ若しくはジヒドロキシル置換されたアルコキシ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、ジメチルアミノアセトアミド、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、若しくはブロモ、アニリン誘導体、アニリン誘導体のアミド誘導体、及びメタンスルホニルによって任意に一置換、二置換、又は三置換されることができる。2つ以上の置換基がアリール又はヘテロアリール環上に存在する場合、それらはまた、縮合環の形態で存在することもできる。こうした縮合環としては、これに限定されるものではないが、3,4-メチレンジオキシフェニル及び3,4-エチレンジオキシフェニルが挙げられる。

「ヘテロ原子」は、N、O、及びSから選択される原子を意味する。

用語「低級アルキル」は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜3個の炭素原子から成る、飽和の、線状又は分岐炭化水素を意味する。代表的な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル等が挙げられる。

「アルコキシ又は低級アルコキシ」は、酸素原子に結合した前記低級アルキル基のいずかを指す。代表的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ若しくはプロポキシ、ブチルオキシ、シクロプロピル・メトキシ等が挙げられる。アルコキシの意味の範囲内には、複数のアルコキシ側鎖、例えば、エトキシ・エトキシ、メトキシ・エトキシ、メトキシ・エトキシ・エトキシ、メチル・オキセタニル（oxetanyl）・メトキシなどがさらに含まれる。同様に、置換されたアルコキシ側鎖、例えば、ヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ジメチルアミノ・エトキシ、ジエチルアミノ・エトキシ、ホスホリル・メトキシ、ジメトキシ-ホスホリル・メトキシ、カルバモイル・メトキシ、メチル及びジメチル・カルバモイル・メトキシ、カルバモイル・エトキシ、メチル及びジメチル・カルバモイル・エトキシ、アゼチジニル・カルバモイル・エトキシ、オキソピロリジニル・エトキシ、ビスヒドロキシエチルカルバモイル・メトキシ、モルホリニル・メトキシ、モルホリニル・エトキシ、ピペラジニル・メトキシ、ピペラジニル・エトキシ、低級アルキル・ピペラジン・エトキシ、オキソピロリジニル・エトキシ等もまた含まれる。

用語「シクロアルキル」は、本明細書中では、3〜12個、好ましくは3〜10個の炭素原子を含む、飽和の単環式又は二環式炭化水素を意味する。こうした3〜6個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素はまた、「低級シクロアルキル」とも呼ばれる。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、デカヒドロ-ナフタレン、ビシクロヘキシル等が挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、先に規定した「ヘテロ原子」を少なくとも1つ含んでいる先に規定した「シクロアルキル」を意味する。好ましくは「ヘテロシクリル」は、4〜6個の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子を持っている基を意味する。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

「医薬的に許容し得るエステル」は、カルボキシル基を持っている、従来どおりにエステル化された式（I）によって表される化合物を指し、そのエステルは式（I）によって表される化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして生体内（生物体内）において対応する活性カルボン酸に開裂される。

エステル及び医薬化合物のデリバリーのためのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard Hans ed. (Elsevier, 1985)において入手可能である。Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109；Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191も参照のこと。

「医薬的に許容し得る塩」は、当該発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ、好適な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の実例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸から得られるもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるもの等が挙げられる。塩基付加塩の実例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、四級水酸化アンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物などから得られるものが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬剤師に周知の技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457；及びRichard J. Bastin, Michael J. Bowker, Bryan J. Slater, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435を参照のこと。

医薬的に許容し得る担体、賦形剤などの「医薬的に許容し得る」は、その特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容し得る、且つ、実質的に無毒であることを意味する。

置換されたアリール又はヘテロアリールにおけるような「置換された」は、置換が1以上の位置において起こることを意味し、且つ、別段の指示がない限り、各置換部位の置換基が指定された選択肢から独立に選択されることを意味する。

「治療的有効量」又は「有効量」は、ヒト腫瘍細胞株を含めたヒト腫瘍細胞の増殖を有意に阻害する、及び／又は分化を妨げる少なくとも1の指定された化合物の量を意味する。

当該発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、炎症性／自己免疫疾患、例えば再狭窄、認知障害、例えば認知症やアルツハイマー病、CMS障害、例えば神経因性疼痛など、特に、腫瘍性障害の治療又は抑制に有用である。これらの化合物及び上述の化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍などの治療又は抑制に有用であることもある。

式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩は、少なくとも2つの不斉炭素原子を持っているので、そのため異なった立体異性体の混合物として存在することができる。様々な異性体を、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離することができる。

本願発明による化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、緩和又は改善する、又は治療される対象の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内にある。

本願発明による化合物の治療的有効量又は投薬量は、広い制限内で変えることができ、当該技術分野で知られている様式で決定することもできる。こうした投薬量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される病態、並びに治療される患者を含めたそれぞれの特定の事例における個々の要求に対して調整されるだろう。一般的に、約70kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合では、示唆された場合には上限を超えることもあるが、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの日用量が適切であるはずである。前記日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、あるいは、非経口投与のために；それは、1回以上のボーラス注射として又は連続点滴として与えられることもできる。

本発明の実施において有用な、すなわち、本発明の化合物を含んでなる医薬調剤は、例えば、経口的に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、ハード及びソフト・ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液若しくは懸濁液の形態で）、経鼻的に（例えば、鼻腔用スプレーの形態で）、又は経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）など内服的に投与されることができる。しかしながら、その投与はまた、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態で）など非経口的に達成されることもできる。そのうえ、投与は、局所的に（例えば、軟膏剤、クリーム又はオイルの形態で）達成されることができる。

式（I）によって表される化合物、医薬的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤及びゼラチン・ハード・カプセルの製造のために医薬的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工されることができる。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などが、例えば前記の錠剤、糖衣錠剤及びゼラチン・ハード・カプセルのためのアジュバントとして、使用されることができる。

ソフト・ゼラチン・カプセルのための好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液体ポリオールなどである。溶液及びシロップの製造のための好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液のための好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適なアジュバントは、例えば、天然の若しくは硬化オイル、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオールなどである。局所製剤のための好適なアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化オイル、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

