JP2009534344A - シグマ（σ）受容体を阻害するスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より具体的には、スピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体、そのような化合物を調製するプロセス、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、治療および予防におけるそれらの使用、具体的には、精神病を処置するためのそれらの使用に関連する。さらに具体的には、本発明は、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である一群の構造的に異なるスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体を見出している。

Description

（発明の分野）
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より具体的には、いくつかのスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体、そのような化合物を調製するプロセス、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、治療および予防におけるその使用、具体的には、精神病を処置するためのそれらの使用に関連する。

（発明の背景）
新しい治療剤についての探索は、近年では、標的疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をより良く理解することによって大きく助けられている。これらのタンパク質の１つの重要なクラスが、シグマ（σ）受容体、すなわち、オピオイドの不快作用、幻覚誘発作用および心臓刺激作用に関連づけられ得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体のリガンドが、精神病および運動障害（例えば、ジストニーおよび遅発性ジスキネジア、ならびに、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に付随する運動障害など）の処置において、また、パーキンソン病において有用であり得るという証拠がもたらされている（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、非特許文献１）。既知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは臨床的には精神病の処置において効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．、Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．、非特許文献２）。シグマ結合部位は優先的な親和性をある種のオピアート（ベンゾモルファン類）の右旋性異性体（例えば、（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシンおよび（＋）ペンタゾシンなど）について有し、また、いくつかの催眠薬（例えば、ハロペリドールなど）についてもまた有する。

シグマ受容体には、少なくとも２つのサブタイプがあり、そのようなサブタイプはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体によって識別することができる。ＳＫＦ１００４７はシグマ１（σ−１）部位についてはナノモル濃度の親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位についてはマイクロモル濃度の親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプについて類似する親和性を有する。内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンが、内因性のシグマリガンドの１つであると示唆されている。シグマ部位媒介薬物の考えられる作用には、グルタミン酸受容体機能の調節、神経伝達物質応答、神経保護、行動および認知が含まれる（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ら、非特許文献３）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜エレメントであることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告される様々な薬物が、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ら、非特許文献４）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、その存在が、これら３つの系の間を結びつけるものとして働き得るという可能性を示唆している。

シグマ受容体に対する薬理学的活性（効果的および選択的の両方である）を有し、かつ、良好な「薬能」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排出に関連づけられる良好な薬学的特性を有する化合物を見出すことが依然として求められている。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９、１、７ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９２、１３：８５−８６ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６、９３：８０７２−８０７７

（発明の概要）
本発明者らは、今回、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である一群の構造的に異なるスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体を見出している。

本発明は、一般式Ｖ：

（式中、
ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
Ｒ^２は、水素；Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和、直鎖または分岐、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
に関する。

具体的には、Ｒ^２が、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成するとき、このことは、一般式Ｉの化合物が、一般式Ｘａ（式中、ｑは１または２である）による化合物：

になることを意味する。

本発明の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、Ｈ、Ｃ_６Ｈ_５またはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）：

（式中、
ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）、アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜１８アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アリールもしくはアルキル−アリール（置換または非置換である）；ヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール（置換または非置換である）；シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
に関する。

好ましくは、上記のただし書きは一部またはすべてが同様にこの実施形態にも適用される。

本発明に関連して、脂肪族基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）には、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。

本発明に関連して、アルキル基は、非置換であり得るか、または、一置換もしくは多置換され得る飽和した直鎖または分岐の炭化水素を意味するとして理解される。他方で、アルケニル基およびアルキニル基は、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３のような基を包含し、一方、飽和アルキルは、例えば、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２−ＣＨ_３を包含する。これらの基において、Ｃ_１〜２アルキルはＣ１−またはＣ２−アルキルを表し、Ｃ_１〜３アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキルを表し、Ｃ_１〜４アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表し、Ｃ_１〜５アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−アルキルを表し、Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−アルキルを表し、Ｃ_１〜７アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−アルキルを表し、Ｃ_１〜８アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−アルキルを表し、Ｃ_１〜１０アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アルキルを表し、Ｃ_１〜１８アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、置換されると、同様に、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３またはＣＨ_２ＯＨなどである。

本発明の関連において、シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または、一置換もしくは多置換され得る、（ヘテロ原子を環に有しない）飽和および不飽和（しかし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味するとして理解される。さらに、Ｃ_３〜４シクロアルキルはＣ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ_３〜５シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ_３〜７シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ_３〜８シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ_４〜５シクロアルキルはＣ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ_４〜６シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ_４〜７シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ_５〜６シクロアルキルはＣ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ_５〜７シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、一または多置換（好ましくは、一置換）されたシクロアルキルもまた、そのシクロアルキルが芳香族系でない限り、シクロアルキルの用語に特に含まれる。シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および、同様にアダマンチルである。

本発明の関連において、アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル基（上記参照）がＣ_１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ_１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−シクロアルキルは、１つのシクロアルキル基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ_２）_ｎ（例えば、（ＣＨ_２）_１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−シクロアルキルはまた、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロアルキルとして表すことができる。例として、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロプロピル、（ＣＨ_２）_１〜６−２−メチルシクロプロピル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロプロピルメチル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロブチル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロペンチル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロペンチルメチル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロヘキシル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロヘプチル、（ＣＨ_２）_１〜６−シクロオクチルおよび（ＣＨ_２）_１〜６−アダマンチルが挙げられる。

アルキル基または脂肪族基との関連において、別途定義しない限り、本発明の関連での、置換されたという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＳＨまたはＯＨによる少なくとも１つの水素基の置換を意味するとして理解され、「一置換された」基（１回置換された基）または「多置換された」基（２回以上置換された基）を包含する。「多置換された」は、置換が、同じ置換基または異なる置換基により、異なる原子および同じ原子の両方において数回起こること、例えば、ＣＦ_３の場合でのように同じＣ原子において３回、または、例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨＣｌ_２の場合でのように異なる場所において３回起こることを意味するとして理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、または、この選択肢が満たされないとき、「置換されていない」のいずれかを意味する。

用語（ＣＨ_２）_３〜６（アルキレン）は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ_２）_１〜６は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ_２）_１〜４は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ_２）_４〜５は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を意味するとして理解されよう；など。

アリール基は、少なくとも１つの芳香族環を有し、しかし、ヘテロ原子を環の１つだけにおいてさえ有しない環系を意味するとして理解される。例として、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル基（特に、９Ｈ−フルオレニル基またはアントラセニル基）が挙げられ、これらは非置換であり得るか、あるいは、一置換または多置換され得る。

本発明の関連において、アルキル−アリールは、アリール基（上記参照）がＣ_１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ_１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−アリールは、１つのアリール基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ_２）_ｎ（例えば、（ＣＨ_２）_１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−アリールはまた、（ＣＨ_２）_１〜６−アリールとして表すことができる。例として、（ＣＨ_２）_１〜６−フェニル（例えば、ベンジル）または（ＣＨ_２）_１〜６−ナフチルが挙げられる。

ヘテロシクリル基は、複素環式環系、すなわち、窒素、酸素および／またはイオウからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を環に含有し、同様に一または多置換され得る飽和または不飽和の環を意味するとして理解される。ヘテロアリールの群から挙げることができる例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンがある。

