JP2010082246A - Method for processing measurement data of biological spectrum - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、近赤外光による生体スペクトルの測定データ処理方法、殊に生体を時系列測定して得られる近赤外スペクトルデータに対する分析値未知の近赤外スペクトルの前処理方法に関するものである。 The present invention relates to a method for processing measurement data of a biological spectrum using near-infrared light, and more particularly to a method for preprocessing a near-infrared spectrum whose analysis value is unknown with respect to near-infrared spectrum data obtained by time-series measurement of a living body. .
近赤外分光法は、波長が８００から２５００ｎｍの近赤外光を用いる分光分析手法であって、生体成分濃度測定に用いられる近赤外分光法は、生体組織に近赤外光を照射し生体組織内を拡散した光を測定し得られるスペクトル信号から生体組織の定性・定量分析を行う手法であり、生体内の種々の情報を非侵襲的に、試薬を用いることなく、その場で、即時に得ることができることから、健康医療分野における多くの用途で注目されている。特に、パルスオキシメータに代表される血中酸素濃度測定については実用化され、広く利用されている。 Near-infrared spectroscopy is a spectroscopic analysis method using near-infrared light having a wavelength of 800 to 2500 nm. Near-infrared spectroscopy used for measuring biological component concentrations irradiates living tissue with near-infrared light. It is a technique to perform qualitative and quantitative analysis of biological tissue from spectrum signals obtained by measuring light diffused in biological tissue, and non-invasively, without using reagents, Since it can be obtained immediately, it has attracted attention in many applications in the health care field. In particular, blood oxygen concentration measurement represented by a pulse oximeter has been put into practical use and widely used.
しかしながら、近赤外スペクトルは容易に外乱の影響を受け、そのスペクトル形状を変化させるものであり、特に生体におけるスペクトル測定においては生理的要因や環境的要因によって生体性状変化が経時的に生ずるため、生体スペクトル形状変化が生じる。また、散乱変化等の影響によりベースライン変動等の変化を生じることが多い。 However, the near-infrared spectrum is easily affected by disturbances and changes its spectral shape. In particular, in the spectrum measurement in the living body, biological properties change over time due to physiological factors and environmental factors. Biospectral shape changes occur. Also, changes such as baseline fluctuations often occur due to the influence of scattering changes and the like.
したがって、このような変動に対処するために、主成分回帰分析やＰＬＳ回帰分析のような多変量回帰を行い、検量モデルを作成する際の説明変量である近赤外スペクトルに何らかの前処理を施して定性・定量分析の安定化や高精度化をはかることがよく行われる。 Therefore, in order to deal with such fluctuations, multivariate regression such as principal component regression analysis and PLS regression analysis is performed, and some preprocessing is applied to the near-infrared spectrum, which is an explanatory variable when creating a calibration model. It is often done to stabilize and improve the accuracy of qualitative and quantitative analysis.
この前処理については様々な手法が提案され、実用にも供されているが、手法としては大きくノイズ除去法、ベースライン補正法、Resolution Enhancement法、規格化法に分類することができる。具体的には、平滑化、微分処理、ＭＳＣ処理、差分化、正規化等の手法が用いられている。 Various methods for this preprocessing have been proposed and put into practical use, but the methods can be broadly classified into a noise removal method, a baseline correction method, a resolution enhancement method, and a normalization method. Specifically, methods such as smoothing, differentiation processing, MSC processing, differentiation, and normalization are used.
生体成分濃度の測定においては、生体内の血糖値のような微小成分を分析することを主に想定していることから、微分処理によるようなベースライン補正法は適さない。それは１次微分、２次微分のような微分処理によってスペクトル内の微少成分に関する情報が劣化する可能性があるためで、上記用途には複数の近赤外スペクトルの関係、特に何らかの基準スペクトルを用いて前処理を行う手法が適している。 In the measurement of the biological component concentration, it is mainly assumed that a minute component such as a blood glucose level in the living body is analyzed, and therefore, a baseline correction method using differential processing is not suitable. This is because there is a possibility that information regarding a minute component in the spectrum may be deteriorated by differential processing such as first-order differentiation and second-order differentiation. For this purpose, a relationship between a plurality of near-infrared spectra, particularly some reference spectrum is used. Therefore, a pre-processing method is suitable.
このような前処理の代表例として知られているＭＳＣ処理（Multiplicative Scattering Correlation）は、スペクトルに内在する加法的要因（オフセット）と乗法的要因（増幅）を補正するために用いられ、近赤外分光法では最もよく利用される前処理手法の一つである。その概要について述べると、生体の散乱状態や光学特性値の変化によって近赤外スペクトルにはベースライン変動に代表される加算的な変化や、乗算的な変化が生じる。ある基準となる状態で測定した近赤外スペクトルをＡ0（λ）とし、生体の状態変化によって変化した近赤外スペクトルＡ（λ）とすると、近赤外スペクトルはＡ（λ）は
Ａ（λ）＝αＡ0（λ）＋β＋ｅ（λ）
と表すことができる。ここで、αは乗算的散乱因子、βは加算的散乱因子、ｅ（λ）はランダムノイズである。
MSC (Multiplicative Scattering Correlation), which is known as a typical example of such preprocessing, is used to correct additive factors (offset) and multiplicative factors (amplification) inherent in the spectrum. One of the most commonly used pretreatment techniques in spectroscopy. In brief, an additive change represented by a baseline change or a multiplicative change occurs in the near-infrared spectrum due to changes in the scattering state of the living body and optical characteristic values. If the near-infrared spectrum measured in a certain reference state is A 0 (λ), and the near-infrared spectrum A (λ) changed due to a change in the state of the living body, the near-infrared spectrum is A (λ) is A ( λ) = αA 0 (λ) + β + e (λ)
It can be expressed as. Here, α is a multiplicative scattering factor, β is an additive scattering factor, and e (λ) is random noise.
ＭＳＣ処理はこのαとβの影響を近赤外スペクトルの前処理の段階でスペクトル全体にわたって一括して除去するもので、αとβの値を最小２乗法によって推定することで、スペクトルを全て仮想的な基準スペクトルＡ’0（λ）に変換する。２つの因子の推定値をαｃ、βｃとすると、変換式は
Ａ’0（λ）＝（Ａ（λ）−βｃ）／αｃ
となる。αｃ、βｃを求める際に用いる基準スペクトルとしては、測定した全スペクトルの平均スペクトルが用いられることが多い。ここで特に述べるが、このような処理は多変量解析の際の説明変量に用いる近赤外スペクトルデータセットの処理として用いられる。また分析値未知の近赤外スペクトルから目的とする特性値を推定する場合は、その分析値未知の近赤外スペクトルに対して前述の多変量解析に用いた近赤外スペクトルに対して行ったものと同様の処理を、同じ基準スペクトルをもとに行う必要がある。
The MSC process removes the effects of α and β all over the entire spectrum at the pre-processing stage of the near-infrared spectrum. By estimating the values of α and β by the method of least squares, the spectrum is all virtual. To a typical reference spectrum A ′ 0 (λ). If the estimated values of the two factors are αc and βc, the conversion formula is A ′ 0 (λ) = (A (λ) −βc) / αc
It becomes. In many cases, an average spectrum of all the measured spectra is used as the reference spectrum used for obtaining αc and βc. Although specifically described here, such processing is used as processing of a near-infrared spectrum data set used for explanatory variables in multivariate analysis. Moreover, when estimating the target characteristic value from the near-infrared spectrum whose analysis value is unknown, the analysis was performed on the near-infrared spectrum used for the multivariate analysis described above for the near-infrared spectrum whose analysis value was unknown. It is necessary to perform the same processing as that based on the same reference spectrum.
