JP2009536871A - 架橋クロモニックナノ粒子を形成するための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む第一水性液体流を準備する工程と、多価陽イオンを有する塩溶液を含む第二水性液体流を準備する工程と、該第一水性液体流と該第二水性液体流を平行層流で接触させ、該クロモニック材料と該多価陽イオンを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成する工程とを含む、架橋クロモニックナノ粒子を製造する装置及び方法。クロモニック材料相は、所望により、封入されたゲスト分子を含んでよい。

Description

本開示は、クロモニックスの分野に関する。具体的には、本発明は架橋クロモニックナノ粒子を形成する方法及び装置に関する。架橋クロモニックナノ粒子を用いて、その後制御された方式でクロモニックナノ粒子から放出され得るゲスト分子を封入することができる。

物質又は材料の封入及び制御放出は、多くの方法によって達成することができる。典型的には、高分子コーティングを使用して、物質を包囲する又は物質との混合物を形成することができる。別の一般的な手法は、物質の放出を可能にする開口部又は膜を有する巨視的構造体を用いる。封入及び制御放出には広い有用性が見られるが、特に制御放出薬物送達の分野において有用である。

多くの高分子コーティングは、水の存在下で膨潤することにより放出を制御する働きを有する。これは、膨潤マトリクスを通じた拡散機構に依存し、制御が困難な場合がある或いは、高分子コーティング又はポリマーと基質の混合物はまた、ポリマーの浸食又は分解を通して機能する。いずれの場合でも、ほとんどのポリマーは本来高度な多分散系であるため、放出速度を制御することは困難なものである。さらに、薬剤用途で使用するのに好適なポリマーの数は限られており、所与のポリマーは非常に異なった且つ予測不能な方法で様々な物質と相互作用する可能性がある。

浸透ポンプのような巨視的構造体は、環境から、送達オリフィスを通じてチャンバから押し込まれた物質を収容するチャンバへ水を取り込むことにより、放出を制御する。しかしながら、これは、送達される物質を調製し、充填することが必要である複雑な構造を必要とする。

特定の薬物送達用途では、有害な環境条件から薬物を保護することが望ましい場合がある。胃腸管は、薬物の治療効果を妨げる可能性のある環境の一例を代表する。胃の低ｐＨのような特定の環境条件から薬物を選択的に保護する能力、及びまた小腸の中性ｐＨのような他の環境条件下で薬物を選択的且つ制御可能に送達する能力は非常に望ましい。

近年、例えば電子及び光学デバイス、生物学的材料の標識化、磁気記録媒体、及び量子計算のような種々の工学的用途のために、ナノスケール範囲（すなわち、０．１〜１００ｎｍの範囲）の金属構造体を開発する研究努力もまた増加している。

本開示は、架橋クロモニックナノ粒子を形成する方法及び装置を提供する。多くの実施形態では、これらの架橋クロモニックナノ粒子は、金属又は生物活性化合物のようなゲスト分子の封入及び放出制御に有用である。

ある代表的な実施では、本開示は架橋クロモニックナノ粒子を作製する方法を目的とする。この方法は、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む第一水性液体流を準備する工程と、多価陽イオンを含む塩溶液を含む第二水性液体流を準備する工程と、平行層流で該第一水性液体流と該第二水性液体流とを接触させ、該クロモニック材料と該多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成する工程とを含む。

別の代表的な実施では、本開示は架橋クロモニックナノ粒子を作製する装置を目的とする。この装置は、第一端部及び対向する第二端部を有する細長い層流チャネルと、該第一端部に隣接し、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む第一水性液体流源と流体連通する第一チャネル入力と、該第一端部に隣接し、多価陽イオンを含む塩溶液を含む第二水性液体流源と流体連通する第二チャネル入力と、該第二端部に隣接し、クロモニックナノ粒子受け器と流体連通するチャネル出力とを含む。

本発明に従ってクロモニックナノ粒子を作製する装置及び方法のこれらの及び他の態様は、以下の図面と詳細な説明から当業者に容易に明らかとなろう。

前述のことを考慮して、ナノ粒子の大きさ及び形状を制御する架橋クロモニックナノ粒子を製造する方法に対する需要が存在することが認識されている。それ故に、本開示は架橋クロモニックナノ粒子を形成するのに有用な方法及び装置を提供する。多くの実施形態では、これらの架橋クロモニックナノ粒子は、金属種又は生物活性化合物のようなゲスト分子の封入に有用である。ゲスト分子は、制御された方式で放出される場合が多い。本発明はそれだけには限定されないが、下記で提供する実施例の考察を通じて本発明の様々な態様の理解が得られるはずである。

以下の説明では、図面を参照して検討がなされるべきであり、異なる図面中の類似要素は同様の様式で番号付けされる。図面は、必ずしも正確な縮尺ではないが、選択された例証的な実施形態を表しており、本開示の範囲を制限しようとするものではない。さまざまな要素について、構造、寸法、及び材料の例が説明されるが、当業者は、提供される多くの実施例に、利用可能な好適な代替物があることを理解するだろう。

特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる特徴的な大きさ、量、及び、物理的特性を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されることを理解されたい。従って、特に記載のない限り、前述の明細書及び添付の請求の範囲に記載されている数のパラメータは、本明細書で開示する教示を利用する当業者が得ようと試みる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。

端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれるすべての数（例えば１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、及び５を含む）、及びその範囲内のあらゆる範囲が含まれる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する時、単数形「ある（ａ及びａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、その内容によって別段の明確な指示がなされていない場合は、複数の指示対象を有する実施形態にも及ぶ。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する時、「又は」という用語は、その内容によって別段の明確な指示がなされていない場合は、一般に「及び／又は」を含む意味で用いられる。

本明細書で使用する時、「ナノ粒子」とは、０．１〜１０００ｎｍの範囲、又は０．１〜１００ｎｍの範囲の粒径を有する粒子のような、１０００ｎｍ未満の粒子を指す。

「エマルション」という用語は、不連続液体相が有用な期間にわたって（例えば、分、時間又は日）合体しないように、連続液体相内に分布又は懸濁している不連続液体相を指す。

「分散」という用語は、不連続液体相が有用な期間にわたって（例えば、分、時間又は日）合体しないように、連続液体相内に分布又は懸濁している不連続固体相を指す。

「クロモニック材料」（又は「クロモニック化合物」又は「クロモニック分子」）という用語は、典型的には、種々の親水性基によって囲まれた疎水性コアの存在を特徴とする大きな多環分子を指す（例えば、アトウッドＴ．Ｋ．（Attwood, T.K.）及びライドンＪ．Ｅ．（Lydon, J.E.）、Ｍｏｌｅｃ．Ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｌｉｑ．Ｃｒｙｓｔａｌｓ，１０８，３４９（１９８４）を参照のこと）。疎水性コアは、芳香族及び／又は非芳香族環を含有することができる。溶液中に存在する場合、これらのクロモニック材料は、長距離秩序を特徴とするネマチック秩序化状態に凝集する傾向がある。