本発明の関連において、アルキル−ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基（上記参照）がＣ_１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ_１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−ヘテロシクリルは、１つのヘテロシクリル基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ_２）_ｎ（例えば、（ＣＨ_２）_１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−ヘテロシクリルはまた、（ＣＨ_２）_１〜６−ヘテロシクリルとして表すことができる。例として、（ＣＨ_２）_１〜６−フラン、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾフラン、（ＣＨ_２）_１〜６−チオフェン、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾチオフェン、（ＣＨ_２）_１〜６−ピロール、（ＣＨ_２）_１〜６−ピリジン、（ＣＨ_２）_１〜６−ピリミジン、（ＣＨ_２）_１〜６−ピラジン、（ＣＨ_２）_１〜６−キノリン、（ＣＨ_２）_１〜６−イソキノリン、（ＣＨ_２）_１〜６−フタラジン、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾチアゾール、（ＣＨ_２）_１〜６−インドール、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾトリアゾール、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾジオキソラン、（ＣＨ_２）_１〜６−ベンゾジオキサン、（ＣＨ_２）_１〜６−カルバゾールおよび（ＣＨ_２）_１〜６−キナゾリンが含まれる。

アリールもしくはアルキル−アリール、シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルとの関連において、置換されたとは、別途定義しない限り、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、ＮＲ_ｘＲ_ｙ（式中、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは独立して、Ｈ、または、飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換でのＣ_１〜６アルキルのいずれかである）；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換でのＣ_１〜６アルキル；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（アルコキシ）；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアリールもしくはアルキル−アリール；置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルによる、アリールもしくはアルキル−アリール、シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルの環系の置換を意味するとして理解される。「置換された」には、「一置換された」基（１回置換された基）または「多置換された」基（２回以上置換された基）が含まれる。「多置換された」は、置換が、同じ置換基または異なる置換基により、異なる原子および同じ原子の両方において数回起こることを意味するとして理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、または、この選択肢が満たされない場合、「置換されていない」のいずれかを意味する。

用語「塩」は、イオン形態を取るか、または、電荷を帯び、対イオン（カチオンまたはアニオン）との対を形成するか、または、溶解状態にある、本発明に従って使用される活性な化合物の任意の形態を意味するとして理解されよう。このことによって、他の分子およびイオンとの活性な化合物の複合体（具体的には、イオン相互作用を介して複合体形成する複合体）もまた理解されよう。

用語「生理学的に許容され得る塩」は、本発明の関連では、処置のために適切に使用されるならば、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用または適用される場合、生理学的に耐えられる任意の塩を意味する（大抵の場合、毒性でないこと、特に、対イオンにより引き起こされないこと意味する）。

これらの生理学的に許容され得る塩はカチオンまたは塩基により形成することができ、本発明の関連では、アニオンとして、本発明に従って使用される化合物の少なくとも１つ、通常の場合には、（脱プロトン化された）酸と、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用されるならば、生理学的に耐えられる少なくとも１つのカチオン（好ましくは、無機カチオン）との塩を意味するとして理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、同様に、ＮＨ４との塩も好ましく、しかし、具体的には、（モノ）ナトリウム塩もしくは（ジ）ナトリウム塩、（モノ）カリウム塩もしくは（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩が好ましい。

これらの生理学的に許容され得る塩はまた、アニオンまたは酸により形成することができ、本発明の関連では、カチオンとして、本発明に従って使用される化合物の少なくとも１つ、通常の場合には、例えば、窒素においてプロトン化された化合物と、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用される場合、生理学的に耐えられる少なくとも１つのアニオンとの塩を意味するとして理解される。このことによって、本発明の関連では、生理学的に耐えられる酸により形成される塩、すなわち、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用される場合、生理学的に耐えられる無機酸または有機酸との特定の活性な化合物の塩が特に理解される。特定の酸の生理学的に耐えられる塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩がある。

本発明の化合物は結晶形態であり得るか、あるいは、遊離化合物または溶媒和物のいずれかとしてであってよい。そのような形態は本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の様々な方法がこの分野では一般に知られている。好適な溶媒和物は、医薬的に許容され得る溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、本発明によれば、特に水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含めて、本発明による活性な化合物の任意の形態（この場合、この化合物が、非共有結合性の結合を介して別の分子（最も起こり得るのは、極性溶媒）を溶媒和物に結合している）を意味するとして理解しなければならない。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである化合物はどれも、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」はその最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそのような誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者には容易に見出され、これらには、分子に存在する官能基に依存して、また、限定されることなく、本発明の化合物の下記の誘導体が含まれる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミド。所与の作用する化合物のプロドラッグを製造する広く知られている方法の様々な例が当業者には知られており、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”（Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、２００２年４月）に見出され得る。

別途言及されない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは、^１３Ｃまたは^１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置換、あるいは、^１５Ｎが濃縮された窒素を除いて本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内である。

式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容され得る形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容され得る形態によって、とりわけ、通常の医薬添加物（例えば、希釈剤および担体など）を除いて、医薬的に許容され得るレベルの純度を有すること、および、通常の投薬量レベルで毒性であると見なされる物質を何ら含まないことが意味される。薬物物質についての純度レベルは好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが９５％を超えている。

用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物がシグマ受容体についての特に選択的なリガンドである本発明の化合物の特性を示し、この特性により、本発明において記載される式（Ｉ）の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用され得ること（例えば、放射性リガンドが置き換えられること）、また、同様に、シグマ受容体に関連づけられる生理学的作用をモデル化するためにも使用され得ることが暗示される。

上記された式（Ｉ）によって表される本発明の化合物には、キラル中心の存在に依存するエナンチオマー、または、多重結合の存在に依存する異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）が含まれる場合がある。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー、および、これらの混合物は本発明の範囲内である。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式Ｉａを有する：

（式中、
ｎは０または１から選択され；
ｐは１または２から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜１８アルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式Ｉａを有する：

（式中、
ｎは０または１から選択され；
ｐは１または２から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩを有する：

（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩＩを有する：

（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩａまたは一般式ＩＩｂのいずれか１つを有する：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩｂのいずれか１つを有する：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５から選択され、特に、Ｒ^１がＣＨ_３から選択されることを特徴とする。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜６−アリール、場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜６アルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１０脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；（ＣＨ_２）_１〜４−アリール（置換または非置換である）；（ＣＨ_２）_１〜４−ヘテロアリール（置換または非置換である）から選択され、
より好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１０アルキル；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜４−アリール；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜４−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、結合した窒素と一緒になって、シクロアルキル−スピロ複合体を形成し、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成することを特徴とする。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、下記の化合物：
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１）（２）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（４）（５）
３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（６）（７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（８）（９）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１０）（１１）
１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１２）（１３）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１４）（１５）
１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１６）（１７）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（１８）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２０）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２１）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２２）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２３）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２５）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２８）
１’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２９）
３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３０）
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］（３１）、または
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３４）；
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
から選択されることを特徴とする。

本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＶを有する：

（式中、
ｎは０または１から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、
Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：

を形成する）。

好ましくは、下記のただし書きが適用される：
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＶａまたは一般式ＩＶｂのいずれか１つを有する：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択される）。

好ましくは、下記のただし書きが適用される：
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の好ましい実施形態において、一般式ＩＶによる本発明による化合物は、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５から選択され、特に、Ｒ^１がＣＨ_３から選択されることを特徴とする。

一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）から選択されることを特徴とする。

一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。

一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ^２が、Ｃ_４〜１２アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、好ましくは、Ｃ_４〜１０アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、最も好ましくは、Ｃ_４〜１０アルキル（飽和で、直鎖で、置換または非置換である）から選択されることを特徴とする。

一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、下記の化合物：
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］（３２）、
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３５）、または、

