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JP2010513357A - Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体 Download PDF

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JP2010513357A
JP2010513357A JP2009541899A JP2009541899A JP2010513357A JP 2010513357 A JP2010513357 A JP 2010513357A JP 2009541899 A JP2009541899 A JP 2009541899A JP 2009541899 A JP2009541899 A JP 2009541899A JP 2010513357 A JP2010513357 A JP 2010513357A
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JP
Japan
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acn
compound
phenyl
triazolo
cyclohexyl
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Application number
JP2009541899A
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English (en)
Inventor
ダニエル・カスパル・ベシュリン
リシャール・セドラニ
シュテファニー・フロール
謙治 名本
ファントン・シロッカン
フランソワ・ジェシエ
ギャリー・フェントン
マンディ・クリスティン・ベスウィク
デイビッド・エドワード・クラーク
ボーダン・ワスコウィッツ
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
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Publication date
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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2010513357

〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは明細書に定義のとおりである〕の化合物；およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。該化合物はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が関連している種々の疾患および状態の処置または予防において有用であり得る。

Description

技術分野
本発明は、化合物および治療におけるその使用に関する。
発明の背景
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は一般的に、最後から二番目の位置にプロリン残基を含むペプチド鎖からＮ末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶはＩＩ型内在性膜タンパク質として哺乳動物組織で広く発現される。該プロテアーゼは腸、肝臓、腎近位尿細管、前立腺、黄体の分化した上皮細胞の表面ならびに白血球サブセット、例えば、リンパ球およびマクロファージで発現される。本酵素の可溶型は血清中で見られ、これは本酵素の膜結合型形態と同一である構造および機能を有するが、疎水性膜貫通ドメインが欠けている。
ＤＰＰ−ＩＶはケモカイン（例えば、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカイン）、神経ペプチド（例えば、神経ペプチドＹおよびサブスタンスＰ）、血管作動性ペプチドおよびインクレチン（例えば、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）を含む多数の生理学的に関連のある基質を有する。ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）は摂取した栄養素に応答して遠位小腸のＬ細胞内で生産されるホルモンである。種々の組織上に結合しているＧＬＰ−１受容体はインスリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を阻害し、満腹感を促進し、胃内容排出を遅らせ、膵臓ベータ細胞の増殖を促進させる。
哺乳動物系におけるＤＰＰ−ＩＶの生物学的役割は完全には確立されていないが、神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化活性化、内皮細胞への癌細胞の付着およびリンパ細胞へのＨＩＶの侵入において重要な役割を果たすと考えられている。ＤＰＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を不活性にする原因であることも発見されている。ＧＬＰ−１が膵臓インスリン分泌の主な刺激物質であり、グルコース処理の直接の有利な効果を有するため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、例えば、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を処置するための魅力あるアプローチを示すようである。
ＤＰＰ−ＩＶは、また、免疫応答の一部を担うことが示されている。抗原ＣＤ２６と同義である、Ｔ−ＣＤ４＋リンパ球により発現され、ＤＰＰ−ＩＶは移植拒絶反応のメカニズムにおいて重要な役割を果たす（Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500）。免疫応答のより選択的な抑制を可能にすることにより、ＤＰＰ−ＩＶ阻害が移植患者の移植拒絶反応の予防における非常に有望なアプローチを示す。
ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、とりわけ、ＷＯ−Ａ−０３／０００１８０、ＷＯ−Ａ−０００１８１、ＷＯ−Ａ−００４４９８、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８１７、ＷＯ−Ａ−０４／０３２８３６、ＷＯ−Ａ−０４／００７４６８およびＷＯ−Ａ−０５／１２１０８９に記載されている。
ＷＯ０３／０６３７９７は、カリウムイオンチャネル機能の阻害剤の合成のための中間体として下記化合物：
Figure 2010513357
 を記載している。
加えて、ＷＯ２００５／１０５０９６は、カリウムイオンチャネル機能の阻害剤の合成のための中間体として下記化合物：
Figure 2010513357
 を記載している。
ＷＯ０３／０００６７６は、マラリアの処置において有用なものとして下記化合物：
Figure 2010513357
 を記載している。
発明の要旨
本発明において、式（Ｉ）：
Figure 2010513357
 〔式中、
ＶおよびＷの一方は結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ８）−から選択され；そして、他方は結合、−（ＣＨ２）ｎ−および−Ｏ−から選択され；
Ｘは結合、または、１から５個の鎖中の原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンから選択される１個以上のリンケージ(linkage)を含むリンカーである；ただし、少なくとも１個のＶおよびＷが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ８）−であるとき、Ｘは結合であり；
Ｙは結合であるか；または、ＹおよびＲ７部分は、それらが結合している原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており、飽和または不飽和であり得；
Ｚは結合、または、１から１２個の鎖中の原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；
Ｒ５は水素（Ｘが結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は水素（ＹおよびＺがそれぞれ結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｒ１０から選択されるか；
または、２個のＲ７部分は、一体となって、それらが結合している原子間で架橋を形成し得、ここで、架橋はヒドロカルビレンまたは−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−架橋であり、ここで、ｉおよびｊは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｒ８はＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択され；
Ｒ９は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１１）Ｒ１２およびＲ１３から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＲ１３であり；
Ｒ１３はヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも、所望により独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｌは０、１または２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
ｎは１または２である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
また、本発明の化合物、および所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
本発明は、また、治療において同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤として、本発明の化合物および或る治療剤を含む製品を提供する。
本発明の化合物はインスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種異形移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害または耐糖能異常、神経変性疾患、心臓血管または腎臓疾患および神経変性または認識障害から選択される疾患または状態の処置または予防において有用であり得る。本発明の化合物は、また、鎮静または抗不安作用を引き起こす、外科手術後の異化変化またはストレスに対するホルモン応答を弱める、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させる、抗脂血症または関連状態を調節する、または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ（ａ）レベルを低下させるために有用であり得る。したがって、本発明の他の局面はこのような治療における本化合物の使用およびこのような治療において使用するための薬物の製造のための化合物の使用に関係する。患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む治療方法も提供する。
本発明の化合物は異なる形態、例えば、遊離酸、遊離塩基、エステルおよび他のプロドラッグ、塩および互変異性体で存在することができ、本明細書に化合物の全ての異型を含む。
保護される範囲は、実際にこのような化合物を含むかどうかにかかわらず、そして全てのこのような化合物が治療有効量で含まれるかどうかにかかわらず、本発明の化合物を含むか、または含むことを意図する偽造または詐欺的商品を含む。
保護される範囲に包含されるものは、パッケージが本発明の化学種または医薬製剤を含むことを示す説明書または指示書を含むパッケージ、および、このような製剤または化学種であるか、もしくは、それを含むか、または、それであるか、もしくは、それを含むことを意図する製品である。このようなパッケージは、必ずしもではないが、偽造または詐欺的なものであり得る。
本発明の特定の局面、態様または例と共に記載されている特性、整数、特徴、化合物、化学部分または基は、不適合でない限り本明細書に記載されている全ての他の局面、態様または例に適用できると理解すべきである。
種々の態様の説明
ヒドロカルビルおよびヒドロカルビレン
本明細書で使用される“ヒドロカルビル”および“ヒドロカルビレン”なる用語はもっぱら水素および炭素原子からなる部分の言及を含み；このような部分は脂肪族および／または芳香族性部分を含み得る。該部分は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例は、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）；アリール（例えば、ベンジル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）により置換されているＣ１−６アルキル；シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；アルケニル（例えば、２−ブテニル）；アルキニル（例えば、２−ブチニル）；アリール（例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオレニル）などを含む。
アルキル
本明細書で使用される“アルキル”および“Ｃ１−６アルキル”なる用語は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分の言及を含む。この用語は基、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシルなどの言及を含む。特に、アルキルは１、２、３または４個の炭素原子を含み得る。
アルケニル
本明細書で使用される“アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”なる用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、加えて、適用できるときＥまたはＺ立体化学のいずれかの、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルキル部分の言及を含む。この用語は基、例えば、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどの言及を含む。
アルキニル
本明細書で使用される“アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”なる用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、加えて、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分の言及を含む。この用語は基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニルなどの言及を含む。
アルコキシ
本明細書で使用される“アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”なる用語はアルキルが直鎖または分岐鎖であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキルの言及を含む。態様の１つの種類において、アルコキシは１、２、３または４個の炭素原子を有する。この用語は基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどの言及を含む。
シクロアルキル
本明細書で使用される“シクロアルキル”なる用語は３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する脂環式部分の言及を含む。該基は架橋または多環式環系であり得る。非常にしばしば、シクロアルキル基は単環式である。この用語は基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの言及を含む。
アリール
本明細書で使用される“アリール”なる用語は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環炭素原子を含む芳香環系の言及を含む。アリールはしばしばフェニルであるが、２個以上の環を有し、この少なくとも１個が芳香族性である多環式環系であり得る。この用語は基、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどの言及を含む。
カルボシクリル
本明細書で使用される“カルボシクリル”なる用語は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の炭素環原子を有する飽和（例えば、シクロアルキル）または不飽和（例えば、アリール）環部分の言及を含む。特に、カルボシクリルは３から１０員環または環系、特に、５または６員環を含み、これは飽和または不飽和であり得る。炭素環式部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどから選択される。
ヘテロシクリル
本明細書で使用される“ヘテロシクリル”なる用語は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子（この少なくとも１個は窒素、酸素、リン、珪素および硫黄から選択される）を有する飽和（例えば、ヘテロシクロアルキル）または不飽和（例えば、ヘテロアリール）ヘテロ環式環部分の言及を含む。特に、ヘテロシクリルは３から１０員環または環系、特に５または６員環を含み、これは飽和または不飽和であり得る。
ヘテロ環式部分は、例えば、オキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニルなどから選択される。
ヘテロシクロアルキル
本明細書で使用される“ヘテロシクロアルキル”なる用語は３、４、５、６または７個の環炭素原子ならびに窒素、酸素、燐および硫黄から選択される１、２、３、４または５個の環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式部分の言及を含む。該基は多環式環系であり得るが、非常にしばしば単環式である。この用語は基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドりジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルなどの言及を含む。
ヘテロアリール
本明細書で使用される“ヘテロアリール”なる用語は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子（少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する芳香族性ヘテロ環式環系の言及を含む。該基は２個以上の環（少なくとも１個は芳香族性である）を有する多環式環系であり得るが、しばしば単環式である。この用語は基、例えば、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどの言及を含む。
ハロゲン
本明細書で使用される“ハロゲン”なる用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの言及を含む。特に、ハロゲンはＦまたはＣｌであり得て、Ｆがより一般的である。
置換
部分の言及における本明細書で使用される“置換”なる用語は、該部分の１個以上、とりわけ５個まで、さらにとりわけ１、２または３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の記載されている置換基により置換されていることを意味する。本明細書で使用される“所望により置換”なる用語は置換または非置換を意味する。
もちろん、置換基は、当業者が不適当な努力なしで特定の置換が可能であるかどうかを（実験的にまたは理論的にのいずれかで）決定できる、化学的に可能である位置のみであることは当然である。例えば、不飽和（例えば、オレフィン）結合で炭素原子に結合しているとき、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は不安定であり得る。さらに、もちろん、本明細書に記載されている置換基がそれ自体任意の置換基により置換され得て、当業者により理解されるとおり適当な置換についての上記の限定による対象であることは当然である。
薬学的に許容される
本明細書で使用される、“薬学的に許容される”なる用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしでヒトまたは動物の組織との接触における使用に適当であり、適度な損益比に見合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態の言及を含む。この用語はヒトおよび獣医学の両方の目的に対して許容できることを含む。
独立して
２個以上の部分が“それぞれ独立して”原子または基の一覧から選択されると記載されているとき、これは該部分が同じであるか、または異なっていてよいことを意味する。それぞれの部分の実体は、したがって１個以上の他の部分の実体と無関係である。
化合物
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010513357
 〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは本明細書に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
態様において、本化合物が、下記化合物：
Figure 2010513357
 ではない。
本発明のさらなる態様は以下に記載している。それぞれの態様において記載されている特性は他の記載されている特性と結合し、さらなる態様を提供し得ると認識される。
Ｖ＆Ｗ
式（Ｉ）において、ＶおよびＷの１つが結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ８）−から選択され；そして、他が結合、−（ＣＨ２）ｎ−および−Ｏ−から選択され；ここで、ｎが１または２である。通常、ｎが１である。存在する全ての−ＮＨ−または−ＣＨ２−基は非置換であるか、または１個以上のＲ７で置換されていてよいと認識される。また、上記のとおり、少なくとも１個のＶおよびＷが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ８）−であるとき、Ｘは結合である。
本発明は、式（Ｉ）に示される環が５員環である化合物、例えば、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
特定の記載は式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、また、式（Ｉ）に示される環が６員環である化合物、例えば、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
本発明は、また、式（Ｉ）に示される環が７または８員環である化合物、例えば、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
特定の記載は式（ＶＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
他の態様において、上記式に示される−ＮＨ−環部分が−Ｎ（Ｒ８）−により置換され、ここで、Ｒ８は水素以外である。
Ｒ３＆Ｒ４
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であるか；または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
１つの態様において、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により、１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている｝である。
他の態様において、Ｒ３が水素；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により、１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている｝であり；そして、Ｒ４が一般的に水素である。
さらなる態様において、Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルであり；そして、Ｒ４が水素である。
さらなる態様において、Ｒ３が水素またはメチルであり；そして、Ｒ４が水素である。
さらなる態様において、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。ヘテロシクロアルキル基の例はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。それらのＲ１０は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により、１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている｝であり得る。
さらなる態様において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である。本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
−Ｘ−Ｒ５
Ｘが結合または１から５個の鎖中の原子を有し、そして、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；ここで、Ｒ８はＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択され；そして、ここで、Ｒ９は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。Ｒ８は、しばしば、水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキルである。また、少なくとも１個のＶおよびＷが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ８）−であるとき、Ｘは結合である。
１つの態様において、Ｘが下記リンカー：
−Ｘ１−；
−Ｘ１−Ｘ２−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−；および、
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−；
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレン（例えば、Ｃ１−５アルキレン）から選択される〕から選択される。さらに通常、Ｘが−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｘ２−である。
他の態様において、Ｘが結合または１、２または３個の−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−ＣＨ２−から選択されるリンケージを含むリンカーである。該リンカーは、一般的に、１、２または３個の鎖中の原子を含む。したがって、Ｘが結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され得る。或る化合物において、Ｘが結合、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択される。
Ｒ５が水素（Ｘが結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。
１つの態様において、Ｒ５が水素であり、そしてＸが結合以外である。
他の態様において、Ｒ５が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビルである。この場合、Ｒ５が、しばしば、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｋ−アリール）から選択され、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特に、Ｒ５がＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル）または−（ＣＨ２）ｋ−アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）であり得、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ５が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルである。一般的に、ｋが０または１、さらに通常、０である。該ヘテロシクリル基はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。該ヘテロシクリル基は単環式または二環式、通常、単環式であり得る。典型的なヘテロシクリル基はオキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルを含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ５がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリール、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ５がアリール、特にフェニルまたはナフチルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。態様において、Ｒ５が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているフェニルであり、ここで、それらのＲ１０は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により、１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている。例えば、Ｒ５が所望により１、２、３、４または５個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されているフェニルであり得る。
さらなる態様において、Ｒ５がヘテロアリール（しばしば単環式）、例えば、チエニルまたはベンゾチオフェニルであり、そして、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており、ここで、それらのＲ１０は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により、１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている。
さらなる態様において、Ｘが結合または１、２または３個の−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−ＣＨ２−から選択されるリンケージを含むリンカーであり；そして、Ｒ５がＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリル（例えば、ピリジニルまたはピロリジノン、特にピロリジン−２−オン）から選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特に、Ｘが結合、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され得る。
本発明は下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
式（ＸＶＩＩＩ）に関して、Ｘがしばしば結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および−ＣＨ２−から選択される１、２または３個のリンケージを含むリンカーである。例えば、Ｘが結合、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され得る。
特に、本発明は下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
上記式の態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。特定の態様において、それらのＲ１０が独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。
他の態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンである。特定の態様において、それらのＲ１０がハロゲンである。
さらなる態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がフッ素または塩素である。特定の態様において、それらのＲ１０が独立してフッ素または塩素である。特定の言及は−Ｘ−Ｒ５が２−クロロフェニルである化合物である。
さらなる態様において、ｐが０、１、２または３である。特定の態様において、ｐが０、１または２である。
Ｙ
Ｙが結合であるか；または、ＹおよびＲ７部分が、それらが結合している原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており、そして飽和または不飽和であり得る。
１つの態様において、Ｙが結合である。本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
他の態様において、ＹおよびＲ７部分が隣接した環炭素原子に結合しており、これらの原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、
Ａ、ＤおよびＧは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、＝ＣＨ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択され；
Ｅは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、＝ＣＨ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択され；
ｍ’は０、１、２、３、４または５であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；そして、
−−−−は任意の第２の結合を示す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
存在するすべての−ＣＨ２−、＝ＣＨ−または−ＮＨ−基が非置換であるか、または−Ｚ−Ｒ６（水素以外のとき）およびＲ１０部分から選択される１個以上の置換基で置換され得ることが理解される。
或る化合物において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択され；ＤおよびＧが、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨ−および＝Ｎ−から選択され；そして、Ｅが結合、−ＣＨ２−およびＣＨから選択される。
本発明は下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
他の態様において、ＹおよびＲ７部分が同じ炭素原子に結合しており、その原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており、そして飽和または不飽和であり得る。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、
Ｊ、Ｍ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択され；
Ｑは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択され；
ｍ’は０、１、２、３、４または５であり；そして、
ｔは０、１、２、３、４または５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
存在するすべての−ＣＨ２−または−ＮＨ−基が非置換または−Ｚ−Ｒ６（水素以外のとき）およびＲ１０部分から選択される１個以上の置換基で置換され得ることが理解される。
或る化合物において、Ｊ、Ｍ、ＴおよびＵが、それぞれ独立して、−ＣＨ２−および−ＮＨ−から選択され；そして、Ｑが結合、−ＣＨ２−および−ＮＨ−から選択される。
本発明は、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
−Ｚ−Ｒ６
Ｚが結合または１から１２個の鎖中の原子を有し、そして−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；ここで、Ｒ８はＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択され；そして、ここで、Ｒ９は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビルおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。
１つの態様において、Ｚが結合または下記リンカー：
−Ｚ１−；
−Ｚ１−Ｚ２−；
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−；
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−；
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−；
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−；
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−；および、
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−；
〔式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレン（例えば、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレン）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンから選択される〕から選択される。さらに通常、Ｚが−Ｚ１−、−Ｚ１−Ｚ２−または−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−である。Ｚ１が、しばしば、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−または所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンである。
他の態様において、Ｚが結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーである。リンカーは、一般的に、１、２または３個の鎖中の原子を含む。したがって、Ｚが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−から選択され得る。Ｒ８がしばしば水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択される少なくとも１個の部分を含む。この言及は、また、２個以上の該部分を含む化合物である。
さらなる態様において、Ｚが少なくとも１個のカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。この言及は、また、Ｚが少なくとも１個のヘテロシクリレン部分を含む化合物である。或る化合物において、−Ｚ−Ｒ６が該カルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが窒素原子を介して式（Ｉ）に示される環に結合している。したがって、本発明に含まれるものは、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−部分を介してか、またはヘテロ環式部分に存在する窒素原子を介して該環に結合している化合物である。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−部分を含む。或る化合物において、基−Ｚ−Ｒ６が該部分の窒素原子を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、ここですべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。一般的に、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビルおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。一例として、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジル）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され得る。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合している。一般的に、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。一例として、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジル）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され得る。
さらなる態様において、Ｚがカルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンである。この言及は、また、ヘテロシクリレン基が１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）環窒素原子および所望により１個以上の環−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物である。
さらなる態様において、Ｚがピペリジニレン；ピロリジン−２−オニル［１，３］オキサジナン−２−オニレン；テトラヒドロ−ピリミジン−２−オニレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニレン；ピペラジン−２，５−ジオニレン；イソインドール−１，３−ジオニレン；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オニレン；２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−オニレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニレン；２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン；オキサゾリジン−２−オニレン；イミダゾリジン−２−オニレン；ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニレン；ヘキサヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニレン；６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニレン；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニレン；７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニレン；および７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン；オキサゾリジン−２−オニレン；イミダゾリジン−２−オニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレン；および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚがイミダゾリジン−２−オニレンおよびピリダジン−３−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
Ｒ６が水素（ＹおよびＺがそれぞれ結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。
１つの態様において、Ｒ６が水素である。
他の態様において、Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビルである。この場合、Ｒ６がしばしばＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｋ−アリール）から選択され、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特に、Ｒ６がＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル）または−（ＣＨ２）ｋ−アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）であり得、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルである。一般的に、ｋが０または１、通常０である。該ヘテロシクリル基はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。該ヘテロシクリル基は単環式または二環式、通常、単環式であり得る。典型的なヘテロシクリル基はオキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルを含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ６が５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルであり、これは３位で、例えば、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい。
さらなる態様において、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｒ６がアリール、特にフェニルまたはナフチルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。態様において、Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているフェニルであり、ここで、それらのＲ１０は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている｝である。例えば、Ｒ５は所望により１、２、３、４または５個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で置換されているフェニルであり得る。
さらなる態様において、Ｒ６がヘテロアリール（しばしば単環式）、例えば、チエニルまたはベンゾチオフェニルであり、そして所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており、ここでそれらのＲ１０は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチル｝；または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛これらのすべては所望により１、２、３または４個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されている｝である。
さらなる態様において、Ｚが結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーであり；そして、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリルから選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｏ−Ｃ１−６アルケニレン−から選択され；そして、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリルから選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６がＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５および−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され；ここで、Ｒ１４は水素またはヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルを形成する。
さらなる態様において、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４）アルキル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）から選択される。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６がヒドロキシまたは脂肪族ヒドロカルビルオキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルオキシ）である。特定の態様において、Ｚが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ６が３から１０（例えば、５または６）員飽和または不飽和環式基、特にアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）であり、これは所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６が少なくとも１個の炭素環式またはヘテロ環式部分を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特定の態様において、−Ｚ−Ｒ６が少なくとも２個のこのような部分を含み、これらは同じであるか、または異なっていてよい。一例として、それらの部分は独立してシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）およびヘテロシクリル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピラジジニル、ベンゾフリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）から選択され得、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特定の態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルである。この言及は、また、Ｒ６が１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）環窒素原子および所望により１個以上の環−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物である。或る化合物において、Ｒ６が環窒素原子を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がピペリジニル；ピロリジン−２−オニル［１，３］オキサジナン−２−オニル；テトラヒドロ−ピリミジン−２−オニル；５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル；ピペラジン−２，５−ジオニル；イソインドール−１，３−ジオニル；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オニル；２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−オニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル；２Ｈ−ピリダジン−３−オニル；オキサゾリジン−２−オニル；イミダゾリジン−２−オニル；ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニル；ヘキサヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニル；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニル；６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニル；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル；７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニル；および７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オニルから選択され；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６が２Ｈ−ピリダジン−３−オニル；オキサゾリジン−２−オニル；イミダゾリジン−２−オニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル；および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニルから選択され；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がイミダゾリジン−２−オニルまたはピリダジン−３−オニルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、そして、ここで、すべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。この言及は、また、Ｒ６がアリール（例えば、フェニル）またはヘテロシクリル（例えば、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニル）である化合物であり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特定の化合物において、Ｒ６がフェニルまたはピリジニルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。他の化合物において、Ｒ６が１、２、３、４または５個のＲ１０により置換されており、これらの少なくとも１個はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。一例として、該少なくとも１個のＲ１０は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジニル）から選択され得、これらのすべては所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、基−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており；そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、ＺおよびＲ６が、それぞれ独立して、炭素環式またはヘテロ環式基を含み、そして、それぞれ所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。含まれるものはＺが所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレン部分を含み（例えば、これらであり）；そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている型の化合物である。この言及は、また、Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン、オキサゾリジン−２−オニレン、イミダゾリジン−２−オニレン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている化合物である。典型的なＲ６基はアリール（例えば、フェニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチオフェニル）基を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
Ｒ７
ｍが１、２、３、４、５または６であるとき、Ｒ７が存在し、そしてＲ１０部分であり得、ここで、Ｒ１０は独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１１）Ｒ１２およびＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＲ１３であり；そして、Ｒ１３はヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により、独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。あるいは、Ｒ７部分およびＹが、それらが結合している原子と一体となって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し得、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているか；または、２個のＲ７部分が、一体となって、それらが結合している原子間で架橋を形成し得、ここで、該架橋はヒドロカルビレンまたは−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−架橋であり、そして、ここで、ｉおよびｊは、それぞれ独立して、０、１または２である。
Ｒ７が式（Ｉ）に示される環の環炭素または窒素原子に結合し得る。Ｒ７が環窒素原子に結合しているとき、通常、それは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１１）Ｒ１２およびＲ１３から選択される。
１つの態様において、Ｒ７が独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され、ここで、存在するすべてのＣ１−６アルキル基は所望により、独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
他の態様において、Ｒ７が独立してハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）およびＣ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）から選択され、存在するすべてのＣ１−６アルキル基は所望により、独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
さらなる態様において、ｍが０、１または２である。
さらなる態様において、ｍが０または１である。
さらなる態様において、ｍが１である。
さらなる態様において、ｍが０である。
Ｒ１０
それぞれのＲ１０が独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１１）Ｒ１２およびＲ１３から選択され；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＲ１３であり；そして、Ｒ１３がヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により、独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
一般的に、それぞれのＲ１０が独立してハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され、ここで、存在するすべてのＣ１−６アルキル基は所望により、独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