「架橋クロモニックナノ粒子」という用語は、非共有結合的に架橋したクロモニックナノ粒子を指す。「非共有結合的架橋」という用語は、恒久的に形成された共有（又は化学的）結合を形成することなく、架橋したクロモニックナノ粒子を指す。つまり、架橋は、新規な、より大きい分子を導く化学反応から生じるのではなく、化学反応を行うことなくそれらを共に保持するのに十分な強さのクロモニック分子と多価陽イオンとの会合から生じる。これらの相互作用は、典型的には、本来イオン性であり、クロモニック分子上の負の形式電荷と、多価陽イオンの正の形式電荷との相互作用から生じ得る。多価陽イオンは、少なくとも２つの正電荷を有するため、２つ以上のクロモニック分子とイオン結合を形成し得る、つまり、多価陽イオンは２つ以上のクロモニック分子間に架橋を形成する。多くの場合、二価及び／又は三価陽イオンが好ましい。多くの実施形態では、多価陽イオンの大部分は二価である。好適な多価陽イオンとしては、任意の二価又は三価陽イオンが挙げられ、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム又は鉄が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示は、架橋クロモニックナノ粒子の製造方法を目的とする。この方法は、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含有する第一水性液体流を準備する工程と、多価陽イオンを有する塩溶液を含有する第二水性液体流を準備する工程と、平行層流で該第一水性液体流と該第二水性液体流を接触させ、該クロモニック材料と該多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成する工程とを含む。本発明はまた、架橋クロモニックナノ粒子の製造に好適な装置を目的とする。

あらゆるクロモニック材料は、本発明の方法において有用であり得る。多くの実施形態では、クロモニック材料又はクロモニック分子は、一価又は多価陽イオンと結合できる、１つを超えるカルボキシ官能基を含有する非ポリマー分子である。カルボキシ基は、芳香族（例えば、カルボキシフェニル）又は複素環式芳香族基に直接結合していてよい。クロモニック分子が、１つを超える芳香族又は複素環式芳香族基を有する場合、カルボキシ基は、各芳香族又は複素環式芳香族基が、１つ以下の直接結合したカルボキシ基を有するように配置される。

一部の実施形態では、クロモニック分子は、少なくとも１つの正の形式電荷を含有する。例えば、クロモニック分子は、双性イオン性、つまり、少なくとも１つの正の形式電荷及び少なくとも１つの負の形式電荷を保有してよい。一部のクロモニック分子では、負電荷は、その塩基形態にあるカルボキシ基のような、解離水素原子を有する酸性基により保有される（即ち、−ＣＯＯ⁻）。負電荷は、クロモニック分子の適正な表示が２つ以上の共鳴構造或いは構造異性体を有するように、複数のカルボキシ官能基によって保有される場合がある。

多くの実施形態では、クロモニック材料は、以下の一般構造、式Ｉ又は式ＩＩのうちの１つにより表されるものを含む。

式Ｉの化合物のカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基の配向は、中心化合物のトリアジンへのアミノ結合に対してパラである。カルボキシ基はまた、式ＩＩに示したように、アミノ結合に対してメタであってもよい（又は、パラ配向とメタ配向との組み合わせ（図示せず）であってもよい）。多くの化合物では、配向はパラである。上述のように、クロモニック分子は中性であるが、例えば、水素原子がカルボキシ基の１つから解離し、トリアジン環内の窒素原子の１つ又はアミノ結合の１つと結び付いている場合、該クロモニック分子は、双性イオン又はプロトン互変異性体のような代替形態で存在してもよい。クロモニック化合物はまた、例えばカルボン酸塩のような塩であってもよい。

各Ｒ^２は、独立に電子供与基、電子求引基、又は電子中性基である。多くの実施形態では、Ｒ^２は、水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換アルコキシ基（即ち、アルコキシ基は式−ＯＲであり、式中、Ｒはアルキルである）、又は置換若しくは非置換カルボキシアルキル基（即ち、カルボキシアルキル基は式−（ＣＯ）ＯＲであり、式中、（ＣＯ）はカルボニルを表し、Ｒはアルキルである）である。好適な置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、スルホネート、又はハロゲン基が挙げられる。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３基は、置換複素芳香族環、非置換複素芳香族環、置換複素環又は非置換複素環であり、即ちＲ^３の環内の窒素原子を通してトリアジン基に結合する。本明細書で使用する時、複素芳香族環は、完全に共役した複素環を指す。基Ｒ^３は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリン、又はイソキノリンに由来する複素芳香族環であってよいが、これらに限定されない。多くの実施形態では、Ｒ^３は、ピリジン又はイミダゾールに由来する複素芳香族環を含む。複素芳香族環Ｒ^３のための置換基は、以下の置換基及び非置換基：アルキル、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、チオ、シアノ、カルボニルアミノアルキル（即ち、式−（ＣＯ）ＮＨＲの基であり、式中、（ＣＯ）はカルボニルを表し、Ｒはアルキルである）、スルホネート、ヒドロキシ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、アリール、アルコキシ、又はカルボキシアルキルのいずれかから選択することができるが、これらに限定されない。多くの実施形態では、Ｒ^３のための置換基は、アルキル、スルホネート、カルボキシ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、アリール、アルコキシ、又は、ヒドロキシ、スルホネート、カルボキシ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、アリール、若しくはアルコキシで置換されたアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ^３は、好ましくは置換基が４位に位置する置換ピリジン由来である。他の実施形態では、Ｒ^３は、好ましくは置換基が３位に位置する置換イミダゾール由来である。Ｒ^３の好適な例としては、以下の式ＩＶ〜ＸＩＩＩに示した、４−（ジメチルアミノ）ピリジウム−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジウム−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジニウム−１−イル、又は４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ^３に選択できる複素環の例としては、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジンが挙げられる。

幾つかの代表的なＲ^３基は、式ＸＩＶのものであり、

式中、Ｒ^４は、水素又は置換若しくは非置換アルキル基である。多くの実施形態では、Ｒ^４は、水素、非置換アルキル基、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、スルホネート、又はハロゲン官能基で置換されたアルキル基である。幾つかの実施形態では、Ｒ_４は、プロピルスルホネート、メチル、又はオレイルである。式Ｖは、式ＸＩＶのサブセットであり、式中、Ｒ^４はメチルである。

上述のように、式Ｉ及びＩＩのクロモニック分子は中性であるが、本明細書に記載のクロモニック分子は、少なくとも１つの正の形式電荷を有するイオン型で存在してもよい。一つの実施形態では、クロモニック分子は、双性イオン性であってもよい。かかる双性イオン性クロモニック分子の例である４−（｛４−［（４−カルボキシルフェニル）アミノ］−６−［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエートが、以下の式ＩＩＩに示されており、式中、Ｒ^３は、ピリジン環の窒素原子を通じてトリアジン基に結合したジメチルアミノ置換ピリジン環である。図のように、ピリジン窒素は正電荷を保有し、カルボキシ官能基の１つは負電荷を保有する（即ち、カルボキシ基は酸性型ではなく解離塩基性型である）。

式ＩＩＩに示したクロモニック分子はまた、両方のカルボキシ官能基が負電荷を保有する場合、並びに正電荷がトリアジン基内の窒素原子及びピリジン基上の窒素の１つによって保有される場合のような、他の互変異性型で存在してもよい。

幾つかの実施形態では、クロモニック化合物は、以下の構造のうちの１つで表すことができる。

式中、Ｘ⁻は対イオンである。幾つかの実施形態では、Ｘ⁻は、ＨＳＯ_４ ⁻、Ｃｌ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、及びＣＦ_３ＣＯＯ⁻から成る群から選択される。式ＸＶは、双性イオン型の化合物を示す。それ故に、イミダゾール窒素は正電荷を保有し、カルボキシ官能基の１つは負電荷（ＣＯＯ⁻）を保有する。これらの化合物はまた、両方のカルボキシ官能基が負電荷を保有し、正電荷がトリアジン基の窒素原子及びイミダゾール基上の窒素原子の１つにより保有される場合のように、他の互変異性型で存在してもよい。