場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
から選択されることを特徴とする。

一般に、プロセスが下記において実験の部で記載される。出発物質は市販されているか、または、従来の方法によって調製することができる。

得られた反応生成物は、所望により、常套の方法（例えば、結晶化およびクロマトグラフィなど）によって精製することができる。本発明の化合物を調製するための上記プロセスが立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は常套の技術（例えば、分取クロマトグラフィなど）によって分離することができる。キラル中心が存在するとき、そのような化合物はラセミ形態で調製される場合があるか、あるいは、個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成または分割のいずれかによって調製することができる。

１つの好ましい医薬的に許容され得る形態が、医薬組成物におけるそのような形態を含めて、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオン成分および溶媒成分もまた非毒性である必要がある。本発明の化合物は種々の多型形態を示す場合があり、本発明はすべてのそのような形態を包含することが意図される。

より広い態様において、本発明はまた、一般式Ｖによる化合物（式Ｉの化合物を包含する）：

（式中、
ｍ^＊は１または２から選択され、ｐ^＊は１または２から選択され、ｍ^＊＋ｐ^＊は２または３のいずれかであり；
ｎ^＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ_１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）；Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６アルキル−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６アルキル−ＣＮ（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ^１ａから選択され、
ただし、Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成すし；
Ｒ^２ａは、水素、Ｃ_１〜１８アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アリールもしくはアルキル−アリール（置換または非置換である）；ヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール（置換または非置換である）；シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
からなる一群を示す。

本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５またはＨであるならば、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が１であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_３であるとき、ＸはＨでなくてもよく、一方、Ｙはフェニルである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、
Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、Ｈ、Ｃ_６Ｈ_５またはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

式Ｉの範囲を特にＸおよびＹに関して超える一般式Ｖによる化合物の製造プロセスは、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４３８−４４８、または、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４９２３−４９３０（これらは本明細書に参考により完全に含まれる）から同様に由来され得る。

本発明の別の関連する、より広い態様は、一般式Ｖ）：

（式中、
ｍ^＊は１または２から選択され、ｐ^＊は１または２から選択され、ｍ^＊＋ｐ^＊は２または３のいずれかであり；
ｎ^＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ^１ａから選択され、
ただし、Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ^２ａは、水素、Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
である。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が１であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_３であるとき、ＸはＨでなくてもよく、一方、Ｙはフェニルである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、Ｈ、Ｃ_６Ｈ_５またはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明のより広い態様の好ましい実施形態は、下記の一般式Ｖ：

（式中、
ｍ^＊は１であり、ｐ^＊は１または２から選択され、ｍ^＊＋ｐ^＊は２または３のいずれかであり；
ｎ^＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ^１ａから選択され、
ただし、Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ^２ａは、水素、Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
である。

本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｃ_２〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。

本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない。

別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではない。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、Ｈ、Ｃ_６Ｈ_５またはＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ_２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。

好ましくは、式Ｖによるこれらの化合物は下記の式ＩＶによって記述される：

（式中、ｎ^＊、ｐ^＊、Ｘ、ＹおよびＲ^２ａは、上記で記載されたのと同じ意味を有する）。

本発明の別の態様は、本発明による化合物またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物に関連する。従って、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルと一緒に含む、患者に投与するための医薬組成物を提供する。

医薬組成物の例には、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体組成物（錠剤、ピル、カプセル、顆粒など）または液体組成物（溶液、懸濁物またはエマルジョン）が含まれる。

１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体のいずれかであっても、経口形態である。経口投与のための好適な服用形態物は、錠剤、カプセル、シロップまたは溶液とすることができ、この分野で知られている従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、錠剤化のための滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース）、または、医薬的に許容され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などを含有することができる。

固体の経口組成物は、混合、充填または錠剤化の従来の方法によって調製することができる。繰り返される混合操作を、活性な薬剤を、多量の充填剤を用いてそのような組成物の全体に分布させるために使用することができる。そのような操作はこの分野では従来から行われている。錠剤は、例えば、湿式造粒または乾式造粒によって調製することができ、また、場合により、通常の製薬実務において広く知られている方法に従って、具体的には、腸溶性コーティングにより被覆することができる。

医薬組成物はまた、非経口投与のために適合化することができる（例えば、適切な単位投薬形態での無菌の溶液、懸濁物または凍結乾燥生成物など）。十分な賦形剤を使用することができる（例えば、増量剤、緩衝化剤または界面活性剤など）。

これらの述べられた配合物は、標準的な方法（例えば、スペイン薬局方および米国薬局方ならびに類似する参考教本において記載または参照される方法など）を使用して調製される。

本発明の化合物または組成物の投与は任意の好適な方法によることができる（例えば、静脈内注入、経口調製物、ならびに、腹腔内投与および静脈内投与など）。経口投与が、患者のために便利であること、および、処置される疾患の慢性的特性のために好ましい。

一般に、本発明の化合物の効果的な投与量は、選ばれた化合物の相対的な効力、処置されている障害の重篤度、および、病人の体重に依存する。しかしながら、活性な化合物が典型的には、１日に１回または多数回、例えば、１日に１回、２回、３回または４回投与され、典型的な１日総服用量は０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。

本発明の化合物および組成物は、混合治療を施すために他の薬物とともに使用することができる。そのような他の薬物は同じ組成物の一部を形成する場合があり、あるいは、同時での投与または異なる時間での投与のために別個の組成物として提供される場合がある。

本発明の別の態様は、医薬品の製造における本発明による化合物の使用に関連する。

本発明の別の態様は、シグマ受容体媒介の疾患または状態を処置または予防するための医薬品の製造における本発明による化合物の使用に関連する。この場合の好ましい実施形態は、疾患が、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガンであるこのような使用である。

この場合の好ましい実施形態は、疾患が、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏であり、特に機械的異疼痛であるこのような使用である。

本発明の別の態様は、薬理学的ツールとしての、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤としての本発明による化合物の使用に関する。

用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物がシグマ受容体についての特に選択的なリガンドである本発明の化合物の特性を示し、この特性により、本発明において記載される式（Ｉ）の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用され得ること（例えば、放射性リガンドが置き換えられること）、また、同様に、シグマ受容体に関連づけられる生理学的作用をモデル化するためにも使用され得ることが暗示される。

本発明の別の態様は、シグマ受容体媒介の疾患を処置または防止する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、上記で定義されるような化合物またはその医薬組成物の治療効果的な量を投与することを含む方法に関する。処置することができるシグマ媒介疾患には、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏、特に機械的異疼痛、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガン；食物摂取の障害、食欲の調節（体重の軽減、増大または維持のために、肥満、過食症、食欲不振、悪液質またはＩＩ型糖尿病（好ましくは、肥満によって引き起こされるＩＩ型糖尿病）の予防および／または処置のために）が含まれる。本発明の化合物はまた、薬理学的ツールとして、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤として用いることができる。

本発明が、実施例の助けをかりて下記において例示される。これらの例示は、単に例として示されるだけであり、本発明の全般的精神を限定しない。

概略的な実験の部（合成および分析の方法および装置）
合成のために使用されたすべての溶媒はｐ．ａ．品質であった。

薄層クロマトグラフィを使用する物質の混合物の分離を、シリカゲルが重ねられたガラスプレートで行った。プレートの分析を、ヨウ素ガスによる処理の後で、または、ドラーゲンドルフ試薬とのインキュベーションの後でＵＶ光のもとで行った。

