JP2007521286A - 肥満治療用のｍｃｈアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニストを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法だけでなく、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニストである新規化合物を開示している。他の局面では、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する医薬組成物だけでなく、このような化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、一般に、式（Ｉ）の構造を有し、この場合、置換基は、本明細書中で定義したとおりである。

Description

（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、および代謝障害および摂食障害におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプタモジュレーター活性を有する新規化合物、１種またはそれ以上のこのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、このようなモジュレーターを調製する方法およびこのようなモジュレーターを使用して肥満、糖尿病および関連障害を治療する方法に関する。

（発明の背景）
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、一昔前に、硬骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３ページで報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食（食物摂取の低下）が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の治療に有効であり得ることが提案された。米国特許第５，９０８，８３０号は、糖尿病または肥満を治療する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動変性剤の投与が関与しており、後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプタアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安を治療する際に有用であり得る。Ｂｏｒｏｗｋｓｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，ｐｐ．８２５−８３０（２００２年８月１日）。ムスカリンアンタゴニストとして作用する置換ベンジル−ピペラジンは、米国特許第５，８８３，０９６号、米国特許第５，８８９，００６号、米国特許第６，０３７，３５２号、米国特許第６，０４３，２５５号、米国特許第６，２８８，０６８号および米国特許第６，４９８，１６８号で開示されている。

（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、治療方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、構造式Ｉで表わされるＭＣＨアンタゴニスト活性を有する化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物の治療有効量を投与する工程を包含する：

ここで、
Ａｒは、アリール、Ｒ^１１−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１１−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはＲ^１１−置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−アルキル、ハロ、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ^１０−置換ヘテロアラルキル、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキル、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、

である；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ^４は、水素またはアルキルである；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、

である；
Ｒ^６は、水素、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキルまたはアルケニルである；
Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^７は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ^７は、別個に、アルキルまたはＲ^１０−置換アルキルから選択される；
Ｒ^８は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
Ｒ^９は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである；
Ｒ^１０は、１個〜４個の部分であり、各Ｒ^１０は、同一または異なり得、そして各Ｒ^１０は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ^２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２および−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２）_２からなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる；そして
Ｒ^１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロである。

本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）を治療するための、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物を含有する医薬組成物に関する。１局面では、本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、これは、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満治療量と薬学的に受容可能な担体とを含有する。

（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表わされる１種またはそれ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。

本発明の１局面は、以下の構造を有する式Ｉの少なくとも１種の化合物で、代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法である：

Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−アルキル、ハロ、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ^１０−置換ヘテロアラルキル、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキル、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、

である；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、アルキルまたはアリールである；
Ｒ^４は、水素またはアルキルである；
Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^７は、置換基であり、該置換基は、別個に、アルキルまたはＲ^１０−置換アルキルから選択される；
Ｒ^９は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである；そして
Ｒ^１０は、上で定義したとおりである。

上記治療方法のさらに他の局面では、式Ｉの化合物が使用され、ここで、
Ｒ^１は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＲ^１０−置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ^２は、水素である；
Ｒ^３は、メチルである；
Ｒ^４は、水素またはメチルである；
Ｒ^５は、

である；
Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；そして
Ｒ^９は、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである。

上記治療方法のさらに他の局面は、式Ｉの前記化合物が以下の構造を有する方法を包含する：

ここで、
Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：

Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、メチルである；
Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
Ｒ^９は、

である；
Ｒ^１２は、エチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルメチル
である。

上記治療方法の他の局面は、式Ｉの化合物を使用する工程を包含し、ここで、Ｒ^９は、以下である：

式Ｉの他の実施態様は、式Ｉの化合物が実施例１〜２０からなる群から選択される治療方法を包含する。

請求発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物で治療する方法を包含し、ここで、前記摂食障害は、過食症であり、ここで、前記代謝障害は、肥満である。

他の実施態様は、肥満に関連した障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。肥満に関連した障害の特定の例には、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施態様は、摂食障害を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に以下を投与する工程を包含する：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および／または食欲抑制薬は、β_３アゴニスト、スリオミメティック（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の効果を生じる。