矛盾しない限り全文を参照することにより本明細書に組み込むものとする、米国特許第５，９４８，４８７号（サホウアニ（Sahouani）ら）に記載のように、化学式Ｉを有するトリアジン誘導体類を水溶液として調製することができる。上記式Ｉに示したトリアジン分子の合成経路の１つとしては、二段階法が挙げられる。塩化シアヌルを、４−アミノ安息香酸で処理し、４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝安息香酸を得る。中間体を、置換又は非置換窒素含有複素環で処理する。複素環の窒素原子は、トリアジン上の塩素原子を置換し、対応する塩化物塩を形成する。上記式ＩＩＩに示したような双性イオン性誘導体は、塩化物塩を水酸化アンモニウムに溶解させ、それを陰イオン交換カラムに通過させ、塩化物を水酸化物で置換し、続いて溶媒を除去することにより調製される。上記式ＩＩで示したような代替構造は、４−アミノ安息香酸の代わりに、３−アミノ安息香酸を用いて得ることができる。

クロモニック材料は、クロモニック相又はアセンブリを形成することができる。クロモニック相は、多くの形態をとり得るが、典型的には、平型、多環（multi-ring）芳香族分子の積み重ね体を形成する傾向があることを特徴とする。濃度増加に伴って成長する分子の秩序ある積み重ね体が形成されるが、それらは、一般に界面活性剤のような特性を有さず、臨界ミセル濃度を示さないという点で、ミセル相とは異なる。多くの実施形態では、クロモニック相は、アイソデスミック挙動（isodesmic behavior）を示す。つまり、秩序ある積み重ね体への分子の追加は、自由エネルギーの単調減少をまねく。クロモニックＭ相（即ち、六方晶相）は、典型的には、六方格子に配置された分子の秩序ある積み重ね体を特徴とする。クロモニックＮ相（即ち、ネマチック相）は、カラムのネマチック配列を特徴とし、即ち、ネマチック相に特徴的なカラムに沿って長距離秩序が存在するが、カラム間には秩序がほとんど又は全く存在せず、故にＭ相よりも秩序化していない。クロモニックＮ相は、典型的には、透明な媒質内の様々な屈折率の領域を特徴とする、シュリーレン組織を示す。

クロモニック材料は、第一水性液体流に含まれる。第一水性液体流は、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む。つまり、第一水性液体流は、その中でクロモニック材料相が水溶性ポリマー相内に分布したエマルションである。クロモニック材料相は、典型的には、水溶性ポリマーの水溶液中にクロモニックナノ粒子として分布する。この第一水性液体流は、例えば、（ａ）クロモニック材料の水溶液と（ｂ）水溶性ポリマーの水溶液を組み合わせることにより調製できる。或いは、クロモニック材料を水溶液に溶解させることができ、次いで、粉末形態の水溶性ポリマーをその水溶液に溶解させることができる。

クロモニック材料の水溶液は、クロモニック材料を、例えば、アミン、水酸化アンモニウム又はアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）のような塩基を含有する水に溶解することにより調製できる。ｐＨは少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８である場合が多い。水溶液を、例えば、約４０℃未満の温度に加熱し、クロモニック材料の溶解を促進してよい。

クロモニック材料の水溶液は、所望により、界面活性剤を含有してよい。好適な界面活性剤としては、イオン性及び非イオン性界面活性剤類（好ましくは非イオン性界面活性剤）が挙げられる。短鎖アルコールのような任意の有機溶媒（即ち、水混和性有機溶媒）を水溶液に添加してよい。有機溶媒を溶液に添加し、水溶液の重量を基準として０．１〜１０重量％の範囲、又は１〜１０重量％の範囲に有機溶媒濃度を達成することができる。

クロモニック相に加えて、第一水性液体流は、水溶性ポリマーを含有する連続相を含む。特定の水溶性ポリマーは、連続相内に分布するクロモニックナノ粒子の形状に影響を与える可能性がある。理論に束縛されるものではないが、第一水性液体流の粘度は、その中に分布するクロモニック相の形態に影響を与えることができる。大抵の場合、球状のクロモニックナノ粒子が得られる。幾つかの実施形態では、水溶性ポリマーとして加工デンプンを使用することにより、尖った（針状の）クロモニックナノ粒子を得ることができる。これらの尖ったクロモニックナノ粒子のアスペクト比は、１：４〜１：１０の間で変動し、３００ｎｍ〜約５ｍｍの長さを有することができる。他の実施形態では、偏球又はトロイダル形状を得ることができる。

多くの実施形態では、水溶性ポリマーの重量平均分子量は２，０００ｇ／モル未満、５，０００ｇ／モル未満、１０，０００ｇ／モル未満、２０，０００ｇ／モル未満、５０，０００ｇ／モル未満、又は１００，０００ｇ／モル未満である場合が多い。有用な水溶性ポリマー類としては、ポリビニル系水溶性ポリマー類、ポリカルボキシレート類、ポリアクリレート類、ポリアミド類、ポリアミン類、ポリグリコール類、セルロース類、デンプン類及び変性デンプン類、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ブロック又はランダムコポリマー類のようなコポリマー類も有用であり得る。幾つかの実施形態では、水溶性ポリマー類としては、例えばセルロース誘導体類、デンプン類（ホスホン化又はスルホン化デンプン類のような変性デンプン類を含む）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）−コ−（プロピレングリコール）、又はこれらの混合物が挙げられる。

第一水性液体流中の各成分の相対濃度は、得られる架橋クロモニックナノ粒子の所望の大きさ及びそれらの目的とする用途により変動し得る。しかし一般には、クロモニック材料は、クロモニック相が水溶性ポリマーを含有する連続相中に不連続相であるような量で、水溶性ポリマーに対して添加される。つまり、クロモニックナノ粒子は水溶性ポリマー連続相内に分布する。第一水性液体流はエマルションである。水溶性ポリマーの、クロモニック材料に対する比は、乾燥重量ベースで少なくとも５：１且つ９９：１未満であることが多く、好ましくは３：１〜１５：１である。一般に、第一水性液体流の重量を基準として、水溶性ポリマーは１５〜２５重量％の範囲の量で存在し、クロモニック材料は０．２５〜７重量％の量で存在する。

第一水性液体流は、他の任意の水溶性分子を含有してよい。例えば、この液体流は、水溶性ポリマー内でクロモニックナノ粒子のエマルションの均質性を高める水溶性分子を含んでよい。好適な水溶性分子としては、単糖類（例えば、グルコース又はフルクトース）、二糖類（例えば、スクロース、マルトース又はラクトース）、三糖類又は多糖類（例えば、デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、マルトデキストリン又は固体コーンシロップ）のような糖類を挙げることができるが、これらに限定されない。任意の水溶性分子は、第一水性液体流の重量を基準として、０〜５０重量％の量のような任意の有用な量で存在してよい。

さらに、第一水性液体流は任意のゲスト分子を含んでよい。ゲスト分子は、通常、クロモニック材料により封入されている（即ち、ゲスト分子は、クロモニックナノ粒子内に封入されている）。つまり、第一水性液体流内に分布するクロモニックナノ粒子はゲスト分子を含有してよい（即ち、ゲスト分子は不連続クロモニック相内に存在する）。ゲスト分子は、金属塩、染料、化粧剤、芳香剤、着香剤、又は薬物、除草剤、殺虫剤、フェロモン若しくは抗真菌剤のような生物活性化合物である場合が多い。ゲスト分子は、水溶性ポリマーの導入前にクロモニック材料と混合する場合が多い。

