JP2007523122A - 神経変性障害および認知障害の処置のためのdpp−iv阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましいDPP−IV阻害剤は以下の特許出願に記載されている:WO 02053548特に化合物1001〜1293および実施例1〜124、WO 02067918特に化合物1000〜1278および2001〜2158、WO 0206627特に記載された実施例、WO 02/068420特に実施例I〜LXIIIの中に具体的にリストされた全ての化合物および記載された相当する類似体、同じく好ましい化合物は、IC50を報告している表の中に記載された2(28)、2(88)、2(119)、2(136)、請求項1〜5におけるようなWO 02083128特に実施例1〜13および請求項6〜10に記載された化合物、US 2003096846特に具体的に記載された化合物、WO 2004/037181特に実施例1〜33および最も好ましくは請求項3〜5に記載された化合物、WO 0168603特に実施例1〜109の化合物、EP 1258480特に実施例1〜60の化合物、WO 0181337特に実施例1〜118、WO 02083109特に実施例1A〜1D、WO 030003250特に実施例1〜166、最も好ましくは1〜8、の化合物、WO 03035067特に実施例に記載された化合物、WO 03/035057特に実施例に記載された化合物、US 2003216450特に実施例1〜450、WO 99/46272特に請求項12、14、15および17の化合物、WO 0197808特に請求項2の化合物、WO 03002553特に実施例1〜33の化合物、WO 01/34594特に実施例1〜4に記載された化合物、WO 02051836特に実施例1〜712、EP 125568特に実施例1〜7、EP 1258476特に実施例1〜32、US 2003087950特に記載された実施例、WO 02/076450特に実施例1〜128、WO 03000180特に実施例1〜162、WO 03000181特に実施例1〜66、WO 03004498特に実施例1〜33、WO 0302942特に実施例1〜68、US 6482844特に記載された実施例、WO 0155105特に実施例1および2にリストされた化合物、WO 0202560特に実施例1〜166、WO 03004496特に実施例1〜103、WO 03/024965特に実施例1〜54、WO 0303727特に実施例1〜209、WO 0368757特に実施例1〜88、WO 03074500特に実施例1〜72、実施例4.1〜4.23、実施例5.1〜5.10、実施例6.1〜6.30、実施例7.1〜7.23、実施例8.1〜8.10、実施例9.1〜9.30、WO 02038541特に実施例1〜53、WO 02062764特に実施例1〜293、好ましくは実施例95の化合物(塩酸2−{{3−(アミノメチル)−4−ブトキシ−2−ネオペンチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリニル}オキシ}アセタミド)、WO 02308090特に実施例1−1〜1−109、実施例2−1〜2−9、実施例3、実施例4−1〜4−19、実施例5−1〜5−39、実施例6−1〜6−4、実施例7−1〜7−10、実施例8−1〜8−8、90頁の実施例7−1〜7−7、91〜95頁の実施例8−1〜8−59、実施例9−1〜9−33、実施例10−1〜10−20、US 2003225102特に化合物1〜115、実施例1〜121の化合物、好ましくは化合物a)〜z)、aa)〜az)、ba)〜bz)、ca)〜cz)およびda)〜dk)、WO 0214271特に実施例1〜320、ならびにUS 2003096857、WO 2004/052850特に実施例1〜42および請求項1の化合物のような具体的に記載された化合物、DE 102 56 264 A1特に実施例1〜181のように記載された化合物および請求項5の化合物、WO 04/076433特に表Aにリストされたような、具体的に記載された化合物、好ましくは表Bにリストされた化合物、好ましくは化合物I〜XXXXVII、もしくは請求項6〜49の化合物、WO 04/071454特に具体的に記載された化合物、例えば化合物1〜53もしくは表1a〜1fの化合物、または請求項2〜55の化合物、WO 02/068420特に、化合物I〜LXIIIまたは実施例1および類似体1〜140もしくは実施例2および類似体1〜174もしくは実施例3および類似体1、もしくは実施例4〜5、もしくは実施例6および類似体1〜5、もしくは実施例7および類似体1〜3、もしくは実施例8および類似体1、もしくは実施例9、もしくは実施例10および類似体1〜531のような具体的に記載された化合物、同じく好まれるのは請求項13の化合物であり、WO 03/000250特に、化合物1〜166のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例1〜9の化合物、WO 03/024942特に、化合物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、8、9の化合物、のように、具体的に記載された化合物、WO 03024965特に、化合物1〜54のように具体的に記載された化合物、WO 03002593特に、化合物1〜59、表1のもしくは請求項2〜15の化合物のように、具体的に記載された化合物、WO 03037327特に、化合物1〜209のように、具体的に記載された化合物、WO 03/000250特に、化合物1〜166のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例1〜9の化合物、WO 03/024942特に、化合物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、8、9、のように、具体的に記載された化合物、WO 