そのうえ、前記医薬調剤は、保存料、可溶化剤、粘性増強物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、他の治療剤を含むこともできる。

その結果、当該発明の他の態様において、医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に式（I）によって表される化合物を少なくとも1つ含んでなる医薬組成物を提供する。
当該発明の他の態様において、医薬品としての式（I）によって表される化合物を提供する。

当該発明のさらに他の態様において、癌、特に固形腫瘍、より特に乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍の治療向け医薬品としての式（I）によって表される化合物を提供する。

当該発明のさらに他の態様において、癌、特に固形腫瘍、より特に乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍の治療向け医薬品の製造のための式（I）によって表される化合物の使用を提供する。

当該発明において主張した化合物（一般式（I）によって表される化合物）は、スキーム1で示した一般的な経路によって調製され得る。

ステップA：一般式（2）によって表されるα-アミノ酸の官能基配置（functional grouping）を含む化合物を、合成工程の中のステップBにおける使用に好適な一般式（3）によって表される反応性アシル化種に変換する。ステップAは、α-アミン窒素上に保護基（PG1）を担持するα-アミノ酸上で最も都合よく実施される。保護基PG1に関する好適な選択肢は、合成工程の中のステップA、B、及びC中に用いられる反応条件に対してα-アミン窒素を不活性にするが、その保護基の除去に必要な条件に晒されたときに上記化合物の残りの部分に望ましくない修飾を引き起こすことなく合成工程の中のステップD中に除去され得るものである。保護基PG1に関する好ましい選択肢は、有機化学の教科書（例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition., Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, ISBN 0-471-69754-0）、元の化学文献を参照することによってもたらされもよく、又は有機合成の当業者に知られているだろう。特に、カルバマート・ベースの保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルが好まれるが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。

形成のための一般式（3）によって表される反応性アシル化剤の選択肢は、一般式（3）によって表される化合物の中のほかの場所に存在している潜在的な反応性官能基との適合性、及び一般式（5）によって表される化合物内に存在している所望のアミド結合の形成を伴った一般式（4）によって表される1,2-ジアミノベンゼン誘導体のアシル化のための一般式（3）によって表されるアシル化剤の反応性と選択性の両方に依存する。ステップBで利用され得る代表的な反応性アシル化剤は、ハロゲン化アシル（3、X＝ハロゲン）及び酸無水物（3、X＝O- C（O）R）である。一般式（3）によって表されるアシル化剤の好ましい選択肢は、ハロゲン化アシル、特にフッ化アシル（3、X＝フッ素）である。一般式（3）によって表されるアシル化剤の追加の選択肢もまた、ステップBにおける使用に好適であり得、そして有機合成の当業者に明らかであるだろう。

一般式（2）によって表される化合物がα-炭素にキラル中心を含む場合では、好ましい立体化学はSである。

ステップB：一般式（4）によって表される1,2-ジアミノベンゼン誘導体を、あらかじめ形成された一般式（3）によって表されるアシル化剤誘導体と組み合わせて、一般式（5）によって表される2-アミノアニリドを形成する。

既知のペプチド・カップリング反応の使用によって、一般式（3）によって表される反応性アシル化剤をあらかじめ形成する必要なしに、一般式（2）によって表される化合物と一般式（4）によって表される化合物から一般式（5）によって表される2-アミノアニリド誘導体を直接調製することが可能であることは、有機合成の当業者には明らかであるだろう。一般式（2）によって表される化合物と一般式（4）によって表される化合物の、一般式（5）によって表される化合物への直接的な変換のために利用し得る代表的ペプチド・カップリング試薬としては、ジイミド・ベースの試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミド・ハイドロクロライド；又はウロニウム・ベースの試薬、例えばO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートが挙げられる。代替のペプチド・カップリング試薬が、この変換を実施する際に有効であることもある。代替のペプチド・カップリング試薬の選択は、元の化学文献を参照することによってなされてもよく、又は有機合成の当業者に知られているだろう。

また、（一般式（4）によって表される化合物とその後の誘導体においてR1と示される）追加の（単数若しくは複数の）置換基が存在する場合に、ステップBの結果として得られる一般式（5）によって表される2-アミノアニリド誘導体が位置異性体の混合物として形成される可能性があることは、有機合成の当業者には明らかであるだろう。合成スキームのその後のステップ（ステップC）が、一般式（5）によって表される開始2-アミノアニリド誘導体の位置化学を問わずたった1つの位置異性体の可能性しかもたない一般式（6）によって表される化合物の形成をもたらすので、一般式（5）によって表される化合物の位置異性の形態の分離は、必要でもなく、且つ、生産的でもない。

ステップC：一般式（5）によって表される2-アミノアニリド誘導体を環化して、一般式（6）によって表されるベンズイミダゾール誘導体を形成させる。環化は、フェニル環の第2位のアミノ基と、アニリドのカルボニル基の間に起こり、そして水の喪失を伴う。氷酢酸中での一般式（5）によって表される2-アミノアニリド誘導体の加熱は、一般式（6）によって表されるベンズイミダゾール誘導体を提供するためのこの環化を実施する効果的な方法であり、tert-ブチルオキシカルボニルなどの保護基の目立った除去を引き起こさない。

一般式（6）によって表されるベンズイミダゾール誘導体は、スキーム1の中では表示を簡略化するためにイミダゾールの中の単一の互変異性体として描かれているが、実際には、上記ベンズイミダゾールは、イミダゾール環の2種類の可能な互変異性体の平衡混合物として存在している。イミダゾール環における互変異性化は、有機化学の分野で周知の現象である。イミダゾール環の互変異性はまた、そのイミダゾール環においては互変異性であるが単一の位置異性体として一般式（6）によって表される化合物を生じさせる一般式（5）によって表される化合物の両方の可能な位置異性形態も同様にもたらす。

