JP2010529479A - ＦＴＩ感受性に対するヒストンＨ２Ａｘ（ＨＨ２Ａｘ）バイオマーカー - Google Patents

Abstract

本発明は、例えば、ロナフェルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０Ｋのようなファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に対する細胞の感受性を予測するための方法に関する。この方法は、１つ以上の悪性細胞を上記阻害剤と接触させた後に、この悪性細胞が、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示すか否かを決定する工程を包含する。

Description

本出願は、米国仮特許出願番号第６０／９４３，３５３号；２００７年６月１２日に出願；の利益を主張し、この仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般に、腫瘍のＦＴＩに対する感受性を予想する方法に関する。

（発明の背景）
ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＰＴ）阻害剤（ＦＴＩ）は、癌性状態の処置および予防における最近の注目領域の１つである。実際、いくつかのＦＴＩが、現在、臨床開発中であるか、または上市されている。そのようなＦＴＩの例として、ロナファルニブ(Ｓａｒａｓａｒ^ＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ)、およびチピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）がある。

所定のＦＴＩに対して応答すると思われる腫瘍を持つ患者の選択もまた注目されている、何故なら、それは、上記阻害剤の非応答患者に対する役に立たない投与の機会を減少させるからである。そのような役に立たない投与は、金銭と時間の両方を浪費する。時間が重要であるとき、例えば、攻撃的な腫瘍の場合には、できる限り早急に効果的治療を見つけることが特に重要である。そのような患者の選択の別の利益は、患者コンプライアンスと関係している。所定のＦＴＩ療法が、彼らの特定の腫瘍に対して効果的であるようであることを確信した患者は、処方されたＦＴＩレジメンを経時的に続けたい意向を示すであろう。１つ以上の特定遺伝子の発現のような、ＦＴＩに対する応答性に関連する腫瘍特異的性質は、そのＦＴＩに感受性である可能性のためのバイオマーカーとして使用され得る。したがって、そのようなバイマーカーの何れかを発現している腫瘍を患う患者は、ＦＴＩを用いた処置のために選択され得る。患者の選択のこのアプローチは、その他の癌処置と組み合わせて首尾良く採用されてきている。例えば、Ｂｕｎｎらは上皮成長因子レセプター(ＥＧＦＲ)チロシンキナーゼ阻害剤(非特許文献１)による処置のために、非小細胞肺癌を持つ患者に対する選択基準を報告している。Ｈａｎらはゲフィチニブに対する感受性の可能性を指し示すマーカー(ＥＧＦＲ変異、Ｋ−Ｒａｓ変異、及びＡｋｔリン酸化)を同定した(非特許文献２)。

Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：３６５２-３６５６(２００６) Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：２５３８-２５４４(２００６)

現在、ＦＴＩ感受性の可能性を示すバイオマーカー同定技術の必要性がある。本発明は、病院または意思の診療所で使われ得る例えば、患者の選択またはＦＴＩ感受性予想のための便利なＦＴＩ感受性のためのバイオマーカーを提供する。

本発明はこの必要性およびその他の必要性を、例えば所定のＦＴＩに感受性であるかまたはその可能性のある疾患または医学的状況、例えば癌などを持つ患者を識別するために有用な方法および組成物を提供することによって取り扱う。

本発明は悪性細胞(例えば乳腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍、脳腫瘍、尿道腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍などの腫瘍であるか、または慢性骨髄性白血病などの癌性状態を仲介する)のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤(例えばロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；

)に対する感受性を評価する方法を提供し、１つ以上の上記細胞が上記阻害剤との接触の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示すか否かを決定する工程を包含し、ここで、上記細胞が上記増加した発現が観察される場合に感受性であると決定される。本発明の一実施形態において、上記方法はさらに、上記悪性細胞が感受性であると決定される場合、上記悪性細胞を含む患者の身体に必要に応じてさらなる治療剤(例えばテモゾロミド、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体、アナストラゾール、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン、およびゲムシタビン)と共に治療上有効量の上記阻害剤を投与する工程を含む。上記悪性細胞はインビトロの供給源(例えばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ(ＡＴＣＣ))またはインビボ供給源(例えば患者の身体にある腫瘍または白血病のような非固形癌を持った患者からの血液サンプル)から取得し得る。上記リン−ヒストンＨ２Ａｘは例えばウエスタンブロット分析によって測定され得る。本発明の一実施形態において、上記方法は、（ａ）未だ上記阻害剤で処置されていない被験体の身体から１つ以上の悪性細胞のサンプルを得る工程；（ｂ）上記悪性細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程；（ｃ）上記被験体を上記阻害剤で処置する工程；（ｄ）上記阻害剤で処置された該被験者の身体から、１つ以上の上記悪性細胞の第２のサンプルを得る工程；（ｅ）上記阻害剤で処置された上記被験体から得られた細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程であり、ここで、上記処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現が増加することが観察される場合に、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される、工程を含む。本発明の一実施形態において、上記悪性細胞が感受性であると決定される場合、上記被験体は、必要に応じてさらなる治療剤(例えばテモゾロミドのような抗癌剤、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体、アナストラゾール、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン、およびゲムシタビン)と共に、治療上有効量の上記阻害剤を投与される。

本発明はまた、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤による処置のための、悪性細胞をもつ被験体を選択する方法を提供し、例えば上記のように上記阻害剤に対する感受性を評価する工程を含み、ここで上記細胞が感受性であると決定される場合に該被験体が選択される。本発明の一実施形態において、被験検体が選択された後、上記被験体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が投与される。

本発明はまた、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に感受性であるかまたは感受性の可能性がある悪性細胞をもつ被験体を識別する方法を提供し、この方法は、上記阻害剤に対する感受性を評価する工程を含み、ここで上記細胞が感受性であると決定される場合に該被験体が識別される。本発明の一実施形態において、被験検体が識別された後、上記被験体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が投与される。

本発明はさらに、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤による腫瘍または癌性状態を処置する方法を提供し、この方法は、上記腫瘍中に存在するかまたは上記癌性状態を仲介する悪性細胞の上記阻害剤に対する感受性を評価する工程と、上記細胞が感受性と決定される場合に、上記被験体に治療上有効な投与量の上記該阻害剤を投与することによる治療を継続する工程を含む。

本発明はまた、腫瘍を持つ被験体のための治療方法を選択する方法を提供し、この方法は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に対する感受性を評価する工程を含み、ここで、上記細胞が感受性であると決定される場合に、上記阻害剤が治療として選択される。本発明の一実施形態においてはさらに、上記阻害剤が治療薬として選択された後に、上記被験体は、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が投与される。

本発明の範囲はさらに、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤治療法または、その薬学的に許容され得る組成物を通知する方法を含み、この方法は、標的の聞き手に、上記阻害剤での初期の処置の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す悪性細胞によってその腫瘍または癌性状態が仲介される患者または患者集団を処置するための該阻害剤または組成物の使用を促進する工程を含む。

本発明はまた、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤及び薬学的に受容可能なキャリア；および上記薬剤または薬学的組成物が、上記該阻害剤による初期の処置の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す悪性細胞を含む腫瘍または該悪性細胞によって仲介される癌性状態を有する患者を処置するために適応されることを述べるラベル、を一緒にパッケージして含む製品を提供する。

また本発明によって提供されるものとして、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤または、薬学的組成物の製造方法があり、これには、上記阻害剤または薬学的組成物、および上記阻害剤または薬学的組成物は、上記阻害剤での初期処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加したレベルを発現する悪性細胞からなる腫瘍または上記悪性細胞によって仲介される癌性状態を有する患者を処置するために適応されることを指摘するラベル、をパッケージ中に組み合わせて包含している。

