JP2009209107A

JP2009209107A - Method for producing flavan derivative

Info

Publication number: JP2009209107A
Application number: JP2008055433A
Authority: JP
Inventors: Keisuke Suzuki; 鈴木　　啓介; Ken Omori; 建大森; Takeshi Higuchi; 岳樋口
Original assignee: Tokyo Institute of Technology NUC
Current assignee: Tokyo Institute of Technology NUC
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2008-03-05
Publication date: 2009-09-17

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a production method of flavan derivatives which have various substituents and retain their stereochemistry. <P>SOLUTION: The production method of the flavan derivatives includes steps of combining a halogen compound of formula (I) and an alcohol compound of formula (II) to form an epoxide compound of formula (III), carrying out ring opening of its epoxy group to form a sulfoxide compound of formula (IV) and cyclizing the same to form a flavan derivative of formula (V). <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、フラバン誘導体の製造方法に関する。具体的には、種々の置換基を有するフラバン誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a flavan derivative. Specifically, it relates to a method for stereoselectively producing flavan derivatives having various substituents.

近年、茶およびワインに含まれるポリフェノール類が、様々な生理活性を示すことから注目されている。ポリフェノール類の中でも、フラバン−３−オールを母核構造とするフラバン類化合物（たとえば、カテキンなど）は、強い抗酸化作用を示す化合物として古くから知られている。さらに、最近になって、フラバン類化合物が、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、抗虫歯作用、および血圧抑制作用などの重要な生理作用を示すことが明らかにされ、医薬分野への応用が期待されてきている。 In recent years, polyphenols contained in tea and wine are attracting attention because they exhibit various physiological activities. Among polyphenols, flavan compounds (for example, catechin etc.) having flavan-3-ol as a mother nucleus structure have long been known as compounds exhibiting a strong antioxidant action. Furthermore, recently, it has been clarified that flavan compounds exhibit important physiological actions such as antitumor action, antiviral action, anti-cavity action, and antihypertensive action, and application to the pharmaceutical field is expected. It is coming.

フラバン類化合物の生合成経路に関しては、以下に示すカルコンを前駆体とする説が有力である。そして、酸化、還元、転位および／または異性化のような種々の過程が組み合わせられることによって、酸素官能基の数および結合位置の異なる多種多様な類縁体が形成されるものと考えられる。 Regarding the biosynthetic pathway of flavan compounds, the following theory using chalcone as a precursor is promising. It is considered that various analogs having different numbers of oxygen functional groups and bonding positions are formed by combining various processes such as oxidation, reduction, rearrangement and / or isomerization.

しかしながら、フラバン類化合物の構造の類似性のために、天然からの単離・精製によって単一のフラバン類化合物を得ることは困難である。このような状況において、フラバン類化合物の合成が盛んに検討されてきているが、比較的に単純な構造であるにもかかわらず、わずかな合成例が報告されているにすぎない。 However, due to the structural similarity of flavan compounds, it is difficult to obtain a single flavan compound by isolation and purification from nature. In such a situation, synthesis of flavan compounds has been actively studied, but only a few synthesis examples have been reported despite the relatively simple structure.

２位のフェニル基と３位のヒドロキシル基がトランスの関係にあるカテキン型構造については、たとえば、Zaveriらは、カルコン誘導体のカルボニル基の還元および環形成を同時に行い、次いでオレフィンのヒドロホウ素化反応によるガロカテキン誘導体の合成を報告している（非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、オレフィンのヒドロホウ素化反応の立体選択性が芳香環の存在によって支配されるため、２位および３位の相対立体配置を自由に制御できないという課題を残したものである。 For catechin-type structures in which the phenyl group at the 2-position and the hydroxyl group at the 3-position are in a trans relationship, for example, Zaveri et al. Simultaneously reduced the carbonyl group of the chalcone derivative and formed a ring, followed by hydroboration of the olefin Has reported the synthesis of gallocatechin derivatives (see Non-Patent Document 1). However, in this method, since the stereoselectivity of the hydroboration reaction of olefin is governed by the presence of the aromatic ring, there remains a problem that the relative configuration at the 2-position and 3-position cannot be freely controlled.

また、Ferreiraらは、カルコンから誘導される（Ｅ）−オレフィン誘導体に対する不斉ジヒドロキシル化によりフラバン誘導体の３位に相当する不斉中心を導入し、続いて酸性条件下での脱水環化反応を行うフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献２参照）。しかしながら、この方法は、立体化学の制御に関する問題点を有する。すなわち、この方法は、脱水環化反応の立体選択性が高くなく、２種のジアステレオマーを与えるものである。 Ferreira et al. Introduced an asymmetric center corresponding to the 3-position of a flavan derivative by asymmetric dihydroxylation of an (E) -olefin derivative derived from chalcone, followed by dehydration cyclization reaction under acidic conditions. Have reported the synthesis of flavan derivatives (see Non-Patent Document 2). However, this method has problems relating to the control of stereochemistry. That is, this method does not have high stereoselectivity in the dehydration cyclization reaction and gives two diastereomers.

さらに、Hyeung−Geun Parkらは、コーヒー酸およびフロログルシノール誘導体を用いる立体選択的なフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献３参照）。この方法では、コーヒー酸から不斉ジヒドロキシル化など数工程を経て得られるアルデヒド体に対して、リチオ化されたフロログルシノール誘導体をカップリングさせて、必要な炭素骨核を有する中間体を得る。そして、得られた中間体に対して、さらなる変換を施した後に光延反応によってピラン環を形成してフラバン誘導体を得る。この方法では、所望される立体化学を有するフラバン誘導体を得ることができるものの、鍵となるフロログルシノール誘導体のカップリング反応、および光延反応によるピラン環形成の収率に問題点を有し、効率的な方法とは言い難い。 Furthermore, Hyeung-Geun Park et al. Reported the synthesis of a stereoselective flavan derivative using caffeic acid and a phloroglucinol derivative (see Non-Patent Document 3). In this method, lithiated phloroglucinol derivatives are coupled to an aldehyde obtained from caffeic acid through several steps such as asymmetric dihydroxylation to obtain an intermediate having a necessary carbon bone nucleus. . The obtained intermediate is further transformed, and then a pyran ring is formed by Mitsunobu reaction to obtain a flavan derivative. Although this method can provide a flavan derivative having the desired stereochemistry, it has a problem in the yield of pyran ring formation by the Mitsunobu reaction and the coupling reaction of the key phloroglucinol derivative. It is hard to say that it is a simple method.

一方、２位のアリール基と３位のヒドロキシル基がシスの関係にあるエピカテキン型化合物の合成について、菅らは、触媒量のDABCO存在下、Ａサリチルアルデヒドとニトロオレフィン誘導体からBaylis−Hillman反応により、ピラン環を構築した後、Nef反応により対応するケトンへ変換している。最後にＬ−セレクトリド（登録商標）を用いてケトンを立体選択的に還元し、エピカテキン型の立体異性体を得ている（非特許文献４参照）。本合成法は、短工程で目的のフラバン骨格に至ることができるが、環形成の可否はＡ環単位の置換様式に強く依存し、場合によっては反応が進行しないこともある。なお、本法はラセミ体の合成である。 On the other hand, regarding the synthesis of epicatechin type compounds in which the aryl group at the 2nd position and the hydroxyl group at the 3rd position are in a cis relationship, Sakai et al., In the presence of a catalytic amount of DABCO, produced a Baylis-Hillman reaction from A salicylaldehyde and a nitroolefin derivative. After constructing the pyran ring, it is converted to the corresponding ketone by Nef reaction. Finally, the ketone is stereoselectively reduced using L-selectride (registered trademark) to obtain an epicatechin-type stereoisomer (see Non-Patent Document 4). Although this synthesis method can reach the target flavan skeleton in a short process, the possibility of ring formation depends strongly on the substitution mode of the A ring unit, and in some cases, the reaction may not proceed. This method is a racemic synthesis.