03024965特に、化合物1〜54のように具体的に記載された化合物、WO 03002593特に、化合物1〜59、表1のもしくは請求項2〜15の化合物のように、具体的に記載された化合物、WO 03037327特に、化合物1〜209のように、具体的に記載された化合物、WO 0238541、WO 0230980、WO 03/000250特に、化合物1〜166のように具体的に記載された化合物、好ましくは実施例1〜9の化合物、WO 03/024942特に、化合物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、8、9、のように、具体的に記載された化合物、WO 03024965特に、化合物1〜54のように具体的に記載された化合物、WO 03002593特に、表1のもしくは請求項2〜15の化合物のように、具体的に記載された化合物、WO 03037327特に、化合物1〜209のように、具体的に記載された化合物、WO 0238451特に、化合物1〜53のように、具体的に記載された化合物、WO 03/002531特に具体的に記載された化合物、好ましくは9〜13頁にリストされた化合物、最も好ましくは実施例1〜46の化合物および実施例9の同じく好ましい化合物、米国特許第6,395,767号好ましくは実施例1〜109の化合物、最も好ましくは実施例60の化合物、2001年2月16日に出願された米国出願第09/788,173号(代理人ファイルLA50)特に記載された化合物、WO 99/38501特に記載された化合物、WO 99/46272特に記載された実施例、ならびにDE 19616 486 A1特にバリン−pyr、バリン−チアゾリダイド、イソロイシル−チアゾリダイド、イソロイシル−ピロリダイド、ならびにイソロイシル−チアゾリダイドおよびイソロイシル−ピロリダイドのフマル酸塩。
WO 03/002553に記載された好ましい化合物は、9〜11頁にリストされており、出典明示により本出願の一部とする。
DE 19616 486 A1は、バリン−pyr、バリン−チアゾリダイド、イソロイシル−チアゾリダイド、イソロイシル−ピロリダイド、ならびにイソロイシル−チアゾリダイドおよびイソロイシル−ピロリダイドのフマル酸塩を開示している。
WO 01/52825は、(S)−1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル}−2−シアノ−ピロリジンもしくは(S)−1−[3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジンを具体的に開示している。
公開特許出願WO 9925719は、スルホスチン、ストレプトミセス微生物を培養することにより作製されたDPP−IV阻害剤を開示している。
WO 9946272は、DPP−IVの阻害剤としてリン酸化合物を開示している。興味のあるDPP−IV阻害剤は、具体的に請求項1〜23に言及されるものである。
公開特許出願WO 9967278ならびにWO 9967279は、DPP−IVのプロドラッグおよび形式A−B−C(式中、CはDPP−IVの安定なもしくは不安定な阻害剤のいずれかである)の阻害剤を開示している。
jは、0、1もしくは2であり;
Rε1は、天然アミノ酸の側鎖を表し;そして
Rε2は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表す)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
FE−999011は、特許出願WO 95/15309、14頁の中で、化合物番号18として記述されている。
他の非常に好ましいDPP−IV阻害剤は、サクサグリプチン(BMS477118)のようにBristol-Myers Squibbにより開示された化合物である。
本発明にしたがい単独で使用されるDPP−IV阻害剤は、担体と共に使用され得る。
DPP−IV阻害剤は、ペプチド性のもしくは、好ましくは、非ペプチド性のものであり得る。
最も好ましいのは、経口的に活性なDPP−IV阻害剤および薬学的なその塩である。
さらに好ましくは、神経変性障害は、アルツハイマー病および認知症、好ましくは老人性認知症、軽度認知障害もしくはアルツハイマー型認知症から選択される。
多発性硬化症、片頭痛、脳卒中、脳虚血、およびパーキンソン病を処置するためのDPP−IV阻害剤の使用は、特許出願WO 03/002596に既に記載されていたが、しかしながら、DPP−IV阻害剤がビルダグリプチンのときには予期されない利点および改善された結果が得られた。多発性硬化症に対する効果を、WO 03/002596(出典明示により本明細書の一部とする)の実施例13のプロトコルにより評価することができる。
DPP−IV阻害剤は好ましくは、神経変性疾患、特にアルツハイマー病およびパーキンソン病における神経突起成長に効果を有することが、驚くべきことにまた見出された。
用語“処置”とは、疾患、状態もしくは障害と闘う目的のための患者の管理およびケアと理解される。
DPP−IVにより仲介される状態は、認知症、アルツハイマー病、脳萎縮性側索硬化症および緑内障からなる群より好ましく選択される。
最も好ましくは、DPP−IVにより仲介される状態は、認知症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病である。
Grundman et al (J. Mol. Neurosci. , 19 (2002), 23-28)は、MCI患者において、低い基礎の海馬容積が、以後のADの予後の指標であることを報告している。
A)マウスにおける観察試験では、化合物は、0.01〜100mg/kgの用量で、さらに好ましくは0.1〜50mg/kg経口の範囲の用量で、覚醒期の延長および外的刺激に対する応答性増加を引き起こす、
B)慢性的に移植されたラットにおける睡眠/覚醒サイクル試験では、化合物は、約0.01〜100mg/kgの用量で、さらに好ましくは0.1〜50mg/kg経口の範囲の用量で、REM睡眠期を増加させる、そして