誤解を避けるために、基が１個以上のＲ１０で置換されているとき、それぞれのＲ１０が独立して記載されている置換基の範囲から選択される。同じことを１個以上のＲ１０置換基を含む本発明の化合物に適用し；それぞれのＲ１０が化合物に存在する他のすべてのＲ１０置換基と独立して選択される。上記のとおり、Ｒ１０がハロ、特にフルオロであるとき、任意の数の水素が原則として置換され得る。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、ｐは本明細書の他に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
特記すべきは、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇおよびｑは本明細書の他に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、ｐは本明細書の他に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、Ｊ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｕおよびｔは本明細書の他に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 〔式中、ｐは本明細書の他に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
記載すべきは、また、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、したがって、下記式：
Figure 2010513357
 の化合物または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
式（ＸＸＸＩ）から（ＬＸＸ）に関して、Ｚが結合または１から１２個の鎖中の原子を含むリンカーであり得る。例えば、Ｚが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される１、２、３または４個のリンケージを含み得；そして、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリルから選択され得、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
該式のさらなる態様において、Ｚが−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｏ−Ｃ１−６アルケニレン−から選択され；そして、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリルから選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択される少なくとも１個の部分を含む。この言及は、また、２個以上の該部分を含む化合物である。
さらなる態様において、Ｚが少なくとも１個のカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分を含む、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。この言及は、また、Ｚが少なくとも１個のヘテロシクリレン部分を含む化合物である。或る化合物において、−Ｚ−Ｒ６が該カルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが窒素原子を介して式（Ｉ）に示される環に結合している。したがって、本発明に含まれるものはＺが−Ｎ（Ｒ８）−部分を介して、またはヘテロ環式部分に存在する窒素原子を介して該環に結合している化合物である。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−部分を含む。或る化合物において、基−Ｚ−Ｒ６が該部分の窒素原子を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、そして、ここで、すべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。一般的に、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビルおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。一例として、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジル）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され得る。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合している。一般的に、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択される。一例として、Ｒ８は水素、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジル）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され得る。
さらなる態様において、Ｚがカルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンである。この言及は、また、シクリレン基が１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）環窒素原子および所望により１個以上の環−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物である。
さらなる態様において、Ｚがピペリジニレン；ピロリジン−２−オニル［１，３］オキサジナン−２−オニレン；テトラヒドロ−ピリミジン−２−オニレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニレン；ピペラジン−２，５−ジオニレン；イソインドール−１，３−ジオニレン；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オニレン；２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−オニレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニレン；２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン；オキサゾリジン−２−オニレン；イミダゾリジン−２−オニレン；ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニレン；ヘキサヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オニレン；６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニレン；６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニレン；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニレン；７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニレンおよび７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン；オキサゾリジン−２−オニレン；イミダゾリジン−２−オニレン；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚがイミダゾリジン−２−オニレンおよびピリダジン−３−オニレンから選択される部分を含み（例えば、これらであり）、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６がＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５および−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され；ここで、Ｒ１４は水素またはヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルを形成する。
さらなる態様において、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４）アルキルおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）から選択される。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６がヒドロキシまたは脂肪族ヒドロカルビルオキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルオキシ）である。特定の態様において、Ｚが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、Ｒ６が３から１０（例えば、５または６）員飽和または不飽和環式基、特にアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）であり、これらは所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、−Ｚ−Ｒ６が少なくとも１個の炭素環式またはヘテロ環式部分を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特定の態様において、−Ｚ−Ｒ６が少なくとも２個のこのような部分を含み、これらが同じであるか、または異なっていてよい。一例として、それらの部分が独立してシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）およびヘテロシクリル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピラジジニル、ベンゾフリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）から選択され得、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。特定の態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルである。この言及はＲ６が１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）環窒素原子および所望により１個以上の環−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物である。或る化合物において、Ｒ６が環窒素原子を介して化合物の残りに結合している。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がピペリジニル；ピロリジン−２−オニル［１，３］オキサジナン−２−オニル；テトラヒドロ−ピリミジン−２−オニル；５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル；ピペラジン−２，５−ジオニル；イソインドール−１，３−ジオニル；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オニル；２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−オニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オニル；２Ｈ−ピリダジン−３−オニル；オキサゾリジン−２−オニル；イミダゾリジン−２−オニル；ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニル；ヘキサヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオニル；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オニル；６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニル；６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オニル；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル；７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジニル；および７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オニルから選択され；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６が２Ｈ−ピリダジン−３−オニル；オキサゾリジン−２−オニル；イミダゾリジン−２−オニル；５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル；および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニルから選択され；これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がイミダゾリジン−２−オニルまたはピリダジン−３−オニルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、ここで、すべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、Ｒ６はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。この言及はＲ６がアリール（例えば、フェニル）またはヘテロシクリル（例えば、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニル）であり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている化合物である。特定の化合物において、Ｒ６がフェニルまたはピリジニルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。他の化合物において、Ｒ６が１、２、３、４または５個のＲ１０により置換されており、これらの少なくとも１個がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。一例として、該少なくとも１個のＲ１０はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジニル）から選択され得、これらすべては所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
さらなる態様において、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、基−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており；そして、Ｒ６はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
さらなる態様において、ＺおよびＲ６が、それぞれ独立して、炭素環式またはヘテロ環式基を含み、それぞれ所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。含まれるものは、Ｚが所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレン部分を含み（例えば、これらであり）；そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリル、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている型の化合物である。この言及は、Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン、オキサゾリジン−２−オニレン、イミダゾリジン−２−オニレン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含む（例えば、これらである）化合物であり、これらすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。典型的なＲ６基はアリール（例えば、フェニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチオフェニル）基を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている。
上記式のさらなる態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０はハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ１０は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０はハロゲンである。特定の態様において、それぞれのＲ１０はハロゲンである。
さらなる態様において、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０はフッ素または塩素である。特定の態様において、それぞれのＲ１０は、独立して、フッ素または塩素である。
さらなる態様において、ｐは０、１、２または３である。特定の態様において、ｐは０、１または２である。
本発明の化合物の例として下記に示されたものを含む。もちろん、適当なとき、それぞれの化合物が遊離化合物、酸または塩基付加塩またはプロドラッグの形態であり得ると理解する。２個の結合のみを形成する窒素原子が示されるとき、これはＮＨを示す。
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本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書の薬学的に許容される塩は慣用の化学方法により塩基性または酸性部分を含む塩基性または酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と化学量論量の適当な塩基または酸を反応させることにより製造できる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧はRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる；Stahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照。
したがって、記載は親化合物がそれらの酸または塩基との塩、例えば、無機または有機酸または塩基から形成される、例えば、慣用の非毒性の塩または第四アンモニウム塩を製造することによる修飾される記載されている化合物の薬学的に許容される塩を含む。このような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩を含む。塩基との塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンとの塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド；ジアルキルスルフェート、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル；ならびにジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド、アラルキルハライド、例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイドおよび他のもののような作用因子で四級化され得る。
本発明は、例えば、インビボで遊離酸に変換できるカルボン酸のエステル、または遊離アミノ基に変換できる保護されたアミンの場合のような、１個以上の官能基が保護されているか、または誘導体化されているが、インビボで官能基に変換できる、本発明の活性な医薬種のプロドラッグを含む。本明細書で使用される“プロドラッグ”なる用語は、特に、例えば、血液中での加水分解によりすばやくインビボで本化合物に変換される化合物を示す。詳細な内容は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985;およびJudkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996) により提供される（これらそれぞれを出典明示により本明細書に包含させる）。
したがって、プロドラッグはそれらの可逆性誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。一般的に、このようなプロドラッグは加水分解により活性剤に変換される。例は下記に記載のようなものである：
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プロドラッグはまた、酸化または還元反応により活性剤に変換できる化合物を含む。例は下記に示すようなものである：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体還元性アルキル化
・ニトロ還元
また、プロドラッグの代謝活性化として挙げられるものはヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報のために、“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, R B Silverman（特に４９７から５４６ページ第８章）（出典明示により本明細書に包含させる）参照。
保護基の使用は“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)に完全に記載されている。
したがって、記載の化合物の保護されている誘導体はそれ自体、薬理学的活性を有さないかもしれないが、それらは、例えば、非経腸的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成すると当業者に理解される。したがって、このような誘導体は、“プロドラッグ”の例である。記載されている化合物のすべてのプロドラッグが本明細書の範囲内に包含される。
本明細書に記載されているいくつかの基（とりわけヘテロ原子および共役結合を含むもの）は互変異性体形態で存在し得、すべてのこれらの互変異性体が本明細書の範囲に包含される。さらに一般的に、多数の化学種が、例えば、有機酸およびそれらのカウンター陰イオンの場合のように、平衡で存在し得て；或る化学種に関する本明細書の記載は、したがって、それらのすべての平衡形の言及を含む。
本明細書の化合物は、また、１個以上の不斉炭素原子を含み得、したがって光学および／またはジアステレオマーを示し得る。すべてのジアステレオマーは慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。種々の立体異性体は慣用の、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣ技術を使用するラセミ体または化合物の他の混合物の分離により単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件、または、例えば、ホモキラル酸で誘導体化し、次に、慣用の手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離をする条件下で、適当な光学的に活性な出発物質の反応により製造され得る。すべての立体異性体は本明細書の範囲内に包含される。１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーが記載されているとき、本記載は、また、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび、また、ラセミ体を包含する；これに関して、本明細書に記載されている特定の化合物を特に言及する。
幾何異性体は、また、本明細書の化合物で存在し得る。本記載は炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配置により生じる種々の幾何異性体およびそれらの混合物を考慮し、ＺまたはＥ配置のような異性体を示し、ここで、“Ｚ”なる用語は炭素−炭素二重結合の同じ側に置換基を示し、そして“Ｅ”なる用語は炭素−炭素二重結合の反対側に置換基を示す。
本記載は、したがって、定義されている化合物のすべての異型、例えば、すべての互変異性体または定義されている化合物およびこれらの互変異性体のすべての薬学的に許容される塩、エステル、酸もしくは他の異型、ならびに投与により上記定義の化合物を直接、または間接的に提供することができるか、またはこのような化合物と平衡で存在することができる化学種を提供することができる物質を含む。
合成
例として、本発明の化合物は下記一般反応スキームのいずれかにしたがって製造され得る：
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上記の詳細なプロセスおよび本明細書の他のプロセスは単に本発明の説明の目的であり、限定すると解釈すべきでないことは当然である。当業者に既知の同様または類似の試薬および／または条件を利用するプロセスが、また、本発明の化合物を得るために使用され得る。
得られる最終産物または中間体のすべての混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、または条件下で適当もしくは可能なとき塩の形成により純粋な最終産物または中間体に分離できる。
投与＆医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口的に、静脈内的に、皮下的に、経口内的に、経直腸的に、経皮的に、経鼻的に、経気管的に、経気管支的に、経口または経鼻スプレーまたは吸入によるすべての他の非経口経路により、投与される。該化合物はプロドラッグ、または、遊離化合物または薬学的に許容される投与形態、例えば、薬学的に許容される非毒性の有機酸または無機酸または塩基付加塩の活性化合物のいずれかを含む医薬製品の形態で投与され得る。処置される障害および患者ならびに投与形路に依存して、該組成物は可変用量で投与され得る。
一般的に、したがって、本発明の医薬化合物はプロテアーゼ−阻害効果を得るために、経口的に、または非経腸的に（本明細書で使用される“非経腸的”は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および間接内注射および注入を含む投与モードを意味する）宿主に投与され得る。大型動物、例えばヒトの場合、該化合物を単独で、または、組成物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせて投与され得る。
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与レベルは特定の患者、組成物および投与経路に対して所望の治療応答を達成するために有効である量の活性化合物を得るために変化し得る。選択される投与レベルは特定の化合物の活性、投与形路、処置される状態の重症度ならびに処置される患者の状態および病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要な用量よりも低いレベルの用量の化合物で開始して、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲内である。
ＤＰＰ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の処置、予防、制御、改善またはリスクの減少において、適当な用量レベルは一般的に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回または複数回で投与できる。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；さらに好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与用に、本組成物は、好ましくは処置される患者への投与量の対症的調節のために１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は１日に１から４回、好ましくは１日あたり１または２回のレジメンで投与され得る。投与レジメンは最適の治療応答を提供するために調節され得る。
本発明のさらなる局面によって、本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、適当には、薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散媒、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に滅菌注入可能溶液または分散媒に再構成できる滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注入可能有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、ルシチンの使用により、分散媒の場合の必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物活性の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含することにより保証できる。また、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注入可能医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によりもたらすことができる。
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または不定形物質の液体懸濁液の使用により達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解の速度に依存し、同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与用薬剤形態の吸収の遅延は油ビヒクル中に薬物を溶解するか、または懸濁することにより達成される。
注入可能デポー形態は適当には生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドにおいて薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作る。薬剤とポリマーの比率に依存して、使用される特定のポリマーの性質、薬剤放出の速度が制御される。他の生物分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注入可能製剤は、また身体組織で適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬剤を取り込むことにより製造する。注入可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により無菌にするか、または、滅菌水または使用直前に他の滅菌注射媒体に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。
経口投与用の本発明の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、活性化合物は一般的に少なくとも１個の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／または１種以上の：ａ）増量剤または増量薬、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）緩染剤溶液、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土ならびにｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投与形態、また緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物は、またラクトースまたは乳糖のようなこのような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬被覆ゼラチンカプセル中で増量剤として使用され得る。
適当には、経口製剤は溶解補助剤を含む。溶解補助剤は薬学的に許容される限りそれを限定しない。例は非イオン界面活性剤、例えば、スクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタントリオレエート）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミドおよびアルキルアミンオキシド；胆汁酸およびそれらの塩（例えば、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびそれらの塩、ならびにそれらのグリシンまたはタウリン抱合体）；イオン界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸せっけん、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミンせっけんおよびアルキル第四級アンモニウム塩；ならびに両性界面活性剤、例えば、ベタインおよびアミノカルボン酸塩を含む。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体投与形態はコーティングおよびシェル、例えば、医薬製剤分野で既知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングを備えて製造できる。それらは、また、所望により乳白剤を含み得、特異的に、胃腸管の特定の部分、および／または遅延様式で活性成分のみを放出する組成物であり得る。包埋組成物の例は、重合物質およびロウを含む。
活性化合物はまた、適当なとき、１種以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル剤であり得る。
活性化合物は微細に分割された形態でもよく、例えば、微粉末化されていてもよい
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は一般的に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、麦芽、オリーブ、ひましおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤および芳香剤を含むことができる。活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキサミド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
経直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物と室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ロウまたはサリチラートを混合することにより製造できる坐薬である。
本発明の化合物は、また、リポソームの形態で投与できる。当分野で既知のとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質由来である。リポソームは、水性媒体中で分散しているモノまたはマルチ−ラメラ水和物液晶により形成する。リポソームを形成できる任意の非毒性、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当分野で既知である、例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seq.。
本発明の化合物の局所投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸引剤を含む。活性化合物は、必要なとき、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および何らかの防腐剤、緩衝剤または高圧ガスと混合し得る。眼用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液は、また本発明の範囲内であることを意図する。
有利には、本発明の化合物は経口的に活性であり得、活性の迅速な発生および低い毒性を有する。
本発明の化合物は、当分野で既知の化合物よりも、より有効であり、低い毒性であり、長時間作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より容易に吸収される利点を有するか、または既知化合物を越える他の有効な薬理学的特性を有し得る。
組合せ治療
本発明の化合物は１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明は、さらなる薬物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、治療で同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤として、本発明の化合物および薬物を含む生成物を提供する。
特に、本発明の組成物または生成物は、さらに抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ−増加剤、コレステロール吸収調節剤、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節剤、選択的アンドロゲン受容体調節剤、化学療法剤および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体調節剤；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される治療剤を含み得る。
抗糖尿病剤の例はインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリブリドまたはアマリール）；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えば、メグリチニド（例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド）；インスリン増感剤、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＰＴＰ−１１２）；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えば、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１またはＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１またはＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えば、Ｔ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えば、ＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えば、メトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体および摸倣体、例えば、エキセンディン−４；ＤＰＰＩＶ（ジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えば、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンまたはＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥ破壊剤；およびチアゾリドン誘導体、例えば、グリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ０３／０４３９８５の実施例１９の化合物４）または非グリタゾン型ＰＰＡＲ−アゴニスト（例えば、ＧＩ−２６２５７０）；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
脂質低下剤の例は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）リガンド；ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
抗肥満剤または食欲制御剤の例はフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびカンナビノイド受容体アンタゴニスト；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
抗高血圧剤の例はループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドまたはトルセミド；利尿剤、例えば、チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジドまたはアミロライド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルまたはトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えば、ジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、チオルファン、terteo−チオルファンまたはＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えば、ＳＬＶ３０６；デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラト、サムパトリラトまたはファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタン；レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２またはＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールまたはチモロール；変力剤、例えば、ジゴキシン、ドブタミンまたはミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンまたはベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
コレステロール吸収調節剤の例はＺｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
アルドステロン阻害剤の例はアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)およびエプレレノンまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
血小板凝集阻害剤の例はアスピリンまたは重硫酸クロピドグレルまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
化学療法剤の例はタンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えば、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド）またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体調節剤の例はテガセロッド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリドまたはシランセトロン(cilansetron)またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
本発明の化合物のさらなる活性成分に対する重量比は有効量のそれぞれの成分に依存して変化し得る。一般的に、それぞれの有効量で使用する。したがって、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせられるとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は一般的に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。
本発明の化合物および他の活性成分の組合せは、一般的に、また、上記範囲内であり、それぞれの場合に、有効量のそれぞれの活性成分を使用すべきである。
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性剤は、別々に、または併用して投与され得る。加えて、１つの成分の投与は他の薬剤の投与の前、同時、または後であり得る。
使用
本発明の化合物は種々の疾患および状態の治療において有用であり得る。
特に、本発明の化合物はインスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種異形移植、骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害または耐糖能異常、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）、心臓血管または腎臓疾患（例えば、糖尿病性心筋症、左もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管内肥大、腸間膜脈管肥大またはメサンギウム肥大）、神経変性または認識障害、高血糖、インスリン抵抗症、脂質障害、脂質異常症、抗脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、膵炎、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、２型糖尿病、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、ニューロン疾患、腫瘍転移、前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防において有効であり得る。
該化合物は、また、鎮静または抗不安作用を引き起こす、外科手術後の異化変化またはストレスに対するホルモン応答を弱める、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させる、抗脂血症または関連状態を調節する；およびＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ（ａ）レベルを低下させるために有用であり得る。
実施例
下記実施例は本発明を説明する。
実施例Ａ１
４−アミノメチル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
この化合物はスキームＡにしたがって製造した：
Ａ）４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−シアノ−ヘプタン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の２，５−ジフルオロベンジルシアニド（２．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８６ｍｌ、６７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で加熱した。加熱物を迅速に除去し、トリトンＢ（１０ｍｌのｔＢｕＯＨ、４．４ｍｍｏｌで希釈した１．９８ｍｌの４０％ＭｅＯＨ溶液）の溶液を一度に加えた。混合物を還流温度で５時間で撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン／ＴＢＭＥ ９５：５から３：７）により精製し、表題化合物を得た（３．４４ｇ）。
ＭＳ：４２７．６ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
ＨＰＬＣ （ＳｕｎＦｉｒｅ ＴＭ （４．６ｘ２０ｍｍ） Ｃ１８、３．５μｍ、３ｍｌ／分、直線勾配 Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ ５から１００％ ４分、次に０．５分 １００％）：Ｒｔ＝３．１８分
Ｂ）５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−シアノ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−シアノ−ヘプタン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液をｔ−ＢｕＯＫ（１．７３ｇ１５．０ｍｍｏｌ）で室温で処理し、次に混合物を５時間還流した。反応物を次に氷浴中で０℃に冷却し、ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ中で２．１４ｍｌ）の添加により酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、次に１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗物質として表題化合物を得た（２．９１ｇ）。
ＭＳ：３３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
ＨＰＬＣ （ＳｕｎＦｉｒｅ ＴＭ （４．６ｘ２０ｍｍ） Ｃ１８、３．５μｍ、３ｍｌ／分、直線勾配 Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ ５から１００％ ４分、次に０．５分 １００％）：Ｒｔ＝２．９５分
Ｃ）１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−シアノ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗物質２．９１ｇ、約７．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（２．６３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で５時間加熱した。反応物を次に室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ２００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：ＴＢＭＥ ９５：５から１：１）で精製し、表題化合物を含む混合物を得た。この混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１４０℃、０．０１７ｍｂａｒ）で昇華させ、純粋な表題化合物を無色の固体として得た（５５４ｍｇ）。
ＨＰＬＣ （ＳｕｎＦｉｒｅ ＴＭ （４．６ｘ２０ｍｍ） Ｃ１８、３．５μｍ、３ｍｌ／分、直線勾配 Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ ５から１００％ ４分、次に０．５分 １００％）：Ｒｔ＝１．７４分
Ｄ）１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＮａＢＨ４（４９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨにより注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水性相をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）／ＴＢＭＥ ９５／５から６／４）で精製し、表題化合物を得た（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。
ＭＳ：２５６．２６ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＢＭＥ １：１：２）：Ｒｆ＝０．３５
Ｅ）４−アミノメチル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３（ＴＨＦ中で１Ｍの溶液、２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密閉し、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＭｅＯＨの添加により注意深くクエンチし、次に蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１９．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ：２４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （ＳｕｎＦｉｒｅ ＴＭ （４．６ｘ２０ｍｍ） Ｃ１８、３．５μｍ、３ｍｌ／分、直線勾配 Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ ５から１００％ ４分、次に ０．５分 １００％）：Ｒｔ＝０．８７分
実施例Ａ２
４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキサノール
表題化合物は２，５−ジフルオロベンジルシアニドの代わりにベンジルシアニドを使用して実施例Ａ１に準じて製造した。
ＭＳ：２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｂ１
Ｃ−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキシル］−メチルアミン
この化合物はスキームＢにしたがって製造した：
Ａ）１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
ＮａＨ（６７ｍｇ、鉱油中６０％、１．６８ｍｍｏｌ、ヘキサンで洗浄し、１ｍｌの乾燥ＴＨＦで懸濁された）に乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＩ（０．１０５ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）中の１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間で撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、８７ｍｇの表題化合物を薄い黄色の固体として得た。
ＴＬＣ （シリカゲル、シクロヘキサン：アセトン ３：２）：Ｒｆ＝０．５７。
Ｂ）Ｃ−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキシル］−メチルアミン
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（８７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２２．６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした後、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った油状物をＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（１：１）に取り、ベンゼンスルホン酸（５００ｍｇ）で満たした６ｍｌＳＣＸカラムに負荷し、酢酸エチルおよびメタノールで溶離した。最後にアミンをメタノール中の２Ｍのアンモニアで洗い落とした。アミン溶液を真空蒸発させ、白色の固体を得、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な表題化合物を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。
ＭＳ：２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（ＷＡＴＥＲＳ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、直線勾配 Ｈ２Ｏ （０．１％ ギ酸）中のＭｅＣＮ ２０％（０−１分）、２０−１００％ （１−６分）、１００％ （６−８．５分））：Ｒｔ＝３．４２分
実施例Ｂ２
Ｃ−［１−フェニル−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルおよびＭｅＩの代わりにそれぞれ市販の４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキサノンおよび（（Ｅ）−３−ブロモ−プロペニル）−ベンゼンを使用して実施例Ｂ２工程Ａ）に準じて製造した。
ＭＳ：３２２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｂ３
１−［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシシクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
この化合物はスキームＢに示されている経路の調節により製造した。
Ａ）シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（５３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）および塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色のゴム状物に濃縮した。ゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中で２０％の酢酸エチルで溶離する）により精製し、表題化合物を白色の粘着性の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．０４分。
Ｂ）シス−１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
水素化ナトリウム（５０ｍｇの鉱油中６０％分散、１．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で懸濁し、０℃に窒素雰囲気下で冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０−５℃で４５分撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のヨードメタン（１３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる量の水素化ナトリウム（５０ｍｇの鉱油中６０％分散、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を注意深く加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、放置し、黄色のゴム状物となった。ゴム状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ペンタン、ペンタン：ジエチルエーテル ６：１、次に２：１、次に１：１、最後にジエチルエーテルで連続した溶離する）、表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.74-1.88 (4H, m), 2.17-2.29 (4H, m), 3.23 (1H, m), 3.41 (3H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, m)および7.46 (1H, br.s)。
Ｃ）１−［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシシクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１．４ｍＬ）（テトラヒドロフラン中で１．４ｍｍｏｌの１Ｍの溶液）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシオキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を還流温度で窒素雰囲気下で５時間で加熱した。混合物を６Ｎの塩酸（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で処理し、２時間還流した。冷却した反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、放置し、無色の油状物となった。油状物を陰イオン交換カラムで精製した（ＳＣＸ カートリッジ（５ｇ） ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール １：１、５％アンモニアを有するジクロロメタン：メタノール １：１で連続して溶離する）。適当な画分を蒸発させ、ゴム状物を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ（１０ｇ）、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、２００：８：１、次に１００：８：１で溶離する）、無色の油状物を得た。油状物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍの塩酸（２ｍＬ）で処理し、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５４、２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．９７分。