また、高橋らは隣接基関与を利用したラクトールの立体選択的還元により、エピカテキン型の骨格を構築している（非特許文献５および６参照）。すなわち、まずアルデヒド（Ｔ−１）とアセトフェノン（Ｔ−２）とから得たカルコン（Ｔ−３）をヒドロキシケトン（Ｔ−４）へと導いた後、ガロイル化し（Ｔ−５）とする。この（Ｔ−５）に、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを作用させＳＥＭ基（２−トリメチルシリルエトキシメチル基）の除去によるラクトールの形成、続く還元的エーテル化によりピラン環を構築し、エピカテキン誘導体（Ｔ−６）を得ている。この際、エステルのカルボニル基が隣接基関与し、還元の立体選択性を制御している。これにより、初めて酸化度を備えたエピカテキン構造の直接的合成が可能になったが、不斉合成に関しては今後の展開を待たねばならない。 Takahashi et al. Constructed an epicatechin-type skeleton by stereoselective reduction of lactol utilizing the participation of adjacent groups (see Non-Patent Documents 5 and 6). That is, chalcone (T-3) obtained from aldehyde (T-1) and acetophenone (T-2) is first led to hydroxyketone (T-4), and then galloylated (T-5). This (T-5) was reacted with triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid to form lactol by removing SEM group (2-trimethylsilylethoxymethyl group), followed by reductive etherification to construct a pyran ring. A catechin derivative (T-6) is obtained. At this time, the carbonyl group of the ester participates in the adjacent group to control the stereoselectivity of the reduction. This enabled the first direct synthesis of an epicatechin structure with a degree of oxidation, but asymmetric synthesis has to wait for further development.

Zaveriら、Organic Letters, 3, pp.843−846 (2001)Zaveri et al., Organic Letters, 3, pp.843-846 (2001) Ferreiraら、Tetrahedron Letters, 38, 3089−3092 (1997)Ferreira et al., Tetrahedron Letters, 38, 3089-3092 (1997) Hyeung−Geun Parkら、Tetrahedron Asymmetry, 13, 715−720 (2002)Hyeung-Geun Park et al., Tetrahedron Asymmetry, 13, 715-720 (2002) 管ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 3095−3098 (2007)Tubo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 3095-3098 (2007) 高橋ら、Synlett, (17), 2827−2829, (2007)Takahashi et al., Synlett, (17), 2827-2829, (2007) 高橋ら、Angew. Chemie, International Edition, 46, 5934−5937 (2007)Takahashi et al., Angew. Chemie, International Edition, 46, 5934-5937 (2007) Zuら、Tetrahedron Asymmetry, 11, pp.2801−2809 (2000)Zu et al., Tetrahedron Asymmetry, 11, pp. 2801-2809 (2000)

本発明の目的は、種々の置換基を有するフラバン誘導体を、その立体化学を制御しつつ効率的に製造する方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing flavan derivatives having various substituents while controlling their stereochemistry.

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１）式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、 The method for producing the flavan derivative of the present invention comprises:
(1) condensing a halogen compound of formula (I) with an alcohol compound of formula (II) to obtain an epoxide compound of formula (III);

（式中、
Ｒは、各出現毎に、Ｈ；アリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ’は、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基を示し、
Ｘは、フッ素、塩素または臭素を示し、
ｎは０〜４の整数を示し、および、
ｍは０〜５の整数を示す） (Where
R represents, for each occurrence, H; an allyl group; an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkyl group optionally substituted with an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group. An aryl group which may be substituted with; or an arylalkyl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group;
R ′ represents an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; or an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. Represents an aryl group,
X represents fluorine, chlorine or bromine;
n represents an integer of 0 to 4, and
m represents an integer of 0 to 5)

（２）式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程と、 (2) opening the epoxy group of the epoxide compound of formula (III) to obtain a sulfoxide compound of formula (IV);

（式中、
Ｒ、Ｒ’、ｎおよびｍは、前述の通りであり、
Ｑは、Ｈ；シリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｚは、塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す） (Where
R, R ′, n and m are as described above,
Q is H; a silyl group; an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. An aryl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group;
Z represents chlorine, bromine, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group)

（３）式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と (3) cyclizing the sulfoxide compound of formula (IV) to obtain a flavan derivative of formula (V);

（式中、Ｒ、Ｑ、ｍおよびｎは、前述の通りである）
を含むことを特徴とする。ここで、１位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ２位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。また、２位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ３位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。 (Wherein R, Q, m and n are as described above)
It is characterized by including. Here, by using an alcohol compound of the formula (II) in which the 1-position is in the (R) or (S) configuration, a flavan derivative of the formula (V) in which the 2-position is in the (R) or (S) configuration is obtained, respectively. Can do. Also, by using an alcohol compound of formula (II) in which the 2-position is in the (R) or (S) configuration, a flavan derivative of formula (V) in which the 3-position is in the (R) or (S) configuration can be obtained, respectively. it can.

以上のような構成を採る本発明の製造方法は、種々の置換基および立体化学を有するフラバン誘導体を、効率よく製造することが可能である。また、本発明の製造方法は高い立体選択性を有し、出発物質として用いる式（II）のアルコール化合物の１位および２位の立体化学を制御することによって、得られる式（Ｖ）のフラバン誘導体の立体化学を制御することができる。得られたフラバン誘導体は、多様な生理作用を有することが期待され、医薬品、健康維持食品、化粧品またはそれらの前駆体として有用である。 The production method of the present invention having the above-described structure can efficiently produce flavan derivatives having various substituents and stereochemistry. In addition, the production method of the present invention has high stereoselectivity, and is obtained by controlling the stereochemistry at the 1-position and 2-position of the alcohol compound of the formula (II) used as a starting material. The stereochemistry of the derivative can be controlled. The obtained flavan derivatives are expected to have various physiological effects, and are useful as pharmaceuticals, health maintenance foods, cosmetics, or precursors thereof.

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、必要な炭素−炭素結合をすべて形成した後に炭素−酸素結合を形成する環化を行う非特許文献１〜３および５に報告されている方法、および必要な炭素−炭素結合および炭素−酸素結合を同時に形成する非特許文献４に報告されている方法とは異なり、最初の段階で炭素−酸素結合を形成し、次いで炭素−炭素結合を形成する環化を行う方法である。すなわち、本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１）式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
（２）式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程と、
（３）式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
を含む。 The method for producing the flavan derivative of the present invention includes a method reported in Non-Patent Documents 1 to 3 and 5 in which cyclization to form a carbon-oxygen bond is performed after all necessary carbon-carbon bonds are formed, and Unlike the method reported in Non-Patent Document 4 in which a carbon-carbon bond and a carbon-oxygen bond are simultaneously formed, a cyclization in which a carbon-oxygen bond is formed in the first stage and then a carbon-carbon bond is performed. How to do it. That is, the method for producing the flavan derivative of the present invention comprises:
(1) condensing a halogen compound of formula (I) with an alcohol compound of formula (II) to obtain an epoxide compound of formula (III);
(2) opening the epoxy group of the epoxide compound of formula (III) to obtain a sulfoxide compound of formula (IV);
(3) cyclizing the sulfoxide compound of formula (IV) to obtain a flavan derivative of formula (V).

式中、ｎは０〜４の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示す。 In the formula, n represents an integer of 0 to 4, and m represents an integer of 0 to 5.

Ｒは、各出現毎に、Ｈ；アリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示す。複数のＲが存在する場合、それらは同一であっても、異なるものであってもよい。 R represents, for each occurrence, H; an allyl group; an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkyl group optionally substituted with an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group. Or an arylalkyl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. When a plurality of R are present, they may be the same or different.

Ｒ’は、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基を示す。 R ′ represents an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; or an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. An aryl group is shown.

Ｑは、Ｈ；シリル基；；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示す。用いることができるシリル基は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリｎ−プロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリｎ−ブチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル基などを含む。 Q is H; a silyl group; an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. Or an arylalkyl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; The silyl group that can be used is trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tri-n-propylsilyl group, triisopropylsilyl group, tri-n-butylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triphenylsilyl. Group, tribenzylsilyl group and the like.