通常の近赤外分光法においては検量モデル作成に際し可能なかぎり多くの数の、また、多くのバリエーションの近赤外スペクトルデータを収集し多変量解析することが、高精度で安定な検量モデルを作成するために必要とされている。 In normal near-infrared spectroscopy, it is possible to collect as many and as many variations of near-infrared spectrum data as possible when creating a calibration model, and to perform multivariate analysis to create a highly accurate and stable calibration model. Needed to create.
これは、検量モデル作成に多くの近赤外スペクトル（説明変量）を用いることで、将来的に測定する分析値未知の近赤外スペクトルの特徴をも包含した検量モデルを作成する可能性がより高くなるためである。通常の近赤外分光法で行われているＭＳＣ処理は、この検量モデル作成に多くの近赤外スペクトル（説明変量）に対して行われ、同様な前処理を分析値未知の近赤外スペクトルに対しても行われる。 This means that by using many near-infrared spectra (explanatory variables) to create a calibration model, it is possible to create a calibration model that also includes features of near-infrared spectra whose analysis values are unknown in the future. This is because it becomes higher. The MSC process performed in normal near-infrared spectroscopy is performed for many near-infrared spectra (explanatory variables) in the creation of this calibration model, and the same pre-processing is performed for the near-infrared spectrum with unknown analysis values. Is also performed.
以上に述べたＭＳＣ処理は単回帰を用いた前処理補正手法であるが、重回帰を用いた前処理補正手法も提案されている。重回帰を用いたベースライン補正法は、吸収ピークが存在しない領域を指定し、この領域に対して波長を利用した回帰を行い、もとの測定スペクトルからこの効果を差し引くことにより補正を行う手法である。 The MSC processing described above is a preprocessing correction method using single regression, but a preprocessing correction method using multiple regression has also been proposed. Baseline correction method using multiple regression is a method that specifies a region where no absorption peak exists, performs regression using wavelength for this region, and corrects by subtracting this effect from the original measurement spectrum. It is.
ＭＳＣ処理以外にも、個々の近赤外スペクトルから直流分（全波長にわたるスペクトルの平均）を差し引き、さらにその標準偏差で割ることによって全てのスペクトルの吸光度値が平均値０、標準偏差１となるように基準化する方法も提案されている。
In addition to the MSC treatment, the absorbance value of all spectra becomes an
一方、生体成分濃度の定量、特に血糖値測定への応用については、特開２００６‐８７９１３号公報に開示されるような生体組織から得られた近赤外スペクトルから血糖値を測定する手法が提案されている。図１は、特開２００６‐８７９１３号公報に開示された非侵襲式の光学式血糖値測定システムの従来例を示すもので、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。光ファイババンドル５には測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続されている。測定用光ファイバ７の他端は測定用プローブ９に接続されており、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定プローブ９およびリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１，リファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
On the other hand, a method for measuring blood sugar levels from near-infrared spectra obtained from biological tissues as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-87913 has been proposed for quantification of biological component concentrations, particularly for blood sugar level measurement. Has been. FIG. 1 shows a conventional example of a non-invasive optical blood glucose level measuring system disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-87913. Near-infrared light emitted from a
人体の前腕部など生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、図１(b)に示すような測定用プローブ９の先端から同心円周上に配置された１２本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射されたこの測定光は生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光側光ファイバ１９を介して、測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
When the near-infrared spectrum measurement is performed by bringing the tip surface of the measurement probe 9 into contact with the surface of the
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。血糖値は演算装置１７においてこのスペクトルデータを解析することによって算出される。リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として行う。すなわち、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光光ファイバ１９を介してリファンレス側出射体１２から出射される。上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
The optical signal detected by the
測定プローブ９とリファレンスプローブ１０の端面は図１(b)に示すように円上に配置された１２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは０．６５ｍｍである。測定側出射体１１とリファレンス側出射体１２の端面は出射ファイバ２１（受光ファイバ１９の他端）が中心に配置されている。
The end faces of the measurement probe 9 and the
ここで、中心間距離０．６５ｍｍに光ファイバを配置して入射点と検出点とする測定プローブを用いているのは、表面より表皮、真皮、皮下組織の層状構造を有する皮膚組織における皮部分のスペクトルを選択的に測定するためであり、この測定プローブを皮膚表面に接触させスペクトル測定を行うと、入射光ファイバより照射された近赤外光は皮膚組織内を拡散反射し、入射された光の一部が検出用光ファイバに到達し、その光の伝播経路は“バナナ・シェイプ”と呼ばれる経路をとる。この時、上記中心間距離に設定されておれば真皮部分を中心に伝播することになる。したがって、吸光信号をＳＮ比が向上され、精度よく生体成分濃度の測定ができる。 Here, the measurement probe using the optical fiber at the center-to-center distance of 0.65 mm to make the incident point and the detection point is used for the skin part in the skin tissue having a layered structure of epidermis, dermis, and subcutaneous tissue from the surface. When the spectrum is measured by bringing the measurement probe into contact with the skin surface, the near-infrared light irradiated from the incident optical fiber is diffusely reflected in the skin tissue and incident. A part of the light reaches the detection optical fiber, and the propagation path of the light takes a path called “banana shape”. At this time, if the distance between the centers is set, the light propagates around the dermis. Therefore, the SN ratio of the light absorption signal is improved, and the biological component concentration can be accurately measured.
また、検量モデルの作成にシミュレーションを利用することも従来から行われている。特開２００４-１３８４５４号公報には、散乱体の濃度測定に際して散乱体のマーカー成分を代用特性として散乱体の濃度測定を行う方法が開示されており、ここでは散乱体濃度が標準値から所定量だけ変化した場合のマーカー成分濃度の偏差をシミュレーションによって求めておき、実際の偏差に対応する散乱体濃度を求めている。 In addition, a simulation has been conventionally used to create a calibration model. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-138454 discloses a method of measuring the concentration of a scatterer using a marker component of the scatterer as a substitute characteristic when measuring the concentration of the scatterer. Here, the scatterer concentration is a predetermined amount from a standard value. The deviation of the marker component concentration when only the change is made is obtained by simulation, and the scatterer concentration corresponding to the actual deviation is obtained.
さらに前出の特開２００６-８７９１３号公報においては、シミュレーションによって求めた吸光度スペクトルと基準吸光度スペクトルの間の差分である差分吸光度スペクトルを求め、この差分吸光度スペクトルに測定した被験者から吸光度スペクトルを合成して合成吸光度スペクトルを求め、この合成吸光度スペクトルを多変量解析することで検量モデルを作成する手法が開示されている。 Furthermore, in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-87913, a difference absorbance spectrum that is a difference between an absorbance spectrum obtained by simulation and a reference absorbance spectrum is obtained, and an absorbance spectrum is synthesized from the measured subject in the difference absorbance spectrum. Thus, there is disclosed a method for preparing a calibration model by obtaining a synthetic absorbance spectrum and performing multivariate analysis on the synthetic absorbance spectrum.