実施例Ｂ４
１−［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３−フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物はヨードメタンの代わりに（３−ブロモプロピル）−ベンゼンおよびヨウ化ナトリウムを使用して実施例Ｂ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８、３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：８．７０分。
実施例Ｂ５
１−［シス−４−（ベンジルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物はヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを使用して実施例Ｂ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３０、３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．６４分。
実施例Ｂ６
１−［シス−４−メトキシ−１−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライドおよび１−［トランス−４−メトキシ−１−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライドの混合物
この化合物はスキームＡおよびＢに示されている経路の調節により製造した。
表題化合物は２，５−ジフルオロベンジルシアニドの代わりに（メタ−トリル）−アセトニトリルを使用して実施例Ａ１およびＢ３に準じて製造した。表題化合物はジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．５０および５．４５分。
実施例Ｂ７
１−［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシシクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＢに記載されている経路の調節により製造した。
Ａ）イソニコチン酸［トランス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］エステル
ジエチルアゾジカルボキシレート（２７０μＬ）をトルエン（１５ｍＬ）中のシス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（９３５ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を重炭酸ナトリウム（８％、２０ｍＬ）および酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）に分配した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム（８％、２０ｍｌ）および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、放置し、無色の油状物となった。油状物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ カートリッジ（５０ｇ） ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール １：１および５％アンモニアを有するジクロロメタン：メタノール １：１で連続して溶離する）、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、（２０ｇ） ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１から２００：８：１で溶離する）により精製し、油状物を得た。最後の精製をし（シリカ（１０ｇ） ペンタン、ペンタン：ジエチルエーテル ９：１、ペンタン：ジエチルエーテル ４：１およびペンタン：ジエチルエーテル １：１で連続して溶離する）、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７０分。
Ｂ）トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のイソニコチン酸［トランス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］エステル（２５４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮後、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．１７分。
Ｃ）１−［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物はシス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにトランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｂ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５４、２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１２分。
実施例Ｂ８
１−［シス−４−メトキシ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＢに記載されている経路の調節により製造した。
Ａ）４−シアノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル
ｔ−ブタノール（２ｍＬ）中のトリトンＢ（２．７ｍＬ、メタノール中で５．９ｍｍｏｌの４０％の溶液）の溶液をｔ−ブタノール（６ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロフェニル−アセトニトリル（３．０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（６．３ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の加熱した（８０℃）溶液に一度に加え、得られた混合物を還流温度で５時間加熱した。反応混合物を１Ｎの塩酸（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で分割し、有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、排出した(blown down)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（５０ｇ）、ペンタン、ペンタン：ジエチルエーテル ９：１、ペンタン：ジエチルエーテル ３：１およびペンタン：ジエチルエーテル １：１で連続して溶離する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４６分。
Ｂ）５−シアノ−２−オキソ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−シアノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル（２．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン（１．７２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で懸濁し、混合物を還流温度で一晩、窒素雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、水（３０ｍＬ）中の氷酢酸（２．２１ｍＬ）を反応混合物に加え、これをジエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）および塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、琥珀色のゴム状物を得た。ゴム状物をクロマトグラフィー（シリカ（５０ｇ）、シクロヘキサン中で５％の酢酸エチルで溶離する）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７４分。
Ｃ）４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
５−シアノ−２−オキソ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１０％の硫酸水溶液（１０ｍＬ）および氷酢酸（２２ｍＬ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮し、表題化合物を薄い黄色の固体として得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．１７分。
Ｄ）１−［シス−４−メトキシ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｂ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．９０分。
実施例Ｂ９
Ｃ−（４−メトキシ−１−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン
表題化合物は１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−フェニル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｂ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３２分。
実施例Ｂ１０
Ｃ−［１−フェニル−４−（３−フェニル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物はヨウ化メチルの代わりに（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを使用して実施例Ｂ９に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．１５−７．４０分。
実施例Ｂ１１
Ｃ−（４−ベンジルオキシ−１−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン
表題化合物はヨウ化メチルの代わりにベンジルブロマイドを使用して実施例Ｂ９に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３２分。
実施例Ｂ１２
Ｃ−［１−（２−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は２，５−ジフルオロベンジルシアニドの代わりに２−クロロベンジルシアニドを使用して実施例Ａ１およびＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （ＹＭＣ、１０分法、勾配 水／ＡＣＮ ０−１００％）：３．９５分。
実施例Ｂ１３
Ｃ−［１−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は２，５−ジフルオロベンジルシアニドの代わりに４−クロロベンジルシアニドを使用して実施例Ａ１およびＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （ＹＭＣ、１０分法、勾配 水／ＡＣＮ ０−１００％）：３．５７分。
実施例Ｃ１
Ｃ−［１，４−トランス−１−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
この化合物はスキームＣにしたがって製造した：
Ａ）１，４−トランス−１−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中の４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（２９μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、薄い黄色の固体を得た。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１００ｍｇ）をその立体異性体１，４−シス−１−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１８ｍｇ）と共に、両方とも白色の固体として得た。
ＭＳ：３７６．０ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
Ｂ）Ｃ−［１，４−トランス−１−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１，４−トランス−１−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。さらなる１０ｍｇのＬｉＡｌＨ４を加え、撹拌をさらに６０℃で２時間続ける。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：３８０．２ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
実施例Ｄ１
１−｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
この化合物はスキームＤにしたがって製造した：
Ａ）４−（３−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ヘプタン二酸ジメチルエステル
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のトリトンＢの溶液（メタノール中で１０ｍｌの４０％の溶液）をｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の３−クロロフェニルアセトニトリル（１１．６５ｇ、０．０７７ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１９ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）の加熱した（８０℃）溶液に制御可能な還流を維持する速度で少しずつ加えた。添加が完了したとき、反応混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を１Ｎの塩酸（７０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）に分配し、次に有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル：ペンタン１：１から結晶化し、表題化合物を白色の固体として得た。融点７８．５−８０℃。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５７分。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 2.13 (2H, m) 2.28 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.63 (6H, s), 7.28-7.42 (4H, m)。
Ｂ）５−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ヘプタン二酸ジメチルエステル（６．２３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。得られた混合物を還流温度で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、水（３０ｍＬ）中の酢酸溶液（４．５ｍＬ）で処理した。混合物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、８０ｍＬ）、水（２ｘ４０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮後、表題生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ−）：２９０および２９２ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９５分。
Ｃ）１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
酢酸（８０ｍＬ）中の５−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および１０％の硫酸水溶液（４０ｍＬ）の混合物を一晩１１０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（８％、３ｘ５０ｍＬ）、水（２×５０ｍｌ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、表題化合物を橙色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３２分。
Ｄ）８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル．
パラ−トルエンスルホン酸（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（４８ｍＬ）をトルエン（２５０ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（２２．３ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＤｅａｎおよびＳｔａｒｋ装置を使用して１４０−１４３℃で６時間加熱し、排除された水を除去した。室温に冷却後、トルエンを蒸発により除去し、薄い黄色の油状物を得た。油状物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、表題生成物を薄い黄色の油状物として得、これを放置し固体化し、無色のロウ状物を得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７８分。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.87 (2H, m), 2.05-2.20 (6H, m), 3.99 (4H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.42 (1H, m), and 7.49 (1H, br.s)。
Ｅ）Ｃ−［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム （２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次に飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア４００：８：１から１００：８：１の勾配溶離を使用するシリカカートリッジ（２５ｇ））により精製し、無色の油状物を得た。油状物をさらに精製し（ＳＣＸ カートリッジ（２５ｇ） ジクロロメタン次にジクロロメタン：メタノール １：１、次に５％アンモニアを有するジクロロメタン：メタノール １：１で溶離する）、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：１．９３分。
Ｆ）［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（３．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＣ−［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−メチルアミン（３．９ｇ、１３，８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ）の撹拌溶液に加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）で分割し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させ、褐色の油状物として得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（５０ｇ）ペンタン、ペンタン：ジエチルエーテル（４：１）、ペンタン：ジエチルエーテル（１：１）およびジエチルエーテルで連続して溶離する）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９６分。
Ｇ）［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート（１．１６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をアセトン（１２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物中の［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を次に還流温度で１６時間穏やかに加熱した。さらに一部のピリジニウムパラ−トルエンスルホネート（１．１６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間加熱した。冷却後、揮発性物を蒸発させ、黄色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（３３０ｇ）、シクロヘキサン中で１０−３０％の酢酸エチルの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３８および３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６２分。
Ｈ）（｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン中の［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２８６．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３３：６６ メタノール中の２Ｍのアンモニア：酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離する）により精製し個々の表題化合物を白色の固体として得た。
シスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７０分。
トランスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５７分。
Ｉ）１−｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で９０分撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を（ＳＣＸ カートリッジ ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中の０．５Ｍのアンモニアで連続して溶離する）精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、遊離塩基の表題化合物を得、これをジクロロメタンに溶解し、過剰の１Ｍのメタノール中の塩酸で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．９６分。
実施例Ｄ２
１−｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は（｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例Ｄ１工程Ｉに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．３６分。
実施例Ｄ３
１−｛シス−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−ベンジルピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１２分。
実施例Ｄ４
１−｛シス−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−ベンジルピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５９分。
実施例Ｄ５
１−｛シス−［１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−フェニルピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３２および４．４３分。
実施例Ｄ６
１−｛シス−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンおよび１−｛トランス−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミン
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。ＭＳ （ＥＳ＋）：３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．９５および５．１０分。
実施例Ｄ７
１−｛シス−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．２５および３．５７分。
実施例Ｄ８
１−｛シス−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は４−ベンジルピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９７、３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．７５および４．８７分。
実施例Ｄ９
１’−｛シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝−１，４’−ビピペリジン−２−オンジヒドロクロライドおよび１’−｛トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝−１，４’−ビピペリジン−２−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに［１，４’］ビピペリジニル−２−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０４、４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３１分。
実施例Ｄ１０
１−｛１−［シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル］｝ピロリジン−２−オンジヒドロクロライドおよび１−｛１−［トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル］｝ピロリジン−２−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９０、３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．２４分。
実施例Ｄ１１
１−［シス−｛１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル｝］メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−［トランス−｛１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル｝］メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−イミダゾール−１−イル−ピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７３、３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：０．６８分。
実施例Ｄ１２
１−｛シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝ピペリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝ピペリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにピペリジン−３−カルボキサミドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５０、３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１７分。
実施例Ｄ１３
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−フェネチル−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１２、４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９１および４．４１分。
実施例Ｄ１４
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（２−フロイル）−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０２、４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：２．８８および３．５３分。
実施例Ｄ１５
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６、３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６０および３．８４分。
実施例Ｄ１６
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６、３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．２８および３．７１分。
実施例Ｄ１７
１−｛シス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０、４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．１９および４．４６分。
実施例Ｄ１８
１−｛シス−（１−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル）｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−（１−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル）｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９、４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２６分。
実施例Ｄ１９
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１８、４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．１４および３．４７分。
実施例Ｄ２０
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）｝シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）｝シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５５、３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８９および４．０７分。
実施例Ｄ２１
１−｛シス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５４、４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．４６分。
実施例Ｄ２２
１−｛シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝−１，４−ジアゼパン−５−オンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝−１，４−ジアゼパン−５−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに［１，４］ジアゼパン−５−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３６、３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１１および１．１６分。
実施例Ｄ２３
１−｛シス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−（１−（３−クロロフェニル）−４−｛４−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシル）｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０、４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．５７および４．７５分。
実施例Ｄ２４
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピペリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４、３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：２．８１分。
実施例Ｄ２５
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４１、３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８６分。
実施例Ｄ２６
４−｛シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝ピペラジン−２−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにピペラジン−２−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２２、３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１３分。
実施例Ｄ２７
４−｛トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］｝ピペラジン−２−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにピペラジン−２−オンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２２、３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１８分。
実施例Ｄ２８
１−（シス−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−（トランス−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−フェニル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにモルホリンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１３分。
実施例Ｄ２９
１−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキシル］メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−フェニル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１４および１．３６分。
実施例Ｄ３０
シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルシクロヘキサｎアミンジヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルシクロヘキサンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−フェニル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：２．９９および４．３９分。
実施例Ｄ３１
１−（シス−４−アゼパン−１−イル−１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−（トランス−４−アゼパン−１−イル−１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−フェニル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにアゼパンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３６分。
実施例Ｄ３２
ベンジル４−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロライドおよびベンジル４−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２、４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．４０分。
実施例Ｄ３３
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］シクロヘキサンアミンジヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］シクロヘキサンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４７、３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１８分。
実施例Ｄ３４
１−［シス−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライドおよび１−［トランス−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３４、４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．４０および５．９３分。
実施例Ｄ３５
１−（３−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２，５−ジオンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２，５−ジオンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３、３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．１１分。
実施例Ｄ３６
１−（３−｛［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２，５−ジオンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２，５−ジオンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７８、３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８９分。
実施例Ｄ３７
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７８、３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８９分。
実施例Ｄ３８
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は ３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３３、３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１９分。
実施例Ｄ３９
トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３３、３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．０２分。
実施例Ｄ４０
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−フェニルエチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４３、３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２２、４．８８分。
実施例Ｄ４１
３−［シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ］プロパンニトリルヒドロクロライドおよび３−［トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ］プロパンニトリルヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−メチルアミノ−プロピオニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０６、３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１３分。
実施例Ｄ４２
シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにベンジルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２９、３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５４、３．６１分。
実施例Ｄ４３
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９３、２９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８５分。
実施例Ｄ４４
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６、４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２９、４．４５分。
実施例Ｄ４５
１−｛シス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライドおよび１−｛トランス−［１−（３−クロロフェニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−ピペラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６６、３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．５７分。
実施例Ｄ４６
１−［シス−｛４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル｝］メタンアミンヒドロクロライドおよび１−［トランス−｛４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル｝］メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２、４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．１７、４．５３分。
実施例Ｄ４７
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＣ−チオフェン−２−イル−メチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３５、３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４０、４．４７分。
実施例Ｄ４８
４−｛シス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ブタン−１−オールヒドロクロライドおよび４−｛トランス−［４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ブタン−１−オールヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−アミノブタン−１−オールを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３１１、３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５４分。
実施例Ｄ４９
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４７、３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．０９、１．３１分。
実施例Ｄ５０
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライドおよびトランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−フェノキシ−エチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９、３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．０６、４．７１分。
実施例Ｄ５１
１−｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．７５分。
実施例Ｄ５２
１−｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．６４分。
実施例Ｄ５３
２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝エタノールヒドロクロライドおよび２−｛［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝エタノールヒドロクロライド
表題化合物はスキームＤにしたがって製造した。
Ａ）［シス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．９９、３．０９分。
Ｂ）［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の［シス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（２４０μＬ）中のテトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍの溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（４ｇ）、ジクロロメタン中で０％−２０％のメタノールで溶離する）により精製し、表題化合物の混合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２７ ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．３１、２．４１分。
Ｃ）２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝エタノールヒドロクロライドおよび２−｛［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝エタノールヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２イオン交換カラムに適用し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中のアンモニアの２Ｍの溶液で連続して溶出した。最後の精製は分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）を使用して達成され、過剰のメタノール中の塩化水素で処理後、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１７分。
実施例Ｄ５４
１−｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．８０分。
実施例Ｄ５５
１−｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．８０分。
実施例Ｄ５６
Ｃ−［８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−メチルアミン
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに２，５−ジフルオロフェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１工程Ａに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、２分法（０−０．８分 １０−９５％ＡＣＮ、０．８−１．５分 ９５％ＡＣＮ、１．５−１．６分 ９５−１０％ＡＣＮ、１．６−２分 １０％ＡＣＮ）：１．１１３分。
実施例Ｄ５７
Ｃ−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．３９分。
実施例Ｄ５８
Ｃ−（１−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
表題化合物は４−ベンジルピペリジンの代わりにピペリジンを使用して実施例Ｄ３に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．２７−３．２４分。
実施例Ｄ５９
Ｃ−（１−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
表題化合物は４−ベンジルピペリジンの代わりにピロリジンを使用して実施例Ｄ３に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１５分。
実施例Ｄ６０
Ｃ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシル］−メチルアミン
酢酸（１ｍＬ）中の４−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３２、３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸中の３３％の臭化水素溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌する。溶液をＳＣＸ−２カラムを通過させ、ＤＣＭ、メタノールおよびメタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）により精製し、２つの異性体の混合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．１７分。
実施例Ｄ６１
［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−フェネチル−アミン
表題化合物は４−ベンジルピペリジンの代わりにフェニルエチルアミンを使用して実施例Ｄ３に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４３−３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２２−４．８８分。
実施例Ｄ６２
１−｛トランス−１−（３−メチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．４６分。
実施例Ｄ６３
１−｛シス−１−（３−メチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分 方法 （０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６０分。
実施例Ｄ６４
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにエチルニペコタートを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．９４分。
実施例Ｄ６５
２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝エタノールジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−アミノ−２−エタノールを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．５７分。
実施例Ｄ６６
４−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−酪酸メチルエステルジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにメチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．８０分。
実施例Ｄ６７
｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−ＣＢＺ−１，３−ジアミノプロパンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．２９分。
実施例Ｄ６８
｛２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−ＣＢＺ−１，３−ジアミノエタンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．２５分。
実施例Ｄ６９
１−｛トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−［２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７５分。
実施例Ｄ７０
１−｛シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−［２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例Ｄ７１
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（７−メチル−３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−６−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに７−メチル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８８分。
実施例Ｄ７２
１−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（７−メチル−３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−６−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに７−メチル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８０分。
実施例Ｄ７３
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（７−エチル−３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−６−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに７−エチル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１０分。
実施例Ｄ７４
１−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（７−エチル−３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−６−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに７−エチル−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０１分。
実施例Ｄ７５
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（４−シクロプロピル−２−メトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−シクロプロピル−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７０分。
実施例Ｄ７６
｛−７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−ジメチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（４−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．９３分。
実施例Ｄ７７
［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５０分。
実施例Ｄ７８
［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−メタンスルホニル−ベンジルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３３分。
実施例Ｄ７９
６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６、３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．９０分。
実施例Ｄ８０
１−［シス−１−（３−エチニル−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−エチニル−フェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４４分。
実施例Ｄ８１
１−［シス−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：０．８９分。
実施例Ｄ８２
｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−シクロプロピルメチル−アミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにシクロプロピルメチル−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３６分。
実施例Ｄ８３
１−｛トランス−１−（３−メチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７２分。
実施例Ｄ８４