Ｒ、Ｒ’およびＱの定義における「アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、およびそれらの異性体などを含む。 In the definition of R, R ′ and Q, “an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, an alkyl group optionally substituted with an alkoxycarbonyl group” means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group. Group, octyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group, methylthiomethyl group, methylthioethyl group, acetoxymethyl group, acetoxyethyl group, acetoxybutyl group, methoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylmethyl Groups, ethoxycarbonylethyl groups, and isomers thereof.

Ｒ、Ｒ’およびＱの定義における「アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基」は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、クメニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、アセトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、およびそれらの異性体などを含む。 In the definition of R, R ′ and Q, “an aryl group optionally substituted with an alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group” means a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a fluorenyl group. Group, tolyl group, xylyl group, mesityl group, cumenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, methylthiophenyl group, ethylthiophenyl group, acetoxyphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, and isomers thereof Etc.

ＲおよびＱの定義における「アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基」は、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、トリルメチル基、トリルエチル基、キシリルメチル基、キシリルエチル基、メシチルメチル基、メシチルエチル基、クメニルメチル基、クメニルエチル基、メトキシフェニルメチル（アニシル）基、エトキシフェニルメチル基、メチルチオフェニルメチル基、エチルチオフェニルメチル基、アセトキシフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニルメチル基、エトキシカルボニルフェニルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。 “Arylalkyl group optionally substituted with alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group” in the definition of R and Q is benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, tolylmethyl group, tolylethyl group. Group, xylylmethyl group, xylylethyl group, mesitylmethyl group, mesitylethyl group, cumenylmethyl group, cumenylethyl group, methoxyphenylmethyl (anisyl) group, ethoxyphenylmethyl group, methylthiophenylmethyl group, ethylthiophenylmethyl group, acetoxyphenylmethyl group, methoxy A carbonylphenylmethyl group, an ethoxycarbonylphenylmethyl group, and isomers thereof;

Ｘは、フッ素、塩素または臭素を示す。Ｚは、塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す。用いることができるアルキルスルホニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを含む。用いることができるアリールスルホニルオキシ基は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基などを含む。 X represents fluorine, chlorine or bromine. Z represents chlorine, bromine, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group. Alkylsulfonyloxy groups that can be used include methanesulfonyloxy groups, ethanesulfonyloxy groups, propanesulfonyloxy groups, trifluoromethanesulfonyloxy groups, and the like. The arylsulfonyloxy group that can be used includes a benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a naphthalenesulfonyloxy group, and the like.

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、所定の立体化学を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を立体特異的に製造することができる。たとえば、以下に示すように、（１Ｒ，２Ｒ）の立体配置を有する式（IIａ）のアルコール化合物を用いることによって、（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を有する式（Ｖａ）のフラバン誘導体を得ることができる。したがって、本発明の方法によれば、特定の立体配置を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、所望の立体配置を有する式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。なお、式（Ｉ）のハロゲン化合物は、スルホキシド部分に関するキラリティーを有し、それによって式（III）および式（IV）の化合物はジアステレオマー混合物となる。本発明の製造方法においては、ジアステレオマーを分離してもよいし、ジアステレオマー混合物を用いてもよい。 The method for producing a flavan derivative of the present invention can stereospecifically produce a flavan derivative of formula (V) using an alcohol compound of formula (II) having a predetermined stereochemistry. For example, as shown below, by using an alcohol compound of the formula (IIa) having the (1R, 2R) configuration, a flavan derivative of the formula (Va) having the (2R, 3R) configuration is obtained. Can do. Therefore, according to the method of the present invention, a flavan derivative of the formula (V) having a desired configuration can be obtained using an alcohol compound of the formula (II) having a specific configuration. The halogen compound of formula (I) has chirality with respect to the sulfoxide moiety, whereby the compounds of formula (III) and formula (IV) become a diastereomeric mixture. In the production method of the present invention, diastereomers may be separated or a mixture of diastereomers may be used.

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第１の工程（１）は、式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程である。 The first step (1) of the method for producing a flavan derivative of the present invention is a step of condensing a halogen compound of formula (I) and an alcohol compound of formula (II) to obtain an epoxide compound of formula (III). It is.

式（Ｉ）のハロゲン化合物は、市販のポリハロゲン化ベンゼン類を用いて当該技術において知られている任意の方法で調製することができる。また、式（II）のアルコール化合物は、たとえばGuらの方法にしたがってベンズアルデヒド誘導体から立体選択的に調製することができる（非特許文献７参照）。なお、最終的にＲ＝Ｈのフラバン誘導体（Ｖ）が所望される場合には、穏和な条件で脱保護が可能な保護基（たとえば、Ｒ＝ベンジル基など）を有する式（Ｉ）および式（II）の化合物を用いることが望ましい。 The halogen compounds of formula (I) can be prepared by any method known in the art using commercially available polyhalogenated benzenes. In addition, the alcohol compound of the formula (II) can be stereoselectively prepared from a benzaldehyde derivative according to, for example, the method of Gu et al. (See Non-Patent Document 7). In addition, when a flavan derivative (V) of R = H is finally desired, the formula (I) and the formula having a protecting group (for example, R = benzyl group) that can be deprotected under mild conditions. It is desirable to use the compound (II).

工程（１）は、塩基の存在下、式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを反応させることによって実施してもよい。用いることができる塩基は、式（II）のアルコール化合物をアルコラート化するのに十分な塩基性を有する化合物であり、金属水素化物、有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物、有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物などを含み、好ましくは、金属水素化物、有機Ｌｉ化合物、または有機Ｍｇ化合物を含み、より好ましくは金属水素化物、または有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含む。金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いることができる。有機Ｌｉ化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム（異性体を含む）、フェニルリチウムなどを用いることができる。有機Ｍｇ化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムブロミド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムヨージド（異性体を含む）、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機Ｌｉ化合物と有機Ｍｇ化合物とから調製される有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウムから調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Ｍｅ₃ＭｇＬｉ）、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Ｂｕ₃ＭｇＬｉ）、フェニルマグネシウムブロミドとフェニルリチウムから調製されるトリフェニルマグネシウムリチウム（Ｐｈ₃ＭｇＬｉ）などを用いることができる。 Step (1) may be carried out by reacting the halogen compound of formula (I) with the alcohol compound of formula (II) in the presence of a base. Bases that can be used are compounds having sufficient basicity to alcoholate the alcohol compound of formula (II), including metal hydrides, organic Li compounds, organic Mg compounds, organic Li-Mg compounds, and the like. Preferably, it contains a metal hydride, an organic Li compound, or an organic Mg compound, and more preferably contains a metal hydride or an organic Li-Mg compound. As the metal hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like can be used. As the organic Li compound, methyl lithium, ethyl lithium, butyl lithium (including isomers), phenyl lithium and the like can be used. Examples of organic Mg compounds include methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, butylmagnesium bromide (including isomers), butylmagnesium chloride (including isomers), butylmagnesium iodide (including isomers), Phenyl magnesium bromide, phenyl magnesium chloride, phenyl magnesium iodide and the like can be used. Alternatively, as an organic Li-Mg compound prepared from an organic Li compound and an organic Mg compound, for example, trimethyl magnesium lithium (Me ₃ MgLi) prepared from methyl magnesium bromide and methyl lithium, butyl magnesium bromide and butyl lithium Tributylmagnesium lithium (Bu ₃ MgLi) prepared from the above, triphenylmagnesium lithium (Ph ₃ MgLi) prepared from phenylmagnesium bromide and phenyllithium, and the like can be used.

工程（１）は、非プロトン性溶媒中、−２０〜６０℃の温度において実施することができる。用いることができる非プロトン性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類を含む。式（II）のアルコール化合物をアルコラート化を促進するために、工程（１）の反応混合物に対して、非プロトン性極性溶媒（ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）など）を添加してもよい。 Step (1) can be carried out in an aprotic solvent at a temperature of -20 to 60 ° C. Examples of aprotic solvents that can be used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, and amides such as N, N-dimethylformamide. Including. In order to promote alcoholation of the alcohol compound of the formula (II), the reaction mixture of step (1) is mixed with an aprotic polar solvent (hexamethylphosphoramide (HMPA), 1,3-dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU) etc.) may be added.