近赤外スペクトルの前処理を行っている従来例としては、水分量既知の複数の爪試料に対して近赤外線を照射して複数の拡散反射スペクトルデータを求めて爪の水分量の検量線を作成するにあたり、複数の拡散反射スペクトルデータに所定の次数の微分を施した後、さらにＭＳＣを施す前処理を行って補正スペクトルデータを得、この補正スペクトルデータと既知の水分量データとを偏最小自乗回帰解析法を用いて統計処理して検量線を作成し、次いで被験者の爪に対して近赤外線を直接照射して拡散反射スペクトルデータを求め、検量線を用いて爪の水分量を測定する手法が特開２００３−３４４２７８号公報に示されている。通常のＭＳＣ処理は検量線（検量モデル）を作成するために用いられる。 As a conventional example in which preprocessing of the near-infrared spectrum is performed, a plurality of nail samples with known moisture contents are irradiated with near infrared rays to obtain a plurality of diffuse reflection spectrum data, and a calibration curve for the moisture contents of the nail is obtained. In creating, after differentiating a predetermined order to a plurality of diffuse reflection spectrum data, pre-processing for applying MSC is performed to obtain corrected spectrum data, and the corrected spectrum data and the known water content data are biased to a minimum. A calibration curve is created by statistical processing using the square regression analysis method, then the near-infrared ray is directly irradiated to the subject's nail to obtain diffuse reflection spectrum data, and the moisture content of the nail is measured using the calibration curve. A technique is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 2003-344278. Normal MSC processing is used to create a calibration curve (calibration model).
ここにおいて、生体を測定した分析値未知の近赤外スペクトルに散乱変化等の影響により生じるベースライン変動等の変化を補正し、高精度で安定な生体成分測定を行うことを主目的とする場合、特に生体内の血糖値のような微量成分を分析することを想定している場合、近赤外スペクトルの前処理としてよく用いられる微分処理によるようなベースライン補正法は適さない。近赤外分光法で用いられる１次微分、２次微分のような微分処理は、デジタル的には前後の波長データの差を取るものであったり、前後数点に対する近似曲線の微分値を算出するものであったりするために、微量成分量の変化に関連する微小信号に関連する情報が劣化してしまう可能性があるためである。 When the main purpose is to perform highly accurate and stable biological component measurement by correcting changes such as baseline fluctuations caused by the influence of scattering changes, etc., in the near-infrared spectrum whose biological analysis value is unknown In particular, when it is assumed that a trace component such as a blood glucose level in a living body is analyzed, a baseline correction method such as a differential processing often used as a pre-processing of a near-infrared spectrum is not suitable. Differentiating processes such as first and second derivatives used in near-infrared spectroscopy digitally take the difference between the previous and next wavelength data, and calculate the differential value of the approximate curve for several points before and after. This is because there is a possibility that information related to a minute signal related to a change in the amount of a minute component may be deteriorated.
微分によらない近赤外スペクトルの前処理手法としては、前記のＭＳＣ処理が最もよく用いられるが、従来用いられているＭＳＣ処理手法は、生体の微量成分の定量のため数値シミュレーションにより検量モデルを作成する場合には適さない。 As the pre-processing method of the near-infrared spectrum that does not depend on differentiation, the MSC processing described above is most often used. Not suitable for creating.
それは通常のＭＳＣ処理では、検量モデル作成のための近赤外スペクトル（説明変量）に対してＭＳＣ処理によるスペクトル補正を行って検量モデルを作成し、その前処理と同様な処理を分析値未知のスペクトルデータに対して行うことで高精度化、安定化をはかっているが、たとえば、特開２００６-８７９１３号公報に示したような数値シミュレーション等で近赤外スペクトルを合成して検量モデルを作成する場合、検量モデル作成のための近赤外スペクトル（説明変量）は前処理や補正が不要の理想的状態で測定した近赤外スペクトルであると仮定できるために、補正をおこなうことでかえって検量性能を悪化させる虞があるためである。 In normal MSC processing, a near-infrared spectrum (explanatory variable) for creating a calibration model is subjected to spectrum correction by MSC processing to create a calibration model. Although high accuracy and stability are achieved by performing this on spectral data, for example, a calibration model is created by synthesizing near-infrared spectra by numerical simulation as shown in JP-A-2006-87913. In this case, the near-infrared spectrum (explanatory variable) for creating the calibration model can be assumed to be a near-infrared spectrum measured in an ideal state that does not require pre-processing or correction. This is because the performance may be deteriorated.
また、数値シミュレーション等によらず実測した近赤外スペクトルから検量モデルを作成する場合にも適しているとは言えない。通常、検量モデル作成には可能な限り多くのバリエーションの近赤外スペクトルを収集することが良いとされるが、これは十分に大きなＳＮ比を有する生体成分の分析に対して言えることであり、ＳＮ比の劣る微量成分を検出する場合、検量モデル作成のための近赤外スペクトル（説明変量）として数多くの近赤外スペクトルを用いると、その分、外乱の数と大きさが大きくなってＳＮ比が劣化する。 Further, it cannot be said to be suitable for the case where a calibration model is created from a near-infrared spectrum actually measured without using a numerical simulation or the like. Usually, it is good to collect as many variations of near-infrared spectra as possible for creating a calibration model, which is the case for analysis of biological components having a sufficiently large S / N ratio, When detecting a trace component with an inferior S / N ratio, if many near infrared spectra are used as near infrared spectra (explanatory variables) for creating a calibration model, the number and magnitude of disturbances are increased accordingly. The ratio is degraded.
したがって、微量成分の検出のためには必要最小限の限られた外乱要因の（限られた数の）近赤外スペクトル（説明変量）で検量モデル作成することが精度向上に重要である場合、そのような限られた数の近赤外スペクトル（説明変量）に対して作成した補正を分析値未知のスペクトルデータに対して施すと、将来的に測定する分析値未知の近赤外スペクトルの特徴をも包含した検量モデルを作成できる可能性が低くなるからである。
本発明は上記の点に鑑みなされたもので、微量成分の情報を損なうことなく加算的および乗算的なスペクトル変動を補正することができるとともに分析値未知のスペクトルデータの対応範囲が広い生体スペクトルの測定データ処理方法を提供することを課題とする。 The present invention has been made in view of the above points, and is capable of correcting additive and multiplying spectrum fluctuations without damaging information on trace components, and has a wide correspondence range of spectrum data with unknown analysis values. It is an object to provide a measurement data processing method.