ステップD：合成工程におけるこのステップは、その後の同化に備えて一般式（7）によって表される遊離アミン含有化合物を形成するために、一般式（6）によって表される化合物からの保護基PG1の除去を伴う。PG1のための保護基、及びその除去を最もうまく実現するための条件の選択肢は、（ステップAにおいて引用した）標準的な有機化学の教科書若しくは元の化学文献を参照することによってもたらされてもよく、又は有機合成の当業者に知られている。この選択肢は、一般式（6）によって表される化合物内に他にどんな可能な反応官能基が存在しているか、そして上記反応の出発物質若しくは生成物、一般式（6）及び（7）によって表される化合物のそれぞれの他の場所での望ましくない反応を避ける要件によって影響を受ける。一般式（5）によって表される化合物内に存在しているアミン保護基PG1がtert-ブチルオキシカルボニルである場合、その保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はp-ジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で除去されることができる。酸性条件下でのtert-ブチルオキシカルボニル基の除去は、初めは一般式（7）によって表されるアミンの対応の塩が遊離され、それから、塩基処理後に、一般式（7）によって表される遊離アミンが遊離されることができる。

一般式（6）及び（7）によって表される化合物内のベンズイミダゾール部分もまた、酸性条件下での可逆的な塩形成を受け、イオン化していないベンズイミダゾールが塩形態を中和するのに十分な量の塩基での処理により再形成される。

ステップE：一般式（9）によって表される化合物は、一般式（7）によって表されるアミンをα-アミノ酸の官能基配置を含んでいる化合物と結合させることによって得られる。ステップEは、α-アミン窒素上に保護基（PG2）を担持するα-アミノ酸を含む一般式（8）によって表される化合物において最も都合よく実施される。保護基PG2の選択肢の基準は、ステップBにおける保護基PG1の選択肢について記載したことと同じである。特に、カルバマート・ベースの保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルが好まれるが、他のアミン保護基もまた有効であることもある。

一般式（8）によって表される化合物がα-炭素にキラル中心を含む場合では、好ましい立体化学はRである。

ステップF：合成工程におけるこのステップは、一般式（9）によって表される化合物から保護基PG2を除去して、合成工程の完了前に一般式（10）によって表される遊離アミン含有化合物を形成することを伴う。PG2のための保護基、及びその除去を最もうまく実現するための条件の選択肢は、（ステップAにおいて引用した）標準的な有機化学の教科書若しくは元の化学文献を参照することによってもたらされてもよく、又は有機合成の当業者に知られている。この選択肢は、一般式（9）によって表される化合物内に他にどんな可能な反応官能基が存在しているか、そして上記反応の出発物質若しくは生成物、一般式（9）及び（10）によって表される化合物のそれぞれの他の場所での望ましくない反応を避ける要件によって影響を受ける。一般式（9）によって表される化合物内に存在しているアミン保護基PG2がtert-ブチルオキシカルボニルである場合、その保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はp-ジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で除去されることができる。酸性条件下でのtert-ブチルオキシカルボニル基の除去は、初めは一般式（10）によって表される化合物の対応の塩が遊離され、それから、塩基処理後に、一般式（10）によって表される遊離アミンが遊離されることができる。

一般式（9）及び（10）によって表される化合物内のベンズイミダゾール部分もまた、酸性条件下での可逆的な塩形成を受け、イオン化していないベンズイミダゾールが塩形態を中和するのに十分な量の塩基での処理により再形成される。

ステップG：当該発明による一般式（I）によって表される化合物を、ホスゲン又は同等な試薬、すなわち2つの置き換え可能な基が直接結合したカルボニル基の存在下での環化によって一般式（10）によって表される化合物から得ることができる。一般式（10）によって表される化合物の一般式（I）によって表される化合物への環化に効果的な好ましい試薬は、反応混合物中で2当量のホスゲンとして機能するクロロギ酸トリクロロメチルである。クロロギ酸トリクロロメチルを用いた一般式（10）によって表される化合物の環化は、一般に急速であり、そして低温にて（＜0℃）、且つ、環化中に形成された酸を中和するように、しかし新たに形成されたヒダントイン環上の潜在的に不安定なキラル中心の不要な異性化を回避するように慎重に制御された量の塩基の存在下で通常実施される。

スキーム1に示された化合物内にR1〜R6と表示されている1以上の置換基が、それ自体化学的反応基であるか又は化学的反応基を含んでいるとき、それらの反応性基を含む一般式（I）〜（10）によって表される化合物の追加的な修飾が可能であることは、有機合成の当業者にとって明らかであるだろう。化学的反応基の修飾が行われる合成工程中の時点は、新たに合成された基が合成工程の残りのステップ中に用いられる試薬に対して化学的に不活性であるように、且つ、スキーム1で示された合成工程の残りのステップを妨げないように選択され得る。あるいは、新たに合成された基が化学的に不活性でないか、又は合成工程の残りのステップを妨げる可能性があるならば、その反応性官能基を適切な保護基で一時的にマスクすることが必要な場合もある。一般式（I）によって表される最終的な化合物内に必要でない保護基が導入されるならば、スキーム1に示された合成工程に残っている条件下で又は利用した保護基の性質に応じて追加の脱保護基ステップを合成工程の中に導入することのいずれかによって、それは除去され得る。

MEKカスケード・アッセイにおける化合物のIC₅₀の測定
MEK阻害剤としての当該発明の化合物の評価は、MEKカスケード成分を用いたIMAPアッセイと呼ばれるビーズ・ベースのFPアッセイにより実施された。要するに、前記アッセイは、50μMのATP、1nMのc-RAF、22.5nMのMEK、90.5nMのERK、及び0.5μMのFITC標識したERK（FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2）の存在下、10mMのHEPES、pH7.0、10mMのMgCl₂、50mMのNaCl、0.1mMのNaVO₄、及び1mMのDTTを含む反応液中で実施された。C-RAF、MEK、ERK、及びERKペプチド基質が、反応バッファー中に連続して追加された。活性化されたc-RafがMEKをリン酸化し、活性化されたMEKがERKをリン酸化し、それに続いて活性化されたERKがそのペプチド基質をリン酸化する。前記FITC標識したペプチド基質は、キナーゼによってリン酸化されると、金属‐ホスホリガンド相互作用により、三価金属カチオンを用いて誘導体化されたナノ粒子に結合する。この結合した蛍光標識リン酸化産物の結果は、結合した産物の分子運動の減少によって引き起こされた偏光シグナルの増大である。前記化合物の10点の段階希釈物が、ERK及びERKペプチド基質と混合する前にMEKカスケード・アッセイに加えられた。反応混合物は、37℃にて1時間インキュベートされた。2μlの反応混合物を30μlの1：400 IMAPビーズ・バッファーに移すことによって反応を停止させ、その後、それらはIMAPビーズの結合のために室温にて一晩インキュベートされた。IMAPアッセイは、384ウェル・プレート形式で実施された。蛍光偏光の変化は、LJL機器によって励起について485nm及び発光について530nmにて計測された。偏光値（MP）は次のように計算された：