ロナファルニブ(３３６)、ＤＭＳＯ、またはロナファルニブの不活性エナンチオマー(３３７)による処置を受けた後の、乳房および卵巣腫瘍細胞中の総ヒストンＨ２Ａｘ及びリン酸化ヒストンＨ２Ａｘ発現のウエスタンブロット分析。 ロナファルニブ(３３６)、ＤＭＳＯ、またはロナファルニブの不活性エナンチオマー(３３７)による処置を受けた後の、膵臓および前立腺腫瘍細胞中の総ヒストンＨ２Ａｘ及びリン酸化ヒストンＨ２Ａｘ発現のウエスタンブロット分析。 ロナファルニブ(３３６)、ＤＭＳＯ、またはロナファルニブの不活性エナンチオマー(３３７)による処置を受けた後の結腸および脳腫瘍細胞中の総ヒストンＨ２Ａｘ及びリン酸化ヒストンＨ２Ａｘ発現のウエスタンブロット分析。 ＤＭＳＯ、ロナファルニブ(３３６)、またはロナファルニブの不活性エナンチオマー(３３７)、または構造的に無関係のＦＴＩ(ＳＵ−ＦＴＩ)による処置を受けた後のロナファルニブ感受性のヒト乳房アデノカルチノーマ細胞株ＭＣＦ−７中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘ発現のウエスタンブロット分析。

(発明の詳細な説明)
本発明は腫瘍がＦＴＩに感受性か否かを決定する方法を提供する。ＦＴＩに感受性を示す悪性細胞は上記ＦＴＩとの接触の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示し；一方、ＦＴＩ耐性細胞はリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加したレベルを示さない傾向があることが発見されている。このＦＴＩ感受性及び耐性の悪性細胞の性質は、迅速かつ簡便なＦＴＩ感受性についてのマーカーを提供する。このマーカーを用いて、腫瘍を患った被験体を扱う医師は、上記被験体の腫瘍はＦＴＩ感受性であるか、そして、また、従って、ＦＴＩ処置レジメンがその特定被験体に適切であるか否かの迅速な、簡便な、固有の予測をし得る。この方法はＦＴＩ処置を複数週あるいは月に亘って受けている被験体中の腫瘍サイズ及び転移をモニターする代替法よりもはるかにより簡便である。一般に、上記方法は上記被験体の腫瘍または癌性状態の細胞によって示されるリン酸化ヒストンＨ２Ａｘのレベルの初期決定をする工程、続いて上記患者にＦＴＩによる初期の処置過程を提供する工程、続いて、再び、上記細胞によって示されるリン酸化ヒストンＨ２Ａｘのレベルを決定する工程を包含する。上記リン酸化ヒストンＨ２Ａｘのレベルが初期のＦＴＩ処置の後に増加する場合は、上記医師は上記ＦＴＩ処置レジメンを継続する決定をし得る。

用語「被験体」または「患者」などはその類用語はヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラット、マウス、ウサギ、サルおよび類人猿を含む哺乳類のような動物を包含する。

用語「ＦＰＴ」はファルネシルプロテイントランスフェラーゼである。用語「ＦＴＩ」はファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤である。

本発明の一実施形態において、細胞の成長または生存率または転移能が任意の検出可能な程度に減少する場合には、その細胞はファルネシルプロテイントランスフェラーゼに対し、感受性または応答性である。本発明の一実施形態において、ＦＴＩに対するＩＣ５０が約１０００ｎＭ未満(例えば７５０ｎＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１ｎＭ、２ｎＭ、または３ｎＭまたはそれ以下)の場合には、細胞はＦＴＩ感受性であり、上記ＩＣ５０が約１０００ｎＭまたはそれ以上の場合には上記細胞はＦＴＩ耐性である。

（バイオマーカーとそれらの使用）
本発明はＦＴＩ感受性のためのマーカーとしてリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの使用を含む。ＨＨ２Ａｘは既知の遺伝子である。本発明の一実施形態において、ヒストンＨ２Ａｘは次のアミノ酸配列を含む：

（配列番号１：必要に応じてＮ末端メチオニンを欠く）
例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベース受託番号Ｐ１６１０４を参照のこと。

本発明の一実施形態において、リン−ヒストンＨ２ＡＸまたはリン−ヒストンＨ２Ａｘまたはリン酸化ヒストンＨ２Ａｘなどは、１つ以上のリン酸化されたアミノ酸を含む。そのようなリン酸化されたアミノ酸は任意の利用可能な位置において、例えば、任意のセリン(例えばヒストンＨ２ＡｘがＮ−末端メチオニンを含む場合はセリン１４０；上記メチオニンを欠く場合はセリン１３９)、スレオニン、またはチロシンであり得る。

ＦＴＩへの暴露の後に、細胞がリン−ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示すことの決定は、本発明の一実施形態において、上記ＦＴＩとの接触以前のそのタイプの細胞(例えば同じ腫瘍由来)と比較して行われる。本発明の一実施形態において、ＦＴＩ処理の後に上記発現がいかなる検出可能な程度まで(例えば１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％の増加)増加することが観察される場合には、リン−ヒストンＨ２Ａｘの発現が誘導されたと考えられる。本発明の一実施形態において、ＦＴＩ処理の後に、アッセイされる細胞(または複数細胞)中に、少なくともＦＴＩ処理前に存在する量の約２．２から６．５倍(例えば少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍)量が存在する場合に、リン−ヒストンＨ２Ａｘは誘導されたと考えられる。本発明の一実施形態において、発現されたリン−ヒストンＨ２Ａｘのレベルは、評価がなされる場合(ＦＴＩ処理の前および／または後に)、総ヒストンＨ２Ａｘの量に対して標準化する。本発明の一実施形態において、標準化は、上記リン−ヒストンＨ２Ａｘの量を上記総ヒストンＨ２Ａｘの量で割り算することによって、行う。

本発明の特定の実施形態において、腫瘍中の悪性細胞のＦＴＩ感受性は、インビボ法により評価または決定され得、そのインビボ法は、例えば、（ａ）未だ上記ＦＴＩで処置されていない被験体中の腫瘍あるいは癌性状態を仲介する悪性細胞を得る工程；（ｂ）上記悪性細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程；（ｃ）上記被験体を上記ＦＴＩで処置する工程；（ｄ）再度上記ＦＴＩで処置された後の上記被験体から、１つ以上の上記悪性細胞を得る工程；および（ｅ）再度、上記細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程を包含する。この方法において、上記ＦＴＩ処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現が増加することが観察される場合に、上記腫瘍または癌性状態を仲介する悪性細胞は、上記ＦＴＩに感受性であると決定する。

本発明の別の特定の実施形態において、腫瘍中の悪性細胞のＦＴＩ感受性をインビトロ法により評価あるいは決定し得、この方法において、例えば、（ａ）未だ上記ＦＴＩで処置されていない被験体から得られる腫瘍から成長／培養する悪性細胞を得る工程；（ｂ）上記悪性細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程；(ｃ)上記と同じかまたは異なる悪性細胞(例えば、初期成長あるいは培養細胞由来のその他の悪性細胞)とＦＴＩを接触させる工程；（ｄ）上記ＦＴＩと接触した後の上記細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を評価する工程を包含する。この方法において、腫瘍中の悪性細胞は、上記ＦＴＩとの接触の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現増加が観察される場合に、上記ＦＴＩに感受性であると決定する。

ＦＴＩ感受性を評価または決定する方法はいくつかの異なる方法に適用され得、例えば、上記腫瘍をＦＴＩでの処理のために腫瘍をもつ被験体を選択する方法；ＦＴＩ感受性腫瘍をもつ被験体を識別する方法；腫瘍をＦＴＩで処理する方法；あるいは腫瘍をもつ被験体の治療または処置を選択する方法を含む。

ＦＴＩ治療のために被験体を選択する方法は例えば、(例えば本明細書中で考察されたように)上記被験体の腫瘍または上記被験体の癌性状態を仲介する悪性細胞のＦＴＩに対する感受性を評価する工程を含み、；ここで、上記細胞がＦＴＩ感受性と決定される場合に、上記被験体は選択される。

ＦＴＩ感受性を評価または決定する方法はまた、ＦＴＩに感受性の可能性がある悪性細胞を含む腫瘍、または悪性細胞に仲介される癌性状態をもつ被験体を識別する方法にも適用され得、この方法は(例えば本明細書中で考察されたように)上記悪性細胞のＦＴＩに対する感受性を評価する工程を包含し、；ここで、上記細胞がＦＴＩ感受性と決定される場合に、上記被験体が選択される。

腫瘍を処置方法は、本明細書中で考察された方法を使用し得、それによって腫瘍細胞がＦＴＩ感受性について評価される。例えば、本発明は、腫瘍をＦＴＩで処置する方法を包含し、この方法はＦＴＩに対する腫瘍中の悪性細胞の感受性を評価する工程および、上記細胞がＦＴＩ感受性であると決定される場合、上記ＦＴＩまたは薬学的組成物による治療を継続する工程を包含する。

