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JP2009513716A - ＲＮＡｉによるインフルエンザウイルス複製の抑制 - Google Patents

ＲＮＡｉによるインフルエンザウイルス複製の抑制 Download PDF

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Abstract

本発明は、インフルエンザウイルス遺伝子の発現を調節するための組成物および方法に関し、より具体的には、化学修飾されたオリゴヌクレオチドによるインフルエンザウイルス遺伝子の下方制御に関する。

Description

本発明は、インフルエンザウイルス治療ならびにウイルスの複製を調節するための組成物および方法の分野に関し、より具体的には、オリゴヌクレオチドを吸入／鼻腔内投与によって肺および鼻腔に局所投与するか、または（例えば静脈注射によって）全身投与することにより、ＲＮＡ干渉を介してインフルエンザウイルス遺伝子を下方制御することに関する。
関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月１日に出願された米国特許出願第６０／７３２，２４３号、２００５年１２月７日に出願された同第６０／７４８，３１７号、および２００６年５月９日に出願された同第６０／７９９，０００号の優先権を主張する。これらの先行出願の各々の内容は、参照により全体が本願に組み込まれる。
背景
ＲＮＡ干渉または「ＲＮＡｉ」は、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）が線虫に導入されると遺伝子発現を妨害することが可能であるという観察を説明するために、ファイア（Fire）および共同研究者らによって最初に作られた用語である（非特許文献１）。短いｄｓＲＮＡは、脊椎動物を含む多くの生物において遺伝子特異的な転写後サイレンシングをもたらし、遺伝子の機能を研究するための新規なツールを提供してきた。この技術については近年頻繁に総説がなされており、例えば、引用により本願に組み込まれる非特許文献２および３を参照されたい。
インフルエンザは世界的に最も広く蔓延した感染症のうちの１つである。インフルエンザは致命的になりうるものであり、１９１８年のＡ型インフルエンザウイルス大流行の際には推定２０００〜４０００万人が死亡した。米国では、Ａ型インフルエンザウイルス感染またはその合併症により毎年２〜４万人が死亡している。流行期には、インフルエンザに関連した入院治療の数は一冬に３００，０００以上に達し得る。
いくつかの特性がインフルエンザウイルスの疫学的成功に貢献している。第一に、該ウイルスはエアロゾルによって人から人へと容易に広がる（飛沫感染）。第二に、インフルエンザウイルス抗原に小さな変化が頻発し（抗原連続変異）、その結果ウイルスは、過去に該ウイルスの別のバリアントに曝露されたことで誘導された防御免疫を、容易に回避するようになっている。第三に、新たなインフルエンザウイルス株は、異なる株の間での遺伝子再集合または遺伝物質の混合（抗原不連続変異）によって容易に生じうる。Ａ型インフルエンザウイルスの場合、そのような混合が、異なる生物種に感染する亜型または株の間で生じる場合がある。１９１８年の大流行は、ブタおよびヒトのＡ型インフルエンザウイルスの間での再集合に由来する雑種ウイルス株によって引き起こされたと考えられている。現在、ヒトに感染する新しいインフルエンザ株、特にトリインフルエンザバリアント由来のもの、より具体的にはＨ５Ｎ１株由来のものが、ヒトおよびトリのインフルエンザウイルスに同時に曝露されたヒトの体内での混合により出現する可能性について、懸念が拡がりつつある。ほとんどのアジア社会においてよくみられる、農業用のトリと飼育するヒトとの間の密接な接触から、専門家らは、そのような混合株は発生するかどうかではなく単にいつ発生するかという問題であると確信している。世界的な大流行が急速に発生し、１９１８年よりもさらに重大な結果をもたらすおそれがある。
集中的な努力にもかかわらず、インフルエンザウイルス感染の有効な治療法はまだなく
、従来型ワクチンは、一部には上述の抗原不連続変異および抗原連続変異の特性が原因で、有用性に限界がある。これらの理由で、Ａ型インフルエンザウイルスの世界的な監視は長年進行中であり、米国国立衛生研究所は該ウイルスを、バイオテロ防衛のための最優先の病原体のうちの１つとして指定している。不活化ウイルスを基にした現在のワクチン剤は、６５歳未満の健康な個体のおよそ７０〜８０％において病気を予防することができるが、この予防率は高齢者または免疫不全者でははるかに低い。さらに、ワクチン投与に関連する費用および副作用の可能性は、この方法を最適とはいえないものにしている。インフルエンザの治療または予防のうち少なくともいずれか一方のために米国で現在承認されている抗ウイルス薬は、有用ではあるが、その使用は、副作用、コンプライアンス、および耐性株出現の可能性に対する懸念から制限されている。
いずれも２００３年９月２９日に出願された特許文献１および対応する特許文献２は、少数のインフルエンザ治療用ＲＮＡｉ作用薬を提案している。ヒトにおける同作用薬の有効性は開示されていない。
米国特許出願第２００４０２４２５１８号明細書 国際公開公報第０４／０２８４７１号パンフレット Fire et al., Nature 391:806-811, 1998 Novina, C.D:, and Sharp, P., Nature 2004, 430:161 Sandy, P., et al., Biotechniques 2005, 39:215
したがって、ヒトおよび動物におけるインフルエンザ感染の治療および予防のための有効な治療法の開発、特に、広範囲のインフルエンザ亜型を標的とすることを可能にする高効率の治療法が、依然として必要とされている。高効率のための１つの必要条件は、有効成分が生理的環境中で急速に分解されないことである。
本発明は、ｉＲＮＡ剤の鼻腔内投与やそのような作用薬の非経口投与によりインフルエンザウイルス感染を抑制することができるというｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの実証、ならびに、インフルエンザウイルスのＭＰ、ＮＰ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＡ遺伝子からの、いくつかのインフルエンザウイルス亜型のＲＮＡレベルを低減しうる強力なｉＲＮＡ剤の同定に基づいている。これらの知見に基づいて、本発明は、対象（例えばヒトのような哺乳動物）におけるインフルエンザウイルスｍＲＮＡのレベル、インフルエンザウイルスタンパク質のレベル、およびインフルエンザウイルス力価を低減するのに有用な、具体的な組成物および方法を提供する。
本発明は具体的には、インフルエンザウイルス遺伝子、特にインフルエンザウイルスのＭＰ、ＮＰ、ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ遺伝子のうち１つの、少なくとも１５個以上連続したヌクレオチドでのみ構成されているか、該ヌクレオチドで本質的に構成されているか、該ヌクレオチドを含むｉＲＮＡ剤を提供し、より詳細には表１Ａ〜１Ｈに提示される配列のうち１つに由来する１５個以上連続したヌクレオチドを含むｉＲＮＡ剤を提供する。ｉＲＮＡ剤は、鎖１本あたり３０ヌクレオチド未満、例えば、表１Ａ〜１Ｈに提供されるもののように２１〜２３ヌクレオチドからなることが好ましい。二本鎖ｉＲＮＡ剤は平滑末端を有していてもよいし、またはより好ましくは、ｉＲＮＡ剤の一方または両方の３’端から１〜４ヌクレオチドの突出部を有していてもよい。
さらに、ｉＲＮＡ剤は天然に存在するリボヌクレオチドサブユニットのみを含んでいてもよいし、あるいはｉＲＮＡ剤に含まれるリボヌクレオチドサブユニットのうち１つ以上の糖または塩基に１つ以上の修飾が含まれるように合成されてもよい。ｉＲＮＡ剤は、同
剤の安定性、分布または細胞への取り込みを改善するために選択されたリガンド（例えばコレステロール）が取り付けられるように、さらに修飾されてもよい。ｉＲＮＡ剤はさらに、単離形態であってもよいし、本明細書に記載の方法に使用される医薬組成物の一部、特に肺もしくは鼻腔への送達用に製剤化された医薬組成物または非経口投与用に製剤化された医薬組成物の一部であってもよい。医薬組成物は、１つ以上のｉＲＮＡ剤を含むことが可能であり、いくつかの実施形態では、２つ以上のｉＲＮＡ剤であって各々がインフルエンザウイルス遺伝子の異なる部分または異なるインフルエンザウイルス遺伝子を対象としたものを含むことになる。
本発明の１つの態様は、少なくとも１つの非天然の核酸塩基を含む二本鎖オリゴヌクレオチドに関する。ある実施形態では、非天然の核酸塩基は、ジフルオロトリル、ニトロインドリル、ニトロピロリルまたはニトロイミダゾリルである。好ましい実施形態では、非天然の核酸塩基はジフルオロトリルである。ある実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドを構成している２つのオリゴヌクレオチド鎖のうちの１つだけが、非天然の核酸塩基を含んでいる。ある実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドを構成している両方のオリゴヌクレオチド鎖が、個別に非天然の核酸塩基を含んでいる。
本発明は、細胞内のインフルエンザウイルスのウイルスＲＮＡレベルを低減する方法をさらに提供する。そのような方法は、以降にさらに述べるように、本発明のｉＲＮＡ剤のうちの１つを対象に投与するステップを含む。本方法は、ＲＮＡ干渉に関与する細胞機構を利用して細胞内のウイルスＲＮＡを選択的に分解するものであり、細胞を本発明の抗ウイルスｉＲＮＡ剤のうちの１つと接触させるステップを含む。そのような方法は、細胞に対して直接実施されてもよいし、あるいは対象に本発明のｉＲＮＡ剤／医薬組成物のうちの１つを投与することにより、哺乳動物の対象に対して実施されてもよい。細胞内でウイルスＲＮＡが低減される結果、生産されるウイルスタンパク質の量が低減され、生物体内では複製ウイルスの力価が減少する（実施例に示すとおりである）。
本発明の方法および組成物、例えば、方法およびｉＲＮＡ剤組成物は、本明細書に記載の任意の用量および／または製剤を用いて、また本明細書に記載の任意の投与経路で、使用することができる。特に重要なのは、本明細書で示される、ｉＲＮＡ剤の鼻腔内投与および同剤の呼吸組織におけるウイルス複製抑制能力である。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細について、添付の図面および以降の説明において述べる。本発明の他の特徴、目的および利点は、この説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。引用される参照文献、特許および特許出願はすべて、あらゆる目的のために全体が参照により本願に組み込まれる。
詳細な説明
用語「インフルエンザウイルス」は、ここでは、任意のインフルエンザウイルス株であって、動物またはヒト対象に疾患を引き起こす能力を有するもの、あるいは実験的解析上興味深い候補であるものを指すために使用される。インフルエンザウイルスについては、Fields, B., et al., Fields' Virology, 4th ed. 2001, Lippincott Williams and Wilkins; Philadelphia, ISBN: 0781718325に記載されている。特に、該用語は、動物または
ヒト対象に疾患を引き起こす能力を有するか、あるいは実験的解析上興味深い候補である、任意のＡ型インフルエンザウイルス株を包含する。数多くのＡ型インフルエンザ分離株について、部分的または完全に塩基配列決定が為されている。表６は、公共データベース（インフルエンザ配列データベース（ＩＳＤ）、Macken, C, Lu, H. , Goodman, J., and
Boykin, L., "The value of a database in surveillance and vaccine selection." in
Options for the Control of influenza IV. A. D. M. E. Osterhaus, N. Cox and A. W
. Hampson (Eds.) 2001, Elsevier Science, Amsterdam, pp 103-106を参照）に供されたＡ型インフルエンザゲノムセグメントの全塩基配列のリストのごく一部を示すものである。このデータベースは、Ｂ型およびＣ型インフルエンザのゲノムセグメントの全塩基配列も含んでいる。該データベースはワールド・ワイド・ウェブで利用可能であり、ユーザがゲノムセグメント、ウイルスに感染した生物種、および単離された年によって検索できる便利な検索エンジンを備えている。インフルエンザの塩基配列はＧｅｎｂａｎｋでも利用可能である。したがってインフルエンザ遺伝子の配列は、当業者には容易に利用可能または決定可能である。
説明しやすくするために、本明細書では、用語「ヌクレオチド」または「リボヌクレオチド」はＲＮＡ剤の１つ以上のモノマーサブユニットに関して使用される場合がある。当然ながら、本明細書において用語「リボヌクレオチド」または「ヌクレオチド」を使用するとき、修飾ＲＮＡまたはヌクレオチド代用物の場合には、１つ以上の部位の修飾ヌクレオチド（または下記にさらに説明するように代用置換部分）をも意味しうる。
本明細書に使用されるように「ＲＮＡ剤」は、未修飾のＲＮＡ、修飾ＲＮＡ、またはヌクレオシド代用物であり、これらはそれぞれ本明細書に記載されているか、またはＲＮＡ合成の分野においてよく知られている。多数の修飾ＲＮＡおよびヌクレオシド代用物について述べるが、好ましい例には、未修飾のＲＮＡよりもヌクレアーゼ分解に対する耐性が大きいものが挙げられる。好ましい例としては、２’糖修飾を有するもの、一本鎖突出部（好ましくは３’側の一本鎖突出部）中に修飾を有するもの、あるいは、特に一本鎖構造の場合には、１つ以上のリン酸基または１つ以上のリン酸基アナログを含む５’修飾を有するものが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「ｉＲＮＡ剤」（「干渉ＲＮＡ剤」の略語）は、標的遺伝子（例えばインフルエンザウイルス）の発現を下方制御することができるＲＮＡ剤である。理論に拘束されることは望まないが、ｉＲＮＡ剤は、当分野ではＲＮＡｉと呼ばれることもある標的ｍＲＮＡの転写後切断、または転写前もしくは翻訳前の機構を含む、多くの機構のうち１つ以上によって作用する可能性がある。ｉＲＮＡ剤は二本鎖ｉＲＮＡ剤であってよい。
「ｄｓ ｉＲＮＡ剤」（「二本鎖ｉＲＮＡ剤」の略語）は、本明細書で使用されるように、２以上、好ましくは２つの鎖を含んでいるｉＲＮＡ剤であって、鎖間ハイブリダイゼーションにより二重鎖構造の領域が形成されうるものである。本明細書において「鎖」は、ヌクレオチド（非天然または修飾ヌクレオチドを含む）が連続的に配列しているものを指す。前記２以上の鎖は、個別の分子であってもそれぞれ個別の分子の一部を形成するものであってもよいし、共有結合で（例えばポリエチレングリコールリンカーなどのリンカーによって）相互に連結されて１つの分子を形成していてもよい。少なくとも１つの鎖は、標的ＲＮＡに十分に相補的な領域を含むことができる。そのような鎖は「アンチセンス鎖」と名付けられる。ｄｓＲＮＡ剤の別の鎖であってアンチセンス鎖に相補的な領域を含むものは「センス鎖」と名付けられる。しかしながら、ｄｓ ｉＲＮＡ剤は、少なくとも部分的に自己相補的な単一のＲＮＡ分子から形成されて、二重鎖領域を含む例えばヘアピン構造またはパンハンドル構造を形成してもよい。後者は本明細書では短いヘアピンＲＮＡまたはｓｈＲＮＡと呼ばれる。そのような場合、用語「鎖」は、ＲＮＡ分子の領域のうちの１つであって同じＲＮＡ分子の別の領域に相補的な領域を指す。
哺乳動物細胞では、長いｄｓ ｉＲＮＡ剤は、有害な場合の多いインターフェロン応答を引き起こす可能性があるが、短いｄｓ ｉＲＮＡ剤は、少なくとも細胞および／または宿主に有害なほどのインターフェロン応答は引き起こさない（Manche et al., Mol. Cell. Biol. 12:5238, 1992; Lee et al., Virology 199:491, 1994; Castelli et al., J. E
xp. Med. 186:967, 1997; Zheng et al., RNA 10:1934, 2004; Heidel et al., "Lack of
interferon response in animals to naked siRNAs" Nature Biotechn. advanc e online publication doi:10.1038/nbt1038, Nov. 21, 2004）。本発明のｉＲＮＡ剤は、正常な哺乳動物細胞において有害な非特異的インターフェロン応答を引き起こさない、十分に短い分子を含んでいる。したがって、ｉＲＮＡ剤を含む組成物（例えば本明細書に記載のように製剤化されたもの）を対象に投与することによって、インターフェロン応答を回避しつつ、対象においてインフルエンザウイルスを発現している細胞内のインフルエンザウイルス遺伝子の発現を減少させることができる。有害なインターフェロン応答を引き起こさない十分短い分子は、本明細書ではｓｉＲＮＡ剤またはｓｉＲＮＡと呼ばれる。本明細書で使用されるように「ｓｉＲＮＡ剤」または「ｓｉＲＮＡ」は、哺乳動物（特にヒト）の細胞において有害なインターフェロン応答を誘導しない十分に短いｉＲＮＡ剤（例えばｄｓ ｉＲＮＡ剤）を指し、例えば同剤は、ヌクレオチド対の数が６０未満、好ましくは５０、４０または３０未満の二重鎖領域を有する。
ｄｓ ｉＲＮＡ剤およびｓｉＲＮＡ剤などの、本明細書に記載の単離ｉＲＮＡ剤は、インフルエンザウイルス核酸の発現低下を、例えばＲＮＡの分解により仲介することができる。便宜上、そのようなＲＮＡは、本明細書では、サイレンシングすべきＲＮＡとも呼ばれる。そのような核酸は標的遺伝子とも呼ばれる。好ましくは、サイレンシングすべきＲＮＡは、ヒトに対し病原性のインフルエンザウイルス株の一部であるインフルエンザウイルス遺伝子の、遺伝子産物である。
本明細書中で使用される場合、語句「ＲＮＡｉを仲介する」とは、ある作用薬が配列特異的な様式で標的遺伝子をサイレンシングする能力をいう。「標的遺伝子のサイレンシング」とは、該作用薬と接触しないときには標的遺伝子の一定の産物を含有かつ／または発現している細胞が、該作用薬と接触すると、その遺伝子産物を、該作用薬と接触しなかった同じ細胞と比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％少なく含有かつ／または発現するようになるプロセスを意味する。標的遺伝子のそのような産物は、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、タンパク質、または調節因子であってよい。
本明細書中で使用される場合、用語「相補的」は、安定かつ特異的な結合が本発明の化合物と標的ＲＮＡ分子（例えば、インフルエンザウイルスのｍＲＮＡ）との間に起こるような、十分な程度の相補性を示すために使用される。特異的結合には、特異的結合が望まれる条件下、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイもしくは治療的処置の場合においては生理学的条件下で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの場合においてはそのアッセイが実行される条件下で、オリゴマー化合物が非標的配列に非特異的に結合するのを回避するために十分な程度の相補性が必要である。非標的配列は、一般的には標的配列と少なくとも２、３または４ヌクレオチド異なっている。
本明細書において使用されるように、ｉＲＮＡ剤は、該ｉＲＮＡ剤が細胞内の標的ＲＮＡによってコードされるタンパク質の産生を低減する場合、標的ＲＮＡ、例えば標的ｍＲＮＡ（例えば、標的インフルエンザウイルスｍＲＮＡ）に「十分に相補的」である。ｉＲＮＡ剤はまた、標的ＲＮＡに対して「厳密に相補的」（例えば、標的ＲＮＡとｉＲＮＡ剤とがアニーリングして、好ましくは、厳密に相補的な領域においてワトソン−クリック塩基対のみから構成されるハイブリッドを形成する）であってもよい。「十分に相補的な」ｉＲＮＡ剤は、標的のインフルエンザウイルスＲＮＡに厳密に相補的である内部領域（例えば、少なくとも１０ヌクレオチドの領域）を含み得る。さらに、一部の実施形態では、ｉＲＮＡ剤は単一ヌクレオチドの違いを特異的に区別する。この場合、該ｉＲＮＡ剤は、単一ヌクレオチドの違いのある（７ヌクレオチド以内の）領域に厳密な相補性が見出される場合にのみＲＮＡｉを仲介する。好ましいｉＲＮＡ剤は、表１Ａ〜１Ｈに示すセンス鎖
およびアンチセンス鎖に基づいたもの、または該鎖でのみ構成されるもの、または該鎖を含むものになろう。
本明細書で使用されるように、「基本的に同一」が第１のヌクレオチド配列について第２のヌクレオチド配列と比較して言及するのに使用される場合、第１のヌクレオチド配列が、最大で１個、２個または３個のヌクレオチド置換（例えばアデノシンのウラシルによる置換）を除いて第２のヌクレオチド配列に同一であることを意味する。「インフルエンザウイルスを発現している培養ヒト細胞においてインフルエンザウイルスの発現を抑制する能力を基本的に保持している」とは、本明細書において、表１Ａ〜１ＨのｉＲＮＡ剤のうちの１つに同一ではないが同剤からヌクレオチドの欠失、追加または置換により誘導されたｉＲＮＡ剤に言及して使用されるように、誘導された該ｉＲＮＡ剤が、同剤を誘導したもとの表１Ａ〜１ＨのｉＲＮＡ剤の抑制活性の２０％以上の抑制活性を有することを意味する。例えば、インフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞中に存在するインフルエンザウイルスｍＲＮＡの量を７０％低下させる表１Ａ〜１ＨのｉＲＮＡ剤から誘導されたｉＲＮＡ剤は、インフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞におけるインフルエンザウイルスの複製を抑制する能力を基本的に保持していると見なされるためには、同剤自体が、インフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞中に存在するインフルエンザウイルスｍＲＮＡの量を少なくとも５０％低下させればよい。任意選択で、本発明のｉＲＮＡ剤は、インフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞中に存在するインフルエンザウイルスｍＲＮＡの量を少なくとも５０％低下させうる。
本明細書で使用されるように、「対象」は、インフルエンザウイルスによる感染によって仲介された障害の治療を受ける哺乳動物を指す。対象は、ウシ、ウマ、マウス、ラット、イヌ、ブタ、ヤギまたは霊長類のような任意の哺乳動物でよい。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
インフルエンザウイルスの特性
インフルエンザウイルスは、オルソミクソウイルス科の、エンベロープを有するマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスはＡ型、Ｂ型およびＣ型インフルエンザに分類され、そのうちＡ型インフルエンザは最も病原性が高く、動物の種類を用いて遺伝子再集合を起こす唯一のタイプであると考えられている。Ａ型、Ｂ型およびＣ型インフルエンザは、その核タンパク質およびマトリックスタンパク質の差異によって識別することができる。以降にさらに議論するように、Ａ型インフルエンザの亜型は赤血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）遺伝子における変異によって定義され、通常は、対応するタンパク質に結合する抗体によって識別される。
Ａ型インフルエンザウイルスゲノムは、８つのＲＮＡセグメントに区分された１０個の遺伝子で構成されている。これらの遺伝子がコードしているのは１０種のタンパク質、すなわち：エンベロープの糖タンパク質である赤血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）；マトリックスタンパク質（本明細書ではＭ１またはＭＰと呼ぶ）；核タンパク質（ＮＰ）；本明細書ではポリメラーゼまたはポリメラーゼ複合体とも呼ばれるＲＮＡ依存性ＲＮＡ転写酵素の成分である３つのポリメラーゼ（ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ）；イオンチャネルタンパク質（Ｍ２）、ならびに非構造タンパク質（ＮＳ１およびＮＳ２）である。Ａ型インフルエンザウイルスおよびその分子論的病原論に関するさらなる詳細については、Julkunen, I., et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, 12: 171-180,
2001を参照のこと。同様にFields, B., et al., Fields' Virology, 4.sup.th. ed., Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; ISBN: 0781718325, 2001も参照された
い。Ｂ型インフルエンザウイルスゲノムの構成はＡ型インフルエンザに非常に似ているが、Ｃ型インフルエンザウイルスゲノムは７つのＲＮＡセグメントを含み、ＮＡ遺伝子を欠いている。
Ａ型インフルエンザウイルスの分類は、赤血球凝集素遺伝子（Ｈ１−Ｈ１５）およびノイラミニダーゼ遺伝子（Ｎ１−Ｎ９）に基づく。世界保健機構（ＷＨＯ）の命名法は、各ウイルス株を、起原となった動物宿主（ヒト以外であれば特定）、地理的な起原、株番号、分離された年、ならびにＨＡおよびＮＡの抗原型の記載によって定義する。例えば、Ａ／プエルトリコ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）は、Ａ型の分離株８で、１９３４年にプエルトリコでヒトに発生したものであり、ＨＡおよびＮＡの抗原型が１であることを表している。別の例としては、Ａ／ニワトリ／香港／２５８／９７（Ｈ５Ｎ１）は、Ａ型の分離株２５８で、１９９７年に香港でニワトリに発生したものであり、ＨＡの抗原型が５でＮＡの抗原型が１であることを表している。ヒトでの流行は、ＨＡのタイプがＨ１、Ｈ２およびＨ３でＮＡのタイプがＮ１およびＮ２であるウイルスによって引き起こされてきた。
上述のように、遺伝変異はＡ型インフルエンザウイルスにおいては２つの主要な機構によって生じる。抗原連続変異は、宿主免疫反応からの選択圧により抗原性の点で重要な部位に生じることの多い点突然変異によって生じ、抗原不連続変異（再集合とも呼ばれる）には、１つの亜型のウイルスゲノムセグメント全体が別のものによって置換されることが必要である。ヒト、ブタ、トリ、ウマ、水生哺乳動物およびその他を含む様々な種類の動物種が、Ａ型インフルエンザウイルスに感染する可能性がある。一部のＡ型インフルエンザウイルスは特定の種に限定されていて、通常は異なる種には感染しない。しかしながら、Ａ型インフルエンザウイルスの中には、いくつかの異なる動物種、主としてトリ（特に移住する水鳥）、ブタおよびヒトに感染しうるものがある。この能力は、Ａ型インフルエンザウイルスにおける大規模な抗原不連続変異の原因であると考えられている。例えば、ブタがヒト由来のＡ型インフルエンザウイルスに感染し、同時にアヒル由来の異なるＡ型インフルエンザウイルスに感染すると仮定する。２つの異なるウイルスがブタの細胞内で複製されるとき、ヒトの株およびアヒルの株の遺伝子が「混合」して、ＲＮＡセグメントの固有な組み合わせを備えた新しいウイルスが生じる可能性がある。このプロセスは遺伝子再集合と呼ばれる。（このタイプの遺伝子再集合は、減数分裂の際に染色体間で生じる遺伝情報の交換とは異なることに注意されたい。）
他のウイルスおよびある種の細菌のように、インフルエンザウイルスは細胞内で複製される。Ａ型インフルエンザウイルスは上気道の上皮細胞内で複製される。しかしながら、単球／マクロファージおよびその他の白血球も感染する場合がある。シアル酸を含む細胞表面糖タンパク質を備えた多数の他の種類の細胞は、上記ウイルスがこれらの分子を受容体として使用するので、ｉｎ ｖｉｔｒｏで感染しやすい。
ｉＲＮＡ剤の設計と選択
本明細書で使用されるように、「インフルエンザウイルスの発現に関連した障害」とは、（１）少なくとも部分的にはインフルエンザウイルスの存在を仲介とし、（２）インフルエンザウイルスの存在レベルを低減することによりその経過に影響を及ぼすことが可能な、任意の生物学的または病理学的状態を指す。インフルエンザウイルスの発現に関連した具体的な障害については以下に述べる。
本発明は、インフルエンザウイルスのウイルス遺伝子を標的とするｉＲＮＡ剤の設計、合成、および作製と、ｉＲＮＡ剤とともにインキュベーションした後の培養細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでのウイルス遺伝子のサイレンシングおよびその結果得られるウイルス感染に対する防御効果との実証に基づく。
ｉＲＮＡ剤は、配列情報および所望の特性に基づいて論理的に設計することができる。例えば、ｉＲＮＡ剤は、候補二重鎖の相対的な融解温度に従って設計することができる。一般に、二重鎖は、アンチセンス鎖の３’端側よりもアンチセンス鎖の５’端側のほうが低い融解温度を有するべきである。
本発明は、１以上のインフルエンザウイルス転写物に対して標的設定されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡのうち少なくともいずれか一方を含んでいる組成物を提供する。上述のインフルエンザウイルス複製サイクルの説明から示されるように、インフルエンザウイルスに感染した細胞内には様々な種類のウイルスＲＮＡ転写物（第一次および第二次ｖＲＮＡ、第一次および第二次ウイルスｍＲＮＡ、およびウイルスｃＲＮＡ）が存在し、ウイルスの生活環において重要な役割を果たしている。これらの転写物はいずれも、本発明に基づく直接的または間接的機構のいずれかによるｓｉＲＮＡを介した抑制の適切な標的である。任意のウイルスｍＲＮＡ転写物を標的とするｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡは、直接的に（つまり該転写物の分解を引き起こすことにより）転写物自体のレベルを特異的に低減することになる。さらに、下記に議論するように、ある種のウイルス転写物（例えばＭＰ、ＰＡ、ＰＢ１）を標的とするｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡは、特定的に標的設定されてはいないウイルス転写物のレベルを間接的に低減することになる。ＭＰおよびＭ２をコードするｍＲＮＡやＮＳ１およびＮＳ２をコードするｍＲＮＡのように選択的スプライシングが可能な状況では、スプライシングされていない転写物またはスプライシングされた転写物が標的転写物としての役割を果たしうる。
本発明によるＲＮＡｉに基づく治療法の標的として役立つ可能性のあるウイルス転写物候補には、例えば、１）任意のインフルエンザウイルスゲノムのセグメント；２）タンパク質ＰＢ１、ＰＢ２、ＰＡ、ＮＰ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＭＰ、Ｍ２、ＨＡまたはＮＡをコードする転写物などの、任意のウイルスタンパク質をコードする転写物、が挙げられる。当然ながら、ｖＲＮＡ、ｃＲＮＡおよび／またはｍＲＮＡの形態の転写物が、単一のｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの標的となりうる。しかしながら、Ge et al., WO 04/028471に示
唆されるように、ウイルスｍＲＮＡがＲＮＡｉの唯一もしくは主要な標的であるかもしれない。
選択されるあらゆる特定の遺伝子標的について、本発明による使用のためのｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの設計は、一定のガイドラインに従うことが好ましいであろう。一般に、（宿主に比べて）ウイルスに特有で、かつ好ましくはウイルスの機能にとって重要または不可欠な配列を標的とすることが望ましい。ある種のウイルス遺伝子、特にＨＡおよびＮＡをコードする遺伝子は、高い突然変異速度を特徴とし、突然変異を許容する能力を有するが、ある領域および／または配列は保存される傾向がある。本発明のある実施形態によれば、そのような配列は特に適切な標的かもしれない。さらに以下に述べるように、そのような保存領域は、例えば、文献調査またはインフルエンザ遺伝子配列（数多くが公的に利用可能）の比較のうち少なくともいずれか一方によって特定することができる。さらに、多くの場合、本発明により細胞に送達される作用薬は、１以上のプロセシングステップを経てから活性を有する抑制剤になることができるものであり（さらなる議論に関しては以降を参照）；そのような場合、当業者には当然のことであるが、適切な作用薬がそのプロセシングに必要であろう配列を含むように設計されることが好ましいであろう。本発明の１つの態様は、感染性病原体に複数の株、亜型など（まとめてバリアントと称する）が存在し、そのゲノムの配列が異なる場合、様々なバリアントの中で高度に保存された領域を標的とするｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡを選択および／または設計することが望ましいことが多いということを、認識することである。特に、十分な数の配列を比較して高度に保存された領域を選択することによって、二重鎖部分にそのような高度保存領域を含んでいる単一のｓｉＲＮＡを用いて複数のバリアントを標的とすることが可能であろう。一般にそのような領域は、ｓｉＲＮＡの二重鎖部分全体（例えば１９ヌクレオチド）と、任意選択で１以上の３’突出部とを含むのに十分な長さのものであるが、該二重鎖の全長より短い領域を使用することもできる（例えば１５、１６、１７、または１８ヌクレオチド）。本発明のある実施形態によれば、ある領域が複数のバリアント間で同一であれば、該領域は該バリアント間で高度に保存されている。本発明のある実施形態によれば、ある領
域のバリアント間の違いが最大１ヌクレオチド（つまり０個または１個のヌクレオチド）である場合、該領域は（そのうちｓｉＲＮＡの二重鎖部分に含まれる長さ（例えば１５、１６、１７、１８または好ましくは１９ヌクレオチド）がどうであれ）、高度に保存されている。本発明のある実施形態によれば、ある領域の複数のバリアント間の違いが最大２ヌクレオチド（つまり０個、１個または２個のヌクレオチド）である場合、そのような領域は該バリアント間で高度に保存されている。本発明のある実施形態によれば、ある領域の複数のバリアント間の違いが最大３ヌクレオチド（つまり０個、１個、２個または３個のヌクレオチド）である場合、該領域は該バリアント間で高度に保存されている。本発明のある実施形態によれば、ｓｉＲＮＡは、少なくとも５つのバリアント、少なくともバリアント、少なくとも１５個のバリアント、少なくとも２０個のバリアント、少なくとも２５個のバリアント、少なくとも３０個のバリアント、少なくとも４０個のバリアント、または少なくとも５０個以上のバリアント間で高度に保存された領域を標的とする二重鎖部分を含んでいる。
ある領域が１セットの複数のバリアント間で高度に保存されているかどうかを判断するために、以下の手法を使用してもよい。該配列セットのうち１つの配列を基本配列、つまりその配列に対して他の配列を比較するための配列として選択する。典型的には、基本配列の長さはｓｉＲＮＡの二重鎖部分に望ましい長さ、例えば１５、１６、１７、１８、または好ましくは１９ヌクレオチドになろう。本発明の異なる実施形態によれば、該基本配列は、比較されるセット中の配列のいずれか１つでもよいし、例えば各部位についてセット中の配列間でその部位に最も高頻度で見出されるヌクレオチドを決定することにより導き出された、共通配列でもよい。
基本配列を選択したら、複数バリアントのセット中の各バリアントの配列を、該基本配列と比較する。基本配列と、複数バリアントのセット中の任意のバリアントとの間の、該配列中のある領域における違いの数を使用して、基本配列とそのバリアントとがその特定の対象領域に関して高度に保存されているかどうかを判断する。上記のように、本発明の様々な実施形態では、２つの領域の間の配列の違いの数が、０個；０または１個；０、１または２個；あるいは０、１、２、または３個である場合に、その２つの領域は高度に保存されているとみなされる。違いがある部位では、該ｓｉＲＮＡの配列は基本配列と同一になるように選択されてもよいし、他の配列のうちの１つと同一になるように選択されてもよい。一般に、基本配列中に存在するヌクレオチドが選択されることになろう。しかしながら本発明のある実施形態では、比較しているセット中の第２の配列の特定部位に存在するヌクレオチドが、より多くの比較される配列において見いだされる場合は特に、ｓｉＲＮＡ配列はその第２の配列と同一になるように選択されることもある。さらに、本発明のある実施形態によれば、違いのある部位の共通ヌクレオチド（最も一般的に生じるヌクレオチド）が、基本配列に見いだされるものと異なる場合、該共通ヌクレオチドが使用されてもよい。注意すべきことは、このようにする結果、（共通配列を基本配列として使用するように）比較している配列のいずれとも同一でない配列が得られるかもしれないことである。
本発明者らは、本明細書中以下に述べる設計パラメータ（実施例１を参照）を使用して選択された配列のうちかなりの割合が、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡに含めて下記に述べるように試験すると、ウイルス複製を抑えるのに有効であることが判明するということを見出した。
本明細書に示した結果に基づいて、本発明は、インフルエンザウイルスに感染した培養細胞、および対象（例えばヒトなどの哺乳動物）において、インフルエンザウイルス複製を低減するｉＲＮＡ剤を提供する。表１Ａ〜１Ｈは、インフルエンザウイルスを標的とする典型的なｉＲＮＡ剤を提示している。表１Ａ、Ｃ、ＤおよびＥには、３’端のチミジン
および３’端から二番目のチミジンの間に１つのホスホロチオエート結合があることを除きヌクレオチド修飾を含まないｓｉＲＮＡが列挙されている。表１ＢおよびＨには、センス鎖においてピリミジン塩基を含むすべてのヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドであり、かつアンチセンス鎖において５’−ｕａ−３’の配列状態にあるすべてのウリジンならびに５’−ｃａ−３’の配列状態にあるすべてのシチジンが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドであるｓｉＲＮＡが列挙され、ただし例外としてＡＬ−ＤＰ−２２９５、ＡＬ−ＤＰ−２３０１、およびＡＬ−ＤＰ−２３０２として特定される二重鎖を有するｉＲＮＡ剤は、アンチセンス鎖において５’−ｕｇ−３’の配列状態にあるすべてのウリジンが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドである。上記最後のｓｉＲＮＡには配列モチーフ５’−ｕａ−３’または５’−ｃａ−３’がなく、また、これらのｓｉＲＮＡ剤をマウス血清中でインキュベーションした後の分解フラグメントの分析から、配列モチーフ５’−ｕｇ−３’はエンドヌクレアーゼによる分解作用を受ける主要な場所であることが明らかとなった。
これらの結果に基づき、本発明は特に、表１Ａ〜１Ｈに提示されたｉＲＮＡ剤のセンス鎖配列の少なくとも１５個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、表１Ａ〜１Ｈに提示されたｉＲＮＡ剤のアンチセンス配列の少なくとも１５個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤を提供する。
表１Ａ〜１Ｈに示したｉＲＮＡ剤は、長さ１９ヌクレオチドの、標的配列に相補的であるかまたは標的配列と同一の２つの鎖に、３’−ＴＴ突出部を加えて構成されている。本発明は、上記配列由来の、少なくとも１５個、または少なくとも１６、１７、１８個、または１９個連続したヌクレオチドを含む作用薬を提供する。しかしながら、上記の長さが最適である可能性はあるものの、ｉＲＮＡ剤がこれらの長さに限定されることは意図されていない。当業者は十分承知していることであるが、ある長さの範囲内では、有効性は鎖の長さよりもヌクレオチド配列の作用であるので、より短いｉＲＮＡ剤やより長いｉＲＮＡ剤は同じように有効である可能性がある。例えば、Yang, et al., PNAS 99:9942-9947 (2002)は、長さ２１〜３０塩基対のｉＲＮＡ剤について有効性が同様であることを実証している。他の研究からは、長さをおよそ１５塩基対まで短縮したｉＲＮＡ剤による、有効な遺伝子サイレンシングが示されている（Byrom, et al, "Inducing RNAi with siRNA Cocktails Generated by RNase III" Tech Notes 10(1), Ambion, Inc., Austin, TX）。