上記課題を解決するために本発明に係る生体スペクトルの測定データ処理方法は、生体の近赤外スペクトルを測定して得られた近赤外スペクトルデータと検量モデルとから目的の生体成分濃度を定量するにあたり分析値未知の近赤外スペクトルデータに対して行う前処理であって、生体成分濃度の算出に用いる分析値未知の近赤外スペクトルデータに生じている加算的・乗算的変化の補正を、検量モデル作成に用いた近赤外スペクトルのデータセットとは無関係に上記分析値未知の近赤外スペクトルのデータセットに対して行うことに特徴を有しており、また、請求項２の発明は、近赤外スペクトルの測定開始から終了まで時系列で測定した近赤外スペクトルデータを分割し、分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセット内の近赤外スペクトルに生じている加算的・乗算的変化の補正を未知データセットのみで行うことに特徴を有しており、請求項３の発明は前記分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセット内の近赤外スペクトルからなるデータセットに対し、近赤外スペクトルの測定毎に測定した新しい近赤外スペクトルの追加と、古い近赤外スペクトルデータの削除とを繰り返すことで新たなデータセットを作成し、そのデータセットに対し加算的・乗算的変化の補正を行うことに特徴を有している。
In order to solve the above-described problems, the biological spectrum measurement data processing method according to the present invention quantifies the target biological component concentration from near-infrared spectrum data obtained by measuring the near-infrared spectrum of a living body and a calibration model. This is a pre-processing performed on near-infrared spectrum data with unknown analysis values, and corrects additive and multiplicative changes occurring in near-infrared spectrum data with unknown analysis values used to calculate biological component concentrations. The invention is characterized in that the analysis is performed on the near-infrared spectrum data set whose analysis value is unknown regardless of the near-infrared spectrum data set used for creating the calibration model. Divides the near-infrared spectrum data measured in time series from the start to the end of the near-infrared spectrum measurement, The invention is characterized in that correction of additive and multiplicative changes occurring in a spectrum is performed only by an unknown data set, and the invention of
また、請求項４の発明は、時系列で測定した近赤外スペクトルデータを分割し、分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセット内の近赤外スペクトルに生じている加算的・乗算的変化を補正するにあたり、生体成分濃度の演算結果表示に時間遅れを持たせて、分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセットの必要数がそろった後に加算的・乗算的変化の補正を行うことに特徴を有しており、請求項５の発明は前記時系列スペクトルデータの分割を３時間以内に収集された分析値未知の近赤外スペクトルデータセットに対して行うことに特徴を有している。
Further, the invention of
更に請求項６の発明は時系列で測定した近赤外スペクトルデータの分割を、測定した近赤外スペクトルの特徴量変化を検知して該特徴量変化を指標として行うことに特徴を有しており、請求項７の発明は目的変量と外乱とを含む近赤外スペクトルを数値シミュレーションにて複数合成し、合成した数値シミュレーションスペクトルで構成されるデータセットから検量モデルを作成することに特徴を有している。
Further, the invention of
近赤外スペクトルに生じている加算的・乗算的変化の補正のために用いられていた従来のＭＳＣ処理は、前述のように、より良い検量モデルを作成するために近赤外スペクトルデータセット（説明変量）に対してＭＳＣ処理を施し、それと同様の処理を分析値未知のスペクトルに対しても行うことが普通である。すなわち、より良い検量モデルを得るために行われていた体成分濃度未知の近赤外スペクトルの前処理は、検量モデルを作成するために近赤外スペクトルデータセット（説明変量）に用いた関係を用いて行うものとなっている。したがって、成分濃度未知の近赤外スペクトルの前処理は検量モデル作成という手順を踏むことで、前処理のためのＭＳＣ処理に用いる基準スペクトル（平均スペクトル）が決定されている。 Conventional MSC processing used to correct additive and multiplying changes occurring in the near-infrared spectrum, as described above, can produce a near-infrared spectrum data set ( Usually, MSC processing is performed on the explanatory variable), and the same processing is performed on a spectrum whose analysis value is unknown. In other words, the preprocessing of the near-infrared spectrum with unknown body component concentration, which was performed to obtain a better calibration model, is based on the relationship used for the near-infrared spectrum data set (explanatory variable) to create the calibration model. It is what you use. Therefore, the pre-processing of the near-infrared spectrum whose component concentration is unknown follows the procedure of creating a calibration model, so that the reference spectrum (average spectrum) used for the MSC processing for the pre-processing is determined.
これに対して、本発明においては、説明変量となる近赤外スペクトルデータセットとは無関係に生体成分濃度未知のスペクトルに対して加算的・乗算的変化に対する補正処理を行うものであり、更にはその補正処理を時系列で測定した近赤外スペクトルデータを分割し、分割したデータセット内の近赤外スペクトルに生じている加算的・乗算的変化を補正することで、定量精度を向上させている。 On the other hand, in the present invention, correction processing for additive and multiplicative changes is performed on the spectrum of unknown biological component concentration regardless of the near-infrared spectrum data set serving as an explanatory variable. By dividing the near-infrared spectrum data measured in time series for the correction process, and correcting the additive and multiplicative changes occurring in the near-infrared spectrum in the divided data set, the quantitative accuracy is improved. Yes.
生体中の微量成分を定量する時に用いる検量モデルは、前述のように多くの外乱を含む近赤外スペクトル（説明変量）から作成すると、外乱が増えたあるいは大きくなった分（すなわちＮが増大した分）、微量成分の信号（Ｓ）に対するＳＮ比を低下させることになり、結果として定量性能を悪くさせる。したがって、必要最小限の外乱で構成される近赤外スペクトル（説明変量）から検量モデルを作成することが高精度な測定には必要である。 When the calibration model used for quantifying trace components in living bodies is created from the near-infrared spectrum (explanatory variable) including many disturbances as described above, the disturbance increased or increased (that is, N increased). Min), the signal-to-noise ratio for the signal (S) of the trace component is lowered, and as a result, the quantitative performance is deteriorated. Therefore, it is necessary for highly accurate measurement to create a calibration model from the near-infrared spectrum (explanatory variable) composed of the minimum necessary disturbance.
この点において、前出の特開２００６-８７９１３号公報に示されたように、数値シミュレーションを用いることで必要最小限の外乱を組込んだ近赤外スペクトルを合成し、そこから検量モデルを作成する場合、数値シミュレーションで合成した近赤外スペクトルは、測定を行う実験系における理想状態で測定した近赤外スペクトルを作成しているので、近赤外スペクトルを補正する必要がない。実際の近赤外スペクトル測定においては、このような理想状態での測定を目指して測定を行い、達成できない部分を補正により補っていると考えれば、数値シミュレーションで合成した近赤外スペクトルに対してＭＳＣ処理のような加算的・乗算的変化を補正する処理を施すことは不要であることが理解できる。
このように生体における微量成分の定量分析に適した検量モデルについては、説明変数として用いる近赤外スペクトルに対して補正を行う必要がないために、また、補正を行ったとしてもその補正を分析値未知のスペクトルデータに反映させる必要がないために、分析値未知のスペクトルデータセットに対し独立に補正を行うことが有効となる。
In this respect, as shown in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-87913, a numerical model is used to synthesize a near-infrared spectrum incorporating a necessary minimum disturbance, and a calibration model is created therefrom. In this case, since the near-infrared spectrum synthesized by the numerical simulation creates a near-infrared spectrum measured in an ideal state in the experimental system in which the measurement is performed, it is not necessary to correct the near-infrared spectrum. In actual near-infrared spectrum measurement, measurement is performed aiming at measurement in such an ideal state. It can be understood that it is not necessary to perform processing for correcting an additive / multiplicative change such as MSC processing.
In this way, the calibration model suitable for quantitative analysis of trace components in the living body does not need to be corrected for the near-infrared spectrum used as an explanatory variable. Even if correction is made, the correction is analyzed. Since it is not necessary to reflect the spectral data with unknown values, it is effective to independently correct the spectral data sets with unknown analytical values.
また、この際、分析値未知のスペクトルデータセットに対して微分処理のような微少成分に関する情報を損なうような方法でなく、加算的・乗算的変化を補正する手法、たとえば従来のＭＳＣ処理で説明変量として用いる近赤外スペクトルに対して行う補正手法を用いることが定量分析にきわめて有効である。 In this case, a method for correcting additive / multiplicative changes, for example, conventional MSC processing, is not used for a spectral data set whose analysis value is unknown, but for a method such as differential processing that impairs information on minute components. It is very effective for quantitative analysis to use a correction method for the near-infrared spectrum used as a variable.