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第２の工程（２）は、式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程である。 The second step (2) of the method for producing a flavan derivative of the present invention is a step of obtaining a sulfoxide compound of the formula (IV) by opening the epoxy group of the epoxide compound of the formula (III).

工程（２）は、プロトン酸またはルイス酸の存在下、求核反応剤を作用させることによって実施することができる。ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩなどの金属ハロゲン化物を求核反応剤として用いて、Ｘ＝ハロゲンの化合物（IV）を得ることができる。ここで、Ｌｉ₂ＮｉＢｒ₄（ＬｉＢｒおよびＮｉＢｒ₂から調製できる）などのような求核剤およびルイス酸の両方として機能する反応剤を用いて工程（２）を実施してもよい。 Step (2) can be carried out by allowing a nucleophilic reactant to act in the presence of a protonic acid or a Lewis acid. A metal halide such as LiCl, LiBr, or LiI can be used as a nucleophilic reagent to obtain a compound (IV) where X = halogen. Here, step (2) may be carried out using a nucleophile such as Li ₂ NiBr ₄ (which can be prepared from LiBr and NiBr ₂ ) and a reagent that functions as both a Lewis acid.

あるいはまた、水を求核剤として用いてＸ＝ＯＨの化合物（IV）を調製し、その後第１級ヒドロキシル基のみを選択的にスルホニル化してＸ＝アルキルスルホニルオキシ基またはＸ＝アリールスルホニルオキシ基の化合物（IV）を得ることができる。第１級ヒドロキシル基の選択的スルホニル化は、当該技術において知られている任意の方法を用いて達成することができる。 Alternatively, a compound (IV) where X = OH is prepared using water as a nucleophile, and then only the primary hydroxyl group is selectively sulfonylated to give X = alkylsulfonyloxy group or X = arylsulfonyloxy group Compound (IV) can be obtained. Selective sulfonylation of the primary hydroxyl group can be accomplished using any method known in the art.

工程（２）におけるエポキシ基の開環は、望ましくは、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、グライム類など）、含ハロゲン炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）または非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）の溶液中、０〜３０℃の温度で実施することができる。 The ring opening of the epoxy group in step (2) is preferably an ether solvent (tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, glymes, etc.), a halogen-containing hydrocarbon solvent (dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) Or it can implement at the temperature of 0-30 degreeC in the solution of an aprotic polar solvent (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.).

エポキシ基の開環によって形成される第２級ヒドロキシル基（Ｑ＝Ｈ）を、種々の方法で保護することが引き続く工程（３）を実施する上で望ましい。たとえば、弱塩基の存在下で種々のシリル化剤を作用させることによって、Ｑ＝シリル基の化合物（IV）を得ることができる。あるいはまた、当該技術において知られている任意の方法によって、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をＱとして導入することができる。 In order to carry out the subsequent step (3), it is desirable to protect the secondary hydroxyl group (Q = H) formed by the ring opening of the epoxy group by various methods. For example, by reacting various silylating agents in the presence of a weak base, a compound (IV) having Q = silyl group can be obtained. Alternatively, an optionally substituted alkyl group, aryl group or arylalkyl group can be introduced as Q by any method known in the art.

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第３の工程（３）は、式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程である。 The third step (3) of the method for producing a flavan derivative of the present invention is a step of cyclizing the sulfoxide compound of formula (IV) to obtain a flavan derivative of formula (V).

工程（３）は、式（IV）のスルホキシド化合物に対して有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。用いることができる有機金属化合物は、有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物、有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物、有機銅化合物などを含み、好ましくは有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物または有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含み、より好ましくは有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含む。有機Ｌｉ化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム（異性体を含む）、フェニルリチウムなどを用いることができる。有機Ｍｇ化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムブロミド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムヨージド（異性体を含む）、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機Ｌｉ化合物と有機Ｍｇ化合物とから調製される有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウムから調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Ｍｅ₃ＭｇＬｉ）、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Ｂｕ₃ＭｇＬｉ）、フェニルマグネシウムブロミドとフェニルリチウムから調製されるトリフェニルマグネシウムリチウム（Ｐｈ₃ＭｇＬｉ）などを用いることができる。 Step (3) can be carried out by allowing an organometallic compound to act on the sulfoxide compound of formula (IV). Organometallic compounds that can be used include organic Li compounds, organic Mg compounds, organic Li-Mg compounds, organic copper compounds, etc., preferably organic Li compounds, organic Mg compounds, or organic Li-Mg compounds, and more preferably Includes an organic Li-Mg compound. As the organic Li compound, methyl lithium, ethyl lithium, butyl lithium (including isomers), phenyl lithium and the like can be used. Examples of organic Mg compounds include methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, butylmagnesium bromide (including isomers), butylmagnesium chloride (including isomers), butylmagnesium iodide (including isomers), Phenyl magnesium bromide, phenyl magnesium chloride, phenyl magnesium iodide and the like can be used. Alternatively, as an organic Li-Mg compound prepared from an organic Li compound and an organic Mg compound, for example, trimethyl magnesium lithium (Me ₃ MgLi) prepared from methyl magnesium bromide and methyl lithium, butyl magnesium bromide and butyl lithium Tributylmagnesium lithium (Bu ₃ MgLi) prepared from the above, triphenylmagnesium lithium (Ph ₃ MgLi) prepared from phenylmagnesium bromide and phenyllithium, and the like can be used.

工程（３）は、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）中の式（IV）のスルホキシド化合物の溶液に対して、−１００〜−２０℃の温度において、有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。ここで、溶液中に非プロトン性極性溶媒（ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）など）を混合して、ヨウ素−金属交換を促進してもよい。また、必要に応じて、有機金属化合物の投入後に反応混合物を昇温（たとえば０℃まで）させて、環化反応を促進させることができる。 In step (3), an organic metal is used at a temperature of −100 to −20 ° C. with respect to a solution of the sulfoxide compound of formula (IV) in an ether solvent (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc.). It can be carried out by acting a compound. Here, an aprotic polar solvent (hexamethyl phosphoramide (HMPA), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), etc.) is mixed in the solution. Thus, iodine-metal exchange may be promoted. If necessary, the cyclization reaction can be promoted by raising the temperature of the reaction mixture (for example, up to 0 ° C.) after adding the organometallic compound.

さらに、当該技術に知られている任意の方法によって、得られた式（Ｖ）のフラバン誘導体の置換基を変化させることができる。たとえば、Ｑ＝シリル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体に対して、フッ素イオンまたは酸を作用させてシリル基を除去し、Ｑ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。あるいはまた、Ｒ＝ベンジル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体を加水素分解することによって、Ｒ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。 Furthermore, the substituent of the resulting flavan derivative of formula (V) can be changed by any method known in the art. For example, a flavan derivative of the formula (V) in which Q = H can be obtained by removing a silyl group by allowing a fluorine ion or an acid to act on a flavan derivative of the formula (V) in which Q = silyl group. Alternatively, a flavan derivative of formula (V) with R = H can be obtained by hydrogenolysis of a flavan derivative of formula (V) with R = benzyl.

（工程１）
１，３，５−トリフルオロベンゼン(５．０３ｇ，３８．０ｍｍｏｌ)をエーテル１３３ｍＬに溶解し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下、−７８℃に冷却した。溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液２４．２ｍＬ(１．６５Ｍ，４０．０ｍｍｏｌ)を滴下し、−７８℃で撹拌した。２時間後にＳ−フェニルベンゼンチオスルホナート(１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ)のエーテル溶液を滴下し、さらに３０分間にわたって−７８℃で撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。水層をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧下蒸留精製し(９７℃，０．３ｔｏｒｒ（約４０Ｐａ）)、７．６２ｇのスルフィド誘導体（収率８４％）を無色の液体として得た。さらに、蒸留精製後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）、で分離し、３２９ｍｇのスルフィド誘導体（収率３％）を無色の液体として得た。合計収率は８７％であった。 (Process 1)
1,3,5-trifluorobenzene (5.03 g, 38.0 mmol) was dissolved in 133 mL of ether, and the resulting solution was cooled to −78 ° C. under an argon gas atmosphere. To the solution, 24.2 mL (1.65 M, 40.0 mmol) of a hexane solution of n-BuLi was added dropwise and stirred at -78 ° C. After 2 hours, an ether solution of S-phenylbenzenethiosulfonate (10.0 g, 40.0 mmol) was added dropwise, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 30 minutes. Then, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added and reaction was stopped. The aqueous layer was extracted three times with ether, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by distillation under reduced pressure (97 ° C., 0.3 torr (about 40 Pa)) to obtain 7.62 g of a sulfide derivative (yield 84%) as a colorless liquid. Further, the residue after distillation purification was separated by silica gel chromatography (n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 20/1) to obtain 329 mg of a sulfide derivative (yield 3%) as a colorless liquid. The total yield was 87%.