C)炭素―14デオキシグルコースのラットの試験(L:Sokoloff, journal of cerebral Blood flow and metabolism 1981, 1, 7-36, H.E Savaki et al.,Brain research 1982, 233, 347 and J.Mc Culloch et al., Journal of cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136の原理にしたがって)では、化合物は、約0.01〜100mg/kgの用量で、さらに好ましくは0.1〜50mg/kg経口の範囲の用量で、脳の特定の領域、特に辺縁系における炭素―14デオキシグルコースの取り込みを増加する:
において確立され得る。
アルツハイマー病の主要なラットモデルは神経変性疾患の理解に貢献してきていて、処置への有望な新しいアプローチを与えてきている。
APP23マウスモデルは、本発明の化合物および組み合わせ剤の薬理学的活性を示すのに特別に有用である。
WO 01010867は、脳卒中の処置または予防のためのビルダグリプチンの利点を評価するために利用され得るプロトコルを記述している。
上述の文書特に記述された試験モデルは、出典明示により本明細書の一部とする。
COMT阻害剤は、例えばトルカポンおよびエンタカポンであるがそれらに限定されない。
好ましい実施態様では、コリンエステラーゼ阻害剤は、経口で好ましく投与される。
用語“相乗的な”は、薬物を一緒に摂取するときに、単独で摂取するときのそれぞれの薬物の効果の合計よりさらに大きい総併用効果を生じることを意味するものとする。
神経変性疾患の分野では、好ましい患者の集団年齢は、50歳以上であり、65歳以上が最も好ましい。
相当する活性成分もしくは薬学的に許容されるその塩は、水和物の形でまた使用され得、または、結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
実施例1
アルツハイマー病の発症を予防するかもしくは遅延するための処置
ビルダグリプチンの25mgもしくは50mgの一個の錠剤を、そのような処置を必要とする対象に水と共に毎日投与する。
軽度認知障害を呈示している対象におけるアルツハイマー病の発症を予防するかもしくは遅延するための処置
軽度認知障害を有している対象をMMSEもしくは同様な診断ツールを用いて同定する。
ビルダグリプチンの25mgもしくは50mgの錠剤一個を、当該対象に水と共に毎日投与する。
対象の認知状態を、MMSEもしくは同様なツールを用いて定期的にモニターし、そして認知症の臨床症状について対象をモニターする。
糖尿病に関連する認知障害の処置、予防もしくは遅延
ビルダグリプチンの50mg錠剤一個を、そのような処置を必要とする対象、例えば糖尿病患者に水と共に毎日投与する。対象の認知状態を、MMSEもしくは同様なツールを用いて定期的にモニターする。
ビルダグリプチンもしくはビルダグリプチンのコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物との組み合わせ使用の学習欠損への改善効果を高齢ラットで検討する。以下の方法は、ビルダグリプチンを単独療法もしくはビルダグリプチンのコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルとの組み合わせ剤として用いる一組の実験を記述している。
1)対照群:プラセボ・ピルの反復投与。
2)ビルダグリプチン群:ビルダグリプチンの3mg/kgの反復経口投与。
3)コリンエステラーゼ阻害剤群:ドネペジルの0.3mg/kgの反復経口投与。
4)組み合わせ剤群:ビルダグリプチンの3mg/kgおよびドネペジルの0.3mg/kgの反復経口投与。
組み合わせ剤群では、ビルダグリプチンは、ドネペジルの投与後30分で投与される。
実験のそれぞれの日に、ビルダグリプチンおよび/もしくはコリンエステラーゼ阻害剤を、試験の開始前に、それぞれ、30分および1時間で投与する。
それぞれの試験では、引戸の開放から動物が暗い区画へ移動するまでの待ち時間(ステップスルー待ち時間)を測定する。
対照群は、若齢群に比べて、回避時間に著しい減少を示すであろう。したがって、試験は、ビルダグリプチン群およびドネペジル群が、高齢ラットにおいて学習欠損の著しい改善を示すことを評価することができる。したがって、試験は、処置される対象の認知状態の改善を評価することができる。
水迷路課題では、対照群は、若齢ラットに比べて、水中に浸漬されたプラットフォームを見つけ出す待ち時間の著しい延長を示すであろう。したがって、試験は、ビルダグリプチン群およびドネペジル群が、水迷路学習欠損の著しい改善を示すことを評価することができる。したがって、試験は、処置される対象の認知状態の改善を評価することができる。
パーキンソン病のモデルにおけるビルダグリプチンおよび本明細書中で記述されている組み合わせ剤の効果をマウスで検討する。雄のC57/BL6マウスに、一日一回7日間MPTP(30mg/kg、腹腔内)を注射する。ビルダグリプチンを一日一回もしくは二回14日間投与する。28日目に、線条体を除去し、過塩素酸中でホモジナイズして、遠心分離する。上澄み液を除去して、逆相HPLCおよび電気化学的検出によりドーパミンおよびセロトニンのような他のモノアミンについて分析する。抗−パーキンソン活性を、参照化合物、例えばセレギリンと比較して評価する。
Claims (26)
- DPP−IV阻害剤の治療的に有効な量を、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に投与することを含む、神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶および学習能力を改善するための方法。