本発明の他の実施態様は、以下の構造を有する式Ｉの化合物である：

ここで、
Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：

Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、メチルである；
Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
Ｒ^９は、

である；
Ｒ^１２は、エチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルメチル
である。

式Ｉのさらに他の好ましい実施態様は、実施例１〜２０からなる群から選択される化合物を包含する。

特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。

上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよび３−メチルブタ−２−エニルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、プロポキシ、エトキシおよびブトキシが挙げられる。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同一または異なり得、各置換基は、別個に、Ｒ^１０から選択される。さらに、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８およびＲ^１１がアルキルであるとき、該アルキル基は、必要に応じて、アルキル、アルキルヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択される基で置換され得、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。

「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。アリールの定義には、縮合アリール（例えば、インデニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインドリニル）が含まれる。縮合アリールは、その環の飽和部分または不飽和部分のいずれかを介して、親部分に結合できる。このアリール基は、非置換であるか、その環上にて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換でき、各々は、別個に、Ｒ^１０またはＲ^１１から選択される。さらに、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５がアリールであるとき、該アリール基は、必要に応じて、アルキル、アルキルヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択される基で置換され得、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の酸素原子を組み合わせることによって、その芳香環上の２個の隣接炭素を結合することにより、置換できる（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）。

「アラルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記述したとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。「置換アラルキル」とは、そのアラルキル基が同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、Ｒ^１０から選択される。

「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが先に記述したとおりであるアリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ^２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２および−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２）_２から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適当な一環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。

「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。

「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキルであって、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。「ヘテロアラルキル」は、必要に応じて、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、Ｒ^１０またはＲ^１１から選択される。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、Ｒ^１０またはＲ^１１から選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。さらに、Ｒ^２およびＲ^３がヘテロアリールであるとき、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、アルキル、アルキルヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択される基で置換され得、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このシクロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素または任意の窒素上の水素を、適当には、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ^２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２および−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２）_２から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ^２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２および−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２）_２から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる。

「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルが挙げられる。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルコキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシがある。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルコキシカルボニルアルキレニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキレニル基を意味する。適切なアルコキシカルボニルアルキレニル基の非限定的な例には、エトキシカルボニルメチレニルおよびメトキシカルボニルメチレニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキル−ヘテロアリール基を意味する。親部分への結合は、ヘテロアリールを介している。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオがある。親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介している。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアラルキル基は、先に記述したとおりである。親部分への結合は、イオウを介している。

「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介している。

「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。親部分への結合は、イオウを介している。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。

「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。本明細書中の教本、図式、実施例、構造式および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、水素原子またはそれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

「少なくとも１種の」化合物または「１種またはそれ以上の化合物」との用語は、１〜３種の化合物、好ましくは、１種の化合物を意味する。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の置換基または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にて、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグの形状で形成でき、これらは、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグの言及を含むと理解される。本発明の化合物の溶媒和物はまた、本発明の範囲内にあると考えられる。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、その塩および溶媒和物は、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩および溶媒和物だけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物にも、同様に適用すると解釈される。

式Ｉの化合物は、肥満の治療に有用な非常に選択的で非常に親和性のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプタアンタゴニストであり得る。

本発明の１局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する方法である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療してそれにより所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。

好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。

本発明のさらに他の局面は、肥満を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明のさらに他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および拒食症）を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

このＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。

本発明はまた、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満を治療する量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。

本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記のような他の化合物との組み合わせである。

従って、本発明の範囲内には、肥満を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（ヒトの男性または女性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．第一量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物および／または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤であって、該第二化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。

本発明の他の局面は、キットであり、該キットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形での第一量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第二単位剤形での一定量の抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。

好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制薬は、（単独で、またはそれらの任意の組み合わせで）、上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、以下である：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中の以下で、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少物質（例えば、オーリスタット）。他の有用な食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタアゴニスト、グリコーゲン様ペプチド１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）ならびに毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。

本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。

本発明はまた、組み合わせ医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。

本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形である一定量の式Ｉの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
ｂ．第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。

好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような剤形では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、１回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。

式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知の方法によって、生成できる。

（合成）
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

ＮＭＲデータを提示する場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−水中で１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−水中で９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−水中で９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−水中で１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分。保持時間および観測した親イオンを示す。