さらに、補正処理に際しては、長時間にわたり収集した分析値未知のスペクトルデータセットでなく、３時間以内に収集した複数の未知スペクトルで構成されるデータセットに対して加算的・乗算的変化を補正する処理を行うことが有効である。生体の微量成分量の生体変化に対応する生理変化は、通常数時間、その多くが３時間以内に生じるためである。たとえば、摂食に伴う生理変化（食後の血糖値変化、食事誘発性体熱産生、発汗等）は、食後２時間程度で落ち着くことが多い。したがって、生体を測定した近赤外スペクトルは３時間以内の適切な時間範囲内で分割して前処理することで、異なった生理状態の影響を小さくすることができる。 Further, in the correction process, the additive / multiplicative change is corrected not for the spectrum data set with unknown analysis value collected over a long period of time but for the data set composed of a plurality of unknown spectra collected within 3 hours. It is effective to perform processing. This is because physiological changes corresponding to biological changes in the amount of trace components in a living body usually occur within a few hours, most of which occur within 3 hours. For example, physiological changes (e.g., changes in blood glucose level after meals, meal-induced body heat production, sweating) associated with eating often settle in about 2 hours after meals. Therefore, the near-infrared spectrum obtained by measuring the living body is divided and pre-processed within an appropriate time range within 3 hours, so that the influence of different physiological states can be reduced.
また、前記分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセット内の近赤外スペクトルからなるデータセットに対して、スペクトル測定毎に測定した新しい近赤外スペクトルの追加と、古い近赤外スペクトルデータの削除を繰り返すことで新たなデータセットを作成し、そのデータセットに対し加算的・乗算的変化を補正することも有効である。 In addition, a new near-infrared spectrum measured for each spectrum measurement is added to the data set consisting of near-infrared spectra in the divided near-infrared spectrum data set with unknown analysis values, and old near-infrared spectrum data It is also effective to create a new data set by repeating the deletion and correct the additive / multiplicative change for the data set.
また、時系列で測定した近赤外スペクトルデータを分割し、分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセット内の近赤外スペクトルに生じている加算的・乗算的変化を補正し、生体成分濃度を定量する際に、生体成分濃度の演算結果表示に時間遅れを持たせ、分割した分析値未知の近赤外スペクトルデータセットの必要数がそろった後に加算的・乗算的変化を補正し、生体成分濃度を定量し結果を表示することも有効である。 Also, the near-infrared spectrum data measured in time series is divided, and additive and multiplicative changes occurring in the near-infrared spectrum in the divided near-infrared spectrum data set with unknown analysis values are corrected, and biological components When quantifying the concentration, the calculation result display of the biological component concentration has a time delay, and after the necessary number of near-infrared spectrum data sets whose analysis values are unknown has been collected, additive and multiplicative changes are corrected, It is also effective to quantify biological component concentrations and display the results.
また、時系列で測定した近赤外スペクトルデータの分割を、測定した近赤外スペクトルの特徴量変化を検知し、特徴量変化を指標として行うことも有効である。 It is also effective to divide the near-infrared spectrum data measured in time series by detecting a feature amount change of the measured near-infrared spectrum and using the feature amount change as an index.
また、数値シミュレーションにより外乱を含む近赤外スペクトルを複数合成し、合成した数値シミュレーションスペクトルで構成されるデータセットから検量モデル（検量線）を作成し、前記の前処理を行った分析値未知の近赤外スペクトルを用いて生体成分濃度を演算することも有効である。 In addition, multiple near-infrared spectra including disturbances are synthesized by numerical simulation, a calibration model (calibration curve) is created from the data set composed of the synthesized numerical simulation spectra, and the analysis value unknown after the above pre-processing is performed It is also effective to calculate the biological component concentration using the near infrared spectrum.
本発明は、微量成分の情報を損なうことなく加算的および乗算的なスペクトル変動を補正することができるものであり、このために分析値未知のスペクトルデータの対応範囲が広く且つ精度の高い生体成分濃度測定を可能とするものである。 The present invention is capable of correcting additive and multiplying spectral fluctuations without impairing information on trace components. For this reason, the corresponding range of spectral data with unknown analysis values is wide and highly accurate biological components. Concentration measurement is possible.
以下、本発明を実施の形態の一例に基づいて説明すると、ここでは生体の皮膚組織を対象とした近赤外スペクトル測定の場合の例を示す。前述のように生体の皮膚組織は大きく表皮、真皮、皮下組織の３層の組織で構成されており、表皮組織は角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達しておらず、皮下組織は主に脂肪組織で構成されている。このためにこれら二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度(血糖値)との相関は低いと考えられる。 Hereinafter, the present invention will be described based on an example of an embodiment. Here, an example in the case of near-infrared spectrum measurement for a skin tissue of a living body is shown. As mentioned above, the living skin tissue is largely composed of three layers of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue. The epidermal tissue is a tissue containing the stratum corneum, and the capillaries are not so developed in the tissue. The subcutaneous tissue is mainly composed of adipose tissue. For this reason, it is considered that the concentration of water-soluble biological components contained in these two tissues, in particular, the correlation between glucose concentration and blood glucose concentration (blood glucose level) is low.
一方、真皮組織については毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分濃度、特に、グルコースが組織内で高い浸透性を有することから組織内生体成分濃度、特に、グルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Interstitial Fluid）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。したがって真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、生体成分濃度、特に、血糖値変動と相関するスペクトル信号の測定が可能となる。 On the other hand, for dermal tissue, the concentration of biological components in tissues, especially glucose concentration, is low due to the development of capillaries and the concentration of biological components with high water solubility, especially glucose. It is considered that the blood glucose level changes following the interstitial fluid (ISF). Therefore, if spectrum measurement targeting the dermis tissue is performed, it is possible to measure a biological signal concentration, particularly a spectrum signal correlated with blood glucose level fluctuation.
この時、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光を用いる場合、前述のように発光部と受光部とを中心間距離０．６５ｍｍに離して構成される近赤外スペクトル測定プローブを皮膚に接触させて近赤外スペクトル測定を行うと、発光部から照射された近赤外光は照射面より皮膚組織に照射され、皮膚組織内を拡散反射し、その一部が受光部に到達する。この際の光の伝播経路は、真皮層を中心として“バナナ・シェイプ”と呼ばれる形状をとって皮膚組織内を伝播するので、皮膚組織の深さ方向の選択的測定が可能であり、精度良い測定ができる。このために近赤外スペクトルを測定するための装置としては、前記特開２００６‐８７９１３号公報で示されたものを好適に用いることができることから、この点については説明を省略する。 At this time, when near-infrared light having a wavelength of 1300 nm to 2500 nm is used, a near-infrared spectrum measurement probe configured with a light-emitting portion and a light-receiving portion separated by a center-to-center distance of 0.65 mm as described above is applied to the skin. When the near-infrared spectrum measurement is performed by contacting, the near-infrared light irradiated from the light emitting part is irradiated to the skin tissue from the irradiation surface, diffusely reflected in the skin tissue, and a part thereof reaches the light receiving part. At this time, the light propagation path takes the shape called “banana shape” centering on the dermis layer and propagates through the skin tissue, so that selective measurement in the depth direction of the skin tissue is possible and accurate. Can measure. For this reason, as an apparatus for measuring the near-infrared spectrum, the apparatus disclosed in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-87913 can be suitably used.
次に本発明の実施例を具体的に記述する。 Next, examples of the present invention will be specifically described.