したがって、表１Ａ〜１Ｈに提示した配列のうちの１つに由来するｉＲＮＡ剤の作製のために、表１Ａ〜１Ｈに提示した配列から１５〜１９ヌクレオチドの部分配列を選択することが可能であり、かつ本発明によって企図されている。別例として、表１Ａ〜１Ｈに提示した配列のうちの１つに、あるいはそれらの作用薬のうちの１つに由来する１５個連続したヌクレオチドを含む作用薬に、１個または数個のヌクレオチドを付加して、好ましくは（しかし必然ではないが）付加したヌクレオチドが標的遺伝子（例えば、インフルエンザウイルス遺伝子）のそれぞれの配列に相補的であるようにすることもできる。例えば、作用薬のうちの１つに由来する最初の１５ヌクレオチドを、インフルエンザウイルスｍＲＮＡ中のこれらの配列の５’側に見出される８ヌクレオチドと組み合わせて、センス鎖およびアンチセンス鎖に２３ヌクレオチドを有する作用薬を得ることが可能である。そのような誘導型ｉＲＮＡ剤はすべて、該ｉＲＮＡ剤がインフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞においてインフルエンザウイルス複製を抑制する能力を基本的に保持するのであれば、本発明のｉＲＮＡ剤に含まれる。

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ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、長さが１４、１５、１６、１７、１８、１９、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチドに等しいかあるいは少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチドであるべきである。該アンチセンス鎖は、長さが６０、５０、４０、または３０ヌクレオチドに等しいかあるいは６０、５０、４０、または３０ヌクレオチド未満であるべきである。好ましい範囲は、長さ１５〜３０、１７〜２５、１９〜２３および１９〜２１ヌクレオチドである。
ｉＲＮＡ剤のセンス鎖は、長さが１４、１５、１６、１７、１８、１９、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチドに等しいかあるいは少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチドであるべきである。該センス鎖は、長さが６０、５０、４０、または３０ヌクレオチドに等しいかあるいは６０、５０、４０、または３０ヌクレオチド未満であるべきである。好ましい範囲は、長さ１５〜３０、１７〜２５、１９〜２３および１９〜２１ヌクレオチドである。
ｉＲＮＡ剤の二本鎖部分は、長さが１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチド対に等しいかあるいは少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２９、４０、または５０ヌクレオチド対であるべきである。該二本鎖部分は、長さが６０、５０、４０、または３０ヌクレオチド対に等しいかあるいは６０、５０、４０、または３０ヌクレオチド対未満であるべきである。好ましい範囲は、長さ１５〜３０、１７〜２５、１９〜２３および１９〜２１ヌクレオチド対である。
一般に、本発明のｉＲＮＡ剤は、該ｉＲＮＡ剤（またはそのフラグメント）がインフルエンザウイルス遺伝子の下方制御を仲介することができるように、それぞれのインフルエンザウイルス遺伝子に対し十分に相補的な領域を含み、かつ十分な長さのヌクレオチド数からなるものである。ｉＲＮＡ剤と標的遺伝子との間に完全な相補性が存在する必要はないが、両者の対応は、ｉＲＮＡ剤またはその切断産物が、例えばインフルエンザウイルス
ＲＮＡのＲＮＡｉ切断によって、配列特異的なサイレンシングをもたらすのを可能にするように十分でなければならない。
したがって、本発明のｉＲＮＡ剤には、少なくとも１６、１７または１８ヌクレオチドの配列を各々含むセンス鎖とアンチセンス鎖とを含む作用薬であって、該センス鎖およびアンチセンス鎖は、鎖１本当たりそれぞれ１、２または３個以下のヌクレオチドが他のヌクレオチドによって置換（例えばアデノシンのウラシルによる置換）されているが同時にインフルエンザウイルスに感染した培養ヒト細胞におけるインフルエンザウイルス複製を抑制する能力をそれぞれ基本的に保持している場合を除き、表１Ａ〜１Ｈの配列のうちの１つに（以下に定義されるように）基本的に同一である、ｉＲＮＡ剤が含まれる。したがって、これらのｉＲＮＡ剤は、表１Ａ〜１Ｈの配列のうちの１つと同一の少なくとも１５ヌクレオチドを有するが、標的のインフルエンザウイルスＲＮＡ配列に関して、またはセンス鎖とアンチセンス鎖との間に、１、２または３塩基のミスマッチが導入される。標的のインフルエンザウイルスＲＮＡ配列に対するミスマッチは、特にアンチセンス鎖では、末端領域において最も許容され、存在する場合は好ましくは一方または両方の末端領域に、例えば５’および／または３’末端の６、５、４または３ヌクレオチド以内に、最も好ましくはセンス鎖の５’末端またはアンチセンス鎖の３’末端の６、５、４、または３ヌクレオチド以内にある。センス鎖は、分子が全体として二本鎖の特性を維持するのに十分な程度に、アンチセンス鎖と相補的でありさえすればよい。
センス鎖およびアンチセンス鎖は、ｉＲＮＡ剤が該分子の一端または両端に一本鎖または非対合領域を含むように選択されることが好ましい。したがって、ｉＲＮＡ剤は、好ましくは突出部（例えば１つまたは２つの５’または３’突出部であるが好ましくは２〜３ヌクレオチドの３’突出部）を含むように対合したセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む。ほとんどの実施形態は３’突出部を有することになろう。好ましいｓｉＲＮＡ剤は、該ｉＲＮＡ剤の一端または両端に長さが１〜４ヌクレオチド（好ましくは２〜３ヌクレオチド）の一本鎖の突出部（好ましくは３’突出部）を有することになろう。突出部は、一方の鎖が他方より長い結果生じたものでもよいし、同じ長さの２つの鎖がずれた位置に配された結果生じたものでもよい。突出部を形成している非対合ヌクレオチドはリボヌクレオチドであってもよいし、あるいはデオキシリボヌクレオチド、好ましくはチミジンであってもよい。５’端はリン酸化されることが好ましいが、リン酸化されない場合もある。
二重鎖領域のための好ましい長さは、例えば上記に議論したｓｉＲＮＡ剤の範囲においては、１５〜３０ヌクレオチド、最も好ましくは長さ１８、１９、２０、２１、２２および２３ヌクレオチドである。ｓｉＲＮＡ剤は、長さおよび構造の点で、天然のダイサーによる長いｄｓＲＮＡからのプロセシング生成物に類似しうる。ｓｉＲＮＡ剤の２本の鎖が例えば共有結合により連結されている実施形態も含まれる。ヘアピン、あるいは必要な二本鎖領域（および好ましくは３’突出部）を提供するその他の一本鎖構造もまた本発明の範囲内にある。
候補ｉＲＮＡ剤の評価
上記のように、本発明は、インフルエンザウイルスの感染および／または複製の阻害剤として有用なｓｉＲＮＡを同定するためのシステムを提供する。上記のように、ｓｈＲＮＡは細胞内でプロセシングを受け、該ｓｈＲＮＡのステム構造と同じ配列を備えた二重鎖部分を有するｓｉＲＮＡを生じるので、前記システムはインフルエンザウイルス感染の阻害剤として有用なｓｈＲＮＡを同定するためにも同様に役立つ。説明のために本節ではｓｉＲＮＡについて述べるが、該システムは対応するｓｈＲＮＡをも包含する。具体的には、本発明は、ウイルス感染および／またはウイルス複製を阻止または抑制するためにウイルス遺伝子に対して標的設定されたｓｉＲＮＡが成功裡に作製されたことを実証する。本明細書に記載の技法および試薬は、潜在的な新しいｓｉＲＮＡであって他の遺伝子または
遺伝子領域に対して標的設定され、本明細書中で議論されるようにインフルエンザウイルスの感染および／または複製を抑制する同剤の活性について試験されるｓｉＲＮＡを設計するために、容易に適用することができる。インフルエンザウイルスは突然変異および再集合し続けるであろうこと、また、異なる標的設定がなされた新しいｓｉＲＮＡを開発および試験し続けることが望ましいであろうことが予想される。
本発明の様々な実施形態では、潜在的なインフルエンザウイルス阻害剤は、候補ｓｉＲＮＡを、細胞内に（例えば、外からの投与によって、あるいはｓｉＲＮＡの細胞内合成をもたらすベクターまたは構築物を細胞内に導入することによって）、あるいは、実験動物に、インフルエンザゲノムもしくは該ゲノムの一部をトランスフェクションする前、同時、または後で（例えば、数分以内、数時間以内、または最大で数日以内に）、あるいはインフルエンザウイルス感染の前、同時または後で導入することにより、試験することができる。別例として、潜在的なインフルエンザウイルス阻害剤は、インフルエンザウイルスに生産的に感染している細胞または実験動物（つまり子孫ウイルスを生産している細胞）に候補ｓｉＲＮＡを導入することにより試験することができる。その後、該候補ｓｉＲＮＡが標的転写物のレベルを低減する能力、ならびに、ウイルスの複製、病原性、または感染性のうち少なくともいずれかのようなウイルス生活環の側面または特徴のうち１以上を抑制または抑止する能力、のうち少なくともいずれかが評価される。例えば、ウイルス粒子の産生および／またはウイルスタンパク質の産生などを、当分野でよく知られた方法で直接的または間接的に評価することができる。
本発明のｓｉＲＮＡ組成物が送達された細胞または実験動物（試験細胞／動物）を、本発明の組成物が送達されていない同様もしくは同等な細胞または実験動物（対照細胞／動物、例えばｓｉＲＮＡが送達されていないかまたはＧＦＰのような非ウイルス転写物を標的とするｓｉＲＮＡなどの対照ｓｉＲＮＡが送達された細胞／動物）と比較することができる。試験細胞／動物のインフルエンザウイルス感染に対する感受性を、対照細胞／動物の感染に対する感受性と比較することができる。ウイルスタンパク質および／または子孫ウイルスの生産について、試験細胞／動物を対照細胞／動物に対して比較してもよい。ウイルスの感染性、複製、病原性などのその他の特徴についても同様に比較することができる。標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルスアッセイでは、ウイルスプラーク、ウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）、およびウイルスの赤血球凝集素もしくは他のタンパク質の阻害、ウイルス産生の阻害などが利用される場合がある。ＣＰＥは、視覚的に、また色素の取り込みによって測定することができる。例えば、Sidwell, R. W. and Smee, D. F, "In vitro and in vivo assay systems for study of influenza virus inhibitors" Antiviral Res 2000, 48:1を参照されたい。一般に、試験細胞／動物および対照細胞／動物は同じ種に由来し、細胞については類似または同一の種類の細胞となろう。例えば、同じ細胞株由来の細胞を比較すればよい。試験細胞が初代細胞である場合は、一般に対照細胞も初代細胞となろう。典型的には、試験細胞／動物および対照細胞／動物を比較するためには同じインフルエンザウイルス株を使用することになろう。
例えば、候補ｓｉＲＮＡがインフルエンザウイルスの産生を抑制する能力は、（ｉ）候補ｓｉＲＮＡを（インフルエンザウイルスへの曝露の前、同時、または後に）細胞に送達すること；（ｉｉ）赤血球凝集素アッセイを使用して、ウイルスの赤血球凝集素産生を評価すること、および（ｉｉｉ）ｓｉＲＮＡの存在下で産生された赤血球凝集素の量をｓｉＲＮＡの非存在下で産生された量と比較すること、によりうまく測定することができる。（この試験は、必ずしもｓｉＲＮＡが存在しない対照を含む必要はなく、抑制されない状態で産生される赤血球凝集素の量に関する事前の情報を利用してもよい。）赤血球凝集素の量の低減は、ウイルス産生の低減を強く示唆している。このアッセイは、任意のウイルス転写物を標的とするｓｉＲＮＡを試験するために使用可能であり、ウイルスの赤血球凝集素をコードする転写物を標的とするｓｉＲＮＡに限定されない。
候補ｓｉＲＮＡが標的転写物のレベルを低減する能力を、例えば、ノーザンブロット法、ヌクレアーゼ保護アッセイ、逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲ、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイ分析などを用いて標的転写物の量を計測することにより評価してもよい。候補ｓｉＲＮＡが標的転写物によってコードされたポリペプチドの産生を（転写レベルまたは転写後レベルのいずれかで）抑制する能力は、抗体を用いる様々な手法、例えば、限定するものではないがウエスタンブロット、免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイなどを用いて計測可能である。一般に、標的転写物または標的転写物によってコードされるポリペプチドのいずれかの量を計測する任意の方法を使用可能である。
一般に、ある種の好ましいインフルエンザウイルス阻害剤は、標的転写物のレベルを、該阻害剤の非存在下（例えば阻害剤を欠く同等の対照細胞）でのレベルに比べて、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約４倍、より好ましくは少なくとも約８倍、少なくとも約１６倍、少なくとも約６４倍、またはそれ以上の程度まで低減する。一般に、ある種の好ましいインフルエンザウイルス阻害剤は、ウイルス複製を抑制して、複製のレベルが、阻害剤を含んでいる細胞中において、阻害剤を含んでいない対照細胞中よりも少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約４倍、より好ましくは少なくとも約８倍、少なくとも約１６倍、少なくとも約６４倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、またはそれ以上低くなるようにする。
ある種の好ましいインフルエンザウイルス阻害剤は、ウイルスの複製を抑制して、検出可能なウイルス力価の発生が、該ｓｉＲＮＡの投与および細胞の感染後少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも６０時間防止されるようにする。ある種の好ましいインフルエンザウイルス阻害剤は、該ｓｉＲＮＡの投与後少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも６０時間の間、ウイルス複製を防止（つまり、検出できないレベルまで低減）するかまたは著しく低減する。本発明の様々な実施形態によれば、ウイルス複製の著しい低減とは、該ｓｉＲＮＡの非存在下で生じるであろうレベルのおよそ９０％未満までの低減、該ｓｉＲＮＡの非存在下で生じるであろうレベルのおよそ７５％未満までの低減、該ｓｉＲＮＡの非存在下で生じるであろうレベルのおよそ５０％未満までの低減、該ｓｉＲＮＡの非存在下で生じるであろうレベルのおよそ２５％未満までの低減、あるいは該ｓｉＲＮＡの非存在下で生じるであろうレベルのおよそ１０％未満までの低減である。ウイルス複製の低減は、任意の適切な方法、例えば、限定するものではないがＨＡ力価の計測を用いて測定することができる。
ｉＲＮＡ剤の安定性試験、修飾、および再試験
候補ｉＲＮＡ剤について、該ｉＲＮＡ剤が対象の体内に導入された時などの安定性、例えばエンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼによる切断に対する同剤の感受性に関して評価することができる。修飾、特に切断（例えば対象の体内に見出される成分による切断）を受けやすい部位を同定する方法を使用することができる。そのような方法は、候補ｉＲＮＡ剤を例えば血清、血漿、唾液、脳脊髄液、または細胞もしくは組織のホモジェネートなどの単離された生体媒体とともにｉｎ ｖｉｔｒｏでインキュベーションした後、あるいは対象と候補ｉＲＮＡ剤とをｉｎ ｖｉｖｏで接触させた後に、該候補ｉＲＮＡ剤の分解によって形成された最も多いフラグメントを分離同定することによって、切断されやすい部位を同定することを含む。そのような方法は、限定するものではないが例えば、２００５年５月２７日出願の共同出願の国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９３１号に含まれている。
切断されやすい部位が同定されると、その切断される可能性のある部位が、例えば該切
断部位に２’修飾（例えば２’−Ｏ−メチル基）を導入することによって切断抵抗性とされた、さらなるｉＲＮＡ剤を設計かつ／または合成することができる。このさらなるｉＲＮＡ剤を安定性について再試験することが可能であり、所望の安定性を示すｉＲＮＡ剤が見出されるまでこのプロセスを繰り返すこともできる。
ｉｎ ｖｉｖｏ試験
インフルエンザウイルス遺伝子の発現を抑制する能力を有すると同定されたｉＲＮＡ剤を、動物モデル（例えば、マウスまたはラットなどの哺乳動物のモデル）においてｉｎ ｖｉｖｏでの機能性について試験することができる。例えば、ｉＲＮＡ剤を動物に投与して、該ｉＲＮＡ剤の生体内分布、安定性、およびインフルエンザウイルスの複製を抑制する能力または少なくとも部分的にインフルエンザウイルスにより仲介された生物学的もしくは病理学的プロセスを低減する能力に関して評価することができる。
ｉＲＮＡ剤は、注射などにより標的組織に直接投与することもできるし、ヒトに投与するのと同じ様式で動物モデルに投与することもできる。好ましくは、ｉＲＮＡ剤を被投与者の気道に、例えば鼻腔内に送達する。
ｉＲＮＡ剤について、その細胞内分布について評価することもできる。この評価として、ｉＲＮＡ剤が細胞に取り込まれたか否かを測定することを挙げることができる。評価として、ｉＲＮＡ剤の安定性（例えば、半減期）を測定することも挙げられる。ｉｎ ｖｉｖｏでのｉＲＮＡ剤の評価は、追跡可能なマーカー（例えば、フルオレセインなどの蛍光マーカー；３５Ｓ、３２Ｐ、３３Ｐ、もしくは３Ｈなどの放射活性標識；金粒子；または免疫組織化学法のための抗原粒子）とコンジュゲートさせたｉＲＮＡ剤の使用によって容易となりうる。
ｉＲＮＡ剤を、インフルエンザウイルスの複製を下方制御する能力に関して評価することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでのインフルエンザウイルス遺伝子の発現レベルは、例えばｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって、またはｉＲＮＡ剤に曝露させる前後に組織からＲＮＡを単離することによって計測可能である。組織を採取するために動物を屠殺することが必要な場合は、未処理の対照動物が比較の役に立つことになる。インフルエンザウイルスＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、分枝ＤＮＡアッセイ、またはＲＮＡａｓｅ保護アッセイを含むがこれらに限定されない任意の所望の方法によって検出可能である。代替例として、または追加として、インフルエンザウイルス遺伝子の発現を、ｉＲＮＡ剤で処理された組織抽出物についてウエスタンブロット分析またはプラーク形成アッセイを実行することによってモニタすることが可能である。
潜在的なインフルエンザウイルス阻害剤を、すでに開発済みの種々の動物モデルのうち任意のものを使用して試験することができる。候補ｓｉＲＮＡ、宿主細胞内でそのようなｓｉＲＮＡの合成をもたらすことができる構築物もしくはベクター、または候補ｓｉＲＮＡを含むように人為的改変または操作がなされた細胞、を含む組成物を、インフルエンザウイルス感染の前、同時、または後で動物に投与することができる。前記組成物が、ウイルス感染を防止する能力、および／または、インフルエンザ関連症状の出現を遅延または防止するか、該症状の重症度を軽減するかのうち少なくともいずれかの能力について、潜在的インフルエンザ阻害剤を投与されていないインフルエンザ感染動物と比較して評価する。そのようなモデルには、限定するものではないが、ネズミ、ニワトリ、フェレット、およびヒト以外の霊長類のインフルエンザ感染モデルがあり、これらはすべて当分野で周知であり、潜在的なインフルエンザ治療法およびワクチン剤の効能を試験するために使用されている。例えば、上記に引用したSidwell, R. W. and Smee, D. Fを参照されたい。
そのようなモデルは、天然に存在するインフルエンザウイルス株および／または特定の宿主に存在するように改変または適合された株（例えばマウスで複製するように適合された
ＷＳＮ株またはＰＲ８株）の使用を必要とする場合がある。上記の動物モデルは、ある所望の効果（例えばＥＣ５０）を達成するのに必要な濃度を確立するために使用されてもよい。
ｉＲＮＡの化学
本明細書では、単離ｉＲＮＡ剤、例えばインフルエンザウイルス遺伝子の発現を抑制するためにＲＮＡｉを仲介するｄｓＲＮＡ剤について述べる。
本明細書で議論されるＲＮＡ剤としては、それ以外には未修飾ＲＮＡならびに（例えば有効性を改善するために）修飾されたＲＮＡ、およびヌクレオシド代用物のポリマーが挙げられる。未修飾ＲＮＡとは、核酸の構成成分すなわち糖部分、塩基部分、リン酸部分が、天然に存在するもの（好ましくはヒト体内に本来存在するもの）と同一または基本的に同一である分子を指す。当分野では、希少または異常であるが天然に存在するＲＮＡは修飾ＲＮＡと呼ばれてきた（例えば、Limbach et al. Nucleic Acids Res. 22: 2183-2196,
1994を参照されたい）。しばしば修飾ＲＮＡと呼ばれる（一般的には転写後修飾の結果
生じるからという理由のようである）そのような希少または異常なＲＮＡは、本明細書で使用される場合は未修飾ＲＮＡの範囲内にある。本明細書で使用される修飾ＲＮＡとは、核酸の構成成分すなわち糖部分、塩基部分、リン酸部分のうち１つ以上が、天然に存在するものとは異なる（好ましくはヒト体内に存在するものと異なる）分子を指す。修飾「ＲＮＡ」とは呼ばれるが、該ＲＮＡは当然ながら、その修飾ゆえにＲＮＡではない分子を含むことになる。ヌクレオシド代用物は、リボリン酸バックボーンが、塩基が正しい空間的関係に提示される結果ハイブリダイゼーションがリボリン酸バックボーンの場合に見られるのとほぼ同じになることを可能にする、非リボリン酸構築物（例えば、リボリン酸バックボーンの非荷電型模倣物）で置き換えられている分子である。上記のものの実施例については本明細書中で議論する。
本明細書に記載される修飾は、本明細書に記載の任意の二本鎖ＲＮＡおよびＲＮＡ様分子、例えばｉＲＮＡ剤に組み入れることができる。ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖およびセンス鎖のうち一方または両方を修飾することが望ましい場合がある。核酸がサブユニットまたはモノマーのポリマーであるため、下記に述べる修飾の多くは、核酸中で繰り返される部位に存在し、例えば塩基、またはリン酸部分、またはリン酸部分の連結していないＯの修飾である。場合によっては、修飾は核酸中の対象部位すべてに存在することになるが、多くの場合、そして事実上はほとんどの場合、そうはならない。例を挙げると、修飾は３’または５’末端部位にのみ存在する場合もあるし、末端領域、例えば、鎖の末端ヌクレオチド上または鎖の最後の２、３、４、５、もしくは１０ヌクレオチド以内の部位にのみ存在する場合もある。修飾は、二本鎖領域に存在しても、一本鎖領域に存在しても、これら両方に存在してもよい。例えば、連結していないＯの部位のホスホロチオエート修飾が、一方または両方の末端のみに存在してもよいし、末端領域、例えば、鎖の末端ヌクレオチド上または鎖の最後の２、３、４、５、もしくは１０ヌクレオチド以内の部位にのみ存在してもよいし、あるいは二本鎖領域および一本鎖領域に、特に末端に存在してもよい。同様に、修飾はセンス鎖上、アンチセンス鎖上または両方に存在してもよい。ある場合には、センス鎖およびアンチセンス鎖が同じ修飾または同じ部類の修飾を有することになり、他の場合には、センス鎖およびアンチセンス鎖が異なる修飾を有することになるであろう。例えば、ある場合には、一方の鎖（例えばセンス鎖）のみを修飾することが望ましいこともあろう。
ｉＲＮＡ剤に修飾を導入する２つの主要な目的は、生物学的環境における分解に対するｉＲＮＡ剤の安定化、ならびに薬理学的特性（例えば薬力学的特性）の改善であり、これについては以下にさらに議論する。ｉＲＮＡ剤の糖、塩基またはバックボーンへの他の適切な修飾については、２００４年１月１６日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ
／ＵＳ２００４／０１１９３号に記載されている。ｉＲＮＡ剤は、天然には存在しない塩基、例えば２００４年４月１６日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１８２２号に記載されているような塩基を含むことができる。ｉＲＮＡ剤は、天然には存在しない糖、例えば非炭水化物の環状担体分子を含むことができる。ｉＲＮＡ剤に使用される天然には存在しない糖の典型的な特徴については、２００３年４月１６日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／１１８２９号に記載されている。
ｉＲＮＡ剤は、ヌクレアーゼ耐性を強化するのに有用なヌクレオチド間結合（例えばキラルのホスホロチオエート結合）を含むことができる。さらに、または別例として、ｉＲＮＡ剤はヌクレアーゼ耐性を強化するためにリボース模倣体を含むことができる。ヌクレアーゼ耐性を強化するための典型的なヌクレオチド間結合およびリボース模倣体については、２００４年３月８日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０７０７０号に記載されている。
ｉＲＮＡ剤は、オリゴヌクレオチド合成のための、リガンドがコンジュゲートされたモノマーサブユニットおよびモノマーを含むことができる。典型的なモノマーについては、２００４年８月１０日に出願された共同出願の米国特許出願第１０／９１６，１８５号に記載されている。
ｉＲＮＡ剤は、２００４年３月８日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０７０７０号に記載のようなＺＸＹ構造を有することができる。
ｉＲＮＡ剤は両親媒性部分とともに複合体化されてもよい。ｉＲＮＡ剤とともに使用するための典型的な両親媒性部分は、２００４年３月８日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０７０７０号に記載されている。
別の実施形態では、ｉＲＮＡ剤を、モジュール式複合体を特徴とする送達剤に複合体化することができる。該複合体は、（ａ）縮合剤（例えばイオン相互作用または静電相互作用によって核酸を誘引（例えば結合）することができる物質など）；（ｂ）融合剤（例えば細胞膜と融合しうるかまたは細胞膜を通って輸送されうるかのうち少なくともいずれかの物質）；ならびに（ｃ）標的設定基（例えば細胞または組織を標的とする物質、例えば、特定の種類の細胞に結合するレクチン、糖タンパク質、脂質またはタンパク質（例えば抗体））、のうち１つ以上（好ましくは２つ以上、より好ましくは３つすべて）に連結された担体物質を含むことができる。送達剤に複合体化されたｉＲＮＡ剤については、２００４年３月８日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０７０７０号に記載されている。
ｉＲＮＡ剤は、ｉＲＮＡ二重鎖のセンス配列とアンチセンス配列との間などに非標準的な対合を有しうる。非標準的なｉＲＮＡ剤の典型的な特徴については、２００４年３月８日に出願された共同出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０７０７０号に記載されている。
ヌクレアーゼ耐性の強化
ｉＲＮＡ剤（例えばインフルエンザウイルスを標的とするｉＲＮＡ剤）のヌクレアーゼ耐性を強化することが可能である。
耐性を強化する１つの方法は、２００４年５月４日に出願された共同出願の米国特許出願第６０／５５９，９１７号に記載のようにして、切断部位を特定し、その部位を修飾して切断を阻害することである。例えば、ジヌクレオチド５’−ｕａ−３’、５’−ｃａ−３’、５’−ｕｇ−３’、５’−ｕｕ−３’、または５’−ｃｃ−３’は、切断部位とし
ての役割を果たす可能性がある。ある実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖のうちいずれかまたは両方において、ｉＲＮＡ剤のすべてのピリミジンが２’修飾を有し、従って該ｉＲＮＡ剤は高いヌクレアーゼ耐性を有する。ヌクレアーゼ耐性の強化はまた、２００５年５月２７日に出願された共同出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９３１号に記載されているように、５’ヌクレオチドを修飾して、例えば、ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−アデニン−３'（５'−ｕａ−３'）ジヌクレオチド；５'−シチジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの
５'−シチジン−アデニン−３'（５'−ｃａ−３'）ジヌクレオチド；５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−グアニン−３'（５'−ｕｇ−
３'）ジヌクレオチド；５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−ウリジン−３'（５'−ｕｕ−３'）ジヌクレオチド；または５'−シチジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−シチジン−シチジン−３'（５'−ｃｃ−３'）ジヌクレオチドを生じることにより達成可能である。ｉＲＮＡ剤は、このような
ジヌクレオチドを少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、または少なくとも５個含み得る。特に好ましい実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖のうちいずれかまたは両方に存在するすべての配列モチーフ５'−ｕａ−３'および５'−ｃａ−３'の５’ヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである。好ましくは、センス鎖およびアンチセンス鎖のうちいずれかまたは両方に存在するすべての配列モチーフ５'−ｕａ−３'、５'−ｃａ
−３'および５'−ｕｇ−３'の５’ヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである。より好まし
くは、センス鎖のすべてのピリミジンヌクレオチドが修飾ヌクレオチドであり、アンチセンス鎖に存在するすべての配列モチーフ５'−ｕａ−３'および５'−ｃａ−３'、あるいはアンチセンス鎖が５'−ｕａ−３'モチーフおよび５'−ｃａ−３'モチーフのいずれも含まない場合は存在するすべての配列モチーフ５'−ｕｇ−３'の５’ヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである。
好ましくは、２’修飾ヌクレオチドとしては、例えば２’修飾リボース・ユニットがあり、例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）が修飾されてもよいし、あるいは多くの異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で置き換えられてもよい。
「オキシ」型の２’ヒドロキシル基修飾の例には、アルコキシまたはアリールオキシ（ＯＲ、例えばＲ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ；２’ヒドロキシルが例えばメチレン架橋によって同じリボース糖の４’炭素に接続されている「ロックされた」核酸（ＬＮＡ）；Ｏ−ＡＭＩＮＥおよびアミノアルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡＭＩＮＥ（例えば、ＡＭＩＮＥ＝ＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ）が挙げられる。注目すべきことは、メトキシエチル基（ＭＯＥ）、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＰＥＧ誘導体）のみを含んでいるオリゴヌクレオチドが、強健なホスホロチオエート修飾で修飾されたものに匹敵するヌクレアーゼ安定性を示すことである。
「デオキシ」型の修飾には、水素（つまりデオキシリボース糖であって、部分的ｄｓＲＮＡの突出部に特に関連しているもの）；ハロ（例えばフルオロ）；アミノ（例えばＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸）；ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎＣＨ２ＣＨ２−ＡＭＩＮＥ（ＡＭＩＮＥ＝ＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒ＝アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖）、シアノ；メルカプト；アルキルチオアルキル；チオアルコキシ；ならびに、任意選択で例えばアミノ官能基
で置換されている場合もあるアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル、が挙げられる。
好ましい置換基は、２’−メトキシエチル、２’−ＯＣＨ３、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｃ−アリル、および２’−フルオロである。
オリゴヌクレオチドのバックボーン中にフラノース糖を含めることによっても、エンドヌクレアーゼによる切断を減少させることができる。ｉＲＮＡ剤は、３’カチオン基を含めることにより、あるいは３’−３’結合を用いて３’末端のヌクレオシドを逆向きにすることにより、さらに修飾することができる。別の代替例では、３’末端をアミノアルキル基（例えば３’Ｃ５アミノアルキルｄＴ）でブロックすることができる。その他の３’コンジュゲートも３’−５’エキソヌクレアーゼによる切断を阻害することができる。理論に束縛されることは望まないが、３’コンジュゲート、たとえばナプロキセンまたはイブプロフェンは、エキソヌクレアーゼがオリゴヌクレオチドの３’末端に結合するのを立体的に妨害することによりエキソヌクレアーゼによる切断を阻害する可能性がある。小さなアルキル鎖、アリール基もしくはヘテロシクリルのコンジュゲート、または修飾された糖（Ｄリボース、デオキシリボース、グルコースなど）でも、３’−５’エキソヌクレアーゼを妨害することができる。
ヌクレアーゼによる切断はまた、リン酸リンカーの修飾、例えばホスホロチオエート結合の導入により阻害することもできる。従って、好ましいｉＲＮＡ剤は、通常は酸素が占めている非架橋部位にヘテロ原子を含む修飾リン酸基の特定のキラル型が豊富であるかまたは該キラル型について純粋なヌクレオチドダイマーを含んでいる。該ヘテロ原子は、Ｓ、Ｓｅ、Ｎｒ２、またはＢｒ３であってよい。ヘテロ原子がＳである場合、Ｓｐが豊富であるかまたはキラル的に純粋な結合が好ましい。豊富であるとは、好ましいキラル型が少なくとも７０、８０、９０、９５、または９９％であることを意味する。修飾リン酸結合は、ｉＲＮＡ剤の５’または３’末端位置（好ましくは５’末端位置）付近に導入された場合、エキソヌクレアーゼによる切断を阻害するのに特に有効である。
同様に、５’コンジュゲートは５’−３’エキソヌクレアーゼによる切断を阻害することができる。理論に束縛されることは望まないが、５’コンジュゲート、たとえばナプロキセンまたはイブプロフェンは、エキソヌクレアーゼがオリゴヌクレオチドの５’末端に結合するのを立体的に妨害することによりエキソヌクレアーゼによる切断を阻害する可能性がある。小さなアルキル鎖、アリール基もしくはヘテロシクリルのコンジュゲート、または修飾された糖（Ｄリボース、デオキシリボース、グルコースなど）でも、３’−５’エキソヌクレアーゼを妨害することができる。
二重鎖ｉＲＮＡ剤が少なくとも一端に一本鎖ヌクレオチド突出部を含んでいる場合、該ｉＲＮＡ剤は高いヌクレアーゼ耐性を有することができる。好ましい実施形態では、ヌクレオチド突出部は１〜４個、好ましくは２〜３個の非対合ヌクレオチドを有している。好ましい実施形態では、末端のヌクレオチド対に直接隣接している一本鎖突出部の非対合ヌクレオチドはプリン塩基を含み、末端のヌクレオチド対はＧ−Ｃ塩基対であるか、または最後の４対の相補的ヌクレオチド対のうち少なくとも２つがＧ−Ｃ塩基対である。さらなる実施形態では、ヌクレオチド突出部は１〜２個の非対合ヌクレオチドを有する場合もあり、典型的な実施形態ではヌクレオチド突出部は５’−ＧＣ−３’である。好ましい実施形態では、ヌクレオチド突出部はアンチセンス鎖の３’末端にある。１つの実施形態では、ｉＲＮＡ剤はアンチセンス鎖の３’末端にモチーフ５’−ＣＧＣ−３’を含み、２ヌクレオチドの突出部５’−ＧＣ−３’が形成されるようになっている。
したがって、ｉＲＮＡ剤は、分解（例えば、対象の体内に見出される、例えばエンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼなどのヌクレアーゼによる分解）を阻害するような
修飾を含むことができる。これらのモノマーは、本明細書ではＮＲＭ、すなわちヌクレアーゼ耐性促進モノマー（Nuclease Resistance promoting Monomer）と呼ばれ、対応する
修飾はＮＲＭ修飾と呼ばれる。多くの場合、これらの修飾は、ｉＲＮＡ剤の他の特性、例えばタンパク質（例えば輸送タンパク質（例えば血清アルブミン）またはＲＩＳＣを構成するタンパク質）と相互作用する能力、または第１および第２の配列が互いに二重鎖を形成する能力もしくは別の配列（例えば標的分子）と二重鎖を形成する能力をも同様に変化させることになろう。
１以上の異なるＮＲＭ修飾を、１つのｉＲＮＡ剤あるいはｉＲＮＡ剤の１つの配列中に導入することができる。ＮＲＭ修飾は、１つの配列または１つのｉＲＮＡ剤中で２回以上使用することができる。
ＮＲＭ修飾には、末端にのみ配置可能なものと、任意の位置に配置可能なその他のものとがある。ＮＲＭ修飾の中にはハイブリダイゼーションを阻害しうるものがあるので、該修飾は末端領域にのみ使用することが好ましく、特にアンチセンス鎖上では、対象の配列または遺伝子を標的とする配列の切断部位または切断領域には該修飾を使用しないことが好ましい。ただしｄｓ ｉＲＮＡ剤の２つの鎖の間に十分なハイブリダイゼーションが維持されるのであれば、センス鎖内の任意の場所に該修飾を使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＲＭをセンス鎖の切断部位または切断領域に置くことが望ましいが、これはオフターゲットのサイレンシングを最小限にすることができるからである。
ほとんどの場合、ＮＲＭ修飾はセンス鎖に含まれるかまたはアンチセンス鎖に含まれるかに依存して様々に分配されることになる。アンチセンス鎖上の場合、エンドヌクレアーゼ切断を妨害または阻害する修飾は、ＲＩＳＣを仲介した切断の対象領域（例えば切断部位または切断領域）に挿入されるべきではない（参照により本願に組み込まれるElbashir
et al., 2001, Genes and Dev. 15: 188に記載のとおりである）。標的の切断は、２０
〜２１ヌクレオチドのアンチセンス鎖のほぼ中央、または該アンチセンス鎖に相補的な標的ｍＲＮＡの最初のヌクレオチドの約１０〜１１ヌクレオチド上流において生じる。本明細書で使用されるように、切断部位とは、標的上の、または標的にハイブリダイズするｉＲＮＡ剤の鎖上の、切断部位のいずれかの側のヌクレオチドを指す。切断領域とは、切断部位からいずれかの方向に１、２または３ヌクレオチド以内にあるヌクレオチドを意味する。
そのような修飾は、センス鎖またはアンチセンス鎖の末端領域内、例えば、末端位置または末端から２、３、４、もしくは５位以内に導入することができる。
係留リガンド
ｉＲＮＡ剤の特性、例えばその薬理学的特性に対し、例えばリガンド（例えば係留リガンド）を導入することにより影響を与え調整することができる。さらに、ｉＲＮＡ剤が係留リガンドを有するかまたは本当に有する場合、該ｉＲＮＡ剤の製剤にリガンドを組み入れることによりｉＲＮＡ剤の薬理学的特性を改善することができる。
広く様々なもの（例えばリガンド）を、ｉＲＮＡ剤に係留させることが可能であり、または例えばリガンドがコンジュゲートされたモノマーサブユニット（以下、リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニットと称する）の担体に対する、製剤化用のコンジュゲートまたは付加物として使用することが可能である。以下に、リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニット（単に好ましいものであるにすぎない）と関連付けて実施例を記載するが、それ以外の地点においてｉＲＮＡ剤にものを接続させることも可能である。
好ましい構成部分は、好ましくは共有結合により直接的あるいは介在する係留部を介して間接的に担体に接続されたリガンドである。好ましい実施形態では、リガンドは介在す