ゲスト分子に好適な金属塩としては、銀塩類（例えば、硝酸銀及び酢酸銀）、金塩類（例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム及び塩化金）、白金塩類（例えば、硝酸白金及び塩化白金）又はこれらの混合物が挙げられる。多くの実施形態では、金属塩類は、硝酸銀、酢酸銀、金チオリンゴ酸ナトリウム、塩化金又はこれらの混合物を含む。一価遷移金属陽イオンの塩類のような他の遷移金属塩類を用いてもよい。

本明細書で使用する時、「生物活性化合物」という用語は、疾病の診断、治療、緩和、処置若しくは予防に用いる、又は生体の構造若しくは機能に影響を与えることを意図する化合物を指す。幾つかの実施形態では、生物活性化合物は薬物である。好適な薬物の例としては、ステロイド性（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン）及び非ステロイド性（例えば、ナプロキセン及びピロキシカム）の双方の抗炎症薬；全身性抗菌物質（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、バンコマイシン、ペニシリンＶのようなペニシリン類、セファレキシンのようなセファロスポリン類、並びにノルフロキサシン、フルメキン、シプロフロキサシン及びイバフロキサシンのようなキノロン類；抗原虫剤（antiprotazoals）（例えばメトロニダゾール）；抗真菌剤（例えばナイスタチン）；冠血管拡張剤；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；気管支拡張薬（例えばテオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール及びイソプロテレノール）；コラゲナーゼ阻害剤、蛋白質分解酵素阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル及びリシノプリル）のような酵素阻害剤；他の抗高血圧症薬（例えばプロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗薬；Ｈ２拮抗薬のような抗潰瘍剤；ステロイドホルモン（例えばプロゲステロン、テストステロン及びエストラジオール）；局所麻酔薬（例えば、リドカイン、ベンゾカイン及びプロポフォール）；強心剤（例えばジギタリス及びジゴキシン）；鎮咳剤（例えばコデイン及びデキストロメトルファン）；抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びテルフェナジン）；麻薬性鎮痛剤（例えばモルヒネ及びフェンタニル）；ペプチドホルモン（例えば、ヒト又は動物の成長ホルモン及びＬＨＲＨ）；アトリオペプチド（atriopeptide）のような心臓作用性製品；タンパク質性製品（例えば、インスリン）；酵素（例えば抗歯垢性酵素、リゾチーム及びデキストラナーゼ）；制吐薬；抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン）；免疫抑制薬（例えばシクロスポリン）；精神病治療薬（例えばジアゼパム）；鎮静剤（例えばフェノバルビタール）；抗凝血剤（例えばヘパリン）；鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）；抗偏頭痛剤（例えば、エルゴタミン、メラトニン及びスマトリプタン（sumatripan））；不整脈治療剤（例えばフレカイニド）；制吐薬（例えばメトクロプラミド（metoclopromide）及びオンダンセトロン）；抗癌剤（例えばメトトレキサート）；抗抑鬱剤（anti-anxiolytic drugs）（例えば、フルオキセチン）及び抗不安薬（例えば、パロキセチン）のような神経系の薬剤；止血剤等、並びに薬剤的に許容される塩及びそのエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質類及びペプチド類は、ゲスト分子に特に好適である。好適な例としては、エリスロポエチン類、インターフェロン類、インスリン、モノクローナル抗体類、血液因子類、コロニー刺激因子類、成長ホルモン類、インターロイキン類、成長因子類、治療ワクチン類及び予防ワクチン類が挙げられる。第一水性液体流に添加する生物活性化合物の量は、典型的には、クロモニック材料及び封入された生物活性化合物の総重量を基準として、約０．１〜７０重量％の生物活性化合物の封入をもたらす量である。

薬物のようなゲスト分子は、クロモニック分子を水溶液に導入する前に、水性分散体含有溶液に溶解してもよい。好適な分散剤としては、アルキルホスフェート類、ホスホネート類、スルホネート類、スルフェート類、又はカルボキシレート類が挙げられ、長鎖飽和脂肪酸類又はアルコール類及びモノ又はポリ不飽和脂肪酸類又はアルコール類を含む。オレイルホスホン酸は、好適な分散剤の一例である。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、分散剤はゲスト分子の分散に役立ち、その結果ゲスト分子はクロモニック材料により多く封入され得ると考えられる。

クロモニック材料及びゲスト分子は、水溶性ポリマーの導入前に一緒に混合される場合が多い。ゲスト分子は、通常、第一水性液体流のクロモニック相内に含まれる。つまり、ゲスト分子は、通常、クロモニックナノ粒子内に封入され、第一水性液体流内の不連続クロモニック相に存在する。クロモニック材料を導入する前に、アルカリ性化合物をゲスト分子溶液に添加してよい。或いは、ゲスト分子及びクロモニック分子溶液を混合する前に、アルカリ性化合物をクロモニック分子溶液に添加してもよい。好適なアルカリ性化合物類の例としては、エタノールアミン、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウム、又は、モノアミン類、ジアミン類、トリアミン類又はポリアミン類のようなアミン類、が挙げられる。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、アルカリ性化合物類は、特に、クロモニック化合物が、上記の式Ｉ及びＩＩに記載したもののようなトリアジン化合物である場合、クロモニック化合物の溶解に役立つと考えられる。

この第一水性液体流は、多価陽イオンを有する溶解塩を含有する第二水性液体流と接触する。２つの流れは、平行層流配置で接触する。理論に束縛されるものではないが、第二水性液体流中の塩は、第一水性液体流に拡散し、クロモニックナノ粒子内を非共有結合的に架橋すると考えられる。第一水性液体流は琥珀色である場合が多いが、一方、第二水性液体流は無色透明である場合が多い。第一水性液体流と第二水性液体流の接触により、乳白色の外観を有し、架橋クロモニックナノ粒子を含有する混合液体流が形成される。つまり、架橋クロモニックナノ粒子は混合液体流内に分散している。混合液体流は、第一水性液体流より低粘度である場合が多い。架橋クロモニックナノ粒子（即ち、非共有結合的に架橋したクロモニックナノ粒子）は、架橋していないクロモニックナノ粒子に比べて、合体してより大きな粒子になる傾向が少ない。

図１は、所望により封入されたゲスト分子を含有してよい架橋クロモニックナノ粒子を形成するための実例となる装置１００の概略図である。装置１００は、第一端部１１１及び対向する第二端部１１２を有する細長い層流チャネル１１０を含む。第一チャネル入力１２１は、第一端部１１１に隣接し、第一水性液体流１２０の源と流体連通する。第一水性液体流は、上記のように、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む。この第一水性液体流はまた、クロモニック相内に任意のゲスト分子を含んでもよい。ゲスト分子は、典型的には、クロモニックナノ粒子のクロモニック材料内に封入される。第二チャネル入力１３１は、第一端部１１１に隣接し、第二水性液体流１３０の源と流体連通する。第二水性液体流１３０は、上記のように、多価陽イオンを有する塩溶液を含む。チャネル出力１４１は、第二端部１１２に隣接し、クロモニックナノ粒子受け器１４０と流体連通する。

第一チャネル入力１２１及び第二チャネル入力１３１は、ともに層流チャネル１１０と流体連通する。第一水性液体流１２０及び第二水性液体流１３０は、細長い層流チャネル１１０の長さに沿って平行層流で隣り合って流れ、第一水性液体流１２０及び第二水性液体流１３０の間に界面１５０が存在する。第一水性液体流１２０及び第二水性液体流１３０間の拡散は、界面１５０で生じる。