［実施例１］
本実施例は真皮組織中のグルコース濃度変化を代用特性として血糖値を非侵襲的に測定するにあたっての血糖測定用の検量モデル作成手法に関するもので、上述の装置を用いて測定した近赤外スペクトルから血糖値を推定する。定量に用いた近赤外光の波長範囲は１４３０ｎｍから１８５０ｎｍである。
[Example 1]
This example relates to a method for preparing a calibration model for blood glucose measurement in measuring blood glucose non-invasively using a change in glucose concentration in the dermal tissue as a substitute characteristic, and a near-infrared spectrum measured using the above-described apparatus. To estimate blood sugar level. The wavelength range of near-infrared light used for quantification is 1430 nm to 1850 nm.
本実施例における近赤外スペクトルは表皮、真皮、皮下組織層の光学特性値を回帰式に代入することで得ている。この回帰式は、表皮、真皮、皮下組織層の光学特性値に対してモンテカルロ法による数値シミュレーションを行って得た吸光度を目的変量とし、前記表皮、真皮、皮下組織層の光学特性値を説明変量としてＰＬＳ回帰分析を用いて作成しているとともに、ここでは３次の回帰モデルとしてＰＬＳ回帰分析により回帰式を得ている。 The near-infrared spectrum in this example is obtained by substituting the optical characteristic values of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue layer into the regression equation. The regression equation is based on the optical properties of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue layer, and the optical properties of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue are explanatory variables. As described above, a PLS regression analysis is used, and here, a regression equation is obtained by a PLS regression analysis as a third-order regression model.
シミュレーションを行なった皮膚組織の構造は、０．１ｍｍの表皮組織、０．９ｍｍの真皮組織、２．０ｍｍの皮下組織層、そしてその下層を完全吸収体として単純にモデル化したものである。モンテカルロ法によれば、生体組織における近赤外光の伝播は吸収と散乱の確率分布に基づく関数でシミュレーションすることができる。実際の演算では、光を数多くの光束としてそれぞれの光束の伝播経路を媒体の光学特性に基づき追跡することで、所定の受発光条件における近赤外スペクトルを再現している。 The structure of the skin tissue subjected to the simulation is a model in which a 0.1 mm epidermis tissue, a 0.9 mm dermis tissue, a 2.0 mm subcutaneous tissue layer, and a lower layer thereof are simply modeled as complete absorbers. According to the Monte Carlo method, the propagation of near-infrared light in a living tissue can be simulated with a function based on the probability distribution of absorption and scattering. In actual calculation, the near-infrared spectrum under a predetermined light receiving and emitting condition is reproduced by tracking the propagation path of each light beam based on the optical characteristics of the medium as light beams.
実際に皮膚組織の近赤外スペクトルのシミュレーションを行なう手順としては、測定対象とする皮膚組織の構造、吸収係数、散乱係数、屈折率、異方散乱パラメータの光学特性値と演算を行うフォトン数を決定し、コンピュータ演算することにより行う。皮膚組織のシミュレーションを行なう場合、皮膚構造が表皮組織、真皮組織及び皮下組織層で構成されているために、皮下組織層より下の層を含めた層状構造として単純にモデル化し、各層の厚さ、吸収係数、散乱係数、異方散乱パラメータとフォトン数を決定する。フォトン数は通常、数十万から数百万程度の数が用いられる。したがって、表皮組織、真皮組織及び皮下組織の厚さ、各組織の吸収係数、散乱係数、屈折率、異方散乱パラメータが決まれば、被験者の皮膚組織の近赤外スペクトルの再現が数値シミュレーションで可能となる。 As a procedure for actually simulating the near-infrared spectrum of skin tissue, the structure of the skin tissue to be measured, the absorption coefficient, the scattering coefficient, the refractive index, the optical property values of anisotropic scattering parameters, and the number of photons to be calculated are calculated. This is done by determining and computing. When simulating skin tissue, since the skin structure is composed of epidermis tissue, dermis tissue and subcutaneous tissue layer, it is simply modeled as a layered structure including layers below the subcutaneous tissue layer, and the thickness of each layer Determine the absorption coefficient, scattering coefficient, anisotropic scattering parameter and photon number. Usually, the number of photons is several hundreds of thousands to several millions. Therefore, if the thickness of epidermal tissue, dermal tissue and subcutaneous tissue, the absorption coefficient, scattering coefficient, refractive index, and anisotropic scattering parameters of each tissue are determined, the near-infrared spectrum of the subject's skin tissue can be reproduced by numerical simulation. It becomes.
シミュレーションに用いた発光・受光系のモデルを図２に、各皮膚組織の光学特性値を図３および図４に示す。図３において真皮組織の吸収係数は、水分６０％とたんぱく質１５％とを重ね合わせた。また表皮組織の吸収係数は水２０％とし、皮下組織層の吸収係数はコレステロールの吸収係数を用いている。図４に示す真皮組織及び皮下組織層の散乱係数は、Troy らとSimpsonらの文献を参考にして、表皮層と真皮層の散乱係数は同じとした。各組織の異方散乱パラメータは０．９、屈折率は１．３７とし、波長に対して一定としている。 The model of the light emission / light reception system used for the simulation is shown in FIG. 2, and the optical characteristic values of each skin tissue are shown in FIG. 3 and FIG. In FIG. 3, the absorption coefficient of the dermal tissue was obtained by superimposing 60% moisture and 15% protein. The absorption coefficient of the epidermal tissue is 20% water, and the absorption coefficient of the subcutaneous tissue layer is the absorption coefficient of cholesterol. The scattering coefficients of the dermal tissue and the subcutaneous tissue layer shown in FIG. 4 were made the same for the epidermal layer and the dermal layer with reference to the documents of Troy et al. And Simpson et al. The anisotropic scattering parameter of each tissue is 0.9, the refractive index is 1.37, and is constant with respect to the wavelength.
血糖値を求める検量モデルを作成するには、血糖値変動および外乱変動を付与した表皮、真皮、皮下組織層の光学特性値を前記回帰式に代入して得られるシミュレーションスペクトルからなるデータセットを多変量解析する。 In order to create a calibration model for determining blood glucose levels, multiple data sets consisting of simulation spectra obtained by substituting the optical characteristics of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue layer to which blood glucose level fluctuations and disturbance fluctuations have been assigned into the regression equation are used. Perform a random analysis.
前記外乱変動は、血糖値測定期間内に予想される生体組織の変化に伴い変化する血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度、温度、散乱係数、異方散乱パラメータの全部または一部に対応する光学特性値を変化させたものである。これらの内、血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度については、濃度変化に伴う吸光度変化とその濃度変化に伴う体積分率の変化が水に置き換わることを仮定して吸光係数、散乱係数を変化させている。温度変化については水のピークシフトとして付与している。散乱係数と異方散乱パラメータについては独立して変化させた。ただし、外乱の付与の方法はこれに限るものではない。 The disturbance fluctuation corresponds to all or part of blood glucose level, water content, protein concentration, lipid concentration, temperature, scattering coefficient, anisotropic scattering parameters that change with the expected changes in biological tissue within the blood glucose level measurement period. The optical characteristic value to be changed is changed. Among these, regarding blood glucose level, water content, protein concentration, and lipid concentration, the absorption coefficient and scattering coefficient are assumed on the assumption that the change in absorbance accompanying the change in concentration and the change in volume fraction accompanying the change in concentration are replaced by water. It is changing. The temperature change is given as a peak shift of water. The scattering coefficient and anisotropic scattering parameters were changed independently. However, the method of imparting disturbance is not limited to this.