る係留部を介して担体に取り付けられる。リガンドまたは係留リガンドは、リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニットが伸長中の鎖に取り込まれるときに該リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニット上に存在していてもよい。いくつかの実施形態では、「前駆体」リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニットを伸長中の鎖に取り込ませた後に、「前駆体」リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニットにリガンドを取り込ませることが可能である。例を挙げれば、例えばアミノ末端を有する係留部を備えたモノマー、例えばＴＡＰ−（ＣＨ２）ｎＮＨ２を、伸長中のセンス鎖またはアンチセンス鎖に取り込ませることが可能である。その後の操作において、すなわち該前駆体モノマーサブユニットを鎖に取り込ませた後に、続いて、求電子基（例えばペンタフルオロフェニルエステルまたはアルデヒド基）を有するリガンドを、該リガンドの求電子基と前駆体リガンドコンジュゲート型モノマーサブユニットの係留部の末端求核基とのカップリングによって、前駆体リガンドコンジュゲート型モノマーに取り付けることが可能である。
好ましい実施形態では、リガンドは、同リガンドが取り込まれたｉＲＮＡ剤の分布、標的指向性または寿命を変化させる。好ましい実施形態では、リガンドは、例えばそのようなリガンドが存在しないものと比較して、選択された標的、例えば分子、細胞または細胞種、コンパートメント（例えば細胞内コンパートメントまたは器官のコンパートメント）、組織、器官または身体の領域に関する高い親和性をもたらす。
好ましいリガンドは、輸送特性、ハイブリダイゼーション特性、および特異性を向上させることが可能であり、生成する天然もしくは修飾オリゴリボヌクレオチド、または本願明細書に記載のモノマーおよび／または天然もしくは修飾リボヌクレオチドの任意の組合せを含むポリマー分子の、ヌクレアーゼ耐性を向上させることも可能である。
一般的なリガンドとしては、例えば取り込みを増大させるための治療用調節物質；例えば分布を調べるための診断用化合物またはレポーター基；架橋剤；ヌクレアーゼ耐性を与える構成部分；および天然核酸塩基または異常核酸塩基が挙げられる。一般例には、親油性分子、脂質、レクチン、ステロイド（例えばウバオール、ヘシゲニン（hecigenin）、
ジオスゲニン（diosgenin））、テルペン類（例えば、トリテルペン、例えばサルササポ
ゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導リトコール酸）、ビタミン、糖質（例えばデキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリンまたはヒアルロン酸）、タンパク質、タンパク質結合物質、インテグリン指向性分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、およびペプチド模倣体がある。
リガンドには、天然に存在する分子または組換えもしくは合成分子、例えば合成ポリマー、例えば合成ポリアミノ酸である。ポリアミノ酸の例には、ポリリシン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−アクリル酸エチル）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマー、またはポリホスファジンがある。ポリアミンの例には、ポリエチレンイミン、ポリリシン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、プソイドペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性の構成部分、例えばカチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第四級塩、またはαらせん状ペプチドがある。
リガンドは、標的設定基、例えば細胞または組織を標的とする物質、例えばチロトロピン、メラノトロピン、サーファクタントプロテインＡ、ムチン炭水化物、グリコシル化されたポリアミノ酸、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアス
パラギン酸、またはＲＧＤペプチドもしくはＲＧＤペプチド模倣体も含み得る。
リガンドは、タンパク質（例えば、糖タンパク質、リポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、またはアルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））、またはペプチドであってよく、例えば共通のリガンドに関する特異的親和性を有する分子、または抗体（例えばがん細胞、内皮細胞、もしくは骨細胞などの特定の細胞種と結合する抗体）であってよい。リガンドは、ホルモンおよびホルモン受容体も含み得る。リガンドは、非ペプチド性のもの、例えば補因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、多価マンノース、または多価フコースなども含み得る。リガンドは、例えば、リポ多糖、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化因子、またはＮＦ−κＢの活性化因子であってもよい。
リガンドは、例えば細胞の細胞骨格を破壊することによって、例えば細胞の微小管、マイクロフィラメント、および／または中間径フィラメントを破壊することによって、細胞内へのｉＲＮＡ剤の取り込みを増大させることが可能な物質、例えば薬物であってよい。該薬物は例えば、タキソン（taxon）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシ
ン、ノコダゾール、ジャプラキノライド（japlakinolide）、ラトランクリンＡ、ファロ
イジン、スウィンホライドＡ、インダノシン（ind anocine）、またはミオセルビン（myoservin）であってよい。
１つの態様では、リガンドは脂質または脂質系分子である。このような脂質または脂質系分子は、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と結合することが好ましい。ＨＳＡ結合リガンドは、標的組織、例えば肝臓実質細胞を含む肝臓組織に、コンジュゲートを分布させることが可能である。ＨＳＡと結合することが可能なその他の分子も、リガンドとして使用することができる。例えば、ネプロキシンまたはアスピリンを使用することが可能である。脂質または脂質系リガンドは、（ａ）コンジュゲートの分解に対する耐性を増大させること、（ｂ）標的細胞または細胞膜への標的指向性または輸送を増大させることが可能であり、かつ／あるいは（ｃ）血清タンパク質、例えばＨＳＡとの結合を調節するために使用することが可能である。
脂質系リガンドを使用して、コンジュゲートの標的組織への結合を調節する（例えば制御する）ことが可能である。例えば、より強くＨＳＡと結合する脂質または脂質系リガンドは、腎臓に対する標的指向性が低くなると思われ、したがって身体から除去されにくくなると思われる。ＨＳＡと弱く結合する脂質または脂質系リガンドは、コンジュゲートを腎臓へと向かわせるために使用することができる。
好ましい実施形態では、脂質系リガンドはＨＳＡと結合する。該リガンドは、コンジュゲートが好ましくは非腎臓組織に分布するような十分な親和性で、ＨＳＡと結合することが好ましい。しかしながら、その親和性は、ＨＳＡとリガンドとの結合が不可逆的であるほど強くはないことが好ましい。
他の態様では、リガンドは、標的細胞（例えば増殖中の細胞）によって取り込まれる構成部分、例えばビタミンまたは栄養素である。これらのリガンドは、望ましくない細胞増殖、例えば悪性または非悪性型の細胞（例えばがん細胞）の増殖によって特徴付けられる障害を治療するのに特に有用である。例示的なビタミンには、ビタミンＡ、Ｅ、およびＫがある。他の例示的なビタミンには、Ｂビタミン、例えば葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、またはがん細胞によって取り込まれるその他のビタミンもしくは栄養素がある。
他の態様では、リガンドは、細胞透過性物質、好ましくはらせん状の細胞透過性物質で
ある。該物質は両親媒性であることが好ましい。例示的な物質は、ｔａｔまたはアンテナペディアなどのペプチドである。該物質がペプチドである場合、ペプチジル模倣体、インバートマー、非ペプチド結合またはプソイドペプチド結合、およびＤ−アミノ酸の使用など、該ペプチドは修飾されていてもよい。らせん状物質は、好ましくは親油性および撥油性の相を有する、αらせん状物質であることが好ましい。
５’リン酸修飾
好ましい態様において、ｉＲＮＡ剤は、５’リン酸化されるか、または５’側最末端にリン酸アナログを含む。アンチセンス鎖の５’リン酸修飾には、ＲＩＳＣ介在性の遺伝子サイレンシングと適合可能であるものが含まれる。適切な修飾には、５’一リン酸（（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ−Ｏ−５’）；５’二リン酸（（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ−Ｏ−Ｐ（ＨＯ）（Ｏ）−Ｏ−５’）；５’三リン酸（（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ−Ｏ−（ＨＯ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−Ｐ（ＨＯ）（Ｏ）−Ｏ−５’）；５’−グアノシンキャップ（７−メチル化または非メチル化）（７ｍ−Ｇ−Ｏ−５’−（ＨＯ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−（ＨＯ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−Ｐ（ＨＯ）（Ｏ）−Ｏ−５’）；５’−アデノシンキャップ（Ａｐｐｐ）、および任意の修飾または非修飾ヌクレオチドキャップ構造（Ｎ−Ｏ−５’−（ＨＯ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−（ＨＯ）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−Ｐ（ＨＯ）（Ｏ）−Ｏ−５’）；５’モノチオリン酸（ホスホロチオエート；（ＨＯ）２（Ｓ）Ｐ−Ｏ−５’）；５’モノジチオリン酸（ホスホロジチオエート；（ＨＯ）（ＨＳ）（Ｓ）Ｐ−Ｏ−５’）、５’ホスホロチオール酸（（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ−Ｓ−５’）；酸素／硫黄で置換された一リン酸、二リン酸、および三リン酸の任意のさらなる組合せ（例えば、５’−α−チオ三リン酸、５’−γ−チオ三リン酸など）、５’−ホスホロアミデート（（ＨＯ）２（Ｏ）Ｐ−ＮＨ−５’、（ＨＯ）（ＮＨ２）（Ｏ）Ｐ−Ｏ−５’）、５’−アルキルホスホン酸（Ｒ＝アルキル＝メチル、エチル、イソプロピル、プロピルなど、例えば、ＲＰ（ＯＨ）（Ｏ）−Ｏ−５’、（ＯＨ）２（Ｏ）Ｐ−５’−ＣＨ２−）、５’−アルキルエーテルホスホン酸（Ｒ＝アルキルエーテル＝メトキシメチル（ＭｅＯＣＨ２−）、エトキシメチルなど、例えば、ＲＰ（ＯＨ）（Ｏ）−Ｏ−５’−）が挙げられる。
センス鎖は、センス鎖を不活性化し、かつ活性ＲＩＳＣの形成を阻止することによりオフターゲット効果を潜在的に低減するために修飾可能である。これは、センス鎖の５’リン酸化を阻止する修飾によって、例えば、５’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを用いる修飾によって達成可能である（Nykaenen et al., (2001), 鄭TP requirements and small interfering RNA structure in the RNA interference pathway.・ Cell 107, 309-321を
参照のこと）。リン酸化を阻止する他の修飾、例えば、単に５’−ＯＨをＯ−ＭｅではなくＨによって置換することもまた使用可能である。代替例として、大きな嵩高い基が５’リン酸に付加されてホスホジエステル結合に転換されてもよい。
非天然の核酸塩基
ニトロピロリルおよびニトロインドリルは、ユニバーサル塩基として知られる化合物群のメンバーである非天然の核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、オリゴヌクレオチド二重鎖の融解挙動や活性にそれほど影響せずに、天然に存在する４つの塩基のうちいずれとも置き換わることができる化合物である。天然に存在する核酸塩基の場合の安定化をもたらす水素結合相互作用とは対照的に、３−ニトロピロリル核酸塩基を含有するオリゴヌクレオチド二重鎖は専ら重層相互作用によって安定化されると仮定されている。ニトロピロリル核酸塩基との有意な水素結合相互作用は存在しないため、特定の相補的塩基に対する特異性が不要となる。さらに、様々な報告から確認されるように、４−、５−および６−ニトロインドリルは天然の４つの塩基に対する特異性をほとんど示さない。興味深いことに、５−ニトロインドリルを含有するオリゴヌクレオチド二重鎖は、対応するオリゴヌクレオチドであって４−ニトロインドリルおよび６−ニトロインドリルを含有するものより安定であった。１−（２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ニトロインド
ールの調製手順については、Gaubert, G.; Wengel, J. Tetrahedron Letters 2004, 45, 5629に記載されている。本発明に適したその他のユニバーサル塩基には、ヒポキサンチニル、イソイノシニル、２−アザ−イノシニル、７−デアザ−イノシニル、ニトロイミダゾリル、ニトロピラゾリル、ニトロベンズイミダゾリル、ニトロインダゾリル、アミノインドリル、ピロロピリミジニル、およびこれらの構造的誘導体が含まれる。上述のニトロピロリル、ニトロインドリル、およびその他のユニバーサル塩基についての、合成手順を含むさらなる詳細な議論に関しては、Vallone et al., Nucleic Acids Research, 27(17):3589-3596 (1999); Loakes et al., J. Mol. Bio., 270:426-436 (1997); Loakes et al.,
Nucleic Acids Research, 22(20):4039-4043 (1994); Oliver et al., Organic Letters, Vol.3(13):1977-1980 (2001); Amosova et al., Nucleic Acids Research, 25(10):1930-1934 (1997); Loakes et al., Nucleic Acids Research, 29(12):2437-2447 (2001); Bergstrom et al., J. Am. Chem. Soc., 117:1201-1209 (1995); Franchetti et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 11:67-69 (2001); およびNair et al., Nucelosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 20(4-7):735-738 (2001)を参照されたい。
ジフルオロトリルはユニバーサル塩基として機能する非天然の核酸塩基である。ジフルオロトリルは天然の核酸塩基であるチミンの等価体である。しかし、チミンとは異なり、ジフルオロトリルは天然の塩基のうちいずれについてもさほどの選択性を示さない。ユニバーサル塩基として機能し、かつ本発明に適したその他の芳香族化合物は、４−フルオロ−６−メチルベンズイミダゾールおよび４−メチルベンズイミダゾールである。さらに、比較的疎水性の高いイソカルボスチリリル（isocarbostyrilyl）誘導体である３−メチルイソカルボスチリリル、５−メチルイソカルボスチリリル、および３−メチル−７−プロピニルイソカルボスチリリルは、天然の塩基だけを含んでいるオリゴヌクレオチド配列と比較してごくわずかにオリゴヌクレオチド二重鎖を不安定化するにすぎない、ユニバーサル塩基である。本発明において企図されるその他の非天然の核酸塩基には、７−アザインドリル、６−メチル−７−アザインドリル、イミジゾピリジニル（imidizopyridinyl）、９−メチル−イミジゾピリジニル、ピロロピリジニル（pyrrolopyrizinyl）、イソカルボスチリリル、７−プロピニルイソカルボスチリリル、プロピニル−７−アザインドリル、２，４，５−トリメチルフェニル、４−メチルインドリル、４，６−ジメチルインドリル、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、フェナントラセニル（phenanthracenyl）
、ピレニル、スチルベニル（stilbenyl）、テトラセニル（tetracenyl）、ペンタセニル
、およびこれらの構造的誘導体が挙げられる。ジフルオロトリル、４−フルオロ−６−メチルベンズイミダゾール、４−メチルベンズイミダゾール、およびその他上述の非天然の核酸塩基についての、合成手順を含むさらに詳細な議論に関しては、Schweitzer et al.,
J. Org. Chem., 59:7238-7242 (1994); Berger et al., Nucleic Acids Research, 28(15):2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057 (1997); Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324 (1999); Guckian et al., J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183 (1996); Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007 (2000); McMinn et al., J. Am. Chem. Soc., 121:11585-11586 (1999); Guckian et al., J. Org. Chem., 63:9652-9656 (1998); Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:10506-10511 (1997); Das et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 :197-206 (2002); Shibata et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1:1605-1611 (2001); Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632 (2000); O'Neill et al., J. Org. Chem., 67:5869-5875 (2002); Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442 (1995);およびU.S. Patent No. 6,218,108を参照されたい。
ユニバーサル塩基の合成および使用のさらなる詳細は、２００５年７月２１日に出願された共同出願および同時係属のＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２５９６７号（全体が参照により本願に組み込まれる）に記載されている。
ユニバーサル塩基は、異なる系統間で多様性を示す生物の遺伝子を標的としようとする状況では特に有用となりうる。これは、高度に保存されていると見なされているウイルスゲノムの領域についても正しいことが多い。ユニバーサル塩基を組み込むことにより、多数の異なるウイルス株が１箇所、または２箇所、例えば最大３箇所のヌクレオチドについて異なっていてもそれら多数のウイルス株を標的とするｉＲＮＡ剤を設計することが可能となりうる。
ユニバーサル塩基は、ｉＲＮＡ剤の領域中、該ｉＲＮＡ剤の特異性および活性に関してヌクレオチドのミスマッチの影響を最も受けにくい領域に含まれるのが最もよい。ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖の部位２〜９はアンチセンス鎖と標的ｍＲＮＡとの間のミスマッチの影響を最も受けやすく、この領域がｉＲＮＡ剤の「シード領域」と名付けられたことが示されている。従って、ｉＲＮＡ剤に１または複数のユニバーサル塩基を組み込む場合、ユニバーサル塩基はこのシード領域の外に組み込むことが好ましい。
表１Ｆおよび表１Ｇは、センス鎖およびアンチセンス鎖の相互に相補的な部位にユニバーサル塩基を含むｉＲＮＡ剤を示している。しかしながら、これは本発明のｉＲＮＡ剤の１つの好ましい実施形態であり、ｉＲＮＡ剤中のユニバーサル塩基の効果は、ユニバーサル塩基がアンチセンス鎖中にある場合により顕著である。したがって、アンチセンス鎖中のユニバーサル塩基と対をなす部位にあるセンス鎖中の塩基は、ユニバーサル塩基、またはａ、ｕ、ｃもしくはｇのような任意の他の適切な塩基のいずれかでよいと考えられる。センス鎖中のそのような部位においてどの塩基がｉＲＮＡ剤の最も高い活性および／または選択性を与えるかについて試験することが好ましいであろう。別例として、問題になっているｉＲＮＡ剤によって発現を抑制しようとする標的遺伝子バリアントの大多数においてその特定の部位に存在する塩基を選択してもよい。
細胞内へのｉＲＮＡ剤の輸送
いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、コレステロールがコンジュゲートされたｉＲＮＡ剤とある種のリポタンパク質構成物質（例えばコレステロール、コレステロールエステル、リン脂質）との間の化学的類似が、ｉＲＮＡ剤と血液中のリポタンパク質（例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ）との会合、または、コレステロール親和性を有する細胞内構成成分（例えば、コレステロール輸送経路の構成成分）とｉＲＮＡ剤との相互作用のうち少なくともいずれか一方をもたらしている可能性がある。リポタンパク質ならびにその構成物質は、様々な能動および受動輸送メカニズム、例えば、限定するものではないが、ＬＤＬ受容体に結合したＬＤＬのエンドサイトーシス、酸化ＬＤＬまたはその他修飾ＬＤＬのスカベンジャー受容体Ａとの相互作用を介したエンドサイトーシス、肝臓におけるスカベンジャー受容体Ｂ１を介したＨＤＬコレステロールの取り込み、ピノサイトーシス、あるいはＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送タンパク質（例えばＡＢＣ−Ａ１、ＡＢＣ−Ｇ１もしくはＡＢＣ−Ｇ４）による細胞膜をはさんだコレステロール輸送によって、細胞に取り込まれてプロセシングを受ける。従って、コレステロールがコンジュゲートされたｉＲＮＡ剤は、そのような輸送メカニズムを備えた細胞（例えば肝臓の細胞）による容易な取り込みを享受することが可能なのではないだろうか。そのため、本発明は、ある種の細胞表面構成成分（例えば受容体）を発現する細胞に対してｉＲＮＡ剤を標的設定するための証拠および一般的方法であって、該ｉＲＮＡ剤にそのような構成成分（例えばコレステロール）の天然のリガンドをコンジュゲートすること、あるいは該構成成分（例えばＬＤＬ、ＨＤＬ）の天然のリガンドと会合もしくは結合する化学基（例えばコレステロール）をｉＲＮＡ剤にコンジュゲートすることを用いるものを提供する。
その他の実施形態
ＲＮＡ（例えばｉＲＮＡ剤）を、ｉｎ ｖｉｖｏにて細胞内で、例えば細胞内に送達された外来の鋳型ＤＮＡから生成させることができる。例えば、鋳型ＤＮＡをベクターに挿
入し、遺伝子療法ベクターとして使用することができる。遺伝子療法ベクターは、例えば静脈注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号）によって、あるいは定位的注入（例えば、Chen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3054-3057, 1994を参照）によ
って、対象に送達することができる。遺伝子療法ベクターの医薬製剤は、許容可能な賦形剤中に遺伝子療法ベクターを含んでいてもよいし、あるいは遺伝子送達ビヒクルが埋め込まれた遅延放出マトリックスからなるものでもよい。鋳型ＤＮＡは、例えば、１つはｉＲＮＡ剤のトップ鎖を含む転写物を生じ、１つはｉＲＮＡ剤のボトム鎖を含む転写物を生じる、２つの転写単位を含むことができる。この鋳型が転写されると、ｉＲＮＡ剤が生じ、プロセシングを受けて遺伝子サイレンシングを仲介するｓｉＲＮＡ剤フラグメントとなる。
製剤化
本発明はさらに、本発明のｄｓＲＮＡ化合物を含む医薬組成物および医薬製剤を含んでいる。本発明の医薬組成物は、局所療法または全身療法のどちらが望ましいかによって、また治療を受ける領域に応じて、多くの方法で投与されうる。投与は、局所投与、経肺投与（例えば、噴霧器などによる散剤またはエアロゾル剤の吸入または送気によるもの）；気管内投与、鼻腔内投与、表皮および経皮的投与、経口投与または非経口投与でよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入；あるいは頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内への投与が含まれる。
局所投与用の医薬組成物および医薬製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤が含まれうる。従来の製薬用担体、水性、粉末または油性の基材、増粘剤などが、必要または望ましいかもしれない。コーティングを施したコンドーム、グローブなども有用かもしれない。好ましい局所製剤には、本発明のｄｓＲＮＡが脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤および界面活性剤のような局所送達剤と混合されているものが挙げられる。好ましい脂質およびリポソームには、中性（例えばジオレオイルホスファチジルエタノールアミン＝ＤＯＰＥ、ジミリストイルホスファチジルコリン＝ＤＭＰＣ、ジステアロイルホスファチジルコリン）、陰性（例えばジミリストイルホスファチジルグリセロール＝ＤＭＰＧ）およびカチオン性（例えばジオレオイルテトラメチルアミノプロピル＝ＤＯＴＡＰおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミン＝ＤＯＴＭＡ）がある。本発明のｄｓＲＮＡはリポソーム内に封入されてもよいし、あるいはリポソームとの、特にカチオン性リポソームとの複合体を形成してもよい。別例として、ｄｓＲＮＡは、脂質、特にカチオン性脂質との複合体とされてもよい。好ましい脂肪酸およびエステルとしては、限定するものではないが、アラキドン酸、オレイン酸、エイコサン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン、ジラウリン、グリセリル１−モノカプレート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはＣ１−１０アルキルエステル（例えばイソプロピルミリステート ＩＰＭ）、モノグリセリド、ジグリセリド、あるいは薬学的に許容可能なこれらの塩が挙げられる。局所製剤については、参照によって全体が本願に組み込まれる１９９９年５月２０日出願の米国特許出願番号第０９／３１５，２９８号明細書に詳細に述べられている。
経口投与用の組成物および製剤には、散剤もしくは顆粒剤、マイクロ粒子、ナノ粒子、水中もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤または小型錠剤が含まれる。増粘剤、香料、賦形剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合もある。好ましい経口製剤は、本発明のｄｓＲＮＡが１つ以上の浸透促進剤、界面活性剤およびキレート剤と共に投与されるものである。好ましい界面活性剤には、脂肪酸および／またはそのエステルもしくは塩、胆汁酸および／またはその塩が含まれる。好ましい胆汁酸／塩としては、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）およびウルソ
デオキシケノデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グルコール酸（glucholic acid）、グリコール酸（glycholic acid）、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロ−２４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウムおよびグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムが挙げられる。好ましい脂肪酸としては、アラキドン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン、ジラウリン、グリセリル１−モノカプレート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはモノグリセリド、ジグリセリドまたは薬学的に許容可能なこれらの塩（例えばナトリウム塩）が挙げられる。同様に好ましいのは、浸透促進剤の組み合わせ、例えば脂肪酸／塩を胆汁酸／塩と組み合わせたものである。特に好ましい組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸およびＵＤＣＡのナトリウム塩である。さらなる浸透促進剤には、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルが挙げられる。本発明のｄｓＲＮＡは、噴霧乾燥した粒子などの顆粒形態、またはマイクロ粒子もしくはナノ粒子を形成するように複合体化された形態で、経口で送達されてもよい。ｄｓＲＮＡの複合体化剤としては、ポリアミノ酸；ポリイミン；ポリアクリレート；ポリアルキルアクリレート、ポリオキシエタン（polyoxethane）、ポリアルキルシアノアクリレート；カチオン化したゼラチン、アルブミン、デンプン、アクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびデンプン；ポリアルキルシアノアクリレート；ＤＥＡＥで誘導体化されたポリイミン、ポルラン（pollulan）、セルロースおよびデンプンが挙げられる。特に好ましい複合体化剤としては、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン、ポリスペルミン、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレンＰ（ＴＤＡＥ）、ポリアミノスチレン（例えばｐ−アミノ）、ポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ＤＥＡＥメタクリレート、ＤＥＡＥヘキシルアクリレート、ＤＥＡＥアクリルアミド、ＤＥＡＥアルブミンおよびＤＥＡＥデキストラン、ポリメチルアクリレート、ポリヘキシルアクリレート、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ＤＬ−乳酸・グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、アルギン酸、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。ｄｓＲＮＡの経口製剤およびその調製については、それぞれ全体が参照により本願に組み込まれる米国特許出願番号第０８／８８６，８２９号（１９９７年７月１日出願）、同第０９／１０８，６７３号（１９９８年７月１日出願）、同第０９／２５６，５１５号（１９９９年２月２３日出願）、同第０９／０８２，６２４号（１９９８年５月２１日出願）および同第０９／３１５，２９８号（１９９９年５月２０日出願）に詳細に述べられている。
非経口、髄腔内または脳室内投与のための組成物および製剤は、無菌の水溶液を含みうるものであり、該水溶液は、バッファー、希釈剤およびその他の適切な添加剤、例えば、限定するものではないが、浸透促進剤、担体化合物、およびその他の薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤も含みうる。
本発明の医薬組成物としては、限定するものではないが、液剤、乳剤、およびリポソーム含有製剤が挙げられる。これらの組成物は、限定するものではないが、予め形成された液剤、自己乳化型の固体および自己乳化型の半固体を含む様々な構成成分から生成可能である。
本発明の医薬製剤（便利なように単位投与形態で提供されうる）は、医薬品産業においてよく知られた従来の技術に従って調製可能である。そのような技術は、有効成分を製薬用の担体または賦形剤とともに会合させるステップを含んでいる。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方とともに均一かつ念入りに会合させ、次
いで必要な場合は生成物を成形することにより調製される。
本発明の組成物は、多くの可能な投与形態のうち任意のもの、例えば、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、ソフトゲル剤、坐剤、および浣腸剤などに製剤化可能である。本発明の組成物はまた、水性、非水性または混成媒体中の懸濁液として製剤化される場合もある。水性懸濁液は、該懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなどをさらに含有することもできる。懸濁液は安定化剤を含有してもよい。
本発明の１つの実施形態では、医薬組成物はフォーム剤として製剤化および使用されうる。医薬フォーム剤には、限定するものではないが、乳剤、マイクロエマルジョン、クリーム剤、ゼリー剤およびリポソームなどの製剤が挙げられる。性質は基本的に類似しているが、これらの製剤は構成成分において、および最終生成物の粘稠度において異なっている。そのような組成物および製剤の調製は、製薬および製剤の分野の当業者には広く知られており、本発明の組成物の製剤化に適用可能である。
乳剤
本発明の組成物は乳剤として調製および製剤化されてもよい。乳剤は、一般に、一方の液体が他方の中に通常は直径０．１μｍを超える小滴の形態で分散している不均質な系である（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms,
Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301）。乳剤は、互いによく混合かつ分散された非混和性の２つの液相からなる二相系であることが多い。一般に、乳剤は、油中水（ｗ／ｏ）型または水中油（ｏ／ｗ）型のいずれかでありうる。水相が大量の油相中で微細に分割され細かい小滴として分散される場合、得られる組成物は油中水（ｗ／ｏ）型乳剤と呼ばれる。あるいは、油相が大量の水相中で微細に分割され細かい小滴として分散される場合、得られる組成物は水中油（ｏ／ｗ）型乳剤と呼ばれる。乳剤は、分散相に加えて追加の構成成分と、さらに水相もしくは油相中の溶液またはそれ自体が分離した相として存在しうる活性薬物とを含みうる。乳化剤、安定化剤、染料および酸化防止剤のような製薬用の賦形剤が、必要に応じて乳剤中に存在していてもよい。医薬乳剤はさらに３つ以上の相で構成される多層乳剤、例えば油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）型乳剤および水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）型乳剤の事例のようなものであってもよい。そのような複雑な製剤は、単純な二成分の乳剤にはないある種の利点を備えていることが多い。ｏ／ｗ型乳剤の個々の油の小滴が小さな水の小滴を囲む多層乳剤は、ｗ／ｏ／ｗ型乳剤を構成する。同様に、油性分散媒中で安定化された水の小球に囲まれた油の小滴の系は、ｏ／ｗ／ｏ型乳剤を提供する。
乳剤は、熱力学的安定性がほとんどまたは全くないことを特徴とする。多くの場合、乳剤の分散相すなわち不連続相は、外部の相すなわち連続相中に十分に分散し、乳化剤または製剤の粘性によってこの形態に維持される。乳剤型の軟膏基剤およびクリーム剤の場合のように、乳剤の相のうちいずれかが半固体または固体であってもよい。乳剤を安定させるその他の手段は、乳剤の一方の相に組み込まれうる乳化剤の使用を伴う。乳化剤は、大きく分けて４つのカテゴリー、すなわち合成界面活性剤、天然に存在する乳化剤、吸水性基剤、および微粉固体に分類することができる（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y
., volume 1, p. 199）。
表面活性剤としても知られている合成界面活性剤は、乳剤の製剤化に広い適用可能性を見いだし、文献中に総説もある（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman,
Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1,
p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199）。界面活性剤は典型的には両親媒性であり、親水性部分および疎水性部分からなる。界面活性剤の親水性と疎水性との比率は親水／親油バランス（ＨＬＢ）と名付けられており、製剤の調製において界面活性剤を分類および選択する際に有益なツールである。界面活性剤は、親水基の性質に基づいて異なる種類：非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性に分類することができる（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1 , p. 285）。
乳剤製剤に使用される天然の乳化剤には、ラノリン、みつろう、ホスファチド、レシチンおよびアラビアゴムが挙げられる。吸水性基剤は、脱水ラノリンおよび親水ワセリンのように、水分を吸収してｗ／ｏ型乳剤を形成しつつも半固体の粘稠度を維持することができるように、親水性を有している。微粉固体も、特に界面活性剤と組み合わされて、また粘性の調製物において、良質の乳化剤として使用されてきた。これらとしては、極性の無機固体、例えば重金属の水酸化物、非膨潤性の粘土、例えばベントナイト、アタパルジャイト、ヘクトライト、カオリン、モンモリロナイト、コロイド状のケイ酸アルミニウムおよびコロイド状のケイ酸アルミニウムマグネシウム、色素ならびに無極性の固体、例えば炭素またはトリステアリン酸グリセリンが含まれる。
乳化作用を持たない種々様々な材料も乳剤製剤に含まれており、乳剤の特性に寄与する。これらとしては、油脂、油、ろう、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、湿潤剤、親水コロイド、保存剤および酸化防止剤が含まれる（Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199）。
親水コロイドすなわちハイドロコロイドには、天然に存在するゴムおよび合成ポリマー、例えば多糖類（例えばアラビアゴム、寒天、アルギン酸、カラギーナン、グアーガム、カラヤゴムおよびトラガント）、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロース）、ならびに合成ポリマー（例えばカルボマー、セルロースエーテルおよびカルボキシビニルポリマー）などが挙げられる。これらは水中で分散または膨張し、分散相の小滴の周囲に丈夫な界面膜を形成し、かつ外側の相の粘性を増加させることにより、乳剤を安定させるコロイド溶液を形成する。
乳剤は、微生物の増殖を引き起こしやすい可能性のある、炭水化物、タンパク質、ステロールおよびホスファチドのような成分をいくつか含むことが多いので、これらの製剤には保存剤が組み込まれることが多い。乳剤製剤に含めるのに一般に使用される保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、第四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、およびホウ酸がある。酸化防止剤も一般に、乳剤製剤の変質を防ぐため該製剤に添加される。使用される酸化防止剤は、フリーラジカル捕捉剤、例えばトコフェロール、アルキルガラート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなど、または還元剤、例えばアスコルビン酸やメタ重亜硫酸ナトリウムなど、ならびに酸化防止剤相乗剤、例えばクエン酸、酒石酸およびレシチンなどでよい。
皮膚科的、経口および非経口の経路を介した乳剤製剤の投与ならびに乳剤製剤の製造方法については、文献に総説がある（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1, p. 199）。経口送達用の乳剤製剤は、製剤化が容易であり、さらに吸収およびバイオアベイラビリティの見地から有効であるため、非常に広く使用されてきた（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.