以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
ＣＨ_３ＣＮは、アセトニトリルを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
ＤＣＥは、ジクロロエタンを意味する；
Ｄｐｐｆは、ジフェニルホスフィノフェロセンを意味する；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＤＭＳＯは、メチルスルホキシドを意味する；
９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味する；
ＥＤＣＬは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味する；
ＮＭＲは、核磁気共鳴スペクトルを意味する；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルを意味する；
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＨＲＭＳは、高解像度質量分析法を意味する；
室温またはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味する；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ_３）は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する。

本発明の範囲内の代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。

（実験例）
以下の実施例は、本発明の化合物の一部を説明するが、これらは、本明細書中で開示した発明を限定するものとは解釈されない。

Ｉａ型の化合物は、スキーム１に従って、調製される：
（スキーム１）

化合物１（ここで、Ｈａｌは、ハロ（好ましくは、ブロモまたはヨード）である）は、ＷＯ ００／６６５５８および米国特許第６，３９１，８６５号に従って、調製される。化合物１は、パラジウム触媒の存在下にて、スズ酸ビニル２（この場合、Ｚは、結合またはアルキレン基である）で処理されて、オレフィン３が得られる。これは、４でハイドロボレーションにかけられ、得られたボランは、パラジウム触媒の存在下にて、ハロゲン化アルキル５（この場合、Ａｒ^１およびＺが先に定義したように一緒になってＲ^１基を形成するように、Ａｒ^１は、先に定義したように、アリールまたはヘテロアリールである）で処理されて、１ｂが得られる。

Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って、調製できる：
（スキーム２）

化合物１は、パラジウム触媒の存在下にて、ボランまたはボロン酸誘導体６（ここで、Ｌは、Ｈ、またはホウ素上の種々の配位子（例えば、アルキル、ＯＨまたはアルコキシ）である）で処理されて、Ｉａが得られる。

本発明の化合物は、上記方法に従って、直接調製できる。あるいは、本発明の１つの化合物は、当業者に周知の官能基操作により、本発明の他の化合物に変換できる。例えば、Ｒ^５が

であり、そしてＲ^８が、ｂｏｃ基である化合物については、このｂｏｃ基は、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することにより除去でき、そのＮ−Ｈ誘導体（Ｒ^８＝Ｈ）が得られ、下記のようにして、周知方法を使用して、新たなＲ^８基が導入できる。

（中間体の調製）
調製Ａ：１−第三級ブトキシカルボニル−４−｛４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジン

（工程１）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のＳ−乳酸メチル（５．０ｇ）を、−７０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．６ｍＬ）および２，６−ルチジン（７．８ｍＬ）と共に撹拌した。冷却を取り除き、その混合物を０．５時間撹拌し、そして２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。その有機相を、水（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル ４−ブロモベンジルアミン（９．０ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ）に加えた。この混合物を、室温で、２０時間撹拌し、その有機相を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、Ｅｔ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を使う）にかけて、濃厚オイルとして、所望生成物（７．５０ｇ）を得た。

（工程２）
工程１の生成物（７．５ｇ）を、還流状態で、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）および塩化クロロアセチル（５．０ｍＬ）中にて、５時間加熱し、次いで、蒸発させ、得られた残留物を、次の工程で、直接使用した。

（工程３）
工程２の生成物をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、そしてＮａＩ（８ｇ）を加えた。濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物を、室温に到達するにつれて、２０時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を滴下し、そして固形物を集め、水で洗浄し、そして７０℃／５ｍｍで乾燥して、ジケトピペラジンを得、これは、次の工程に適当である。

（工程４）
工程３の生成物（６．８ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（３．４ｇ）の混合物に、Ｎ_２下にて、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（６．８ｍＬ）を滴下し、その混合物を、１００℃で、１０時間加熱した。室温まで冷却した後、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）を滴下し、続いて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を、１００℃で、１時間加熱し、冷却し、過剰な２Ｎ ＮａＯＨで塩基化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、そして蒸発させて、１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン（５．８５ｇ）を得、これは、次の工程で適当であった。