概して、合成された生成物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。

融点を、毛細管を使用して測定した。時には、生成物がジアステレオマーの混合物であったので、融点を範囲として表す必要があった。

ＩＲスペクトルを、ＡＴＲを備えたＦＴ−ＩＲ−４８０Ｐｌｕｓ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｊａｓｃｏ）を使用して測定した。すべての物質を、固体として直接に、または、オイル中で、そのいずれかで測定した。

ＮＭＲスペクトルを、２１℃の温度でＭｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して測定した。δ（ｐｐｍ単位で測定される）は、溶媒（ＣＤＣｌ_３）の残存シグナル（ＣＨＣｌ_３）に対する比較で測定されるＴＭＳシグナルに基づく：
^１Ｈ−ＮＭＲ分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＨＣｌ_３）−７．２６
^１３Ｃ−ＮＭＲ分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＨＣｌ_３）−７７．０
質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．１を有するＧＣＱ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ（Ｆａ．Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用して測定した。イオン化方法が括弧内に示される：ＥＩ＝電子的イオン化（７０ｅＶ）；ＣＩ＝化学的イオン化（イソブタンまたはＮＨ_３、１７０ｅＶ）。

元素分析をＶａｒｉｏＥＬ（Ｆａ．Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）により行った。

ＨＰＬＣを使用する前に、物質の最大吸収を、５０Ｂｉｏ Ｃａｒｙ Ｓｐｅｋｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）により行われたＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを使用して測定した。

純度の決定およびジアステレオマーの分離のために、ＵＶ検出器（Ｍｅｒｃｋ）を有するＨＰＬＣ Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ６２００Ａ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｐｕｍｐを使用した。

合成を合成用電子レンジＤｉｓｃｏｖｅｒ（Ｆａ．ＣＥＭ）において行った。

一部の反応を、保護ガスを使用して行った。

−７８℃での反応をＤｅｗａｒにおけるアセトン浴で行った。

実施例１：
シス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

セルトリクロリド（Ｃｅｒｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を窒素下において３ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−７８℃で２時間撹拌した。２−（２−ブロモフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に０．３４ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ）（０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。アセタール溶液を、何らかの残渣を除くために２ｍｌのＴＨＦと一緒に、Ｃｅｒ懸濁物に加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した１−ベンジルピペリジン−３−オン（９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応を終了させた後、飽和塩化アンモニウムを加え、反応混合物を、ジエチルエーテルを使用して６回抽出した。エーテル相をＨ_２Ｏにより２回洗浄した。その後、有機相を５％ＨＣｌ溶液で６回抽出し、ＨＣｌ相をエーテルにより２回洗浄した。Ｈ_２Ｏ相に、固体のＫＯＨを、ｐＨ＞９に達するまでゆっくり加えた。その後、Ｈ_２Ｏ相をジエチルエーテルにより６回抽出した。有機相をＨ_２Ｏにより２回洗浄した。その後、相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、ジアステレオマーもまた分離されたフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、５ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（１）：Ｒ_ｆ＝０．３８；（２）：Ｒ_ｆ＝０．２０）。収量：４６．９ｍｇ（２９％）。

（実施例１）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２１Ｈ_２５ＮＯ_２（３２３．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．９９；Ｈ ７．７９；Ｎ ４．３３
実測値：Ｃ ７７．８９；Ｈ ８．０６；Ｎ ４．０４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２３［Ｍ^＋］、２９２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２６３［Ｍ^＋−ＯＣＨＯＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２３（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５１（δ−ＣＨ_２−）；１３８５（δ−ＣＨ_３）；１０７６、１０３４（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５３、６９７（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例２
トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

実施例１の場合のように行い、このジアステレオマーをＨＰＬＣで分離した。

実施例２：わずかに黄色のオイル
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．９９；Ｈ ７．７９；Ｎ ４．３３
実測値：Ｃ ７７．７３；Ｈ ８．０４；Ｎ ４．１０。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２３［Ｍ^＋］、２９２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２６３［Ｍ^＋−ＯＣＨＯＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２１（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１３８５（δ−ＣＨ_３）；１０７６（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５４、６９０（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例３：
シス−およびトランス−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

化合物（１／２）の混合物（７３４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において１２ｍＬのメタノールに溶解した。乾燥したアンモニウムホルミアート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）（７１６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持活性炭（１４５ｍｇ、１０％）を乾燥形態で加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、ろ過した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒ_ｆ＝０．６９）。

白色の固体、Ｍｐ．：５４〜５８℃、収量：４８０ｍｇ（９１％）。

Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_２（２３３．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２３３［Ｍ^＋］、２０２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、１９０［Ｍ^＋−ＮＨ（ＣＨ_２）_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３３（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４４２（δ−ＣＨ_２−）；１３８６（δ−ＣＨ_３）；１０７５、１０５５（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例４：
シス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

方法１
１−クロロ−２−フェニルエタン（９３．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、化合物（３）（９６．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を還流下で１９時間加熱し、その後、ろ過した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（４）：Ｒ_ｆ＝０．３６、（５）：Ｒ_ｆ＝０．３０）。

わずかに黄色のオイル、総収量：４９ｍｇ（３５％）。

方法２
化合物（３）（１８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フェニルエタン（１４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６６３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（４０分；２２０ワット、４ｂａｒ、１００℃）。その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（４）：Ｒ_ｆ＝０．３６、（５）：Ｒ_ｆ＝０．３０）。収量：１２５ｍｇ（４６％）。

（４）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．３０；Ｈ ８．０６；Ｎ ４．１５
実測値：Ｃ ７８．１８；Ｈ ８．３７；Ｎ ４．０８。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−ＣＨ_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２４（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１３８５（δ−ＣＨ_３）；１０７６、１０３４（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５１、６９７（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例５：
トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例４を参照のこと。

（５）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．３０；Ｈ ８．０６；Ｎ ４．１５
実測値：Ｃ ７８．５５；Ｈ ８．００；Ｎ ３．８４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−ＣＨ_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２３（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１０７７（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５３、６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例６：
シス−３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

化合物（３）（１３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１１３時間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（６）：Ｒ_ｆ＝０．３１、（７）：Ｒ_ｆ＝０．２３）。総収量：１６６ｍｇ（８２％）。

（６）：わずかに黄色のオイル、
Ｃ_２３Ｈ_２９ＮＯ_２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．５９；Ｈ ８．３２；Ｎ ３．９９
実測値：Ｃ ７８．１０；Ｈ ８．３９；Ｎ ３．７５。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ^＋］、３２０［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９４３（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５０（δ−ＣＨ_２−）；１３８２（δ−ＣＨ_３）；１０７７、１０３３（ｖ Ｃ−Ｏ）；７４７、７００（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例７：
トランス−３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例６を参照のこと。

（７）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２３Ｈ_２９ＮＯ_２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．５９；Ｈ ８．３２；Ｎ ３．９９
実測値：Ｃ ７８．８３；Ｈ ８．３８；Ｎ ３．７１。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ^＋］、３２０［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２３（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１３８４（δ−ＣＨ_３）；１０７７（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５０、６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例８：
シス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

方法１
３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（３）（５９．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１−クロ−４−フェニルブタン（５３．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で４０時間加熱し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、その後、フラッシュクロマトグラフィにより精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、（８）：Ｒ_ｆ＝０．１８、（９）：Ｒ_ｆ＝０．１３）。総収量：３３ｍｇ（３６％）。

方法２
化合物（３）のシス−ジアステレオマー（５１．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルブタン（５０．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（４０分；２２０ワット、４ｂａｒ、１００℃）。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．１８）。