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−アセトン） δ 7.08-7.20 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 100.5-101.1 (m, 2C), 106.1 (dt, J_C,F = 23.1, 4.9 Hz), 128.9, 134.7, 163.48 (ddd, 2C, J_C,F = 250, 36.3, 14.8 Hz ), 163.51 (dt, 1C, J_C,F = 249, 14.8 Hz)；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 1620, 1600, 1580, 1460, 1430, 1120, 1020ｃｍ^-1；
元素分析計算値（C₁₂H₇F₃S）：C, 59.99; H, 2.94; S, 13.35
実測値：C, 59.78; H, 3.13; S, 13.37． ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -acetone) δ 7.08-7.20 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 100.5-101.1 (m, 2C), 106.1 (dt, J _{C, F} = 23.1, 4.9 Hz), 128.9, 134.7, 163.48 (ddd, 2C, J _{C, F} = 250 , 36.3, 14.8 Hz), 163.51 (dt, 1C, J _{C, F} = 249, 14.8 Hz);
IR (neat) 3050, 1620, 1600, 1580, 1460, 1430, 1120, 1020 cm ^-1 ;
Elemental analysis Calculated (C ₁₂ H ₇ F ₃ S): C, 59.99; H, 2.94; S, 13.35
Found: C, 59.78; H, 3.13; S, 13.37.

（工程２）
工程１で得られたスルフィド誘導体（４．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３１ｍＬへ溶解させた。別途、アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（６３％，１．７１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４１．０ｍＬに加えて懸濁液を得た。懸濁液を０℃に冷却し、続いてベンジルアルコール（４．４６ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応混合液を、０℃に冷却したスルフィド誘導体溶液に滴下し、そのまま撹拌した。２時間後に、反応混合液を氷浴へ注ぎ込み、反応を停止した。水層をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離し、６．５３ｇのジベンジルオキシ体を位置異性体の混合物（比率約１０：１）として得た。得られた混合物をそのまま（工程３）に用いた。 (Process 2)
The sulfide derivative (4.00 g, 15.6 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in 31 mL of DMF. Separately, sodium hydride (63%, 1.71 g, 44.9 mmol) was added to 41.0 mL of DMF under an argon gas atmosphere to obtain a suspension. The suspension was cooled to 0 ° C., followed by dropwise addition of benzyl alcohol (4.46 g, 41.2 mmol) and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to the sulfide derivative solution cooled to 0 ° C. and stirred as it was. After 2 hours, the reaction mixture was poured into an ice bath to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ether, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1), and 6.53 g of the dibenzyloxy compound was converted to a mixture of regioisomers (ratio about 10: 1). ). The resulting mixture was used as such (step 3).

（工程３）
アルゴンガス雰囲気下、（工程２）で得られたベンジルオキシ体（位置異性体混合物）６．００ｇを塩化メチレン４８．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、ｍＣＰＢＡ（鉱油中６５％３．０６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたる撹拌後、０℃下、ｍＣＰＢＡ（６５％３８．２ｍｇ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる２０分にわたる撹拌後、ｍＣＰＢＡ（６５％１９．１ｍｇ，７２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。２０分にわたる撹拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：２→７：３）で分離し、５．２７ｇ（２段階収率８５%）の化合物（Ｉ−１）およびその位置異性体５０１ｍｇ（２段階収率８．１%）を白色の固体として得た。 (Process 3)
Under an argon gas atmosphere, 6.00 g of the benzyloxy compound (regioisomer mixture) obtained in (Step 2) was dissolved in 48.0 mL of methylene chloride and cooled to 0 ° C., and then mCPBA (65% in mineral oil) was added to the reaction mixture. 3.06 g, 11.5 mmol) was added. After stirring for 20 minutes, mCPBA (65% 38.2 mg, 144 mmol) was added at 0 ° C. After an additional 20 minutes of stirring, more mCPBA (65% 19.1 mg, 72 mmol) was added. After stirring for 20 minutes, 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 8: 2 → 7: 3), and 5.27 g (two-stage yield 85%) of compound (I-1) and its positional isomer 501 mg ( A two-stage yield 8.1%) was obtained as a white solid.

融点８８〜８９℃；
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 4.96 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.09 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.29-6.35 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 11H), 7.56-7.59 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 70.6, 70.9, 95.5 (d, 1C, J = 26.4 Hz), 97.1 (d, 1C, J = 3.3 Hz), 113.7 (d, 1C, J = 15.7 Hz), 124.2, 127.1, 127.4, 128.0, 128.3, 128.4, 128.6, 129.5, 135.2, 135.3, 144.2, 159.0 (d, 1C, J = 8.3 Hz), 163.2, (d, 1C, J = 251 Hz), 163.5, (d, 1C, J = 14 Hz)；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 3000, 2925, 2850, 2225, 1940, 1870, 1800, 1600, 1570, 1430, 1330, 1250, 1080ｃｍ^-1；
元素分析計算値（C₂₆H₂₁FO₃S）：C, 72.20; H, 4.89; S, 7.41
実測値：C, 72.42; H, 4.96; S, 7.25． Melting point 88-89 ° C;
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.96 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.09 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.29-6.35 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 11H), 7.56-7.59 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 70.6, 70.9, 95.5 (d, 1C, J = 26.4 Hz), 97.1 (d, 1C, J = 3.3 Hz), 113.7 (d, 1C, J = 15.7 Hz), 124.2, 127.1, 127.4, 128.0, 128.3, 128.4, 128.6, 129.5, 135.2, 135.3, 144.2, 159.0 (d, 1C, J = 8.3 Hz), 163.2, (d, 1C, J = 251 Hz), 163.5, ( d, 1C, J = 14 Hz);
IR (neat) 3050, 3000, 2925, 2850, 2225, 1940, 1870, 1800, 1600, 1570, 1430, 1330, 1250, 1080 cm ^-1 ;
Elemental analysis Calculated (C ₂₆ H ₂₁ FO ₃ S): C, 72.20; H, 4.89; S, 7.41
Found: C, 72.42; H, 4.96; S, 7.25.

（工程４）
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，５９．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、続いてトルエン（１．０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（０．２５ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。懸濁液に対して、工程（３）で得られた化合物（Ｉ−１）（８９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物に対して、化合物（II−１）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）およびＤＭＰＵ（０．１５ｍＬ）溶液を室温で添加し、１５時間にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で分離し、３５６ｍｇ（収率３９%）の低極性成分および３３９ｍｇ（収率３７％）の高極性成分を無色の液体として得た。低極性成分および高極性成分は、スルホキシド部分の立体化学に基づく化合物（III−１）のジアステレオマーである。本実施例では、両ジアステレオマーのそれぞれを分離して、以下の工程５〜７を実施した。 (Process 4)
Under an argon gas atmosphere, sodium hydride (60%, 59.0 mg, 1.56 mmol) was washed with hexane, followed by addition of toluene (1.0 mL) and DMPU (0.25 mL) to obtain a suspension. . To the suspension, compound (I-1) (898 mg, 2.07 mmol) obtained in step (3) was added at room temperature. To the reaction mixture, a solution of compound (II-1) (500 mg, 1.04 mmol) in toluene (0.6 mL) and DMPU (0.15 mL) was added at room temperature and stirred for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1), and 356 mg (yield 39%) of low polar component and 339 mg (yield 37%) of high polar component Was obtained as a colorless liquid. The low polarity component and the high polarity component are diastereomers of the compound (III-1) based on the stereochemistry of the sulfoxide moiety. In this example, both diastereomers were separated and the following steps 5 to 7 were performed.