１−｛シス−１−（３−メチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８２分。
実施例Ｄ８５
２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−カルボメトキシベンジルアミンヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１およびＤ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．５７分。
実施例Ｄ８６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−カルボメトキシベンジルアミンヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．４４分。
実施例Ｄ８７
１−［シス−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例Ｄ８８
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、２分法（０−０．８分 １０−９５％ＡＣＮ、０．８−１．５分 ９５％ＡＣＮ、１．５−１．６分 ９５−１０％ＡＣＮ、１．６−２分 １０％ＡＣＮ）：０．３分。
実施例Ｄ８９
１−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、２分法（０−０．８分 １０−９５％ＡＣＮ、０．８−１．５分 ９５％ＡＣＮ、１．５−１．６分 ９５−１０％ＡＣＮ、１．６−２分 １０％ＡＣＮ）：０．２５分。
実施例Ｄ９０
１−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４６、３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０９分。
実施例Ｄ９１
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４６、３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．５７分。
実施例Ｄ９２
３−｛７−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−安息香酸エチルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．０６分。
実施例Ｄ９３
１−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを使用して実施例Ｄ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．５１分。
実施例Ｄ９４
１−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．６７分。
実施例Ｄ９５
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−ピペラジン−２，３−ジオンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−フェニル−オキサミド酸エチルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。還元的アミノ化工程後、開環している環はそれ自体後処理中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ ４．６ ｘ ５０ｍｍ、８分法（０−６分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．６２分。
実施例Ｄ９６
１−［シス−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに２，５−ジクロロフェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｄ９７
Ｎ−（シス−３−｛２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
実施例Ｄ９８
１−［シス−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミンジトリフルオロアセテート
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９０分。
実施例Ｄ９９
１−［トランス−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリルを使用して実施例Ｄ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例Ｄ１００
（Ｓ）−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．２１分。
実施例Ｄ１０１
２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにメチル−２−アミノエチルフェニルアセテートヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ２に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．５３分。
実施例Ｄ１０２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにメチル−２−アミノエチルフェニルアセテートヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．４４分。
実施例Ｄ１０３
３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸トリフルオロアセテート
表題化合物は、３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルおよび３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−安息香酸エチルエステルを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を薄い黄色の粉末として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．７７分。
Ｊ）３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸トリフルオロアセテート
ジオキサン（０．３ｍｌ）中の３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）にジオキサン（２２３μｌ）中の４Ｎの塩化水素の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にジオキサン溶液をピペットで除去した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３８分。
実施例Ｄ１０４
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−シクロブチル−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに［（２−アミノ−アセチル）−シクロブチル−アミノ］−酢酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例Ｄ１０５
４−｛４−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−［（２−アミノ−アセチル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９１分。
実施例Ｄ１０６
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに［（２−アミノ−アセチル）−ベンジル−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１７分。
実施例Ｄ１０７
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに［（２−アミノ−アセチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用して実施例Ｄ１に準じて製造した。開環している環はそれ自体還元的アミノ化工程中に閉環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８４分。
実施例ＤＡ１
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程に準じて製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（８−オキソ−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（１．５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液およびルテニウムジオキシド水和物（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分、室温で激しく撹拌し、次に注意深くジエチルエーテル（１０ｍｌ）でクエンチし、水（１０ｍｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を薄い黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．６５分。
Ｊ）７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（８−オキソ−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例ＤＡ２
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（８−オキソ−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例ＤＡ１工程Ｉに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８４分。
実施例ＤＡ３
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（工程Ｈ）の代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９５分。
実施例ＤＡ４
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（工程Ｈ）の代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９６分。
実施例ＤＡ５
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．６３分。
実施例ＤＡ６
７−（トランス−４−アミノメチル−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０４分。
実施例ＤＡ７
７−（シス−４−アミノメチル−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルおよび３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０６分。
実施例ＤＡ８
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９６、３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＡ９
Ｎ−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−アセトアミド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミドを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．６７分。
実施例ＤＡ１０
７−（シス−４−アミノメチル−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８２分。
実施例ＤＡ１１
２−アミノ−６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４３分。
実施例ＤＡ１２
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（工程Ｈ）の代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、２分法（０−０．８分 １０−９５％ＡＣＮ、０．８−１．５分 ９５％ＡＣＮ、１．５−１．６分 ９５−１０％ＡＣＮ、１．６−２分 １０％ＡＣＮ）：０．２５分。
実施例ＤＡ１３
７−（トランス−４−アミノメチル−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに３−メチル−フェニルアセトニトリルを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９２分。
実施例ＤＡ１４
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（工程Ｈ）の代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＡ１５
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェニルアセトニトリルを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＤＡ１６
７−［シス−４−アミノメチル−４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェニルアセトニトリルを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９１分。
実施例ＤＡ１７
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．６９分。
実施例ＤＡ１８
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．８５分。
実施例ＤＡ１９
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８３分。
実施例ＤＡ２０
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７６分。
実施例ＤＡ２１
３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−安息香酸ジヒドロクロライド
表題化合物は、３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−安息香酸エチルエステルを使用する実施例ＤＡ１と次の工程により製造した。
Ｋ）３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−安息香酸ジヒドロクロライド
水酸化リチウム（４１．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中の３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（５６．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のトリフルオロアセテートを得、これをアセトニトリルおよび水に溶解し、水中の過剰の１Ｍの塩化水素（１５０ｕｌ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。凍結乾燥により揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２３分。
実施例ＤＡ２２
３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−安息香酸ジヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−安息香酸エチルエステルを使用して実施例ＤＡ１およびＤＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７５分。
実施例ＤＡ２３
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４２分。
実施例ＤＡ２４
６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３４分。
実施例ＤＡ２５
３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３７分。
実施例ＤＡ２６
Ｎ−（３−｛６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２８分。
実施例ＤＡ２７
Ｎ−（３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにＮ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８２分。
実施例ＤＡ２８
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７４分。
実施例ＤＡ２９
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンヒドロクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３１分。
実施例ＤＡ３０
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イウムクロライド
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＡ３１
６−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドトリフルオロアセテート
表題化合物は３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例ＤＡ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４０分。
実施例ＤＢ１
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−酪酸メチルエステルおよび４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−酪酸メチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにメチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−酪酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間８０℃で撹拌し、マイクロ波で１５０℃で４５分処理した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（濃）で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．０２分。
実施例ＤＢ２
１−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は、工程Ｉで｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから、メチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドの代わりに（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．２３分。
実施例ＤＢ３
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物はメチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドの代わりに（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．１１分。
実施例ＤＢ４
１−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物はメチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドの代わりに（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．２１分。
実施例ＤＢ５
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物はメチル−４−アミノブチレートヒドロクロライドの代わりに（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＢ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．１７分。
実施例ＤＣ１
３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに１−アミノ−２−エタノールを使用する実施例Ｄ１と次の工程により製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空濃縮させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
Ｊ）３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．９８分。
実施例ＤＣ２
３−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［１，３］オキサジナン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は、工程Ｉで［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、１−アミノ−２−エタノールの代わりに１−アミノ−３−プロパノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．０６分。
実施例ＤＣ３
３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［１，３］オキサジナン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに１−アミノ−３−プロパノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．９７分。
実施例ＤＣ４
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：３．９３分。
実施例ＤＣ５
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：３．９６分。
実施例ＤＣ６
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：３．７９分。
実施例ＤＣ７
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：３．８１分。
実施例ＤＣ８
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．４８分。
実施例ＤＣ９
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．４７分。
実施例ＤＣ１０
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．３７分。
実施例ＤＣ１１
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．３６分。
実施例ＤＣ１２
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．３４分。
実施例ＤＣ１３
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．３３分。
実施例ＤＣ１４
（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．６２分。
実施例ＤＣ１５
（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．６５分。
実施例ＤＣ１６
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりにＮ−フェニルエチレンジアミンを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．４９分。
実施例ＤＣ１７
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりにＮ−（４−シクロペンチルメトキシフェニル）−エチレンジアミンを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．３８分。
実施例ＤＣ１８
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：３．７１分。
実施例ＤＣ１９
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ブチル−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりにＮ−ブチルエチレンジアミンを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．３２分。
実施例ＤＣ２０
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ベンジル−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は１−アミノ−２−エタノールの代わりにＮ−ベンジルエチレンジアミンを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：４．４２分。
実施例ＤＤ１
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−５−フェニル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は、［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピルメチル−（５−フェニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および５−フェニルニコチン酸（２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｊ）Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−５−フェニル−ニコチンアミドヒドロクロライド
｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピルメチル−（５−フェニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）にジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色結晶として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．５０分。
実施例ＤＤ２
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フェニル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３３分。
実施例 ＤＤ３
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−メトキシエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２４分。
実施例ＤＤ４
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−５−フェニル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドヒドロクロライドを使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．９７分。
実施例ＤＤ５
６−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりに６−アセチルアミノニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．９６分。
実施例ＤＤ６
６−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりに６−アセチルアミノニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８１分。
実施例ＤＤ７
６−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりに６−アセチルアミノニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＤ８
６−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりに６−アセチルアミノニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３４分。
実施例ＤＤ９
ピリダジン−３−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−シクロプロピル−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７６分。
実施例ＤＤ１０
ピリダジン−３−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．６０分。
実施例ＤＤ１１
ピリダジン−３−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルカルバモイルメチル−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例ＤＤ１２
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−シクロプロピルメチルアミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．５７分。
実施例ＤＤ１３
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−シクロプロピルアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４９分。
実施例ＤＤ１４
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２５分。
実施例ＤＤ１５
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−シクロプロピルメチル−アミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．６５分。
実施例ＤＤ１６
６−アミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりに６−アミノニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５７分。
実施例ＤＤ１７
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−イソニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりにイソニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５６分。
実施例ＤＤ１８
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物は５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．６７分。
実施例ＤＤ１９
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−メタンスルホニル−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．１７分。
実施例ＤＤ２０
［［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸ヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．１１分。
実施例ＤＤ２１
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにＣ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミンヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．０９分。
実施例ＤＤ２２
３−［［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにアミノ−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５６分。
実施例ＤＤ２３
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−アミノエタノールヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＤ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．０９分。
実施例ＤＤ２４
３−［［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりにアミノプロピオン酸エチルエステルヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用する実施例ＤＤ１工程ＡからＩと次の工程により製造した。
Ｊ）３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
ジオキサン（０．５ｍｌ）および水（０．１５ｍｌ）中の３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（８．６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸で処理し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｋ）３−［［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ヒドロクロライド
｛３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の結晶として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．１６分。
実施例ＤＤ２５
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルアミンジヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．２８分。
実施例ＤＤ２６
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに１−Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルアミンジヒドロクロライドおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．９３分。
実施例ＤＤ２７
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．５０分。
実施例ＤＤ２８
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．３９分。
実施例ＤＤ２９
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−カルボン酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４２分。
実施例ＤＤ３０
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−３−メトキシ−プロピオンアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン５−フェニルニコチン酸の代わりにおよび３−メトキシプロピオン酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４３分。
実施例ＤＤ３１
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにメトキシ酢酸を使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例ＤＤ３２
ピペリジン−４−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はシクロプロパンメチルアミンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンおよび５−フェニルニコチン酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例ＤＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５７分。
実施例ＤＥ１
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステルおよび｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１２８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）、ｎ−ブタノール（５ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解した。溶液をマイクロ波で１５０℃で１時間加熱し、次に混合物を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１９分。
Ｊ）１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピペラジン−２，５−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で５時間撹拌し、次にそれを４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮させ、次にジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．５８分。
実施例ＤＥ２
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−ピペラジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに［（２−アミノ−エチル）−フェニル−アミノ］−酢酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
工程Ｊの反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．２６分。
実施例ＤＥ３
（７Ｒ，８ａＳ）−２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンホルメート
表題化合物は、工程Ｉで（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノ−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
工程Ｊの反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．３８分。
実施例ＤＥ４
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに［（２−アミノ−アセチル）−フェニル−アミノ］−酢酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．４１分。
実施例ＤＥ５
（７Ｒ，８ａＳ）−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンホルメート
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノ−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
工程Ｊの反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．５６分。
実施例ＤＥ６
３−｛４−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ホルメート
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに３−［（２−アミノ−アセチル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−安息香酸エチルエステルヒドロクロライドを使用する実施例ＤＥ１と次の工程により製造した。
Ｊ）３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸および３−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−カルボキシメチル−カルバモイル｝−メチル）−アミノ］−安息香酸
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、表題化合物の混合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．６０分。
Ｈ）３−｛４−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ホルメート
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸および３−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−カルボキシメチル−カルバモイル｝−メチル）−アミノ］−安息香酸（３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。表題化合物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．１１分。
実施例ＤＥ７
（Ｓ）−１−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオントリフルオロアセテート
表題化合物は、工程Ｉで［４−（（Ｓ）−３−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（Ｓ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
工程Ｊの反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７６分。
実施例ＤＥ８
（Ｓ）−１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオンホルメート
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（Ｓ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
工程Ｊの反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＤＥ９
（Ｒ）−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（Ｒ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７３分。
実施例ＤＥ１０
３−［（｛［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−カルボキシメチル−カルバモイル｝−メチル）−アミノ］−安息香酸ホルメート
表題化合物は実施例ＤＥ６に準じて製造し、工程Ｈの分取ＨＰＬＣ精製中に表題化合物を白色の固体として単離した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７４、４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．３４分。
実施例ＤＥ１１
（Ｓ）−２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
表題化合物は（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドの代わりに（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートを使用して実施例ＤＥ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９３分。
実施例ＤＦ１
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステルおよび｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステルの混合物を得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロライドを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステルおよび｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル（４３７ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（６ｍｌ）、ｎ−ブタノール（６ｍｌ）および酢酸（１．２ｍｌ）の混合物に溶解した。溶液を密閉チューブ中で１７０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、生成物を３回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．０１分 （トランス）および３．１９分 （シス）。
Ｊ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）混合物の懸濁液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ジクロロメタン中で１Ｎ、１．１５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４８５ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、生成物を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｋ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にｎ−ブタノール（１ｍｌ）中の酢酸ヒドラジド（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−２２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、２２．５−２５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．０９分。
Ｌ）７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。混合物を真空濃縮し、表題化合物のトリフルオロアセテートを得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６４分。
実施例ＤＦ２
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は、［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例ＤＦ１工程Ｌに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．２４分。
実施例ＤＦ３
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりにイソニコチン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．８４分。
実施例ＤＦ４
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミドジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりにオキサミン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．８６分。
実施例ＤＦ５
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりにインドール−３−酢酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．２０分。
実施例ＤＦ６
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりに３−メトキシ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．０５分。
実施例ＤＦ７
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりにピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．９８分。
実施例ＤＦ８
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりに３，４−ジメトキシ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．９８分。
実施例ＤＦ９
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりにインドール−３−酢酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．０６分。
実施例ＤＦ１０
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−オンジヒドロクロライド
表題化合物は酢酸ヒドラジドの代わりに３−メトキシ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＦ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．２４分。
実施例ＤＧ１
３−｛７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルジヒドロクロライド
表題化合物は、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルおよび｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−オキサミド酸エチルエステル
｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（４５１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０８μｌ、４．３７ｍｍｏｌ）およびエチル塩化オキサリル（１４６μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸でクエンチし、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＩｎｔｅｒＣｈｒｏｍ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ ２８ ｘ ２５０ｍｍ、流速４０ｍｌ／分、４５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−４２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、４２．５−４５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：６１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．２４分。
Ｊ）［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水エタノール（５ｍｌ）中のＮ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−オキサミド酸エチルエステル（２０６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム（１０％炭素）（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素でパージ後、反応混合物を室温で水素雰囲気下で１６時間撹拌した。さらなる４ｍｇのパラジウム（１０％炭素）（０．０３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素フラッシュ雰囲気下で加えた。次に反応混合物を室温で水素雰囲気下で３時間撹拌した。黒色の懸濁液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。残渣を１００％ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール４：１の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１６分。
Ｋ）［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４７９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．６１分。
Ｌ）３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステル
ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中の［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５９４、５９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．６１分。
Ｍ）３−｛７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルジヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８ ＨＤ ５μｍ ２１ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．２２分。
実施例ＤＧ２
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステルの代わりにニコチン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．７９分。
実施例ＤＧ３
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステルの代わりにインドール−３−酢酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８７、４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ４
７−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステルの代わりに３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．２９分。
実施例ＤＧ５
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物は、工程Ｉで｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから、３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステルの代わりにインドール−３−酢酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８８、４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．００分。
実施例ＤＧ６
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７３分。
実施例ＤＧ７
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３，４−ジメトキシ安息香酸 ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９１分。
実施例ＤＧ８
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに４−メトキシ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９６分。
実施例ＤＧ９
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−メタンスルホニル−安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＤＧ１０
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに４−フルオロ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１０分。
実施例ＤＧ１１
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−フルオロ安息香酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０５分。
実施例ＤＧ１２
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミドジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりにオキサミン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８６分。
実施例ＤＧ１３
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オントリヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＤＧ１４
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりにイソニコチン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＧ１５
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＧ１６
３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸ジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−ヒドラジノカルボニル安息香酸を使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１１分。
実施例ＤＧ１７
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドジヒドロクロライドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．３２分。
実施例ＤＧ１８