（工程５）
工程４の生成物を、室温で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（４．３２ｇ）、ＨＯＡｃ（１．１５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）（８．３ｇ）と共に、２０時間撹拌した。その後、その反応物を過剰のＮａ_２ＣＯ_３水溶液でゆっくりとクエンチし、そして０．５時間撹拌した。その有機層を分離し、そしてシリカゲルのパッドで濾過し、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、全ての生成物を溶出した。その濾液を蒸発させ、そしてＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。これに、ＨＣＬの４Ｍ １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）水溶液を滴下した。固形物を集め、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および過剰のＮａＯＨ水溶液と共に撹拌した。その有機相をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、そして蒸発させて、１−第三級ブトキシカルボニル−４−｛４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジン（５．４５ｇ）を得た。

調製Ｂ：１−第三級ブトキシカルボニル−４−｛４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル｝−４−メチルピペリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の調製Ａ、工程４の生成物（１．０ｇ）、４−第三級ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．７７ｇ）およびＴｉＣｌ_４（１．０ｇ）を、室温で、２０時間撹拌し、還流状態で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。これに、シアン化ジメチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液４．２ｍＬを加え、得られた混合物を、室温で、５日間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０；１のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで溶出する）にかけて、０．７２ｇの所望生成物を得た。

調製Ｃ：４−｛４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジン（Ｃ−１）および４−｛４−［１（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジン（Ｃ−２）

（工程１）
４−ブロモベンズアルデヒド（１．１４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−（２Ｒ，６Ｒ）−ジメチルピペラジンｅ（１．２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液をチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９０ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４８時間撹拌する。この溶液をＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、そして室温で、３Ｎ臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中）で処理する。次いで、その反応物を、４０℃で、４５分間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲル（これは、９４：６のヘキサン／ＡｃＯＥｔで溶出する）で精製して、溶出順序で、２６０ｍｇの異性体１および１．２８ｇの異性体２を得る。

（工程２）
工程１から得た異性体１（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を、０℃で、クロロギ酸１−クロロエチル（９１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２時間還流する。濃縮後に得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、４５分間還流し、次いで、濃縮する。その残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に吸収し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、１８３ｍｇの生成物Ｃ−１を得る。類似の様式で、異性体Ｃ−２を調製する。

調製Ｄ：１−第三級ブトキシカルボニル−２−メチル−４−｛４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジン

（工程１）
７−メチル−１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル）（これは、ｐｒｅｐａｒｅｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｂｅａｋ ａｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、１１０９−１１１７）の方法に従って、調製した）０．５２ｇの酢酸６ｍＬおよび濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、０．２９ｇの黄色オイルを得た。これをエーテル１５ｍＬに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびｂｏｃ無水物７２ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、０．１８ｇの１−第三級ブトキシカルボニル−２−メチル−４−オキソ−ピペリジンを得た。

（工程２）
調製Ａ、工程４から得た１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン（０．１０４ｇ）を、調製Ａ、工程５で記述された先の工程から得られた１−第三級ブトキシカルボニル−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン０．０７５ｇで処理して、１−第三級ブトキシカルボニル−２−メチル−４−４−［１（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−エチル］−３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル｝−ピペリジンを得た。

（実験例）
（実験１）

（工程１）
化合物１（これは、上記のようにして調製した）８８５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ溶液を、トリブチルビニルスズ７２２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。トリブチルビニルスズ０．５ｍｇおよびトルエン２０ｍＬを追加し、その溶液をさらに７２時間還流した。冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン１Ｌで溶出し、続いて、ジクロロメタン中の５％メタノール１Ｌで溶出する）で精製して、９１５ｍｇの粗化合物２を得、これを、工程２にて、直接使用した。

（工程２）
工程１の生成物のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ ９−ＢＢＮ（７．６ｍＬ）を加え、その混合物を、還流状態で、４時間加熱した。他の０．５Ｍ ９−ＢＢＮ（７．６ｍＬ）を加え、この混合物を、還流状態で、さらに４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、Ｋ_３ＰＯ_４（８０６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の水３ｍＬ溶液、５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール４５８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液および塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体７８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー（これは、３：１の酢酸エチル：ヘキサン４Ｌで溶出する）で精製して、化合物３（３８０ｍｇ）を得た。

