JP2010520159A - 子宮内膜症の緩和のための医薬調製物 - Google Patents

Abstract

排卵を抑制するために必要とされる投薬量の２倍を超えない日量での、抗アンドロゲン活性を有する黄体ホルモン、好ましくは１７α−シアノメチル−１７−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、シプロテロン酢酸エステル及びクロルマジノン酢酸エステルを１以上の薬学的に許容されるアジュバント/担体と共に含む、骨密度を減少させない子宮内膜症の治療のための医薬組成物。本発明の医薬組成物は、子宮内膜症の軽減、並びに骨代謝及び骨密度に対する負の効果の欠如を提供し、同時に、従来の医薬組成物から知られている副作用（例えば、のぼせ、座瘡、脂質プロファイルに対する負の効果）を許容される限度内で維持することができる。よって、本医薬組成物は長期間適用に好適である。

Description

技術分野
本発明は、排卵抑制剤投薬量の２倍を超えない日量で抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲン、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体を含む、よって骨密度を減少させることなく、子宮内膜症を軽減するための医薬組成物に関する。本発明はまた、骨代謝に対する負の影響を有さない単一層の生成物を具体化する。この化合物は、そのため、長期間使用に好適である。それにもかかわらず、骨代謝に負の影響を与えることのない、よって骨密度の減少のない、子宮内膜症の予防及び/又は治療のための医薬組成物の製造のための上記投薬量での抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンの使用は、例えばのぼせ、座瘡、脂肪プロファイルの変化のような、従来の医薬組成物について知られた副作用を、許容される限度内にとどめることを可能にする。

先行技術
子宮内膜症は、出産可能な年齢の女性の５〜２０％に主に起こる慢性的な婦人科疾患である。子宮内膜症は、子宮腔の外側での子宮内膜又は子宮内膜−様組織の発生として専門家の文献で定義されている。典型的には、子宮内膜疾患の症状は、月経困難症、性交疼痛症及び排便時の疼痛である。子宮内膜症患者は、一般に、骨盤部位での疼痛を訴える。サイクルの後期で起こる下腹部痛、それに続く、次のサイクルの中期までの疼痛期間及びその後の症状からの開放は、通常、子宮内膜疾患を示唆するが、永久的な疼痛は一般的ではない。しかしながら、子宮内膜症の患者の約３０〜４０％は症状がない。この疾患は、他の診断手段と関連して偶然に発見される。約５０〜６０％において、「子宮内膜症に罹患している」との診断は、不妊の理由を見つけている時に偶然の診断としてなされる。

ダナゾール、１７α−エチニルテストステロン、Ｇｎアゴニスト、プロゲストゲン／エストロゲンの組合せ、又はプロゲストゲン単独物質を用いて薬学的に子宮内膜症を治療することは、専門家及び特許文献より知られている。

米国特許第６，５６９，８４５号明細書は、０．５〜１０ｍｇの日量でのジエノゲストによる血管由来疾患の治療を開示している。子宮内膜症の治療のために広く使用されてもいる対応する医薬組成物は、例えば、４００ｍｇ〜２ｇのジエノゲスト量を有する。

Moore, C.他, The treatment of endometriosis, Drugs of Today 1999, 35 (Supple C): 41-52は、ダナゾール又はＧｎＲＨアゴニストを用いる治療レジメと比較した臨床試験での子宮内膜症の治療におけるジエノゲストの有効性を研究した。２ｍｇのジエノゲストは、子宮内膜症に罹患した人に２４週間毎日投与された。治療の結果は、ダナゾール又はＧｎＲＨアゴニストによる治療の結果に匹敵する。罹患者の最大９０％までが変則的な出血を報告したが、容認できない出血を報告しなかった。ダナゾールによる標準的な治療の有効性は、顕著な男性ホルモン効果によって低減されるが、ＧｎＲＨアゴニストは、「更年期症状」と関連する。

Schweppe, K.-W, Stellenwert der Gestagene, Zentralbl Gynakol 2003, 125: 276-280は、低エストロゲンレベルが、（例えば、低用量であると言及され、及び子宮内膜症−関連症状を治療するための効果的な原理として分類された、５ｍｇ〜２０ｍｇの日量でのメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、リネストレノールによる）継続的な経口プロゲストゲン治療において見出される、ことを述べている。吹き出物及び変則的な出血は頻繁に起こる。これは、投薬量の増加及び／又はエストロゲンの追加を引き起こす。長期間での再発率は５０％を超える。