次に、得られた複数のシミュレーションスペクトルの平均スペクトルと各シミュレーションスペクトルとの差スペクトルを取り、差分スペクトルを計算し、差分スペクトルデータセットとする。次に、血糖値測定時に測定した初期近赤外スペクトル（通常、測定開始時に測定した近赤外スペクトル）に前記差分スペクトルデータセットを加算演算し、検量モデル作成のためのスペクトルデータセットを計算的に作成する。血糖値推定に用いる検量モデルは、血糖値を目的変量、検量モデル作成のためのスペクトルデータセットを説明変量とし、ＰＬＳ回帰分析により作成した。 Next, a difference spectrum between the average spectrum of the obtained plurality of simulation spectra and each simulation spectrum is taken, a difference spectrum is calculated, and a difference spectrum data set is obtained. Next, the difference spectrum data set is added to the initial near-infrared spectrum measured at the time of blood glucose measurement (usually the near-infrared spectrum measured at the start of measurement), and a spectrum data set for creating a calibration model is calculated. To create. The calibration model used for blood glucose level estimation was created by PLS regression analysis using the blood glucose level as the objective variable and the spectrum data set for creating the calibration model as the explanatory variable.
血糖値の推定は、こうして得た検量モデルに前処理を施した近赤外スペクトルの各波長の吸光度を代入することで行う。推定血糖値のバイアス補正は測定開始時１点で実測血糖値と推定血糖値が一致するようにした。そして本実施例における近赤外スペクトルの前処理は、測定開始時から１時間毎の間に蓄積した近赤外スペクトルに対して加算的・乗算的変化を補正する前処理を施す手法を用いた。 The blood glucose level is estimated by substituting the absorbance at each wavelength of the near-infrared spectrum that has been preprocessed into the calibration model thus obtained. The bias correction of the estimated blood glucose level was made so that the measured blood glucose level and the estimated blood glucose level matched at one point at the start of measurement. The pre-processing of the near-infrared spectrum in the present embodiment used a technique of performing pre-processing for correcting additive / multiplicative changes to the near-infrared spectrum accumulated every hour from the start of measurement. .
上記前処理は、分割したそれぞれ１時間内に測定した近赤外スペクトルの平均スペクトルを基準スペクトルとし、１時間内に測定したそれぞれの近赤外スペクトルに対して前記基準スペクトルとの相関係数（乗算的散乱因子）、ｙ切片（加算的散乱因子）を最小２乗法によって推定し、それぞれの近赤外スペクトルから加算的散乱因子を減算後、乗算的散乱因子を除して近赤外スペクトルを変換した。 The pre-processing uses the average spectrum of the near-infrared spectrum measured within 1 hour as a reference spectrum as a reference spectrum, and the correlation coefficient with the reference spectrum for each near-infrared spectrum measured within 1 hour ( Multiplicative scatter factor), y-intercept (additive scatter factor) are estimated by the least squares method, and after subtracting the additive scatter factor from each near infrared spectrum, the multiplicative scatter factor is divided to obtain the near infrared spectrum. Converted.
１時間毎に分割して前処理を実施して得た血糖値の推定結果を図５(a)に示す。比較のために前処理を施さずに血糖値の推定を行なった結果を図５(b)に示す。両者を比較を比較すると、本実施例による前処理手法により、相関係数が０．８から０．８７に向上していることがわかる。また、推定血糖値の実測血糖値の変化に対する追随性も良好であることがわかる。 FIG. 5 (a) shows the blood glucose level estimation result obtained by performing the pre-processing by dividing every hour. For comparison, FIG. 5 (b) shows the result of estimation of blood glucose level without pretreatment. Comparing the two, it can be seen that the correlation coefficient is improved from 0.8 to 0.87 by the preprocessing method according to the present embodiment. It can also be seen that the estimated blood glucose level is also excellent in following the measured blood glucose level.
推定血糖値の表示に関しては、本実施例においては１時間のデータ蓄積が終了する度に測定した近赤外スペクトルに対する前処理を施して１時間毎に推定血糖値を表示したために、測定終了を待たずとも測定途中段階での血糖値変化を把握することができた。 Regarding the display of the estimated blood glucose level, in this embodiment, the pre-processing for the near-infrared spectrum measured every time one hour of data accumulation is completed and the estimated blood glucose level is displayed every hour. Without waiting, we were able to grasp the blood glucose level change during the measurement.
［実施例２］
本実施例においては、５分毎の時系列で測定した近赤外スペクトルを７本の近赤外スペクトルで分割して前処理を行った。７本の近赤外スペクトルは、新たな近赤外スペクトルを測定する度に新たに測定したスペクトルを追加するとともに、最古のスペクトルを削除することで常に７本の近赤外スペクトルのデータセットを持つようにした。
[Example 2]
In this example, the near-infrared spectrum measured in time series every 5 minutes was divided into seven near-infrared spectra and pre-processed. The seven near-infrared spectra are added each time a new near-infrared spectrum is measured, and the oldest spectrum is deleted so that the data set of the seven near-infrared spectra is always added. To have.
分析値未知の近赤外スペクトルの前処理は、近赤外スペクトルを測定し新たなデータセットを持つたびに、７本の近赤外スペクトルの平均スペクトルを基準スペクトルとして計算し、近赤外スペクトルと前記基準スペクトルとの相関係数（乗算的散乱因子）、ｙ切片（加算的散乱因子）を最小２乗法によって推定し、それぞれの近赤外スペクトルから加算的散乱因子を減算後、乗算的散乱因子を除して近赤外スペクトルを変換した。 Preprocessing of near-infrared spectra with unknown analysis values is performed by measuring the near-infrared spectrum and calculating an average spectrum of seven near-infrared spectra as a reference spectrum every time a new data set is obtained. The correlation coefficient (multiplicative scatter factor) and y-intercept (additive scatter factor) between the reference spectrum and the reference spectrum are estimated by the method of least squares. The near-infrared spectrum was converted by removing the factors.
そして近赤外スペクトルの測定毎に最新のスペクトルに対して前処理を行い、その時点の血糖値を推定して表示するという操作を繰り返し行った。測定毎に分割区間を更新した本例の場合の血糖値推定結果を図６に示す。なお、本実施例の検量モデルは実施例１と同じ数値シミュレーションによるものを用いている。実験開始時に推定血糖値のバイアス補正を行なう手法も同じである。このように処理した場合、実測血糖値と推定血糖値の相関係数が０．９０に向上した。また、推定血糖値のリアルタイム表示が可能となった。 Each time the near-infrared spectrum was measured, the latest spectrum was preprocessed, and the blood glucose level at that time was estimated and displayed. FIG. 6 shows the blood glucose level estimation result in the case of this example in which the divided section is updated for each measurement. Note that the calibration model of the present example uses the same numerical simulation as in the first example. The same applies to the bias correction of the estimated blood glucose level at the start of the experiment. When processed in this way, the correlation coefficient between the measured blood glucose level and the estimated blood glucose level was improved to 0.90. In addition, the estimated blood glucose level can be displayed in real time.
ここでは測定した最新の近赤外スペクトルに対して前処理を行ったが、これに限るものではなく、７本のどのスペクトルに対して行っても良い。また、７本（３０分間）のデータセットについてもこれに限るものではなく、３時間以内の時系列データで構成したものであればよい。 Here, preprocessing is performed on the latest measured near-infrared spectrum, but the present invention is not limited to this, and any of the seven spectra may be performed. Also, the seven data sets (30 minutes) are not limited to this, and any data set composed of time series data within 3 hours may be used.