本発明はさらに、腫瘍を含む被験体のための治療を選択する方法を包含し、この方法は、上記腫瘍中の悪性細胞のＦＴＩに対する感受性を評価する工程（例えば、本明細書中で考察した方法による)を含み；ここで、上記細胞がＦＴＩ感受性と決定された場合は上記ＦＴＩを選択する。

さらに、本発明は、標的の聞き手に、上記阻害剤での初期の処置の後に、その腫瘍がリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す患者または患者集団を処置するために、上記ＦＴＩまたはその薬学的組成物の使用を推進することにより、ＦＴＩ療法またはその薬学的に受容可能な組成物を通知する方法を包含する。このような方法は、印刷媒体、電子媒体(例えば、インターネットのウェブサイト及びｅｍａｉｌ)およびビデオ媒体(例えば、テレビコマーシャル)を含む任意の媒体による通知を含む。そのような通知を見た医師または医療専門家は、次いで、担当している被験体の腫瘍中の悪性細胞のＦＴＩ感受性の評価を、本明細書中で考察した方法を用いて行い得る。

本発明はさらに、上記ＦＴＩまたはその薬学的組成物が、上記阻害剤による初期の処置の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す腫瘍を有する患者を処置するために適応されることを述べるラベルを含むＦＴＩ（例えば、その薬学的組成物）を、一緒にパッケージして含む製品を提供する。

さらに、本発明は、上記ＦＴＩまたは薬学的組成物を製造するための方法を含み、パッケージ中に、上記ＦＴＩまたはその薬学的に受容可能な組成物、および上記阻害剤での初期処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加したレベルを発現する腫瘍を有する患者を処置するために適応されることを述べるラベルを、組み合わせことによる。

本明細書中で考察される患者の選択および処置の方法は、抗癌処置過程の進行を評価する従来の方法で補足され得る。例えば、一般的に、癌のサイズと進展は、完全な血液検査および代謝パネル、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャンまたはＣＡＴスキャン）Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）で、外科的手段で視覚的に、チミジンＰＥＴ走査（例えば、Ｗｅｌｌｓら、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７−１４（１９９６）を参照のこと）で、または、コンビネーション（フュージョンＰＥＴ／ＣＴ）で、；または当該分野で知られた他の方法によって決定され得る。

（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ））
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）が患者に投与される方法を包含する。用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」または「ＦＴＩ」は、ＦＴ活性（例えば、ｒａｓあるいはＦＰＴの任意の他の基質のファルネシル化；Ｈｉｇｈｔｏｗｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ（２００１）３６０：６２５−６３１を参照のこと）を任意の検出可能な程度に阻害する任意の物質を含む。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩはロナファルニブ（

）

；ＢＭＳ−２１４６６２（

；Ｈｕｎｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））
；チピファルニブ（

；Ｇａｒｎｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２））、
；ＢＭＳ−３１６８１０（

；Ｌｏｍｂａｒｄｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄｉ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（７）：１８９５−１８９９（２００５））、

、またはマヌマイシンＡ

（薬学的組成物、投与量および投与）
本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼで仲介される任意の医学的症状（例えば、癌のような任意の過増殖性疾患）を、ＦＴＩまたはその薬学的に受容可能なキャリアを含むその薬学的組成物を投与することにより、処置または予防するための方法を包含する。

本発明の一実施形態において、本発明の方法によって処置可能な医学的症状は、
乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍である。処置可能な医学的症状は腫瘍および癌性状態を包む。癌性状態は、悪性、または被験体の身体の中に悪性細胞が存在することによって特徴づけられる状態を包むが、腫瘍の存在は必ずしも必須ではない。例えば、癌性状態は白血病（例えば、ＣＭＬ）のような血液癌を包む。

本発明は、患者の中の腫瘍、例えば、乳房または卵巣腫瘍の感受性を評価、または癌性状態を仲介する悪性細胞、例えばＣＭＬ患者由来の血液細胞、の評価を包含する。

用語「乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病、およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍」は、そのような医学的症状段階の任意の様々な特殊型を包む。例えば、用語「乳房腫瘍」は、乳管カルチノーマ、小葉カルチノーマ、乳首のページェット病、ＢＲＣＡ１−中介性乳癌、及びＢＲＣＡ２−中介性乳癌を含む。用語「卵巣腫瘍」は、上皮卵巣腫瘍、胚細胞卵巣癌、および性索間質卵巣腫瘍を含む。用語「膵臓腫瘍」は、外分泌腫瘍（例えば、膵管腺腫、嚢胞性腫瘍、細葉細胞腫瘍、およびサルコーマ）、内分泌腫瘍（例えば、ガストリノーマ、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、ビポーマ、およびグルカゴノーマ）および、膵臓リンホーマを含む。例えば、用語「前立腺腫瘍」は、腺腫、および前立腺上皮内新形成（ＰＩＮ）を含む。用語「結腸腫瘍」は、腺腫および平滑筋肉腫を含む。用語「脳腫瘍」は、グリア芽腫、グリオーマ、および星細胞腫を含む。用語「尿路腫瘍」は、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、および腎杯癌を含む。用語「非小細胞肺腫瘍」は、扁平上皮癌、腺腫、および大細胞未分化癌を含む。用語「慢性骨髄性白血病」は、フィラデルフィア染色体（Ｒｈ１）異常を持つ、あるいは持たないその疾患を含む。

配合物に関する全般的な情報に関しては、以下を参照すること、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編集）（１９９０）、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓら、（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、（編集）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら、（編集）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ａ． Ｗａｌｔｅｒｓら、（編集）（２００２）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｏｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１１９巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ．また米国特許番号６，６３２，４５５；および欧州特許番号１０３９９０８も参照のこと。

本発明の明細書中に記載されたＦＰＴ阻害剤の薬学的組成物を調製するために用いられる、不活性の、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体の製剤は、粉剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤を含む。これらの粉剤と錠剤は、本発明の一実施形態において、約５〜約７０％のＦＴＩを含有し得る。固体のキャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、および／または乳糖である。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセルは、本発明の一実施形態において、経口投与に適した固体の投与形態で使用され得る。

本発明の一実施形態において、坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスは最初に融解され、そして攪拌によるようにＦＴＩはその中に均一に分散される。溶融した均一化混合物は、続いて、適切なサイズの鋳型に流し込み、冷やされ、それによって固められる。

液体製剤は、本発明の一実施形態において、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非経口注射のための水、または水−プロピレングリコール液をあげ得る。液体製剤はまた、本発明の一実施形態において、経鼻投与のための溶液を包み得る。

噴霧に適したエアロゾル製剤は、本発明の一実施形態において、不活性の圧縮ガスのような、薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る、溶液および粉末形態中の固体物を含み得る。

また、本発明の一実施形態において、使用僅か前に、経口または非経口投与いずれかのための液体製剤への転換のために意図される固体調製物も含まれる。そのような液体形態は、本発明の一実施形態において、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。

本明細書において記載される上記ＦＰＴ阻害剤はまた、本発明の一実施形態において、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物はクリーム、ローション、アエロゾル、および／または、エマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のための当該分野で従来から知られている経皮的マトリックスパッチまたはリザーバータイプの中に包含され得る。

本発明の一実施形態において、上記ＦＰＴ阻害剤は経口的に投与される。本発明の一実施形態において、上記薬学的製剤は、単位投薬量形態である。そのような形態において、上記製剤は、適切な量のＦＴＩ、例えば、所望の目的を果たすために有効な量を含有する単位投薬量に分割される。

本発明の一実施形態において、製剤の単位投薬量中のＦＴＩの量は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇから３００ｍｇまで、さらに好ましくは、５ｍｇから２００ｍｇまで変化または調整される。

本発明の一実施形態において、（例えば、本発明の明細書中に示されるような）任意の化学療法薬剤の治療上有効な投薬量または量は、可能なときはいつも、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第５７版（２００２年１１月１日）の中に提示されているようであり、これは、参考として、または科学的文献で、本明細書に援用される。