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−ヒドロキシブタノヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７１分。
実施例ＤＧ１９
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（２−メトキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−メトキシプロピオン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＧ２０
４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−カルボン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２１
４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−ベンズアミドジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに４−（ヒドラジノカルボニル）ベンズアミドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。工程Ｌの生成物である［４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、メタノール中の２ＮのＨＣｌで処理したとき、ｂｏｃ脱保護工程Ｍ中で部分的にエステル化した。得られた２つの化合物である４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−ベンズアミドおよび４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルを分取ＨＰＬＣにより分離した。また、実施例ＤＧ２６参照。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２２
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸イソプロピルアミドジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに２−ヒドラジノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソアセトアミドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２３
３−（２−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピオン酸ヒドラジドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２４
２−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２５
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりにＮ−シクロプロピル−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２６
４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルジヒドロクロライド
表題化合物は実施例ＤＧ２１に準じて製造した。工程Ｌの生成物である［４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、メタノール中の２ＮのＨＣｌで処理したとき、ｂｏｃ脱保護工程Ｍ中で部分的にエステル化した。得られた２つの化合物である４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−ベンズアミドおよび４−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルを分取ＨＰＬＣにより分離した。また、実施例ＤＧ２１参照。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＧ２７
２−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−アセトアミドトリヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−ヒドラジノ−３−オキソプロパンアミドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６９分。
実施例ＤＧ２８
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりにシクロブタンカルボン酸ヒドラジドジヒドロクロライドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８３分。
実施例ＤＧ２９
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジドジヒドロクロライドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＧ３０
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はインドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−フルオロ−イソニコチン酸ヒドラジドジヒドロクロライドを使用して実施例ＤＧ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＧ３１
３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドジヒドロクロライド
表題化合物は、３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸を得るため、インドール−３−酢酸ヒドラジドの代わりに３−ヒドラジノカルボニル−安息香酸ジヒドロクロライドを使用する実施例ＤＧ５工程ＡからＬと次の工程により製造した。
Ｍ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［３−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびメチルアミンヒドロクロライド（６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９：１で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によるシリカゲルカートリッジにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４７分。
Ｎ）３−｛７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドジヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［３−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８ ＨＤ ５μｍ ２１ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノール中の２Ｍの塩化水素に溶解した。メタノールを蒸発により除去した。残渣をジオキサンに溶解し、凍らせ、凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例ＤＧ３２
７−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オンジヒドロクロライド
表題化合物はメチルアミンヒドロクロライドの代わりにモルホリンを使用して実施例ＤＧ３１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＤＨ１
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は、｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）［４−｛アセチル−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（１ｍｌ）中のアセチルクロライド（５μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を室温で５分撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０８ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Ｊ）Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロライド
［４−｛アセチル−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．０８分。
実施例ＤＨ２
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンの代わりに．４−メタンスルホニルベンジルアミドヒドロクロライドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８０分。
実施例ＤＨ３
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
表題化合物は２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンの代わりにＮ−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＨ４
シクロプロパンカルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロライドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：１．６１分。
実施例ＤＨ５
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにプロピオニルクロライドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：１．１１分。
実施例ＤＨ６
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．３８分。
実施例ＤＨ７
［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにメチルクロロホルメートを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例ＤＨ８
［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりに４−モルホリンカルボニルクロライドを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４２分。
実施例ＤＨ９
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−３−メチル−ウレアヒドロクロライド
表題化合物はスキームＤにより製造した。
表題化合物はジイソプロピルエチルアミンの代わりにメチルイソシアネートアセチルクロライドの代わりにおよびトリエチルアミンを使用して実施例ＤＨ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例ＤＩ１
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルおよび｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドを使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（７２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２．２８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間９０℃で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（濃）で処理した。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空濃縮し、表題化合物および１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オンの混合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０ｍｉｎ ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：４．５６分。
Ｊ）３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
トルエン（１ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（２６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５５９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：６．３１分。
Ｋ）３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
３−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（６６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）にジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．４４分。
実施例ＤＩ２
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．５３分。
実施例ＤＩ３
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに１−ブロモ−４−メタンスルホニル−ベンゼンを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０５分。
実施例ＤＩ４
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．１０分。
実施例ＤＩ５
３−｛３−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は、３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライドを得るため、実施例Ｄ１工程ＡからＫと次の工程により製造した。
Ｌ）３−｛３−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
ジオキサン（１ｍｌ）中の３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎの水酸化カリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１２０℃で５分処理し、次にそれを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＤＩ６
４−｛３−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．９３分。
実施例ＤＩ７
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３−ブロモフェニル）−スルホンアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８２分。
実施例ＤＩ８
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−ブロモフェニル）−スルホンアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．７７分。
実施例ＤＩ９
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−（３−アミノ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．０５分。
実施例ＤＩ１０
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．６８分。
実施例ＤＩ１１
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ニコチン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．９５分。
実施例ＤＩ１２
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３８分。
実施例ＤＩ１３
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ピリミジン−５−イル−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−ピリミジンを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４０分。
実施例ＤＩ１４
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＤＩ１５
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．３３分。
実施例ＤＩ１６
２−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−イソニコチン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．２８分。
実施例ＤＩ１７
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．６８分。
実施例ＤＩ１８
２−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−イソニコチン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４３分。
実施例ＤＩ１９
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドの代わりに（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．２９分。
実施例ＤＩ２０
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．５４分。
実施例ＤＩ２１
２−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに２−ブロモ−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．１０分。
実施例ＤＩ２２
６−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３３分。
実施例ＤＩ２３
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりにブロモベンゼンを使用して実施例ＤＩ１９に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０８分。
実施例ＤＩ２４
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−安息香酸 メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１９に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例ＤＩ２５
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．８２分。
実施例ＤＩ２６
６−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに６−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３３分。
実施例ＤＩ２７
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．９４分。
実施例ＤＩ２８
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンゾニトリルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−ベンゾニトリルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．５１分。
実施例ＤＩ２９
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンゾニトリルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ブロモ−ベンゾニトリルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．５６分。
実施例ＤＩ３０
２−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに２−ブロモ−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．６７分。
実施例ＤＩ３１
６−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．３５分。
実施例ＤＩ３２
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドの代わりに（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８２分。
実施例ＤＩ３３
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ３２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８０分。
実施例ＤＩ３４
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０９分。
実施例ＤＩ３５
６−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ニコチン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに６−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．６４分。
実施例ＤＩ３６
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は、｛１−（シス−３−クロロ−ベンジル）−４−［３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−ベンゾニトリルを使用する実施例ＤＩ１工程ＡからＪと次の工程により製造した。
Ｋ）（１−（シス−３−クロロ−ベンジル）−４−｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の｛１−（シス−３−クロロ−ベンジル）−４−［３−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアジド（３００μｌ、２．２１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で２時間１２０℃で処理した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５６９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：５．２１分。
Ｌ）１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
（１−（シス−３−クロロ−ベンジル）−４−｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８６分。
実施例ＤＩ３７
１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は４−ブロモ−ベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−ベンゾニトリルを使用して実施例ＤＩ３６に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例ＤＩ３８
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＤＩ３９
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．６５分。
実施例ＤＩ４０
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＤＩ４１
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例ＤＩ４２
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３２分。
実施例ＤＩ４３
３−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ブロモ−ベンズアミドを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．５３分。
実施例ＤＩ４４
５−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．０４分。
実施例ＤＩ４５
４−｛３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを使用して実施例ＤＩ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．８０分。
実施例ＤＩ４６
４−｛（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに（（Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０５分。
実施例ＤＩ４７
４−｛（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０６分。
実施例ＤＩ４８
４−｛（Ｓ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３７分。
実施例ＤＩ４９
４−｛（Ｒ）−３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ブロモ−安息香酸メチルエステルの代わりに（（Ｒ）−２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例ＤＩ５に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．３７分。
実施例ＤＪ１
（Ｓ）−２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
表題化合物は、（Ｓ）−１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸および（Ｓ）−１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を得るため、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用する実施例Ｄ１工程ＡからＨと次の工程により製造した。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸および（Ｓ）−１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（トランス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（４１３ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（６５８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分撹拌し、次にトリエチルアミン（１．１６ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にｐＨ＝２まで氷および１Ｍの塩酸を加え、次に水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。両方のジアステレオマーを含む残渣を精製し、分取ＨＰＬＣ（ＩｎｔｅｒＣｈｒｏｍ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ ２８ ｘ ２５０ｍｍ、流速４０ｍｌ／分、４５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−４２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、４２．５−４５．０分 １００％ＡＣＮ）により分離した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で別々に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５００ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．２４分 （トランス）および３．４２分 （シス）。
Ｊ）（Ｓ）−２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
トリフルオロ酢酸（６４０μＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．５２分。
実施例ＤＪ２
（Ｓ）−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
表題化合物は［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１，４−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例ＤＪ１工程Ｊに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７７分。
実施例ＤＪ３
（Ｒ）−１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸を使用して実施例ＤＪ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０２分。
実施例ＤＪ４
（Ｒ）−１−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオン
表題化合物は（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸を使用して実施例ＤＪ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８２分。
実施例Ｅ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＥにより製造した。
Ａ）シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキサノール
ボランテトラヒドロフラン付加物（７４．６ｍＬ、ＴＨＦ中で７４．６ｍｍｏｌの１Ｍの溶液）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（４．３６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に４０℃で注意深く加えた。次に反応物を還流温度で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を６Ｍの塩酸（２００ｍｌ）の添加により注意深くクエンチし、室温で３時間撹拌した。混合物をｐＨ１０に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２４０、２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］： １．９６分。
Ｂ）［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のシス−４−アミノメチル−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキサノール（４．４６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸の添加により中性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２ 陰イオン交換カートリッジ（５０ｇ） 溶離剤としてシクロヘキサン中の２０％の酢酸エチルを使用する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４０、３４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４９分。
Ｃ）２−フルオロ安息香酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステル
ジ−イソプロピル−アゾジカルボキシレート（２．５５ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ安息香酸（１．９８ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中で０−２０％の酢酸エチルの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得、これは放置で固体化した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．５７分。
Ｄ）［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムメトキシド（５２８ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ安息香酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステル（１．８８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。１Ｍの塩酸をｐＨ７まで加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤として１：１ シクロヘキサン：酢酸エチルを使用する）により精製し、表題化合物を油状物として得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３２分。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.30 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.56 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.27 (2H, br d), 3.17 (2H, d), 3.72 (1H, m), 4.23 (1H, br t), 7.19-7.35 (4H, m)。
Ｅ）メタンスルホン酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステル
トリエチルアミン（２．８６ｍＬ、２０．５５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却しながら加えた。混合物を次に室温で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、揮発性物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤としてシクロヘキサン中で４０％の酢酸エチルを使用する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８０分。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.39 (9H, s), 1.68 (4H, m), 2.05 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.21 (2H, d), 4.24 (1H, br t), 4.77 (1H, m), 7.19-7.35 (4H, m)。
Ｆ）［シス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステル（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．４８分。
Ｇ）［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍＬ）をトルエン（２０ｍＬ）中の［シス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジに付し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニアで連続して溶離した。所望の生成物を含む画分を合わせて、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ メタノール中で２Ｍのアンモニア／ジクロロメタンの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得、これは放置で固体化した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．３５分。
Ｈ）｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のピリダジン−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ）の溶液に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を次に酢酸エチルで希釈し、水および塩水で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１ シクロヘキサン：酢酸エチルおよび酢酸エチルで連続して溶離する）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６５分。
Ｉ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中の｛シス−１−（３−クロロフェニル）−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で９０分撹拌した。混合物を真空濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で０．５Ｍのアンモニアで連続して溶離する）により精製し、遊離塩基の表題化合物を得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、過剰のメタノール中の１Ｍの塩化水素で処理した。蒸発させ、乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４５、３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１８分。
実施例Ｅ２
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８３、３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．８８分。
実施例Ｅ３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−モルホリン−４−イルアセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにモルホリン−４−イル−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６６、３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４３分。
実施例Ｅ４
１−アセチル−Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９２、３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．７２分。
実施例Ｅ５
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにピリジン−３−イル−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８、３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６７分。
実施例Ｅ６
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７２、３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６８分。
実施例Ｅ７
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６２、３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．３８分。
実施例Ｅ８
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８３、３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．１６分。
実施例Ｅ９
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−フルアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに２−フロ酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３３、３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．２１分。
実施例Ｅ１０
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに安息香酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４３、３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．７０分。
実施例Ｅ１１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４５、３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．０３分。
実施例Ｅ１２
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５１、３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１０分。
実施例Ｅ１３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにパラ−トリルオキシ−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８７、３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３６分。
実施例Ｅ１４
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−（フェニルスルホニル）プロパンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりに３−ベンゼンスルホニル−プロピオン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３５、４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１７分。
実施例Ｅ１５
Ｎ−（２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにＮ−ベンゾイル−グリシンを使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４００、４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．００分。
実施例Ｅ１６
Ｎ−（２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６４、３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．２０分。
実施例Ｅ１７
Ｎ−（２−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−フルアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９０、３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．５５分。
実施例Ｅ１８
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８、４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１７分。
実施例Ｅ１９
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリダジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ−）：３４３、３４５ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１６分。
実施例Ｅ２０
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１２、４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１３分。
実施例Ｅ２１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにアセチルクロライドを使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．７７分。
実施例Ｅ２２
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−フェニル−ニコチンアミドジヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−フェニルニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．１４分。
実施例Ｅ２３
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−５−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−メチルニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３８分。
実施例Ｅ２４
６−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−アセチルアミノ−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５７分。
実施例Ｅ２５
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−メトキシ−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−メトキシ−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８７分。
実施例Ｅ２６
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドジヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．４８分。
実施例Ｅ２７
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。オキサゾール環が精製中に開環した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５４分。
実施例Ｅ２８
１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．５８分。
実施例Ｅ２９
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．１５分。
実施例Ｅ３０
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．１８分。
実施例Ｅ３１
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２０分。
実施例Ｅ３２
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：１．９８分。
実施例Ｅ３３
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにイソニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例Ｅ３４
２−アセチルアミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに２−アセチルアミノイソニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５５分。
実施例Ｅ３５
６−アミノ−Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−アミノニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３０分。
実施例Ｅ３６
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．２３分。
実施例Ｅ３７
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボン酸［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドジヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．０３分。
実施例Ｅ３８
Ｎ−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−メチルニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．８７分。
実施例Ｅ３９
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−イソニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに２−メトキシ−イソニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：２．２３分。
実施例Ｅ４０
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミドジヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：１．８４分。
実施例Ｅ４１
１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．０９分。
実施例Ｅ４２
３−イソプロピル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに３−イソプロピル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３５分。
実施例Ｅ４３
６−（アセチルアミノ−メチル）−Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−（アセチルアミノ−メチル）−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．３７分。
実施例Ｅ４４
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ニコチンアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ニコチン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８３分。
実施例Ｅ４５
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに３−メタンスルホニル−安息香酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７４分。
実施例Ｅ４６
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに４−メタンスルホニル−安息香酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７６分。
実施例Ｅ４７
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．９２分。
実施例Ｅ４８
２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３２分。
実施例Ｅ４９
Ｎ−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−酢酸を使用して実施例Ｅ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．６９分。
実施例Ｅ５０
４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミンヒドロクロライド
表題化合物は実施例Ｅ１工程ＡからＧと次の工程により製造した。
Ｈ）４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（２７１μｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をジオキサンに溶解し、過剰のジオキサン中の４Ｍの塩化水素で処理した。混合物を凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．２８分。
実施例ＥＡ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
表題化合物はスキームＥにより製造した。
表題化合物は実施例Ｅ１工程ＡからＧと次の工程により製造された。
Ｈ）Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−フタルアミド酸
クロロホルム（２ｍＬ）中の［４−アミノ−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に無水フタル酸（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を１００％シクロヘキサンから１００％酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール ８：２の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．５０分。
Ｉ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−フタルアミド酸（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．３９分。
Ｊ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
トリフルオロ酢酸（５００μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例ＥＢ１
４−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物は実施例Ｅ１工程ＡからＧと次の工程により製造した。
Ｈ）（ベンジルオキシカルボニル−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の［４−アミノ−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および酢酸（５７μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ ３０ ｘ １００ｍｍ、流速４０ｍｌ／分、４５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−４２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、４２．５−４５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：６０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４９分。
Ｉ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン（１ｍｌ）、ｎ−ブタノール（１ｍｌ）および酢酸（２１５μｌ）の混合物中の（ベンジルオキシカルボニル−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１５０℃で４０分処理した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５８０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．０１分。
Ｊ）４−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸（１７７μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した後、残渣をメタノールに溶解し、過剰のメタノール中で２Ｍの塩酸で処理した。揮発性物を蒸発させ、次に残渣をジオキサンに溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．７０分。
実施例Ｆ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド
表題化合物はスキームＦにより製造した。
Ａ）［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．６１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（５０ｇ）、シクロヘキサン中で５％酢酸エチルからシクロヘキサン中で４０％酢酸エチルの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物の混合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８４ ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３０および３．４４分。
Ｂ）メタンスルホン酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステルおよびメタンスルホン酸［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステルの混合物
トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）に分配した。合わせた有機部を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（５０ｇ）、シクロヘキサン中で１０％酢酸エチルからシクロヘキサン中で３０％酢酸エチルの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物の混合物を無色のゴム状物として得た。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９６分。