（III−１）低極性成分
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 2.38 (dd, 1H, J = 4.4, 2.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 4.4, 4.4 Hz), 3.02 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.80-5.15 (m, 11H), 5.98 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.79 (s, 2H), 7.20-7.44 (m, 28H), 7.56-7.59 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 44.4, 54.2, 70.2, 70.6, 71.0, 74.9, 81.4, 93.7, 94.5, 106.2, 113.8, 124.2, 127.0, 127.37, 127.40, 127.55, 127.58, 127.8, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 131.3, 135.6, 135.7, 136.8, 137.7, 138.3, 145.4, 152.7, 158.5, 159.8, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580,1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100ｃｍ^-1；
［α］_D ²² +11.7 (c 1.05, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₅₆H₄₈O₈S）：C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
実測値：C, 76.64; H, 5.71; S, 3.39． (III-1) Low polarity component
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.38 (dd, 1H, J = 4.4, 2.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 4.4, 4.4 Hz), 3.02 (m, 1H), 4.70 (d, 1H , J = 5.6 Hz), 4.80-5.15 (m, 11H), 5.98 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.79 (s, 2H), 7.20-7.44 (m, 28H), 7.56-7.59 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 44.4, 54.2, 70.2, 70.6, 71.0, 74.9, 81.4, 93.7, 94.5, 106.2, 113.8, 124.2, 127.0, 127.37, 127.40, 127.55, 127.58, 127.8, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 131.3, 135.6, 135.7, 136.8, 137.7, 138.3, 145.4, 152.7, 158.5, 159.8, 163.4;
IR (neat) 3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580,1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100 cm ^-1 ;
[Α] _D ²² +11.7 (c 1.05, CHCl ₃ );
Elemental analysis Calculated (C ₅₆ H ₄₈ O ₈ S): C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
Found: C, 76.64; H, 5.71; S, 3.39.

（III−１）高極性成分
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 2.75 (dd, 1H, J = 4.8, 4.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 4.8, 2.4 Hz), 3.32(m, 1H), 4.76-5.15 (m, 11H), 5.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.40 (s, 2H), 7.21-7.41 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 44.8, 54.7, 70.2, 70.7, 71.3, 75.1, 81.9, 94.1, 94.8, 106.0, 114.0, 124.5, 127.1, 127.5, 127.66, 127.69, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6,128.9, 131.7, 135.7, 135.8, 136.7, 137.7, 138.5, 145.2, 152.9, 159.1, 159.8, 163.3；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580, 1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100, 1050ｃｍ^-1；
［α］_D ²² +117 (c 0.960, CHCl3)；
元素分析計算値（C₅₆H₄₈O₈S）：C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
実測値：C, 76.58; H, 5.76; S, 3.74． (III-1) High polarity component
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.75 (dd, 1H, J = 4.8, 4.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 4.8, 2.4 Hz), 3.32 (m, 1H), 4.76-5.15 (m , 11H), 5.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.40 (s, 2H), 7.21-7.41 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 44.8, 54.7, 70.2, 70.7, 71.3, 75.1, 81.9, 94.1, 94.8, 106.0, 114.0, 124.5, 127.1, 127.5, 127.66, 127.69, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6, 128.9, 131.7, 135.7, 135.8, 136.7, 137.7, 138.5, 145.2, 152.9, 159.1, 159.8, 163.3;
IR (neat) 3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580, 1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100, 1050 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²² +117 (c 0.960, CHCl 3);
Elemental analysis Calculated (C ₅₆ H ₄₈ O ₈ S): C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
Found: C, 76.58; H, 5.76; S, 3.74.

（工程５ａ）
工程（４）で得られた化合物（III−１）低極性成分（２６２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、Ｌｉ₂ＮｉＢｒ₄溶液（約０．４ＭＴＨＦ溶液、１．１１ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、２８８ｍｇ（定量的）の化合物（VI−１ａ）を得た。 (Step 5a)
Li ₂ NiBr ₄ solution (about 0.4 M) at 0 ° C. with respect to a THF (3.0 mL) solution of the compound (III-1) low polarity component (262 mg, 0.297 mmol) obtained in the step (4). THF solution, 1.11 mL, 0.446 mmol) was added and stirred for 6 hours. Phosphate buffer (pH = 7) was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 288 mg (quantitative) of compound (VI-1a).

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 2.87 (dd, 1H, J =10.4, 6.4 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.76 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.96-5.13 (m, 8H), 5.16 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (s, 2H), 7.21-7.49 (m, 28H), 7.57-7.59 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 33.6, 70.35, 70.8, 70.9, 74.5, 74.9, 106.5, 112.3, 124.0, 126.9, 127.4, 127.50, 127.55, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 129.4, 131.4, 135.4, 135.6, 136.8, 137.8, 138.1, 146.0, 152.7, 157.8, 159.7, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3350, 3050, 3000, 2900, 1950, 1880, 1800, 1580, 1430, 1160, 1110ｃｍ^-1；
［α］_D ²² +17.8 (c 1.18, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₅₆H₄₉BrO₈S）：C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
実測値：C, 69.69; H, 5.25; S, 3.31． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.87 (dd, 1H, J = 10.4, 6.4 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.76 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.96-5.13 (m, 8H), 5.16 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (s, 2H), 7.21-7.49 (m, 28H), 7.57-7.59 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 33.6, 70.35, 70.8, 70.9, 74.5, 74.9, 106.5, 112.3, 124.0, 126.9, 127.4, 127.50, 127.55, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 129.4, 131.4, 135.4, 135.6, 136.8, 137.8, 138.1, 146.0, 152.7, 157.8, 159.7, 163.4;
IR (neat) 3350, 3050, 3000, 2900, 1950, 1880, 1800, 1580, 1430, 1160, 1110 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²² +17.8 (c 1.18, CHCl ₃ );
Elemental analysis Calculated (C ₅₆ H ₄₉ BrO ₈ S): C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
Found: C, 69.69; H, 5.25; S, 3.31.

（工程５ｂ）
工程（４）で得られた化合物（III−１）高極性成分（１８４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、Ｌｉ₂ＮｉＢｒ₄溶液（約０．４ＭＴＨＦ溶液、０．６７９ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、１８０ｍｇ（収率９１％）の化合物（VI−１ａ）を得た。 (Step 5b)
Li ₂ NiBr ₄ solution (about 0.4 M) at 0 ° C. against a solution of compound (III-1) high polarity component (184 mg, 0.209 mmol) obtained in step (4) in THF (2.0 mL). THF solution, 0.679 mL, 0.272 mmol) was added and stirred for 6 hours. Phosphate buffer (pH = 7) was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 180 mg (yield 91%) of compound (VI-1a).

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 2.90 (dd, 1H, J =10.4, 2.8 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 7H), 4.95 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.21 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 34.4, 70.2, 71.0, 71.1, 73.6, 74.9, 85.7, 93.3, 95.2, 105.1, 112.7, 124.2, 126.95, 127.44, 127.5, 127.6, 127.88, 127.94, 128.1, 128.22, 128.30, 128.33, 128.4, 128.6, 129.0, 132.2, 135.4, 135.7, 136.3, 137.5, 138.4, 145.5, 152.8, 159.7 160.0, 163.9；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3260, 3050, 3010, 2960, 2850, 1945, 1870, 1800, 1590, 1490, 1450, 1425, 1450, 1420, 1360, 1330, 1230, 1160, 1130, 1020ｃｍ^-1；
［α］_D ²² +143 (c 1.14, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₅₆H₄₉BrO₈S）：C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
実測値：C, 69.68; H, 5.14; S, 3.53． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.90 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 7H), 4.95 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.21 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 34.4, 70.2, 71.0, 71.1, 73.6, 74.9, 85.7, 93.3, 95.2, 105.1, 112.7, 124.2, 126.95, 127.44, 127.5, 127.6, 127.88, 127.94, 128.1, 128.22, 128.30, 128.33, 128.4, 128.6, 129.0, 132.2, 135.4, 135.7, 136.3, 137.5, 138.4, 145.5, 152.8, 159.7 160.0, 163.9;
IR (neat) 3260, 3050, 3010, 2960, 2850, 1945, 1870, 1800, 1590, 1490, 1450, 1425, 1450, 1420, 1360, 1330, 1230, 1160, 1130, 1020 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²² +143 (c 1.14, CHCl ₃ );
Elemental analysis Calculated (C ₅₆ H ₄₉ BrO ₈ S): C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
Found: C, 69.68; H, 5.14; S, 3.53.