（８）：わずかに黄色のオイル、収量：２０ｍｇ（２５％）。

Ｃ_２４Ｈ_３１ＮＯ_２（３６５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．８６；Ｈ ８．５５；Ｎ ３．８３
実測値：Ｃ ７８．５４；Ｈ ８．９４；Ｎ ３．６４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３６５［Ｍ^＋］、３３４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｐｈ］、１７６［Ｍ^＋−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２７（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１３８５（δ−ＣＨ_３）；１０７６、１０３３（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５０、６９７（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

化合物（３）のトランス−ジアステレオマー（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１−クロロ−４−フェニルブタン（６９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で処理した（２２０ワット、４０分、１００℃、４ｂａｒ）。混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．１３）。

実施例９：
トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例８を参照のこと。
（９）：わずかに黄色のオイル、収量：２８ｍｇ（２６％）。

Ｃ_２４Ｈ_３１ＮＯ_２（３６５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．８６；Ｈ ８．５５；Ｎ ３．８３
実測値：Ｃ ７８．２０；Ｈ ８．７２；Ｎ ３．８６。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３６５［Ｍ^＋］、３３４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｐｈ］、１７６［Ｍ^＋−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２５（ｖ Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ_２−）；１３８５（δ−ＣＨ_３）；１０７６（ｖ Ｃ−Ｏ）；７５３、６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

実施例１０：
シス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

１−ブロモブタン（１０８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、化合物（３）（１１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した溶液に加え、還流下で３０時間加熱した。その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、（１０）：Ｒ_ｆ＝０．４０、（１１）：Ｒ_ｆ＝０．３０）。総収量：１２９ｍｇ（７７％）。

（１０）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ_２（２８９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７４．７０；Ｈ ９．４０；Ｎ ４．８４
実測値：Ｃ ７４．４８；Ｈ ９．４７；Ｎ ４．７１。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８９［Ｍ^＋］、２５８［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２８（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７７（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１１：
トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例１０を参照のこと。

（１１）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ_２（２８９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７４．７０；Ｈ ９．４０；Ｎ ４．８４
実測値：Ｃ ７５．１０；Ｈ ９．６０；Ｎ ４．６０。

ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ^＋］、２５８［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３０（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４３（δ−ＣＨ_２−）、１３６５（δ−ＣＨ_３）、１０７８（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５５（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１２：
シス−１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

方法１
化合物（３）（９１．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−クロロヘキサン（６３．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、還流下で３０時間加熱した。ろ過後、溶媒を完全に除き、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１２）：Ｒ_ｆ＝０．２８、（１３）：Ｒ_ｆ＝０．２３）。総収量：２８ｍｇ（２３％）。

方法２
１−クロロヘキサン（１８３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（２７１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と一緒にアセトン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、２ｂａｒ、８０℃、１０分）。

塩化ナトリウムをろ過によって除き、１−ヨードヘキサンを含有する透明な溶液に化合物（３）（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｍＬのアセトンとともに処理し、その後、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１００℃、４０分）。

反応後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１２）：Ｒ_ｆ＝０．２８、（１３）：Ｒ_ｆ＝０．２３）。総収量：２７６ｍｇ（８８％）。

（１２）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２０Ｈ_３１ＮＯ_２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７５．６７；Ｈ ９．８４；Ｎ ４．４１
実測値：Ｃ ７５．７９；Ｈ １０．１３；Ｎ ４．３７。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ^＋］、２８６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ_２−）、１３８６（δ−ＣＨ_３）、１０７７（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１３：
トランス−１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例１２を参照のこと。

（１３）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２０Ｈ_３１ＮＯ_２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７５．６７；Ｈ ９．８４；Ｎ ４．４１
実測値：Ｃ ７５．４１；Ｈ １０．００；Ｎ ４．４１。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ^＋］、２８６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２６（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４４（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７８（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５５（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１４：
シス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

化合物（３）（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ブロモオクタン（１３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２５．５時間加熱した。その後、塩基をろ過によって除き、溶媒を真空下で除き、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１４）：Ｒ_ｆ＝０．２４、（１５）：Ｒ_ｆ＝０．１４）。総収量：１８３ｍｇ（９５％）。

（１４）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２２Ｈ_３５ＮＯ_２（３４５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７６．４８；Ｈ １０．２１；Ｎ ４．０５
実測値：Ｃ ７６．５５；Ｈ １０．１７；Ｎ ３．８８。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４５［Ｍ^＋］、３１４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２４（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ_２−）、１３８６（δ −ＣＨ_３）、１０７８（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１５：
トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例１４を参照のこと。

（１５）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２２Ｈ_３５ＮＯ_２（３４５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７６．４８；Ｈ １０．２１；Ｎ ４．０５
実測値：Ｃ ７６．５２；Ｈ １０．４８；Ｎ ４．２４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４５［Ｍ^＋］、３１４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２３（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１０７９（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５４（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１６：
シス−１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

化合物（３）（１２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解し、１−ブロモデカン（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２５．５時間加熱し、その後、ろ過し、溶媒を真空下で完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝９：１、（１６）：Ｒ_ｆ＝０．２１、（１７）：Ｒ_ｆ＝０．１４）、ジアステレオマーを分離した。総収量：１７３ｍｇ（８５％）。

（１６）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２４Ｈ_３９ＮＯ_２（３７３．６）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．１６；Ｈ １０．５２；Ｎ ３．７５
実測値：Ｃ ７６．７０；Ｈ １０．６３；Ｎ ３．５０。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７３［Ｍ^＋］、３４２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２３（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５０（δ−ＣＨ_２−）、１３８６（δ−ＣＨ_３）、１０７８（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１７：
トランス−１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成

上記の実施例１６を参照のこと。

（１７）：わずかに黄色のオイル
Ｃ_２４Ｈ_３９ＮＯ_２（３７３．６）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．１６；Ｈ １０．５２；Ｎ ３．７５
実測値：Ｃ ７６．７５；Ｈ １０．８０；Ｎ ３．８３。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７３［Ｍ^＋］、３４２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４６［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２２（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５３（δ−ＣＨ_２−）、１０７９（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５４（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例１８：
シス／トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

２−（２−ブロモフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１．１８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。３．７ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ）（５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１−ベンジルピロリジン−３−オン（８４６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。絶え間なく撹拌された混合物をゆっくり（１２時間かけて）室温にまで加熱した。溶液が黄色になった。その後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルにより６回抽出した。エーテル相をＨ_２Ｏにより２回洗浄した。その後、有機相を５％ＨＣｌ溶液で６回抽出し、ＨＣｌ相をエーテルにより２回洗浄した。Ｈ_２Ｏ相に、固体のＫＯＨを、ｐＨ＞９に達するまでゆっくり加えた。その後、Ｈ_２Ｏ相をジエチルエーテルにより６回抽出した。有機相をＨ_２Ｏにより２回洗浄し、次いで１０％ＮａＨＳＯ_３溶液により２回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（５ｃｍ、３０ｍＬ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２、Ｒ_ｆ＝４１）。

わずかに黄色のオイル、収量：６１７ｍｇ（４１％）。

Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_２（３０９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．６４；Ｈ ７．４９；Ｎ ４．５３
実測値：Ｃ ７７．３４；Ｈ ７．５７；Ｎ ４．３７。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０９［Ｍ^＋］、２７８［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２４９［Ｍ^＋−ＯＣＨＯＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９１０（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７５（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５４／６９７（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

ジアステレオマー比、５２：４８。

実施例１９：
シス／トランス−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

化合物（１８）（１．０４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を窒素下においてメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。アンモニウムホルミアート（１．０９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２１３ｍｇ、１０％）を固体として加え、混合物を還流下で２時間加熱した。その後、触媒をろ過によって除き、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（４ｃｍ、３０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒ_ｆ＝０．４８）。