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル物質に関する２００５年の安全性データシートは、プロゲストゲン単独物質が骨密度に対す逆効果、特に長期間治療における逆効果を招くことがある、ことを示している。対照的に、エストロゲンと組み合わせたプロゲストゲンは、骨代謝に対してプラスの影響を奏する。

デポ−サブＱ プロベラ １０４（商標）（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ｉ．ｍ．１０４ｍｇ/０．６５ｍｌ）についての更なる安全性データシート、ＮＤＡ ２１−５８４、ＦＤＡ ２２．０３．２００５は、この物質を用いる女性が、該物質の使用期間中に増加し、そしてもはや完全に逆行しない骨塩密度の損失に罹患する、ことを示している。

Knauthe, R及びHabenicht U.F., Levonorgestrel has beneficial effects, Exp Clin Endocrunol diabetes 106 (1998) Suppl 1: 37は、１９８８年に、これに関連して、プロゲストゲン（レボノルゲストレル）活性であってプロゲステロン活性でない、部分的アンドロゲン効果は、骨代謝に対するこの陽性の影響に決定的である、ことを示した。更に、Kuhl, H., Klimakterium, Postmenopause and Hormonsubstitution, 3rd edition, Bremen, UNI-MED, 2006, 117は、あるプロゲストゲンがその部分的アンドロゲン効果を介して効果的である、ことを強調している。Kuhlは、アンドロゲンが骨密度に対するエストロゲンの陽性効果を相当亢進する、ことを更に述べている。

発明の説明
本発明の目的は、子宮内膜症を緩和することが可能な程度に低いステロイド量を有する医薬組成物であり、該医薬組成物は、同時に、骨密度/骨代謝に対して負の影響を与えないことを意図する。

低ホルモン性投薬量、具体的には、その日量が排卵阻害量の２倍を超えない抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲン、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤／担体を含む医薬組成物によって骨密度を減少させることなく、子宮内膜症の軽減を達成することができることが最近見出された。

同時に、医薬組成物及びその使用又は対応する単一層生成物、並びに子宮内膜症の緩和は、驚くべきことに、骨代謝に対する負の影響を与えず、そのため、骨密度の減少/減退がないことが見出されることになる。

それにもかかわらず、医薬組成物及びその使用又は対応する単一層生成物は、驚くべきことに、子宮内膜症の治療のための従来の医薬について知られた副作用、例えばのぼせ、脂質プロファイルの変化を許容される限度内で維持する。

本発明に従って使用される抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンは、ジエノゲスト、シプロテロン酢酸エステル又はクロルマジノン酢酸エステルである。

排卵阻害投薬量の２倍を超えないジエノゲストの日量は、２ｍｇを超えない。

シプロテロン酢酸エステル又はクロルマジノン酢酸エステルもまた、排卵阻害投薬量の２倍を超えない日量で本発明に従って採用される。ジエノゲスト及びシプロテロン酢酸エステルの排卵阻害投薬量は１ｍｇであり、クロルマジノン酢酸エステルのそれは１．７ｍｇである。

プロゲストゲンの日量は、一回に、排卵阻害投薬量の２倍を超えないか、又は排卵阻害投薬量の半分を超えない同一量の２倍でよい。

本目的は、別個に包装され、１個ずつ取り出すことができ、そして２８〜３０の連続日の期間のための包装単位に導入されている、日量単位を含む医薬組成物であって、日量単位が、２ｍｇ未満のジエノゲスト、又は等量のシプロテロン酢酸エステルもしくはクロルマジノン酢酸エステルを、１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含む前記医薬組成物によって本発明に従って達成される。

包装単位は、好ましくは、各々、１４又は１５日量単位を有する２つのブリスターパックである。

子宮内膜症の予防及び/又は治療のために好適である医薬組成物が、驚くべきことに、骨代謝及び骨密度、並びに脂質プロファイルに対して負の効果を有さない、ことが見出された。該医薬組成物は、そのため、驚くべきことに長期間投与、特に、少なくとも１６９日間又は２５週間から数年まで、好ましくは２年超の期間、投薬剤形の連続的投与に好適である。

本目的はまた、部分的な抗アンドロゲン効果を有するプロゲストゲン、好ましくはジエノゲスト、シプロテロン酢酸エステル又はクロルマジノン酢酸エステル、の排卵阻害量の２倍を超えない少なくとも２８、好ましくは３０の日量単位を、１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含むキットによって本発明に従って達成される。