幾つかの実施形態では、第一水性液体流１２０は、層流チャネル１１０及びチャネル出力１４１に各々順次連結する複数の第一チャネル入力１２１のための供給路として機能し得る。同様に、これらの実施形態では、単一第二水性液体流１３０又は複数の第二水性液体流１３０から供給され得る複数の第二チャネル入力１３１が存在する場合がある。他の実施形態では、第二水性液体流１３０は、層流チャネル１１０及びチャネル出力１４１に各々順次連結する複数の第二チャネル入力１３１のための供給路として機能し得る。同様に、これらの実施形態では、単一第一水性液体流１２０又は複数の第一水性液体流１２０から供給され得る複数の第一チャネル入力１２１が存在する場合がある。複数の第一水性液体流入力１２１、複数の第二水性液体流入力１３１、複数の層流チャネル１１０、及び複数のチャネル出力１４１を有することにより、単位時間あたりに形成される架橋クロモニックナノ粒子の量が増加することができる。

図２は、ホスト材料として機能し得る架橋クロモニックナノ粒子を形成するための実例となる別の装置２００の概略図である。装置２００は、第一端部２１１及び対向する第二端部２１２を有する細長い層流チャネル２１０を含む。第一チャネル入力２２１は、第一端部２１１に隣接し、第一水性液体流２２０の源と流体連通する。第一水性液体流は、上記のように、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む。上記のような他の成分を、第一水性液体流に含んでもよい。２つの第二チャネル入力２３１は、第一端部２１１に隣接し、第二水性液体流２３０の源と流体連通する。第二水性液体流２３０は、上記のように、多価陽イオンを有する塩溶液を含む。第一チャネル入力２２１は、２つの第二チャネル入力２３１の間に配置される。チャネル出力２４１は、第二端部２１２に隣接し、クロモニックナノ粒子受け器２４０と流体連通する。

図２の第一水性液体流２２０は、層流チャネル２１０及びチャネル出力２４１に各々順次連結する複数の第一チャネル入力２２１のための供給路として機能し得る。同様に、これらの実施形態では、単一第二水性液体流２３０又は複数の第二水性液体流２３０から供給され得る複数の第二チャネル入力２３１が存在する。他の実施形態では、第二水性液体流２３０は、層流チャネル２１０及びチャネル出力２４１に各々順次連結する複数の第二チャネル入力２３１のための供給路として機能し得る。同様に、これらの実施形態では、単一第一水性液体流２２０又は複数の第一水性液体流２２０から供給され得る複数の第一チャネル入力２２１が存在する。複数の第一水性液体流入力２２１、複数の第二水性液体流入力２３１、複数の層流チャネル２１０、及び複数のチャネル出力２４１を有することにより、単位時間あたりに形成される架橋クロモニックナノ粒子の量が増加することができる。

第一水性液体流２２０及び第二水性液体流２３０は、細長い層流チャネル２１０の長さに沿って平行層流で隣り合って流れ、第一水性液体流２２０及び第二水性液体流２３０の間に界面２５０が存在する。第一水性液体流２２０及び第二水性液体流２３０間の拡散は、界面２５０で生じる。

本明細書で記載した装置１００、２００は、層流チャネル１１０、２１０中で２つの液体入力流が隣り合う平行層流であることを可能にする、任意の有用な物理的寸法を有してよい。層流チャネルの幅は０．０１〜１０ｃｍの範囲、深さは０．０１〜１０ｃｍの範囲であることが多い。層流チャネルの長さは、任意の好適な長さであってよい。幾つかの実施形態では、層流チャネルの長さは、少なくとも０．０１ｃｍ、少なくとも０．０５ｃｍ、少なくとも１ｃｍ、少なくとも２ｃｍ、又は少なくとも５ｃｍである。長さは、例えば、１００ｍ以下、５０ｍ以下、２０ｍ以下、１０ｍ以下、１ｍ以下、５００ｃｍ以下、２００ｃｍ以下、１００ｃｍ以下、５０ｃｍ以下、２０ｃｍ以下、又は１０ｃｍ以下であってよい。多くの実施形態では、層流チャネルの長さは０．０１ｃｍ〜１ｍの範囲、又は０．１ｃｍ〜１００ｃｍの範囲である。例証した液体入力流及び細長いチャネルは「Ｙ」字形を有するが、液体入力流及び細長いチャネルは、例えば、「Ｔ」字形又は細長い層流チャネル内で２つの液体入力流が隣り合う平行層流であることを可能にする任意の他の形状のような、任意の有用な形状を有してよい。例証した細長い層流チャネルは直線状の長さを有するよう図示されているが、細長い層流チャネルは、細長い層流チャネル内で２つの液体入力流が隣り合う平行層流であることを可能にする任意の形状を有してよい。幾つかの実施形態では、細長い層流チャネルは、例えば、「ジグザグ」形態又は蛇行形態のような非直線形状を有する。

第一及び第二水性液体流は、細長い層流チャネルに沿った層流を容易にする流速で、細長い層流チャネルに提供される（ポンプを介する場合が多い）。層流は、特定の特徴（低レイノルズ数）を有する２以上の液体流が単一流に合流し、それもまた低レイノルズ数を有する際、乱流混合なく互いに平行に流れる結果として生じる。細管中の液体の流れは層流である場合が多い。レイノルズ数は、当業者に既知である無次元液体流特性であり、「層」流は２１００以下のレイノルズ数と関連する場合が多い。多くの実施形態では、第一及び第二入力流並びに隣り合う平行層流のレイノルズ数は、少なくとも０．０１、少なくとも０．０５、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２又は少なくとも５である。レイノルズ数は、２０００以下、１５００以下、１０００以下、５００以下、２００以下、又は１００以下である場合が多い。例えば、レイノルズ数は、０．０１〜１０００の範囲、０．１〜１００の範囲、又は０．１〜１０の範囲であってよい。

層流が生じる条件下で、第二水性液体流中の多価陽イオンは、クロモニックナノ粒子を含有する第一水性液体流に拡散する。この拡散により、非共有結合的に架橋したクロモニックナノ粒子が形成される。つまり、非共有結合的架橋は、クロモニックナノ粒子中のクロモニック材料間で形成される。この方法は、架橋クロモニックナノ粒子を作製するための連続工程を提供する。この方法はまた、連続工程における表面積の容積に対する比を増加させることにより、流れていない拡散系バッチ工程に対して、第一水性液体流中でクロモニックナノ粒子を架橋する時間を低減することが見出されている。乱流混合した架橋バッチ工程又は乱流混合した架橋連続工程では、通常、離散粒子ではなく、樹状フロック又はロッドが生じるため、クロモニックナノ粒子の架橋のために実行可能な選択肢ではない。

出力液体流の一部である架橋クロモニックナノ粒子を、例えば、濾過、噴霧、又は他の手段により収集し、乾燥して連続相を除去することができる。

非共有結合的架橋に続いて、架橋クロモニックナノ粒子は表面改質剤と接触し、必要に応じてナノ粒子をより親水性、疎水性、生体適合性又は生物活性にすることができる。表面基は、架橋クロモニックナノ粒子の表面上に、単分子膜又は連続単分子膜を形成するのに十分な量で、存在する場合が多い。