Y., volume 1, p . 199）。鉱油の緩下剤、脂溶性ビタミンおよび高脂肪の栄養剤は、ｏ／ｗ型乳剤として一般に経口投与されてきたものに含まれる。
本発明の１つの実施形態では、ｄｓＲＮＡおよび核酸の組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される。マイクロエマルジョンは、光学的に等方性かつ熱力学的に安定な単一の溶液である、水、油および両親媒性物質の系として定義可能である（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245）。典型的には、マイクロエマルジョンは、最初に油を水性の界面活性剤溶液中に分散させて、次に十分な量の第４の成分、一般には中鎖長アルコールを加えて透明な系を形成することにより、調製される系である。したがって、マイクロエマルジョンも、表面活性剤分子の界面膜によって安定化されている非混和性の２つの液体の、熱力学的に安定で、等方的に透明な分散物として説明されてきた（Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215）。マイクロエ
マルジョンは一般に、油、水、界面活性剤、界面活性助剤および電解質など３〜５つの構成成分の組み合わせによって調製される。マイクロエマルジョンが油中水（ｗ／ｏ）型であるか水中油（ｏ／ｗ）型であるかは、使用される油および界面活性剤の特性、ならびに界面活性剤分子の極性の頭部および炭化水素の尾部の構造および幾何学的密集状態に依存する（Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271）。
状態図を利用する現象学的アプローチが広く研究され、マイクロエマルジョンを製剤化する方法に関する包括的な知識が当業者にもたらされている（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume
1, p. 335）。従来の乳剤に比べて、マイクロエマルジョンには、自然に形成される熱力学的に安定な小滴の製剤中で不水溶性の薬物を可溶化するという長所がある。
マイクロエマルジョンの調製に使用される界面活性剤には、限定するものではないが、イオン性界面活性剤、非イオンの界面活性剤、Ｂｒｉｊ９６、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、テトラグリセリンモノラウレート（ＭＬ３１０）、テトラグリセリンモノオレアート（ＭＯ３１０）、ヘキサグリセリンモノオレアート（ＰＯ３１０）、ヘキサグリセリンペンタオレアート（ＰＯ５００）、デカグリセリンモノカプレート（ＭＣＡ７５０）、デカグリセリンモノオレアート（ＭＯ７５０）、デカグリセリンセキオレアート（decaglycerol sequioleate）（ＳＯ７５０）、デカグリセリンデカオレアート（ＤＡＯ７５０）があり、単独または界面活性助剤との組み合わせがある。界面活性助剤（通常はエタノール、１−プロパノールおよび１−ブタノールのような短鎖アルコール）は、界面活性剤の薄膜に入り込み、その結果として界面活性剤分子の間に生じた空所により不規則な薄膜を作り出すことによって、界面の流動性を増大させる役割を果たす。しかしながら、マイクロエマルジョンは界面活性助剤を使用せずに調製することも可能であり、アルコールを含まない自己乳化型マイクロエマルジョンの系が当分
野で知られている。水相は、典型的には、限定するものではないが、水、薬物の水溶液、グリセロール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリグリセリン、プロピレングリコール、およびエチレングリコール誘導体でよい。油相には、限定するものではないが、Ｃａｐｔｅｘ３００、Ｃａｐｔｅｘ３５５、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、脂肪酸エステル、中鎖（Ｃ８−Ｃ１２）モノ、ジおよびトリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリル脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド、植物油およびシリコーンオイルなどのような材料が挙げられる。
マイクロエマルジョンは、薬物の可溶化および薬物の吸収増大の見地から特に興味深い。ペプチドなどの薬物の経口でのバイオアベイラビリティを増大させるために、脂質を用いるマイクロエマルジョン（ｏ／ｗ型およびｗ／ｏ型の両方）が提案されている（Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385- 1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205）。マイクロエマルジョンがもたらす利点は、薬物の可溶化の改善、酵素加水分解からの薬物の防護、界面活性剤により引き起こされた膜の流動性および透過性の変化に起因する薬物吸収増大の可能性、調製しやすさ、固体剤形の場合の経口投与のしやすさ、臨床上の潜在能力の向上、ならびに毒性の減少である（Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143）。マイクロエマルジョンは、その構成成分が同時に周囲温度になったときに自然に生じる場合が多い。このことは、熱に不安定な薬物、ペプチドまたはｄｓＲＮＡを製剤化する場合に特に有利かもしれない。マイクロエマルジョンはまた、化粧用途および製薬用途の両方において有効成分の経皮送達にも有効であった。本発明のマイクロエマルジョン組成物および製剤は、胃腸管からのｄｓＲＮＡおよび核酸の体内吸収の増大を促進し、同時に胃腸管、膣、口腔および他の投与領域内におけるｄｓＲＮＡおよび核酸の局所的な細胞への取り込みを改善するであろうと期待される。
本発明のマイクロエマルジョンは、製剤の特性を改善し、本発明のｄｓＲＮＡおよび核酸の吸収を増大させるために、追加の構成成分および添加剤、例えばソルビタンモノステアレート（Ｇｒｉｌｌ３）、Ｌａｂｒａｓｏｌ、および浸透促進剤なども含みうる。本発明のマイクロエマルジョンに使用される浸透促進剤は、大きく分けて５つの部類、すなわち界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、および非キレート性の非界面活性剤、のうちの１つに属するものとして分類可能である（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92）。これらの部類の各々については上記に
議論した。
リポソーム
研究され、薬物の製剤化に使用されてきたマイクロエマルジョンに加えて、多くの組織化された界面活性剤構造物がある。これらには単分子層、ミセル、二分子層および小胞が挙げられる。リポソームのような小胞は、その特異性および作用持続時間ゆえに、ドラッグデリバリーの見地から大きな興味を引きつけてきた。本発明において使用されるように、用語「リポソーム」とは、球状の１または複数の二分子層をなすように配置された両親媒性脂質で構成されている小胞を意味する。
リポソームは、親油性の物質から形成された膜と水性の内部とを有する単層または多層の小胞である。水性の部分は、送達すべき組成物を含んでいる。カチオン性リポソームは、細胞壁に融合することができるという利点を有する。非カチオン性リポソームは、効率的に細胞壁と融合することはできないが、ｉｎ ｖｉｖｏでマクロファージによって取り込まれる。
哺乳動物の無傷の皮膚を横断するためには、脂質小胞は、皮膚を横切る適切な傾度の影響下で、各々直径が５０ｎｍ未満の一連の微小な細孔を通り抜けなければならない。した
がって、変形能力が高くかつそのような微小な細孔を通り抜けることのできるリポソームを使用することが望ましい。
リポソームのさらなる利点を挙げると；天然のリン脂質から得られたリポソームは生体適合性および生物分解性を有すること；リポソームは多種多様な水溶性および脂溶性の薬物を組み込むことができること；リポソームは、その内部コンパートメントに封入された薬物を代謝や分解から防御することができること、である（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245）。リポソーム製剤の調製において考慮すべき重要な事柄は、脂質表面電荷、小胞サイズおよびリポソームの水容量である。
リポソームは、作用部位への有効成分の移送および送達に有用である。リポソーム膜は生体膜に構造上似ているので、リポソームが組織に対して適用されると、リポソームは細胞膜との融合を開始し、リポソームと細胞との融合が進行するにつれて、リポソームの内容物は細胞内に全部移され該細胞内で活性物質が作用することができる。
リポソーム製剤は、多くの薬物の送達方法として広範囲な研究の中心となってきた。局所投与については、リポソームが他の製剤に対しいくつかの利点を示すという証拠が増えつつある。そのような利点には、投与された薬物が大量に体内吸収されることに関連した副作用の低減、投与された薬物の所望の標的における蓄積の増大、ならびに親水性・疎水性両方の種々様々な薬物を皮膚に投与する能力が含まれる。
いくつかの報告書には、リポソームが高分子量のＤＮＡなどの物質を皮膚内に送達する能力について詳述されている。鎮痛剤、抗体、ホルモンおよび高分子量のＤＮＡなどの化合物が皮膚に投与されている。適用の大部分は表皮上層を標的とする結果となった。
リポソームは大きく２つに分類される。カチオン性リポソームは正に荷電したリポソームであり、負に荷電したＤＮＡ分子と相互作用して安定な複合体を形成する。この正に荷電したＤＮＡ／リポソーム複合体は、負に荷電した細胞表面に結合し、エンドソーム内に取り込まれる。エンドソーム内の酸性ｐＨによりリポソームは破裂し、その内容物を細胞の細胞質中に放出する（Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987, 147, 980-985）。
ｐＨ感受性であるかまたは負に荷電したリポソームは、ＤＮＡと複合体を形成するよりむしろＤＮＡを封入する。ＤＮＡと脂質の両方が同じ様に荷電しているので、複合体形成ではなく斥力が生じる。しかしながら、一部のＤＮＡはこれらのリポソームの水性の内部に取り込まれる。ｐＨ感受性のリポソームは、培養中の細胞単層にチミジンキナーゼ遺伝子をコードするＤＮＡを送達するために使用されてきた。この外来遺伝子の発現は標的細胞内で検出された（Zhou et al., Journal of Controlled Release, 1992, 19, 269-274
）。
主要なタイプの１つのリポソーム組成物は、天然由来のホスファチジルコリン以外のリン脂質を含んでいる。中性のリポソーム組成物は、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）またはジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）から形成することができる。アニオン性のリポソーム組成物は一般にジミリストイルホスファチジルグリセロールから形成されるが、アニオン性の融合性リポソームは主としてジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）から形成される。別のタイプのリポソーム組成物は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、例えば大豆のＰＣおよび卵のＰＣなどから形成される。別のタイプは、リン脂質またはホスファチジルコリンまたはコレステロールのうち少なくともいずれかの混合物から形成される。
いくつかの研究により、薬物のリポソーム製剤の皮膚への局所送達について評価がなされている。モルモットの皮膚にインターフェロン含有リポソームを塗布した結果、ヘルペスによる皮膚のただれが低減されたが、他の手段（例えば溶液または乳剤）によるインターフェロンの送達では効果がなかった（Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, 2, 405-410）。さらに、補足研究により、水性の系を用いたインターフェロン投与に対してリポソーム製剤の１つとして投与されたインターフェロンの有効性が試験され、そのリポソーム製剤が水性の投与より優れているとの結論が下された（du Plessis et al.,
Antiviral Research, 1992, 18, 259-265）。
非イオン性のリポソーム系も、皮膚への薬物送達におけるその有用性を測定するために、特に非イオン性界面活性剤およびコレステロールを含む系について検討されている。Ｎｏｖａｓｏｍｅ（ＴＭ）Ｉ（グリセリルジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル）およびＮｏｖａｓｏｍｅ（ＴＭ）ＩＩ（グリセリルジステアレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル）を含む非イオン性リポソーム製剤が、マウス皮膚の真皮内にシクロスポリンＡを送達するために使用された。結果から、そのような非イオン性のリポソーム系が、皮膚の様々な層内にシクロスポリンＡが沈着するのを促進するのに有効であることが示された（Hu et al. S.T.P.Pharma. Sci., 1994, 4, 6, 466）。
リポソームはまた、「立体的に安定した」リポソームも含む。この用語は、本明細書で使用されるように、１つ以上の特殊な脂質を含むリポソームを指し、該脂質は、リポソームに組み込まれると、そのような特殊な脂質を欠くリポソームと比較して長い循環血中寿命をもたらす。立体的に安定したリポソームの例は、リポソームの小胞を形成する脂質部分の一部が、（Ａ）モノシアロガングリオシドＧｍ１のような糖脂質を１つ以上含むか、（Ｂ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分のような１つ以上の親水性ポリマーで誘導体化されているものである。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、またはＰＥＧで誘導体化された脂質を含有している立体的に安定したリポソームについては少なくとも、これらの立体的に安定したリポソームの循環血中半減期の延長は、細網内皮系（ＲＥＳ）の細胞への取り込みの減少に由来すると当分野では考えられている（Allen et al., FEBS Letters, 1987, 223, 42; Wu et al., Cancer Research, 1993, 53, 3765）。
１つ以上の糖脂質を含む様々なリポソームが当分野で知られている。Papahadjopoulos et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1987, 507, 64には、モノシアロガングリオシドＧｍ１、ガラクトセレブロシド硫酸およびホスファチジルイノシトールがリポソームの血中半減期を改善する能力について報告されている。これらの知見は、Gabizon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85, 6949に説明がなされている。いずれもAllenらの米国特許第４，８３７，０２８号および国際公開公報第８８／０４９２４号は、（１）スフィンゴミエリン、および（２）ガングリオシドＧｍ１またはガラクトセレブロシド硫酸エステルを含むリポソームを開示している。米国特許第５，５４３，１５２号（Webbら）は、スフィンゴミエリンを含むリポソームを開示している。１，２−ｓｎ−ジミリストイルホスファチジルコリンを含むリポソームは、国際公開公報第９７／１３４９９号（Limら）
に開示されている。
１つ以上の親水性ポリマーで誘導体化された脂質を含む多くのリポソームおよびその調製法が、当分野で知られている。Sunamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2778には、ＰＥＧ部分を含む非イオン系洗剤２Ｃ１２１５Ｇを含むリポソームについて記載されている。Illum et al., FEBS Lett., 1984, 167, 79には、ポリマー状のグリコー
ルを用いたポリスチレン粒子の親水コーティングにより血中半減期が著しく増強されるこ
とが記載されている。ポリアルキレングリコール（例えばＰＥＧ）のカルボキシル基を取り付けることによって修飾された合成リン脂質は、Se arsの米国特許第４，４２６，３３０号および同第４，５３４，８９９号に記載されている。Klibanov et al., FEBS Lett.,
1990, 268, 235には、ＰＥＧまたはＰＥＧステアリン酸で誘導体化されたホスファチジ
ルエタノールアミン（ＰＥ）を含むリポソームが、著しく延長された血液循環中半減期を有することを実証する実験について記載されている。Blume et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1990, 1029, 91では、そのような観察が他のＰＥＧ誘導体化リン脂質に、
例えばジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびＰＥＧの組み合わせから形成されるＤＳＰＥ−ＰＥＧに拡大された。外表面上にＰＥＧ部分が共有結合しているリポソームは、欧州特許第ＥＰ ０ ４４５ １３１ Ｂ１号およびFisherの国際公開公報第９０／０４３８４号に記載されている。ＰＥＧで誘導体化されたＰＥを１〜２０モルパーセント含有するリポソーム組成物およびその使用方法は、Woodleらの米国特許第５，０１３，５５６号および同第５，３５６，６３３号、ならびにMartinらの米国特許第５，２１３，８０４号および欧州特許第ＥＰ ０ ４９６ ８１３ Ｂ１号に記載されている。多くの他の脂質・ポリマーコンジュゲートを含むリポソームが、国際公開公報第９１／０５５４５号および米国特許第５，２２５，２１２号（いずれもMartinら）ならびに国際公開公報第９４／２００７３号（Zalipskyら）に開示されている。ＰＥＧ修飾されたセラミド脂質を含むリポソームは、国際公開公報第９６／１０３９１号（Choiら）に記載されている。米国特許第５，５４０，９３５号（Miyazakiら）および米国特許第５，５５６，９４８号（Tagawaら）には、表面上の官能基部分を用いてさらに誘導体化することが可能なＰＥＧ含有リポソームについて記載されている。
核酸を含むリポソームは当分野で少数が知られている。国際公開公報第９６／４００６２号（Thierryら）には、リポソーム中に高分子量の核酸を封入する方法が開示されてい
る。米国特許第５，２６４，２２１号（Tagawaら）は、タンパク質が結合したリポソームを開示し、そのようなリポソームの内容物がｄｓＲＮＡを含みうると主張している。Rahmanらの米国特許第５，６６５，７１０号には、リポソーム中にオリゴデオキシヌクレオチドを封入するある方法について記載されている。国際公開公報９７／０４７８７号（Loveら）は、ｒａｆ遺伝子に対し標的設定されたｄｓＲＮＡを含むリポソームを開示している。
Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）はさらに別のタイプのリポソームであり、ドラッグデリバリー用ビヒクルの好ましい候補である変形能力の高い脂質凝集物である。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓは、非常に変形能力が高い脂質小滴であるため該小滴よりも小さい孔を容易に通り抜けることができるものとして説明することができる。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓは使用される環境に適応可能であり、例えば、自己最適化し（皮膚の細孔の形状に適応）、自己修復し、分断されることなく標的に到達することが多く、また多くの場合自己装荷型である。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓを作製するために、標準的なリポソーム組成物に、表面の境界面の活性化物質（通常は界面活性剤）を加えることが可能である。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓは皮膚に血清アルブミンを送達するために使用されてきた。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓを介した血清アルブミンの送達は、血清アルブミンを含む溶液の皮下注射と同じくらい有効であることが示されている。
界面活性剤は、乳剤（マイクロエマルジョンを含む）およびリポソームのような製剤に広い用途が見出されている。天然および合成の多くの様々なタイプの界面活性剤の特性を分類および格付けする最も一般的な方法は、親水／親油バランス（ＨＬＢ）の使用によるものである。親水基（「頭部」としても知られている）の性質は、製剤に使用される様々な界面活性剤を分類するための最も有用な手段を提供する（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1988, p. 285）。
界面活性剤分子がイオン化されない場合、該分子は非イオン性界面活性剤として分類される。非イオン性界面活性剤は、医薬品および化粧品に広い用途が見出されており、広範囲のｐＨ値に関して使用可能である。一般に、同剤のＨＬＢ値はその構造に依存して２〜約１８まで変動する。非イオン性界面活性剤には、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリグルセリルエステル、ソルビタンエステル、ショ糖エステル、およびエトキシエステルのような非イオン性のエステルが含まれる。非イオン性のアルカノールアミドおよびエーテル、例えば脂肪族アルコールエトキシレート、プロポキシ化アルコール、およびエトキシ化／プロポキシ化ブロックポリマーなども、この分類に含まれる。ポリオキシエチレン界面活性剤は、非イオン性界面活性剤のうち最も一般的なものである。
界面活性剤分子が水に溶解または分散されたとき、該分子が負電荷を有していれば、その界面活性剤はアニオン性として分類される。アニオン性界面活性剤には、カルボキシレート、例えば石鹸、アシルラクチレート、アミノ酸のアシルアミド、硫酸エステル、例えば硫酸アルキルおよびエトキシ硫酸アルキル、スルホネート、例えばアルキルベンゼンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレートおよびスルホスクシネート、ならびにホスフェートが挙げられる。アニオン性界面活性剤の中で最も重要なのは硫酸アルキルおよび石鹸である。
界面活性剤分子が水に溶解または分散されたとき、該分子が正電荷を有していれば、その界面活性剤はカチオン性として分類される。カチオン性界面活性剤には、第四級アンモニウム塩およびエトキシ化アミンが挙げられる。第四級アンモニウム塩はこの分類において最もよく使用されるものである。
界面活性剤分子が正電荷を伴ったり負電荷を伴ったりする能力を有する場合、その界面活性剤は両性として分類される。両性界面活性剤には、アクリル酸誘導体、置換アクリルアミド、Ｎ−アルキルベタインおよびホスファチドが挙げられる。
薬品、製剤、および乳剤における界面活性剤の使用については総説がある（Rieger, in
Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1988, p. 285）。
浸透促進剤
１つの実施形態では、本発明は、動物の皮膚への核酸（特にｄｓＲＮＡ）の効率的な送達を達成するために様々な浸透促進剤を使用する。ほとんどの薬物は、イオン化および非イオン化の両方の状態で溶液中に存在する。しかしながら、通常は脂溶性または親油性の薬物だけが容易に細胞膜を横断する。横断しようとする細胞膜が浸透促進剤で処理されると、親油性ではない薬物でも細胞膜を横断できることが見出されている。浸透促進剤は、親油性ではない薬物が細胞膜を横切って拡散するのを支援するうえに、親油性の薬物の透過性も増強する。
浸透促進剤は、５つの大きなカテゴリー（すなわち界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、非キレート性の非界面活性剤）のうちの１つに属するものとして分類可能である（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92）。上述の浸透促進剤の分類それぞれについて、下記により詳細に述べる。
界面活性剤：本発明に関して、界面活性剤（または「表面活性剤」）は、水溶液中に溶解されると、該溶液の表面張力または該水溶液と別の液体との間の界面張力を低減し、その結果として粘膜を介したｄｓＲＮＡの吸収を増強させる化学成分である。胆汁酸塩と脂肪酸に加えて、これらの浸透促進剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレン−９−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92）；ならびにペルフルオロ化合物の乳剤、例えばＦＣ−４３（Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252）などが含まれる。
脂肪酸：浸透促進剤として作用する様々な脂肪酸およびその誘導体には、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸（ｎ−デカン酸）、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、トリカプリン酸、モノオレイン（１−モノオレオイル−ｒａｃ−グリセロール）、ジラウリン、カプリル酸、アラキドン酸、グリセリル１−モノカプレート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、それらのＣ１−Ｃ１０アルキルエステル（例えば、メチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、ならびにそれらのモノグリセリドおよびジグリセリド（すなわちオレアート、ラウレート、カプレート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、リノレートなど）が挙げられる（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carryier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992,
44, 651- 654）。
胆汁酸塩：胆汁の生理的な役割には、脂質および脂溶性ビタミンの分散および吸収を促進することが含まれる（Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York,
1996, pp. 934-935）。様々な天然の胆汁酸塩ならびにその合成誘導体は、浸透促進剤として作用する。したがって、用語「胆汁酸塩」には、天然に存在する胆汁成分のうち任意のもの、ならびにその合成誘導体のうち任意のものが含まれる。本発明の胆汁酸塩には、例えば、コール酸（またはその薬学的に許容可能なナトリウム塩であるコール酸ナトリウム）、デヒドロコール酸（デヒドロコール酸ナトリウム）、デオキシコール酸（デオキシコール酸ナトリウム）、グルコール酸（glucholic acid）（グルコール酸ナトリウム（sodium glucholate））、グリ・コール酸（glycholic acid）（グリココール酸ナトリウム
）、グリコデオキシコール酸（グリコデオキシコール酸ナトリウム）、タウロコール酸（タウロコール酸ナトリウム）、タウロデオキシコール酸（タウロデオキシコール酸ナトリウム）、ケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、タウロ−２４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＰＯＥ）が挙げられる（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages
782-783; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990,
7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583）。
キレート剤：キレート剤は、本発明に関して使用されるように、金属イオンと複合体を形成することにより溶液中から金属イオンを取り除き、その結果として粘膜を介したｄｓＲＮＡの吸収を増強させる化合物として定義することができる。キレート剤を本発明において浸透促進剤として使用することについては、特性解析されているほとんどのＤＮＡヌクレアーゼが触媒作用に二価金属イオンを必要とし、従ってキレート剤によって阻害を受けるので、キレート剤はＤＮａｓｅ阻害剤としての役割も果たすというさらなる利点を有する（Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339）。本発明のキレート剤には、限
定するものではないが、エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、クエン酸、サリチレート（例えばナトリウムサリチレート、５−メトキシサリチレートおよびホモバニレート）、コラーゲンのＮ−アシル誘導体、β−ジケトンのラウレス−９およびＮ
−アミノアシル誘導体（エナミン）が挙げられる（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51）。
非キレート性の非界面活性剤：本明細書中で使用されるように、非キレート性の非界面活性剤の浸透促進化合物は、キレート剤または界面活性剤として示す活性は軽微であるが、それにもかかわらず消化器粘膜を介したｄｓＲＮＡの吸収を増強する化合物として定義することができる（Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33）。この部類の浸透促進剤には、例えば、不飽和の環式尿素、１−アルキル−および１−アルケニルアザシクロ−アルカノン誘導体（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92）；ならびに非ステロイド
性抗炎症薬、例えばジクロフェナクナトリウム、インドメタシンおよびフェニルブタゾン（Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626）が挙げられる。 細
胞レベルでのｄｓＲＮＡの取り込みを増強する作用薬を本発明の医薬組成物およびその他の組成物に添加することもできる。例えば、カチオン性脂質、例えばｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（Junichiらの米国特許第５，７０５，１８８号）、カチオン性のグリセ
リン誘導体、ならびにポリカチオン型分子、例えばポリリシン（LolloらのＰＣＴ出願公
開第９７／３０７３１号）なども、ｄｓＲＮＡの細胞への取り込みを増強することが知られている。
他の作用薬、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコールのようなグリコール、２−ピロールのようなピロール、アゾン、ならびにリモネンおよびメントンのようなテルペンなどは、投与された核酸の浸透を増強するために利用可能である。
担体
本発明のある種の組成物は、製剤中に担体化合物も組み入れる。本明細書中で使用されるように、「担体化合物」または「担体」とは、核酸またはそのアナログであって、不活性である（つまり、それ自身は生物学的活性を有していない）が、例えば分解または循環血中からの除去促進により生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低減するｉｎ ｖｉｖｏプロセスにより核酸として認識されるものを指すことができる。核酸および担体化合物を、典型的には担体化合物を過剰量として併用投与すると、おそらくは共通のレセプタに関する担体化合物と核酸との競合により、肝臓、腎臓または他の循環血流外の蓄積部位で回収される核酸の量を大幅に低減することができる。例えば、部分的にホスホロチオエートを有するｄｓＲＮＡの肝臓組織での回収は、ポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジル酸または４−アセトアミド−４’イソチオシアノ−スチルベン−２，２’−ジスルホン酸とともに該ｄｓＲＮＡを併用投与すると低減可能である（Miyao et al., Antisense Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., Antisense and Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183）。
賦形剤
担体化合物とは対照的に、「製薬用担体」すなわち「賦形剤」は、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁化剤、または動物に１以上の核酸を送達するためのその他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は液体でも固体でもよく、想定された投与方法によって、所与の医薬組成物の核酸および他の成分と組み合わせた時に所望の体積、粘稠度などを提供するように選択される。典型的な製薬用担体には、限定するものではないが、結着剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；増量剤（例えば、ラクトースおよびその他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）；ならびに湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙げられる。
核酸との間で有害反応を起こさない、薬学的に許容可能な有機または無機の経口投与に適した賦形剤も、本発明の組成物を製剤化するために使用することができる。適切な薬学的に許容可能な担体としては、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、流動パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
核酸の局所投与のための製剤は、滅菌および非滅菌の水溶液、アルコールのような一般的な溶媒中の非水性溶液、または液体もしくは固体の油性基剤中の核酸溶液を含みうる。該溶液はまた、バッファー、希釈剤およびその他の適切な添加剤も含みうる。核酸との間で有害反応を起こさない、薬学的に許容可能な有機または無機の経口投与に適した賦形剤を使用することができる。
薬学的に許容可能な適切な賦形剤には、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、流動パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
呼吸器系への送達用の医薬組成物
本発明の別の態様は、特に嚢胞性繊維症の治療のための、呼吸器系へのｉＲＮＡ剤の送達を提供する。呼吸器系は、口腔咽頭および喉頭を含む上気道、ならびに上気道に続いて、気管から分岐して気管支および細気管支へと続く下気道を含んでいる。上気道および下気道は誘導気管支と呼ばれる。末端の細気管支はその後、呼吸細気管支へと分岐し、呼吸細気管支は次いで最終的な呼吸領域、肺胞または肺深部に達する。肺深部または肺胞は、ｉＲＮＡ剤の全身性送達のための吸入型治療用エアロゾル剤の主要な標的である。
肺送達用の組成物は、患者が分散物を吸入することによって、該分散物中の組成物（好ましくはｉＲＮＡ剤）が肺に達し、肺において、例えば肺胞領域を介して直接血液循環中に容易に吸収されうるように、送達可能である。肺への送達は、全身性送達についても、また肺の疾患を治療するための局所送達についても有効である可能性がある。
肺への送達は、様々な手法によって、例えば、霧状、エアロゾル状、ミセル状および乾燥粉末状の製剤の使用によって達成可能であり；吸入による投与は経口または経鼻のうち少なくともいずれか一方でよい。送達は、液体用噴霧器、エアロゾル用吸入器、および乾燥粉末分散装置を用いて達成することができる。計量式のデバイスが好ましい。アトマイザーまたは吸入器を使用する利点のうちの１つは、これらのデバイスが内蔵式であるためコンタネミーションの可能性が最小限になることである。乾燥粉末分散装置は、例えば、乾燥粉末として製剤化しやすい薬物を送達する。ｉＲＮＡ組成物は、単独または適切な粉末担体と組み合わせて、凍結乾燥または噴霧乾燥された粉末として安定に保存可能である。吸入用組成物の送達は、投薬時間を決定する要素を介してなされてもよく、該要素としては、タイマー、投薬回数器、時間計測装置、または時刻表示器があり、これらがデバイスに組み込まれると、エアロゾル医薬の投与期間中に投与量の追跡、コンプライアンスのモニタリング、または患者に対して服用を促すことのうち少なくともいずれかが可能となる。
エアロゾル送達用の医薬デバイスの例には、計量式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、およびエアジェット式噴霧器が含まれる。典型的な吸入による送達システムであって対象のｉＲＮＡ剤の送達に容易に適合可能なシステムについては、例えば、米国特許第５，７５６，３５３号；同第５，８５８，７８４号；およびＰＣＴ出願第９８／３１３４６号；同第９８／１０７９６号；同第００／２７３５９号；同第０１／５４６６４号；同第０２／０６０４１２号に記載されている。ｉＲＮＡ剤を送達するために使用可能なその他のエアロゾル製剤については、米国特許第６，２９４，１５３号；同第６，３４４，１９４号；同第６，０７１，４９７、およびＰＣＴ出願第０２／０６６０７８号；同第０２／０５３１９０号；同第０１／６０４２０号；同第００／６６２０６号に記載されている。さらに、ｉＲＮＡ剤を送達する方法は、Templin et al, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2000, 10:359-68; Sandrasagra et al., Expert Opin Biol Ther, 2001, 1 :979-83; Sandrasagra et al., Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12:177-81に
記載のように、吸入によって他のオリゴヌクレオチド（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド）を送達する際に使用される方法から改変されてもよい。
本発明の作用薬の送達はまた、いわゆる「プロドラッグ」、すなわち治療用物質の製剤または化学修飾物であって、治療用物質を（好ましくは同物質の作用が望まれる部位において）放出するためには対象の生物が本来有している系による何らかの形のプロセシングまたは輸送を必要とするもの、を投与することも含み；この後者の実施形態は呼吸器系による送達と併用可能であるが、本発明の他の実施形態と一緒に使用されてもよい。例えば、ヒトの肺は、数分〜数時間で、加水分解可能な沈着エアロゾルを除去または急速分解することができる。上気道では、繊毛上皮が、粒子状物質を気道から口に向かって押し流す「粘膜繊毛エスカレータ」に寄与している。Pavia, D., "Lung Mucociliary Clearance,"
in Aerosols and the Lung: Clinical and Experimental Aspects, Clarke, S. W. and Pavia, D., Eds., Butterworths, London, 1984を参照されたい。肺深部では、粒子状物
質が沈着するとすぐに肺胞マクロファージが該粒子状物質に対し食作用を起こすことができる。Warheit et al. Microscopy Res. Tech., 26: 412-422 (1993)；およびBrain, J. D., "Physiology and Pathophysiology of Pulmonary Macrophages," in The Reticuloendothelial System, S. M. Reichard and J. Filkins, Eds., Plenum, New. York., pp. 315-327, 1985を参照されたい。
好ましい実施形態、特にｉＲＮＡ剤を全身投与することが望まれる場合は、エアロゾル化されたｉＲＮＡ剤が微粒子として製剤化される。０．５〜１０ミクロンの直径を有する微粒子は、ほとんどの天然バリアを通り抜けて肺に浸透することができる。１０ミクロン未満の直径は咽喉を越えて進むために必要であり；０．５ミクロン以上の直径は蒸発しないようにするために必要である。
その他の構成成分
本発明の組成物は、通常医薬組成物中に見出される他の補助成分を、該成分の分野で確立された使用量レベルで、追加として含むこともできる。したがって、例えば、組成物は、追加の、混合可能な、薬学的に活性な物質、例えば止痒剤、収れん剤、局所麻酔薬または抗炎症薬などを含むこともできるし、あるいは本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに役立つ追加の物質、例えば染料、香料、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定化剤などを含むこともできる。しかしながら、そのような物質を加える場合は、該物質は本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨げるものであってはならない。製剤は滅菌処理可能であり、また望ましい場合は、該製剤の核酸との間で有害な反応を生じない補助的作用薬（例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を操作するための塩類、バッファー、着色剤、香味料および／または芳香剤など）と混合可能である。
水性懸濁液は、該懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含むことができる。該懸濁液は安定化剤を含むこともできる。
本発明のある実施形態は、（ａ）１以上のｄｓＲＮＡ剤、および（ｂ）１以上のその他の化学療法剤であってＲＮＡ干渉ではない機構によって機能するもの、を含有する医薬組成物を提供する。そのような化学療法剤の例としては、限定するものではないが、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン（esorubicin）、ブレオマイシン、マホスファミド（mafosfamide
）、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ビス−クロロエチルニトロソウレア、ブスルファン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブチル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコホルマイシン、４−ヒドロキシペルオキシシクロホスホルアミド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロデオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、トリメトリキサート、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テニポシド、シスプラチンおよびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）が挙げられる。一般的には、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 15th Ed. 1987, pp. 1206-1228, Berkow et al, eds., Rahway, NJを
参照されたい。本発明の化合物と共に使用される場合、そのような化学療法剤は、独立に使用されてもよいし（例えば５−ＦＵとオリゴヌクレオチド）、連続的に使用されてもよいし（例えば一定期間の５−ＦＵおよびオリゴヌクレオチドに続いてＭＴＸおよびオリゴヌクレオチド）、あるいは１以上の他のそのような化学療法剤との組み合わせとして使用されてもよい（例えば５−ＦＵ、ＭＴＸおよびオリゴヌクレオチド、または５−ＦＵ、放射線療法およびオリゴヌクレオチド）。抗炎症薬、例えば限定するものではないが非ステロイド系抗炎症薬およびコルチコステロイド、ならびに抗ウイルス薬、例えば限定するものではないがリビビリン（ribivirin）、ビダラビン、アシクロビルおよびガンシクロビ
ルも、本発明の組成物中で組み合わせることができる。一般的には、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 15th Ed., Berkow et al., eds., 1987, Rahway, NJの第２４９９〜２５０６ページおよび第４６〜４９ページをそれぞれ参照されたい。その他のｄｓＲＮＡ以外の化学療法剤も本発明の範囲内にある。組み合わせた２以上の化合物は、一緒に使用されてもよいし連続的に使用されてもよい。
そのような化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手法、例えばＬＤ５０（集団の５０％が死亡する用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の測定によって決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、治療指数はＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒトで使用するための用量範囲の策定において使用することができる。本発明の組成物の用量は、毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ５０を含む循環血中濃度範囲内にあることが好ましい。用量は、この範囲内で、使用される剤形および利用される投与経路に依存して変動しうる。本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療上有効な用量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養で決定されるようなＩＣ５０（すなわち症状の最大抑制の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む、該化合物の循環血漿中濃度範囲、または適切な場合には標的配列のポリペプチド産物の循環血漿中濃度範囲（例えば、該
ポリペプチドの濃度減少の達成）を達成するように、動物モデルにおいて策定可能である。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィによって測定可能である。
上記に議論したように、ｄｓＲＮＡを独立にまたは複数として投与することに加えて、本発明のｄｓＲＮＡは、インフルエンザ感染の治療に有効な他の既知の作用薬と組み合わせて投与することができる。どの場合も、投与する医師は、当分野で既知または本明細書に記載の標準的な有効性の尺度を使用して観察された結果に基づいて、ｄｓＲＮＡ投与の量およびタイミングを調節することができる。
治療方法および送達経路
ｉＲＮＡ剤（例えばインフルエンザウイルスを標的とするｉＲＮＡ剤）を含んでいる組成物は、作用部位への局所送達または対象への全身送達のいずれかを達成するために、様々な経路で対象に送達することができる。典型的な経路には、治療部位、例えば肺および鼻腔などへの直接的な局所投与、ならびに静脈内、経鼻、経口、および眼内送達が含まれる。本発明のｉＲＮＡ剤を投与する好ましい手段は、液体、エアロゾルまたは霧状化された溶液として肺および鼻腔へ直接投与することによるものである。
一般に、本発明のｉＲＮＡ剤の送達は、対象の感染部位への送達を達成するために行われる。これを達成する好ましい手段は、吸入または鼻腔内投与により肺または鼻腔へ（例えば、呼吸組織内へ）の局所投与、あるいは全身投与（例えば非経口投与）のいずれかによるものである。
吸入または非経口投与のための製剤は当分野においてよく知られている。そのような製剤は、バッファー、希釈剤およびその他の適切な添加剤をさらに含む場合もある無菌の水溶液を含みうる。静脈内での使用については、溶質全体の濃度を、該調製物が等張となるように調節するべきである。
本明細書に開示される活性化合物は、任意の適切な手段によって対象の肺または鼻腔に投与されることが好ましい。活性化合物を、１または複数の活性化合物で構成された呼吸用粒子のエアロゾル懸濁物を投与し該懸濁物を対象が吸入することによって投与してもよい。活性化合物をエアロゾル化して、様々な形態、例えば、限定するものではないが、乾燥粉末吸入薬、定量吸入薬または液体／液体懸濁物とすることができる。呼吸用粒子は液体でも固体でもよい。該粒子は、米国特許第４，５０１，７２９号に記載のように、任意選択で、アミロライド、ベンザミル（benzamil）またはフェナミル（phenamil）のような他の治療成分を含んでもよく、選択された化合物は、気道粘液分泌物からの水の再吸収を阻害するために有効な量で含まれる。
微粒子状の医薬組成物は、任意選択で、分散または輸送を支援するための担体と組み合わされてもよい。糖（すなわちラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール）のような適切な担体が、任意の適切な比率（例えば重量比で１：１）で活性化合物と混合されうる。
本発明の実行のための、活性化合物で構成された粒子は、呼吸に適したサイズの粒子、すなわち吸入時に口または鼻および喉頭を通り抜けて肺の気管支および肺胞内に達するために十分小さなサイズの粒子を含んでいなければならない。一般に、約１〜１０ミクロンのサイズ（特に約５ミクロン未満のサイズ）の粒子が呼吸に適している。エアロゾルに含まれている呼吸に不適なサイズの粒子は、咽喉に沈積し、飲み下される傾向があるので、エアロゾル中の呼吸に不適な粒子の量は最小限にされることが好ましい。経鼻投与につい
ては、鼻腔内に確実に保持されるように、１０〜５００ｕＭのサイズの粒子が好ましい。
エアロゾルを生成するための活性化合物の液体医薬組成物は、活性化合物を発熱性物質除去蒸留水のような適切なビヒクルと組み合わせることにより調製されうる。本発明を実行するために用いられる高張生理食塩水溶液は、１〜１５パーセント（重量比）の生理学的に許容可能な塩、より好ましくは３〜７重量パーセントの生理学的に許容可能な塩を含む、無菌の、発熱性物質を含まない溶液であることが好ましい。
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、任意の適切な手段、例えば圧力駆動式のジェット噴霧器または超音波噴霧器などによって生成されうる。例えば米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。噴霧器は、圧縮ガス（典型的には空気または酸素）を狭いベンチュリ管開口部を通して加速する手段、あるいは超音波により撹拌する手段のいずれかによって、有効成分の溶液または懸濁物を治療用エアロゾルミストに転換する、市販のデバイスである。
噴霧器で使用するための適切な製剤は、液体担体中の有効成分で構成され、有効成分は該製剤の最大４０％（ｗ／ｗ）まで、しかし好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満を占める。該担体は、典型的には水（最も好ましくは無菌の発熱性物質を含まない水）または薄いアルコール性水溶液で、好ましくは等張にしたものであるが、例えば塩化ナトリウムの追加により体液より高張であってもよい。製剤が滅菌されていない場合の任意の添加剤には、保存剤、例えばオキシ安息香酸メチル、酸化防止剤、香味料、揮発油、緩衝剤、界面活性剤などが挙げられる。
活性化合物を含む固形粒子のエアロゾルも同様に、任意の固体粒子状治療用エアロゾル発生装置で生成されうる。対象に固体粒子状の治療薬を投与するためのエアロゾル発生装置は、呼吸に適した粒子を生成し、所定の一定量の治療薬を含む量のエアロゾルをヒトへの投与に適した速度で発生させる。１つのタイプの実例となる固体粒子状エアロゾル発生装置は、通気器（insufflator）である。通気による投与に適した製剤は、通気器によっ
て送達可能、または鼻吸入の方法で鼻腔内に取り込み可能な、微細に粉砕された散剤を含んでいる。通気器内では、散剤（例えば、本明細書に記載の治療を実行するのに有効な一定量の該散剤）は、一般にはゼラチン製またはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジの中に含まれており、吸入時または手動操作されたポンプによりデバイスを通って引き込まれた空気によって、該カプセルまたはカートリッジがその場で穿孔または切開され、散剤が送達される。通気器中で使用される散剤は、有効成分のみ、または有効成分と、ラクトースのような適切な粉末希釈剤と、任意選択の界面活性剤とを含む粉末混成物で構成される。有効成分は、典型的には製剤の０．１〜１００（ｗ／ｗ）を構成する。
別のタイプの実例となるエアロゾル発生装置は、計量式吸入器を含む。計量式吸入器は、典型的には液化噴射剤中に含めた有効成分の懸濁物製剤または溶液製剤を含んでいる、加圧式エアロゾル計量分配装置である。使用中、上記デバイスは、有効成分を含んでいる微細な粒子を噴霧するために、一定体積、典型的には１０〜２００ｕｌを送達するように構成されたバルブを通して製剤を放出する。適切な噴射剤には、ある種のクロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびこれらの混合物が含まれる。製剤は、追加として１以上の共溶媒、例えばエタノール、オレイン酸もしくはオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、酸化防止剤、および適切な香味料を含んでもよい。
ｉＲＮＡ剤を投与に適した医薬組成物中に組み入れることができる。例えば、組成物は、１種類以上のｉＲＮＡ剤と薬学的に許容可能な担体とを含むことができる。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」は、任意かつあらゆる溶媒、分散媒
、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などであって薬務行政に適合したものを含むように意図されている。薬学的活性を有する物質についてそのような媒体および作用薬を使用することは、当分野においてよく知られている。任意の従来の媒体または作用薬が活性化合物と不適合（混合不可能）でない限り、組成物におけるその使用が企図される。補足の活性化合物も組成物に組み入れることができる。
投与は、対象者によってなされてもよいし、別の人物、例えば介護者によって提供されてもよい。介護者とは、ヒトに看護を提供することに関連した任意の実体であってよく、例えば、病院、ホスピス、診療室、外来診療所；医師、看護婦またはその他の従事者のような医療従事者；あるいは配偶者または親などの保護者である。投薬は一定量で、または一定量を送達する計量分配装置で提供可能である。
用語「治療上有効な量」とは、期待される生理学的反応が得られるように、治療すべき対象において所望レベルの薬物を提供するために必要な、組成物中に存在する量である。
用語「生理学上有効な量」とは、所望の緩和効果または治療効果が得られるように対象に送達される量である。
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、該担体が、肺に対し著しい有害な毒物学的影響を及ぼすことなく肺に取り込まれうることを意味する。
用語「併用投与」とは、対象に２以上の作用薬、特に２以上のｉＲＮＡ剤を投与することを指す。該作用薬は単一の医薬組成物中に含まれていて同時に投与されてもよいし、作用薬が個別の製剤中に含まれていて対象に連続的に投与されてもよい。２つの作用薬が対象において同時に検出可能である限り、その２つの作用薬は併用投与されると表現される。
担体として有用な製薬用賦形剤の種類としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のような安定化剤、炭水化物、アミノ酸およびポリペプチドのような充填剤；ｐＨ調節剤またはバッファー；塩化ナトリウムのような塩類；等々が挙げられる。これらの担体は結晶形でも非晶形でもよいし、あるいはこの２種の混合物でもよい。
特に有益な充填剤には、混合可能な炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸またはこれらの組み合わせが挙げられる。適切な炭水化物には、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどのような単糖類；ラクトース、トレハロースなどのような二糖類；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン；ならびにラフィノース、マルトデキストリン、デキストランなどのような多糖類；マンニトール、キシリトールなどのようなアルジトールがある。好ましい炭水化物群には、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリンおよびマンニトールが含まれる。適切なポリペプチドにはアスパルテームがある。アミノ酸にはアラニンおよびグリシンが含まれ、グリシンが好ましい。
適切なｐＨ調節剤またはバッファーには、有機酸および塩基から調製された有機塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどがあり；クエン酸ナトリウムが好ましい。
用量
ｉＲＮＡ剤は、体重１ｋｇ当たり約７５ｍｇ未満、または体重１ｋｇ当たり約７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、もしくは０．０００５ｍｇで、かつ体重１ｋｇ当たり２００ｎｍｏｌ未満のｉＲＮＡ剤（例えば約４．４×１０１６コピー）、または体重１ｋｇ当たり１５００、７５０、３００、１５０、７５、１５、７．５、１．５、０．７５、０．１
５、０．０７５、０．０１５、０．００７５、０．００１５、０．０００７５、０．０００１５ｎｍｏｌ未満のｉＲＮＡ剤の単位用量で投与することができる。この単位用量を、例えば、注射（例えば、静脈内もしくは筋肉内、髄腔内、または直接臓器内への注射）、吸入投与、あるいは局所施用によって、投与することができる。
臓器（例えば肺）へのｉＲＮＡ剤の直接送達は、臓器当たり約０．００００１ｍｇ〜約３ｍｇ、または好ましくは臓器当たり約０．０００１〜０．００１ｍｇ、臓器当たり約０．０３〜３．０ｍｇ、片目当たり約０．１〜３．０ｍｇあるいは臓器当たり約０．３〜３．０ｍｇ程度の用量とすることができる。
用量は疾患または障害を治療または予防するのに有効な量とすることができる。該用量が予防的に投与されてもよいし、あるいは主要な治療として、または治療プロトコルの一部として投与されてもよい。
１つの実施形態では、単位用量は１日に１回未満の頻度で、例えば２、４、８または３０日毎よりも低頻度で投与される。別の実施形態では、単位用量は頻繁には（例えば規則的な頻度では）投与されない。例えば、単位用量が１回だけ投与されてもよい。ｉＲＮＡ剤により仲介されたサイレンシングは該ｉＲＮＡ剤組成物の投与後数日間持続しうるので、多くの場合、該組成物を１日１回未満の頻度で、または場合によっては治療計画全体で１回だけ投与することが可能である。
１つの実施形態では、対象は初回用量および１または複数回の維持用量のｉＲＮＡ剤を投与され、該ｉＲＮＡ剤は、例えば二本鎖構造のｉＲＮＡ剤、またはｓｉＲＮＡ剤（例えば前駆体、例えばプロセシングを受けてｓｉＲＮＡ剤となることができる大きなｉＲＮＡ剤、またはｉＲＮＡ剤（例えば二本鎖構造のｉＲＮＡ剤、またはｓｉＲＮＡ剤、あるいはこれらの前駆体）をコードするＤＮＡ）である。維持用量は一般に初回用量よりも低量、例えば初回用量の２分の１である。維持投与計画には、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜７５ｍｇの範囲、例えば１日に体重１ｋｇ当たり７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、または０．０００５ｍｇの用量で対象を治療することが含まれうる。維持用量は、５日、１０日または３０日毎に１回以下として投与されることが好ましい。さらに、治療計画が継続されうる期間は、その特定の疾患の性質、該疾患の重症度および患者の全体的な状態に依存して変化することになる。好ましい実施形態では、該用量は、１日に１回以下、例えば、２４、３６、４８またはそれ以上の時間当たり１回以下、例えば、５日または８日毎に１回以下として送達されうる。治療に続いて、患者の状態の変化および疾病状態の症状の緩和について、患者をモニタリングすることができる。化合物の用量は、患者が現在の用量レベルに十分応答しない場合は増加されることもあるし、あるいは疾病状態の症状の緩和が観察された場合、または疾病状態が除かれた場合、または望ましくない副作用が観察された場合は、用量が減少されることもある。
有効用量は、その特定の状況の下で所望されるように、または適切と考えられるように、単回用量としても、または２回以上の用量としても投与可能である。繰り返しまたは頻繁に注入し易くすることが望ましい場合は、送達デバイス、例えばポンプ、半永久留置型ステント（例えば、静脈内、腹腔内、大槽内もしくは嚢内）、またはリザーバ、の移植が望ましいかもしれない。
治療に成功した後、疾病状態の再発を防ぐために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、維持療法では、本発明の化合物が体重１ｋｇ当たり０．００１ｇ〜１００ｇの範囲の維持用量として投与される（米国特許第６，１０７，０９４号を参照）。
ｉＲＮＡ剤組成物の濃度は、障害を治療または予防するのに有効であるか、あるいはヒトにおいて生理学的状態を整えるのに十分な量である。投与されるｉＲＮＡ剤の濃度または量は、同剤について測定されたパラメータならびに投与方法（例えば、経鼻、口腔内、または経肺）に依存することになろう。例えば、鼻腔用製剤は、鼻腔の刺激感または灼熱感を回避するために一部の成分の濃度を極めて低くする必要がある傾向を有する。適切な鼻腔用製剤を提供するために、経口用製剤を１０〜１００倍まで希釈することが望ましい場合もある。
ある種の要因、例えば、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、事前の治療、対象の健康状態および／または年齢、ならびに存在するその他の疾患などは、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響を及ぼす可能性がある。当然ながら、治療に使用されるｓｉＲＮＡのようなｉＲＮＡ剤の有効用量は、特定の治療単位の間に増加する場合も減少する場合もある。用量の変更は、診断アッセイの結果に起因し、かつ診断アッセイの結果から明白となりうる。例えば、ｉＲＮＡ剤組成物を投与した後に対象をモニタリングすることができる。該モニタリングからの情報に基づいて、追加量のｉＲＮＡ剤組成物を投与することができる。
投薬は、治療すべき疾患状態の重症度および応答性に依存し、治療単位は数日〜数か月、または治癒が果たされるか疾患状態の縮小が達成されるまで持続される。最適な投薬スケジュールは、患者の身体における薬物の蓄積の測定値から計算することができる。当業者であれば、最適な用量、投薬方法および再投薬の頻度を容易に決定することができる。最適な用量は個々の化合物の相対的な効力によって様々であり、一般に、上記のようなｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルで有効であることが見出されたＥＣ５０に基づいて推測可能である。
本発明について、以下の実施例によりさらに例証するが、さらに限定するものとして実施例を解釈すべきではない。
実施例
核酸配列は、標準的な命名法、特に表３の略語を用いて以下に表わされる。
Figure 2009513716
試薬の供給源
試薬の供給源が本明細書中で特に示されない場合、その試薬は、分子生物学において適用するための品質／純度基準の分子生物学用試薬を供給する任意の業者から入手可能である。
実施例１：配列の選択
Ａ型インフルエンザのＭＰ、ＮＰ、ＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２タンパク質のｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡを特定するために、ｓｉＲＮＡの設計を実施した。第一段階では、ｓｉＲＮＡをｉｎ ｓｉｌｉｃｏで選択した結果、ＭＰを標的とする４４個の配列、ＮＰを標的とする３つの配列、およびＰＢ１を標的とする１つの配列が得られた。Ａ型インフルエンザのＰＡ遺伝子またはＰＢ２遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡは、標的対象範囲８０％および標的効率８０％を要求する第一の選択過程に合格しなかった（以下を参照）。
配列分析の環境を設定するために、ｆａｓｔＡパッケージ（Pearson, W.R., and Lipman, D.J., PNAS 1988, 85:2444）をftp://ftp.virginia.edu/pub/からダウンロードして、Ｓｕｓｅ Ｌｉｎｕｘ（登録商標）９．３オペレーティングシステムのワークステーションに標準インストール設定でインストールした。パールスクリプトを実行するために、Ｓｕｓｅ Ｌｉｎｕｘ９．３標準インストールに搭載されているパールインタプリタ、バージョン５．８．６（著作権１９８７−２００４、Larry Wall）が確実に機能するようにした。ＢｉｏＥｄｉｔ配列アラインメントエディタ（BioEdit Sequence Alignment Editor
）（Hall, T. A., Nucl. Acids. Symp. Ser. 1999, 41 :95）をノースカロライナ州立大
学ウェブサイトのブラウンラボウェブサーバ（Brown Lab Web Server）からダウンロード
して、マイクロソフト（登録商標）ウィンドウズ（登録商標）２０００オペレーティングシステムのコンピュータにインストールした。
ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ選択のためのワークフローは、以下のとおりである。すなわち、対象のＡ型インフルエンザの配列をダウンロードし、アラインメントし、さらに、計算された共通配列に関してすべての部位における塩基の分布状態を得るために統計データを生成させた。パールスクリプトを使用して、規定のカットオフ基準を満たしている標的候補領域を特定した。標的候補領域に対するｓｉＲＮＡ配列について、ヒトのＲｅｆＳｅｑデータベースに対するｆａｓｔＡアルゴリズムによって特異性を分析した。別のパールスクリプトを使用して、予測された特異性に従いｓｉＲＮＡをスコア化した。最後に、特異性の基準を満たすｓｉＲＮＡを手動で選択した。
２００５年６月２４日時点で利用可能な目的のＡ型インフルエンザ配列を、全米バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）のウェ
ブサイトで利用可能なＮＣＢＩインフルエンザウイルスデータベースからダウンロードした。１遺伝子当たりの配列の数を、ＭＰ、ＮＰ、ＰＢ１、ＰＢ２、およびＰＡについて表４に示し、対応する受入番号を表４に記す。
Figure 2009513716
ＢｉｏＥｄｉｔ配列アラインメントエディタのＣｌｕｓｔａｌＷ多重アラインメント機能（Thompson, J.D., et al., Nucleic Acids Res. 1994; 22:4673）を用いて、各標的に関してそれぞれ、既定値パラメータを使用してすべての配列の大域的アラインメントを実施した。部位に関するヌクレオチドの数的集計（Positional nucleotide numerical summary）を出力させ、各標的について計算された共通配列に対する、すべての部位における
塩基の分布についての情報が提供されるようにした。
長さ１９ヌクレオチドの標的候補領域を特定するためのカットオフ基準を、
基準１、標的対象範囲：それぞれのＡ型インフルエンザ遺伝子について利用可能なすべての配列の少なくとも８０％が候補領域内に表われなければならないこと
基準２、標的効率：候補領域が表われるすべての配列の少なくとも８０％が該候補領域内において同一でなければならないこと
と規定した。
基準１は配列情報がほとんど利用できない領域を回避するために規定され、基準２により、多くの亜型が確実に標的となる。
パールスクリプトを用いて、部位に関するヌクレオチドの数的集計のファイルをスクリーニングし、カットオフ基準に適合する長さ１９塩基の標的候補領域を同定するとともに、以降の解析ステップにおけるｆａｓｔＡ入力として使用すべきファイルを作成した。スクリプト入力のために、各々の標的について配列の総数を入力し、また保存率（％）につ
いての値８０を入力した。標的候補領域で最も高頻度で見られる配列に対応する候補センスｓｉＲＮＡ配列をすべて抽出し、ｆａｓｔＡフォーマットされたファイルに保存した。ｓｉＲＮＡのｄＴｄＴ突出部が標的配列と相互作用する可能性を考慮するために、すべての配列の５’端を「ＡＡ」で延長して２１量体の入力配列とした。各標的候補領域について、領域の特性に関する情報、すなわち、標的対象範囲（存在する配列）標的効率、ミスマッチの総数、保存配列の数、および存在する配列の数、を用いてさらなるファイルを作成した。
さらなる選択については、候補ｓｉＲＮＡが宿主（限定するものではないがここではヒト）の遺伝子と相互作用する可能性（オフターゲットの可能性）の予測に従って、候補ｓｉＲＮＡを順位付けした。オフターゲットの可能性が低いｓｉＲＮＡは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてより特異的であると見なされる。
個別のｓｉＲＮＡについてオフターゲットの可能性を予測するために、以下を仮定した：
１）鎖の（５’→３’として数えて）２位〜９位（シード領域）は、残りの配列（非シード領域）よりもオフターゲットの可能性に大きく寄与する（Haley, B., and Zamore, P.D., Nat Struct Mol Biol. 2004, 11 :599）。
２）ヒットするごとに、ｓｉＲＮＡ配列との一致およびミスマッチ部位に基づいてオフターゲットの可能性を計算することができる。
３）センス鎖に適切なヌクレオチド修飾を導入すること（例えば、ピリミジン塩基を含むヌクレオチドがすべて２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドであること）によって、センス鎖をＲＮＡ干渉に対して不活性化することが可能であり；従って、アンチセンス鎖についてのオフターゲットの可能性だけを考慮すればよい。
潜在的なオフターゲット遺伝子を特定するために、標的候補領域＋３’末端ＡＡテール（ＴＴ突出部に対応）に相当する２１量体の配列を、公的に利用可能なヒトｍＲＮＡ配列に対するホモロジー検索に供した。この目的については、すべての２１量体の入力配列を用いて、ヒトＲｅｆＳｅｑデータベース（２００５年７月２５日時点でftp://ftp.ncbi.nih.gov/refseq/からダウンロードした利用可能なバージョン）に対してｆａｓｔＡ（バージョン３．４）検索を実施した。ｆａｓｔＡ検索は、該２１量体の全長にわたるホモロジーを考慮に入れるために、パラメータと値との対−ｂ３０ −ｇ３０を用いて実行した。探索の結果、候補ｓｉＲＮＡに関する潜在的オフターゲットのリストが得られた。
得られた潜在的オフターゲットのリストをソートするために、ｆａｓｔＡ出力ファイルを分析して最も高いオフターゲットスコアを有する宿主遺伝子を特定した。２１量体の入力配列各々についての下記のオフターゲットの特性：
１． ２１量体の配列と同一のヌクレオチドの数（同一性）
２． シード領域内のミスマッチの数
を、オフターゲットスコアを計算するために潜在的オフターゲットそれぞれについて抽出した。
オフターゲットスコアは、仮定１および２を考慮するために以下：
（同一性）−０．２＊（シードのミスマッチの数）
として計算した。
すべてのｓｉＲＮＡを、その最も高いオフターゲットスコアに従ってソートした（昇順）。オフターゲットスコア１６．８を、ｓｉＲＮＡ選択のカットオフとして使用した。Ａ型インフルエンザのマトリックスタンパク質（ＭＰ）に特異的な４２個のｓｉＲＮＡ、Ａ
型インフルエンザのヌクレオカプシドタンパク質（ＮＰ）に特異的な３つのｓｉＲＮＡ、およびＡ型インフルエンザのポリメラーゼ塩基性タンパク質１（ＰＢ１）に特異的な１つのｓｉＲＮＡが、この閾値以下のオフターゲットスコアを有していた。
上記の選択手法から比較的少数の候補ｓｉＲＮＡが得られたところで、部位に関するヌクレオチドの数的集計を、基準１（標的対象範囲）のカットオフ値を７０％に設定し、基準２（標的特異性）のカットオフ値は８０％のままとして再調査し、その後、上述のようにしてオフターゲットスコアによる順位付けを繰り返した。標的効率７９．９％の、Ａ型インフルエンザＭＰ ｍＲＮＡに特異的なさらに２つのｓｉＲＮＡが追加として選択され、合計４８個の候補ｓｉＲＮＡとなった。これらの４８個の候補ｓｉＲＮＡの配列を表１Ａに示す。
上述の選択過程の結果ごく限られた数の候補剤しか得られなかったので、さらに候補剤を得るために選択基準を多少緩和した。具体的には、基準１（上記）を、標的対象範囲５０％まで緩和し、基準２（標的効率）を８０％に維持して、上記の選択過程を繰り返した。この手法により、表１Ｃに列挙した追加の候補剤ＡＬ−ＤＰ−８００１〜ＡＬ−ＤＰ−８０４０が得られた。
この過程で、オフターゲットスコアを決定するステップにより最も大きな比率で候補剤が減少することが分かった。したがって、さらに多くの候補剤を得るために、標的対象範囲を８０％とする基準１、標的効率を８０％とする基準２を用いて選択過程をもう一度繰り返し、オフターゲットスコアの決定は省略した。この手法により、表１Ｄに列挙した追加の候補剤が得られた。表１Ｅに列挙したさらに別の候補剤は、標的対象範囲を５０％とする基準１、標的効率を８０％とする基準２を用いて選択過程をもう一度繰り返し、かつオフターゲットスコアの決定を省略することにより得られた。
さらなる候補ｉＲＮＡ剤は、ユニバーサル塩基の組み込みを許容することにより特定された。パールスクリプトを用いて、鎖１本につきｉＲＮＡ剤の非シード領域（アンチセンス鎖の２位〜９位に相当）の中に最大３つのユニバーサル塩基が組み込まれる場合の、１００％の標的対象範囲および標的効率を有する候補配列を最初に特定した。表１Ｆはこの方法で特定された候補剤を示している。２回目には、１つのユニバーサル塩基の組み込みを許容する場合の、８０％の標的対象範囲および標的効率を有するさらなるｉＲＮＡ剤を特定した。これらのｉＲＮＡ剤は表１Ｇに示されている。
実施例２：ｓｉＲＮＡの合成
天然の塩基を含むヌクレオチドの合成
一本鎖ＲＮＡを、Ｅｘｐｅｄｉｔｅ（ＴＭ）８９０９シンセサイザ（ドイツ連邦共和国ダルムシュタット所在のApplied Biosystems, Applera Deutschland GmbH）ならびに固体支持体として多孔質ガラス（ＣＰＧ、５０Å、米国バージニア州スターリング所在のGlen
Research）を使用して、１μｍｏｌｅスケールの固相合成によって作製した。ＲＮＡお
よび２’−Ｏ−メチルヌクレオチド含有ＲＮＡを、対応するホスホロアミダイトおよび２’−Ｏ−メチルホスホロアミダイト（ドイツ連邦共和国ハンブルク所在のProligo Biochemie GmbH）をそれぞれ用いた固相合成によって作製した。これらのビルディングブロックを、Current protocols in nucleic acid chemistry, Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, USAに記載のような標準的なヌクレオシドホスホロアミダイトの化学手法を使用して、オリゴリボヌクレオチド鎖の配列内の選択部位に組み込んだ。ホスホロチオエート結合は、ヨウ素酸化剤溶液をＢｅａｕｃａｇｅ試薬（英国グラスゴー所在のChruachem Ltd）のアセトニトリル溶液（１％）に置換することに
より導入した。さらなる補助試薬は、Mallinckrodt Baker（ドイツ連邦共和国グリースハイム）から入手した。
粗製のオリゴリボヌクレオチドの脱保護および陰イオン交換ＨＰＬＣによる精製は、確立している手法に従って実施した。収量および濃度は、分光光度計（ＤＵ ６４０Ｂ、ドイツ連邦共和国ウンターシュライスハイム所在のBeckman Coulter GmbH）を使用した波長２６０ｎｍにおけるそれぞれのＲＮＡ溶液のＵＶ吸収によって測定した。二本鎖ＲＮＡは、アニーリングバッファー（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８；１００ｍＭ塩化ナトリウム）中で相補鎖の等モル溶液を混合し、８５〜９０℃の水浴中で３分間加熱し、３〜４時間かけて室温に冷却することにより作製した。該精製ＲＮＡ溶液は使用時まで−２０℃に保存した。
上述の合成戦略の結果、上述のように合成されたすべてのオリゴヌクレオチドは、その最も５’側のヌクレオチドにリン酸基を含まない。
ユニバーサル塩基を含むヌクレオチドの合成
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシドのホスホロアミダイトおよび多孔質ガラス支持体の合成
Figure 2009513716
ステップＡ： １−Ｏ−メチル−Ｄ−リボシド（１０２）
乾燥メタノール（３００ｍＬ）中のＤリボース（２５ｇ）溶液に、濃硫酸（１．８８ｍＬ）を添加して室温で３日間撹拌した。その後、該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液で中和し、濃縮して粗製残渣とした。この粗製残基をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、濾過により固形物を除いた。濾液を濃縮して粗製残渣とし、該残渣をシリカゲルカラムに供し、ジクロロメタン−メタノール（５：１）で溶出して純粋な化合物（２３．０ｇ、８２％）をシロップとして得た。
ステップＢ： １−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−リボシド（１０３）
１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボシド（１３．４３ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．３４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、粉末状の水酸化カリウム（６９ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加し、室温で４０〜６０分間撹拌した。２，４−ジクロロベンジルクロライド（５１ｍＬ、３６８．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、該反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。濾過により固形物を除き、濾液を濃縮して粗製残渣としてシリカゲルカラムに供し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出して純粋な化合物（４８ｇ、９２％）を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): S 7.46-7.34 (m, 5H, ArH), 7.24-7.16 (m, 4H, ArH), 4.99 (s, 1H3 H-1), 4.71 (dd, 2H, Jgem = 12.8 Hz, OCH2Ar), 4.63-4.61 (m, 4H, 2 OCH2Ar), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.19-4.16 (dd, 1H), 3.98 (d, 1H, J- 4.4Hz), 3.75 (dd, 1 H, J= 3.6, 7=10.2Hz, H-5a), 3.66 (dd, 1H, J= 3.6, J= 10.4Hz, H-5b), 3.37 (s, 3H, OCH3)
ステップＢ： １−ブロモ−２，３，５−トリ−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−リボース（１０４）
１−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−リボシド（３．２２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した冷溶液に、ＨＯＡｃ−ＨＢｒ（５．３ｍＬ、３０％）を添加して、０〜２５℃で３時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して粗製残渣とし、該残渣をトルエン（３×３０ｍＬ）とともに共沸して粗製残渣とし、該残渣を十分な真空下で乾燥させ、精製および同定は行わずにシロップとして次の反応に使用した。
ステップＤ： １−（５−ニトロインドール）−２，３，５−トリ−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−リボシド（１０５）
５−ニトロインドール（２．４４ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０２ｍｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、６０％）を添加してアルゴン雰囲気下で室温にて３〜４時間撹拌した。上記のように得られた糖供与体（１０４）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、アルゴン雰囲気下で同温にて一晩撹拌した。濾過により固形物を除き、濾液を濃縮して粗製残渣とし、該残渣をシリカゲルカラムに供し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して純粋な化合物１０５（２．１６ｇ、６０％）をαおよびβの混合物（１：１）として得た。
ステップＥ、Ｆ： ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシド（１０６）および（１０７）
１−（５−ニトロインドール）−２，３，５−トリ−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−リボシド１０５（１．１６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した冷溶液に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（２３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、アルゴン雰囲気下で同温にて２時間、および−４０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をメタノール−ジクロロメタン（１：１、５０ｍＬ）で反応停止させ、アンモニア−メタノール溶液で中和した。濾過により固形物を除き、濾液を濃縮して粗製残渣としてシリカゲルカラムに供し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出して純粋な化合物（３００ｍｇ、６８％）をαおよびβの混合物（１：１）として得た。得られた上記化合物（８４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３〜４ｍｌ）およびＤＭＡＰ（９０ｍｇ）中の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．０６ｇ）を添加し、アルゴン雰
囲気下で室温にて一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮して粗製残渣としてシリカゲルカラムに供し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して純粋な化合物１０６（５５０ｍｇ）および１０７（１９０ｍｇ）、化合物１０６および１０７の混合物（３６０ｍｇ）を得た。
化合物１０６：1H-NMR (CDCl3, 2D g-COSY and 2D NOESY, 400 MHz): δ 8.49 (d, 1H, J= 1.6Hz), 8.35 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H, J= 2.0, J= 9.0Hz), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.47-7.14 (m, 8H, ArH), 6.86-6.81 (m, 5H, ArH), 6.71 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 6.41 (d, J=
5.2 Hz, H’-1), 4.73 (t, 1H, J= 4.8Hz, H’-2), 4.46-4.42 (m, 3H, H'-3, H'-4, H'-5), 3.79 (s, 6H, 2OCH3), 3.51 (dd, 1H, J= 3.2, J= 10.4Hz, H'-5a), 3.26 (dd, 1H,
J= 3.2, J=10.6Hz, H'-5b)
化合物１０７：1H-NMR (CDCl3, 2D g-COSY および2D NOESY, 400 MHz): δ 8.55 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.98 (dd, 1H, J= 2.4, J= 9.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 7H, ArH), 6.84-6.81 (m, 4H, ArH), 6.68 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 6.00 (d, 1H, J= 5.2Hz, H'-l), 4.53 (t, 1H, J= 7.6Hz), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.23 -4.20 (m, 1H),3.80-3.76 (m, 7H, 2OCH3, H'-5), 3.55 (dd, 1H, H'-5a), 3.43 (dd, 1H, H'-5b)
ステップＧ： ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシド（１０８）および５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシド（１０９）
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシド（１０６）（５５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１８８ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．７４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９．２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１８８ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。濾過により固形物を除き、濾液を濃縮して粗製残渣としてシリカゲルカラムに供し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出して純粋な化合物１０８（２３０ｍｇ、３５％）、化合物１０９（１５０ｍｇ、２３％）、ならびに化合物１０８および１０９の混合物（１１０ｍｇ、１７％）を総収率７５％として得た。
化合物１０８: 1H-NMR (CDCl3, 2D g-COSY, 2D NOESY, 400 MHz): δ8.56 (d, 1H, J= 2.4Hz), 7.88 (dd, 1H, J= 2.4, J= 8.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=
3.6Hz), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H, ArH), 6.85-6.83 (d, 5H, ArH), 6.69
(d, 1H, J= 3.6 Hz), 5.94 (d, 1H, J= 7.2Hz, H'-l), 4.69 (dd, 1H, H'-2), 4.31-4.29 (m, 2H, H'-3, H'-4), 3.80 (s, 6H, 2OCH3), 3.58 (dd, 1H, J= 2.0, J=10.6 Hz, H'-5a), 3.40 (dd, 1H, J= 2.0, J= 10.4 Hz, H'-5b), 2.85 (d, 1 H, J= 0.8 Hz, 3'-OH), 0.78 (s, 9 H, t-Bu), -.016 (s, 3 H, SiCH3), - 0.43 (s, 3 H, SiCH3)
化合物１０９：1H-NMR (CDCl3, 2D g-COSY, 2D NOESY, 400 MHz): δ8.61 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.05 (dd, 1H, J= 2.0, J = 8.8 Hz), 7.69-7.65 (m, 2 H), 7.47- 7.45 (m, 2H,
ArH), 7.36-7.27 (m, 5H, ArH), 6.86-6.83 (m, 3H, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 3.2 Hz),
5.99 (d, 1H, J= 4.8 Hz, H'-l), 4.51 (t, 1H, J= 4.8 Hz, J= 5.6 Hz, H'-3), 4.40-4.36 (m, 1H, H'-2), 4.17-4.15 (m, 2H, H'-4, H'-5), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.63 (dd, 1H, J= 2.4, J= 11.0 Hz, H'-5a), 3.31 (dd, 1H, J= 2.8, J= 11.0 Hz, H'-5b), 2.95 (d, 1H, J= 6.0 Hz, 2'-OH), 0.91 (s, 9H, t-Bu), 0.05 (s, 3 H, SiCH3), 0.00 (s, 3 H, SiCH3)
ステップＨ： ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１’−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシド−３’−Ｏ−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミデート（１１０）
２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（１５３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−（５−ニトロインドール）−Ｄ−β−リボシド
１０８（２３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０６ｕＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に添加し、アルゴン雰囲気下で室温にて４〜６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して粗製残渣とし、該残渣をシリカゲルカラムに供し、カラムを２％トリエチルアミン（ヘキサン溶液）で飽和させ、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出させて、純粋な表題化合物１１０（２５０ｍｇ、８５％）を非晶質固体として得た。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ）：δ１４９．５４（ｓ）、１４６．５７（ｓ）。分析 Ｃ５０Ｈ６５Ｎ４Ｏ９ＰＳｉの計算値：９２４．４３。実測値：９４７．４３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＩ： ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−１−（５−ニトロインドール）−Ｄ−リボシドの２’−ヒドロキシルまたは３’−ヒドロキシルの固体支持体（１１１）
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−１−（５−ニトロインドール）−Ｄ−β−リボシドの２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ（１０８）または３’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ（１０９）とＤＭＡＰとの混合物の乾燥ジクロロメタン溶液に、無水コハク酸を添加した。該反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて６時間撹拌する。別の無水コハク酸およびＤＭＡＰをさらに添加し、合計で１６時間撹拌する。該混合物を濃縮して粗製残渣とし、該残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、クエン酸（４００ｍｇ／２０ｍｌ）、塩水で洗浄し、脱水する（Ｎａ２ＳＯ４）。この有機相を濃縮して粗製のヌクレオシドスクシネートとし、これをさらに精製はせずに次の反応に直接使用した。
ヌクレオシドスクシネート、ＤＭＡＰ、ＤＴＮＰおよびＰｈ３Ｐを室温で２０分間撹拌する［Nucleoside and nucleotides, 1996, 15(4), 879-888］。その後、ｌｃａａ−ＣＰＧを添加し、同温で４５分間撹拌する。濾過して固形物を除き、ＣＨ３ＣＮ、ジクロロメタン、およびエーテルで洗浄する。この固体支持体を乾燥させ、標準的な手法でキャッピングし、洗浄して固体支持体を得る。
このように得られた、ニトロインドールを含む多孔質ガラス支持体およびホスホロアミデートを、天然の塩基を含むオリゴヌクレオチドについて上述した標準的オリゴヌクレオチド合成に使用する。
実施例３：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるｓｉＲＮＡの試験
ｉＲＮＡ剤がインフルエンザウイルスの複製を抑制する能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト細胞株において試験したが、あるいはｉｎ ｖｉｖｏでマウスにおいて試験する。ｉＲＮＡ剤を、例えばトランスフェクションまたはエレクトロポレーションによって細胞に導入し、該細胞に一定時間（例えば２４時間）作用させ、感染レベルをプラーク形成アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。これらの直接的なアッセイを補足しつつ、本発明者らは、哺乳類宿主細胞内で遺伝子組換えにより発現されるいくつかのインフルエンザ遺伝子に関して、ＲＮＡｉ作用薬による標的遺伝子発現の抑制を試験した。
ウイルスおよび細胞株
インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（ＰＲ８）（Ｈ１Ｎ１亜型）は、Charles River Laboratoriesから入手した（ＡＴＣＣ番号ＶＲ−１４６９）。Ａ／ＷＳＮ／３３（ＷＳＮ）（Ｈ１Ｎ１亜型）は、米国ケンタッキー州レキシントン所在のケンタッキー大学のトマス・チェンバース（Thomas Chambers）から（Castrucci, M.R., et al.,. J Virol. 1992, 66:4647を参照）、あるいは米国ニューヨーク州ニューヨーク市所在のマウント