本発明は、子宮内膜症の予防及び/又は治療のための医薬物質を製造するための排卵阻害量の２倍を超えない日量での抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンの使用に更に関し、本発明により、驚くべきことに、骨密度に対して負の影響を有さず、よって骨密度の減少が見られない、ことが見出された。同時に、子宮内膜症の治療のための従来の医薬について知られている副作用、例えばのぼせ、脂質プロファイルの変化、は、許容される限度内にある。

本発明の更なる実施態様は、従属項９、１０、１１又は１２の特徴から明らかである。

上記医薬物質は、錠剤、カプセル剤、コート錠剤、ウエハー剤、経皮的治療系、アンプル剤、座薬、ゲル剤、軟膏、インプラント、膣リング又は鼻腔スプレイの形態でよい。これに関連して、医薬物質の非-経口形態、例えば、経皮的治療系、アンプル剤、座薬、ゲル剤、軟膏、インプラント、膣リング又は鼻腔スプレイによって送達されるプロゲストゲンの日量は、経口形態用の排卵阻害量の２倍を超えない日量単位に等しい。

本発明は、少なくとも２８投薬単位、好ましくは３０投薬単位を含む子宮内膜症を軽減するための単一層生成物であって、好適には、各場合において、１４又は１５の投薬単位の２ブリスターパックであり、各々は、排卵阻害量の２倍を超えない量で、ジエノゲスト、シプロテロン酢酸エステル及びクロルマジノン酢酸エステルから選ばれる抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンを含む、前記単一層生成物に更に関する。

本発明は、骨代謝に負の影響を有さず、よって骨密度を減少させない、子宮内膜症を緩和するための上記の投薬単位を含む単一層生成物であって、各々は、排卵阻害量の２倍を超えない量で、ジエノゲスト、シプロテロン酢酸エステル及びクロルマジノン酢酸エステルから選ばれる抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンを含み、投薬単位は、少なくとも１６９日〜７３０日超の間、連続して投与される、前記単一層生成物にも関する。

上記単一層生成物は、子宮内膜症の予防及び/又は治療のために好適であり、子宮内膜症を低減させるが、骨代謝/骨密度に対する負の影響を有さず、子宮内膜症に関連した公知の副作用（減少した骨密度、のぼせ、変化した脂質プロファイル）を許容される限度内で維持する。そのため、長期間治療に適している。

実施例１
以下の組成を有する錠剤を製造した。

ジエノゲストを使用し、２０μｍの平均粒径に微粉化し、ラクトース一水和物、微結晶セルロース及びジャガイモデンプンと混合した。造粒中にポビドンＫ２５をスプレイした。乾燥後、タルク、クロスポピドン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、物質の混合物を、７ｍｍの直径及び１３５ｍｇの質量を有する錠剤に圧縮した。

実施例２
臨床試験では、腹腔鏡検査法で子宮内膜症と診断された２５２人の女性を、ＧｎＲＨアゴニストリュープリン酢酸エステル（ＬＡ）３．７５ｍｇ ｓ．ｃ．で４週ごとに、又は２ｍｇ/ｄのプロゲストゲンジエノゲスト（ＤＮＧ）で経口的に、６ケ月間治療した。１２８人の患者はＬＨ群にランダム化し、１２４人の患者はＤＮＧ群にランダム化した。各々の治療法の効率は、特に、患者によって完了されるべき疼痛程度（ビジュアルアナログスケール、ＶＡＳ）の手段によって試験した。治療の最後に、２つの比較群は、試験の開始と比べて疼痛の同様な減少を示した（ＤＮＧについては−４７．５ｍｍ；ＬＡについては−４６．０ｍｍ）。統計的分析はＬＡを超えるＤＮＧの非-優位性を示した。

加えて、子宮内膜症のホルモン療法の一般的副作用を記録した。

月経血の変化は、２つの治療群で起こり、それは一般的には期間中に月経がなかったか又はわずかに不規則な月経の形態であったが、数人の患者でのみ治療の中断を招いた。

エストロゲン不足の典型的な症状であるのぼせは、ＬＨ群（４．２３日/週）よりもＤＮＧ群（０．８９日/週）では実質的に頻繁に起こらなかった。加えて、ＤＮＧ群での症状は、６ケ月の治療中減少したが、ＬＡでは増加した。