表面改質基は、表面改質剤由来であってよい。概略的には、表面改質剤は、式Ａ−Ｂによって表すことができ、ここで、Ａ基は架橋クロモニックナノ粒子の表面に結合し得、またＢ基は所望の親水性、疎水性、又は生体適合性を与える適合化基である。適合化基は、粒子を比較的より極性に、比較的低極性に又は比較的非極性にするように選択してよい。

表面改質剤の好適な部類としては、炭素、硫黄及びリンの有機オキシ酸類、例えばアルキルカルボキシレート類、アルキルサルフェート類、アルキルスルホネート類、アルキルホスフェート類及びアルキルホスホネート類、グリコシドホスホネート類、これらの塩類、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

カルボン酸官能基を有する極性表面改質剤の代表的な例としては、化学構造ＣＨ_３Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＯＯＨを有するポリ（エチレングリコール）モノカルボン酸（式中、ｎは２〜５０の範囲である）又はこれらの塩類、及び、酸又は塩のいずれかの型の、化学構造ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＯＯＨを有する２−（２−メトキシエトキシ）酢酸又はこれらの塩類が挙げられる。

カルボン酸官能性を有する非極性表面改質剤の代表的な例としては、酸又は塩のいずれかの型の、オクタン酸、ドデカン酸、及びオレイン酸が挙げられる。オレイン酸のような、オレフィン性不飽和を含有するカルボン酸の場合、炭素−炭素二重結合は、Ｚ若しくはＥ立体異性体、又はこれらの混合物のいずれかとして存在し得る。

好適なリン含有酸類の例としては、酸又は塩のいずれかの型の、例えばオクチルホスホン酸、デシルホスホン酸、ドデシルホスホン酸、オクタデシルホスホン酸、オレイルホスホン酸を含むアルキルホスホン酸類及び化学構造ＣＨ_３Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＰＯ_３Ｈ_２（式中、ｎは２〜５０の範囲である）又はこれらの塩類を有するポリ（エチレングリコール）モノホスホン酸が挙げられる。オレイルホスホン酸のような、オレフィン性不飽和を含有するホスホン酸の場合、炭素−炭素二重結合は、Ｚ若しくはＥ立体異性体、又はこれらの混合物のいずれか、として存在し得る。

好適なリン含有酸類のさらなる例としては、オクチルホスフェート、ドデシルホスフェート、オレイルホスフェート、ジオレイルホスフェート、オレイルメチルホスフェートを含むリン酸モノエステル及びジエステル類のようなアルキルホスフェート類、並びに、化学構造ＣＨ_３Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２ＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｈ_２（式中、ｎが２〜５０の範囲である）又はこれらの塩類を有するポリ（エチレングリコール）モノリン酸が挙げられる。

幾つかの変形において、表面改質剤Ａ−ＢのＢ基はまた、追加の特定官能基（類）を含有し、クロモニックナノ粒子の親水性、疎水性、又は生体適合性をさらに調節することができる。好適な官能基としては、ヒドロキシル、カルボニル、エステル、アミド、エーテル、アミノ、及び四級アンモニウム官能基が挙げられるが、これらに限定されない。

生物適合性が望ましい場合、クロモニックナノ粒子は、グリコシドホスホネート類、例えばホスホン酸のグルコシド類、マンノシド類、及びガラクトシド類で表面改質してもよい。

幾つかの実施形態では、架橋クロモニックナノ粒子は封入された金属イオンを含有する（即ち、架橋クロモニックナノ粒子はゲスト金属イオンを含有する）。金属イオンは、架橋クロモニックナノ粒子を含有する分散体を基材の表面に適用する前又は後のいずれかに、当該技術分野で既知の還元方法を介して還元してよい。還元は、還元剤（例えば、トリス（ジメチルアミノ）ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化ホウ素アンモニウム）、電子ビーム（ｅビーム）処理、若しくは紫外線（ＵＶ）光を用いて達成し得る。金属イオンを還元した後、コーティング層を乾燥し、金属製ナノ粒子のみが上記基材上に残存するようクロモニック材料並びに水溶性ポリマーを除去してよい。この方法を使用して、基材表面上で実質的に等間隔で離間する球状金属性ナノ粒子を製造できる。コーティング層の乾燥は、水性コーティングを乾燥させるために好適な任意の手段を用いて達成できる。有用な乾燥方法は、コーティングに損傷を与えない、又はコーティング若しくは適用中に付与されるコーティング層の配向を著しく崩壊させない。

水溶性ポリマーは、架橋クロモニックナノ粒子（金属性又は金属ナノ粒子を含有する）のみが離散（discreet）ナノ粒子として基材上に残存するよう除去してよい。例えば、高濃度の水溶性ポリマーは、架橋クロモニックナノ粒子間の間隔を増加させる傾向がある。有利なことに、相が分離する他の系（例えば、ポリマー−ポリマー系）とは異なり、水溶性ポリマーは、架橋クロモニックナノ粒子から容易に除去することができる。例えば、水溶性ポリマーは、水溶性ポリマーが分解する温度よりも高いが、クロモニック材料が分解する温度よりも低い温度に加熱することにより（例えば、約２００℃〜３５０℃に加熱することにより）除去することができる。

クロモニック材料は、分解するまで加熱する（例えば、約３００℃を超える温度に加熱する）ような任意の手段を用いて除去することができる。或いは、基材がガラスである場合、クロモニック材料は塩基溶液で除去することができる。或いは、クロモニック材料は（例えば、プロトン化又はアミド化により（つまり、ジアミンとの反応により）、又は約２５０℃に加熱することによりアンモニウム塩類を熱分解することによって）不溶化することができ、水溶性ポリマーは水で除去することができる。

金属性クロモニックナノ粒子は、医学画像、光スイッチング装置、光通信システム、赤外線検出器、赤外線遮蔽装置、化学センサ、受動太陽放射収集又は偏向装置（passive solar radiation collection or deflecting devices）等のような多様な用途に使用できる。

幾つかの架橋クロモニックナノ粒子は、封入された生物活性化合物を含有する（即ち、生物活性化合物はゲスト分子である）。封入された生物活性化合物は、その後、架橋クロモニックナノ粒子から制御された方式で放出することができる。薬物（即ち、薬剤的に活性な成分）は、生物に対して治療効果をもたらすことを意図し、特に有用なゲスト分子である。任意の好適な種類の薬物を、架橋クロモニックナノ粒子内に封入することができるが、特に好適な薬剤としては、固体剤形として処方される場合に相対的に不安定なもの、胃の低ｐＨ条件によって悪影響を受けるもの、胃腸管中の酵素への曝露により悪影響を受けるもの、及び持続放出又は制御放出を介して患者に提供されることが望ましいものが挙げられる。

架橋クロモニックナノ粒子は、封入された薬物を特定の環境条件から選択的に保護し、次いで他の環境条件下で薬物を制御可能に放出することができる。動物に投与した場合、架橋クロモニックナノ粒子は胃の酸性条件で安定である場合が多いが、腸の非酸性条件に進んだ際（即ち、ｐＨ変化の結果として）又は小腸の管腔を通じて血流中に輸送された際ゲスト分子を放出する。幾つかの実施形態では、薬物を封入するクロモニック材料は、酵素的分解から薬物を保護することができる。

架橋クロモニックナノ粒子は、混合剤形中の異なる薬物間の不都合な相互作用（例えば、化学反応）、単一薬物成分中の不都合な変化（例えば、オストワルド熟成又は粒子成長、結晶形態の変化）、及び／又は薬物と１つ以上の賦形剤間の不都合な相互作用を避けることができるように、ナノ粒子内の薬物分子を効率的に分離（即ち、封入）できる場合が多い。一例では、架橋クロモニックナノ粒子は、互いの存在下で通常不安定である２種の薬物を、安定な剤形に処方することを可能にする。別の例では、架橋クロモニックナノ粒子は、互いの存在下で通常不安定である薬剤と賦形剤を、安定な剤形に処方することを可能にする。