Ｃ）［トランス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
アジ化ナトリウム（１．７２ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中のメタンスルホン酸［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステルおよびメタンスルホン酸［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシル］エステル（２．７７ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空濃縮し、表題化合物の混合物を黄色の油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．４０および４．４６分。
Ｄ）［トランス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
トリフェニルホスフィン（３．４４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および水（１．１８ｍＬ）をトルエン（４０ｍＬ）中の［トランス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび［シス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．４１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、大部分の溶媒を除去した。残りの溶液を最初にイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム（２５ｇ）、ジクロロメタン、１：１ ジクロロメタン：メタノール、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニアで連続して溶離する）により精製した。所望の生成物を含む画分をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（７０ｇ）、２００：２：０．５ ジクロロメタン：エタノール：（水溶液）アンモニアから２００：８：１ ジクロロメタン：エタノール：（水溶液）アンモニアで溶離する）により精製し、表題化合物の混合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８５ ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．２８および２．３８分。
Ｅ）［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
Ｎ−メチルモルホリン（８０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライド（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の［トランス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、撹拌を３時間続けた。混合物を１Ｍの塩酸（２ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（５ｇ）、ペンタン、次にペンタン：ジエチルエーテル １：１で溶離する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９８、５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９３および４．１１分。
Ｆ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミドの混合物
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中の［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、次に排出し、乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール １：１およびジクロロメタン：メタノール １：１（５％アンモニア水溶液を有する）で連続して溶離する）に付し、無色の油状物を得た。油状物をさらにクロマトグラフィー（シリカ、（５ｇ） ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１、２００：８：１、次に１００：８：１で連続して溶離する）により精製し、白色の固体の形態で表題化合物の混合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８、４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．２０および６．８９分。
実施例Ｆ２
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりにチオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５、３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．８２分。
実施例Ｆ３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリジン−３−スルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリジン−３−スルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８０、３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．６３分。
実施例Ｆ４
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりにメタン−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３１７、３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３０および５．００分。
実施例Ｆ５
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。ジアステレオマーを質量による分取ＨＰＬＣにより分離した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。
シスジアステレオマー
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４７、４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．５２分。
トランスジアステレオマー
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４７、４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．９４分。
実施例Ｆ６
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８３、３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３４および６．１６分。
実施例Ｆ７
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５９、４６１，４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．７５および７．２５分。
実施例Ｆ８
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６３、４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．６２分。
実施例Ｆ９
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４７、４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．１８および７．５９分。
実施例Ｆ１０
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに５−（フェニルスルホニル）−チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２５、５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．５５および８．００分。
実施例Ｆ１１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりにベンジルスルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９３、３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．５４および７．０９分。
実施例Ｆ１２
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）エタンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）エタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物は３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドの代わりに２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エタンスルホニルクロライドを使用して実施例Ｆ１に準じて製造した。塩酸塩はメタノール中で過剰の塩酸で処理し、次に乾燥させることにより製造した。表題化合物を混合物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７６、４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．６３および７．０１分。
実施例Ｇ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＧにより製造した。
Ａ）Ｎ−［シス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−［トランス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドの混合物
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４５３ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、３Ａモレキュラー・シーブおよび１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（３９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で加え、氷浴中の撹拌を一晩続けた。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（０．６５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。水性相を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（１０ｇ）、シクロヘキサン中で１０％の酢酸エチルで溶離する）により精製し、表題化合物の混合物を薄い黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ−）：３７３ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９３分。
Ｂ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（６００μＬ、０．６ｍｍｏｌ １Ｍテトラヒドロフラン溶液）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−［シス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−［トランス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４時間還流した。注意深く、濃硫酸（１．５ｍｌ）を加え、混合物をさらに２時間還流した。室温に冷却後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム（５ｇ）、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニアで連続して溶離する）、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（２ｇ）、１００：４：４：０．５ ジクロロメタン：エタノール：メタノール：アンモニア水溶液で溶離する）により精製した。最後に、逆相ＨＰＬＣ（ ）により精製し、分離した表題化合物を得、これを塩酸塩に変換した（実施例Ｆ２）。
シスジアステレオマー
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７９、３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３８分。
トランスジアステレオマー
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７９、３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．６０分。
実施例Ｈ１
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＨにより製造した。
Ａ）１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシメチレン−シクロヘキサンカルボニトリル
リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ １Ｍテトラヒドロフラン溶液）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（４．５３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で０℃で滴下した。３０分後、懸濁液をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（２．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却しながら加えた。０℃で５時間撹拌後、水を注意深く加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル ９２：８の勾配溶離）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.76 (2H, m), 2.18 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.58 (3H, s), 5.87 (1H, br. s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.45 (1H, br. s)。
Ｂ）シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボニトリル
塩酸（１Ｍ、２ｍＬ）をアセトニトリル（４．８ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−メトキシメチレン−シクロヘキサンカルボニトリル（５４９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル ９９：１から８２：１８の勾配溶離）により精製し、少ない異性体としてトランス−１−（３−クロロフェニル）−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボニトリルおよび表題化合物として多い異性体としてシス−１−（３−クロロフェニル）−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。
トランスジアステレオマー：
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.72-1.92 (2H, m), 2.00-2.25 (4H, m), 2.2-2.93 (2H, m), 2.69 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.42 (1H, br. s), 9.76 (1H, s)。
シスジアステレオマー：
１Ｈｎｍｒ ［４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、内部標準としてテトラメチルシラン］、δ 1.75-1.98 (4H, m), 2.03-2.41 (5H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 7.48 (1H, br. s), 9.68 (1H, s)。
Ｃ）シス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸
水（８ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２４５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（３８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（４５８μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液中のシス−１−（３−クロロフェニル）−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボニトリル（２６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１時間撹拌後、混合物を１Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ−）：２６２ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．２７分。
Ｄ）シス−４−（３−クロロフェニル）−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
ジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）および次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中のシス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５４．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、疎水性膜を介して濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１から７５：２５の勾配溶離）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９７分。
Ｅ）シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロライド
シス−４−（３−クロロフェニル）−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化コバルトＩＩ六水和物（１０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でメタノール（７ｍＬ）に溶解した。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、添加中に発泡および沈殿させ；次に混合物を１６時間撹拌した。反応物を０℃で１Ｍの塩酸の添加によりｐＨ＝２に調節した。１０分撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／２Ｍアンモニア（メタノール中） ９８．５：１．５から９６：４の勾配溶離）により精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。塩酸塩を遊離塩基をメタノールに溶解し、少し過剰の塩酸で処理し、揮発性物を蒸発することにより製造した。乾燥後、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２５、４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：７．２９分。
実施例Ｈ２
１−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−５−オンヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに［１，４］ジアゼパン−５−オンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６４、３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．０２分。
実施例Ｈ３
１−（シス−１−（３−クロロフェニル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２、４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１４分。
実施例Ｈ４
１−（１−｛［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６７、４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．７４分。
実施例Ｈ５
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりにＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８、３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７５分。
実施例Ｈ６
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６１、３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．４８分。
実施例Ｈ７
１−［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）シクロヘキシル］メタンアミンジヒドロクロライドおよび１−［トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−（３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）シクロヘキシル］メタンアミンジヒドロクロライド
表題化合物は２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して実施例Ｈ１に準じて製造し、シス−およびトランス−４−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸の混合物を得た。
シスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７３、３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．３０分。
トランスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７３、３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２６分。
実施例Ｉ１
１−（シス−１−（３−クロロフェニル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝シクロヘキシル）メタンアミンジヒドロクロライド
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２３６μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で２０分で滴下した。混合物を６０℃に還流下で温めた。１８時間撹拌後、反応物を室温に冷却し、次に０℃に冷却した。水（７ｍＬ）を加え、次に反応物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジジクロロメタン、次にジクロロメタン／２Ｍのアンモニア（メタノール中）で溶離する）、次に逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中で１５％から９５％のＣＨ３ＣＮ １ｍｌ／分、流速５ｍＬ／分）により精製した。適当な画分を真空濃縮し、メタノール中の塩化水素で処理した。揮発性物を真空蒸発させ、高真空下で最後の乾燥を行い、表題化合物を非晶固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８、４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．０２分。
実施例Ｊ１
６−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物はスキームＪにより製造した。
Ａ）６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−６−カルボニトリル
メタノール（２ｍＬ）中の５−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、アセトアミジンヒドロクロライド（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃塩酸でｐＨ＝７に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３００、３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．６７分。
Ｂ）６−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−６−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化コバルトＩＩ六水和物（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でメタノール（２．７５ｍＬ）に溶解した。混合物を撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、添加中に発泡および沈殿させ；次に混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を介して濾過し、パッドをメタノールで濯ぎ、洗浄液および濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２カートリッジ、ジクロロメタン／メタノール １：１、次にメタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離する）で精製した。残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール中の２Ｍのアンモニア ９８．５：１．５から９３：７の勾配溶離）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０４、３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７２分。
実施例Ｊ２
６−（アミノメチル）−６−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物はアセトアミジンヒドロクロライドの代わりにベンズアミジンヒドロクロライドを使用して実施例Ｊ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３６６、３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１１分。
実施例Ｋ１
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＫにより製造した。
Ａ）メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．６４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）中の［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例Ｅ１］（１．４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、次に乾燥させ、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中で４０％の酢酸エチルで溶離する）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４５分。
Ｂ）［トランス−４−アジド−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アジ化ナトリウム（８０９ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（１．３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０６ ［Ｍ＋Ｈ アセトニトリル 付加物］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３８分。
Ｃ）［トランス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
トリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）をトルエン（２０ｍＬ）中の［トランス−４−アジド−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（９８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。粗反応混合物をイオン交換カラム（ＳＣＸ、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニアで連続して溶離する）で２回精製し、表題化合物を無色の油状物として得、これは放置で固体化した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．１４分。
Ｄ）｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［トランス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のピリダジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。相分離器を通過後、有機層を乾燥させ、蒸発させ、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中で５０−７５％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．２２分。
Ｅ）Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の｛トランス−１−（３−クロロフェニル）−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で９０分撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で０．５Ｍのアンモニアで連続して溶離する）により精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、過剰のメタノール中で１Ｍの塩化水素で処理した。蒸発させ、乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．２４分。
実施例Ｋ２
１−アセチル−Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりに１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸を使用して実施例Ｋ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．１１分。
実施例Ｋ３
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−フルアミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−３−カルボン酸の代わりにフラン−２−カルボン酸を使用して実施例Ｋ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．９３分。
実施例Ｌ１
シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物スキームＬにより製造した。
Ａ）｛シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−［（４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中の［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル［実施例Ｅ１］（１３０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（６８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物を４Åモレキュラー・シーブの存在下で３０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１ｍｌ）で分割し、合わせた有機相をジクロロメタン、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１、次に２００：８：１、次に１００：８：１で連続して溶離するシリカカートリッジ（５ｇ）に直接付し、表題生成物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：分裂ピーク２．２、２．３１分。
Ｂ）シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の｛シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−［（４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、次に排出し、乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１、次に２００：８：１、次に１００：８：１で連続して溶離する）により精製し、表題化合物の遊離塩基を無色の油状物として得た。油状物をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３滴）で処理した。混合物を真空濃縮、ジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５、３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．６８分。
実施例Ｌ２
シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−［（２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド
表題化合物は４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの代わりに２−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを使用して実施例Ｌ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０９、４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６４分。
実施例Ｍ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＭにより製造した。
Ａ）［シス−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジルアミン（９０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物に一度に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１ｍｌ）で分割し、有機相をシリカカートリッジ（５ｇ）に直接付した。ジクロロメタン、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１、次に２００：８：１、次に１００：８：１で連続して溶離し、薄い黄色の油状物の形態で表題化合物の混合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．３１、３．３９分。
Ｂ）［シス−４−［ベンジル−（ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−［ベンジル−（ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリダジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ））およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の［シス−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の前記混合物の溶液に窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（４ｇ）、シクロヘキサン中の０％−１００％の酢酸エチルの勾配溶離を使用する １５分）により精製し、表題化合物を個々のジアステレオマーとして得た。
シスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３５、５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９５分。
トランスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３５、５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．８４分。
Ｃ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の［シス−４−［ベンジル−（ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２イオン交換カラムに付し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニア溶液で連続して溶離し、遊離塩基の生成物を得た。遊離塩基をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中で０−２０％のメタノールで溶離する）により精製した。過剰のメタノール中の塩化水素で処理し、凍結乾燥し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３５、４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１４分。
実施例Ｍ２
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物は［シス−４−［ベンジル−（ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［トランス−４−［ベンジル−（ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例Ｍ１工程Ｃに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３５、４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．０３分。
実施例Ｍ３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＭにより製造した。
Ａ）［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フェニル−エチルアミン（２００μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物に一度に加え、反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（２Ｍ、５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ２ｍｌ）で分割し、有機相をシリカカートリッジ（１０ｇ）に直接付した。ジクロロメタン、次にジクロロメタン：エタノール：アンモニア、４００：８：１、次に２００：８：１、次に１００：８：１で溶離し、生成物の混合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３、４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．４６分。
Ｂ）［シス−４−（アセチル−フェネチル−アミノ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−４−（アセチル−フェネチル−アミノ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（４０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の前記混合物の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ（１０ｇ）、シクロヘキサン中で３０％−５０％の酢酸エチルの勾配溶離を使用する）により精製し、表題化合物を個々のジアステレオマーとして得た。
シスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８５、４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３３分。
トランスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８５、４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．０９分。
Ｃ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミドヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の［シス−４−（アセチル−フェネチル−アミノ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２イオン交換カラムに付し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中で２Ｍのアンモニア溶液で連続して溶離し、遊離塩基の生成物を得た。遊離塩基をさらに自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中で０−２０％のメタノールで溶離する）により精製した。過剰のメタノール中の塩化水素で処理し、凍結乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５、３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．８５分。
実施例Ｍ４
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は［シス−４−（アセチル−フェネチル−アミノ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［トランス−４−（アセチル−フェネチル−アミノ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例Ｍ３工程Ｃに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５、３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．６９分。
実施例Ｍ５
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに２−フェニル−エチルアミンを使用して実施例Ｍ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３５、４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１４分。
実施例Ｍ６
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに２−フェニル−エチルアミンを使用して実施例Ｍ１およびＭ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３５、４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．０３分。
実施例Ｍ７
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｍ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９、４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３２分。
実施例Ｍ８
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｍ１およびＭ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９、４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．６５分。
実施例Ｍ９
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに２−フェノキシエチルアミンを使用して実施例Ｍ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５、４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．７１分。
実施例Ｍ１０
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに２−フェノキシエチルアミンを使用して実施例Ｍ１およびＭ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５、４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．４９分。
実施例Ｍ１１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルアセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用して実施例Ｍ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７１、３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．６２分。
実施例Ｍ１２
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルアセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用して実施例Ｍ３およびＭ４に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７１、３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．５３分。
実施例Ｍ１３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｍ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３５、３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３２分。
実施例Ｍ１４
Ｎ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｍ３およびＭ４に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３５、３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．１４分。
実施例Ｍ１５
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにメタン−スルホニルクロライドおよび２−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用して実施例Ｍ３に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０７、４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．８３分。
実施例Ｍ１６
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミドヒドロクロライドおよびＮ−［トランス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンスルホンアミドヒドロクロライド
表題化合物はアセチルクロライドの代わりにメタン−スルホニルクロライドおよび２−フェニルエチルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｍ３に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として単離した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７１、３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．３１分。
実施例Ｍ１７
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ピリジル−２−イルエチル）アセトアミド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに２−ピリジン−２−イルエタンアミンを使用して実施例Ｍ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．０１分。
実施例Ｍ１８
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（３−ピリジル−２−イルエチル）アセトアミド
表題化合物はベンジルアミンの代わりに３−ピリジン−２−イルエタンアミンを使用して実施例Ｍ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．５１分。
実施例Ｎ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリダジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はスキームＮに示されている経路により製造した。
Ａ）Ｎ−［８−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物（５．５ｍＬ、３９．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ−［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−メチルアミン（７．４２、２６．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．４ｍＬ、１０５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、得られた混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物を橙色のゴム状物をして得、これを次の工程で直接使用した。
Ｂ）Ｎ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
前記生成物であるＮ−［８−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を環境温度で６８時間撹拌した。
混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを１０Ｎの水酸化ナトリウムの添加により９に調節した。有機層を回収し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、暗い橙色の油状物を得、これは放置で固体化した。ゴム状物を自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（３３０ｇカートリッジ）、シクロヘキサン中で５−４０％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ−）：３３２、３３４ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．１３分。
Ｃ）Ｎ−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの混合物
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および酢酸（５８μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミン（９６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、相分離器を介して濾過し、真空濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（４ｇ）、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール ９３：７の勾配溶離）により精製し、表題化合物の混合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ−）：４３９、４４１ ［Ｍ−Ｈ］−。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．５８、２．６８分。
Ｄ）ピリダジン−４−カルボン酸｛シス−４−（３−クロロ−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−フェネチル−アミドおよびピリダジン−４−カルボン酸｛トランス−４−（３−クロロ−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−フェネチル−アミド．
ジイソプロピルエチルアミン（１３４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中のピリダジン−４−カルボン酸（５９．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）ならびにＮ−［シス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−［トランス−１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェネチルアミノ−シクロヘキシルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水（３回）で洗浄し、相分離器を介して濾過し、真空濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（１２ｇ）、ストレートのシクロヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製した。これで表題化合物を個々のジアステレオマーとして得た。
シスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４５、５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７７分。
トランスジアステレオマー：
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７３分。
Ｅ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリダジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
水（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０７．６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１．５ｍＬ）中のピリダジン−４−カルボン酸｛シス−４−（３−クロロ−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−フェネチル−アミド（８５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム、ジクロロメタン／メタノール １：１、次にメタノール中で１．２５Ｍのアンモニアで溶離する）により精製し、遊離塩基の表題化合物を得、これをメタノール中の１．２５Ｍの塩化水素で処理し、真空乾燥させることにより塩酸塩に変換した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．７３分。
実施例Ｎ２
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリダジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを使用して実施例Ｎ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９９、４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．０５分。
実施例Ｎ３
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりにメチルアミンを使用して実施例Ｎ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．０５分。
実施例Ｎ４
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミドヒドロクロライド
表題化合物はピリダジン−４−カルボン酸の代わりにメチルアミン２−フェニルエチルアミンの代わりにおよびピリダジン−３−カルボン酸を使用して実施例Ｎ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．０６分。
実施例Ｎ５
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−ピリジル−２−イルエチル）アセトアミド
表題化合物は２−フェニルエチルアミンの代わりに４−ピリジン−２−イルエタンアミンおよびピリダジン−４−カルボン酸の代わりにアセチルクロライドを使用して実施例Ｎ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．３６分。
実施例Ｏ１
Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＯにより製造した。
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−｛［３−トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