採用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に依存して変化し得る。特定状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の技量の範囲内である。本発明の一実施形態において、処置は、上記化合物の最適用量未満である、より少ない投薬量から開始される。その後、この投薬量は、その状況下での最適効果が得られるまで、少量ずつ増加される。便宜上、１日あたりの総投薬量は、要望により、分割し、その日の内に分割して投与され得る。

本発明の一実施形態において、ＦＰＴ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）の治療上の有効量は、約２００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）である。

本発明の併用（組み合わせ）療法の実施形態において、ＦＰＴ阻害剤の低投薬量レジメンは、ＢＩＤ（１日２回）の投与スケジュールで、例えば１．４から４００ｍｇ／日、例えば１．４から３５０ｍｇ／日、または３．５から７０ｍｇ／日の範囲内の量の経口投与である。本発明の一実施形態において、特に少量の投薬量範囲は１．４から７０ｍｇ／日であり得る。

本発明の一実施形態において、ロナファルニブと、パクリタキキセルのようなタキサンの治療上有効な投薬量は、同時投与の場合、以下のようになる：食事と共に１日２回、ロナファルニブ（例えば、経口的に服用されるカプセル）５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇと、パクリタキキセル（例えば、静脈投与）を３週間毎に、３時間かけて、１３５ｍｇ／ｍ^２または１７５ｍｇ／ｍ^２（例えば、Ｋｈｕｒｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓａｒｃｈ １０：２９６８−２９７６（２００４）を参照のこと）。

本発明の一実施形態において、ロナファルニブおよびドセタキセル、テモゾロマイドまたはアナスタゾルの治療上有効な投薬量は、２００ｍｇ ＢＩＤのロナファルニブおよびドセタキセル、テモゾロマイドまたはアナスタゾルの認可された投薬量である。本発明の一実施形態において、ドセタキセルのレジメンは、前立腺癌の処置のためのものである。

実施形態において、ＦＰＴ阻害剤と組み合わせて投与され得る任意の抗−ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２ＬＣＦ／ＨＣＡ）の治療上有効な投薬量は、１日あたり約０．３ｍｇ／ｋｇ（体重）から約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）（例えば、週当たり１回、２回または３回）の範囲である。

本発明の一実施形態において、ＦＰＴ阻害剤と共に使用される任意の抗癌剤は、処置サイクルの期間中、その標準的に処方された投与量で投与される（すなわち、上記抗癌剤はその薬剤の投与の実施標準に基づいて投与される）。

本発明の一実施形態において、進行した尿路癌の処置のために、２８日サイクル毎の第１日、第８日および第１５日にゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２と共に、ロナファルニブは、朝１５０ｍｇ、および夕方１００ｍｇ投与される（Ｔｈｅｏｄｏｒｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００５）４１（８）：１１５０−７）。

本発明の一実施形態において、固形癌（例えば、非小細胞肺癌）の処置のために、２１日サイクル毎の第８日にパクリタキセル１３５ｍｇ／ｍ^２または１７５ｍｇ／ｍ^２の３時間かけての静脈投与と共に、ロナファルニブが継続的に予定された１００ｍｇまたは１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）、経口投与される（Ｋｈｕｒｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００４）１０（９）：２９６８−７６）。

本発明の一実施形態において、ロナファルニブは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置のために、２００ｍｇ経口で毎日２回、投与される（Ｂｏｒｔｈａｋｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ（２００６）１０６（２）：３４６−５２）。

本発明の一実施形態において、タキサン難治性／抵抗性非小細胞肺癌の処置のために、２１日サイクル毎の第８日にパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ^２の３時間かけての静脈投与と共に、ロナファルニブが１００ｍｇの用量で、１日目から始めて、１日２回（ＢＩＤ）、経口投与される（Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ（２００５）１０４（３）：５６１−９）。

（さらなる化学療法）
本発明の範囲は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼで仲介される疾患を有する患者または被験体を処置するための方法を含み、その方法は、上記患者に、必要に応じてさらなる化学療法剤と共にＦＴＩまたはその薬学的組成物を投与する工程を含む。さらなる化学療法剤は、それが投与される固体の中で、有益な生理学的応答を引き起こす任意の薬剤を含む；例えば、上記薬剤が、それが投与される被験体の中で、病気の症状や原因を緩和または消失させる場合など。さらなる化学療法剤は、任意の抗癌剤を含む。抗癌剤は、例えば、それが投与される被験体中の癌の症状または原因を緩和または消失させる任意の化学療法剤である。

用語「〜と共に」とは、ＦＴＩおよび別の一つの治療薬（例えば、パクリタキセル）が同時送達のために一つの組成物に配合され得るか、または、２つ以上の組成物に別々に配合され得る（例えば、キット）ことを示す。さらに、それぞれの成分は被験体に、他の一方の成分が投与されるのとは別の時点に投与され得；例えば、それぞれの投与は、所定期間を通して、いくつかの間隔を置いて、非同時に（例えば、別個に、または続けて）なされ得る。さらに、上記別々の組成物は、被験体に、同じ経路、または異なる経路で投与され得る。

本発明は患者に、FTIと共に以下を含む抗IGF1R抗体または抗原結合フラグメントを投与する実施形態を含み、例えば、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＡ、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＢ、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＣ、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＤ、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＥ、１５H１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ、１５H１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ、または１５H１２／１９Ｄ１２ＨＣＢ、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、ＬＣＣおよびＨＣＡまたはＬＣＦおよびＨＣＡを含む完全抗体）である。

破線の、下線を引いた活字はシグナルペプチドをコードする。実線の下線を引いた活字はＣＤＲをコードする。無地の活字はフレームワーク領域をコードする。最も好ましくは、上記抗体鎖はシグナルペプチドを欠いた成熟フラグメントであることである。
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ（ＬＣＣ）（配列番号２）

１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｄ（ＬＣＤ）（配列番号３）

１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｅ（ＬＣＥ）（配列番号４）

１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｆ（ＬＣＦ）（配列番号５）

１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−Ａ（ＨＣＡ）（配列番号６）

１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−Ｂ（ＨＣＢ）（配列番号７）

国際出願公表番号ＷＯ０３／１００００８を参照のこと。

本発明の一実施形態において、FTIは以下と共に投与される、すなわち、任意のオーロラキナーゼ阻害剤、KSP阻害剤、HSP９０阻害剤、JAK阻害剤、任意のSTAT阻害剤、任意のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、任意のMEKK阻害剤、任意のMEK阻害剤、任意のMAPK阻害剤、ｒAd-p53 または任意の他のｐ５３遺伝子療法薬、任意のｒｈｅｂ阻害剤、任意のＴＳＣ−１アゴニストおよび／または任意のＴＳＣ−２アゴニスト、任意のＡＫＴ阻害剤、任意のｍＴＯＲ阻害剤、任意のＳ６キナーゼ阻害剤、任意のＭＤＭ２阻害剤、ｐ５３遺伝子療法を含む任意のｐ５３増強療法と共に用いられる任意のＭＤＭ２阻害剤、ｒＡｄ−ｐ５３。

本発明の一実施形態において、FTIは以下と共に投与される、すなわち、VX680、AZD1152,１７−AAG、１７−DMAG、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポル、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジチド、ジマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタンまたはＸｒ３１１。

本発明の一実施形態において、FTIは以下と共に投与される、すなわち、ロミデプシン（ＦＫ−２２８；

）、ＡＤＳ−１００３８０、

、ＣＧ−７８１（

）、ＣＧ−１５２１

、ＳＢ−５５６６２９（

）、クラミドシン（

）、ＪＮＪ−１６２４１１９９

、またはボリノスタット（ＳＡＨＡ；

）。

本発明の一実施形態において、FTIはエトポシド（ＶＰ−１６；

）、と共に投与される。

本発明の一実施形態において、FTIはゲムシタビン（

）、と共に投与される。

本発明の一実施形態において、FTIは公表された米国特許出願番号２００４／０２０９８７８Ａ１中で開示される任意の化合物（例えば

で表示されるコア構造を含んでいる化合物）、またはドキソルビシン（

）と共に投与され、ドキソルビシンは、カエリクスまたは、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシン塩酸リポソーム注射剤；オルソバイオテックプロダクツＬ．Ｐ；ラリタン、ＮＪ）を含む。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）は、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタンールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびコレステロールから成るＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームキャリアー中のドキソルビシンを含む。