大きな粒子（例えば、粒径が数ミリメートル程度）を調製してもよいが、架橋クロモニックナノ粒子の中央粒径は、典型的には大きさが１０００ｎｍ未満、通常５００ｎｍ未満、場合によっては１００ｎｍ未満である。幾つかの実施形態では、架橋クロモニックナノ粒子は、１０〜１０００ｎｍの範囲、５０〜１０００ｎｍの範囲、１００〜１０００ｎｍの範囲、１００〜８００ｎｍの範囲、１００〜５００ｎｍの範囲、又は１００〜４００ｎｍの範囲の平均粒径を有する。特定の場合、１μｍを超える粒子が望ましい場合もある。これらの粒径は、特定の酵素の存在のため腸内では不安定な薬剤を、経口送達するのに望ましい場合がある。かかる薬剤の例としては、タンパク質、ペプチド、抗体、及び体内の酵素プロセスに特に感受性であり得る他の生物学的分子が挙げられる。このような場合、これらの小さな粒子は、腸壁に直接取り込まれる場合があり、その結果、粒子は主に腸障壁を通過後に溶解し、腸環境に曝露される感受性薬物の量が最低限に抑えられる。粒子は、典型的には、球状が一般的な形状であるが、針状、円筒形、又は平面のような他の任意の好適な形状であってもよい。

薬物のような、封入されたゲスト分子は、一価陽イオン又は界面活性剤のような他の非イオン性化合物の水溶液中に放出され得る。典型的な一価陽イオンとしては、ナトリウムイオン又はカリウムイオンが挙げられる。ゲスト分子を放出するのに必要な一価陽イオンの濃度は、ナノ粒子内に含まれるクロモニック材料の種類及び量に依る。ゲスト分子を完全に放出するために、クロモニック材料中のカルボキシ基のモル量に比べて過度のモル量の一価陽イオンが存在する場合が多い。

ゲスト分子の放出速度はまた、架橋に用いる多価陽イオンの種類及び量を調節することによっても制御可能である。二価陽イオンはマトリックスを架橋するのに十分であるが、より高い価数の陽イオンは、さらに架橋し、放出速度を遅くする。価数に加えて、放出速度もまた特定の陽イオンの種類に依存する場合がある。例えば、非配位性二価陽イオン（例えば、マグネシウム）は一般に、遊離電子対との配位結合を形成できる空の電子軌道を有する配位性二価陽イオン（例えばカルシウム又は亜鉛）よりも放出を速める。

クロモニックナノ粒子内のクロモニック材料の架橋剤として、様々な種類の陽イオンを、平均陽イオン価数が整数ではないように混合してよい。具体的には、二価及び三価陽イオンの混合物を架橋剤として使用することにより、全て二価陽イオンを使用した場合よりもゲスト分子の放出速度が緩徐になる場合が多い。時間とともに全てのゲスト分子が放出され得るが、特定の用途では、ゲスト分子の一部のみ放出されることが望ましい場合がある。放出されるゲスト化合物の総量が、それらが置かれる環境に依存して変動するように、クロモニック材料及び多価陽イオンの種類及び量は調節することができる。幾つかの実施形態では、架橋クロモニックナノ粒子は酸性溶液中でゲスト分子を放出しないため、酸感受性ゲスト分子を分解から保護する。

流体装置を製造するための全ての溶媒、試薬及び消耗品は、特に指定しない限り、アルドリッチ・ケミカル社（ミルウォーキー（Milwaukee）、ウィスコンシン州）から入手した。

全ての百分率及び量は、特に指定しない限り重量による。本明細書で使用する時、「ＨＰＭＣ」とは、約１０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。

「精製水」とは、ＥＭＤケミカルズ社（EMD Chemicals, Inc.）、（ニュージャージー州ギブスタウン（Gibbstown））から取引名称「オムニソルブ（OMNISOLVE）」として入手可能な水を指す。

２つの入力及び１つの出力を備えるＹ字形チャネルから成る流体装置は、３層から成る積み重ねアセンブリであった。最上層及び底層は、長さ１５．９ｃｍ（６．２５インチ）、幅６．３ｃｍ（２．５インチ）、厚さ０．９５ｃｍ（０．３７５インチ）であり、ポリカーボネート（レキサン（Lexan）、プラスチックス・インターナショナル（Plastics International）、（ミネソタ州イーデンプレーリー（Eden Prairie））から入手可能）で製造した。中間層は、長さ１５．９ｃｍ（６．２５インチ）、幅６．３ｃｍ（２．５０インチ）、厚さ０．３８ｃｍ（０．１５インチ）であり、ダウ・コーニング・シルガード１８３（Dow Corning Sylgard 183）（ダウ・ケミカル（Dow Chemical Co.）、（ミシガン州ミッドランド（Midland））から入手可能）を用いて製造した。底層は、長さ２ｃｍ（０．７９インチ）、深さ０．３ｃｍ（０．１２インチ）及び幅０．１ｃｍ（０．０３９４インチ）で、導入角４５°である、「Ｙ」の２つの入力部を備えるＹ字形チャネルを有するよう機械加工した。２つの入力流が合流した後の共通チャネルは、長さ１０ｃｍ（３．９４インチ）、深さ０．３ｃｍ（０．１２インチ）、及び幅０．１ｃｍ（０．０３９４インチ）であった。最上層は、剛性キャッピング層として機能した。それはまた、取り付けアセンブリ（fitting assembly）（ペルフルオロ−アルコキシアルカン（ＰＦＡ）で製造した）を備える入力及び出力穴を含んでいた。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）で製造した管材料を使用して、装置の内外に流体を輸送した。装置全体を圧力封止し、３層全てをともに保持するボルトを用いて漏れを除いた。８つのボルトを、互いに３．８ｃｍ（１．５インチ）離れ、Ｙ入力の中央から１．３ｃｍ（０．５インチ）離れて位置する９番目のボルトを有して、縁部から１．６ｃｍ（０．６２５インチ）離れた位置に配置した。

装置を通る流動は、圧力駆動であり、２つの異なる大きさのシリンジ（内径４．５ｍｍのＮｏｒｍ Ｊｅｃｔ１．０ｍＬ（シリンジＡ）及び内径２０．０ｍｍのＮｏｒｍ Ｊｅｃｔ２０．０ｍＬ（シリンジＢ）、ドイツ、ツットリンゲン（Tuttlingen）のヘンケ・サス・ウォルフ社（Henke Sass Wolf GMBH）から入手可能）を装備したシリンジポンプ（６〜１０個のラックを備えるＨＡ２０００Ｗ／１０ 注入／引出ポンプ、ＰＨＤ２０００シリーズ、ハーバード・アパラタス（Harvard Apparatus）（マサチューセッツ州ホリストン（Holliston））製）を用いて制御した。シリンジＡを用いて、クロモニック／ＨＰＭＣ分散体（即ち、第一水性液体流）を注入し、シリンジＢを塩溶液（即ち、第二水性液体流）とともに用いた。流速は、内径４．５ｍｍのシリンジを基準として、０．０１ｍＬ／分に設定した。これにより、滞留時間が約１．５分、全体の平均速度が約６．７ｃｍ／分、及びチャネル内のレイノルズ数が約１となった。