（MP）＝1000×（垂直方向の強度−水平方向の強度）／（垂直方向の強度＋水平方向の強度）。

化合物のIC₅₀値は、プレート間の三重反復試験のデータ・セットから決定される。データは、XLfit4を使用すること、並びに4 Parameter Logistic Model（シグモイド用量‐反応モデル）、方程式Y＝（A＋（（B−A）／（1＋（（C／x）＾D））））（ここで、A及びBが、それぞれゼロ及び無限の阻害剤化合物の存在下での酵素活性であり、CがIC₅₀であり、そしてDが上記化合物応答のヒル定数である）にデータを当てはめることによって分析された。

以下の実施例に説明される式（I）によって表される化合物は、前記アッセイにおいて7マイクロモル未満のIC₅₀値を示す。

以下の実施例及び参考文献が当該発明に対する理解を助けるために提供されるが、当該発明の真の範囲は添付した請求項に記載されている。

実施例1
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ1-A：−35℃にて、ジクロロメタン（18ml）中、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸（1.0g、3.77mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、乾燥ピリジン（320μL、3.96mmol）及びフッ化シアヌル（477μL、5.65mmol）を加えた。その混合物を、−35〜−25℃の温度を維持しながら1.5時間撹拌した。氷を反応混合物に加え、そしてその混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（2×10ml）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、氷冷水（15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、（（S）-1-フルオロカルボニル-2-フェニル-エチル）カルバミン酸tert-ブチル・エステルを得、それをさらなる精製なしでその後のステップに使用した。

ステップ1-B：乾燥テトラヒドロフラン（19ml）中、4-ヨード-ベンゼン-1,2-ジアミン（793mg、3.39mmol）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中、（（S）-1-フルオロカルボニル-2-フェニル-エチル）-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（〜3.77mmol）の溶液、及び触媒量のジメチル-ピリジン-4-イル-アミンを加えた。その混合物を、窒素雰囲気下、7時間かけて還流温度まで加熱し、その後周囲温度に冷ました。反応混合物を真空内で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機溶液を水（1×20mL）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、20から50% v/vへの酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出されるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の混合物［（S）-1-（2-アミノ-4-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステルと［（S）-1-（2-アミノ-5-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（1.1g、60%）を得た。
HR-MS：C₂₀H₂₄IN₃O₃［M＋H⁺］についての計算値482.0935、実測値482.0931。

ステップ1-C：ステップ2からの位置異性体の混合物｛［（S）-1-（2-アミノ-4-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステルと［（S）-1-（2-アミノ-5-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル｝（1.0g、2.08mmol）を、氷酢酸（30mL）中に溶かし、そして1時間かけて65℃まで加熱した。前記反応物を、冷まし、真空内で濃縮し、10% w/vの炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。有機抽出物を、合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、20% v/vの酢酸エチル／ヘキサンで溶出されるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、互変異性体の混合物として［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（950mg、99%）を得た。
HR-MS：C₂₀H₂₂IN₃O₂［M＋H⁺］についての計算値464.0830、実測値464.0823。

ステップ1-D：0℃にて窒素雰囲気下、ジクロロメタン（11mL）中、［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（1.0g、2.16mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（6.0mL、81mmol）を加え、そしてその混合物を、0℃にて撹拌し、2時間かけて室温まで温めながら撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（2×25mL）によって抽出した。有機抽出物を、合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチルアミン（750mg、96%）を得、それをさらなる精製なしでその後のステップに使用した。
HR-MS：C₁₅H₁₄IN₃［M＋H⁺］についての計算値364.0305、実測値364.0302。

ステップ1-E：0℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中、（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチルアミン（161mg、0.44mmol）の溶液に、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸（179mg、0.49mmol）（以下で記載するように調製した）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（310μL、1.77mmol）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（72mg、0.53mmol）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（202mg、0.53mmol）、及び触媒量のジメチル-ピリジン-4-イル-アミンを加えた。その混合物を、窒素雰囲気下、3時間にわたって室温まで温めながら撹拌した。反応物を、氷／水（20mL）中に注ぎ入れ、そして酢酸エチル（2×20mL）によって抽出した。有機抽出物を、合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、20から35% v/vへの酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出されるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、｛（R）-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチルカルバモイル］-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（260mg、83%）を得た。
HR-MS：C₃₄H₄₁IN₄O₅［M＋H⁺］についての計算値713.2195、実測値713.2184。