［実施例３］
本実施例における近赤外スペクトルの前処理は、時系列で測定した近赤外スペクトルデータの分割を、測定した近赤外スペクトルの特徴量変化を検知し、特徴量変化を指標として行っており、近赤外スペクトルの特徴量としては、測定する近赤外スペクトルのベースラインに相当する１６５０ｎｍの吸光度を用いた。ベースラインの安定の判断は、前回測定値との吸光度差が０．０００２未満となることが３回以上続くと安定と判断し、安定期間の前後の期間を前処理を行う期間とした。
[Example 3]
The near-infrared spectrum pre-processing in this embodiment is performed by dividing the near-infrared spectrum data measured in time series, detecting a feature amount change of the measured near-infrared spectrum, and using the feature amount change as an index. As the feature quantity of the near infrared spectrum, absorbance at 1650 nm corresponding to the baseline of the near infrared spectrum to be measured was used. Judgment of the stability of the baseline was judged to be stable when the difference in absorbance from the previous measurement value was less than 0.0002 three or more times, and the period before and after the stable period was set as the period for pre-processing.
図７(a)にベースラインの変動で前処理区間を決定した本実施例による血糖値推定結果を示す。図７(b)は本実施例のベースライン（１６５０ｎｍ）変化を示すグラフ（３点の移動平均を施している）で、５分毎に測定している近赤外スペクトルは１２時１５分から１２時２５分までと１５時００分から１５時１５分までを安定期間と判定できるので、前処理は測定開始から１２時１０分まで、１２時１５分から１２時２５分まで、１２時３０分から１４時５５分まで、１５時００分から１５時１５分まで、１５時２０分から測定終了までの５つに分割した。図７(c)に示した無処理の場合の相関係数は０．８０であるが、本実施例の場合、相関係数が０．９０まで向上した。 FIG. 7 (a) shows a blood glucose level estimation result according to this example in which the preprocessing interval is determined based on the baseline fluctuation. FIG. 7 (b) is a graph showing the baseline (1650 nm) change of this example (moving average of 3 points), and the near infrared spectrum measured every 5 minutes is from 12:15 to 12. Since it can be determined that the stable period is from 15:00 to 15:00 to 15:15, the preprocessing is from 12:10 from the start of measurement, from 12:15 to 12:25, from 12:30 to 14:00 Up to 55 minutes, it was divided into 5 from 15:00 to 15:15, and from 15:20 to the end of measurement. The correlation coefficient in the case of no processing shown in FIG. 7C is 0.80, but in the case of this example, the correlation coefficient was improved to 0.90.
検量モデル作成に用いた近赤外スペクトルと無関係に前処理を行うことができるために、任意時間でのデータセットの分割が可能となり、血糖値推定における自由度が向上する。 Since preprocessing can be performed regardless of the near-infrared spectrum used to create the calibration model, the data set can be divided at an arbitrary time, and the degree of freedom in blood glucose level estimation is improved.
［実施例４］
本実施例における近赤外スペクトルの前処理手法は測定データも時系列データの分割区間も実施例３と同様で、測定する近赤外スペクトルのベースラインの安定から前処理の分割区間を測定開始から１２時１０分まで、１２時１５分から１２時２５分まで、１２時３０分から１４時５５分まで、１５時００分から１５時１５分まで、１５時２０分から測定終了までの５つに分け、区間内に蓄積した近赤外スペクトルに対して血糖値を算出する検量モデルを次のように作成した。
[Example 4]
The pre-processing method of the near-infrared spectrum in the present embodiment is the same as that of the third embodiment in both the measurement data and the time-series data division section, and starts measurement of the pre-processing division section from the stability of the baseline of the near-infrared spectrum to be measured. From 12:10 to 12:10, 12:15 to 12:25, 12:30 to 14:55, 15:00 to 15:15, 15:20 to the end of measurement, A calibration model for calculating a blood glucose level with respect to the near-infrared spectrum accumulated in the section was created as follows.
すなわち、分割したそれぞれの区間内に測定した近赤外スペクトルの平均スペクトルを基準スペクトルに対して実施例１と同様の差分スペクトルを加算し、検量モデル作成のためのスペクトルデータセットを計算的に作成する。そして検量モデルは、血糖値を目的変量、スペクトルデータセットを説明変量としてＰＬＳ回帰分析により作成した。また検量モデルは区間毎にそれぞれ作成し、その区間内の分析値未知の近赤外スペクトルデータに対して血糖値推定を行なった。 That is, the average spectrum of the near-infrared spectrum measured in each divided section is added to the reference spectrum with the same difference spectrum as in Example 1, and a spectrum data set for creating a calibration model is created computationally. To do. The calibration model was created by PLS regression analysis with the blood glucose level as the target variable and the spectrum data set as the explanatory variable. A calibration model was created for each section, and blood glucose level estimation was performed on near-infrared spectrum data with unknown analysis values in that section.
ベースラインの変動で前処理区間を決定してその都度検量モデルを作成した本実施例での血糖値推定結果を図８に示す。このグラフでは区間毎に行った血糖値推定を連続的に表示している。グラフに示すように全体での相関係数が０．７６と若干劣化するが、糖負荷前の推定値が安定するとともに、糖負荷前後の急峻な血糖値変動が時間遅れを有しているものの的確に推定できており、糖変動の立ち上がりをモニターする用途に適したものとなっており、スペクトルデータセットに応じて検量モデルを作成することで、測定開始から糖負荷後までの推定精度の向上と測定の安定化を図ることができる。 FIG. 8 shows the blood glucose level estimation result in this example in which the preprocessing interval was determined based on the baseline change and the calibration model was created each time. In this graph, blood glucose level estimation performed for each section is continuously displayed. As shown in the graph, although the overall correlation coefficient is slightly degraded to 0.76, the estimated value before sugar load is stabilized, and the steep blood glucose level fluctuation before and after sugar load has a time delay. Accurately estimated and suitable for monitoring the rise of sugar fluctuations. By creating a calibration model according to the spectrum data set, the estimation accuracy from the start of measurement to after sugar loading is improved. Measurement can be stabilized.
本実施例に用いた検量モデル作成法は、実施例２で示した測定毎にデータセットを更新するような場合にも適用することができる。この場合、近赤外スペクトルの測定の度に検量モデル作成を行うことになるが、計算負荷は小さいので通常のＣＰＵを用いてもほぼリアルタイムでの測定値表示が可能である。 The calibration model creation method used in this embodiment can also be applied to the case where the data set is updated for each measurement shown in the second embodiment. In this case, a calibration model is created each time the near-infrared spectrum is measured. However, since the calculation load is small, it is possible to display the measured values almost in real time using a normal CPU.
血糖値測定を例としてあげたが、本発明はこれに限定されるものではなく、血糖値以外に測定できる生体成分としては、尿酸値、コレステロール量、中性脂肪量、アルブミン量、グロブリン量、酸素飽和度、ヘモグロビン量、ミオグロビン量などの生理指標がある。 Although the blood glucose level measurement was given as an example, the present invention is not limited to this, and as biological components that can be measured in addition to the blood glucose level, uric acid level, cholesterol level, neutral fat level, albumin level, globulin level, There are physiological indicators such as oxygen saturation, hemoglobin content, and myoglobin content.
１ ハロゲンランプ
５ 光ファイババンドル
６ 生体組織
７ 測定用光ファイバ
９ 測定用プローブ
１５ 受光素子
１６ Ａ／Ｄコンバータ
１７ 演算装置
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