ＤＭＡ中の［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル［実施例Ｅ１］（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの溶液をマイクロ波照射下でＳｍｉｔｈ合成器で１３０℃で４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカ−ゲルカートリッジにより精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：４．１８分。
Ｂ）Ｎ−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−｛［３−トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム、ジクロロメタン／メタノール １：１、次にメタノール中で１．２５Ｍのアンモニアで溶離する）により精製し、遊離塩基の表題化合物を得、これを、メタノール中の１．２５Ｍの塩化水素で処理し、真空乾燥させることにより、塩酸塩に変換した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：６．８８分。
実施例Ｐ１
１−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−２−オン
表題化合物はスキームＰにより製造した。
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（｛シス−４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］１−１（３−クロロフェニル）シクロヘキシル｝メチル）カルバメート
クロロホルム（３ｍＬ）中の［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の迅速に撹拌した混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、次に５−クロロバレリルクロライド（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。０．７５時間後、反応混合物を疎水性相分離器に注ぎ、水層をさらにＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９１分。
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛シス−４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］１−１（３−クロロフェニル）シクロヘキシル｝メチル）カルバメート（２１１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４当量、２６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）の添加を介してクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：３）で溶離するフラッシュシリカ−ゲルカートリッジにより精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７０分。
Ｃ）１−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−２−オンｂ］ピリダジン−６−アミンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−１−（３−クロロフェニル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１４２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム、ジクロロメタン／メタノール １：１、次にメタノール中で１．２５Ｍのアンモニアで溶離する）により精製し、遊離塩基の表題化合物を得、これを、メタノール中で１．２５Ｍの塩化水素で処理し、真空乾燥させることにより塩酸塩に変換した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．０６分。
実施例Ｐ２
１−［シス−１−［３−クロロフェニル）−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル］メタンアミン
表題化合物はスキームＰにより製造した。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−［シス−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−２−オンｂ］ピリダジン−６−アミンヒドロクロライド（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液をボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ）を滴下して処理し、次に還流温度に１８時間加熱した。さらなる量のボラン（３当量、０．４７ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、還流を２４時間続けた。粗反応混合物を真空濃縮し、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に再溶解し、７時間還流した。反応混合物を冷却し、３ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の表題化合物を得た。ＭｅＯＨ中の１．２５ＮのＨＣｌを添加し、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：１．０８ ＆ ３．６３分。
実施例Ｑ１
ピリダジン−３−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−アミド
Ａ）［８−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＣ−［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−メチルアミン（９．９ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９．６５ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．２５ｍＬ、７０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１６−４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．９４分。
Ｂ）［１−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物はＮ−［８−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの代わりに８−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例Ｎ１工程Ｂに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７２−３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６３分。
Ｃ）［１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５．５８ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）にチタニウムテトラエトキシド（６．３ｍＬ、３０．０５ｍｍｏＬ）を加え、７０−７５℃で４０時間撹拌する。混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩に注ぎ、濾過し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２から４／６）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３４分。
Ｄ）［１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［１−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に０℃でエーテル中で３Ｍのメチルマグネシウムブロマイド溶液（０．８４２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１から２５／７５）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．５６分。
Ｅ）［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン／メタノール（０．４７２ｍＬ／１ｍＬ）中の［１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１４５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）にメタノール中で１．２５ＭのＨＣｌ溶液（０．４７２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／１およびＭｅＯＨ中で２ＮのＮＨ３）で精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で２ＮのＮＨ３ ９４／６）：０．１６。
Ｆ）１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物は［シス−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの代わりに［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例Ｅ１工程Ｈに準じて製造した。
異性体１：ＭＳ （ＥＳ＋）：４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４０分。
異性体２：ＭＳ （ＥＳ＋）：４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．６０分。
Ｇ）ピリダジン−３−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−アミド
表題化合物は４−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに１−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−４−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して実施例Ｄ６０に準じて製造した。
異性体１：ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：分。
異性体２：ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：分。
実施例Ｑ２
ピリダジン−４−カルボン酸［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシル］−アミド
表題化合物はピリダジン−２−カルボン酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸を使用して実施例Ｑ１に準じて製造した。
異性体１：ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：分。
異性体２：ＭＳ （ＥＳ＋）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：分。
実施例Ｒ１
Ｃ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル］−メチルアミン
Ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニルエステル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に−７８℃でＴＨＦ／ヘキサン中の１．８ＭのＬＤＡ溶液（１．７７ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加える。この温度で１時間撹拌後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（８１０ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温に温め、一晩撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得る。
Ｂ）Ｃ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル］−メチルアミン
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（３４０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、粗化合物を得る。保護されたアミンをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル／メタノール ７８／２０／２）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９８−３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：２．４６分。
実施例Ｒ２
Ｃ−［１−（３−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサ−３−エニル］−メチルアミン
表題化合物はフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を使用して実施例Ｒ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：４．２３分。
実施例Ｓ１
Ｃ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
Ａ）８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２１ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で１．ヘキサン中で６ＭのＢｕＬｉ溶液（４．９４ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分撹拌する。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．２６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３−クロロベンジルブロマイド（１．０９ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌しながら室温に温める。反応物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １／０から８５／１５）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．７分。
Ｂ）１−（３−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
表題化合物は［８−（３−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを使用して実施例Ｄ１工程Ｇに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．３３分。
Ｃ）１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
表題化合物は４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに１−（３−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｃ１工程Ａに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ５分、流速２．０ｍｌ／分］：３．４３分。
Ｄ）Ｃ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物はシス−４−（３−クロロフェニル）−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸 ２−トリフルオロメチル−ベンジルアミドの代わりに１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｈ１工程Ｅに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＲ ［ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８；５−９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸 ２０分、流速２．０ｍｌ／分］：５．５２分。
実施例Ｔ１
Ｃ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
Ａ）３−ｍ−トリル−シクロヘキサ−２−エノン
ＴＨＦ（８．５６ｍＬ）中の１Ｍのｍ−トルエンマグネシウムブロマイド溶液に０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−エトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１から２／１）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：１８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、２分法（０−０．８分 １０−９５％ＡＣＮ、０．８−１．５分 ９５％ＡＣＮ、１．５−１．６分 ９５−１０％ＡＣＮ、１．６−２分 １０％ＡＣＮ）：１．３６７分。
Ｂ）３−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボニトリル
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１．７５ｍＬ）中の３−ｍ−トリル−シクロヘキサ−２−エノン（５５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）にＫＣＮ（３８５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミンヒドロクロライド（４２５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で６時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１から１／１）により精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．６分。
Ｃ）Ｃ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は１−（３−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに３−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して実施例Ｓ１工程Ｃ−Ｄに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６０８分。
実施例Ｕ１
１−［トランス−１−アミノメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−４−メチル−ピロリジン−２−オンジヒドロクロライド
表題化合物はスキームＵにより製造した。
Ａ）８−ニトロメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７３０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、リチウムブロマイド（２７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．８６ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱することにより即座に融解させた。得られた溶液を１００℃で２０分撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール ９６：４の勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮した。残渣を、１００％シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル １：１の勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を白色の非晶固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ）８−ニトロメチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の８−ニトロメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（７．９４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２．７ｍｌ、９１．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。得られた混合物を−４０℃で５分撹拌し、次にメタンスルホニルクロライド（４．２７ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次に再びトリエチルアミン（１２．７ｍｌ、９１．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（４．２７ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下した。得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に有機相を１Ｎの塩酸、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１からシクロヘキサン／酢酸エチル １：１の勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．３５分。
Ｃ）４−メチル−１−（８−ニトロメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピロリジン−２−オン
４−メチル−ピロリジン−２−オン（２６８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（７１５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）に０℃で溶解した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に８−ニトロメチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（５３９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を２時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル １：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ）４−メチル−１−（１−ニトロメチル−４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
酢酸（１０ｍｌ）中の４−メチル−１−（８−ニトロメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピロリジン−２−オン（４８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に水（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６０時間、次に５０℃で５時間、最後に６０℃で４．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で連続して洗浄した。生成物は水性相に残っている。すべての合わせた水性相を１Ｎの塩酸で中和し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに取り、懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を針状結晶として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８４分。
Ｅ）４−メチル−１−［１−ニトロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シス−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンホルメートおよび４−メチル−１−［１−ニトロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−トランス−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンホルメート
１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中の４−メチル−１−（１−ニトロメチル−４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（９５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１３５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５８４ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次に真空濃縮し、表題化合物をジアステレオマー異性体の混合物として得、これを分離し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−１７．５分 ２０−５０％ＡＣＮ、１７．５−２０．０分 ５０％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を個々に凍結乾燥させ、個々の表題化合物をギ酸塩として白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （トランス）およびＭＳ （ＥＳ＋）：４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （シス）
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．００分 （トランス）および３．１１分 （シス）。
Ｆ）１−［トランス−１−アミノメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−４−メチル−ピロリジン−２−オンジヒドロクロライド
４−メチル−１−［１−ニトロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−トランス−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンホルメート（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸（２ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥した。得られた４−メチル−１−［１−ニトロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−トランス−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンヒドロクロライドを１Ｎの塩酸（４ｍｌ）に溶解し、次に１０％のパラジウム炭素（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６２分。
実施例Ｕ２
１−［シス−１−アミノメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロヘキシル］−４−メチル−ピロリジン−２−オンジヒドロクロライド
表題化合物は４−メチル−１−［１−ニトロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−トランス−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンホルメートから実施例Ｕ１工程Ｆに準じて製造された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．４９分。
実施例Ｖ１
Ｃ−［１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロペンチル］−メチルアミンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＶにより製造した。
Ａ）２−アリル−２−ｍ−トリル−ペント−４−エンニトリル
５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中の３−メチルベンジルシアニド（５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド（３９１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物に温度５０℃未満を維持しながらアリルブロマイド（８．３ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了したとき、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．２０分。
Ｂ）１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エンカルボニトリル
２−アリル−２−ｍ−トリル−ペント−４−エンニトリル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を４０℃に加熱し、次に（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス触媒、第２世代）（１．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、１００％シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル １：１の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を黒色の油状物として得た。
Ｃ）Ｃ−（１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エニル）−メチルアミンヒドロクロライド
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エンカルボニトリル（２．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの撹拌溶液（１．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）に０℃で３０分にわたって加えた。添加が完了した後、混合物を１時間０℃で撹拌し、次に４０℃に加熱し、１６時間４０℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を水および１０％水酸化ナトリウム水溶液の混合物で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を濾過し、次に濾液を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（６．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化水素で０℃で処理した。沈殿を濾過し、乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：１８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６６分。
Ｄ）（１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エニルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＣ−（１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エニル）−メチルアミンヒドロクロライド（１．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２３２ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：５．４７分。
Ｅ）（３−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のボランジメチルスルフィド錯体溶液（テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、３．７ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（１−ｍ−トリル−シクロペント−３−エニルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で加えた。添加が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次に３０％の過酸化水素水溶液（３．５ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。分離した有機層をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．３４分＋３．４７分。
Ｆ）（３−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（３−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（１４４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブの懸濁液に加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．５７分。
Ｇ）［１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロペンチルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（３−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロペンチルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）および酢酸（１０μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１１分。
Ｈ）Ｃ−［１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロペンチル］−メチルアミンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（４６８μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−ｍ−トリル−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−シクロペンチルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．７１分。
実施例Ｗ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＷにより製造した。
Ａ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、６−フェニル−３−ピリダジノン（４８１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、６２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（２９８μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を酢酸エチルおよび２Ｎの塩酸水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、次にジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．２８分。
Ｂ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．７２分。
実施例Ｗ２
２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は［１−（トランス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例Ｗ１工程Ｂに準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．７８分。
実施例Ｗ３
１−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに５−ブロモピリジン−２−オンを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１９分。
実施例Ｗ４
２−［トランス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３（２Ｈ）−ピリダジノンを使用して実施例Ｗ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：４．０１分。
実施例Ｗ５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３（２Ｈ）−ピリダジノンを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．９７分。
実施例Ｗ６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに６−メチル−３−ピリダジノンを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例Ｗ７
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミド
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミドを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．３３分。
実施例Ｗ８
２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．５９分。
実施例Ｗ９
３−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して実施例Ｗ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４０分。
実施例Ｗ１０
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
表題化合物は、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを得るため、６−フェニル−３−ピリダジノンの代わりに３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して実施例Ｗ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（３７ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび１Ｎの塩酸に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を橙色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．７１分。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（２１μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＷＡ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物はスキームＷにより製造した。
Ａ）［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５１０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９１７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（７５０μｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［４−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ ３０ ｘ １００ｍｍ、流速４０ｍｌ／分、４５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−４２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、４２．５−４５．０分 １００％ＡＣＮ）により分離した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．０６分。
Ｂ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．９１分。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．５８分。
実施例ＷＡ２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造された。
Ｂ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルアセトアミド／水／エタノール７：３：２（１ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１５０℃で１５０秒処理した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１６分。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（２１μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７０分。
実施例ＷＡ３
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ｏ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにｏ−トリルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．２５分。
実施例ＷＡ４
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７１分。
実施例ＷＡ５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにピリミジン−５−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．１２分。
実施例ＷＡ６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに１，２−ジメチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９８分。
実施例ＷＡ７
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ｍ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８５分。
実施例ＷＡ８
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ｐ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにｐ−トリルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９０分。
実施例ＷＡ９
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０３分。
実施例ＷＡ１０
４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用する実施例ＷＡ２工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（５．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび１Ｎの塩酸に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５６１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．８２分。
Ｄ）４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸（２９μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮した。残渣をジオキサン中の４Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．５４分。
実施例ＷＡ１１
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−安息香酸ヒドロクロライド
表題化合物は４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ１０に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６０分。
実施例ＷＡ１２
５−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロライド
表題化合物は４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸の代わりに２−メチルカルボキシ−ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ１０に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＷＡ１３
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．５４分。
実施例ＷＡ１４
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．０１分。
実施例ＷＡ１５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−キノリン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−キノリンボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＷＡ１６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−イソキノリン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＷＡ１７
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに２−アミノピリミジン−５−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７８分。
実施例ＷＡ１８
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０４分。
実施例ＷＡ１９
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．６２分。
実施例ＷＡ２０
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−ジメチルカルバモイルフェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．４７分。
実施例ＷＡ２１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに５−メチルピリジン−３−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：１．８５分。
実施例ＷＡ２２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに５−メタンスルホニルピリジン−３−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．３６分。
実施例ＷＡ２３
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンズアミド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−カルバモイルフェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．３９分。
実施例ＷＡ２４
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８４分。
実施例ＷＡ２５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンテトラヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸一水和物を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９１分。
実施例ＷＡ２６
５−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ニコチン酸ジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９７分。
実施例ＷＡ２７
４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−アミノスルホニルピリジン−３−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．４０分。
実施例ＷＡ２８
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに１−ピラゾール−５−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．２８分。
実施例ＷＡ２９
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．７４分。
実施例ＷＡ３０
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．６４分。
実施例ＷＡ３１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１１分。
実施例ＷＡ３２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０６分。
実施例ＷＡ３３
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は実施例ＷＡ２工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．５３分。
Ｄ）２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
トリフルオロ酢酸（３５μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９４分。
実施例ＷＡ３４
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−アミノスルホニルベンゼンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１６分。
実施例ＷＡ３５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−ヒドロキシベンゼンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．２６分。
実施例ＷＡ３６
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−ヒドロキシベンゼンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．３６分。
実施例ＷＡ３７
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミドジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりにＮ−［２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド−３−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９９分。
実施例ＷＡ３８
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１１分。
実施例ＷＡ３９
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル−ボロン酸ピナコールエステルを使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８３分。
実施例ＷＡ４０
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドトリヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０５分。
実施例ＷＡ４１
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミドトリヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（３−メトキシプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１６分。
実施例ＷＡ４２
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドトリヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）ベンゼンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１１分。
実施例ＷＡ４３
３−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドトリヒドロクロライド
表題化合物は３−ピリジンボロン酸の代わりに３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−カルバモイル）ベンゼンボロン酸を使用して実施例ＷＡ２に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９９分。
実施例ＷＢ１
４−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸を得るため、実施例Ｗ１０工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）［４−（５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２５０μｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスホリルアジド（９μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に水（５０μｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．６６分。
Ｄ）４−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
トリフルオロ酢酸（９μｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の［４−（５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．４６分。
実施例ＷＣ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ジメチルアミドホルメート
表題化合物は、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸を得るため、実施例Ｗ１０工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−ジメチルカルバモイル−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１５０μｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１２μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（６μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、次にジメチルアミンヒドロクロライド（４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ２０％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ２０−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を無色のゴム状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．３２分。
Ｄ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ジメチルアミドホルメート
トリフルオロ酢酸（３８μｌ）をジクロロメタン（２５０μＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−ジメチルカルバモイル−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９４分。
実施例ＷＣ２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりにモルホリンを使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１０分。
実施例ＷＣ３
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルアミドホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりにメチルアミン（テトラヒドロフラン中で２Ｍの溶液）を使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．４４分。
実施例ＷＣ４
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりにメチルアミン（テトラヒドロフラン中で２Ｍの溶液）を使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．６５分。
実施例ＷＣ５
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：２．９９分。
実施例ＷＣ６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミドホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりに２−アミノアセトアミドを使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．１４分。