透明なオイル、収量：６０４ｍｇ（８２％）。

Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２（２１９．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１９［Ｍ^＋］、１８８［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、１５９［Ｍ^＋−ＯＣＨＯＣＨ_３］、１４５［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３９／２８７３（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４４４（δ−ＣＨ_２−）、１３８７（δ−ＣＨ_３）、１０７３（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５４（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５７：４３。

実施例２０：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

化合物（１９）（５８．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フェニルエタン（５７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、２５分の保持時間）。

混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄した。その後、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．２２）。

わずかに黄色のオイル、収量：４０ｍｇ（４５％）。

Ｃ_２１Ｈ_２５ＮＯ_２（３２３．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．９９；Ｈ ７．７９；Ｎ ４．３３
実測値：Ｃ ７７．７３；Ｈ ７．８５；Ｎ ４．２４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９２［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２３２［Ｍ^＋−ＣＨ_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３９（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１３８４（δ−ＣＨ_３）、１０７６（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２／６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

ジアステレオマー比、５２：４８。

実施例２１：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

化合物（１９）（５８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−クロル−２−フェニルブタン（６０．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、２５分）。

混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄した。その後、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝６：４、Ｒ_ｆ＝０．３８）。

わずかに黄色のオイル、収量：６０ｍｇ（５６％）。

Ｃ_２３Ｈ_２９ＮＯ_２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．６０；Ｈ ８．３２；Ｎ ３．９８
実測値：Ｃ ７８．１３；Ｈ ８．３６；Ｎ ３．９５。

ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ^＋］、３２０［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２３２［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｐｈ］、２０１［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３３（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７６（ｖ Ｃ−Ｏ）、７４８／６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

ジアステレオマー比、５４：４６。

実施例２２：
シス／トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

１−ブロモブタン（８８．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および化合物（１９）（９２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、４０分）。

その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．３１）。

わずかに黄色のオイル、収量：７６ｍｇ（６９％）。

Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_２（２７５．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７４．１４；Ｈ ９．１５；Ｎ ５．０９
実測値：Ｃ ７４．１０；Ｈ ９．６０；Ｎ ４．６０。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７５［Ｍ^＋］、２４４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２３２［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３］、２０１［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２９（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７６（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５８（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５２：４８。

実施例２３：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成

化合物（１９）（９１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。１−ブロモオクタン（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４５２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、４０分）。

その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝６：４、Ｒ_ｆ＝０．３３）。

黄色のオイル、収量：８５ｍｇ（６４％）。

Ｃ_２１Ｈ_３３ＮＯ_２（３３１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７６．０９；Ｈ １０．０３；Ｎ ４．２３
実測値：Ｃ ７６．４２；Ｈ １０．０５；Ｎ ４．１７。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３１［Ｍ^＋］、３００［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２３２［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３］、２０１［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２４（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２−）、１３８５（δ−ＣＨ_３）、１０７７（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５７（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５１：４９。

実施例２４〜３５を、前記の実施例１〜２３の場合と類似または同様な手順を使用して調製した（この場合、実施例２４が中間体であった）。

実施例２４（中間体）：
２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールの合成

その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（６ｃｍ、３０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２、Ｒ_ｆ＝０．３８）。

わずかに黄色のオイル、収量：１．６５ｇ（５１％）。

Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ_３（３２７．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２７［Ｍ^＋］、３１２［Ｍ^＋−ＣＨ_３］、２９６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝３４３７（ｖ−ＯＨ）、２９２９／２７９９（ｖ Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ_２）、１０７０（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２／６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

第三級アルコールのプロトンについてのシグナルはなし。

実施例２５：
シス／トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒ_ｆ＝０．３１）。

わずかに黄色のオイル、収量：３８０ｍｇ（９２％）。

Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２（２９５．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．２６；Ｈ ７．１７；Ｎ ４．６４
実測値：Ｃ ７７．０３；Ｈ ７．１１；Ｎ ４．７４。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９５［Ｍ^＋］、２６４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、１３１［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−ＮＢｎ（ＣＨ_２）_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９０５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６８（δ−ＣＨ_３）、１０８１（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５０／６９７（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

ジアステレオマー比、５１：４９。

実施例２６：
シス／トランス−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２６）の合成

その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒ_ｆ＝０．４８）。

透明なオイル、収量：５２０ｍｇ（８７％）。

Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２（２０５．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０５［Ｍ^＋］、１７４［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、１３１［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３、−ＮＢｎ（ＣＨ_２）_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３２／２８７８（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６８（δ−ＣＨ_３）、１０８１（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５０（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５２：４８。
実施例２７：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．２８）。

わずかに黄色のオイル、収量：９２．８ｍｇ（３０％）。

方法２（マイクロ波）
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．２８）。

わずかに黄色のオイル、収量：１７１ｍｇ（５５％）。

Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_２（３０９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７７．２４；Ｈ ７．５６；Ｎ ４．４７
実測値：Ｃ ７７．６４；Ｈ ７．４９；Ｎ ４．５３。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７８［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２１８［Ｍ^＋−ＣＨ_２Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２７（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ_３）、１０８１（ｖ Ｃ−Ｏ）、７４９／６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

シス：トランス比、５３：４７。

実施例２８：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．２９）。

わずかに黄色のオイル、収量：２３０ｍｇ（６８％）。

方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．２９）。

わずかに黄色のオイル、収量：２５３ｍｇ（７５％）。

Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７８．３０；Ｈ ８．０６；Ｎ ４．１５
実測値：Ｃ ７７．９２；Ｈ ８．１２；Ｎ ４．０２。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３８［Ｍ^＋］、３０６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２１８［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｐｈ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３２（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ_３）、１０８２（ｖ Ｃ−Ｏ）、７４７／６９８（δ Ｃ−Ｈ 一置換ベンゼン）。

ジアステレオマー比、５１：４９。

実施例２９：
シス／トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：５、Ｒ_ｆ＝０．１９）。

わずかに黄色のオイル、収量：８８．９ｍｇ（３４％）。

方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：５、Ｒ_ｆ＝０．１９）。

わずかに黄色のオイル、収量：１２８ｍｇ（４９％）。

Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_２（２６１．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ７３．６６；Ｈ ８．８９；Ｎ ５．０４
実測値：Ｃ ７３．５３；Ｈ ８．８７；Ｎ ５．３６。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１［Ｍ^＋］、２３０［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２１８［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２９（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ_３）、１０８５（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５４（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５２：４８。

実施例３０：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．３６）。

わずかに黄色のオイル、収量：８５．７ｍｇ（２７％）。

方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒ_ｆ＝０．３６）。

わずかに黄色のオイル、収量：１１１ｍｇ（３５％）。

Ｃ_２０Ｈ_３１ＮＯ_２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７５．６７；Ｈ ９．８４；Ｎ ４．４１
実測値：Ｃ ７５．０３；Ｈ １０．０１；Ｎ ４．２６。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ^＋］、２８６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２１８［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９２５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ_３）、１０８２（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５２（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５７：４３。

実施例３１：
シス／トランス−Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］の合成

方法１
白色の固体、収量：２８０ｍｇ（８２％）。

Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_２Ｂｒ（３４０．３）
方法２
白色の固体、Ｍｐ．：１０９℃、収量：１７６ｍｇ（９１％）。

Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_２Ｉ（３８７．３）
ブロミドの分析、Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_２Ｂｒ（３４０．３）：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０９［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２６０［Ｍ^＋−Ｂｒ⁻］、１８６［Ｍ^＋−Ｂｒ⁻、−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９７７／２９２５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ_３）、１０８１（ｖ Ｃ−Ｏ）、７６６（δ Ｃ−Ｈ）。

ジアステレオマー比、５３：４７。

実施例３２：
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］の合成

白色の固体、Ｍｐ．：１２４℃、収量：１７３ｍｇ（９８％）。

Ｃ_１７Ｈ_２４ＮＯ_２Ｂｒ（３５４．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５４［Ｍ^＋］、３２３［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９５２（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３７３（δ−ＣＨ_３）、１０８０（ｖ Ｃ−Ｏ）、７６２（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例３３（中間体）：
１−（４−クロルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体）の合成

その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（５ｃｍ、３０ｍＬ、酢酸エチル：メタノール＝９：１、Ｒ_ｆ＝０．３１）。

わずかに黄色のオイル、収量：１．３１ｇ（８３％）。

Ｃ_７Ｈ_１１Ｎ_２Ｃｌ（１５８．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１５９［Ｍ^＋］、１３１［Ｍ^＋−ＣＨＮ］、１２３［Ｍ^＋−ＣＨＮ、−Ｃｌ］、８２［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｃｌ］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９４５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１６９９（ｖ Ｃ＝Ｎ）、７３７（ｖ Ｃ−Ｃｌ）。

実施例３４：
シス／トランス−１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成

透明なオイル、収量：２２３ｍｇ（６５％）
Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２（３２７．４）
Ｅ：計算値：Ｃ ６９．７０；Ｈ ７．７０；Ｎ １２．８３
実測値：Ｃ ６９．６０；Ｈ ７．８２；Ｎ １１．７９。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２７［Ｍ^＋］、２９６［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２１８［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３−Ｃ_３Ｈ_３Ｎ_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９３５（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ −ＣＨ_３）、１０８０（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５６（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例３５：
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］の合成

透明なオイル、収量：１３６ｍｇ（４３％）
Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２（３４１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ ７０．３５；Ｈ ７．９７；Ｎ １２．３１
実測値：Ｃ ６９．６０；Ｈ ７．８２；Ｎ １１．７９。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１０［Ｍ^＋−ＯＣＨ_３］、２３２［Ｍ^＋−（ＣＨ_２）_３Ｃ_３Ｈ_３Ｎ_２］。

ＩＲ：ν（ｃｍ^−１）＝２９４３（ｖ Ｃ−Ｈ）、１３７６（δ−ＣＨ_３）、１０８０（ｖ Ｃ−Ｏ）、７５８（δ Ｃ−Ｈ）。

実施例３６：

実施例３７：

実施例３６および実施例３７を、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４３８−４４８、または、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４９２３−４９３０に記載されるプロセスと同様に調製した。

生物学的活性
Ａ）インビトロ
本発明のいくつかの代表的な化合物をシグマ（シグマ−１およびシグマ−２）阻害剤としてのそれらの活性について試験した。下記のプロトコルに従った。

シグマ−１（バージョンＡ）
σ_１受容体についての脳膜調製および結合アッセイをいくつかの改変とともに記載（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）の通りに行った。簡単に記載すると、モルモットの脳を、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００により、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間、１０体積（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）／０．３２Ｍスクロース（ｐＨ７．４）においてホモジネートした。ホモジネートを４℃において１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を集め、再度、４℃において４８０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを１０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベーションし、４℃において４８０００ｇで２０分間遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用まで氷上で貯蔵した。

それぞれのアッセイチューブは、１ｍＬの最終的なアッセイ体積および約３０ｍｇの組織正味重量／ｍＬの最終的な組織濃度に対して、１０μＬの［^３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）、９００μＬの組織懸濁物を含有した。非特異的な結合を、１μＭのハロペリドールの最終濃度を加えることによって定義した。すべてのチューブを３７℃で１５０分間インキュベーションし、その後、反応をＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも１時間事前に浸された］での急速ろ過によって停止させた。その後、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）により４回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ １４１４液体シンチレーションカウンタを使用して液体シンチレーションスペクトロメトリによって求めた。タンパク質濃度をＬｏｗｒｙら（１９５１）の方法によって求めた。

シグマ１（バージョンＢ）
簡単に記載すると、σ１受容体調製物をモルモットの脳から調製した。脳を５倍〜６倍の体積のスクロース溶液（０．３２Ｍ）においてホモジネートし、ホモジネートした。ホモジネートを、４℃で１０分間、２９００ｒｐｍで遠心分離した。上清を再び遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、室温で３０分間インキュベーションし、遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットを冷ＴＲＩＳ緩衝液に再懸濁し、ホモジネートした。その後、タンパク質含有量を測定し（約１．５ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートをその後の使用のために−８０℃で凍結した。

使用された放射性リガンドはＴＲＩＳ緩衝液における［^３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであった。２００μＬの体積において、５０μＬのＴＲＩＳ緩衝液、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの放射性リガンド溶液（８ｎＭ；アッセイにおいて２ｎＭとなる）、および、最後に、５０μＬの受容体調製物（約１．５ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えるマイクロプレートのウエルに入れた。プレートを閉じ、３７℃および５００ｒｐｍで２．５時間撹拌した。その後、溶媒を、フィルターを介してハーベスタによって除いた。Ｈ_２Ｏにより洗浄した後、フィルターをシンチレーションカウンタで測定した（［^３Ｈ］プロトコル）。

シグマ−２（バージョンＡ）
σ２受容体についての結合研究をいくつかの改変とともに記載（Ｒａｄｅｓｃａら、１９９１）の通りに行った。簡単に記載すると、シグマ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスからの脳を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザにより、３２０ｍＭのスクロースを含有する氷冷された１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液）の１０ｍＬ／ｇ組織正味重量の体積においてホモジネートした（５００ｒ．ｐ．ｍ．で１０ストローク）。その後、ホモジネートを４℃において１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を保存した。ペレットを、２ｍＬ／ｇの氷冷Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液におけるボルテックス処理によって再懸濁し、再度、１０００ｇで１０分間遠心分離した。合わせた１０００ｇ上清を４℃において３１０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、３ｍＬ／ｇの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）におけるボルテックス処理によって再懸濁し、懸濁物を２５℃で１５分間保った。３１０００ｇでの１５分間の遠心分離の後、ペレットを、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）における１．５３ｍＬ／ｇの体積にＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍでの穏やかなホモジネート化によって再懸濁した。

アッセイチューブは、０．５ｍＬの最終的なアッセイ体積に対して、１０μＬの［^３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）、４００μＬの組織懸濁物（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）において５．３ｍＬ／ｇ）を含有した。非特異的な結合を、１μＭのハロペリドールの最終濃度を加えることによって定義した。すべてのチューブを２５℃で１２０分間インキュベーションし、その後、反応をＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも１時間事前に浸された］での急速ろ過によって停止させた。フィルターを５ｍＬ体積の冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）により３回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ １４１４液体シンチレーションカウンタを使用して液体シンチレーションスペクトロメトリによって求めた。タンパク質濃度をＬｏｗｒｙら（１９５１）の方法によって求めた。

参考文献

シグマ２（バージョンＢ）
簡単に記載すると、σ_２受容体調製物をラットの肝臓から調製した。肝臓を５倍〜６倍の体積のスクロース溶液（０．３２Ｍ）においてホモジネートし、ホモジネートした。ホモジネートを、４℃で１０分間、２９００ｒｐｍで遠心分離し、上清を再び遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴＲＩＳ緩衝液に再懸濁し、撹拌しながら室温で３０分間インキュベーションし、遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットを冷ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）に再懸濁し、ホモジネートした。その後、タンパク質含有量を測定し（約２ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートをその後の使用のために−８０℃で凍結した。