（工程３）
ｂｏｃ−保護化合物３（３８０ｍｇ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中にて、室温で、３時間にわたって、トリフルオロ酢酸１．１ｍＬと共に撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、そして１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、３５９ｍｇの遊離アミンを得、これを、精製することなく、使用した。このアミン２６ｍｇ（５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、３−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸４（２２ｍｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２２ｍｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、水および１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１００％酢酸エチルで溶出する）で精製して、１９ｍｇ（収率５４％）の５を得た。ＮＭＲ：高解像度質量分析法：Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値６０４．３２０９。実測値：６０４．３２１２。類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：

（実験２）

（工程１）
１−クロロ−４−ビニル−ベンゼン６（２９７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中の０．５Ｍ ９−ＢＢＮ（８．６ｍＬ）で処理し、その混合物を、還流状態で、４時間加熱した。冷却した後、その溶液を、臭化物１（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２ｍＬ）中）、３Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４水溶液０．７５ｍｌおよび塩化パラジウム（ｌＩ）−ｄｐｐｆ錯体８７ｍｇ（．１２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、還流状態で、一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５〜２８％アセトンで溶出する）で精製して、１３８ｍｇの化合物７を得た。

（工程２）
工程１の生成物１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸で処理することにより、続いて、実験１、工程３で記述されているように、得られたアミンを３−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸４で処理することにより、化合物８に変換された。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１００％酢酸エチルで溶出する）で精製して、９．４ｍｇの化合物８を得た。ＮＭＲ。高解像度質量分析法：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_２ＳＣｌの計算値５９４．２９２１。実測値：５９４．２９１６。

類似の様式で、以下の化合物を調製した：

（実験３）

（工程１）
化合物１（２９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、４−ピリジルボロン酸１５８ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）（水０．６５ｍＬ中）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３７ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、８０℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして真空下にて濃縮した。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の３０％〜５０％アセトンで溶出する）で精製して、１２１ｍｇの化合物９を得た。

（工程２）
工程１の生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、続いて、実験１、工程３で記述されているように、３−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸４とカップリングした。その生成物を含エーテルＨＣｌで処理して、その塩酸塩として、８６ｍｇの化合物１０を得た。ＮＭＲ ＬＣＭＳ 高解像度質量分析法：Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値５３３．２９５０。実測値：５３３．２９４４ ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５３３．１（３．８１分間）。類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：

（実験４）

化合物１（９７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡで処理し、得られたＮ−Ｈ化合物を、実験１、工程３で記述されているように、酸４で処理して、５７３ｍｇのアミド１１を得る。化合物１１（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸１２（２８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム３．３ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）および１．４Ｍ Ｋ_２ＰＯ_４（０．２ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、８０℃で、一晩撹拌した。冷却した後、その混合物をエーテルで希釈し、１０％水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１００％酢酸エチルで溶出する）で精製して、生成物を得る。ＨＲＭＳ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：５５７．２９５０、実測値：５５７．２９５０。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５５８（４．７７分間）。

（ＭＣＨレセプタ結合アッセイ）
４℃で１５分間にわたって細胞を５ｍＭ ＨＥＰＥＳに溶解することにより、ＭＣＨレセプタを発現するＣＨＯ細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳで再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ_２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡ）中にて、４℃で、１５分間にわたって、細胞膜１ｍｇを小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍｇでインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分間）、その上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液１０ｍｌで再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）を９６ウェルプレート（これは、５０ｌの５００ｐＭ［^１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適当な濃度の化合物（４×所望最終濃度）を含有する）に加えた。その結合反応において、１Ｍ ＭＣＨを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この結合反応物を、室温で、２時間インキュベートした。次いで、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍを使用して、Ｋｉ値を決定した。

式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示し、これは、障害（例えば、肥満および過食症、および糖尿病だけでなく、摂食障害一般）を治療する医薬活性と相関している。

本発明の化合物について、約６ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＭＣＨレセプタ結合活性（Ｋｉ値）が観察された。