サイナイ医科大学のピーター・パレス博士（Dr. Peter Palese）から（WO 04/028471を参照）、入手可能である。ウイルスのストックを、孵化鶏卵の尿膜腔内で３４℃にて４８〜
７２時間（ＰＲ８）、あるいは３７℃にて２４時間（ＷＳＮ）増殖させた（Tompkins, S.M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004, 101:8682）。
ＭＤＣＫ細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ、米国メリーランド州ロックヴィル所在；ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−３４）から入手し、８％の加熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムおよび非必須アミノ酸を含んでいるＭＥＭ中で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下３７℃にて増殖させた。
アフリカミドリザル腎臓上皮細胞Ｖｅｒｏ Ｅ６を、ＡＴＣＣ（米国メリーランド州ロックヴィル所在、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５８６）から入手し、４．５ｇ／ｌのＤグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、１１０ｍｇ／ｌのピルビン酸ナトリウム、１０％のウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標）、カタログ番号３００７０．０３）および０．１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下３７℃にて増殖させた。
アフリカミドリザル腎臓細胞Ｃｏｓ−７を、ドイツ連邦共和国の微生物および細胞培養保存施設（ＤＳＭＺ、ドイツ連邦共和国ブラウンシュワイク所在、ＤＳＭＺ番号ＡＣＣ６０）から入手し、ダルベッコのＭＥＭ、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１．２μｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム、１００ｕペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Biochrom AG、ドイツ連邦共和国ベルリン所在）中で増殖させた。
実施例３．１：プラーク形成アッセイ
細胞培養、ｓｉＲＮＡトランスフェクション、およびウイルス感染
トランスフェクションの１日前に、ＭＤＣＫ細胞を２４ウェルプレートに１ウェルあたり細胞７．５×１０４個として０．５ｍｌの増殖培地中に播種した。ＭＤＣＫ細胞は、ｓｉＲＮＡトランスフェクションの日に８０％コンフルエントであった。トランスフェクションの前に、細胞に０．２５ｍｌの増殖培地を供給した。
細胞に添加する前に、１枚の２４ウェルプレートのトランスフェクションに十分な量である、１．５ｍｌ（１ウェルあたり５０μｌ）のＯｐｔｉｍｅｍ（登録商標）Ｉ（Invitrogen）および９０μｌ（１ウェルあたり３μｌ）のＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ（ＴＭ）２０００（Invitrogen）を、２ｍｌのＳａｒｓｔｅｄｔチューブ内で合わせ、室温で１０〜１５分間インキュベーションした。その後、上記のＯｐｔｉｍｅｍ／ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００混合物に、アニーリングバッファーに溶解した適正量のｓｉＲＮＡを添加して所望の最終濃度とし、混合し、室温でさらに１５〜２５分インキュベーションする。次に、このｓｉＲＮＡ／試薬複合体５０μｌを、実験計画に従って各ウェルに滴下する。その後、プレートを穏やかに振動させて完全に混合し、５％ＣＯ２／９５％空気下で３７℃にて１４時間インキュベーションする。
続いて、このトランスフェクション培地を静かに吸引除去し、細胞を０．２５〜０．５ｍｌのＰＢＳで１回洗浄し、ＭＥＭ培地に含めた様々な濃度のＰＲ８を各ウェルに１００μｌ添加した。３７℃で１〜２時間インキュベーションした後、０．５ｍｌの上層培地（ＭＥＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０７５％ ＮａＨＣＯ３、２ｍＭグルタミン、０．６％アガロース、０．５μｇ／ｍｌ ＴＰＣＫトリプシン）を加え、プレートを５％ＣＯ２／９５％空気下のインキュベータ内にて３７℃で４８時間インキュベーションした。その後、プレートを固定処理し、下記に述べるようにしてウイルスプラークについて免疫染色した。
免疫染色およびウイルス定量
感染４８時間後に、細胞を１０％の中性緩衝ホルマリン中で４５分間固定し、ウェルをＰＢＳでリンスした。次いでウェルを、浸透化バッファー（１×ＰＢＳ、２％ＦＢＳ、０．５％サポニン、０．１％アジ化ナトリウム）を用いて室温で１５分間ブロッキングし、０．５μｇ／ｍｌのマウス抗Ａ型インフルエンザビオチン化抗体ＭＡＢ８２５８Ｂ（Chemicon）を含んでいる溶液１２５μｌを添加した。室温で１時間インキュベーションした後、ウェルをＰＢＳで２回リンスして未結合の抗体を除去し、ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌの西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート型ストレプトアビジン（Vector Laboratories）溶液を１ウェルあたり１２５μｌ添加し、プレートを４５分間インキュベーシ
ョンし、ＰＢＳで３回洗浄した。１ウェル当たり２００μｌのＴＭＢ基質（Vector Laboratories, No.SK-4400）を添加した。暗所にて室温で５〜１０分間インキュベーションし
た後、比色反応を蒸留水で停止させ、この水を廃棄してプレートを風乾した。染色されたインフルエンザプラークを、倒立光学顕微鏡によって４×倍率で計数した。プラーク形成活性を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎのみでトランスフェクションした細胞（ｍｏｃｋ処理）と比較し、［（処理細胞のプラーク形成活性）／（ｍｏｃｋ処理細胞のプラーク形成活性）］×１００＝残存感染力（％）として表した。
実施例３．２：ＥＬＩＳＡアッセイ
トランスフェクションの前日に、ＭＤＣＫ細胞またはＶｅｒｏ細胞を、９６ウェルプレートに１ウェルあたり細胞１０４個として０．１ｍｌの増殖培地中に播種した。細胞は、ｓｉＲＮＡトランスフェクションの日には８０％コンフルエントであった。トランスフェクションの前に、細胞に４４μｌの増殖培地を供給した。
１枚の９６ウェルプレートのトランスフェクションに十分な量である、１．０８ｍｌ（１ウェルあたり９μｌ）のＯｐｔｉｍｅｍ Ｉ（Invitrogen）および４２μｌ（１ウェルあたり０．３５μｌ）のＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ ２０００（Invitrogen）を、２ｍｌのＳａｒｓｔｅｄｔチューブ内で合わせ、室温で１０〜１５分間インキュベーションした。その後、アニーリングバッファーに溶解した適正量のｓｉＲＮＡを、上記Ｏｐｔｉｍｅｍ／ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００混合物に添加して所望の最終濃度とし、混合し、室温でさらに１５〜２５分間インキュベーションした。次に、このｓｉＲＮＡ／試薬複合体１０μｌを、実験計画に従って各ウェルに添加した。プレートを穏やかに振動させて完全に混合し、次いで５％ＣＯ２／９５％空気下のインキュベータ内で３７℃にて１４時間インキュベーションした。
続いて、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、１ウェル当たり５０μｌのＭＥＭに含めたＰＲ８インフルエンザウイルスに感染させ、１〜２時間インキュベーションした。その後、プレートをＰＢＳで１回洗浄し、０．２５／０．５μｇ／ｍｌ（それぞれＭＤＣＫ／ＶＥＲＯ）のトリプシンを含んだ２００μｌのＭＥＭを添加した。感染後２日に、プレートを１０％緩衝化ホルマリン中で１５分間固定化した。細胞をＰＢＳでリンスし、ブロッキングバッファーで室温（ＲＴ）にて１５分間ブロッキングし、０．５μｇ／ｍｌのビオチン化された抗Ａ型インフルエンザモノクローナル抗体ＭＡＢ８２５８Ｂ（Chemicon）を含んでいる溶液を、１ウェル当たり５０μｌ添加した。プレートを室温にて１時間インキュベーションし、ＰＢＳで２回洗浄し、ブロッキングバッファー中に１μｇ／ｍｌのＡＰコンジュゲート型ストレプトアビジン（Vector Laboratories）を含んでいる溶液を１ウェル当た
り５０μｌ添加した。４５分間のインキュベーションおよびＰＢＳによる３回の洗浄の後、１ウェル当たり１００μｌのｐＮＰＰ基質溶液を添加した。プレートを暗所にて室温で発色させ、４０５ｎｍで読み取った。
実施例３．３：組換え発現させたインフルエンザ標的遺伝子のｓｉＲＮＡによる抑制
ＭＰの共通配列（配列番号：１４５３）、ＮＰの共通配列（配列番号：１４５４）、ＰＡの共通配列（配列番号：１４５５）、ＰＢ１の共通配列（配列番号：１４５６）および
ＰＢ２の共通配列（配列番号：１４５７）（表５を参照）は、GENEART（ドイツ連邦共和
国レーゲンスブルク所在）により合成されてGENEARTの標準ベクターにクローニングされ
た。ＭＰおよびＰＡは、ＡｓｉＳＩおよびＮｏｔＩ（いずれもドイツ連邦共和国フランクフルト所在のNEBn）の切断部位を介してｐｓｉＣｈｅｃｋ−２（Promega、ドイツ連邦共
和国マンハイム所在）にサブクローニングされ、ＮＰ、（ＰＢ１）およびＰＢ２はＸｈｏＩおよびＮｏｔＩを介してサブクローニングされ、その結果停止コドンとレニラ（Renilla）ルシフェラーゼのｐｏｌｙＡシグナルとの間にインフルエンザ遺伝子を備えた構築物
が得られた。GATC Biotech（ドイツ連邦共和国コンスタンツ所在）が実施した末端配列決定により、正確にクローニングされたことが確認された。
トランスフェクション：
Ｃｏｓ−７細胞を、透明底の９６ウェル白色プレート（Greiner Bio-One GmbH、ドイツ連邦共和国フリッケンハウゼン所在）に、１ウェルあたり細胞１．５×１０４個として７５μｌの増殖培地中に播種した。細胞を播種した直後に、１ウェルあたり５０ｎｇのプラスミドを、ｓｉＲＮＡについて後述するようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Invitrogen）を用いてトランスフェクションしたが、該プラスミドはＯｐｔｉ−ＭＥＭで希釈して最終体積が１ウェルあたり１２．５μｌとなるようにし、プレート全体に用いるマスターミックスとして調製した。
ｓｉＲＮＡのトランスフェクションは、プラスミドのトランスフェクションの４時間後に４連として実施した。各ウェルにつき０．５μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Invitrogen GmbH、ドイツ連邦共和国カールスルーエ所在）を１２μｌのＯｐｔｉ−
ＭＥＭ（Invitrogen）と混合し、室温で１５分間インキュベーションした。１００μｌのトランスフェクション体積中でｓｉＲＮＡ濃度を５０ｎＭとする場合は、１ウェルあたり、５μＭのｓｉＲＮＡ１μｌを１１．５μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭと混合し、上記Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００−Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ混合物と合わせ、再度室温で１５分間インキュベーションした。インキュベーション中に、細胞から増殖培地を取り除き、１ウェルあたり７５μｌの新鮮な培地に交換した。ｓｉＲＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００−複合体を細胞に十分に（各ウェルにつき２５μｌ）適用し、細胞を加湿型インキュベータ（Heraeus GmbH、ドイツ連邦共和国ハーナウ所在）にて３７℃および５％ＣＯ２として２４時間インキュベーションした。
増殖培地を取り除き、培地と、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（ＴＭ）ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、ドイツ連邦共和国マンハイム所在）のＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ
基質との１：１混合物１５０μｌを加えることより細胞をハーベストした。ルシフェラーゼアッセイを、製造業者によるＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ用プロトコルに従って実施し、ルミネセンスは、Ｖｉｃｔｏｒ（ＴＭ）−Ｌｉｇｈｔ １４２０型ルミネセンスカウンタ（Perkin Elmer、ドイツ連邦共和国ロドゴウ−ユーゲスハイム（Rodgau-Juegesheim）所在）で計測した。レニラルシフェラーゼを用いて得られた値を、ホタルル
シフェラーゼを用いて得られたそれぞれの値に対して標準化した。インフルエンザ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡで得た値を、非特異的ｓｉＲＮＡ（ネオマイシン耐性遺伝子を標的とするもの）で得られた値を１００％として標準化した。
このスクリーニングから得た有効なｓｉＲＮＡについて、用量−応答曲線を用いてさらに特徴解析した。用量−応答曲線のトランスフェクションは、上記のプロトコルに従って次のｓｉＲＮＡ濃度：１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭで実施した。ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。

Figure 2009513716
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Figure 2009513716
Figure 2009513716
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表１Ａ、Ｃ、ＤおよびＥには、選択された本発明の典型的なｉＲＮＡ剤について、二重鎖の識別番号、センス鎖およびアンチセンス鎖の配列、そのｉＲＮＡ剤の標的遺伝子、ならびに上記のアッセイの結果（実施した場合）が列挙されている。表１ＢおよびＨには、選択された典型的ｉＲＮＡ剤であって同剤を分解に対して安定化するための修飾核酸基を有するものについて、二重鎖の識別番号、対応する未修飾配列の識別番号、センス鎖およびアンチセンス鎖の配列、ならびにそのｉＲＮＡ剤の標的遺伝子が列挙されており、該ｉＲＮＡ剤では、センス鎖においてピリミジン塩基を含むヌクレオチドはすべて２’−Ｏ−メチル基を含み、かつアンチセンス鎖において５’−ｃａ−３’または５’−ｕａ−３’
の配列状態にあるピリミジン塩基を含むヌクレオチドはすべて２’−Ｏ−メチル基を含み、ただしアンチセンス鎖が５’−ｃａ−３’または５’−ｕａ−３’の配列状態にあるヌクレオチドを含まないｉＲＮＡ剤については、アンチセンス鎖において５’−ｕｇ−３’の配列状態にあるすべてのウリジンが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドである（例えばＡＬ−ＤＰ−２２９５、ＡＬ−ＤＰ−２３０１およびＡＬ−ＤＰ−２３０２）。表２には、本発明の一部の特に好ましいＲＮＡｉ作用薬について、インフルエンザ遺伝子を発現するように人為的に改変したＣｏｓ−７細胞における用量応答の測定から計算した５０％抑制濃度が列挙されている。
表６
インフルエンザＡ マトリックスタンパク質（ＭＰ）の分析に使用された配列
AY180470 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/12-340/2000(H1N1)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY633213 インフルエンザＡウイルス(A/mallard/Alberta/21l/98(H1N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664487 インフルエンザＡウイルス(A/mallard/Alberta/119/98(H1N1) )非機能マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分配列
M55476 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質(M1)遺伝子、完全長コード
領域およびＭ２タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域
M55479 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質(M1)遺伝子、完全長コード
領域およびＭ２タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域 M55480 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域およびＭ２タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域
M63528 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/166/81(H1N1))膜タンパク質 M1
および膜タンパク質 M2遺伝子、完全長コード領域
U49119 インフルエンザＡウイルスマトリックスタンパク質M1およびM2(M)遺伝子、完全長コード領域
K26859 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質のMおよびM2遺伝子
Z26860 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質のMおよびM2遺伝子
AY422021 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hokkaido/95/Ol(H2N2) )マトリックスタン
パク質1(M)遺伝子、部分コード領域
M12699 トリインフルエンザ(A/Mallard/NY/6750/78 RNA) M1およびM2タンパク質をコー
ドするセグメント７、完全長コード領域
AF213915 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/ltaly/5945/95(H3N2)) セグメント７
マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180498 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/3-120/2001(H3N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY664458 インフルエンザＡウイルス(A/ruddy turnstone/Delaware/142/99(H3N2))非機能マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分配列
AY769614 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Ohio/313053/04(H3N2) )マトリックスタ
ンパク質遺伝子、部分コード領域
AY779257 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/North Carolina/12344/03(H3N2) )マトリックスタンパク質2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY779258 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/764-2/03(H3N2) )マトリック
スタンパク質2(M)遺伝子、部分コード領域およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862623 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S6/03(H3N2) )マトリックスタン
パク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862624 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S7/03(H3N2) )マトリックスタンパク
質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862625 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S8/03(H3N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY8S2626 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S9/03(H3N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY852627 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S10/03(H3N2) )マトリックスタンパ
ク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862628 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/Sll/03(H3N2) )マトリックスタンパ
ク質(M)遺伝子、完全長コード領域
Z26858 インフルエンザウイルスＡ型マトリックスタンパク質のMおよびM2遺伝子
AB 166865 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Yamaguchi/7/2004(H5N1) )マトリック
スタンパク質および膜イオンチャネルのM1およびM2遺伝子、完全長コード領域
AB188819 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Oita/8/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
、マトリックスタンパク質1のM2、M1遺伝子、完全長コード領域
AF509043 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY150/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509044 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/FY155/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509045 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF189/01(H5N1))M1タ
ンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509046 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SF203/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509047 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/SF215/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509048 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF219/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509049 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/715.5/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509050 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/751.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509051 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/822.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509052 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/829.2/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509053 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/830.2/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509054 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/858.3/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509055 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/866.3/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509056 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/867.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509057 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/879.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509058 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/873.3/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509059 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/876.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509060 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/891.1/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509061 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/893.2/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域 AF509062 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/76.1/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509063 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/wwlOO/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509064 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/573.4/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509065 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/646.3/01(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AY059506 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww26/2000(H5N1))セグメント７
マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059507 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww28/2000(H5N1))セグメント７
マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059508 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww381/2000(H5N1))セグメント７
マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059509 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww4S1/2000(H5N1))セグメント７
マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059510 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww49l/2000(H5N1))セグメント
７ マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059511 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/298S.1/2000(H5N1))セグメント
７ マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY059512 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/3014.8/2000(H5N1))セグメント７ マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY075029 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/317.5/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2(M)遺伝子、完全長コード領域
AY075035 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/380.5/2001(H5N1) )マトリック
スタンパク質1およびマトリックスタンパク質2(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221530 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01-MB(H5N1))マトリ
ックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221531 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01(H5N1) )マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221532 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/PY150/01-MB(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221533 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FY150/01(H5N1) )マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221534 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01-MB(H5N1))マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221535 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221536 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU822.2/01-MB(H5N1))マトリ
ックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221537 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/Y822.2/01(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY221538 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU562/01(H5N1) )マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY518361 インフルエンザＡウイルス(A/duck/China/E319-2/03(H5N1))膜イオンチャネル M2およびマトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575895 インフルエンザＡウイルス(A/Gs/HK/739.2/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575896 インフルエンザＡウイルス(A/Eg/HK/757.3/02(H5N1) )マトリックスタンパク質
(M)遺伝子、部分コード領域
AY575897 インフルエンザＡウイルス(A/G.H/HK/793.1/02(H5N1) )マトリックスタンパク
質(M)遺伝子、部分コード領域
AY575898 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HK/82l/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY575899 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.4/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575900 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/61.9/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575901 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU777/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575902 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/96.1/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575903 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/409.1/02(H5N1) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY575904 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/HK/sv674.15/02(H5N1) )マトリックスタンパ
ク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY585378 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Pujian/0l/2002(H5N1) )マトリックスタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585379 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/13/2002(H5N1) )マトリックスタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585380 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/17/2001(H5N1) )マトリックスタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585381 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/19/2000(H5N1) )マトリックスタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585382 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/Ol/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585383 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585384 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585385 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
A Y585386 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1) )マトリックス
タンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585387 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585388 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分コード領域
AY585389 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585390 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585391 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585392 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585393 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585394 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585395 インフルエンザＡウイルス(A/duck/shanghai/38/2001(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585396 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585397 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1) )マトリックスタ
ンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585398 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY590578 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/2004(H5N1) )マトリックスタンパク質M2およびマトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、 部分完全長コード領域
AYS09315 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/l74/04(H5N1))セグメント７
、完全長配列
AY651374 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/lndonesia/BL/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード
領域
AY651375 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Indonesia/MS/2004(H5N1))膜イオンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AYS51376 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/PA/2003(H5N1))膜イオンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651377 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/2A/2003(H5N1))膜イオンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651378 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/4/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651379 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/5/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY 651380 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/l/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651381 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/73/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651382 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/9.1/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード
領域
AY651383 インフルエンザＡウイルス(A/Qa/Thailand/57/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651384 インフルエンザＡウイルス(A/bird/Thailand/3.1/2004(H5N1))膜イオンチャネ
ル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651385 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Thailand/71.1/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651386 インフルエンザＡウイルス(A/Gs/Thailand/79/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651391 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/33/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651392 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/35/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651393 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/36/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651394 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/37/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651395 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/38/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651396 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/39/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651397 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/C57/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード
領域
AY651398 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Viet Nam/ll/2004(H5N1))膜イオンチャネル2
およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651399 インフルエンザＡウイルス(A/Gf/HK/38/2002(H5N1))膜イオンチャネル2および
マトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AY651400 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.2/2002(H5N1))膜イオンチャネル2およ
びマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651401 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/37.4/2002(H5N1))膜イオンチャネル2およ
びマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651402 インフルエンザＡウイルス(A/SCk/HK/YU100/2002(H5N1))膜イオンチャネル2お
よびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651403 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU22/2002(H5N1))膜イオンチャネル2およ
びマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651404 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3176.3/2002(H5N1))膜イオンチャネル2お
よびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AY651405 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31S9.1/2002(H5N1) )マトリックスタンパ
ク質1および膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域
AY651406 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/FY157/2003(H5N1))膜イオンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651407 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU324/2003(H5N1))膜イオンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651408 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/2133.1/2003(H5N1))膜イオンチャネル2お
よびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AY651409 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/NT93/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651410 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/SSP141/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651411 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/WF157/2003(H5N1))膜イオンチャネル2お
よびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651412 インフルエンザＡウイルス(A/peregrine falcon/HK/D0028/2004(H5N1))膜イオ
ンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651413 インフルエンザＡウイルス(A/black headed gull/HK/12.1/2003(H5N1))膜イオ
ンチャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651414 インフルエンザＡウイルス(A/grey heron/HK/861.1/2002(H5N1))膜イオンチャ
ネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651415 インフルエンザＡウイルス(A/feral pigeon/HK/862.7/2002(H5N1))膜イオンチ
ャネル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域 AY651416 インフ
ルエンザＡウイルス(A/tree sparrow/HK/854/2002(H5N1) )マトリックスタンパク質1および膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域
AY651417 インフルエンザＡウイルス(A/teal/China/2978.1/2002(H5N1))膜イオンチャネ
ル2およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AY651418 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/5806/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AYS51419 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/ST/4003/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651420 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/ST/4231/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域AY651421 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6255/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651422 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6445/2003(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651423 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/374/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺
伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651424 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/l0l/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺
伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651425 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/303/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺
伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651426 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/ST/44/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY651427 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/115/2004(H5N1))膜イオンチャネル2(M)遺
伝子、部分コード領域、およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY653194 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Jilin/9/2004(H5N1))セグメント７ 、
完全長配列
AY676045 インフルエンザＡウイルス株(A/duck/Hong Kong/82l/02(H5N1))膜タンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域 AY67S045 インフルエンザＡウイルス株(A/egret/Hong
Kong/757.2/03(H5N1))膜タンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY676047 インフルエンザＡウイルス株(A/chicken/Korea/ES/03(H5N1))膜タンパク質(M)
遺伝子、完全長コード領域
AY676048 インフルエンザＡウイルス株(A/duck/Korea/ESDl/03(H5N1))膜タンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY684709 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1) )マトリックスタンパク質2(M2)およびマトリックスタンパク質1(M1)遺伝子、完全長コード領域
AY737292 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/191/04(H5N1))セグメント７
、完全長配列
AY737298 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/178/04(H5N1))セグメント７
、完全長配列
AY737306 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/173/04(H5N1))セグメント７ 、完全長配列
AY770077 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/489/2004(H5N1) )マトリックスタンパク質2(M2)およびマトリックスタンパク質1(M1)遺伝子、完全長コード領域
AY770998 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Ayutthaya/Thailand/CU-23/04(H5N1) )
マトリックスタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY818145 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/C58/04(H5N1) )マトリックスタンパク質M1遺伝子、完全長コード領域
AY818146 インフルエンザＡウイルス(A/quail/Vietnam/36/04(H5N1) )マトリックスタン
パク質M1遺伝子、完全長コード領域
AY856865 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shandong/093/2004(H5N1))セグメント７
、完全長配列
DQ055851 インフルエンザＡウイルス( A/chicken/Yunnan/K001/2004(H5N1) )マトリック
スタンパク質M1遺伝子、完全長コード領域
AB189048 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Kyoto/3/2004(H5N1))M2、膜イオンチャ
ネルのM1遺伝子、M2、マトリックスタンパク質1、完全長コード領域.
AB189056 インフルエンザＡウイルス(A/crow/Kyoto/53/2004(H5N1))M2、膜イオンチャネ
ルのM1遺伝子、M2、マトリックスタンパク質1、完全長コード領域.
AB189064 インフルエンザＡウイルス(A/crow/0saka/102/2004(H5N1))M2、膜イオンチャネルのM1遺伝子、M2、マトリックスタンパク質1、完全長コード領域 .
AF046082 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/220/97(H5N1) )マトリックスタンパク質2(M2)およびマトリックスタンパク質1(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF098560 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/258/97(H5N1))M1マトリック
スタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF098561 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/y388/97(H5N1))M1マトリックスタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF098562 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/728/97(H5N1))M1マトリック
スタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域 AF098563 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/786/97(H5N1))M1マトリックスタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF098564 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/915/97(H5N1))M1マトリック
スタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF098566 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/p46/97(H5N1))M1マトリックスタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF098567 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/y283/97(H5N1))M1マトリックス
タンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域 AF098568 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/w355/97(H5N1))M1マトリックスタンパク質(M)およびM2マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF144306 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/l/96(H5N1) )マトリックスタンパク質M1およびM2(M)遺伝子、選択的スプライシング産物、完全長コード領域AF216711 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-4/99
(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コー
ド領域
AF216719 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-6/99(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AF216727 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-8/99(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AF216735 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-10/99(H5N1) )マト
リックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AF359560 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/3/97(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2(M)遺伝子、完全長コード領域 AF398429 インフ
ルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.3/2000(H5N1) )マトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AF398430 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.5/2000(H5N1) )マトリックスタンパク質1(M)遺伝子、部分コード領域
AF468843 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Anyang/AVL-l/2001(H5N1) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AF509040 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY77/0l(H5N1))M1タンパク質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509041 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU562/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF509042 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU5S3/01(H5N1))M1タンパク
質(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF073180 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/New Jersey/15086-3/94(H7N3NSA) )マトリックスタンパク質1(M1)およびマトリックスタンパク質2(M2)遺伝子、完全長コード領域AF073197 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/0regon/71(H7N3NSB) )マトリックスタン
パク質1 (M1)およびマトリックスタンパク質2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AY664433 インフルエンザＡウイルス(A/ruddy turnstone/New Jersey/65/85(H7N3) )非機能マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分配列
AY677732 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/CN7-3/04(H7N3))マトリックスタンパク質1(M1)遺伝子、完全長コード領域
AF073198 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/Colorado/13356/91(H7N3NSA) )マトリッ
クスタンパク質1(M1)およびマトリックスタンパク質2(M2)遺伝子、完全長コード領域 AF073200 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/16309-7/94(H7N3NSA) )マトリック
スタンパク質1(M1)およびマトリックスタンパク質2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF073201 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/Utah/24721-10/95(H7N3NSA) )マトリックスタンパク質1(M1)およびマトリックスタンパク質2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AJS27492 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/ltaly/214845/2002(H7N3)) 膜タンパク質1遺伝子および膜タンパク質2遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AJ627497 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/ltaly/220158/2002(H7N3))膜タンパク質1遺伝子および膜タンパク質2遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY241600 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/New York/12273-11/99(H7N3) )マトリックスタンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY241602 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/NY/14714-9/99(H7N3) )マトリックスタ
ンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY241615 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/NJ/117228-7/01(H7N3) )マトリックスタン
パク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY241616 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/PA/143585/01(H7N3) )マトリックスタンパ
ク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY300975 インフルエンザＡウイルス(A/Blue-winged Teal/TX/2/01(H7N3) 膜タンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY303652 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/176822/02(H7N3) )マトリックス
タンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY303653 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4322/02(H7N3) )マトリックスタ
ンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY303654 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4957/02(H7N3) )マトリックスタ
ンパク質1 遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、部分コード領域
AY303655 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4968/02(H7N3) )マトリックスタ
ンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY303656 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4977/02(H7N3) )マトリックスタ
ンパク質1およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、完全長コード領域
AY303657 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Chile/4418/02(H7N3) )マトリックスタンパク質1 遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質2 遺伝子、部分コード領域
AY586427 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/02(H7N3) )マトリックスタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY586428 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3) )マトリックスタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY586429 インフルエンザＡウイルス(A/mallard/ltaly/43/0l(H7N3) )マトリックスタン
パク質遺伝子、部分コード領域
AY586430 インフルエンザＡウイルス(A/mallard/ltaly/33/0l(H7N3) )マトリックスタン
パク質遺伝子、部分コード領域
AY611525 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/04(H7N3) )マトリッ
クスタンパク質2(M)およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY646079 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/GSC_human_B/04(H7N3) )マトリックスタンパク質2およびマトリックスタンパク質1 (M)遺伝子、完全長コード
領域
AY648288 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken_B/British Columbia/04(H7N3) )マ
トリックスタンパク質2(M)およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域AY650271 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken/British Columbia/04(H7N3) )マト
リックスタンパク質2(M)およびマトリックスタンパク質1(M)遺伝子、完全長コード領域
AJ619676 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Germany/R28/03(H7N7)) 膜タンパク質1
のM1遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY340086 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/124/03(H7N7) )マトリックスタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY340087 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/126/03(H7N7) )マトリックスタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY340088 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/127/03(H7N7) )マトリックスタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY340089 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/219/03(H7N7) )マトリックスタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY340090 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/33/03(H7N7) )マトリックスタンパ
ク質遺伝子、完全長コード領域
AY340091 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Netherlands/l/03(H7N7) )マトリックスタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY664468 インフルエンザＡウイルス(A/ruddy turnstone/Delaware/134/99(H7N7) )非機
能マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分配列
L37795 Influenza virus A/chicken/Brescia/1902(H7N7)マトリックスタンパク質(M1)遺
伝子および膜貫通タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域
L37796 Influenza virus A/FPV/Dobson(H7N7)マトリックスタンパク質(M1)遺伝子および
膜貫通タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域
L37797 Influenza virus A/FPV/Weybridge(H7N7)マトリックスタンパク質(M1)遺伝子および膜貫通タンパク質(M2)遺伝子、完全長コード領域
M23917 Influenza A/chicken/FPV/Weybridge(H7N7) M1マトリックスタンパク質遺伝子、
完全長コード領域
M23921 Influenza A/chicken/FPV/Weybridge(H7N7) M2マトリックスタンパク質遺伝子、
完全長コード領域
M38299 Influenza A/FPV/Weybridge(H7N7)マトリックス(M)タンパク質(セグメント7) 遺
伝子、完全長コード領域
M63523 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Victoria/l/85(H7N7))膜タンパク質 M1お
よび膜タンパク質 M2遺伝子、完全長コード領域
M63525 インフルエンザウイルスＡ型(strain A/FPV/Dobson/27(H7N7))膜タンパク質 M1および膜タンパク質 M2遺伝子、完全長コード領域
AB049165 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Chiba/1/97(H9N2)) 膜イオンチャネル
のM1、M2遺伝子、マトリックスタンパク質、完全長コード領域
AB049156 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Narita/92A/98(H9N2)) 膜イオンチャネルのM1、 M2遺伝子、マトリックスタンパク質、完全長コード領域
AF222671 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF44/99(H9N2))セグメント７ M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF508684 インフルエンザＡウイルス(A/Ostrich/South Africa/9508103/95(H9N2))セグメ
ント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508685 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/4/99(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508686 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/5/99(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508687 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R45/98(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508688 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Germany/113/95(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508689 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Iran/11T/99(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508690 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Saudi Arabia/532/99(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508691 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Ireland/PV18/97(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508692 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/99029/99(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508693 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/8/98(H9N2))セグメント７ マ
トリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508694 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/10/00(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508695 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/11/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域 AF50869S インフルエンザＡウ
イルス(A/Chicken/Heilongjiang/l0/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508697 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/62/00(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508698 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Ningxia/5/99(H9N2))セグメント７ マ
トリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508699 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Sichuan/5/97(H9N2))セグメント７ マ
トリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508700 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/6/96(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508701 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shij iazhuang/2/99(H9N2 )) セグメン
ト７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、部分コード領域
AF508702 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shenzhen/9/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508703 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Nanjing/l/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF508704 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Shanghai/8/96(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523482 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1043/OO(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523483 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2134/00(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523484 インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Shantou/4808/0l(H9N2))マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523485 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1042/00(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523486 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2143/00(H9N2) )マトリックスタン
パク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523487 インフルエンザＡウイルス(A/ Duck/Shantou/2144/00(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523488 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/188l/00(H9N2))マトリックスタン
パク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523489 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1796/00(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523490 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2102/00(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AP523491 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/830/00(H9N2) )マトリックスタン
パク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523492 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2088/01(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523493 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1605/01(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523494 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/610/79(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523495 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/552/79(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523496 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/289/78(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523497 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/86/76(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF523498 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/366/78(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AF536719 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536720 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536721 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536722 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/97(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536723 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536724 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536725 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hebei/3/98(H9N2) )非機能マトリックスタンパク質遺伝子、部分配列
AF536726 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/98(H9N2))非機能マトリックスタ
ンパク質遺伝子、部分配列
AF536727 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Liaoning/99(H9N2) )非機能マトリック
スタンパク質遺伝子、部分配列
AF536728 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/98(H9N2) )非機能マトリック
スタンパク質遺伝子、部分配列
AJ291398 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/2/99(H9N2)) マトリックスタ
ンパク質1のM1遺伝子(エキソン1)およびマトリックスタンパク質2のM2遺伝子(エキソン1
および2)、ゲノムＲＮＡ
AJ427865 インフルエンザＡウイルス(A/guail/Hong Kong/FY298/00(H9N2)) マトリックスタンパク質の部分メッセンジャー遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY180461 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/2-0461/2000(H9N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180462 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-290/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180463 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-197/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180464 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-392/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180477 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-361/2001(H9N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180485 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/11-145/2000(H9N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180486 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/1-0070/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180489 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/10-389/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180490 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/1-0016/2000(H9N2)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180492 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/7-058/2000(H9N2)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180495 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/2-0460/2000(H9N2)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180502 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-010/2000(H9N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180504 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/4-040/2000(H9N2)マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180506 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-301/2001(H9N2)マトリッ
クスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180516 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/7-092/2000(H9N2)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY180519 インフルエンザＡウイルス株 A/Wild Duck/Nanchang/2-0480/2000(H9N2)マトリックスタンパク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY253755 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質M1および膜イオンチャネル M2遺伝子、完全長コード領域
AY496852 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Mudanjiang/0823/2000(H9N2) )マトリックスタンパク質(M1)ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY633165 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/17/91(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY633277 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/32l/88(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY633293 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/11/91(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664464 インフルエンザＡウイルス(A/shorebird/Delaware/276/99(H9N2))非機能マトリックスタンパク質ｍＲＮＡ、部分配列
AY664679 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW153/03(H9N2))膜タンパク
質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域AY664680 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/AP45/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664681 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/BD90/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664682 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW291/03(H9N2))膜タンパク
質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域AY664683 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW304/03(H9N2)) 膜タンパク質 M2(M)および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、部分コード領域
AY664684 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/FY23/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY 664685 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT101/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664686 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT142/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664687 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SFl/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664688 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SSPlOl/03(H9N2))膜タンパク
質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域AY664689 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/TP38/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664690 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF126/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664691 インフルエンザＡウイルス(A/pigeon/HongKong/WF53/03(H9N2))膜タンパク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664692 インフルエンザＡウイルス(A/pheasant/HongKong/WF54/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664693 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT184/03(H9N2))膜タンパ
ク質 M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664694 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF120/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、部分コード領域
AY664695 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT366/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域 AY664696 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SSP418/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY664697 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/YU427/03(H9N2))膜タンパク質
M2(M)遺伝子、部分コード領域、および膜タンパク質 M1(M)遺伝子、完全長コード領域
AY800234 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S1/2003(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862614 インフルエンザＡウイルス(A/silky chicken/Korea/S3/03(H9N2) )マトリック
スタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域 AY862615 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S4/03(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862616 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S5/03(H9N2) )マトリックスタン
パク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862617 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S12/03(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862618 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S13/03(H9N2) )マトリックスタンパ
ク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862619 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S14/03(H9N2) )マトリックスタンパ
ク質(M)遺伝子、部分コード領域
AY862620 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S15/03(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862621 インフルエンザＡウイルス(A /chicken/Korea/S16/03(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AY862622 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S18/03(H9N2) )マトリックスタンパク質(M)遺伝子、完全長コード領域
AF156458 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G9/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M1)およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF156459 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G23/97(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF156460 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/Y233/97(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF156461 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y280/97(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF156462 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y439/97(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、完全長コード領域
AF156463 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/Gl/97(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156464 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/739/94(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156465 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/AF157/92(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域-およびマトリックスタンパ
ク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156466 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/94(H9N2))セグメント７ マ
トリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156467 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/38349-p96323/96(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156468 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/25232-96006/96(H9N2))セグメン
ト７ マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156469 インフルエンザＡウイルス(A/Shorebird/Delaware/9/9S(H9N2))セグメント７ マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156470 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/29209-1/93(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF156471 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/California/189/66(H9N2))セグメント７
マトリックスタンパク質M1(M1)遺伝子、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質M2(M2)遺伝子、部分コード領域
AF203788 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/MS96/96(H9N2) )マトリックスタ
ンパク質1 ｍＲＮＡ、完全長コード領域、およびマトリックスタンパク質2 ｍＲＮＡ、部分コード領域
AF222662 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/A17/99(H9N2))セグメント７ M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222663 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/FY6/99(H9N2))セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222664 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/NT16/99(H9N2))セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222665 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SSP10/99(H9N2)) セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222666 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/SSP11/99(H9N2)) セグメン
ト７ M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222667 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY20/99(H9N2))セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222668 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/KC12/99(H9N2))セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222669 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/NT28/99(H9N2)) セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
AF222670 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF2/99(H9N2))セグメント７
M1(M1)遺伝子、部分コード領域
表７
インフルエンザＡ ヌクレオカプシドタンパク質(ＮＰ)の分析に使用された配列
AF156415 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/California/189/SS(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523423 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/86/76(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AP523424 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/366/78(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AP523421 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/289/78(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF523422 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/552/79(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY633279 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/321/88(H9N2))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY633295 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/11/91(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY633167 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/17/91(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156410 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/AF157/92(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156414 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/29209-1/93(H9N2)) セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF156408 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/739/94(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156409 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/94(H9N2))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF536699 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2))ヌクレオタンパク
質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508596 インフルエンザＡウイルス(A/Ostrich/South Africa/9508103/95(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508600 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Germany/113/95(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AB020778 インフルエンザＡウイルス ヌクレオタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AP508613 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/6/96(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AP 508617 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Shanghai/8/96(H9N2))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF536703 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF156411 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/38349-96323/96(H9N2)) セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156412 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/25232-96006/96(H9N2)) セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
M63779 Influenza A/FPV/Dobson/ 'Dutch' /27(H7N7) ヌクレオタンパク質ｍＲＮＡ、完
全長コード領域
M63784 Influenza A/Teal/1celand/29/80(H7N7) ヌクレオタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AJ620352 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R28/03(H7N7)) ヌクレオタンパク質NP 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY342425 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/219/03(H7N7))ヌクレオカプシドタ
ンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY342426 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/033/03(H7N7))ヌクレオカプシドタ
ンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY342427 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Netherlands/1/03(H7N7))ヌクレオカプ
シドタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AF156413 インフルエンザＡウイルス(A/Shorebird/Delaware/9/96(H9N2)) セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF203787 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/MS96/96(H9N2))ヌクレオタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AF156402 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G9/97(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156403 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G23/97(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156404 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/Y233/97(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF156405 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y280/97(H9N2))セグメント5 ヌ
クレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF156406 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y439/97(H9N2))セグメント5 ヌ
クレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF156407 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/Gl/97(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508612インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Sichuan/5/97(H9N2))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF536702 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/97(H9N2))ヌクレオタンパク
質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF535700 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2))ヌクレオタンパク
質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508615 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shenzhen/9/97(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508616 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Nanjing/1/97(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AB049161 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Chiba/1/97(H9N2)) ヌクレオタンパク
質NP 遺伝子、完全長コード領域
AF508603 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Ireland/PV18/97(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508607 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/11/97(H9N2)) セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508609 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Heilongjiang/10/97(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508608 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/4/98(H9N2)) セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508605 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/8/98(H9N2))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508599 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R45/98(H9N2))セグメント5 ヌ
クレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域 AF536708 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/98(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY253753 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF536704 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF536705 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF536706 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/98(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AB049162 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Narita/92A/98(H9N2)) ヌクレオタンパク質NP遺伝子、完全長コード領域
AF186270 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/NT28/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AP186271 インフルエンザＡウイルス(A/Silkie Chicken/Hong Kong/SF43/99(H9N2))セグ
メント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AP186272 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF2/99(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222614 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/A17/99(H9N2))セグメント5 ヌ
クレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222615 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/FY6/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222616 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/NTie/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222617 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SSP10/99(H9N2))セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222618 インフルエンザＡウイルス(A/ Pheasant/Hong Kong/SSP11/99(H9N2))セグメン
ト5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF536707 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Liaoning/99(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AJ291394 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/2/99(H9N2)) ヌクレオタンパ
ク質NP 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AF535701 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2))ヌクレオタンパク
質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508611 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Ningxia/5/99(H9N2))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508614 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shijiazhuang/2/99(H9N2)) セグメント5
ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508604 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/99029/99(H9N2))セグメント5 ヌ
クレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222619 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY20/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222620 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/KC12/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF222621 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF44/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508601 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/1ran/11T/99(H9N2)) セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508602 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Saudi Arabia/532/99(H9N2 )) セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508597 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/4/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508598 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/5/99(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508606 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/1O/00(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF508610 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/62/00(H9N2))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523410 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1043/00(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523411 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2134/00(H9N2)) ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523413 インフルエンザＡウイルス(A /Duck/Shantou/1042/00(H9N2)) ヌクレオカプシ
ドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523415 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2102/00(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523416 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/830/00(H9N2)) ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523417 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2144/00(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523419 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2143/00(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523420 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1881/00(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AJ427864 インフルエンザＡウイルス(A/guail/Hong Kong/FY298/00(H9N2)) ヌクレオタンパク質の部分ヌクレオタンパク質遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY180525 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Nanchang/2-0461/2000(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180534 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/7-092/2000(H9N2) ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180537 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-392/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180538 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Nanchang/11-145/2000(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180542 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-197/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180544 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-290/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180560 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Nanchang/7-058/2000(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180562 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-010/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180563 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/4-040/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180564 インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Nanchang/2-0480/2000(H9N2))ヌクレ
オタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180575 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Nanchang/2-0460/2000(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY496851 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Mudanjiang/0823/2000(H9N2))ヌクレオ
タンパク質(np) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY180581 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Nanchang/1-0016/2000(H9N2))ヌクレオ
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180583 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/10-389/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180584 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/1-0070/2000(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768567 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0028/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY7685S8 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0037/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768569 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0057/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY7S8570 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0073/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768571 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU009l/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768572 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0140/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768573 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0146/00(H9N2))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY768574 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU1035C/00(H9N2)) ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY268949 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Wangcheng/4/2001(H9N2))ヌクレオタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY180578 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-301/2001(H9N2) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY180551 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Nanchang/4-361/2001(H9N2)) ヌクレオ
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523418 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2088/01(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523414 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1605/Ol(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF523412 インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Shantou/4808/01(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY800236 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S1/2003(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862646 インフルエンザＡウイルス(A/silky chicken/Korea/S3/03(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862S47 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S4/03(H9N2))ヌクレオカプシドタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862648 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S5/03(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862649 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S12/03(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862650 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S13/03(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862651 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S14/03(H9N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862652 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S15/03(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862653 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S16/03(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862654 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S18/03(H9N2))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY664717 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW153/03(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AYSS4718 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/AP45/03(H9N2))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY6S4719 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/BD90/03(H9N2))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664720 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW291/03(H9N2)) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664721 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW304/03(H9N2)) ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664722 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/FY23/03(H9N2))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664723 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT101/03(H9N2))ヌクレオ
タンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664724 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT142/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY6S4725 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SFl/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664726 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SSP101/03(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664727 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/TP38/03(H9N2))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664728 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF126/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664729 インフルエンザＡウイルス(A/pigeon/HongKong/WF53/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664730 インフルエンザＡウイルス(A/pheasant/HongKong/WF54/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664731 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT184/03(H9N2))ヌクレオ
タンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY664732 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF120/03(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY6S4733 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT366/03(H9N2)) ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY664734 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SSP418/03(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY664735 インフルエンザＡウイルス(A/chicke'n/HongKong/YU427/03(H9N2))ヌクレオタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY788915 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/China/HSS2004(H9N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY586423 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/33/01(H7N3)) ヌクレオタンパク
質遺伝子、部分コード領域
AY586424 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/43/01(H7N3))ヌクレオタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY586425 インフルエンザＡウイルス( A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))ヌクレオタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY586426 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/02(H7N3))ヌクレオタンパ
ク質遺伝子、部分コード領域
AJ627486 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/2002(H7N3))ヌクレオタン
パク質のNP遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AJ627495 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))ヌクレオタン
パク質のNP遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY303658 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/176822/02(H7N3))ヌクレオタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY303659 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4957/02(H7N3))ヌクレオタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY611527 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/04(H7N3))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY646081 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/GSC_human_B/04(H7N3))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY648290 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken_B/British Columbia/04(H7N3))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY650273 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken/British Columbia/04(H7N3))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF144303 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/1/96(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF046084 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/220/97(H5N1))ヌクレオタン
パク質遺伝子、完全長コード領域
AF057293 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hong Kong/258/97(H5N1))ヌクレオタン
パク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AF098617 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/y388/97(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098618 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/728/97(H5N1))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098619 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/786/97(H5N1))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098620 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/915/97(H5N1))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098621 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/p46/97(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098622 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/y283/97(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF098623 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/w355/97(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF370122 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/3/97(H5N1))ヌクレオタンパク
質遺伝子、完全長コード領域
AF216712 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-4/99(H5N1))ヌクレ
オタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AF216720 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-6/99(H5N1))ヌクレ
オタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AF216728 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-8/99(H5N1))ヌクレ
オタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AF216736 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-10/99(H5N1))ヌクレオタンパク質遺伝子、完全長コード領域
AY585429 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585439 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585440 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585428 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585423 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/19/2000(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585425 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585426 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP ) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY059492 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww26/2000(H5N1))セグメント5 ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059493 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww28/2000(H5N1))セグメント5 ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059494 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww38l/2000(H5N1))セグメント5 ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059495 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww461/2000(H5N1))セグメント5 ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059496 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww491/2000(H5N1))セグメント5
ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059497 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/2986.1/2000(H5N1))セグメント5
ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY059498 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/3014.8/2000(H5N1))セグメント5 ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF398419 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.3/2000(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF398420 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.5/2000(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF468842 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Anyang/AVL-1/2001(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509117 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY77/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509118 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU562/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509119 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU563/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY585438 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY221548 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01-MB(H5N1)) ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221549 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221550 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FY150/01-MB(H5N1))ヌクレオ
カプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221551 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FY150/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221552 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01-MB(H5N1)) ヌクレ
オカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221553 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221554 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU822.2/01-MB(H5N1)) ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221555 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU822.2/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY221556 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU552/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509120 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY150/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509121 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/FY155/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509122 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF189/01(H5N1))ヌク
レオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509123 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SF203/01(H5N1))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509124 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/SF215/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509125 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SP219/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509126 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/715.5/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509127 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/751.1/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509128 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/822.1/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509129 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/829.2/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509130 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/830.2/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509131 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/858.3/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509132 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/866.3/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509133 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/867.1/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509134 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/879.1/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509135 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/873.3/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509136 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/876.1/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509137 インフルエンザＡウイルス(A /Chicken/Hong Kong/891.1/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509138 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/893.2/01(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509139 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/76.1/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AF509140 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww100/01(H5N1))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509141 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/573.4/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF509142 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/646.3/01(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY585424 インフルエンザＡウイルス( A/duck/Guangdong/Ol/2001(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585422 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/17/2001(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585430 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585431 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585432 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585434 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585435 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585436 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585437 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585433 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1))ヌクレオタンパク
質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585427 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585420インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/01/2002(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585421 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/13/2002(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY575907 インフルエンザＡウイルス(A/Gs/HK/739.2/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575908 インフルエンザＡウイルス(A/Eg/HK/757.3/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575909 インフルエンザＡウイルス(A/G. H/HK/793.1/02(H5N1))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575910 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HK/821/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク
質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575911 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.4/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク
質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY575912 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/61.9/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY575913 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU777/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575914 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/96.1/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575915 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/409.1/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY575916 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/HK/sv674.15/02(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
DQ02314S インフルエンザＡウイルス( A/chicken/sd/1/02(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY676037 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hong Kong/821/02(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651510 インフルエンザＡウイルス(A/Gf/HK/38/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651511 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.2/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651512 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/37.4/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651513 インフルエンザＡウイルス(A/SCk/HK/YU100/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651514 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU22/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651521 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3176.3/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651522 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3169.1/2002(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AYS51524 インフルエンザＡウイルス(A/feral pigeon/HK/862.7/2002(H5N1))ヌクレオカ
プシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651525 インフルエンザＡウイルス(A/tree sparrow/HK/864/2002(H5N1))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651526 インフルエンザＡウイルス(A/grey heron/HK/861.1/2002(H5N1))ヌクレオカプ
シドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651527 インフルエンザＡウイルス(A/teal/China/2978.1/2002(H5N1))ヌクレオカプシ
ドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651523 インフルエンザＡウイルス(A/black headed gu11/HK/12.1/2003(H5N1))ヌクレ
オカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651487 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/PA/2003(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651515 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/2133.1/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651516 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/NT93/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651517 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/SSP141/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651518 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/WP157/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651519 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/FY157/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651520 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU324/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AYS51490 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/2A/2003(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY676038 インフルエンザＡウイルス(A/egret/Hong Kong/757.2/03(H5N1))ヌクレオタン
パク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY676039 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/ES/03(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY676040 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/ESDl/03(H5N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY651529 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/5806/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651532 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/ST/4231/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651534 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/ST/4003/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651535 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/S255/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651536 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/e445/2003(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651485 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/BL/2003(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY518364 インフルエンザＡウイルス(A/duck/China/E319-2/03(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY574189 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/HDl/2004(H5N1))ヌクレオタン
パク質遺伝子、部分コード領域
AY574192 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/HD2/2004(H5N1))ヌクレオタン
パク質遺伝子、部分コード領域
AJ867076 インフルエンザＡウイルス(A/Hatay/2004/(H5N1))ヌクレオタンパク質のNP遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY651486 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Indonesia/MS/2004(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY590579 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY609313 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/174/04(H5N1))セグメント5、完全長配列
AY576929 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/CM/2004(H5N1))セグメント5 ヌクレオタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY576931 インフルエンザＡウイルス(A/muscovy duck/Vietnam/MdGL/2004(H5N1))セグメ
ント5 ヌクレオタンパク質遺伝子、部分コード領域
AB166863 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Yamaguchi/7/2004(H5N1))ヌクレオタン
パク質のNP遺伝子、完全長コード領域
AB188817 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Oita/8/2004(H5N1))ヌクレオタンパク質のNP遺伝子、完全長コード領域
AY651537 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/374/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651538 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/115/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY653195 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Jilin/9/2004(H5N1))セグメント5 、完
全長配列 .