（工程６ａ）
工程（５ａ）で得られた化合物（IV−１ａ）（１９５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６６．４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、トリエチルシリルトリフルオロメチルスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ、８０．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してジエチルアミンを加え、反応を停止した。水層を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離し、２１３ｍｇ（収率９７％）の化合物（VI−１ｂ）を得た。 (Step 6a)
To a solution of compound (IV-1a) (195 mg, 0.203 mmol) obtained in step (5a) and 2,6-lutidine (66.4 mg, 0.609 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (2.0 mL) At 0 ° C., triethylsilyl trifluoromethylsulfonate (TESOTf, 80.5 mg, 0.305 mmol) was added and stirred for 1 hour. Diethylamine was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was diluted with 5% aqueous citric acid solution and extracted three times with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 213 mg (yield 97%) of compound (VI-1b).

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 0.46-0.61 (m, 6H), 0.91 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 10.4, 7.2 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 10.4, 4.0 Hz)), 4.74 (dd, 2H, J = 10.4, 11.6 Hz), 3.69 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 9H), 5.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 28H), 7.52 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 5.0, 6.9, 35.0, 70.3, 70.7, 70.9, 74.8, 75.0, 81.2, 93.5, 94.4, 106.7, 113.6, 124.2, 127.0, 127.50, 127.57, 127.6, 127.85, 127.93, 128.17, 128.23, 128.29, 128.4, 128.5, 128.7, 130.9, 135.6, 135.8, 136.8, 127.7, 138.1, 145.8, 152.4, 158.4, 160.0, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1750, 1590, 1430, 1220, 1160, 1110, 1030ｃｍ^-1；
［α］_D ²¹ +43 (c 0.90, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₆₂H₆₃BrO₈SSi）：C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
実測値：C, 68.94; H, 6.06; S, 3.18． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.46-0.61 (m, 6H), 0.91 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 10.4, 7.2 Hz), 3.42 (dd, 1H , J = 10.4, 4.0 Hz)), 4.74 (dd, 2H, J = 10.4, 11.6 Hz), 3.69 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 9H), 5.87 (d , 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 28H), 7.52 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.0, 6.9, 35.0, 70.3, 70.7, 70.9, 74.8, 75.0, 81.2, 93.5, 94.4, 106.7, 113.6, 124.2, 127.0, 127.50, 127.57, 127.6, 127.85, 127.93, 128.17, 128.23, 128.29, 128.4, 128.5, 128.7, 130.9, 135.6, 135.8, 136.8, 127.7, 138.1, 145.8, 152.4, 158.4, 160.0, 163.4;
IR (neat) 3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1750, 1590, 1430, 1220, 1160, 1110, 1030 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²¹ +43 (c 0.90, CHCl ₃ );
Elemental analysis Calculated (C ₆₂ H ₆₃ BrO ₈ SSi): C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
Found: C, 68.94; H, 6.06; S, 3.18.

（工程６ｂ）
工程（５ｂ）で得られた化合物（IV−１ａ）（９４．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３２．３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、ＴＥＳＯＴｆ（３９．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してジエチルアミンを加え、反応を停止した。水層を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離し、１０６ｍｇ（定量的）の化合物（VI−１ｂ）を得た。 (Step 6b)
To a solution of compound (IV-1a) (94.9 mg, 0.100 mmol) obtained in step (5b) and 2,6-lutidine (32.3 mg, 0.296 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (1.0 mL) In contrast, at 0 ° C., TESOTf (39.1 mg, 0.148 mmol) was added and stirred for 1 hour. Diethylamine was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was diluted with 5% aqueous citric acid solution and extracted three times with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 106 mg (quantitative) of compound (VI-1b).

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 0.39-0.54 (m, 6H), 0.87 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 3.12 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.74 (dd, 2H, J = 16.8, 11.6 Hz), 4.86-5.10 (m, 8H), 5.22 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.37 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 28H), 7.79 (m, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 4.8, 6.9, 34.1, 70.1, 70.7, 71.1, 75.0, 75.8, 81.4, 93.7, 94.6, 106.0, 113.8, 124.6, 127.0, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 128.16, 128.20, 128.26, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 132.4, 135.6, 135.8, 136.8, 137.7, 138.0, 145.6, 152.6, 159.6, 159.7, 163.3；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1860, 1800, 1580, 1420, 1230, 1160, 1110ｃｍ^-1；
［α］_D ²⁴ +128 (c 0.330, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₆₂H₆₃BrO₈SSi）：C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
実測値：C, 69.39; H, 6.14; S, 3.17． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.39-0.54 (m, 6H), 0.87 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 3.12 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.74 (dd, 2H , J = 16.8, 11.6 Hz), 4.86-5.10 (m, 8H), 5.22 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.37 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 28H), 7.79 (m, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.8, 6.9, 34.1, 70.1, 70.7, 71.1, 75.0, 75.8, 81.4, 93.7, 94.6, 106.0, 113.8, 124.6, 127.0, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 128.16, 128.20, 128.26, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 132.4, 135.6, 135.8, 136.8, 137.7, 138.0, 145.6, 152.6, 159.6, 159.7, 163.3;
IR (neat) 3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1860, 1800, 1580, 1420, 1230, 1160, 1110 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²⁴ +128 (c 0.330, CHCl ₃ );
Elemental analysis Calculated (C ₆₂ H ₆₃ BrO ₈ SSi): C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
Found: C, 69.39; H, 6.14; S, 3.17.

（工程７ａ）
工程（６ａ）で得られた化合物（IV−１ｂ）（５０．０ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に対して、室温において、フェニルリチウム（１．１６Ｍシクロヘキサン−エーテル溶液、０．０８０ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／１）で分離し、２９．５ｍｇ（収率７２％）の化合物（Ｖ−１ａ）を得た。 (Step 7a)
Phenyllithium (1.16M cyclohexane-ether solution, 0) at room temperature with respect to a solution of compound (IV-1b) obtained in step (6a) (50.0 mg, 0.0465 mmol) in THF (1.0 mL) 0.080 mL, 0.093 mmol) was added and stirred for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel thin layer chromatography (n-hexane / acetone = 4/1) to obtain 29.5 mg (yield 72%) of compound (V-1a).

（工程７ｂ）
工程（６ｂ）で得られた化合物（IV−１ｂ）（４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に対して、室温において、フェニルリチウム（１．１６Ｍシクロヘキサン−エーテル溶液、０．０６８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／１）で分離し、３０ｍｇ（収率８８％）の化合物（Ｖ−１ａ）を得た。分析の結果、工程（７ａ）および工程（７ｂ）の生成物は同一の化合物であった。 (Step 7b)
Phenyllithium (1.16 M cyclohexane-ether solution, 0.068 mL) at room temperature with respect to a THF (1.0 mL) solution of compound (IV-1b) (42 mg, 0.039 mmol) obtained in step (6b) 0.078 mmol) was added and stirred for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to stop the reaction. The aqueous layer was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel thin layer chromatography (n-hexane / acetone = 4/1) to obtain 30 mg (yield 88%) of compound (V-1a). As a result of analysis, the products of step (7a) and step (7b) were the same compound.