本発明の一実施形態において、FTIは５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（

）と共に投与される。

本発明の一実施形態において、FTIはビンクリスチン（

）と共に投与される。

本発明の一実施形態において、FTIはＺＫ−３０４７０９、セクリシクリブ（Ｒ−ロスコビチン

）のような任意のＣＤＫ阻害剤であるテモゾロミド（

）；ＰＤ０３２５９０１（

）、ＡＺＤ−６２４４のような任意のＭＥＫ阻害剤；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチロキシ）カルボニル］−シチジン）；またはＬ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，ジナトリウム塩，ヘプタハイドレート（

；ペメトレキシドジナトリウムヘプタハイドレート
と共に投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、カンプトテシン（

；Ｓｔｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３（１６）：４０７４−４０７５（１９７１）；Ｂｅｉｓｌｅｒｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（１１）：１１１６−１１１７（１９６２））、イリノテカン（

；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）として販売される；Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）またはＰＥＧ標識されたイリノテカンと共に投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、ＦＯＬＦＯＸレジメン（オキサリプラチン（

）を、注入用フルオロウラシル（

）およびフォリン酸（

）と共に）（Ｃｈａｏｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（３）：２８８−２８９（２０００）；：ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（１６）：２９３８−２９４７（２０００））と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、

（タモキシフェン；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）として販売）または

（クエン酸トレミフェン；Ｓｈｉｒｅ ＵＳ，Ｉｎｃ．；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹによりＦａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）として販売）のような抗エストロゲン剤と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、

（アナストラゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として販売）、

（エキセメスタン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭｌによりＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）として販売）または

（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＦｅｍａｒａ（登録商標）として販売）のようなアロマターゼ阻害剤と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、

（エストラジオール；Ｗａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ，Ｉｎｃ．；Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪによりＥｓｔｒｏｌ（登録商標）として販売）または結合体化されたエストロゲン（Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡによりＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）として販売）と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＶＥＧＦＲ−２抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、他のＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＣＨＩＲ−２５８（

）、ＷＯ２００４／１３１４５（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ２００４／０９５４２（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ００／７１１２９（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ２００４／０９６０１（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ２００４／０１０５９（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ０１／２９０２５（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、ＷＯ０２／３２８６１（例えば、以下のコア構造式：

を含む）、またはＷＯ０３／８８９００（例えば、以下のコア構造式：

を含む）に示される任意の阻害剤；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン；Ｖａｔａｌａｎｉｂ（

；ＰＴＫ／ＺＫ；ＣＰＧ−７９７８７；ＺＫ−２２２５８４）、ＡＧ−０１３７３６（

）；ならびにＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ−０００５）、ＶＥＧＦレセプター１および２の一部を含む可溶性デコイレセプター）を含む、抗血管新生因子と関連して投与される。

本発明の一実施形態では、ＦＴＩは、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト（例えば、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ １０］の酢酸塩（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、ここで、ｘ＝１〜２．４］；

（酢酸ゴセレリン；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，ＥｎｇｌａｎｄによりＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）として販売）、

（酢酸ロイプロリド；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）として販売）または

（トリプトレリンパモエート；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭｌによりＴｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）として販売）と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、スニチニブまたはリンゴ酸スニチニブ

と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、

（酢酸メドロキシプロゲステロン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭｌによりＰｒｏｖｅｒａ（登録商標）として販売）、

（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン；１７−（（１−オキソヘキシル）オキシ）プレグノ−４−エン−３，２０−ジオン；）、酢酸メゲストロールまたはプロゲスチンのようなプロテステロン製剤と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、

（ラロキシフェン；ＥＩｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮによりＥｖｉｓｔａ（登録商標）として販売）のような選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）と関連して投与される。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、以下に挙げる（がこれらに限定されない）抗アンドロゲン剤と関連して投与される：

（ビカルタミド；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）として販売）；

（フルタミド；２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪによりＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標）として販売）；

（ニルタミド；Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯによりＮｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）として販売）および

（酢酸メゲストロール；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによりＭｅｇａｃｅ（登録商標）として販売）。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、以下に挙げる（がこれらに限定されない）ＥＧＦレセプターまたはＨＥＲ２の作用と拮抗する１以上の阻害剤と関連して投与される：ＣＰ−７２４７１４（

）；ＴＡＫ−１６５（

）；ＨＫＩ−２７２

；ＯＳＩ−７７４（

；エルロチニブ、Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１３）：３２６７−３２７９（２００１））ラパタニブ（

；ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １：８５−９４（２００１）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／３５１４６）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）（ＣＩ−１０３３；

；Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（２）：７３９−４８（２００１）；Ｓｍａｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（７）：１３８０−９７（２０００））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）（米国特許第６，２１７，８６６号；ＩＭＣ−Ｃ２２５、セツキシマブ；Ｉｍｃｌｏｎｅ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＥＫＢ−５６９（

；Ｗｉｓｓｎｅｒｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１）：４９−６３（２００３））、ＰＫＩ−１６６（

；ＣＧＰ−７５１６６）、ＧＷ−５７２０１６、任意の抗ＥＧＦＲ抗体および任意の抗ＨＥＲ２抗体。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、以下と関連して投与される：

（アミフォスチン（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ））；

（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４；Ａｔａｄｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４：６８９−６９５（２００４））、

（ヒドロキサム酸スベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎａｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、

（バルプロ酸；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：５２０−５２７（２００４））、

（トリコスタチンＡ）、

（ＦＫ−２２８；Ｆｕｒｕｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６２：４９１６−４９２１（２００２））、

（ＳＵ１１２４８；Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９（１）：３２７−３７（２００３））、

（ＢＡＹ４３−９００６；ソラフェニブ）、

（ＫＲＮ９５１）、

（アミノグルテチミド）；

（アムサクリン）；

（アナグレリド（Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ））；

（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＡｒｉｍｉｄｅｘとして販売）；アスパラギナーゼ；カルメット‐ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン（Ｇａｒｒｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｂｉｏｓ．９０（３６０）：４７−６５（１９９７））；

（ブレオマイシン）；

（ブセレリン）；

（ブスルファン；ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオール；ＥＳＰ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙによりＢｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）として販売）；

（カルボプラチン；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによりＰａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）として販売）；

（カルムスチン）；

（イマチニブ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）として販売）；

（ミトキサントロン）；

（ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ））；オクトレオチド（

；Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ．８（４）：２５５−７３（１９８９）；Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔとして販売；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏｒｐ；Ｅ．Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ）；エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）（イットリウム−９０標識または非標識）；オキサリプラチン（

；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＥｌｏｘａｔｉｎ^ＴＭとして販売）；

（パミドロネート；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＡｒｅｄｉａ（登録商標）として販売）；

（ペントスタチン；Ｓｕｐｅｒｇｅｎ；Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡによりＮｉｐｅｎｔ（登録商標）として販売）；

（プリカマイシン）；

（ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）；Ａｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．；Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬによりＰｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）として販売）；

（プロカルバジン）；

（ラルチトレキシド（Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ））；リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡによりＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）として販売）；

（ストレプトゾシン）；

。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、以下のうちのいずれか１つ以上と関連して投与される：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシナラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フェナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ、ボルテチミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＢＭＳ−２４７５５０（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７：１４２９−１４３７（２００１）を参照のこと）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０（３ Ｓｕｐｐｌ ６）：３２−８（２００３））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシツマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２（８）：１０７０−６ （２００１））、ＰＤ １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））、任意のｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシン（

シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（

；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）；Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３（８）：１２４９−５３（２００２））、ＡＰ−２３５７３

ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、ウワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｗｉｌｈｅｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９、４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）に開示される任意のＲａｆ阻害剤；フラボピリドール（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ １２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、以下の文献に示される１以上の任意の化合物と関連して投与される：米国特許第５，６５６，６５５号（スチリル置換ヘテロアリールＥＧＦＲ阻害剤を開示する）；米国特許第５，６４６，１５３号（ビス一環式および／または二環式アリールヘテロアリール炭素環式および複素炭素環式ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ阻害剤を開示する）；米国特許第５，６７９，６８３号（ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリミジン化合物を開示する）；米国特許第５，６１６，５８２号（レセプターチロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体を開示する）；Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５ １０９３−１０９５（１９９４）（ＥＧＦＲを阻害する構造を有する化合物（Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．の図１を参照のこと）を開示する）；米国特許第５，１９６，４４６号（ＥＧＦＲを阻害するヘテロアリールエテンジイルまたはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示する）；Ｐａｎｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８３：１４３３−１４４４（１９９７）（レセプターのＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＦＧＦＲファミリーを阻害するＰＤ１６６２８５として同定される化合物を開示し、そして、ＰＤ１６６２８５は、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オンとして同定される）。

本発明の一実施形態において、ＦＴＩは、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ｃ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα ｎ−１、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα ｎ−３、およびペグ化、非ペグ化のコンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−αのいずれか１以上と関連して投与される。

用語「インターフェロンα」は、本明細書中で使用される場合、細胞の増殖を阻害し、そして、免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的かつ適切なインターフェロン−αとしては、組換えインターフェロンα−２ｂ、組換えインターフェロンα−２ａ、組換えインターフェロンα−２ｃ、α２インターフェロン、インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）、天然αインターフェロンの精製ブレンド、米国特許第４，８９７，４７１および同第４，６９５，６２３号（特に、これらの実施例７、８または９）に記載されるもののようなコンセンサスαインターフェロン、またはインターフェロンα−ｎ３、天然αインターフェロンの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。

インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）によりＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売される。

インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）によりＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売される。インターフェロンα ２ｂの製造は、例えば、米国特許第４，５３０，９０１号に記載される。

インターフェロンα−ｎ３は、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によりＡＬＦＥＲＯＮ Ｎ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標）として販売される天然インターフェロンの混合物である。

インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）は、Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）によりＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される天然インターフェロンの混合物である。

コンセンサスインターフェロンは、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡ）によりＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）として販売される。

インターフェロンα−２ｃは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ）によりＢＥＲＯＦＯＲ（登録商標）として販売される。

天然インターフェロンの精製ブレンドは、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ；Ｔｏｋｙｏ，ＪａｐａｎによりＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される。

用語「ペグ化インターフェロンα」とは、本明細書中で使用される場合、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα−２ａおよびα−２ｂのポリエチレングリコール修飾結合体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ １２０００−インターフェロンα−２ｂである。句「１２，０００分子量ポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「ＰＥＧ １２０００−ＩＦＮα」とは、本明細書中で使用される場合、国際出願番号ＷＯ ９５／１３０９０およびＥＰ１０３９９２２の方法に従って調製され、そして、インターフェロンα−２ａまたは−２ｂのアミノ基と、１２０００の平均分子量を持つポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含むもののような結合体を包含する。ペグ化インターフェロンα、ＰＥＧ １２０００−ＩＦＮ−α−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である。

好ましいＰＥＧ １２０００−インターフェロンα−２ｂは、インターフェロンα−２ｂ分子内のヒスチジン残基にＰＥＧポリマーを結合させることによって調製され得る。単一のＰＥＧ １２０００分子は、ウレタン結合を介してＩＦＮα−２ｂ分子上の遊離アミノ基に結合体化され得る。この結合体は、結合されたＰＥＧ １２０００の分子量によって特徴付けられる。ＰＥＧ １２０００−ＩＦＮ−α−２ｂ結合体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方され得る。

ペグ化インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）によりＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売される。

ペグ化インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）によりＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）として販売される。

他のインターフェロンα結合体は、水溶性ポリマーにインターフェロンαをカップリングさせることによって調製され得る。このようなポリマーの非限定的なリストとしては、ポリプロピレングリコールのような他のポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマーおよびブロックコポリマーが挙げられる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーの代替として、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどのような有効な非抗原性材料が使用され得る。このようなインターフェロンα−ポリマー結合体は、例えば、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号もしくは０ ５９３ ８６８号、または、国際公開第ＷＯ ９５／１３０９０号に記載される。

非経口投与に適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、注射用の滅菌水において、適切な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸もしくはリン酸（例えば、リン酸水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝液）、および薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血漿アルブミン）、等張化因子（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）（例えば、ＮａＣｌ）、保存料（例えば、チメロゾール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾールまたはベンジルアルコール）および界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）を用いて処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、２〜８℃にて冷蔵下で凍結乾燥粉末として保存され得る。再構成された水溶液は、２〜８℃の間で保管される場合は安定であり、そして、再構成から２４時間以内に使用される。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照のこと。再構成された水溶液はまた、例えば、インシュリンのような薬物の送達に有用なシリンジなど、事前充填式の多用量シリンジ中でも保管され得る。代表的には、適切なシリンジとしては、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ（登録商標）Ｎｏｖｏ Ｐｅｎ、または、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＲＥＤＩＰＥＮ（登録商標）のような、ペン型のシリンジに取り付けられた事前充填式バイアルを備えるシステムが挙げられる。他のシリンジシステムとしては、別々の区画に、希釈剤と、凍結乾燥されたペグ化インターフェロンα粉末とを含むガラス製カートリッジを備えるペン型シリンジが挙げられる。

本発明の範囲はまた、ＦＴＩを１以上の他の抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて含み、そして、必要に応じて（すなわち、伴っても伴っていなくてもよい）以下に挙げる（がこれらに限定されない）１以上の制吐薬を組み合わせて含む組成物の投与を包含する：カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、パラノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａによりＡｌｏｘｉとして販売）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＥｍｅｎｄ として販売）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりとしてＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡによりＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪによりＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売）、アルプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＸａｎａｘ（登録商標）として販売）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪによりＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売）、ドロペリドール（ＩｎａｐｓｉｎｅＲ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡによりＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣによりＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪによりＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売）、オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣによりＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売）。

制吐薬を含む組成物は、悪心（抗癌化学療法に共通の副作用）を予防または処置するために有用である。したがって、本発明はまた、ＦＴＩを、必要に応じて１以上の他の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載したもの）と組み合わせて、そして、必要に応じて１以上の制吐薬と組み合わせて投与することによって、被験体における癌を処置するための方法を包含する。

本発明はさらに、ＦＴＩを、外科的腫瘍切除術または抗癌放射線治療のような治療手順と組み合わせて；必要に応じてさらなる化学療法剤および／または制吐薬（例えば、上に示したもの）と組み合わせて投与することによって、本明細書中に示される任意の段階または任意のタイプの医学的状態を処置または予防するための方法を包含する。

（キットおよび製造品）
本発明のキットおよび製造品は、薬学的処方物において（例えば、丸剤、粉末、注射用の液体、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェまたは坐剤のような薬学的投与形態において）、例えば、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ；必要に応じて、さらなる治療剤（例えば、本明細書において考察されるもの）と組み合わされたＦＴＩを包含する。例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集）（１９９０）、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，上掲，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎ．；Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（編集）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集）（１９９０）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。

本発明のキットおよび製造品はまた、例えば、ＦＴＩは、本明細書中で考察されるようなＦＴＩ感受性のこのような決定を行う方法を用いることによってＦＴＩ感受性であると決定された腫瘍または悪性新生物を含む患者または被験体に対して投与されることが意図されることを示す包装挿入物またはラベルの形態の、情報を含み得る。挿入物またはラベルは、紙、または、磁気記録媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク）もしくはＣＤ−ＲＯＭのような電子媒体など、あらゆる形態をとり得る。

ラベルまたは挿入物はまた、キットまたは製造品内に、薬学的組成物および投薬形態に関する他の情報を含み得る。一般に、このような情報は、同封された薬学的組成物および投薬形態を有効かつ安全な使用において患者および医師の助けとなる。例えば、ＦＴＩに関する以下の情報が挿入物中に提供され得る：薬物動態、薬力学、臨床研究、効能パラメータ、適応および用法、禁忌、注意、警告、有害な反応、過剰服用、適切な投薬量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考文献ならびに特許の情報。