実施例ＷＣ７
２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりに２−ピペラジン−２−オンを使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：３．０７分。
実施例ＷＣ８
２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−フェニル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジホルメート
表題化合物はジメチルアミンヒドロクロライドの代わりにＢｏｃピペラジンを使用して実施例ＷＣ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．９１分。
実施例ＷＤ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド
表題化合物は、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを得るため、実施例Ｗ８工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−ヒドラジノカルボニル−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１ｍｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（９６μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：４．３７分。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド
トリフルオロ酢酸（５６μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（５−ヒドラジノカルボニル−６−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．１８分。
実施例ＷＥ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るために、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−シアノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で１２０秒処理した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：５．６０ ｍｉｎ．
Ｃ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−シアノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で１５分処理した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｄ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０ｍｉｎ ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４５分。
実施例ＷＦ１
６−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート
エタノール（１．４ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）の混合物中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．６μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波で１００℃で３０分処理した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：４．５０分。
Ｃ）６−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．７６分。
実施例ＷＦ２
Ｎ−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−アセトアミドヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを得るために、実施例ＷＦ１工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）［４−（３−アセチルアミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２９μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（３．５μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｄ）Ｎ−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−アセトアミドヒドロクロライド
［４−（３−アセチルアミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．１２分。
実施例ＷＦ３
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ベンゾイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを得るため、実施例ＷＦ１工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）［４−（３−ベンゾイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の［４−（３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（６１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に安息香酸（２６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５１μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８μｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：５．６８分。
Ｄ）２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ベンゾイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
［４−（３−ベンゾイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．０２分。
実施例ＷＧ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るために、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−エチニル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアセチレン（１５μｌ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５７μｌ、１．５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で３０分処理した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：５．６１分。
Ｃ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−エチニル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に４−（２−アジドエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｄ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．３０分。
実施例ＷＧ２
（４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルヒドロクロライド
表題化合物は４−（２−アジドエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりにエチルアジドアセテートを使用して実施例ＷＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．９８分。
実施例ＷＧ３
（４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸ヒドロクロライド
表題化合物は実施例ＷＧ２と次の工程により製造した：
Ｅ）（４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸ヒドロクロライド
ジオキサン（２ｍｌ）中の（４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルヒドロクロライド（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に１Ｍの水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で５分処理した。混合物を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４４分。
実施例ＷＧ４
（４−｛１−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸ヒドロクロライド
表題化合物は実施例ＷＧ２工程ＡからＣと次の工程により製造した：
Ｄ）（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ジオキサン（２ｍｌ）中の（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に１Ｍの水酸化カリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で５分処理した。混合物を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：４．５４分。
Ｅ）［４−［３−（１−カルバモイルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１ｍｌ）中の（４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分撹拌し、次にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）中のアンモニウムカーボネート（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｆ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
［４−［３−（１−カルバモイルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．２８分。
実施例ＷＧ５
２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は４−（２−アジドエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−ピペリジノ−エチルアジドを使用して実施例ＷＧ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：１．９３分。
実施例ＷＧ６
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルエステルを得るため、４−（２−アジドエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２，２−ジメチル−プロピオン酸と次の工程により得た：
Ｄ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１ｍｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルエステル（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｅ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：２．４８ ｍｉｎ．
実施例ＷＨ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（４−プロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るため、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［４−（３−アジド−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１．４ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）の混合物中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．３μｌ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波で６０℃で１５秒処理した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０３ ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
Ｃ）｛１−（３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（４−プロピル−２，３−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中の［４−（３−アジド−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）に１−ペンチン（７．９μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（０．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た。
Ｄ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（４−プロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
｛１−（３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（４−プロピル−２，３−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、流速４０ｍｌ／分、２１分法（０−２．０分 ５％ＡＣＮ、２．０−１７．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１７．５−１９．５分 １００％ＡＣＮ、１９．５−２１．０分 １００−５％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ、流速１．５ｍｌ／分、８分法（０−６．０分 ２０−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−２０％ＡＣＮ）：３．２３分。
実施例ＷＩ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミド
表題化合物はスキームＷにより製造した。
Ａ）２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（２６μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３日間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４５分。
Ｂ）［４−（５−カルバモイル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３５０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の２Ｍのアンモニアに溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．２６分。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミド
トリフルオロ酢酸（５６μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［４−（５−カルバモイル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８１分。
実施例ＷＩ２
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミド
表題化合物は実施例ＷＩ１工程ＡからＢと次の工程により製造した。
Ｃ）［４−［５−カルバモイル−６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［４−（５−カルバモイル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４２分。
Ｄ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸アミド
トリフルオロ酢酸（３５μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［４−［５−カルバモイル−６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８７分。
実施例ＷＪ１
４−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は実施例ＷＩ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム水和物（９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび１Ｎの塩酸に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を橙色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．５５分。
Ｃ）［４−（５−アミノ−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ−メチルモルホリン（４９μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（５８μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にアジ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、［４−（５−アジドカルボニル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。アジドを含む画分を室温で１６時間維持し、アミンが形成した。次にそれらをジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．２１分。
Ｄ）４−アミノ−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
トリフルオロ酢酸（２８μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［４−（５−アミノ−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．７９分。
実施例ＷＪ２
４−アミノ−２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
表題化合物は実施例ＷＪ１工程ＡからＣと次の工程により製造した。
Ｄ）［４−［５−アミノ−６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［４−（５−アミノ−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ２０−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−２０％ＡＣＮ、５．５５−６分 ２０％ＡＣＮ）：３．４７分。
Ｅ）４−アミノ−２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
トリフルオロ酢酸（３４μｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の［４−［５−アミノ−６−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、６分法（０−３分 ５−９５％ＡＣＮ、３．５−５．５分 ９５％ＡＣＮ、５．５−５．５５分 ９５−５％ＡＣＮ、５．５５−６分 ５％ＡＣＮ）：２．８８分。
実施例ＷＫ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−モルホリン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るために、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−モルホリン−４−イル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（０．９ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（３２μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０分撹拌した。混合物にモルホリン（１６μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．５ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で１０分処理した。混合物を酢酸エチルで溶離するＣｈｅｍＥｌｕｔＥｘｔｒａｃｔｉｏｎカラム（ＶＡＲＩＡＮ）で濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−モルホリン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
［１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−（３−モルホリン−４−イル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．８２分。
実施例ＷＫ２
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物はモルホリンの代わりに１−アセチルピペラジンを使用して実施例ＷＫ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７１分。
実施例ＷＫ３
４−｛１−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−モルホリン−２−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド
表題化合物はモルホリンの代わりにモルホリン−２−カルボン酸メチルアミドを使用して実施例ＷＫ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．７９分。
実施例ＷＫ４
２−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物はモルホリンの代わりにピペリジンを使用して実施例ＷＫ１に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：４．３５分。
実施例ＷＬ１
２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロライド
表題化合物は、［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るために、実施例ＷＡ１工程Ａと次の工程により製造した。
Ｂ）｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（０．７２ｍｌ）中の［４−（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−１−（シス−３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にピペラジン−２−オン（１８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により直接精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ）２−［シス−４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
｛１−（シス−３−クロロ−フェニル）−４−［６−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）にジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｎの塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを真空濃縮した。残渣を超音波浴中でジエチルエーテルで処理した。エーテル性相をピペットで除去した。残渣を真空凍結乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−１８ＨＤ ４ｘ７０ｍｍ ３μｍ、８分法（０−６分 ５−１００％ＡＣＮ、６．０−７．５分 １００％ＡＣＮ、７．５−８．０分 １００−５％ＡＣＮ）：３．５６分。
実施例Ｙ１
Ｃ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
表題化合物はスキームＹにより製造した。
Ａ）４−シアノ−４−ｍ−トリル−ヘプタン二酸ジメチルエステル
ｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中のトリトンＢ（２５．５ｍＬ、メタノール中で６１ｍｍｏｌの４０％溶液）の溶液にｔ−ブタノール（７０ｍｌ）中の３−メチルベンジルシアニド（２５ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４７．２ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了したとき、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物をｐＨ２に４Ｎの塩酸で処理し、次に真空濃縮した。残った水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル：ペンタン １：１から再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２１ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．２９分。
Ｂ）５−シアノ−２−オキソ−５−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−シアノ−４−ｍ−トリル−ヘプタン二酸ジメチルエステル（１０．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．４ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、水（６０ｍＬ）中の酢酸溶液（１２ｍＬ）で処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を２Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．６６分。
Ｃ）４−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボニトリル
１０％硫酸水溶液（４０ｍＬ）および酢酸（８０ｍＬ）中の５−シアノ−２−オキソ−５−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を橙色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：４２６ ［２ｘＭ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．０２分。
Ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−４−ｍ−トリル−シクロヘキサ−１−エニルエステル
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（２．８ｍｌ、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中で５．６ｍｍｏｌの２．０Ｍ溶液）の溶液にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−オキソ−１−ｍ−トリル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび１Ｎの塩酸に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：２８９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．６６分。
Ｅ）４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサ−３−エンカルボニトリル
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−４−ｍ−トリル−シクロヘキサ−１−エニルエステル（１．２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に１−ナフタレンボロン酸（５５８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２９５ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間９０℃で撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３４１ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：７．９７分。
Ｆ）Ｃ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライドおよびＣ−［トランス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
エタノール（２５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ、３７％）中の４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサ−３−エンカルボニトリル（２６０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に白金（ＩＶ）オキシド水和物（１８．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間、水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、個々の表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、個々の表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （シス）およびＭＳ （ＥＳ＋）：３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （トランス）
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．５５分 （シス）および６．４４分 （トランス）。
実施例Ｙ２
Ｃ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル］−メチルアミンヒドロクロライド
表題化合物は１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−ナフタレンボロン酸を使用して実施例Ｙ１に準じて製造された。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：６．６６分
実施例Ｙ３
Ｃ−（シス−４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−メチルアミンヒドロクロライド
表題化合物は実施例Ｙ１工程ＡからＥと次の工程により製造した。
Ｆ）Ｃ−（４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−メチルアミン
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサ−３−エンカルボニトリル（２８０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（８５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：８．３２分。
Ｇ）Ｃ−（シス−４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−メチルアミンヒドロクロライドおよびＣ−（トランス−４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−メチルアミンヒドロクロライド
エタノール（５ｍｌ）中のＣ−（４−ナフタレン−１−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−メチルアミン（２５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ ５μｍ １９ ｘ ５０ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、１５分法（０−２．５分 ５％ＡＣＮ、２．５−１２．５分 ５−１００％ＡＣＮ、１２．５−１５．０分 １００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を真空凍結乾燥させ、個々の表題化合物のギ酸塩を得、これをメタノールに溶解し、過剰のメタノール中の２Ｍの塩化水素で処理した。揮発性物を除去し、個々の表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （シス）およびＭＳ （ＥＳ＋）：３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （トランス）
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．３０分 （シス）および５．１８分 （トランス）。
実施例Ｙ４
Ｃ−（シス−４−ナフタレン−２−イル−１−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−メチルアミンヒドロクロライド
表題化合物は１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−ナフタレンボロン酸を使用して実施例Ｙ３に準じて製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ （Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−５ ＲＰ１８ 流速１．５ｍｌ／分、１２分法（０−１．５分 １０％ＡＣＮ、１．５−６．５分 １０−１００％ＡＣＮ、６．５−９．０分 １００％ＡＣＮ、９．０−１２．０分 １００−１０％ＡＣＮ）：５．３８分
実施例ＡＡ：活性アッセイ
種々の実施例化合物をヒトＤＰＰ−ＩＶに対するそれらの阻害活性に対して試験した。
物質
アミノ酸３９から７６６、次にＣ−末端ストレプトアビジン−タグを含むヒトＤＰＰ−ＩＶをバキュロウイルス系を使用して発現させ、＞８０％純度に精製した。酵素を３００ｍＭのＮａＣｌを含む２５ｍＭトリスバッファー、ｐＨ９．０中で−８０℃で保存した。
蛍光基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣをＢａｃｈｅｍ ＡＧ（Bubendorf, Switzerland）から購入した。基質をＤＭＳＯ中の５ｍＭ貯蔵溶液として−２０℃で保存した。すべての他の化学物をＳｉｇｍａ（Buchs, Switzerland）から購入した。
ＤＰＰ−ＩＶ反応物に対するアッセイバッファーは１４０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌおよび０．０５％（ｗ／ｖ）のＣＨＡＰＳを含む２５ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５である。
化合物および液体の処理方法
試験化合物を９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）に溶解した。９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）で化合物を３ｍＭから０．０３μＭに、次にアッセイバッファーで１：３３．３に連続希釈し、それぞれのピペッティング工程後、チップ交換しながらCyBio Dilus 8-channel pipettor（CyBio AG, Jena, Germany）を使用して９６ウェルポリプロピレンプレートに付す。化合物溶液ならびに基質および酵素溶液をCyBi-Well 96-channel pipettor（CyBio AG, Jena, Germany）によりアッセイプレート（384-well black Cliniplate; cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland）に移した。
反応速度測定
酵素反応速度をアッセイバッファー（最終基質濃度は１０μＭであった）中の１０μｌの３倍濃度基質溶液と１０μｌの対応する化合物溶液を混合することにより測定した。反応をアッセイバッファー中の１０μｌの酵素の３倍濃度溶液の添加により開始した。アッセイの最終酵素（活性部位）濃度はＤＰＰ−ＩＶに対して１０ｐＭであった。蛍光生成物（ＡＭＣ）形成を１時間、室温で３５秒間隔で、励起波長３５０ｎｍを使用してTECAN Ultra fluorescence reader（TECAN, Maennedorf, Switzerland）で蛍光発光５００ｎｍを測定することによりモニタリングした。それぞれのウェルの蛍光は測定あたり１回フラッシュにより励起させた。Origin software package（Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, USA）を使用して、すべてのグラフを作成し、ＩＣ５０計算を行った。
結果
ヒトＤＰＰ−ＩＶに対する化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を５０μＭ以下、ほとんどの場合１０μＭ以下であることを見出した。選択された化合物の活性データを下記表に示す。
Figure 2010513357
Figure 2010513357
Figure 2010513357

Claims (62)

  1. インスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種異形移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害または耐糖能異常、神経変性疾患、腎臓疾患、神経変性または認識障害、高血糖、インスリン抵抗症、脂質障害、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、２型糖尿病、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、ニューロン疾患、腫瘍転移、前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態を処置または予防するために使用するか；または、鎮静または抗不安作用を引き起こすか、外科手術後の異化変化またはストレスに対するホルモン応答を弱めるか、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させるための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2010513357
     〔式中、
    ＶおよびＷの１つは結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ８）−から選択され；そして、もう１つは結合、−（ＣＨ２）ｎ−および−Ｏ−から選択され；
    Ｘは結合、または、１から５個の鎖中の原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンから選択される１個以上のリンケージ(linkage)を含むリンカーである；ただし、少なくとも１個のＶおよびＷが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ８）−であるとき、Ｘは結合であり；
    Ｙは結合であるか；または、ＹおよびＲ７部分は、それらが結合している原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；
    Ｚは結合、または、１から１２個の鎖中の原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；
    Ｒ５は水素（Ｘが結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ６は水素（ＹおよびＺがそれぞれ結合でないとき）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、Ｒ１０から選択されるか；
    または、２個のＲ７部分は、一体となって、それらが結合している原子間で架橋を形成し得、ここで、架橋はヒドロカルビレンまたは−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−架橋であり、ここで、ｉおよびｊは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
    Ｒ８はＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択され；
    Ｒ９は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヒドロカルビル；および、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
    それぞれのＲ１０は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１１）Ｒ１２およびＲ１３から選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＲ１３であり；
    Ｒ１３はヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも、所望により独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
    ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；
    ｌは０、１または２であり；
    ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
    ｎは１または２である〕
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  2. 化合物が式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010513357
     で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、Ｒ５が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 化合物が式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2010513357
     〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項３に記載の化合物。
  5. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンまたはＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
  7. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がフッ素または塩素である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. 化合物が式（ＸＸＸＶＩ）：
    Figure 2010513357
     で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項８に記載の化合物。
  10. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンまたはアルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０がフッ素または塩素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. ｍが０または１である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｙが結合である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
  15. ＹおよびＲ７部分が、それらが結合している原子と一体となって、炭素環またはヘテロ環を形成し、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｙおよび該Ｒ７部分が隣接した環炭素原子に結合している、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｙおよび該Ｒ７部分が同じ炭素原子に結合している、請求項１６に記載の化合物。
  18. 化合物が式（ＸＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2010513357
     で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  19. 化合物が式（ＸＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2010513357
     〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 化合物が式（ＸＸＸＩＸ）：
    Figure 2010513357
     で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｚが結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーであり；そして、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロシクリルから選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｚが−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｏ−Ｃ１−６アルケニレン−から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. −Ｚ−Ｒ６がＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５および−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され；ここで、Ｒ１４は水素またはヒドロカルビルまたは−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ９から選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１−６アルキル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−アリールから選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；およびフェニルまたはベンジル（これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている）から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｌ−から選択される少なくとも１個の部分を含む、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｚが窒素原子を介して式（Ｉ）に示される環に結合している、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−部分またはヘテロ環式部分に存在する窒素原子を介して該環に結合している、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、そして、すべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｚが少なくとも１個のカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分を含み、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｚ−Ｒ６がカルボシクリレンまたはヘテロシクリレン部分であり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン、オキサゾリジン−２−オニレン、イミダゾリジン−２−オニレン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. Ｚが結合であり、そして、Ｒ６がカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
  35. Ｒ６が所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているヘテロシクリルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ６が２Ｈ−ピリダジン−３−オニル、オキサゾリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニルから選択され、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−から選択されるリンカーであり、ここで、−Ｚ−Ｒ６は該リンカーの窒素原子を介して化合物の残りに結合しており、そして、すべてのＣ１−６アルキレン基は所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されており；そして、Ｒ６はこれらのいずれも所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されているカルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
  38. ＺおよびＲ６が、それぞれ独立して、炭素環式またはヘテロ環式基を含み、そして、それぞれ所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
  39. Ｚが２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン、オキサゾリジン−２−オニレン、イミダゾリジン−２−オニレン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニレンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オニレンから選択される部分を含み、これらのすべては所望により１、２、３、４または５個のＲ１０で置換されている、請求項３８に記載の化合物。
  40. 疾患または状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
  41. 疾患または状態が糖尿病性心筋症、左もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管内肥大、腸間膜脈管肥大またはメサンギウム肥大である、請求項４０に記載の化合物。
  42. インスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種異形移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害または耐糖能異常、神経変性疾患、腎臓疾患、神経変性または認識障害、高血糖、インスリン抵抗症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、２型糖尿病、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、ニューロン疾患、腫瘍転移、前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される患者の疾患または状態を処置または予防するか；または、鎮静または抗不安作用を引き起こすか、外科手術後の異化変化またはストレスに対するホルモン応答を弱めるか、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させるための方法であって、治療有効量の請求項１から３９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
  43. 疾患または状態が請求項４０または４１に定義のとおりである、請求項４２に記載の方法。
  44. 請求項１から３９のいずれかに定義の化合物および抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ−増加剤、コレステロール吸収調節剤、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節剤、選択的アンドロゲン受容体調節剤、化学療法剤および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体調節剤；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される治療剤を含む、医薬製剤。
  45. 薬剤がテガセロッド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項４４に記載の製剤。
  46. 治療において同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤として、請求項１から３９のいずれかに定義の化合物および請求項４４に定義の薬剤を含む生成物。
  47. 薬剤が請求項４５に定義のとおりである、請求項４６に記載の生成物。
  48. 式（ＸＶＩＩＩ）
    Figure 2010513357
     〔式中、
    Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびｍは請求項１に定義のとおりであり；
    ｐは０、１、２、３、４または５であり；
    そして、ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０はハロゲンまたはＣ１−６アルキルである〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、
    ただし、化合物が下記化合物：
    Figure 2010513357
     またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグではない。
  49. 請求項６から３９のいずれかに定義のとおりである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項４８または４９に記載の化合物。
  51. ｐが１、２、３、４または５であるとき、少なくとも１個のＲ１０はハロゲンである、請求項４８から５０のいずれかに記載の化合物。
  52. ｍが０である、請求項４８から５１のいずれかに記載の化合物。
  53. 治療において使用するための、請求項４８から５２のいずれかに記載の化合物。
  54. 請求項４８から５２のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
  55. 薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項５４に記載の製剤。
  56. 抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ−増加剤、コレステロール吸収調節剤、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節剤、選択的アンドロゲン受容体調節剤、化学療法剤および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体調節剤；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項５４または５５に記載の製剤。
  57. 薬剤がテガセロッド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項５６に記載の製剤。
  58. 治療において同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤として、請求項４８から５２のいずれかに記載の化合物および請求項６１に定義の薬剤を含む製品。
  59. 薬剤が請求項５７に定義のとおりである、請求項５８に記載の製品。
  60. インスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種異形移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害または耐糖能異常、神経変性疾患、心臓血管または腎臓疾患および神経変性または認識障害、高血糖、インスリン抵抗症、脂質障害、脂質異常症、抗脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、２型糖尿病、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、ニューロン疾患、腫瘍転移、前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態を処置または予防するために使用するか；または、鎮静または抗不安作用を引き起こすか、外科手術後の異化変化またはストレスに対するホルモン応答を弱めるか、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させる、抗脂血症または関連状態を調節する、または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ（ａ）レベルを低下させるための、請求項４８から５２のいずれかに記載の化合物。
  61. 請求項１に定義の疾患または状態を処置または予防するための薬物の製造のための、請求項１から３９のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
  62. 請求項６０に定義の疾患または状態を処置または予防するための薬物の製造のための、請求項４８から５２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
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