（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の調製：機械式撹拌機、温度プローブ、添加漏斗、及び窒素バブラーを備えた3リットルの3口丸底フラスコに、1-メチル-ピロリジン-2-オン（225mL）中、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸（67.9g、254mmol）（Salituro, G.M.; Townsend, C.A. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760-770）を入れ、その後2℃の内部反応混合物温度まで冷やした。水酸化ナトリウム水溶液（50重量%）（43.2g、0.541mol）を、14℃未満の内部反応混合物温度を維持しながら10分間かけて加えた。茶色の溶液を、10℃未満の内部反応混合物温度を維持しながら1時間撹拌した。2-メトキシ-2-メチル-プロパン（29mL）含有2-（2-ヨード-エトキシ）-2-メチル-プロパン（87.1g、382mmol）を、3〜5℃の内部反応混合物温度を維持しながら10分間かけて加えた。緑色の反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌した後に、HPLC分析は、約20%の未反応（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸の存在を示唆した。反応混合物を、5℃の内部温度まで冷やし、そして追加の2-メトキシ-2-メチル-プロパン（4mL）含有2-（2-ヨード-エトキシ）-2-メチル-プロパン（12.1g、53.1mmol）を、5〜6℃の内部反応混合物温度を維持しながら約2分間かけて加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（50重量%）（9g、113mmol）を加えた。反応混合物を、温め、そして周囲温度にて2日間撹拌した。反応混合物を、4℃まで冷やし、10℃未満の内部反応混合物温度を維持しながら水（1.5L）を1.5時間かけて加えた。2-メトキシ-2-メチル-プロパン（1.5L）を加え、反応混合物を2相の間で分配し、そしてそれらの層を分離した。黄色の水層を、4℃まで冷やし、6Nの塩酸水溶液（450ml、2.7mol）を5分間かけて加えて、白色の沈殿物を形成させた。そして、水性混合物を、酢酸エチル（2×1L）によって抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、塩化アンモニウム（15重量%）（175ml）の水溶液で洗浄し、続いて塩化ナトリウム（20重量%）（175mL）の水溶液で洗浄した。そして、反応混合物を、減圧下で濃縮して、黄色のオイルとして（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸を得、それは追加の精製なしにさらなる使用に好適であった。

ステップ1-F：0℃にて窒素雰囲気下、6：1 v/vのアセトニトリル／ジオキサン（14ml）中、｛（R）-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチルカルバモイル］-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（260mg、0.36mmol）の懸濁液に、p-ジオキサン中、4.0M 塩化水素（420μL、1.68mmol）を加え、得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。追加の4.0M 塩化水素（420μL、1.68mmol）を加え、そして撹拌を30分間続けた。溶媒を真空内で除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。水性混合物を、酢酸エチル（2×25mL）によって抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、（R）-2-アミノ-2-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-N-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-アセトアミドを得（210mg、94%）、それをさらなる精製なしでその後のステップに使用した。

ステップ1-G：−78℃にて窒素雰囲気下、1：1 v/vのトルエン／テトラヒドロフラン（20mL）中、ジホスゲン（29μL、0.24mmol）の溶液に、撹拌しながらテトラヒドロフラン（6mL）中、（R）-2-アミノ-2-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-N-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-アセトアミド（210mg、0.34mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（239μL、1.37mmol）の溶液を滴下して加えた。反応物を、−20℃まで温め、次に氷水（10mL）でクエンチし、そして10分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（30mL）中に注ぎ入れ、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（20mL）によって抽出し、そして有機抽出物を、合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、20から60% v/vへの酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出されるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、（R）-5-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン（140mg、64%）を得た。
HR-MS：C₃₀H₃₁IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値639.1463、実測値639.1454。

ステップ1-H：0℃にて窒素雰囲気下、1：1 v/vのジクロロメタン／アセトニトリル（2ml）中、（R）-5-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン（140mg、0.22mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（62mg、0.42mmol）を加え、続いてクロロトリメチルシラン（78μL、0.61mmol）を加え、得られた溶液を30分間撹拌した。追加のヨウ化ナトリウム（62mg、0.42mmol）を加え、続いてクロロトリメチルシラン（78μL、0.61mmol）を加え、そして撹拌をさらに45分間続けた。反応物を、酢酸エチル（30mL）中に注ぎ入れ、そして10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、60から80% v/vへの酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出されるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン（83mg、65%）を得た。
HR-MS：C₂₆H₂₃IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値583.0837、実測値583.0833。

実施例2
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ2-Aにおいて、tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、そしてステップ2-Bにおいて、得られたフルオロカルボニルメチル-カルバミン酸tert-ブチル・エステルを、（（S）-1-フルオロカルボニル-2-フェニル-エチル）-カルバミン酸tert-ブチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載のものと同じ手順によって調製した。
HR-MS：C₁₉H₁₇IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値493.0367、実測値493.0368。

実施例3
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メチル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン（RO5153383-000）

ステップA及びBを、以下の手順（ステップ3-A）で置き換え、そしてその生成物をステップ3-Cにおいて使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。

ステップ3-A：N,N-ジメチルホルムアミド（6ml）中、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸（0.33g、1.5mmol）、4-ヨード-ベンゼン-1,2-ジアミン（0.35g、1.5mmol）、及びジイソプロピルエチル・アミン（0.8mL、4.5mmol）の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）中、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（0.71g、1.75mmol）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて12時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加えた後に、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、有機層を、炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、位置異性体の混合物、［（S）-1-（2-アミノ-4-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-メチル-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステルと［（S）-1-（2-アミノ-5-ヨード-フェニルカルバモイル）-2-メチル-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（0.65g、100%）を得た。
LC-MS：C₁₆H₂₄N₃O₃［M＋H⁺］についての計算値434、実測値434。
LC-MS：C₂₂H₂₃IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値534、実測値534。

実施例4
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1R,2R）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メトキシ-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ4-Aにおいて、（2S,3R）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用したことを除いて、実施例3に記載したものと同じ方法によって調製した。
LC-MS：C₂₂H₂₃IN₄O₅［M＋H⁺］についての計算値551、実測値551。

実施例5
3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物

（i）ステップ5-Eにおいて、tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の代わりに使用したこと；（ii）ステップ5-Gからの未精製の生成物を調製用の逆相HPLCクロマトグラフィーによって精製し、そして、精製した3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオンを対応するトリフルオロ酢酸塩として単離したこと、及び（iii）ステップHを省略したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₁₈H₁₅IN₄O₂［M＋H⁺］についての計算値447.0313、実測値447.0314。

実施例6
（R）-3-［（S）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ6-Aにおいて、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（4-フルオロ-フェニル）-プロピオン酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₆H₂₂FIN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値601.0743、実測値601.0745。