（ホスホ−ヒストンＨ２Ａｘの検出）
癌性細胞（例えば、腫瘍細胞）における本発明のバイオマーカー（本明細書中に示されるようなもの）の発現レベルの決定は、当該分野で公知の多くの方法のいずれかを用いて実施され得る。本発明の一実施形態において、発現は、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベント検定法）、または組織切片の免疫組織化学染色によって決定される。例えば、本発明の一実施形態において、専門家は、本明細書において考察される任意の技術を用いて、ＦＴＩ治療に対する潜在的な被験体からの腫瘍生検サンプルをＦＴＩ感受性について評価する。腫瘍生検技術は、十分に、あらゆる外科医（獣医またはヒト）または臨床医の通常の技術範囲内である。

当該分野には、被験体から生検を採取し得るいくつかの方法が存在し、例えば、内視鏡生検、骨髄生検、摘出もしくは切開生検、細針吸引（ＦＮＡ）生検、パンチ生検、薄片生検または皮膚生検が挙げられる。各方法は、専門の当業者に周知であり、そして、特定の治療状況に応じて、専門家によって最も適切な方法が選択され得る。このような生検技術は、例えば、固形腫瘍細胞の検査のために特に有用である。本発明の一実施形態において、被験体から血液を抜くことによって、血液癌細胞（例えば、ＣＭＬのような白血病を罹患する被験体における白血病細胞）が回収され得、例えば、その後、血液細胞を単離および検査される。

バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現はまた、ウエスタンブロット解析によって患者の腫瘍組織において検出され得る。ウエスタンブロット（イムノブロットとしても公知）は、所与の細胞もしくは組織のホモジネートまたは抽出物のサンプルにおけるタンパク質検出のための方法である。この方法は、ゲル電気泳動を用いて、変性されたタンパク質を質量によって分離する。これらのタンパク質は、次いで、ゲルから膜（例えば、ニトロセルロースまたはフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ））上に移され、この膜上で、タンパク質に対して特異的な抗体を用いて「プローブ」される。膜上のバンド内のタンパク質を認識する抗ホスホヒストンＨ２Ａｘ抗体は、これに結合する。必要に応じた洗浄の後、結合した抗体に、検出可能な標識（例えば、ビオチン、ホースラディッシュペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）と結合させた二次抗抗体抗体を結合させ、そして、必要に応じて再度洗浄する。二次標識シグナルの検出は、タンパク質の存在を示す。蛍光または化学発光の検出は、膜のフィルムへの露光と、フィルムの現像によってなされ得る。このような方法は、専門の当業者の能力の範囲内である。

本発明の一実施形態において、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）によって検出される。本発明の一実施形態において、「サンドイッチＥＬＩＳＡ」は、捕捉抗体（例えば、抗ホスホヒストンＨ２Ａｘ）でプレートをコーティングし；サンプルを加え、ここで、存在する抗原（例えば、ホスホ−ヒストンＨ２Ａｘ）が捕捉抗体に結合し、必要に応じて結合していない抗原を洗い流し；検出可能に結合させた二次抗体（抗原にも結合する）を加え、必要に応じて結合していない抗原を洗い流し；そして、二次抗体を検出することを包含する。二次抗体からのシグナルの検出は、バイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。

組織切片の免疫組織化学染色は、一般に、タンパク質に結合する抗体の検出による、細胞または組織サンプルにおけるタンパク質の視覚的もしくは光学的な局在化を含む。例えば、組織における抗原の免疫組織化学的検出に使用される２つのストラテジーは、直接法と間接法である。両方の方法において、組織は、例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００のような界面活性剤を用いて、膜を破壊するように処理される。本発明の一実施形態において、直接法は、検出可能に標識された抗体を組織切片内の抗原と反応させ；そして、結合した抗体を検出することを包含する。

本発明の一実施形態において、間接法は、標識していない一次抗体を組織抗原と反応させ；次いで、標識した二次抗体（例えば、検出可能に標識した二次抗体）をこの一次抗体と反応させ；そして、二次抗体の存在を検出することを包含する。二次抗体は、例えば、蛍光色素または酵素で標識され得る。例えば、本発明の一実施形態において、ビオチン化二次抗体は、ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼとカップリングされる。このカップリングされた抗体は、ＤＡＢ染色として知られるプロセスにおいて、一次抗体と二次抗体とが結合される場合はいつでも、３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）と反応して茶色の染色を生じる。反応は、ニッケルを用いて増強され得、濃い紫／灰色の染色を生じる。

抗ヒストンＨ２Ａｘ抗体は、いくつかの供給元から市販されているか、あるいは、このような抗体は、一般に公知の方法を用いて惹起され得る。抗ヒストンＨ２Ａｘ抗体は、ヒストンＨ２Ａｘ全体を検出するために使用され得、そして、抗ホスホヒストンＨ２Ａｘは、リン酸化されたヒストンＨ２Ａｘを検出するために使用され得る。本発明の一実施形態において、抗ホスホヒストンＨ２Ａｘ抗体は、セリン１３９においてリン酸化されたヒストンＨ２Ａｘ（すなわち、残基１３９がヒストンＨ２Ａｘで処理され、最初のメチオニンが除かれている）を検出する。

本発明は、本発明を例示することが意図され、その限定であることは意図されない。本明細書中に開示される任意の方法または組成物は本発明の範囲内に入る。

（実施例１：ＦＴＩ処置の後のリン−ヒストンＨ２Ａｘの誘導はＦＴＩ感受性と関連する。）
本実施例において、リン−ヒストンＨ２Ａｘをアッセイすることによって腫瘍細胞におけるＦＴＩ感受性を予測する能力が示された。

（考察）
ロナファルニブは、腫瘍細胞株の細胞増殖を様々な程度で阻害する。ある細胞は特に感受性であり(例えば、ＭＣＦ−７)、その一方、比較的耐性であるものもある(例えば、Ｔ４７Ｄ)。本明細書中で議論されるように、ロナファルニブによる成長阻害に感受性である細胞は、ロナファルニブ処理の後にヒストンＨ２Ａｘの増加したリン酸化を示す。この効果はまた、構造的に関連していないファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＳＵ−ＦＴＩ；図４を参照のこと)でもまた観察される。しかし、ロナファルニブに構造的に類似しているがファルネシルトランスフェラーゼ阻害を示さないロナファルニブの非活性エナンチオマー

による感受性細胞株の処置は、ヒストン−Ｈ２Ａｘのリン酸化を誘導しない。従って、ヒストンＨ２Ａｘのリン酸化は、細胞のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に対する応答(感受性)を予測するためのマーカーとして使用され得る。

リン−ヒストンＨ２Ａｘの誘導は、細胞をＤＭＳＯ(対照)とロナファルニブの両方に触れさせた後に分析された。これらのレベルはウエスタンブロットによって評価された。誘導されたリンタンパク質の量は定量的に、そしてブロットの上のバンドのデンシトメーターによる分析を用いて決定された。

（結果）
生成されたブロットを、図１−４に示す。１セットの感受性細胞株は、検出不能なベースレベルのリン−ヒストンＨ２Ａｘの発現を有していた。ロナファルニブによる処理に際し、リン−ヒストンＨ２Ａｘの発現は、検出可能なレベルに誘導された。これらの細胞株は、ＭＣＦ−７、Ａ２７８０、ＳＮＢ１９およびＴＯＶ１１２Ｄであった。

いくつかのロナファルニブ感受性細胞株（ＭＤＡ−４３５、ＭｉａＰａｃａ、ＤＬＤ−１およびＬＮＣａＰ)は、低いが、しかし検出可能なリン−ヒストンＨ２Ａｘのベース発現レベルを示し、これは、ロナファルニブでの処理に際し、有意に増加した。これらの細胞の誘導のレベルは、デンシトメーターで分析された。これらの実験で得られたデータは以下に示される：
ＭＤＡ−４３５：６．５倍の誘導
ＭｉａＰａｃａ：２．３倍の誘導
ＤＬＤ−１：４．３倍の誘導
ＬＮＣａｐ：２．２倍の誘導
リン−ヒストンＨ２Ａｘの有意な誘導を示さなかったロナファルニブ耐性細胞株(ＯＤ値で１倍の差異)は、Ｔ４７Ｄ、ＳＫＯＶ３、ＳＮＢ７５、ＡｓＰｃ１、ＨＴ２９、ＤＵ１４５であった。処理に際し、リン−ヒストンＨ２Ａｘの検出可能な誘導を示さなかったロナファルニブ感受性細胞は、Ｐａｎｃ１およびＣｏｌｏ２０５であった。