使用された放射性リガンドはＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）における［^３Ｈ］−ジトリルグアニジンであった。σ_１受容体結合部位をＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）における（＋）−ペンタゾシン溶液によりマスクした。

２００μＬの体積において、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの（＋）−ペンタゾシン溶液（２μＭ；アッセイにおいて５００ｎＭとなる）、５０μＬの放射性リガンド溶液（１２ｎＭ；アッセイにおいて３ｎＭとなる）、および、最後に、５０μＬの受容体調製物（約２ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えるマイクロプレートのウエルに入れた。プレートを閉じ、室温および５００ｒｐｍで２時間撹拌した。その後、溶媒を、フィルターを介してハーベスタによって除いた。Ｈ_２Ｏにより洗浄した後、フィルターをシンチレーションカウンタで測定した（［^３Ｈ］プロトコル）。

得られた結果の一部が表（Ｉ）に示される。

表（Ｉ）

Ｂ）インビボ。

機械的異疼痛の発生におけるカプサイシンに対する影響
このモデルはｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、神経障害性痛み、異疼痛などの影響または症状を試験するためのモデルである。

このモデルの関心事：
・１μｇのカプサイシンを実験動物に注射することにより、急性の痛みが生じ、その後、痛覚過敏／異疼痛が生じる。
・カプサイシン誘導による急性痛および痛覚過敏に関与する機構は比較的よく知られている（主にそれぞれ、末梢の侵害受容器の活性化および脊髄ニューロンの鋭敏化）。

ｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントによるすべての試験のために試験プロトコル：順応後、マウスを最初に試験化合物（または、コントロールでは溶媒）で処理した。その後、１μｇのカプサイシン（１％ＤＭＳＯ）をその足に注射し、これにより、その実施された足において痛みが発生することがもたらされる。その後、その実施された足を機械的刺激により処理し、足が引っ込められるまでの反応時間を測定する。

この薬理学的試験を使用したとき、実施例２２および実施例２５による化合物は明確な異疼痛防止効果を示した。これらの化合物は、それぞれ８匹の動物において、１６ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で試験され、４５．６７±９．６２％および４４．２８±９．４９％の痛み軽減をそれぞれ達成した。

Claims (26)

1. 一般式Ｖ：
   

   

   （式中、
   ｍ^＊は１または２から選択され、ｐ^＊は１または２から選択され、ｍ^＊＋ｐ^＊は２または３のいずれかであり；
   ｎ^＊は０または１から選択され；
   ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ^１ａから選択され、
   ただし、Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
   あるいは、
   ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
   Ｒ^２ａは、水素、Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
   による化合物、
   場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
   （ただし、
   ・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＨまたはＣＨ_３のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａはＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、かつ、
   ・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、ｎ^＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかである）であるとき、Ｒ^２ａは、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではなく、また、
   ・ｍ^＊が２であり、ｐ^＊が１であり、かつ、Ｒ^２ａがＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａはＣ_２〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである）。
2. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
   ｎは０または１から選択され；
   Ｒ^１は、水素；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）、アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   の化合物、
   場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
   （ただし、
   ・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
   ・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない）である、請求項１に記載の化合物。
3. 一般式Ｖ：
   

   

   （式中、
   ｍ^＊は１であり、ｐ^＊は１または２から選択され；
   ｎ^＊は０または１から選択され；
   ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＮＨ_２もしくはＣ_１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ_１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ^１ａから選択され、
   ただし、Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
   あるいは、
   ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
   Ｒ^２ａは、水素、Ｃ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（これは置換または非置換である）から選択される）
   による化合物、
   場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物。
4. 一般式Ｉａ：
   

   

   （式中、
   ｎは０または１から選択され；
   ｐは１または２から選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、下記の式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   を有する、請求項１、２または３に記載の化合物。
5. 一般式ＩＩ：
   

   

   （式中、
   ｐは１または２から選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   を有する、請求項４に記載の化合物。
6. 一般式ＩＩＩ：
   

   

   （式中、
   ｐは１または２から選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   を有する、請求項４に記載の化合物。
7. 一般式ＩＩａまたは一般式ＩＩｂ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   のいずれか１つを有する、請求項５に記載の化合物。
8. 一般式ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩｂ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
   あるいは、Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
   

   

   を形成する）
   のいずれか１つを有する、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５から選択され、特に、Ｒ^１がＣＨ_３から選択されることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ^２が、
    水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
    好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロアリール
    から選択されることを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ^２が、
    水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜６−アリール、場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜６アルキル−ヘテロアリールから選択され、
    好ましくは、Ｒ^２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１０脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；（ＣＨ_２）_１〜４−アリール（これは置換または非置換である）；（ＣＨ_２）_１〜４−ヘテロアリール（置換または非置換である）から選択され、
    より好ましくは、Ｒ^２が、水素；場合により少なくとも一置換された直鎖Ｃ_４〜１０アルキル；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜４−アリール；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ_２）_１〜４アルキル−ヘテロアリール
    から選択されることを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
12. Ｒ^２が、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
    

    

    を形成することを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
13. 下記：
    １’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１）（２）
    ３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（４）（５）
    ３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（６）（７）
    ３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（８）（９）
    １’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１０）（１１）
    １’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１２）（１３）
    ３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１４）（１５）
    １’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１６）（１７）
    １’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（１８）
    ３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２０）
    ３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２１）
    １’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２２）
    ３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２３）
    １’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２５）
    ３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２７）
    ３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２８）
    １’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２９）
    ３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３０）
    Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］（３１）、または
    １’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３４）；
    場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物；
    から選択されることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれかに記載の化合物。
14. 一般式ＩＶ：
    

    

    （式中、
    ｎは０または１から選択され；
    Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
    あるいは、
    Ｒ^２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
    

    

    を形成し、
    ただし、
    ・ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
    ・ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない）
    を有する、請求項２に記載の化合物。
15. 一般式ＩＶａまたは一般式ＩＶｂ：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ^２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    ただし、
    ・ｎが０であり、かつ、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３のいずれかであるとき、Ｒ^２はＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ではなく、また、
    ・ｎが１であり、かつ、Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５のいずれかであるとき、Ｒ^２は、ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_３−Ｃ_６Ｈ_５、（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ_３、ＨまたはＣ_６Ｈ_５ではない）
    のいずれか１つを有する、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５から選択され、特に、Ｒ^１がＣＨ_３から選択されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
17. Ｒ^２が、
    水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され；
    好ましくは、Ｒ^２が、場合により少なくとも一置換されたＣ_４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）から選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
18. Ｒ^２が、
    水素；場合により少なくとも一置換されたＣ_１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
19. Ｒ^２が、Ｃ_４〜１２アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、好ましくは、Ｃ_４〜１０アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、最も好ましくは、Ｃ_４〜１０アルキル（飽和で、直鎖で、置換または非置換である）から選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
20. 下記：
    Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］（３２）、
    １’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３５）、または
    

    

    場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物；
    から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
21. 請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
22. 医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。
23. シグマ受容体媒体の疾患または状態を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。
24. 前記疾患が、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガンである、請求項２３に記載の使用。
25. 前記疾患が、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏であり、特に機械的異疼痛である、請求項２３に記載の使用。
26. 薬理学的ツールとしての、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤としての、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。