- 神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するための医薬品の製造のための、DPP−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のためのならびに記憶(短期および長期の両方の)および学習能力を改善するために治療的に有効な量のDPP−IV阻害剤を一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 神経変性障害が認知症、老人性認知症、軽度認知障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スティール−リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳の外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱性障害、アポトーシス性細胞壊死が関与する急性錯乱性障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、およびアルツハイマー病から選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 神経変性障害がアルツハイマー病および認知症、好ましくは老人性認知症、軽度認知障害もしくはアルツハイマー型認知症からなる群より選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 年齢関連性認知低下の患者もしくは軽度認知障害の患者における、アルツハイマー病に関連する認知症の発症を予防するかまたは遅延するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を患っている患者におけるアルツハイマー病の発症を予防するかまたは遅延するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 認知障害が統合失調症に関連する認知欠損、年齢誘発性記憶障害、精神病に関連する認知欠損、糖尿病に関連する認知障害、脳卒中後に関連する認知欠損、低酸素症に関連する記憶欠陥、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、注意欠損障害、軽度認知障害に関連する記憶障害、認知症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、血管性認知症に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知障害、ピック病、自閉症に因る認知欠損、電気痙攣療法後の認知欠損、外傷性脳傷害に関連する認知欠損、記憶喪失障害、せん妄、認知症から選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 認知障害が学習取得(学習障害)、記憶固定、記憶想起の障害および維持障害(retantion disorder)から選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 認知障害が糖尿病に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、パーキンソン病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損、老人性認知症に関連する認知のおよび注意の欠損、軽度認知障害に関連する記憶障害から選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 認知障害が糖尿病に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、脳卒中後に関連する認知欠損から選択される、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 教育およびリハビリテーションの状況における学習速度および潜在能力を改善するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 年齢関連性である、電気痙攣療法の結果である、もしくは脳損傷の結果である、記憶または学習障害を処置するための請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 何らかのさらなる年齢関連性認知低下もしくは軽度認知障害を予防する、進行を遅延するまたは阻止するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 脳卒中、麻酔剤による事故、頭部外傷、低血糖、一酸化炭素中毒、リチウム中毒もしくはビタミン欠乏症;により引き起こされる脳損傷の結果である記憶または学習障害を処置するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 記憶障害を処置および/または予防するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- 毒物への曝露、脳傷害、脳動脈瘤、年齢関連性記憶障害、軽度認知障害、癲癇、小児における精神遅滞に因る記憶障害、ならびに、パーキンソン病、アルツハイマー病、AIDS、頭部外傷、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脳卒中のような、疾患に起因する認知症を処置するならびに/もしくは予防するための、請求項1に記載の方法、請求項2に記載の使用、請求項3に記載の組成物。