AY651533 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/ST/44/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質( NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651530 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/303/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651531 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/101/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパ
ク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY684707 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY737290 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/191/04(H5N1))セグメント5
、完全長配列 .
AY737297 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/178/04(H5N1))セグメント5
、完全長配列 .
AY737305 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/173/04(H5N1))セグメント5、完
全長配列
AY770081 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/489/2004(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域
AY770996 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Ayutthaya/Thailand/CU-23/04(H5N1))ヌクレオタンパク質遺伝子、部分コード領域
AY818139 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/C58/04(H5N1))ヌクレオタンパ
ク質NP 遺伝子、完全長コード領域
AY818140 インフルエンザＡウイルス(A/quail/Vietnam/36/04(H5N1))ヌクレオタンパク質NP 遺伝子、完全長コード領域
AY856864 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shandong/093/2004(H5N1))セグメント5 、
完全長配列 .
AB189045 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Kyoto/3/2004(H5N1))ヌクレオタンパク
質のNP遺伝子、完全長コード領域 .
AB189054 インフルエンザＡウイルス(A/crow/Kyoto/53/2004(H5N1))ヌクレオタンパク質
のNP遺伝子、完全長コード領域 .
AB189052 インフルエンザＡウイルス(A/crow/0saka/102/2004(H5N1))ヌクレオタンパク質のNP遺伝子、完全長コード領域
AY651491 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/1/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651492 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/73/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651493 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/9.1/2004(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651494 インフルエンザＡウイルス(A/Qa/Thailand/57/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651495 インフルエンザＡウイルス(A/bird/Thailand/3.1/2004(H5N1))ヌクレオカプシ
ドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651496 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Thailand/71.1/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651497 インフルエンザＡウイルス(A/Gs/Thailand/79/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651502 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/33/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651503 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/35/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651504 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/36/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタ
ンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651505 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/37/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651506 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/38/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651507 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/39/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651508 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/C57/2004(H5N1))ヌクレオカプシド
タンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651509 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Viet Nam/11/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651488 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/4/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651489 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/5/2004(H5N1))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY651528 インフルエンザＡウイルス(A/peregrine falcon/HK/D0028/2004(H5N1))ヌクレ
オカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
M22573 Influenza A/duck/Hong Kong/7/75(H3N2)、 ヌクレオタンパク質(セグメント5)
、 RNA
AY180555 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Nanchang/3-120/2001(H3N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY779261 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/North Carolina/12344/03(H3N2))ヌクレ
オタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY779262 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/764-2/03(H3N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862655 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S6/03(H3N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862656 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S7/03(H3N2)) ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862657 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S8/03(H3N2))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862658 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S9/03(H3N2))ヌクレオカプシドタン
パク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862659 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S10/03(H3N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY862660 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S11/03(H3N2))ヌクレオカプシドタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
D00050 ヌクレオタンパク質インフルエンザＡウイルス遺伝子、完全長コード領域
M14921 Influenza A/Ma11ard/NY/6750/78(H2N2) ヌクレオタンパク質(セグメント5)RNA、完全長コード領域
AY422026 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hokkaido/95/01(H2N2))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
U49093 インフルエンザＡウイルス ヌクレオタンパク質(NP) ｍＲＮＡ、部分コード領域
M22574 Influenza A/duck/Bavaria/2/77(H1N1) 、 ヌクレオタンパク質(セグメント5)、 RNA
M76603 Influenza A/turkey/England/647/77(H1N1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
M63783 Influenza A/Duck/Australia/749/80(H1N1) ヌクレオタンパク質ｍＲＮＡ、完全
長コード領域
M63778 Influenza A/Turkey/Minnesota/166l/81(H1N1) ヌクレオタンパク質ｍＲＮＡ、完全長コード領域Z 26855 インフルエンザウイルスＡ型ヌクレオタンパク質のNP遺伝子
M76609 Influenza A/turkey/North Carolina/1790/88(H1N1) ｍＲＮＡ、完全長コード領
域
Z26857 インフルエンザウイルスＡ型ヌクレオタンパク質のNP遺伝子
AF213905 インフルエンザＡウイルス(A/Ma11ard/Italy/24/95(H1N1))セグメント5 ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AF213906 インフルエンザＡウイルス(A/ Chicken/Italy/24/95(H1N1))セグメント5 ヌク
レオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
AY633215 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/21l/98(H1N1))ヌクレオタンパ
ク質(NP) 遺伝子、完全長コード領域 AY180543 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Nanchang/12-340/2000(H1N1))ヌクレオタンパク質(NP) 遺伝子、部分コード領域
表８
インフルエンザＡ ポリメラーゼ塩基性タンパク質１(ＰＢ１) の分析に使用された配列
AY633218 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/21l/98(H1N1))RNA指向 RNAポリメラーゼサブユニットPl(PBl) 遺伝子、部分コード領域
U48284 インフルエンザＡウイルスポリメラーゼ(PB1) ｍＲＮＡ、部分コード領域
AY180855 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/12 -340/2000(H1N1)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY422038 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hokkaido/95/01(H2N2))ポリメラーゼ subunit(PB1) 遺伝子、部分コード領域
M25926 Influenza A/Ma11ard/New York/6750/78(H2N2) PB1 遺伝子、完全長コード領域
AY180871 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/3-120/2001(H3N2)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY7792S5 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/North Carolina/12344/03(H3N2))ポリメ
ラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY779266 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/764-2/03(H3N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY862703 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S6/03(H3N2))PB1(PB1) 遺伝子、
部分コード領域
AY862704 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S7/03(H3N2))PB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY862705 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S8/03(H3N2))PB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY862706 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S9/03(H3N2)) PB1(PB1) 遺伝子、部
分コード領域
AY862707 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S10/03(H3N2))PB1(PB1) 遺伝子、部
分コード領域
AY852708 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S11/03(H3N2))PB1(PB1) 遺伝子、部
分コード領域
AF213911 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Italy/5945/95(H3N2)) セグメント8 PB1ポリメラーゼタンパク質遺伝子、部分コード領域
AB166860 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Yamaguchi/7/2004(H5N1))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AB188814 インフルエンザＡウイルス(A /chicken/0ita/8/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AF398423 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.3/2000(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF398424 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.5/2000(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF468839 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Anyang/AVL-1/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF509169 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY77/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509170 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU5S2/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509171 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU563/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509172 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY150/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509173 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/FY155/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509174 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF189/01(H5N1))ポリ
メラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509175 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SF203/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509176 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/SF215/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509177 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF219/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509178 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/715.5/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509179 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/751.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509180 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/822.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509181 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/829.2/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509182 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/830.2/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509183 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/858.3/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509184 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/866.3/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509185 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/867.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509186 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/879.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AP509187 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/873.3/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509188 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/876.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509189 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/891.1/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509190 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/893.2/01(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509191 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/76.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509192 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/wwl00/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF509193 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/573.4/01(H5N1))ポリメラーゼ(P
B1) 遺伝子、部分コード領域
AF509194 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/646.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY035888 インフルエンザＡウイルス(A/goose/Guangdong/3/97(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY059513 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww26/2000(H5N1))セグメント2
ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059514 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww28/2000(H5N1))セグメント2
ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059515 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww381/2000(H5N1))セグメント2
ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059516 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww46l/2000(H5N1))セグメント2
ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059517 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww491/2000(H5N1))セグメント2ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059518 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/2986.1/2000(H5N1))セグメント2ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY059519 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/3014.8/2000(H5N1))セグメント2ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221575 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01-MB(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221576 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/NT873.3/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221577 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FY150/01-MB(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221578 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FYISO/Ol(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221579 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/PY155/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221580 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/PY155/01(H5N1))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221581 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU822.2/01-MB(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221582 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/Y・22.2/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY221583 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/YU562/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY518366 インフルエンザＡウイルス(A/duck/China/E319-2/03(H5N1))ポリメラーゼ subunit PB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY576394 インフルエンザＡウイルス(A/GS/HK/739.2/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝
子、部分コード領域
AY576395 インフルエンザＡウイルス(A/Eg/HK/757.3/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝
子、部分コード領域
AY576396 インフルエンザＡウイルス(A/G.H/HK/793.1/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域 AY576397 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HK/821/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
A Y576398 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.4/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝
子、部分コード領域
AY576399 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/61.9/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY576400 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU777/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝
子、部分コード領域
AY576401 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/96.1/02(H5N1))ポリメラーゼ(P B1) 遺伝
子、部分コード領域
AY576402 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/409 ! 1/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺
伝子、部分コード領域
AY576403 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/HK/674.15/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY585483 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/Ol/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585484 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/13/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585485 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/17/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585486 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/19/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585487 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585488 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585489 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY5 85490 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585491 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585492 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585493 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585494 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585495 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585496 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585497 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585498 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585499 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585500 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585501 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585502 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY585503 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
AY590582 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PBPl) 遺伝子、完全長コード領域
AY609310 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/174/04(H5N1))セグメント2、完全長配列
AY651651 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/BL/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651652 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Indonesia/MS/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651653 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/PA/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651654 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/4/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651655 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/2A/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651656 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/5/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651657 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性
サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651658 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/73/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651659 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/9.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651660 インフルエンザＡウイルス(A/Qa/Thailand/57/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651661 インフルエンザＡウイルス(A/bird/Thailand/3.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651662 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Thailand/71.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651663 インフルエンザＡウイルス(A/Gs/Thailand/79/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651668 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/33/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AYS51669 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/35/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651670 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/36/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651671 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/37/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(P B1) 遺伝子、部分コード領域
AY651672 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/38/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651673 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/39/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651674 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/C57/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651675 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Viet Nam/11/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651676 インフルエンザＡウイルス(A/Gf/HK/38/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651677 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.2/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1 遺伝子、部分コード領域
AY651678 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/37.4/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651679 インフルエンザＡウイルス(A/SCk/HK/YU100/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651680 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU22/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651681 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3176.3/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651682 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31S9.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AYS51683 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/FY157/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サ
ブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651S84 インフルエンザＡウイルス(A /Ck/HK/YU324/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651686 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/2133.1/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651686 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/NT93/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651687 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/SSP14l/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651688 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/WF157/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サ
ブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651689 インフルエンザＡウイルス(A/black headed gu11/HK/12.1/2003(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651690 インフルエンザＡウイルス(A/feral pigeon/HK/862.7/2002(H5N1))ポリメラー
ゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651691 インフルエンザＡウイルス(A/grey heron/HK/861.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ
塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651692 インフルエンザＡウイルス(A/tree sparrow/HK/864/2002(H5N1))ポリメラーゼ
塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AYS51693 インフルエンザＡウイルス(A/teal/China/2978.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651694 インフルエンザＡウイルス(A/peregrine falcon/HK/D0028/2004(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651695 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/5806/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651696 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/ST/4003/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651697 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/ST/4231/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651698 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6255/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651699 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6445/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651700 インフルエンザＡウイルス(A/Ph/ST/44/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651701 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/303/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブ
ユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651702 インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/101/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブ
ユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651703 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/374/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブ
ユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY651704 インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/115/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブ
ユニット1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY653199 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Jilin/9/2004(H5N1))セグメント2 、完
全長配列 .
AY676025 インフルエンザＡウイルス株(A/duck/Hong Kong/821/02(H5N1))ポリメラーゼ basic 1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AYS7S026 インフルエンザＡウイルス株(A/egret/Hong Kong/757.2/03(H5N1))ポリメラー
ゼ 塩基性1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AYS76027 インフルエンザＡウイルス株(A/chicken/Korea/ES/03(H5N1))ポリメラーゼ 塩
基性1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY676028 インフルエンザＡウイルス株(A/duck/Korea/ESDl/03(H5N1))ポリメラーゼ 塩基性1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY684704 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY737287 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/191/04(H5N1))セグメント2、完全長配列
AY737294 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/178/04(H5N1))セグメント2、完全長配列
AY737302 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/173/04(H5N1))セグメント2、完
全長配列
AY770083 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hubei/489/2004(H5N1) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長配列 .
AY770994 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Ayutthaya/Thailand/CU-23/04(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、部分コード領域
AY818130 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Vietnam/C58/04(H5N1))ポリメラーゼ タンパク質PB1 遺伝子、完全長コード領域
AY818131 インフルエンザＡウイルス(A/quail/Vietnam/36/04(H5N1))ポリメラーゼ タン
パク質PB1 遺伝子、完全長コード領域
AY856862 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shandong/093/2004(H5N1))セグメント2、完全長配列
AB188822 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Kyoto/3/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基
性タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AB189051 インフルエンザＡウイルス(A/crow/Kyoto/53/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性
タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AB189060 インフルエンザＡウイルス(A/crow/Osaka/102/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AF046085 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/220/97(H5N1))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF098590 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/258/97(H5N1))PB1 タンパク
質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF098591 インフルエンザＡウイルス(A /Chicken/Hong Kong/y388/97(H5N1))PB1 タンパ
ク質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AP098592 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/728/97(H5N1))PB1 タンパク
質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AP098593 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/786/97(H5N1))PB1 タンパク
質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF098594 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/915/97(H5N1))PB1 タンパク
質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF098595 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/p46/97(H5N1))PB1 タンパク質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF098596 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/y283/97(H5N1))PB1 タンパク質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF098598 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/w355/97(H5N1))PB1 タンパク質(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF144301 インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/1/96(H5N1))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、完全長コード領域
AF216716 インフルエンザＡウイルス(A/ホnvironment/Hong Kong/437-4/99(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、完全長コード領域
AF216724 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-6/99(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、完全長コード領域
AF216732 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-8/99(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、完全長コード領域
AF216740 インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-10/99(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、完全長コード領域
AY303663 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/176822/02(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、完全長コード領域
AY303664 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/4957/02(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1 遺伝子、部分コード領域
AY586435 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/02(H7N3))PB1 遺伝子、部
分コード領域
AY586435 インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))PB1 遺伝子、
部分コード領域
AY586437 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/33/01(H7N3))PB1 遺伝子、部分コード領域
AY586438 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/43/01(H7N3))PB1 遺伝子、部分コード領域 AY616765 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/04(H7N3))PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY646084 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/GSC_human_B/04(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY648293 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken_B/British Columbia/04(H7N3))PB1
ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY653039 インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken/British Columbia/04(H7N3))PB1ポ
リメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AJ620348 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R28/03(H7N7)) RNAポリメラー
ゼPB1 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY340080 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/124/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AY340081 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/126/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AY340082 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/127/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AY340083 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/219/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、完全長コード領域
AY340084 インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/033/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、完全長コード領域
AY340085 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Netherlands/1/03(H7N7))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AB049155 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Chiba/1/97(H9N2))ポリメラーゼ塩基性
タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AB049156 インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Narita/92A/98(H9N2))ポリメラーゼ塩
基性タンパク質1のPB1 遺伝子、完全長コード領域
AF508618 インフルエンザＡウイルス(A/Ostrich/South
Africa/9508103/95(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508619 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/4/99(H9N2)) セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508620 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/5/99(H9N2))セグメント2ポリ
メラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508621 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R45/98(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508622 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Germany/113/95(H9N2))セグメント2ポリメ
ラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508623 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/1ran/11T/99(H9N2))セグメント2ポリメ
ラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508624 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Saudi Arabia/532/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AP508625 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Ireland/PV18/97(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508626 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/99029/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508627 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/8/98(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508628 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/10/00(H9N2))セグメント2ポ
リメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508629 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/11/97(H9N2))セグメント2ポ
リメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508630 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/4/98(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508631 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Heilongjiang/10/97(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508632 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/62/00(H9N2))セグメント2ポリメ
ラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF5 08633 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Ningxia/5/99(H9N2)) セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508634 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Sichuan/5/97(H9N2))セグメント2ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508635 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/6/96(H9N2))セグメント2ポリ
メラーゼPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF508636 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shijiazhuang/2/99(H9N2))セグメント2
ポリメラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508637 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shenzhen/9/97(H9N2))セグメント2ポリ
メラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508638 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Nanjing/1/97(H9N2))セグメント2ポリメラ
ーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF508639 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Shanghai/8/96(H9N2))セグメント2ポリメ
ラーゼPB1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AF523427 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/830/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523428 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2102/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523429 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1043/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523430 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2134/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AP523431 インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Shantou/4808/01(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523432 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2144/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523433 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2143/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523434 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1796/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523435 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2088/01(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523436 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1881/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523437 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/366/78(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523438 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/552/79(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523439 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/86/76(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523440 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/289/78(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523441 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/610/79(H9N2))ポリメラーゼ(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF523442 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1605/01(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF523443 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1042/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB1)
遺伝子、部分コード領域
AF536659 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2))PB1 遺伝子、部分
コード領域
AF536660 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2))PB1 遺伝子、部分
コード領域
AF536661 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2))PB1 遺伝子、部分
コード領域
AF536662 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/97(H9N2))PB1 遺伝子、部分
コード領域
AF536663 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2))PB1 遺伝子、部分コ
ード領域
AP536664 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2))PB1 遺伝子、部分コ
ード領域
AF536665 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2))PB1 遺伝子、部分コ
ード領域
AF536666 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/98(H9N2))PB1 遺伝子、部分コー
ド領域
AF536・7 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Liaoning/99(H9N2))PB1 遺伝子、部分コード領域
AF536668 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/98(H9N2))PB1 遺伝子、部分コ
ード領域
AJ291396 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/2/99(H9N2))ポリメラーゼPB1
のPB1遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AJ427862 インフルエンザＡウイルス(A/guail/Hong Kong/FY298/00(H9N2)) PB1ポリメラ
ーゼタンパク質の部分pbl遺伝子、ゲノムＲＮＡ
AY180840 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/7-058/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180843 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/2-0460/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180844 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/2-0461/2000(H9N2)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180851 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/11-145/2000(H9N2)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180852 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-197/2000(H9N2)ポリメラー
ゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180854 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-290/2000(H9N2)ポリメラー
ゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180856 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/1-0070/2000(H9N2)ポリメラー
ゼサブユニットPB1 (PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180866 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/7-092/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180867 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/1-0016/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180873 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4 -010/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180874 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-301/2001(H9N2)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180875 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-361/2001(H9N2)ポリメラ
ーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180892 インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/4-040/2000(H9N2)ポリメラー
ゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180897 インフルエンザＡウイルス株 A/Wild Duck/Nanchang/2-0480/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY180900 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/10-389/2000(H9N2)ポリメラー
ゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
A Y180901 インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-392/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY253751 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、完全長コード領域
AY307947 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Beijing/1/00(H9N2))ポリメラーゼ サブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY307948 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Hebei/1/01(H9N2))ポリメラーゼ サブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY633170 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/17/91(H9N2))RNA指向 RNAポリ
メラーゼサブユニットPl(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY633282 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/321/88(H9N2))RNA指向 RNAポリメラーゼサブユニットPl(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY633298 インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Alberta/11/91(H9N2))RNA指向 RNAポリ
メラーゼサブユニットPl(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664774 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW153/03(H9N2))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664775 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/AP45/03(H9N2))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664776 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/BD90/03(H9N2))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664777 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW29l/03(H9N2))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664778 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/CSW304/03(H9N2))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664779 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/FY23/03(H9N2))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664780 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT101/03(H9N2))ポリメラ
ーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664781 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT142/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664782 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SFl/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AYS64783 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/SSPlOl/03(H9N2))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664784 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/TP38/03(H9N2))ポリメラーゼ
塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664785 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF126/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664786 インフルエンザＡウイルス(A/pigeon/HongKong/WF53/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AYSS4787 インフルエンザＡウイルス(A/pheasant/HongKong/WF54/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY564788 インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT184/03(H9N2)ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664789 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/WF120/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY 664790 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT3S6/03(H9N2))ポリメラー
ゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY664791 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/YU427/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY800239 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S1/2003(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY862694 インフルエンザＡウイルス(A/silky chicken/Korea/S3/03(H9N2))PB1(PB1) 遺
伝子、部分コード領域
AY862695 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S4/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、
部分コード領域
AY862696 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S5/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、
部分コード領域
AY862697 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S12/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AY862698 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S13/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、部
分コード領域
AY862699 インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S14/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、部
分コード領域
AY862700 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S15/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、
部分コード領域
AY862701 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S16/03(H9N2)) PB1(PB1) 遺伝子
、部分コード領域
AY862702 インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S18/03(H9N2))PB1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156416 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G9/97(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156417 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G23/99(H9N2)) セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156418 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/Y233/97(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット (PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156419 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y280/97(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156420 インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y439/97(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156421 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/G1/97(H9N2)) セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156422 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/739/94(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156423 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/94(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156424 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/AF157/92(H9N2)) セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156425 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/38349-p96323/96(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156425 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/25232-96006/96(H9N2)) セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156427 インフルエンザＡウイルス(A/Shorebird/Delaware/9/96(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット( PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156428 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/29209-1/93(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF156429 インフルエンザＡウイルス(A/Turkey/California/189/66(H9N2))セグメント2 PB1ポリメラーゼサブユニット(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222632 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/A17/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222633 インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/FY6/99(H9N2))セグメント2ポ
リメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222634 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/NT16/99(H9N2))セグメント2
ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222635 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SSPl0/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222636 インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/SSP11/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222637 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY20/99(H9N2))セグメント2
ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222638 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/KC12/99(H9N2))セグメント2
ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222639 インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/NT2899(H9N2))セグメント2ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222640 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF2/99(H9N2))セグメント2ポ
リメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
AF222641 インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF44/99(H9N2))セグメント2ポリメラーゼ1(PB1) 遺伝子、部分コード領域
表９
インフルエンザＡ ポリメラーゼ塩基性タンパク質２(ＰＢ２) の分析に使用された配列
gi|49356919|AY633219| インフルエンザＡウイルス (A/ma11ard/Alberta/211/98(H1N1))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466107|AY180748| インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/12-340/2000(H1N1)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|45272173|AY422042 | インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hokkaido/95/01(H2N2))ポリメラーゼ サブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|18091825|AF213910|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Italy/5945/95(H3N2))セ
グメント1 PB2ポリメラーゼタンパク質遺伝子、部分コード領域
gi|27466133|AY1807611 インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/3-120/2001(H3N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|56160002|AY779267| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/North Carolina/12344/03(H3N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|56160004|AY779268|インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/764-2/03(H3N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429704|AY862719|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S6/03(H3N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429706|AY862720| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S7/03(H3N2)) PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429708|AY862721|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S8/03(H3N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429710|AY862722|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S9/03(H3N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429712|AY862723|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S10/03(H3N2))PB2(PB2)
遺伝子、部分コード領域
gi|58429714|AY862724|インフルエンザＡウイルス(A /dove/Korea/S11/03(H3N2)) PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5805276|AF144300| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/1/96(H5N1))ポリ
メラーゼ(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|3335416|AF046086| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/220/97(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048841|AF098577| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/258/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5048843|AF098578|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/y388/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048845|AF098579| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/728/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048847|AP098580| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/786/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048849|AF098581| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/915/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048851|AF098582| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/p46/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048853|AF098583|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/y283/97(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048855|AF098584|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/w355/97(H5N1))PB2
タンパク質(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|14860983|AY038798|インフルエンザＡウイルス (A/goose/Guangdong/3/1997(H5N1))PB2 タンパク質(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47156244 |AY585513| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1))ポ
リメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|9863884|AF216717|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-4/99(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|9863903|AF216725|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-6/99(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|9863921|AF216733|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-8/99 '(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|9863939|AF216741| インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-10/99(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|47156264|AY585523|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156266|AY585524|インフルエンザＡウイルス (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1))ポ
リメラーゼ塩基性タンパク質2(P B2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156232|AY585507| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fuj ian/19/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156236|AY585509| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156238|AY585510| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156242|AY585512| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|19697849|AY059520| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww2S/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697851|AY059521| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww28/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697853|AY059522| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww381/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697855|AY059523| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww461/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697857|AY059524| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong
Kong/ww49l/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697859|AY059525|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong
Kong/2986.1/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697867|AY059529| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/3014.8/2000(H5N1))セグメント1ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|18092181|AF398425|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.3/2000(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|18092183|AF398426|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.5/2000(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|21359665|AF468840|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Anyang/AVL-
1/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849606|AF509143| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY77/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849608|AF509144| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU562/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849610|AF509145| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU563/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849612|AF509146| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY150/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 28849614|AF509147|インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/FY155/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849616|AF509148|インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF189/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849618|AF509149| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SF203/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849620|AF509150|インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/SF215/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849622|AF509151| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF219/01(H5N1)")ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849624|AF509152|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/715.5/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849626|AF509153|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/751.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849628|AF509154|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/822.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849630|AF509155|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/829.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849632|AF509156| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/830.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849634|AF509157| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/858.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(P B2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849636|AF509158| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/866.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849638|AF509159| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/867.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849640|AF509160| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/879.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849642|AF509161| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/873.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849644|AF509162| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/876.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849646|AF509163|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/891.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849648|AF509164| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/893.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849650|AF509165|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/76.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849652|AF509166|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/wwl00/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849654|AF509167| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/573.4/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849656|AF509168| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/646.3/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28823262|AY221584| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/NT873.3/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28823443|AY221585| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/NT873.3/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28823612|AY221586| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/FY150/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi 28823783 IAY221587 インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/PY150/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28823961|AY221588| インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28824143|AY221589| インフルエンザＡウイルス (A/Pheasant/HongKong/FY155/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 28824334|AY221590|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/YU822.2/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|28824502|AY221591| インフルエンザＡウイルス
(A/Chicken/HongKong/YU822.2/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi 28824684|AY221592 インフルエンザＡウイルス
(A/Chicken/HongKong/YU562/01(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47156230|AY585506| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/17/2001(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156234|AY585508)インフルエンザＡウイルス
(A/duck/Guangdong/Ol/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完
全長コード領域
gi|47156246| AY585514| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1))ポ
リメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156248|AY585515| インフルエンザＡウイルス
(A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全
長コード領域
gi|47156250|AY585516| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1))ポ
リメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156254|AY585518| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156256|AY585519| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156262|AY585522| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156258|AY585520| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156260|AY5855211 インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156252| AY585517| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi 47156240|AY5855111 インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47834791|AY576382| インフルエンザＡウイルス(A/Gs/HK/739.2/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834793|AY576383| インフルエンザＡウイルス(A/Eg/HK/757.3/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834795|AY576384| インフルエンザＡウイルス(A/G.H/HK/793.1/02(H5N1))ポリメラ
ーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834797|AY576385| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HK/821/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834799|AY576386|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.4/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834801|AY576387| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/61.9/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834803|AY576388| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU777/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834805|AY576389| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/96.1/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834807|AY576390| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/409.1/02(H5N1))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834809|AY576391| インフルエンザＡウイルス(A/Ph/HK/sv674.15/02(H5N1))ポリメ
ラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47156226|AY585504| インフルエンザＡウイルス(A /duck/Fujian/01/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156228|AY585505|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Pujian/13/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|50296597|AY651744| インフルエンザＡウイルス(A/grey heron/HK/861.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296599|AY651745| インフルエンザＡウイルス(A/feral pigeon/HK/862.7/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296601|AY651746|インフルエンザＡウイルス(A/tree sparrow/HK/864/2002(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296603|AY651747| インフルエンザＡウイルス (A/teal/China/2978.1/2002(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|56548879|AY676021| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hong Kong/821/02(H5N1))ポ
リメラーゼ basic 2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296569|AY651730| インフルエンザＡウイルス(A/Gf/HK/38/2002(H5N1))ポリメラー
ゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296571|AYS51731| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.2/2002(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296573|AYS51732| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/37.4/2002(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296575|AY651733| インフルエンザＡウイルス(A/SCk/HK/YU100/2002(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296577|AY651734| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU22/2002(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296579|AY651735| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3176.3/2002(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296581|AY651736| インフルエンザＡウイルス(A /Ck/HK/3169.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296583|AY651737| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/FY157/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296585|AY651738|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU324/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296587|AY651739| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/2133.1/2003(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296589|AY651740| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/NT93/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296591|AY651741| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/SSP14l/2003(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296593|AY651742| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/WF157/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296595|AY651743| インフルエンザＡウイルス(A/black headed gu11/HK/12.1/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296607|AY651749| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/5806/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296609 IAY651750| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/ST/4003/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296611|AY651751| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/ST/423l/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi | 50296613|AY651752| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6255/2003(H5N1))ポリメ
ラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296615|AY651753|インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6445/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 50296529|AY651710|インフルエンザＡウイルス
(A/Ck/Indonesia/2A/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分
コード領域
gi|56548881|AY676022| インフルエンザＡウイルス(A/egret/Hong Kong/757.2/03(H5N1))ポリメラーゼ 塩基性 2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|56548883|AY676023| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/ホS/03(H5N1))ポリメラーゼ 塩基性 2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|56548885|AY676024|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/ESDl/03(H5N1))ポリメ
ラーゼ 塩基性 2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296519|AY651705| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/PA/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296523|AY651707| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/BL/2003(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|41207501|AY518367| インフルエンザＡウイルス(A/duck/China/E319-2/03(H5N1))ポリメラーゼ サブユニット PB2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|45359369|AY550147| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom Thailand/C・K2/04(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296525|AY651708| インフルエンザＡウイルス(A /Ck/Indonesia/5/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296527|AY651709| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/4/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 50296521|AY651706| インフルエンザＡウイルス
(A/Dk/Indonesia/MS/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全
長コード領域
gi|51094103|AY590581| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PBP2) 遺伝子、部分コード領域
gi|47716766|AY609309| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/174/04(H5N1))セグメント1、完全長配列
gi|58531082|AB166859| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Yamaguchi/7/2004(H5N1)) ポリメラーゼ塩基性タンパク質2PB2 遺伝子 、完
全長コード領域
gi|58531114|AB188813| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Oita/8/2004(H5N1)) ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 PB2遺伝子、完全長コード領域
gi|509566211AY684703| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、完全
長コード領域
gi| 57915957|AY737286| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/19l/04(H5N1))セグメント1、完全長配列
gi|57916006|AY737293| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/178/04(H5N1))セグメント1、完全長配列
gi|57916060|AY737301| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/173/04(H5N1))セ
グメント1、完全長配列
gi|55233237|AY770084| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Hubei/489/2004(H5N1))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|54873461|AY770993| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Ayutthaya/Thailand/CU-23/04(H5N1))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|58618421|AY818127| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Vietnam/C58/04(H5N1))
ポリメラーゼ タンパク質PB2 遺伝子、完全長コード領域
gi| 58618423|AY818128|インフルエンザＡウイルス(A/quail/Vietnam/36/04(H5N1))ポリ
メラーゼ タンパク質PB2 遺伝子、完全長コード領域
gi|58374183|AY856861| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shandong/093/2004(H5N1))セグメント1、完全長配列
gi|58531132|AB188821| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Kyoto/3/2004(H5N1)) ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 PB2 遺伝子 、完全長コード領域
gi|58531150|AB189050| インフルエンザＡウイルス(A/crow/Kyoto/53/2004(H5N1)) ポリ
メラーゼ塩基性タンパク質2 PB2 遺伝子、完全長コード領域
gi|58531168|AB189058|インフルエンザＡウイルス(A/crow/0saka/102/2004(H5N1)) ポリ
メラーゼ塩基性タンパク質2 PB2 遺伝子、完全長コード領域.