以下の表では、他の化合物の結果が見え、この場合、これらの化合物は、６ｎＭ〜１０ｎＭのＫｉ値について「Ａ」、１０ｎＭより大きく１５ｎＭより小さいＫｉ値について「Ｂ」、そして１５ｎＭより大きいＫｉ値について、「Ｃ」の評点を付ける。

請求した化合物の好ましい実施態様には、実施例１６および２０が挙げられ、これらは、６に等しいＫｉ値を有する。

（表−ＭＣＨレセプタ活性）

Claims (19)

1. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法：
   

   

   ここで、
   Ａｒは、アリール、Ｒ^１１−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１１−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはＲ^１１−置換ヘテロアラルキルである；
   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−アルキル、ハロ、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ^１０−置換ヘテロアラルキル、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキル、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、
   

   

   である；
   Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
   Ｒ^４は、水素またはアルキルである；
   Ｒ^５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、
   

   

   である；
   Ｒ^６は、水素、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキルまたはアルケニルである；
   Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^７は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ^７は、別個に、アルキルまたはＲ^１０−置換アルキルから選択される；
   Ｒ^８は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
   Ｒ^９は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである；
   Ｒ^１０は、１個〜４個の部分であり、各Ｒ^１０は、同一または異なり得、そして各Ｒ^１０は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ^２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^２および−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２）_２からなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる；そして
   Ｒ^１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロである、
   方法。
2. 式Ｉの前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の治療方法：
   

   

   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−アルキル、ハロ、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｒ^１０−置換ヘテロアラルキル、アルキル、Ｒ^１０−置換アルキル、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、
   

   

   である；
   Ｒ^２およびＲ^３は、水素、アルキルまたはアリールである；
   Ｒ^４は、水素またはアルキルである；
   Ｒ^７は、水素であるか、またはＲ^７は、置換基であり、該置換基は、別個に、アルキルまたはＲ^１０−置換アルキルから選択される；
   Ｒ^９は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである；そして
   Ｒ^１０は、上で定義したとおりである、
   方法。
3. 式Ｉの化合物を使用する請求項１に記載の治療方法であって、ここで、
   Ｒ^１は、アリール、Ｒ^１０−置換アリール、ヘテロアリール、Ｒ^１０−置換ヘテロアリール、アラルキル、Ｒ^１０−置換アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＲ^１０−置換ヘテロアラルキルである；
   Ｒ^２は、水素である；
   Ｒ^３は、メチルである；
   Ｒ^４は、水素またはメチルである；
   Ｒ^５は、
   

   

   である；
   Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；そして
   Ｒ^９は、ヘテロアリールまたはＲ^１０−置換ヘテロアリールである、
   方法。
4. 式Ｉの化合物を使用する請求項３に記載の治療方法であって、ここで、
   Ｒ^９は、
   

   

   である、方法。
5. 式Ｉの前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の治療方法：
   

   

   ここで、
   Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：
   

   

   Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、メチルである；
   Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
   Ｒ^９は、
   

   

   である；
   Ｒ^１２は、エチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルメチルである、
   方法。
6. 式Ｉの前記化合物が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の治療方法：
   

   

   

   

   
7. 前記摂食障害が、過食症である、請求項１に記載の方法。
8. 前記代謝障害が、肥満である、請求項１に記載の方法。
9. 前記摂食障害が、過食症である、請求項６に記載の方法。
10. 前記摂食障害が、肥満である、請求項６に記載の方法。
11. 肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
12. 前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症または高血圧症の少なくとも１種である、請求項１１に記載の方法。
13. 摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に以下を投与する工程を包含する：
    一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物；
    第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および／または食欲抑制薬は、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物；
    ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
    方法。
14. 次式の化合物：
    

    

    ここで、
    Ｒ^１は、以下からなる群から選択される：
    

    

    Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、メチルである；
    Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である；
    Ｒ^９は、
    

    

    である；
    Ｒ^１２は、エチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルメチル
    である、
    化合物。
15. 以下：
    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、化合物：
16. 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する：
    第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１５に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物；
    第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および／または食欲抑制薬は、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物；および
    薬学的に受容可能な担体。
17. 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する：
    第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１５に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物；
    第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される、第二化合物；および
    薬学的に受容可能な担体。
18. 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
19. 請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を製造する方法。