- DPP−IV阻害剤が1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−2−(S)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、L−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、MK−0431、GSK23A、サキサグリプチン、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル]オキシ}アセタミド、ならびにいずれの場合も所望により薬学的なそれらの塩から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- DPP−IV阻害剤がビルダグリプチンもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- DPP−IV阻害剤が神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る少なくとも一つのさらなる薬物または記憶を改善するための薬物との組み合わせで投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法、請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- a)DPP−IV阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩および
b)神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る少なくとも一つの薬物または記憶を改善するための薬物;ならびに
c)少なくとも一つの薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−2−(S)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、L−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、MK−0431、GSK23A、サキサグリプチン、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル]オキシ}アセタミドならびにいずれのの場合も所望により薬学的なそれらの塩から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤がビルダグリプチン、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、抗炎症薬物、抗酸化薬剤、神経保護薬剤、グルタメート受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ガンマおよびベータ分泌酵素の阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、GABA、NMDA、カナビノイド、AMPA、カイネート、ホスホジエステラーゼ(PDE)、PKA、PKC、CREBもしくは向知性システムを調整することを目的とする薬剤から選択される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項20に記載の使用、請求項20に記載の方法。
- 神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、ドネペジル、リバスチグミン、イピダクリン、タクリン、スタコフィリン、ガランタミン、メトリフォネート、エプタスチグミン、ベルナクリン、ヒストスチグミン、イコゼピル、アミリジン、ミナプリン、フペルジン、フプリン、ビス−テトラヒドロアミノアクリジン(ビス−THA)、イミダゾール、1,2,4−チアジアゾリジノン、ベンズアゼピン、4,4'−ビピリジン、インデノキノリニルアミン、デカメトニウム、エドロホニウム、プロピジウム、ファシクリン、有機ホスフェート、カルバメート、カルバミン酸イミノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペント[b]インドール、N−ピリミジン−4−アセチルアニリン、7−アリールオキシクマリン、プロパルギルアミノカルバメート、ジフロシロン、NOS阻害剤、ACH前駆体、コリンピロリジンコリン、コリン作動性の受容体アゴニスト、ビタミンCおよびE、メマンチン、ラサギリン、セレギリン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、クロルギリン、ヘネルジン、イソカルボキサジド、トルカポンおよびエンタカポン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキソプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo−D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サルチル酸、アセチルサルチル酸、サルチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナマートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンもしくはベタメタゾンならびに他のグルココルチコイド、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項20に記載の使用、請求項20に記載の方法。
- 神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために使用され得る薬物または記憶を改善するための薬物が、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ビタミンC、ビタミンE、メマンチン、ラサギリン、セレギリン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、クロルギリン、ヘネルジンおよびイソカルボキサジドから選択される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項20に記載の使用、請求項20に記載の方法。
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