gi|50296605|AY651748| インフルエンザＡウイルス(A/peregrine falcon/HK/D0028/2004{H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296531|AY651711| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296533|AY651712| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/73/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296535|AY651713| インフルエンザＡウイルス
(A/Ck/Thailand/9.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全
長コード領域
gi|50296537|AY651714| インフルエンザＡウイルス(A/Qa/Thailand/57/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5029S539|AY651715|インフルエンザＡウイルス (A/bird/Thailand/3.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296541|AY651716| インフルエンザＡウイルス (A/Dk/Thailand/71.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5029S543|AY651717| インフルエンザＡウイルス(A/Gs/Thailand/79/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296553|AY651722| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/33/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi| 50296555|AY651723|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/35/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296557|AY651724| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/36/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5029S559|AY651725| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/37/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296561|AY651726| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/38/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296563|AY651727| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/39/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296565|AY651728| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet
Nam/C57/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域

gi|50296567|AYS51729| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Viet Nam/11/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50296617|AY651754| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/374/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296619|AYS51755| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/115/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296621|AY651756| インフルエンザＡウイルス(A/Ph/ST/44/2004(H5N1))ポリメラー
ゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296623|AYS51757| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/303/2004(H5N1))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50296625|AY651758|インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/101/2004(H5N1))ポリメラー
ゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|50365712|AY653193| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Jilin/9/2004(H5N1))セグメント1、完全長配列
gi|47680940|AY586445| インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/43/01(H7N3)) PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|47680930|AY586440|インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/33/01(H7N3))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|47680932|AY586441|インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|45124743|AJ627485| インフルエンザＡウイルス (A/turkey/Italy/214845/2002(H7N3)) RNAポリメラーゼ PB2 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|45124767|AJ627496| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))
RNAポリメラーゼ PB2 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|34597782|AY303665| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Chile/176822/02(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コー
ド領域
gi|34597784|AY303666| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Chile/4957/02(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 遺伝子、部分コード
領域
gi|47680928|AY586439| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/02(H7N3))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|47834374|AYS16766| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/04(H7N3))PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50542651|AY646085| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/GSC_human_B/04(H7N3))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50083053|AY648294| インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken_B/British Columbia/04(H7N3))PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50059194|AY65027S| インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken/British Columbia/04(H7N3))PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|60700|X58691| インフルエンザＡウイルス(A/FPV/Dobson/27(H7N7)) キャップ結合タ
ンパク質PB2遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|325001|M382911 Influenza virus A/FPV/Weybridgeポリメラーゼ塩基性 2 タンパク質(PB2)(セグメント3) 遺伝子、完全長コード領域
gi|9988661|AF268120| インフルエンザＡウイルス(A/RedKnot/Delaware/259/94(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|40732893|AJ620347| インフルエンザＡウイルス ((A/Chicken/Germany/R28/03(H7N7))A/Chicken/Germany/R28/03(H7N7)) RNAポリメラーゼ PB2 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|37813157|AY342410| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/124/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|37813159|AY342411| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/126/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|37813161|AY342412| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/127/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|37813163|AY342413| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/219/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|37813165|AY342414|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Netherlands/1/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質2 遺伝子、部分コード領域
gi|5732354|AF156443|インフルエンザＡウイルス (A/Turkey/California/189/66(H9N2))
セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339587|AF523469| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/86/76(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi |31339583|AF523467| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/366/78(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339605|AF523478| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/289/78(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 31339585|AF523468|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/552/79(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339589| AP523470|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/610/79(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|49356935|AY633283| インフルエンザＡウイルス
(A/ma11ard/Alberta/321/88(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分
コード領域
gi|49356939|AY633299| インフルエンザＡウイルス
(A/ma11ard/Alberta/11/91(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|49356907|AY633171| インフルエンザＡウイルス
{A/ma11ard/Alberta/17/91(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732342|AF156437| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/AF157/92(H9N2))
セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732352|AF156442| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/29209-1/93(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732340|AF156436|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/739/94(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732344|AF156438|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/94(H9N2)) セグ
メント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759060|AF536679 インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2))PB2
遺伝子、部分コード領域
gi|33318110|AF508640|インフルエンザＡウイルス(A/Ostrich/South Africa/9508103/95(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi| 33318118|AF508644|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Germany/113/95(H9N2))セグ
メント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318144|AF508657|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shandong/6/96(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 33318152|AF508661| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Shanghai/8/96(H9N2)) セ
グメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732346|AF156439| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/38349-p96323/96(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732348|AF156440|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/25232-96006/96(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi |5732350|AF156441| インフルエンザＡウイルス
(A/Shorebird/Delaware/9/96(H9N2))セグメントl PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759068|AP536683|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2))PB2 遺
伝子、部分コード領域
gi|5732328|AF15S430| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G9/97(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5732330|AP156431| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G23/97(H9N2))
セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732332|AF156432|インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/Y233/97(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732334|AF156433| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong
Kong/Y280/97(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732336|AF156434| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y439/97(H9N2))セ
グメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732338|AF156435| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/Gl/97(H9N2))セグメント1 PB2ポリメラーゼサブユニット(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318148|AF508659| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shenzhen/9/97(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318150|AF508660| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Nanj ing/1/97(H9N2)) セグ
メント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318124|AF508647|インフルエンザＡウイルス (A/Pheasant/Ireland/PV18/97(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|1338326S|AB049153|インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Chiba/1/97(H9N2)) ポリ
メラーゼ塩基性タンパク質2 PB2 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318132|AF508651| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Guangdong/11/97(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318136 IAF508653| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Heilongjiang/10/97(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759062|AF536680|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2))PB2
遺伝子、部分コード領域
gi|33318142|AF508656| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Sichuan/5/97(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759066|AF536682| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/97(H9N2))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|22759078|AF536688| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/98(H9N2))PB2
遺伝子、部分コード領域
gi|33318116|AF508643| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Germany/R45/98(H9N2))
セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318134|AF508652| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/4/98(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318128|AF508649| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Beijing/8/98(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼPB2 (PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|13383268|AB049154| インフルエンザＡウイルス (A/parakeet/Narita/92A/98(H9N2)) ポリメラーゼ塩基性タンパク質2 PB2 遺伝子、完全長コード領域
gi|22759070|AF536684|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2))PB2 遺
伝子、部分コード領域
gi|22759072|AF536685| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi|22759074|AF536686| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/98(H9N2))PB2 遺伝子、部分コード領域
gi| 30025722|AY253750|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2))RNAポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|12060631|AF222622|インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/A17/99(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060633|AF222623|インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/FY6/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060635|AF222624| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/NT16/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060637|AF222625|インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SSPlO/99(H9N2))
セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060639|AF222626|インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/SSP11/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060641|AF222627|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY20/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060643|AF222628|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/KC12/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060645|AF222629|インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/NT28/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060647|AP222630| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF2/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060649|AF222631| インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF44/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼ2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759076|AF536687| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Liaoning/99(H9N2))PB2
遺伝子、部分コード領域
gi|33318112|AF508641| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Pakistan/4/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318114|AF508642| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/5/99(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318126|AF508648| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Korea/99029/99(H9N2))
セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318120|AF508645| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/1ran/11T/99(H9N2)) セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318122|AF508646|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Saudi Arabia/532/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi| 33318140|AF508655|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Ningxia/5/99(H9N2))セ
グメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318146|AF508658| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shijiazhuang/2/99(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|12038893|AJ291395| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/2/99(H9N2)) ポリメラーゼPB2 PB2 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|22759064|AF536681| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2))PB2
遺伝子、部分コード領域
gi|31339607|AF523479| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/1881/00(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339601|AF523476| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/830/00(H9N2))ポリ
メラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339603|AF523477|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1796/00(H9N2))ポリ
メラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|18496117|AJ427861| インフルエンザＡウイルス(A/quail/Hong Kong/FY298/00(H9N2))
PB2ポリメラーゼタンパク質 部分pb2 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|27466041|AY180715| インフルエンザＡウイルス株 A/Wild Duck/Nanchang/2-0480/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466043|AY180716| インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/2-0461/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466045|AY180717|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/1-0070/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466055|AY180722|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/10-389/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466057|AY180723|インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/7-058/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466067|AY180728|インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/2-0460/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466085|AY180737|インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/11-145/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466087|AY180738|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-197/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466091|AY180740|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-290/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466093|AY180741| インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-392/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339575|AF523463|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2134/00(H9N2))ポリ
メラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339579|AF523465| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/1043/00(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|313395811 AF523466| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/1042/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339593|AF523472| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2102/00(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339595 IAF523473| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2144/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339597|AF523474| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2143/00(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318138|AF508654| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/62/00(H9N2))セグ
メント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318130|AF508650| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Guangdong/1O/00(H9N2))セグメント1ポリメラーゼPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466121|AY180755| インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/7-092/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466141|AY180765|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-010/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466157|AY180773|インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/4-040/2000(H9N2
)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466159|AY180774|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/1-0016/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469788|AY768575| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU0028/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469790|AY768576| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU0037/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469792|AY768577| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU0073/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469794|AY768578|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU009l/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469796|AY768579| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/SNU0140/00{H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469798|AY768580| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU0146/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55469800|AY7685811 インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/SNU1035C/00(H9N2))ポリメラーゼ塩基性サブユニット2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466143|AY180766|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-301/2001(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339599|AP523475| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2088/Ol(H9N2))ポ
リメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi |31339591|AP523471| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/1605/01(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339577|AF523464| インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Shantou/4808/Ol(H9N2))ポリメラーゼ(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466097|AY180743|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-361/2001(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|543986311 AY664792| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSWl膣/OS(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398633|AY664793|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/AP45/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398635|AY664794|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/BD90/03(H9N2))
ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域 gi 54398637|AY664795|
インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSW291/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398638|AY664796| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSW304/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398639|AY664797|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/FY23/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398640|AY664798|インフルエンザＡウイルス (A/guineafowl/HongKong/NT101/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398642|AY664799|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT142/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398644|AY664800|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/SFl/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398645|AY664801| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/SSPlOl/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398646|AY664802|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/TP38/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398648|AY664803|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/WF126/03(H9N2)
)非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398649|AY664804|インフルエンザＡウイルス(A/pigeon/HongKong/WF53/03(H9N2) )
非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398650|AY6S4805| インフルエンザＡウイルス (A/pheasant/HongKong/WF54/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分配列
gi|54398651|AY6S4806| インフルエンザＡウイルス(A/guineafowl/HongKong/NT184/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398653|AY664807| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/HongKong/WF120/03(H9N2) )非機能ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺
伝子、部分配列
gi|54398654|AYS64808| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/HongKong/NT366/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|54398656|AY664809| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/HongKong/SSP418/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、
部分コード領域
gi|54398658|AY664810| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/HongKong/YU427/03(H9N2))ポリメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|55793686|AY800240| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S1/2003(H9N2))ポ
リメラーゼ塩基性タンパク質2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429686|AY862710|インフルエンザＡウイルス(A/silky chicken/Korea/S3/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429688|AY862711| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S4/03(H9N2)) PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429690|AY862712| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S5/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429692|AY862713| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S12/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429694|AY862714| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S13/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429696|AY862715| インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S14/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429698|AY862716| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S15/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429700|AY862717| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S16/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429702|AY862718| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S18/03(H9N2))PB2(PB2) 遺伝子、部分コード領域
表１０
インフルエンザＡ ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）の分析に使用された配列

gi|27465935|AY180662| インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/12-340/2000(H1N1)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|493570S3|AY633217| インフルエンザＡウイルス (A/ma11ard/Alberta/211/98(H1N1))
ポリメラーゼ タンパク質A(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 5918195|AJ243994|インフルエンザＡウイルス(STRAIN A/MALLARD/NEW YORK/6750/78)
PA タンパク質の部分ｍＲＮＡ
gi|45272157|AY422034| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hokkaido/95/01(H2N2)) PA
タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465965|AY180677|インフルエンザＡウイルス株 A/ Chicken/Nanchang/3-120/2001(H3N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|56159994|AY779263| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/North Carolina/12344/03(H3N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|56159996|AY779264|インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Minnesota/764-2/03(H3N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429736|AY862687| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S6/03(H3N2)) PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 58429738|AY862688|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S7/03(H3N2))PA(PA)
遺伝子、部分コード領域
gi|58429740|AY862689| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S8/03(H3N2)) PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429742|AY862690|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S9/03(H3N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429744|AY862691| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S10/03(H3N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429746|AY862692| インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S11/03(H3N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|18091833|AF213914| インフルエンザＡウイルス
(A/Chicken/Italy/5945/95(H3N2))セグメント3 PAポリメラーゼタンパク質遺伝子、部分
コード領域
gi|58531086|AB166861| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Yamaguchi/7/2004(H5N1))PA 遺伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|58531118|AB188815| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Oita/8/2004(H5N1))PA 遺伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|9863935|AF216739|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-10/99(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領域
gi|14165201|AF380163| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/3/97(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|18092185|AF398427|インフルエンザＡウイルス(A /Goose/Hong Kong/385.3/2000(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|18092187|AF398428| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/385.5/2000(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 21359667|AF468841| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Anyang/AVL-1/2001(H5N1))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849710|AF509195| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY77/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849712|AF509196| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU562/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849714|AF509197| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/YU563/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi| 28849716|AF509198|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY150/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849718|AF509199| インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/FY155/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849720|AF509200| インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF189/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849722|AF509201| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SF203/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849724|AF509202| インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/SF215/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849726|AF509203| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF219/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 28849728|AF509204| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/715.5/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849730|AF509205| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/751.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 28849732|AF509206| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/822.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849734|AF509207|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/829.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849736|AF509208| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/830.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849738|AP509209| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/858.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849740|AF509210| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/866.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849742|AF509211| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/867.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849744|AF509212| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/879.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849746|AF509213| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/873.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849748|AF509214| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/876.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849750|AF509215| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/891.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849752|AF509216| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/893.1/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 28849754|AF509217|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/76.1/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849756|AF509218|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/wwl00/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849758|AF5O9219|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/573.4/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28849760|AF509220| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/646.3/01(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697861|AY059526|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww26/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|19697863|AY059527| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww28/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|9697865|AY059528| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww381/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|9697869|AY059530| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/ww46l/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|9697871|AY059531| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/ww491/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|9697873|AY059532| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/2986.1/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|9697875|AY059533| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/3014.8/2000(H5N1))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821204|AY22156窩 インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/NT873.3/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821206|AY221567| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/NT873.3/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821208|AY221568|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/HongKong/PY150/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821210|AY221569| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/FY150/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821212|AY221570|インフルエンザＡウイルス (A/Pheasant/HongKong/FY155/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821214|AY221571| インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/HongKong/FY155/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821216|AY221572| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/YU822.2/01-MB(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821218|AY221573| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/YU822.2/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|28821220|AY221574|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/HongKong/YU562/01(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|41207483|AY518365|インフルエンザＡウイルス(A/duck/China/E319-2/03(H5N1))ポリ
メラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|51094114|AY551934|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Nakorn-Patom Thailand/CU-K2/04(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47834839|AY576406| インフルエンザＡウイルス(A/GS/HK/739.2/02(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834841|AY576407| インフルエンザＡウイルス(A/Eg/HK/757.3/02(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834843|AY576408| インフルエンザＡウイルス(A/G.H/HK/793.1/02(H5N1))ポリメラ
ーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834845|AY576409| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HK/82l/02(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834847|AY576410| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.4/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47834849|AY576411| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/61.9/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47834851|AY576412| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU777/02(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47834853|AY576413| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/96.1/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834855|AY576414|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/409.1/02(H5N1))ポリメラー
ゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|47834857|AY576415|インフルエンザＡウイルス(A/Ph/HK/sv674.15/02(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|47156478|AY585462| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/01/2002(H5N1))ポリ
メラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156480|AY585463|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/13/2002(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156482|AY585464| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/17/2001(H5N1))ポリ
メラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156484|AY585465| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Fujian/19/2000(H5N1))ポリ
メラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156486|AY585466| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/Ol/2001(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156488|AY585467| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156490|AY585468| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156492|AY585469| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156494|AY585470| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156496|AY585471| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1))ポ
リメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156498|AY585472| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1))ポ
リメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156500|AY585473|インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156502|AY585474| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156504|AY585475| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1))ポ
リメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156506|AY585476| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156508|AY585477| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156510|AY585478| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1))ポ
リメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156512|AY585479| インフルエンザＡウイルス {A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156514|AY585480| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156516|AY585481| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1))ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi|47156518| AY585482| インフルエンザＡウイルス (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) ｍＲＮＡ、完全長コード領域
gi |47716770|AY609311| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/174/04(H5N1))セグメント3、完全長配列
gi| 50313026|AY651597|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/4/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313028|AY651598| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/5/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313030|AY651599| インフルエンザＡウイルス (A/Ck/Indonesia/2A/2003(H5N1))ポ
リメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313032|AY651600|インフルエンザＡウイルス (A/Dk/Indonesia/MS/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 50313034|AY6516011 インフルエンザＡウイルス (A/Ck/Indonesia/BL/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313036|AY651602| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Indonesia/PA/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313038|AY651603| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/1/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313040|AY651604| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Thailand/73/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313042|AY651605|インフルエンザＡウイルス (A/Ck/Thailand/9.1/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313044|AY651606| インフルエンザＡウイルス(A/Qa/Thailand/57/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
g i|50313046|AY651607|インフルエンザＡウイルス (A/bird/Thailand/3.1/2004(H5N1))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313048|AY651608|インフルエンザＡウイルス (A/Dk/Thailand/71.1/2004(H5N1))ポ
リメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313050|AY651609| インフルエンザＡウイルス(A/Gs/Thailand/79/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
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メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313062|AY551615|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/35/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
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メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313066|AY651617| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/37/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
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gi|50313070|AY651619| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/Viet Nam/39/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
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メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313074|AY651621| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/Viet Nam/11/2004(H5N1))ポリ
メラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313076|AY651622| インフルエンザＡウイルス(A/Gf/HK/38/2002(H5N1))ポリメラー
ゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50313078|AY651623| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/31.2/2002(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
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ラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50313084|AY651626| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU22/2002(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313086|AY651S27|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3176.3/2002(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313088|AY651628| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/3169.1/2002(H5N1))ポリメ
ラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313090|AY651629| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/FY157/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313092|AY651630| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/YU324/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313094|AY651631| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/2133.1/2003(H5N1))ポリメ
ラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi| 50313096|AY651632|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/NT93/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313098|AY651633|インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/SSP141/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313100|AY651634| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/HK/WF157/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313102|AY651635|インフルエンザＡウイルス(A/black headed gu11/HK/12.1/2003(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313104|AY651636| インフルエンザＡウイルス(A/grey heron/HK/861.1/2002(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313106|AY651637| インフルエンザＡウイルス(A/feral pigeon/HK/862.7/2002(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313108|AY651638|インフルエンザＡウイルス(A/tree sparrow/HK/864/2002(H5N1))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313110|AY651639| インフルエンザＡウイルス (A/teal/China/2978.1/2002(H5N1))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313112|AY651640|インフルエンザＡウイルス(A/peregrine falcon/HK/D0028/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313114|AY651541| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/5806/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313116|AY651642| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/303/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313118|AY651543|インフルエンザＡウイルス(A/Dk/HN/1Ol/2004(H5N1))ポリメラー
ゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313120|AY651644| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/ST/4003/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313122|AY651645| インフルエンザＡウイルス(A/Ph/ST/44/2004(H5N1))ポリメラー
ゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313124|AY651646| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/ST/4231/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313126|AY651647| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6255/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313128|AY651648| インフルエンザＡウイルス(A/Dk/YN/6445/2003(H5N1))ポリメラ
ーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313130|AY651649| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/115/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50313132|AY651650| インフルエンザＡウイルス(A/Ck/YN/374/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|50365724|AY653198| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Jilin/9/2004(H5N1))セグメント3、完全長配列
gi|56548923|AY676029| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Hong Kong/82l/02(H5N1))ポ
リメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|56548925|AY676030| インフルエンザＡウイルス(A/egret/Hong Kong/757.2/03(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|56548927|AY676031| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/ES/03(H5N1))ポリ
メラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|55548929|AY676032|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/ESDl/03(H5N1))ポリメ
ラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50956625|AY684705| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|561192211AY720944| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/DT-171/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|56119227|AY720947|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Viet Nam/TG-007A/2004(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57924419|AY724784| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/HCM-022/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57924480|AY724786| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/DN-045/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57924569|AY724788| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/VL-008/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57924680|AY724790|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/viet Nam/AG-010/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|579247S5|AY724792|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/DT-015/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57924882|AY724796| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Viet Nam/LA-024/2004(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|57915971|AY737288|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Guangdong/191/04(H5N1))セグメント3、完全長配列
gi|5791S018|AY737295| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Guangdong/178/04(H5N1))セグメント3、完全長配列
gi|57916074|AY737303| インフルエンザＡウイルス(A/duck/Guangdong/173/04(H5N1))セ
グメント3、完全長配列
gi| 55233234|AY770082|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Hubei/489/2004(H5N1))
ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|54873465|AY770995| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Ayutthaya/Thailand/CU-23/04(H5N1))ポリメラーゼ 遺伝子、部分コード領域
gi|58618433|AY818133| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Vietnam/C58/04(H5N1))
ポリメラーゼ タンパク質PA 遺伝子、完全長コード領域
gi|58618435|AY818134|インフルエンザＡウイルス(A/quail/Vietnam/36/04(H5N1))ポリメラーゼ タンパク質PA 遺伝子、完全長コード領域
gi |58374187|AY856863|インフルエンザＡウイルス (A/duck/Shandong/093/2004(H5N1))
セグメント3、完全長配列
gi|58531136|AB188823| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Kyoto/3/2004(H5N1))PA 遺伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|58531154|AB189052| インフルエンザＡウイルス(A/crow/Kyoto/53/2004(H5N1))PA 遺
伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|58531170|AB189059|インフルエンザＡウイルス(A/crow/Osaka/102/2004(H5N1))PA 遺
伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|3335418|AF046087|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/220/97(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|6048895|AF098604|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/258/97(H5N1))PA
タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048897|AF098605|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/y388/97(H5N1))PA タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048899|AF098606| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/728/97(H5N1))PA タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|60489011|AP098607| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/786/97(H5N1))PA タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048903|AF098608|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/915/97(H5N1))PA
タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048905|AF098609|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/p46/97(H5N1))PA タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048907|AF098610|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/y283/97(H5N1))PA
タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|6048909|AF098611| インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Hong Kong/w355/97(H5N1))PA
タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5805280|AF144302|インフルエンザＡウイルス(A/Goose/Guangdong/1/96(H5N1))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|9863880|AF216715|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-4/99(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領域
gi|9863899|AF216723|インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-6/99(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領域
gi|9863917|AF2167311| インフルエンザＡウイルス(A/Environment/Hong Kong/437-8/99(H5N1))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領域
gi|34597776|AY303660| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Chile/176822/02(H7N3))
ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領域
gi|34597778|AY303661| インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Chile/4957/02(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、完全長コード領
域
gi|34597780|AY303662|インフルエンザＡウイルス
(A/chicken/Chile/4322/02(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質遺伝子、部分コード領域
gi|47680912|AY586431| インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/43/01(H7N3))PA 遺伝子、部分コード領域
gi|47680914|AY586432| インフルエンザＡウイルス(A/ma11ard/Italy/33/01(H7N3)) PA
遺伝子、部分コード領域
gi|47680916 IAY586433| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/220158/2002(H7N3))PA 遺伝子、部分コード領域
gi|47680918|AY586434| インフルエンザＡウイルス(A/turkey/Italy/214845/02(H7N3))PA
遺伝子、部分コード領域
gi|47834370|AY616764|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/04(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質2(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50542647|AY646083|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/British Columbia/GSC_human_B/04(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質2(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50083049|AY648292| インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken_B/British Columbia/04(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質2(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|50059192|AY650275|インフルエンザＡウイルス(A/GSC_chicken/British Columbia/04(H7N3))ポリメラーゼ酸性タンパク質2(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|9988639|AF268109| インフルエンザＡウイルス
(A/RedKnot/Delaware/259/94(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質PA 遺伝子、部分コード領
域
gi|40353080|AJ619677|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Germany/R28/03(H7N7))PA
遺伝子forポリメラーゼcomplex サブユニット PA、ゲノムＲＮＡ
gi|37813167|AY342415|インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/124/03(H7N7))ポリメ
ラーゼタンパク質A 遺伝子、部分コード領域
gi|37813169|AY342416| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/126/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質A 遺伝子、部分コード領域
gi|37813171|AY342417|インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/127/03(H7N7))ポリメ
ラーゼ タンパク質A 遺伝子、部分コード領域
gi|37813173|AY342418| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/219/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質A 遺伝子、完全長コード領域
gi|37813175|AY342419| インフルエンザＡウイルス(A/Netherlands/033/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質A 遺伝子、完全長コード領域
gi|37813177|AY342420|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Netherlands/1/03(H7N7))ポリメラーゼ タンパク質A 遺伝子、完全長コード領域
gi|13383274|AB049157|インフルエンザＡウイルス(A/parakeet/Chiba/1/97(H9N2))PA 遺
伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|13383276|AB049158| インフルエンザＡウイルス (A/parakeet/Narita/92A/98(H9N2))PA 遺伝子forポリメラーゼ酸性タンパク質、完全長コード領域
gi|33318154|AF508662|インフルエンザＡウイルス(A/Ostrich/South Africa/9508103/95(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318156|AF508663| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Pakistan/4/99(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318158|AF508664|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Pakistan/5/99(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318160|AF508665| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Germany/R45/98(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318162|AF508666| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Germany/113/95(H9N2))セグ
メント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318164|AF508667| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/1ran/11T/99(H9N2))セグ
メント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318166|AF508668|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Saudi Arabia/532/99(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318168|AF508669| インフルエンザＡウイルス (A/Pheasant/Ireland/PV18/97(H9N2)
)、 セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318170|AF508670| インフルエンザＡウイルス
(A/Chicken/Korea/99029/99(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318172|AF508671| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/8/98(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318174|AF508672|インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Guangdong/10/00(H9N2))
セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318176|AF508673| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Guangdong/11/97(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318178|AF508674|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/4/98(H9N2))セグメ
ント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318180|AF508675| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Heilongjiang/10/97(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318182|AF508676| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/62/00(H9N2))セグ
メント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318184|AF508677| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Ningxia/5/99(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318186|AF508678| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Sichuan/5/97(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318188|AF508679| インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shandong/6/96(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318190|AF508680| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shijiazhuang/2/99(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|33318192|AF5086811 インフルエンザＡウイルス (A/Chicken/Shenzhen/9/97(H9N2))セグメント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318194|AF508682| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Nanjing/1/97(H9N2))セグメ
ント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|33318196)AF508683| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Shanghai/8/96(H9N2))セグ
メント3ポリメラーゼPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|313395411 AF523446|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1043/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339543|AF523447|インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/1042/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339545|AF523448|インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2088/Ol(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339547|AF523449| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/830/00(H9N2))ポリ
メラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339549|AF523450| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/1796/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339551|AF523451| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2143/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339553|AF523452| インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2134/00(H9N2))ポ
リメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339555|AF523453|インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/2144/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339557|AF523454|インフルエンザＡウイルス(A/Wild Duck/Shantou/4808/Ol(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339559|AF523455|インフルエンザＡウイルス (A/Duck/Shantou/188l/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339561|AF523456| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Shantou/2102/00(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339563|AF523457|インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/289/78(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339565|AF523458| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/610/79(H9N2))ポ
リメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339567|AF523459| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/86/76(H9N2))ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|31339569|AF523460| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/366/78(H9N2))ポ
リメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|22759040|AF536669| インフルエンザＡウイルス
(A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2))PA 遺伝子、部分コード領域
gi|22759042|AF536670| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2))PA
遺伝子、部分コード領域
gi|22759044|AF536671| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2))PA
遺伝子、部分コード領域
gi|22759046|AF536672| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Guangdong/97(H9N2))PA
遺伝子、部分コード領域
gi|22759048|AF536673| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/1/9S(H9N2))PA 遺
伝子、部分コード領域
gi|22759050|AF536674| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2))PA 遺
伝子、部分コード領域
gi|22759052|AF536675| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2))PA 遺
伝子、部分コード領域
gi|22759054|AF536676| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Henan/98(H9N2))PA 遺伝
子、部分コード領域
gi|22759056|AF536677| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Liaoning/99(H9N2))PA 遺
伝子、部分コード領域
gi|22759058|AF536678|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shandong/98(H9N2))PA 遺
伝子、部分コード領域
gi|12038897|AJ291397| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Pakistan/2/99(H9N2)) ポリメラーゼPA PA 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|118496121|AJ427863| インフルエンザＡウイルス(A/quail/Hong Kong/FY298/00(H9N2)) PAポリメラーゼタンパク質 部分pa 遺伝子、ゲノムＲＮＡ
gi|274659111AY180650| インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-392/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465913|AY180651| インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-290/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465915|AY180652| インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/1-0016/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465917|AY180653|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/11-197/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465937|AY180663|インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/2-0461/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465941|AY180665|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-301/2001(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465943|AY180666|インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-361/2001(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465961|AY180675| インフルエンザＡウイルス株 A/Wild Duck/Nanchang/2-0480/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465983|AY180686|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/1-0070/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465989|AY180689|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/10-389/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27465993|AY1806911 インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/11-145/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466001|AY180695|インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/2-0460/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466003|AY180696|インフルエンザＡウイルス株 A/Quail/Nanchang/4-040/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466009|AY180699| インフルエンザＡウイルス株 A/Chicken/Nanchang/4-010/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466015|AY180702|インフルエンザＡウイルス株 A/Duck/Nanchang/7-092/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|27466019|AY180704|インフルエンザＡウイルス株 A/Pigeon/Nanchang/7-058/2000(H9N2)ポリメラーゼサブユニットPA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|30025973|AY253752| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2))ポ
リメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|49357051|AY633169| インフルエンザＡウイルス (A/ma11ard/Alberta/17/91(H9N2))ポリメラーゼ タンパク質A(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|49357079|AY633281| インフルエンザＡウイルス (A/ma11ard/Alberta/32l/88(H9N2))
ポリメラーゼ タンパク質A(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|49357083|AY633297| インフルエンザＡウイルス (A/ma11ard/Alberta/11/91(H9N2))ポリメラーゼ タンパク質A(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301528|AY664755| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSW153/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301530|AY664756| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/AP45/03(H9N2)
)ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301532|AY664757| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/BD90/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301534|AY664758|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSW29l/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301536|AY664759| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/CSW304/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301538|AY6647S0| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/PY23/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301540|AY664761| インフルエンザＡウイルス (A/guineafowl/HongKong/NT101/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301542|AY664762| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT142/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301544|AY664763|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/SFl/03(H9N2))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301546|AYS64764|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/SSPlOl/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301548|AY664765|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/TP38/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質-1ike(PA) 遺伝子、完全長配列
gi|54301549|AY664766|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/WF126/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|543015511|AY664767|インフルエンザＡウイルス(A/pigeon/HongKong/WF53/03(H9N2))
ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301553|AY664768|インフルエンザＡウイルス (A/pheasant/HongKong/WF54/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301555|AY664769| インフルエンザＡウイルス (A/guineafowl/HongKong/NT184/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301557|AY664770| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/WF120/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301559|AY664771| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/HongKong/NT366/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301561|AY664772| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/SSP418/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|54301563|AY664773|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/HongKong/YU427/03(H9N2))ポリメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|55793682|AY800238|インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/S1/2003(H9N2))ポ
リメラーゼ酸性タンパク質(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|58429718|AY862678| インフルエンザＡウイルス(A/silky chicken/Korea/S3/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429720|AY862679| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S4/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429722|AY862680| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S5/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|58429724|AY862681|インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S12/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429726|AY862682|インフルエンザＡウイルス(A/duck/Korea/S13/03(H9N2))PA(PA)
遺伝子、部分コード領域
gi|58429728|AY862683|インフルエンザＡウイルス(A/dove/Korea/S14/03(H9N2))PA(PA)
遺伝子、部分コード領域
g i|58429730|AY862684| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S15/03(H9N2))PA(
PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429732|AY862685| インフルエンザＡウイルス (A/chicken/Korea/S16/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|58429734|AY862686| インフルエンザＡウイルス(A/chicken/Korea/S18/03(H9N2))PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732356|AF156444|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G9/97(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732358|AF156445|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/G23/97(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、完全長コード領域
gi|5732360|AF156446|インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/Y233/97(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732362|AF156447| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y280/97(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732364|AF156448| インフルエンザＡウイルス(A/Duck/Hong Kong/Y439/97(H9N2))セ
グメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732366|AF156449| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/Gl/97(H9N2)) セ
グメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732368|AF156450|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/739/94(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732370|AF156451| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/AF157/92(H9N2))
セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732372|AF156452|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Beijing/1/94(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732374|AF15・53|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/38349-p96323/96(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732376|AF156454| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Korea/25232-96006/96(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732378|AF156455| インフルエンザＡウイルス (A/Shorebird/Delaware/9/96(H9N2))
セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|5732380|AF156456| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Arkansas/29209-1/93(H9N2))セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi 5732382|AF156457|インフルエンザＡウイルス (A/Turkey/California/189/66(H9N2))
セグメント3ポリメラーゼ(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060671|AF222642|インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/A17/99(H9N2))セ
グメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060673|AF222643|インフルエンザＡウイルス(A/Pigeon/Hong Kong/FY6/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi 112060675|AF222644|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/NT16/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060677|AF222645|インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/SSP10/99(H9N2))
セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|112060679|AF222646|インフルエンザＡウイルス(A/Pheasant/Hong Kong/SSP11/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060681|AF222647| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/FY20/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060683|AF222648|インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/KC12/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060685|AF222649| インフルエンザＡウイルス(A/Quail/Hong Kong/NT28/99(H9N2))
セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|120S0687|AF222650| インフルエンザＡウイルス(A/Chicken/Hong Kong/SF2/99(H9N2))
セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
gi|12060689|AF222651| インフルエンザＡウイルス(A/Silky Chicken/Hong Kong/SF44/99(H9N2))セグメント3 PA(PA) 遺伝子、部分コード領域
選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。 選択されたＲＮＡｉ作用薬に関する標的遺伝子発現抑制の用量−応答曲線を示す図。それぞれの標的遺伝子を、プラスミドに含めて遺伝子組換え手法によりＣｏｓ−７細胞内にクローニングし、その結果として標的遺伝子とレニラのルシフェラーゼとをコードするｍＲＮＡが発現され、該細胞をＲＮＡｉ作用薬で処理し、レニラのルシフェラーゼを定量した。細胞は、濃度を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．３ｎＭ、１．６ｎＭ、４００ｐＭ、１００ｐＭ、２４ｐＭ、６ｐＭ、１．５ｐＭ、３８０ｆＭとしたＲＮＡｉ作用薬で処理し、ＸＬｆｉｔプログラムを使用したパラメータ化曲線あてはめによって、ＩＣ５０値を決定した。

Claims (23)

  1. センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であることを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
  2. センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス配列の少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、該ｉＲＮＡ剤は、同剤のそれぞれの標的遺伝子を発現するように人為的に改変されたＣｏｓ−７細胞において、該ｉＲＮＡ剤とともにインキュベーションされなかった細胞に比べて２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％を超えてそれぞれの標的遺伝子の発現を低減することを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
  3. センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つの配列の一方と基本的に同一の、少なくとも１６、１７または１８ヌクレオチドの配列からなり、ただしそれぞれ鎖１本あたり１、２、または３ヌクレオチド以下が他のヌクレオチドで置換されている（例えばアデノシンがウラシルにより置換されている）が同時にプラーク形成アッセイにおいて細胞内で形成されるＡ型インフルエンザのプラークの量を低減する能力は基本的に維持している場合は例外であることを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
  4. アンチセンスＲＮＡ鎖の長さは３０ヌクレオチド以下であり、ｉＲＮＡ剤の二重鎖領域の長さは１５〜３０ヌクレオチド対である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  5. 生体試料中におけるｉＲＮＡ剤の安定性を増大させる修飾を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  6. ホスホロチオエートまたは２’修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  7. ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−アデニン−３'（５'−ｕａ−３'）ジヌクレオチド、
    ５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−グアニ
    ン−３'（５'−ｕｇ−３'）ジヌクレオチド、
    ５'−シチジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−シチジン−アデニ
    ン−３'（５'−ｃａ−３'）ジヌクレオチド、または
    ５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−ウリジ
    ン−３'（５'−ｕｕ−３'）ジヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載
    のｉＲＮＡ剤。
  8. ２'修飾は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、
    ２’−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される、請求項６または７に記載のｉＲＮＡ剤。
  9. １〜４個の非対合ヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  10. ヌクレオチド突出部は２個または３個の非対合ヌクレオチドを有する、請求項９に記載のｉＲＮＡ剤。
  11. ヌクレオチド突出部はｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖の３’末端にある、請求項９に記載のｉＲＮＡ剤。
  12. コレステロール部分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  13. コレステロール部分はｉＲＮＡ剤のセンス鎖の３’末端にコンジュゲートされている、請求項１２に記載のｉＲＮＡ剤。
  14. 肺の細胞によって取り込まれるように標的設定されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  15. 少なくとも１つの非天然の核酸塩基を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
  16. 非天然の核酸塩基はジフルオロトリル、ニトロインドリル、ニトロピロリルまたはニトロイミダゾリルである、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
  17. 非天然の核酸塩基はジフルオロトリルである、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
  18. 二本鎖オリゴヌクレオチドを構成している２つのオリゴヌクレオチド鎖のうち１つだけが非天然の核酸塩基を含んでいる、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
  19. 二本鎖オリゴヌクレオチドを構成しているオリゴヌクレオチド鎖が両方とも個別に非天然の核酸塩基を含んでいる、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
  20. 部分的にはＡ型インフルエンザウイルスの複製により仲介される病理学的プロセスを備えたヒト対象を治療する方法であって、ｉＲＮＡ剤はセンス鎖とアンチセンス鎖とを含んでなり、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であることを特徴とする、方法。
  21. ｉＲＮＡ剤は、対象の細胞または組織におけるインフルエンザウイルスの複製を低減するのに十分な量で投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 対象はヒトである、請求項２０に記載の方法。
  23. ａ）請求項１〜３のうちいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤と、
    ｂ）薬学的に許容可能な担体と
    を含む医薬組成物。
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