全体として、１０の試験したロナファルニブ感受性細胞のうちの８株が、処置に際し、リン酸−ヒストンＨ２Ａｘの誘導を示した。試験したすべての耐性株（６のうち６）は、処置に際し、リン−ヒストンＨ２Ａｘの増加を示さなかった。

細胞は、軟寒天中で増殖され、ロナファルビルに対するＩＣ５０が決定された。細胞は感受性(Ｓ)または耐性(Ｒ)として指定された。ＩＣ５０値を、様々の用量のＦＴＩに晒した細胞株のコロニー面積を比較することにより決定した。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ｉｄｂｓ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）によって計算した。

（方法）
成長アッセイ。軟寒天アッセイは、６ウェルディシュ中で各ウェル当たり１０，０００〜２０，０００個の細胞を播種することにより行った。細胞を、底部の０．６％アガロースのフィーディング層上の１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ：Ｆ１２中の上部の０．３５％低融点アガロース中に播種した。細胞を、ロナファルビル存在下で１４日間増殖し、そしてコロニーを、ＰＢＳ中、１ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ジメチルチアゾール−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド）で染色した。プレートをスキャンし、そしてコロニー面積をＭＴＴによって染色した面積の合計として決定した。

ウエスタンブロット分析。細胞をＰＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、０．５％のＮａ−デオキシコーレート、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２０ｍＭ β−グリセロールホスフェート、および完全プロテアーゼインヒビター）中で溶解し、そして遠心分離によって清浄化した。タンパク質濃度はＢＤＡ試薬を用いて決定した。サンプルを１４％ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）メンブレンに移し、イムノブロットし、そしてＥＣＬ検出試薬を用いる化学ルミネセンスにより検出した。用いたポリクローナル抗体：Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ２Ａｘおよびｐｈｏｓ−Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ２Ａｘ（ｓｅｒ−１３９）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．；Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）。デンシトメトリーは、Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を利用して分析した。ウエスタンブロット分析によってリン−Ｈ２Ａｘの誘導について分析された細胞は、初期にプラスチック上に播種し、そして次に、７２時間の間、１０００ｎＭのＦＴＩで処理した。

本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態によって範囲が制限されるべきではない。実際、本明細書中に記載される実施形態に加え、本発明の種々の改変が、前述の記載から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図される。

特許、特許出願、公開物、製品説明書、およびプロトコールが、本出願の全体で引用され、それらの開示は、すべての目的のためにそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。

Claims (27)

1. 悪性細胞のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に対する感受性を評価する方法であって、
   １つ以上の該細胞の該阻害剤との接触後、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示すか否かを決定する工程を包含し、
   ここで、該増加した発現が観察される場合、該細胞が感受性であると決定される、方法。
2. 前記細胞が感受性であると決定される場合、該悪性細胞を含む被験体の身体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量の前記阻害剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。柔軟
4. 請求項１に記載の方法であって、
   前記悪性細胞が腫瘍中にあるか、または癌性状態を仲介し、該腫瘍または状態が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍からなる群より選択される、方法。
5. 請求項１に記載の方法であって、
   （ａ）未だ前記阻害剤で処置されていない被験体の身体から１つ以上の悪性細胞のサンプルを得る工程、
   （ｂ）該悪性細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を決定する工程、
   （ｃ）該被験者を該阻害剤で処置する工程、
   （ｄ）該阻害剤で処置された該被験者の身体から、１つ以上の該悪性細胞の第２のサンプルを得る工程、および
   （ｅ）該阻害剤で処置された該被験者から得られた細胞中のリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現を決定する工程
   を包含し、
   ここで、該阻害剤による処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの発現の増加が観察される場合に、該細胞が該阻害剤に感受性であると決定される、方法。
6. 請求項５に記載の方法であって、
   前記悪性細胞が感受性であると決定される場合、該被験体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量の前記阻害剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
7. 前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
   

   

   からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
8. 請求項５に記載の方法であって、
   前記悪性細胞が腫瘍中にあるか、または癌性状態を仲介し、該腫瘍および状態が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍から選択される、方法。
9. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤での処置のために悪性細胞をもつ被験体を選択する方法であって、
   請求項１に記載の方法によって前記阻害剤に対する該悪性細胞の感受性を評価する工程を包含し、該細胞が該阻害剤に対し感受性であると決定される場合に該被験体が選択される、方法。
10. 請求項９記載の方法の方法であって、前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
    

    

    からなる群より選択される、方法。
11. 請求項９記載の方法であって、前記被験体が選択された後、該被験体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量の前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が投与される、方法。
12. 請求項９記載の方法であって、前記悪性細胞が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍からなる群より選択される腫瘍中にあるか、または癌性状態を仲介する、方法。
13. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に感受性の悪性細胞をもつ被験体を識別する方法であって、
    請求項１記載の方法によって該阻害剤に対する該悪性細胞の感受性を評価する工程
    を包含し、該細胞が該阻害剤に対して感受性であると決定される場合に該被験体が識別される、方法。
14. 前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
    

    

    からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１３に記載の方法であって、前記被験体が選択された後、該被験体に、必要に応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量の前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が投与される、方法。
16. 前記悪性細胞が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍からなる群より選択される腫瘍中にあるか、または癌性状態を仲介する、請求項１３に記載の方法。
17. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤による腫瘍または癌性状態を治療する方法であって、
    請求項１記載の方法によって、該阻害剤に対する、該腫瘍中にあるかまたは該癌性状態を仲介する悪性細胞の感受性を評価する工程を包含し、
    該細胞が感受性と決定される場合に、該被験体に治療上有効な投与量の該阻害剤を投与することによる治療を継続する工程を含む、方法。
18. 該請求項１７に記載の方法であって、前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
    

    

    からなる群より選択される、方法。
19. 該請求項１７に記載の方法であって、前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤がさらなる治療剤と共に投与される、方法。
20. 該請求項１７に記載の方法であって、前記腫瘍または癌性状態が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍からなる群より選択される、方法。
21. １つ以上の悪性細胞をもつ被験体のための治療を選択する方法であって、
    請求項１記載の方法によって該細胞のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に対する感受性を評価する工程を包含し、該阻害剤が、該細胞が該阻害剤に対し感受性であると決定される場合に治療として選択される、方法。
22. 請求項２１に記載の方法であって、前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、ロナファルニブ；マヌマイシンＡ；ＦＴＩ−２７６；Ｌ−７４４８３２；ＢＭＳ−２１４６６２；チピファルニブ；ＢＭＳ−３１６８１０；
    

    

    からなる群より選択される、方法。
23. 請求項２１に記載の方法であって、前記悪性腫瘍が、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、尿路腫瘍、非小細胞肺腫瘍、慢性骨髄性白血病およびタキサン難治性／抵抗性非小細胞肺腫瘍からなる群より選択される腫瘍中にあるか、または癌性状態を仲介する、方法。
24. 請求項２１に記載の方法であって、前記阻害剤が治療として選択された後に、前記被験体に、必要応じてさらなる治療剤と共に治療上有効な投与量の該阻害剤が投与される、方法。
25. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤またはその薬学的組成物または該阻害剤または該組成物の投与を含む治療レジメンを通知する方法であって、
    標的の聞き手に、該阻害剤または組成物での初期の処置の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す悪性細胞によってその腫瘍または癌性状態が仲介される患者または患者集団を処置するために該阻害剤または組成物の使用を促進する工程を含む、方法。
26. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤または薬学的に受容可能なキャリアを含むその薬学的組成物；および該阻害剤または薬学的組成物が、該阻害剤による初期の処置の後にリン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加した発現を示す悪性細胞または悪性細胞によって仲介される癌性状態を含む腫瘍を有する患者を処置するために適応されることを述べるラベル、を一緒にパッケージして含む、製品。
27. ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤または薬学的に受容可能なキャリアを含むその薬学的組成物の製造方法であって、
    パッケージ中に、該阻害剤または組成物；および該阻害剤または組成物が、該阻害剤での初期処置の後に、リン酸化ヒストンＨ２Ａｘの増加したレベルを発現する悪性細胞または悪性細胞によって仲介される癌性状態を含む腫瘍を有する患者を処置するために適応されることを伝えるラベル、を組み合わせる工程
    を包含する、方法。

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