（実施例１）：架橋クロモニックナノ粒子
クロモニック化合物（水中３３％）をともに攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨを液滴添加し、クロモニック化合物を完全に溶解させることにより、式ＸＶＩのクロモニック化合物の水溶液を調製した。次いで、このクロモニック溶液の一部を溶解ＨＰＭＣの水溶液（２５％溶液）に添加した。より具体的には、第一水性液体流は、クロモニック材料（０．０６３８ｇの３３％溶液）及びＨＰＭＣ（５．１ｇの２５％溶液）を含有した。次いで、使用前１５分間、機械的攪拌器を用いてこの混合物を攪拌した。

架橋溶液は精製水（２０ｍＬ）中１０％ＺｎＣｌ_２であった。本明細書で記載した流体装置を用いて１０分間処理した後、収集した生成物を粒径分析器（モデルＺＥＮ３６００、マルバーン・インスツルメンツ（Malvern Instruments）（マサチューセッツ州サウスボロ（Southborough））から入手可能）を用いて特徴付けた。架橋クロモニックナノ粒子の平均粒径はおよそ３９８ｍｍであった。

（実施例２）：インスリンが封入された架橋クロモニックナノ粒子
クロモニック化合物（水中３３％）をともに攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨを液滴添加し、クロモニック化合物を完全に溶解させることにより、式ＸＶＩのクロモニック化合物の水溶液を調製した。次いで、必要に応じて精製水中の塩酸（１Ｎ）を添加し、クロモニック溶液のｐＨを〜７．０に調節した。まず、精製水中のウシインスリン（１．６５％）の一部と水性オレイルホスホン酸の（３％）一部をともに混合し、続いて、１Ｎ塩酸又は水性ＮａＯＨ（５％）のいずれかを用いて、得られた溶液のｐＨを〜７．０に調節することにより、ウシ膵臓由来のインスリン溶液を調製した。インスリン混合物の一部を、予め調製したクロモニック混合物に添加した。次いで、このインスリン／クロモニック混合物の一部を、ＨＰＭＣの水溶液（２５％）に添加し、使用前に１５分間機械的に攪拌した。より具体的には、第一水性液体流は、クロモニック相中にクロモニック材料（２９．８％水溶液、２．５％）とインスリン（４４．２ｍｇインスリン／ｇクロモニック）及び水性オレイルホスホン酸（精製水中３％、１００μｌ）、連続水溶性ポリマー相としてＨＰＭＣ（２５％水溶液、３０．１ｇ）を含有した。

架橋溶液は、精製水（２０ｍＬ）中１０％ＺｎＣｌ_２であった。本明細書で記載した流体装置を用いて１０分間処理した後、収集した生成物を粒径分析器（モデルＺＥＮ３６００、マルバーン・インスツルメンツ（Malvern Instruments）（マサチューセッツ州サウスボロ（Southborough））から入手可能）を用いて特徴付けた。架橋クロモニックナノ粒子の平均粒径はおよそ３９８ｍｍであった。

本発明は、上記特定の実施例に制限されるとみなすべきではなく、添付の特許請求の範囲で明確に提示したように、本発明のあらゆる態様を網羅していると理解すべきである。様々な修正、同等の方法、並びに、本発明を適用可能である多くの構造は、本発明が対象とする技術分野の当業者が本発明の明細書を検討することにより、容易に明らかになるであろう。

本発明が属する技術分野において通常の技術を有する者が本発明をいかに作製し使用するかをよりたやすく理解するよう、図面を参照しながらそれらの代表的な実施形態を詳細に記載する。

架橋クロモニックナノ粒子を形成するための実例となる装置の概略図。 架橋クロモニックナノ粒子を形成するための別の実例となる装置の概略図。

Claims (20)

1. 連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む第一水性液体流を準備する工程と、
   多価陽イオンを含む塩溶液を含む第二水性液体流を準備する工程と、
   平行層流で前記第一水性液体流と前記第二水性液体流とを接触させ、前記クロモニック材料と前記多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成する工程と、を含む架橋クロモニックナノ粒子の製造方法。
2. 前記接触工程が、細長い層流チャネル内において、平行層流で前記第一水性液体流と前記第二水性液体流とを接触させ、前記クロモニック材料と前記多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記接触工程が、第一端部及び対向する第二端部を有する細長い層流チャネル、前記第一端部に隣接し、第一水性液体流源と流体連通する第一チャネル入力、前記第一端部に隣接し、第二水性液体流源と流体連通する第二チャネル入力、並びに前記第二端部に隣接し、架橋クロモニックナノ粒子受け器と流体連通するチャネル出力を準備することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記接触工程が、平行層流で前記第一水性液体流と前記第二水性液体流とを接触させ、前記クロモニック材料と前記多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、１００〜１０００ｎｍの範囲の平均粒径を有する架橋クロモニックナノ粒子を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記接触工程が、平行層流で前記第一水性液体流と前記第二水性液体流とを接触させ、前記クロモニック材料と前記多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、１００〜４００ｎｍの範囲の平均粒径を有する架橋クロモニックナノ粒子を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
6. 薬物をさらに含む第一水性液体流を準備する、請求項１に記載の方法。
7. 金属イオンをさらに含む第一水性液体流を準備する、請求項１に記載の方法。
8. インスリンをさらに含む第一水性液体流を準備する、請求項１に記載の方法。
9. 前記接触工程が、細長い層流チャネル内において、０．０１〜１０００の範囲のレイノルズ数を有する平行層流で前記第一水性液体流と前記第二水性液体流とを接触させ、前記クロモニック材料と前記多価陽イオンとを非共有結合的に架橋させ、架橋クロモニックナノ粒子を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
10. 第一端部及び対向する第二端部を有する細長い層流チャネルと、
    前記第一端部に隣接し、連続水溶性ポリマー相及び不連続クロモニック材料相を含む第一水性液体流源と流体連通する第一チャネル入力と、
    前記第一端部に隣接し、多価陽イオンを含む塩溶液を含む第二水性液体流源と流体連通する第二チャネル入力と、
    前記第二端部に隣接し、架橋クロモニックナノ粒子受け器と流体連通するチャネル出力と、を含む架橋クロモニックナノ粒子製造装置。
11. 前記第一チャネル入力が２つ以上の第一チャネル入力を含む、請求項１０に記載の装置。
12. 前記第二チャネル入力が２つ以上の第二チャネル入力を含む、請求項１０に記載の装置。
13. 前記第一水性液体流源がさらに薬物を含む、請求項１０に記載の装置。
14. 前記第一水性液体流源がさらに金属を含む、請求項１０に記載の装置。
15. 前記第一水性液体流源がさらにインスリンを含む、請求項１０に記載の装置。
16. 前記第一水性液体流源及び前記第一チャネル入力と流体連通する第一水性液体流ポンプをさらに含む、請求項１０に記載の装置。
17. 前記第二水性液体流源及び前記第二チャネル入力と流体連通する第二水性液体流ポンプをさらに含む、請求項１０に記載の装置。
18. 前記装置が複数の第一チャネル入力、複数の第二チャネル入力、複数の細長い層流チャネル、及び複数のチャネル出力を有する、請求項１０に記載の装置。
19. 前記複数の第一チャネル入力が各々、共通の前記第一水性液体流源と流体連通する、請求項１８に記載の装置。
20. 前記複数の第二チャネル入力が各々、共通の前記第二水性液体流源と流体連通する、請求項１８に記載の装置。

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