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 0.34-0.49 (m, 6H), 0.78 (t, 9H, J = 7.6 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 16.8, 4.0 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 6H), 5.09 (s, 4H), 6.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.21-7.44 (m, 25H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 4.82, 6.79, 28.6, 67.2, 69.9, 70.9, 71.3, 75.3, 79.1, 93.5, 94.6, 101.7, 106.9, 127.0, 127.4, 127.65, 127.69, 127.8, 128.0, 128.32, 128.39, 128.47, 128.50, 134.7, 136.9, 137.1, 137.2, 137.8, 138.0, 152.4, 155.3, 157.8, 158.5；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3350, 3050, 3000, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1615, 1590, 1150, 1120ｃｍ^-1；
［α］_D ²⁴ -18.7 (c 1.22, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₅₆H₅₈O₇Si）：C, 77.21; H, 6.71
実測値：C, 76.98; H, 6.85． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.34-0.49 (m, 6H), 0.78 (t, 9H, J = 7.6 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.87 (dd, 1H , J = 16.8, 4.0 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 6H), 5.09 (s, 4H), 6.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 6.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.21-7.44 (m, 25H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.82, 6.79, 28.6, 67.2, 69.9, 70.9, 71.3, 75.3, 79.1, 93.5, 94.6, 101.7, 106.9, 127.0, 127.4, 127.65, 127.69, 127.8, 128.0, 128.32, 128.39, 128.47, 128.50, 134.7, 136.9, 137.1, 137.2, 137.8, 138.0, 152.4, 155.3, 157.8, 158.5;
IR (neat) 3350, 3050, 3000, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1615, 1590, 1150, 1120 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²⁴ -18.7 (c 1.22, CHCl ₃ );
Elemental analysis calculated (C ₅₆ H ₅₈ O ₇ Si): C, 77.21; H, 6.71
Found: C, 76.98; H, 6.85.

（工程８）
工程（７ａ）および（７ｂ）で得られた化合物（Ｖ−１ａ）（８８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ７）に対して反応混合物を注ぎこみ、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、７５ｍｇ（収率９９％）の化合物（Ｖ−１ｂ）を得た。 (Process 8)
To a THF (2.0 mL) solution of the compound (V-1a) (88.0 mg, 0.101 mmol) obtained in steps (7a) and (7b) at 0 ° C., tetrabutylammonium fluoride (1 0.0 M THF solution, 0.13 mL, 0.13 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into a phosphate buffer (pH 7) to stop the reaction. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated by silica gel thin layer chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 75 mg (yield 99%) of compound (V-1b).

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 1.64 (d, 1H, J =5.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 16.8, 4.4 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 16.8, 2.0 Hz), 4.21 (br, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.00-5.03 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 25H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ 28.2, 66.4, 69.9, 70.1, 71.3, 75.2, 78.5, 94.1, 94.7, 100.9, 106.1, 127.1, 127.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.42, 128.44, 128.5, 133.6, 136.8, 136.9, 137.7, 138.3, 152.9, 155.0, 158.2, 158.7；
ＩＲ（ｎｅａｔ） 3500, 3050, 3020, 2900, 1950, 1870, 1800, 1615, 1590, 1495, 1150, 1110ｃｍ^-1；
［α］_D ²⁴ -16.7 (c 1.20, CHCl₃)；
元素分析計算値（C₅₀H₄₄O₇）：C, 79.34; H, 5.86
実測値：C, 79.58; H, 6.05． ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.64 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 16.8, 4.4 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 16.8, 2.0 Hz), 4.21 (br, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.00-5.03 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 25H);
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 28.2, 66.4, 69.9, 70.1, 71.3, 75.2, 78.5, 94.1, 94.7, 100.9, 106.1, 127.1, 127.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.42, 128.44, 128.5, 133.6, 136.8, 136.9, 137.7, 138.3, 152.9, 155.0, 158.2, 158.7;
IR (neat) 3500, 3050, 3020, 2900, 1950, 1870, 1800, 1615, 1590, 1495, 1150, 1110 cm ⁻¹ ;
[Α] _D ²⁴ -16.7 (c 1.20, CHCl ₃ );
Elemental analysis calculated (C ₅₀ H ₄₄ O ₇ ): C, 79.34; H, 5.86
Found: C, 79.58; H, 6.05.

（工程９）
メタノール（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中に、工程（８）で得られた化合物（Ｖ−１ｂ）（４１．０ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（８．０ｍｇ）の溶解させた。該溶液を水素雰囲気下に配置し、室温において５時間にわたって反応させた。アルゴン雰囲気下において、反応混合物をセライト濾過し、濾液を半量に濃縮した。濃縮された溶液を、セファデックス（登録商標）（ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）を用いて精製し、式（Ｖ−１ｃ）を有する（−）−エピガロカテキンのメタノール溶液を得た。該溶液に水を添加し、メタノールを留去し、引き続いて凍結乾燥を行って、１１．８ｍｇ（収率７１％）の（−）−エピガロカテキンを白色粉末として得た。 (Step 9)
In a mixed solvent of methanol (4.0 mL), THF (2.0 mL) and water (1.0 mL), the compound (V-1b) (41.0 mg, 0.0542 mmol) obtained in step (8) and 20% Pd (OH) ₂ (8.0 mg) was dissolved. The solution was placed under a hydrogen atmosphere and allowed to react for 5 hours at room temperature. Under an argon atmosphere, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated in half. The concentrated solution was purified using Sephadex (registered trademark) (LH-20, MeOH) to obtain a methanol solution of (−)-epigallocatechin having the formula (V-1c). Water was added to the solution, methanol was distilled off, followed by lyophilization to obtain 11.8 mg (yield 71%) of (−)-epigallocatechin as a white powder.

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−アセトン） δ -2.73 (dd, 1H, J = 16.4, 3.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 16.4, 4.4 Hz), 4.19 (br, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.56 (s, 2H)；
¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ 29.2, 67.5, 79.9, 95.8, 96.4, 100.0, 106.9, 131.3, 133.7, 146.7, 157.2, 157.6, 157.9；
ＩＲ（ＡＴＲ） 3225, 2942, 1602, 1516, 1451, 1347, 1313, 1188, 1140, 1099, 1056, 1028, 1014ｃｍ^-1． ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -acetone) δ -2.73 (dd, 1H, J = 16.4, 3.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 16.4, 4.4 Hz), 4.19 (br, 1H), 4.82 ( s, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.56 (s, 2H);
¹³ C NMR (100 MHz, CD ₃ OD) δ 29.2, 67.5, 79.9, 95.8, 96.4, 100.0, 106.9, 131.3, 133.7, 146.7, 157.2, 157.6, 157.9;
IR (ATR) 3225, 2942, 1602, 1516, 1451, 1347, 1313, 1188, 1140, 1099, 1056, 1028, 1014 cm ⁻¹ .

Claims

(1) condensing a halogen compound of formula (I) with an alcohol compound of formula (II) to obtain an epoxide compound of formula (III);

(Where
R represents, for each occurrence, H; an allyl group; an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkyl group optionally substituted with an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group. An aryl group which may be substituted with; or an arylalkyl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group;
R ′ represents an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; or an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. Represents an aryl group,
X represents fluorine, chlorine or bromine;
n represents an integer of 0 to 4, and
m represents an integer of 0 to 5)
(2) opening the epoxy group of the epoxide compound of formula (III) to obtain a sulfoxide compound of formula (IV);

(Where
R, R ′, n and m are as described above,
Q is H; a silyl group; an alkyl group which may be substituted with an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group; an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group. An aryl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyl group;
Z represents chlorine, bromine, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group)
(3) cyclizing the sulfoxide compound of formula (IV) to obtain a flavan derivative of formula (V);

(Wherein R, Q, m and n are as described above)
The manufacturing method of the flavan derivative characterized by including this.

2. The production of a flavan derivative according to claim 1, wherein an alcohol compound of the formula (II) in the 1-position is used to obtain a flavan derivative of the formula (V) in the 2-position of the (R) -configuration. Method.

2. The production of a flavan derivative according to claim 1, wherein an alcohol compound of the formula (II) in the 1-position (S) is used to obtain a flavan derivative of the formula (V) in the 2-position (S) -configuration. Method.

2. The production of a flavan derivative according to claim 1, wherein an alcohol compound of the formula (II) in the 2-position is used to obtain a flavan derivative of the formula (V) in the 3-position of the (R) -configuration. Method.

2. The production of a flavan derivative according to claim 1, wherein an alcohol compound of the formula (II) having the (S) configuration at the 2-position is used to obtain a flavan derivative of the formula (V) having the (S) configuration at the 3-position. Method.