実施例7
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-（4-メトキシ-フェニル）-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ7-Aにおいて、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（4-メトキシ-フェニル）-プロピオン酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₇H₂₅IN₄O₅［M＋H⁺］についての計算値613.0943、実測値613.0941。

実施例8
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-チオフェン-2-イル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ8-Aにおいて、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用したことを除いて、実施例3に記載したものと同じ方法によって調製した。
LC-MS：C₂₄H₂₁IN₄O₄S［M＋H⁺］についての計算値589、実測値589。

実施例9
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン

（i）ステップ9-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したこと；（ii）ステップ9-Eにおいて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の代わりに使用したこと、及び（iii）ステップHを省略したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₅H₂₁IN₄O₂［M＋H⁺］についての計測値537.0782、実測値537.0780。

実施例10
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-（4-メトキシ-フェニル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ10-Eにおいて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-メトキシ-フェニル）-酢酸を、ステップ5における（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸のかわりに使用したことを除いて、実施例9に記載したものと同じ方法によって調製した。ヨードメタンを、N,N-ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-2-クロロ-アセトアミドの代わりに使用したことを除いて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-メトキシ-フェニル）-酢酸を、実施例14のステップ14-Kに記載のとおり調製した。
HR-MS：C₂₆H₂₃IN₄O₃［M＋H⁺］についての計算値567.0888、実測値567.0887。

実施例11
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ11-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₇H₂₅IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値597.0993、実測値597.0992。

実施例12
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

（i）ステップ12-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したこと；（ii）ステップ12-Eにおいて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の代わりに使用したこと、及び（iii）ステップHを省略したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。1-ブロモ-2-メトキシエタンを、N,N-ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-2-クロロ-アセトアミドの代わりに使用したことを除いて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸を実施例14のステップ14-Kに記載のとおり調製した。
HR-MS：C₂₈H₂₇IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値611.1150、実測値611.1152。

実施例13
2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-N,N-ジメチル-アセトアミド

（i）ステップ13-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したこと；（ii）ステップ13-Eにおいて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル）-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の代わりに使用したこと、及び（iii）ステップHを省略したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミドを、2-（2-ヨード-エトキシ）-2-メチル-プロパンの代わりに使用したことを除いて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル）-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の調製に関する実施例1のステップ1-Eに記載したものと同じ方法によって調製した。ジメチルアミンを、ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］アミンの代わりに使用したことを除いて、2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミドを、実施例14のステップ14-Jに記載のとおり調製した。
HR-MS：C₂₉H₂₈IN₅O₄［M＋H⁺］についての計算値638.1259、実測値638.1260。

実施例14
N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-アセトアミド

（i）ステップ14-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したこと；（ii）ステップ14-Eにおいて、（R）-［4-（｛ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-カルバモイル｝-メトキシ）-フェニル］-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸（ステップ14-I〜14-Kを含め以下に記載のとおり調製した）を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-［4-（2-tert-ブトキシ-エトキシ）-フェニル］-酢酸の代わりに使用したこと；（iii）ステップ14-Fにおける、｛［4-（｛tert-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-カルバモイル｝-メトキシ）-フェニル］-［1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピルカルバモイル］-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチル・エステルの脱保護を、ステップ14-Lにおいて以下に記載したとおり実施したこと；（iv）ステップ14-Gの環化を実施する前に、2-アミノ-2-（4-｛［ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-カルバモイル］-メトキシ｝-フェニル）-N-［1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-アセトアミド内のジオール官能基を、ステップ14-Mにおいて以下に記載のとおり一時的に保護したこと；（v）ステップ14-Gにおける環化に続いて、N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-アセトアミドのジオール官能基を、ステップ14-Nにおいて以下に記載したとおり改変ワークアップ手順を用いて遊離させたこと、及び（vi）ステップHを省略したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。

ステップ14-I：ジエタノールアミン（5.0g、46.60mmol）、tert-ブチルジメチルシリル・クロライド（14.33g、93.20mmol）、及びイミダゾール（6.35g、93.20mmol）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（60mL）中に溶かし、そして周囲温度にて16時間撹拌した。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（200mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3×200mL）、飽和塩水（200mL）で洗浄し、そして水層を酢酸エチル（200mL）によって逆抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-アミン（10.05g、64.5%）を得た。

ステップ14-J：塩化クロロアセチル（1.1g、9.55mmol）及び炭酸カリウム（2.638g、19.09mmol）を、乾燥ジクロロメタン（80ml）中に溶かし、そして氷‐塩浴中で冷やした。これに、乾燥ジクロロメタン（10ml）中、ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］アミン（3.353g、9.545mmol）を10分間かけて加えた。その反応混合物を、氷浴中で2時間撹拌した。その混合物を、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次に1.5Nの硫酸水素カリウム水溶液（2×100mL）と塩水（100ml）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（2×100mL）によって逆抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、N,N-ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-2-クロロ-アセトアミド（3.8g、87.4%）を得た。

ステップ14-K：（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-（4-ヒドロキシ-フェニル）-酢酸（1.0g、3.741mmol）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中に溶かし、そして氷浴中で冷やした。これに、鉱油中、水素化ナトリウムの60%分散液（344mg、8.604mmol）を分割して加えた。次に、その混合物を、0.5時間で10℃まで温め、氷浴中で冷やし、そしてN,N-ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-2-クロロ-アセトアミド（2.13g、4.67mmol）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）中にゆっくり加えた。その反応混合物を、周囲温度に温め、そして一晩撹拌した。1H NMRによる反応混合物の分析では、生成物への75%の変換を示した。反応混合物を、氷浴中で冷やし、鉱油中、水素化ナトリウムの60%分散液（68mg、0.748mmol）を加えた。数分後、N,N-ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-2-クロロ-アセトアミド（0.46g、0.426mmol）を加えた。反応混合物を、1時間かけて周囲温度まで温めた。次に、反応混合物を、水（50ml）中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル（2×50mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、水（50mL）と塩水（50mL）で洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、（R）-［4-（｛ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-カルバモイル｝-メトキシ）-フェニル］-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸（2.2g、45.9%）を得、それをさらなる精製なしでステップ14-Eに使用した。