骨代謝に対するこれら２つの治療の影響を患者のサブグループで試験した。６ケ月治療の最後にＤＮＧでは統計的に有意な差であることが分かった；ＤＮＧに関しては、骨密度は試験の開始と比べて実質的に変化しなかった（＋０．２５％）、しかしながら比較群では明確に減少した（−４．０％）。これらの結果は、骨代謝を決定するための実験室的パラメターによって確認した、そこでは、ＬＡによる治療中に増加した骨再吸収を示した。

エストロゲンレベルは、ＤＮＧによる治療中に実質的に変化しなかったが（治療前の平均：２５６．３ｐｍｏｌ/ｌ；試験後：２４９．９ｐｍｏｌ/ｌ）、ＬＡでは明確に減少した（治療前の平均：２９９．０ｐｍｏｌ/ｌ；試験後：６８．５ｐｍｏｌ/ｌ）。安全性に関する他の実験室的試験は、２つの治療群のいずれかにおいて有意な変化を示さなかった。

纏めると、２つの治療は、効率の点から等しいが、ＤＮＧは、のぼせ及び減少した骨密度のようなエストロゲン不足に関連した副作用の点から、明確な利点を示した。

Claims (12)

1. 排卵抑制剤投薬量の２倍を超えない日量での抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンを、１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含む医薬組成物であって、子宮内膜症骨の治療中に骨代謝に対する負の影響がなく、よって骨密度も減少が起こらないことを特徴とする、前前記医薬組成物。
2. 前記プロゲストゲン成分が、１７α−シアノメチル−１７−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、シプロテロン酢酸エステル又はクロルマジノン酢酸エステルであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
3. 前記日量が、２ｍｇのジエノゲスト又は等量のシプロテロン酢酸エステルもしくはクロルマジノン酢酸エステルであることを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物。
4. 別個に包装され、簡単に取り出され、そして少なくとも２８、好ましくは３０の連続した日の期間のための包装単位に導入されている、日量単位を含み、ここで、該日量単位は、２ｍｇのジエノゲスト又は等量のシプロテロン酢酸エステルもしくはクロルマジノン酢酸エステルを、１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含む、請求項３記載の医薬組成物。
5. 子宮内膜症の予防及び/又は治療中、骨代謝に対する負の影響がなく、よって骨密度における減少が起こらないことを特徴とする、少なくとも１６９日又は２５週から数年間、好ましくは２年超までの期間、投薬剤形の連続的な投与を有する、請求項４記載の医薬組成物。
6. 請求項１、２又は３記載の医薬組成物の少なくとも２８日量単位を含むキット。
7. 医薬組成物の３０日量単位を含む、請求項６記載のキット。
8. 骨代謝に対する負の影響がなく、よって骨密度を減少なしに、子宮内膜症の予防及び/又は治療のための医薬物質を製造するための、排卵抑制剤投薬量の２倍を超えない日量での、１７α−シアノメチル−１７−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、シプロテロン酢酸エステル及びクロルマジノン酢酸エステルからなる群より選ばれる抗アンドロゲン活性を有するプロゲストゲンの使用。
9. 前記日量が、２ｍｇのジエノゲスト又は等量のシプロテロン酢酸エステルもしくはクロルマジノン酢酸エステルである、請求項８記載のプロゲストゲンの使用。
10. 骨代謝に対する負の影響がなく、よって骨密度の減少なしに、子宮内膜症の予防及び/又は治療のための、少なくとも１６９日又は２５週から数年、好ましくは２年超までの期間、投薬剤形の連続的投与を有する医薬物質を製造するための、請求項８又は９記載のプロゲストゲンの使用。
11. 別個に包装され、簡単に取り出され、そして少なくとも２８、好ましくは３０の連続した日の期間のための包装単位に導入されている、日量単位を含み、ここで、該日量単位は、２ｍｇのジエノゲスト又は等量のシプロテロン酢酸エステルもしくはクロルマジノン酢酸エステルを、１以上の薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含む、請求項８、９又は１０記載の使用。
12. 前記医薬物質が、錠剤、カプセル剤、コート錠剤、ウエハー剤、経皮的な治療系、アンプル剤、座剤、ゲル剤、軟膏、インプラント、膣リング又は鼻腔スプレイの形態である、請求項８、９、１０又は１１記載のプロゲストゲンの使用。