ステップ14-L：｛［4-｛ビス-［2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-エチル］-カルバモイル｝-メトキシ）-フェニル］-［1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピルカルバモイル］-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（270mg、0.27mmol）を、乾燥ジクロロメタン（6mL）中で溶かし、そして氷浴中で冷やした。撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（3.12mL、40.5mmol）を加えた。反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮し、ジクロロメタン（1mL）中に溶かし、そして未精製のトリフルオロ酢酸塩を、エーテル（5mL）及びペンタン（10mL）を用いて沈殿させた。沈殿物を、粉砕し、次に濾過した。固体を、ジクロロメタン（50mL）中に入れ、テトラヒドロフランを加えて、透明溶液を作った。その溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×50ml）で洗浄し、層を分離し、そして水層をジクロロメタン（4×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。得られた固体を、エーテル（1mL）及びペンタン（5mL）の混合物と共に粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、（R）-2-アミノ-2-（4-｛［ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-カルバモイル］-メトキシ｝-フェニル）-N-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-アセトアミド（170mg、93.8%）を得た。

ステップ14-M：（R）-2-アミノ-2-（4-｛［ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-カルバモイル］-メトキシ｝-フェニル）-N-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-アセトアミド（170mg、0.253mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（3.4mL）中に溶かし、そして氷浴中で冷やした。この溶液に、トリエチルアミン（176.3μL、1.265mmol）を加え、続いて塩化トリメチルシリル（132μL、1.012mmol）を加えた。0.5時間後に、別の2.5当量のトリエチルアミン（88μL、0.63mmol）及び2当量の塩化トリメチルシリル（66μL、0.506mmol）を加えた。反応混合物を、0℃にてさらに1.5時間撹拌し、次に反応混合物を、酢酸エチル（40mL）中に注ぎ入れ、そして塩水（3×25mL）で洗浄した。次に、合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、（R）-2-アミノ-2-（4-｛［ビス-（2-トリメチルシラニルオキシ-エチル）-カルバモイル］-メトキシ｝-フェニル）-N-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-アセトアミド（190mg、92%）を得た。

ステップ14-N：ジホスゲンを用いた（R）-2-アミノ-2-（4-｛［ビス-（2-トリメチルシラニルオキシ-エチル）-カルバモイル］-メトキシ｝-フェニル）-N-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-アセトアミドの環化が完了し、そしてその反応混合物を（実施例1のステップ1-Gに記載したように）酢酸エチルと氷／水の間で分配した後に、1Nの塩酸水溶液（20mL）を、酢酸エチル抽出物に加え、そしてその混合物を周囲温度にて15分間撹拌した。層を分離し、水層を、酢酸エチル（2×50mL）によって抽出し、そして塩水（50mL）で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。未精製の生成物を、ジクロロメタン中、0から10% v/vへのメタノールで溶出されるシリカゲルを使用した勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を、合わせ、そして濃縮して、固体を得、それをジクロロメタン／エーテルの1：1 v/v混合物（1mL）と共に粉砕した。その懸濁液を、1時間撹拌し、次に濾過し、乾燥させて、N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-アセトアミド（30mg、27.7%）を得た。
HR-MS：C₃₁H₃₂IN₅O₆［M＋H⁺］についての計算値698.1470、実測値698.1468。

実施例15
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ15-Eにおいて、（R）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸の代わりに使用したことを除いて、実施例9に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₂H₂₃IN₄O₂［M＋H⁺］についての計算値503.0939、実測値503.0936。

実施例16
（R）-5-シクロヘキシル-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ16-Eにおいて、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸を、（R）-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸の代わりに使用したことを除いて、実施例9に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₅H₂₇IN₄O₂［M＋H⁺］についての計算値543.1252、実測値543.1252。

実施例17
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-シクロプロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ17-Aにおいて、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₁H₁₉IN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値519.0524、実測値519.0522。

実施例18
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］- 5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ18-Bにおいて、4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-ヨード-ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに使用したことを除いて、実施例11に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₇H₂₅BrN₄O₄［M＋H⁺］についての計算値549.1132、実測値549.1132。

実施例19
（R）-3［（S）-1-（5-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ19-Bにおいて、4-シクロプロピル-ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-ヨード-ベンゼンー1,2-ジアミンの代わりに使用したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。4-シクロプロピル-ベンゼン-1,2-ジアミンを、ステップ19-I及び19-Jにおいて以下に記載したとおり調製した。

ステップ19-I：4-ブロモ-2-ニトロアニリン（2.17g、10mmol）、シクロプロピルボロン酸（1.12g、1.30mmol）、リン酸カリウム（7.42g、35mmol）、酢酸パラジウム（II）（120mg、0.5mmol）、及びシクロヘキシルホスフィン（280mg、1mmol）を、トルエン（40mL）及び水（2mL）中で合わせ、そして油浴中で100℃にて16時間加熱した。混合物を冷まし、そして混合物を、ジクロロメタン及び水と共に粉砕した。得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液の有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濃縮によりオイルを得、それをシリカゲル（ヘキサン中、30% v/vのエチルエーテル）を用いてクロマトグラフィー分離した。より速く移動する化合物を回収し、そしてその溶媒を濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。そのオイルを、熱ヘキサン／酢酸エチル中に溶かし、そして冷ますことにより、オレンジ色の針状結晶として4-シクロプロピル-2-ニトロアニリン（333mg、1.87mmol、19%）を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ_H 7.81（s, 1H）、7.13（d, 1H）、6.70（d, 1H）、5.91（br s, 2H）、1.81（m, 1H）、0.90（m, 2H）、0.61（m, 2H）ppm。

ステップ19-J：4-シクロプロピル-2-ニトロアニリン（178mg、1mmol）を、無水メタノール（6mL）中に溶かし、そして亜鉛粉末（200mg、3.1mmol）及び塩化アンモニウム（800mg、15mmol）を加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空内で濃縮した。残渣を、水（30mL）とジクロロメタン（30mL）の間で分配した。有機層は分離し、そして水層をジクロロメタン（15mL）によって2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空内で濃縮して、茶色の固体として4-シクロプロピル-ベンゼン-1,2-ジアミンを得、それをさらなる精製なしで使用した（130mg、88%）。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ_H 6.61（d, 1H）、6.46（m, 1H）、3.10（br s, 4H）、1.76（m, 1H）、0.84（m, 2H）、0.58（m, 2H）ppm。
HR-MS：C₂₉H₂₈N₄O₄［M＋H⁺］についての計算値497.2184、実測値497.2182。

実施例20
（R）-3-［（S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ20-Cを実施した後、且つ、ステップ20-Dを実施する前に、以下の2つのステップ（ステップ20-I及びステップ20-J）を実施したことを除いて、実施例1に記載したものと同じ方法によって調製した。

ステップ20-I：封管装置内で、N,N-ジメチルホルムアミド（7mL）中、［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（100mg、0.216mmol）、ヨウ化銅（I）（8mg、0.043mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（15mg、0.022mmol）の溶液を、乾燥窒素によって脱気した。黄色の混合物を、室温にてさらに5分間撹拌し、次にトリエチルアミン（90μL、0.648mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（92μL、0.648mmol）を加え、そして得られた溶液をもう一度脱気した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した後に、深赤色〜黒色の溶液を生じた。この混合物を、室温にて一晩撹拌したままにし、その後、水（50mL）と酢酸エチル（50mL）が入った分液漏斗中に注ぎ入れた。水層を、分離し、酢酸エチル（20mL）によって2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（10mL）を使用し、且つ、ヘキサン中、10から100% v/vへの酢酸エチルで勾配溶出されるシリカゲル・カラムに供して、［（S）-2-フェニル-1-（6-トリメチルシラニルエチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（90mg、96%）を得た。

ステップ20-J：室温にて、メタノール（10mL）中、［（S）-2-フェニル-1-（6-トリメチルシラニルエチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（90mg、0.208mmol）の溶液に、微粉化した無水炭酸カリウム（258mg、1.87mmol）を加えた。得られた不均一な混合物を、LC/MSで反応が完了したことが示されるまで室温にて撹拌した。次に、溶媒を留去し、得られた残渣を、1：1 v/vの水／酢酸エチル（全量50mL）中で分配し、水層を、分離し、そして酢酸エチル（20mL）によって2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。黄色がかった残渣を、ジクロロメタン（10mL）を使用し、且つ、ヘキサン中、10から75% v/vへの酢酸エチルで勾配溶出されるシリカゲル・カラムに供して、［（S）-1-（6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチル・エステル（54mg、72%）を得た。
HR-MS：C₂₈H₂₄N₄O₄［M＋H⁺］についての計算値481.1871、実測値481.1870。

実施例21
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン

ステップ21-Aにおいて、（2S,3S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-酪酸を、（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例20に記載したものと同じ方法によって調製した。
HR-MS：C₂₉H₂₆N₄O₄［M＋H⁺］についての計算値495.2027、実測値495.2028。

Claims

以下の式（I）：

｛式中、
R1は、ハロゲン、エチニル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、水素及びCH（R3）（R4）から成る群から選択され；
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5は、水素であるか、又は、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒に低級シクロアルキルを形成し；
R6は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
R1が、ブロモ、ヨード、エチニル、及びC3〜C6シクロアルキルから成る群から選択され；
R2が、水素及びCH（R3）（R4）から成る群から選択され；
R3が、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリール（ここで、上記ヘテロアリール基は少なくとも1つの硫黄原子又は窒素原子を含む。）から成る群から選択され；
R4が、水素及びC1〜C3アルキルから成る群から選択され；
R5が、水素であるか、又は、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒に低級シクロアルキルを形成し；
R6が、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、並びに医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
R6が、2-プロピル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-（O（CH2）2OH）-フェニル、4-（O（CH2）2OCH3）-フェニル、4-（OCH2C（O）N（CH3）2）-フェニル、及び4-（OCH2C（O）N（（CH2）2OH）2）-フェニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R1が、シクロプロピル、エチニル、-I、及び-Brから成る群から選択され；
R2が、水素及び-CH（R3）（R4）から成る群から選択され；
R3が、メチル、メトキシ、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、及び2-チオフェニルから成る群から選択され；
R4が、水素及びメチルから成る群から選択され；
R5が、水素であるか、又は、R2及び、R2とR5が結合している炭素、と一緒にシクロプロピルを形成し；
R6が、水素、2-プロピル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-（O（CH2）2OH）-フェニル、4-（O（CH2）2OCH3）-フェニル、4-（OCH2C（O）N（CH3）2）-フェニル、及び4-（OCH2C（O）N（（CH2）2OH）2）-フェニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
以下の：
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メチル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1R,2R）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-メトキシ-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物；
（R）-3-［（S）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-（4-メトキシ-フェニル）-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-チオフェン-2-イル-エチル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-（4-メトキシ-フェニル）-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-N,N-ジメチル-アセトアミド；
N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-（4-｛（R）-1-［（1S,2S）-1-（6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル｝-フェノキシ）-アセトアミド；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-シクロヘキシル-3-［（1S,2S）-1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-3-［1-（5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-シクロプロピル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（1S,2S）-1-（6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（S）-1-（5-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；
（R）-3-［（S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-エチル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン；及び
（R）-3-［（1S,2S）-1-（5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル）-2-フェニル-プロピル］-5-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-フェニル］-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
請求項1に記載の式（I）によって表される化合物の製造方法であって、クロロギ酸トリクロロメチルの存在下、以下の式（10）：

｛式中、すべての置換基が、請求項1で与えられた意味を持つ。｝によって表される化合物を反応させて、式（I）によって表される対応する化合物を得ることを含んでなる前記製造方法。
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つを、医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
医薬品としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
癌、特に固形腫瘍、より特に乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍の治療向け医薬品としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
癌、特に固形腫瘍、より特に乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍の治療向け医薬品の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
これまでに本明細書中に実質的に記載した新規化合物、工程、方法、及び使用。