JP2007518670A - 苦味のある薬物、及びｐＨ感受性ポリマーを含む風味マスクされた医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、非常に苦い薬物の風味マスキングに使用されるｐＨ感受性ポリマーを含む、医薬組成物を開示する。当該ｐＨ感受性ポリマーは、逆腸溶コーティングとして作用し、通常胃の中にみられる酸性ｐＨ１．０〜３．０の範囲内で溶解するが、しかしｐＨ３．５〜７の範囲内で不溶性である、それ故、唾液のｐＨで、及び液状経口薬の場合に再構成媒体中のｐＨでも当該苦味のある薬物の放出を阻害する。

Description

本発明の分野
本発明は、苦味のある薬物、及びｐＨ感受性ポリマーを含む風味マスクされた組成物、及びその製造方法に関する。本発明は、苦味のある薬物、及びｐＨ感受性ポリマーを含む風味マスクされた医薬組成物の製造過程にも関する。

本発明の背景

様々なデリバリーシステムが、投与の異なる経路、例えば、経口、非経口、鼻及び経皮などについて開発されているけれども、当該経口経路はドラッグデリバリーとして興味を惹きつけたままである、というのは、この投与形態は容易で便利で非侵襲性で、そしてよく知られたドラッグデリバリー方法だからである。処方薬の大部分は、経口適用としてデザインされる、というのは、それらの処方薬は、入院せずに患者により自己投与され得るからである。経口剤形は、当該薬物の性質、使用の種類、及びいずれかの特別な効果の必要性に従ってデザインされる。共通の経口剤形は、溶液のような液状混合物、懸濁液、タブレット及びカプセルのような固形剤形、及び液体入りカプセルを含む。当該固形剤形は、所望の治療効果、例えば制御、持続又は遅延放出に依存してさらに改良される。しかしながら、両極端の年齢の患者、例えば子供及び高齢者は、しばしば固形経口剤形を嚥下する際に困難を覚える。これらの患者に対して、当該薬物は、大部分、液体剤形であって、例えば、溶液、乳濁液及び懸濁液で提供される。これらの剤形は、通常、味蕾に対する当該活性成分のかなりの暴露を導き、そのことは、当該薬物が極端に嫌な又は苦味のある味である際に、非常に深刻な問題となる。

経口投与される当該薬物の苦味は、いくつかの状況において不都合である。風味は、承諾を支配する重要な要素である。薬剤の不快な風味は、嚥下における困難の原因となり又は患者がそれらの薬物療法を避ける原因となり、それ故、患者の低い遵守という結果となる。甘味料、アミノ酸、香料添加剤の使用の如き、慣習的な風味マスキング技術は、非常に苦い薬剤の風味マスキングにおいて、しばしば不十分であり、ここで当該非常に苦い薬剤とは、例えば、キニーネ、バルベリン（ｂａｒｂｅｒｉｎ）、セレコキシブ、エトリコキシブ、レボフロキサシンのような抗生物質、オフロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシン、セフロキシム・アキセチル、エリスロマイシン、及びクラロスロマイシンのようなものである。このように、風味マスキング技術は、重要とみなされ、そして多くの研究者により開発されてきた。

当該風味マスキングは、当該薬物が極端に不快、及び苦いときに、主に問題となり、この問題は、溶液、ドライシロップ、及び懸濁液のような液状経口組成物を制限するだけでなく、通常、味蕾に対して活性成分のかなりの暴露を導くチュアブル錠又は分散錠の剤形間で困難に直面させる。剤形の型に依存して、様々な方法が、当該薬物の嫌な味、及び苦味を克服するために使用される。

国際特許公開第ＷＯ０３／１３４７０号は、分散パウダーとして配合される又は分散性又はチュアブル・タブレットとして形成されるパロキセチン、及びグリシリジナートのドライ混合物を含む製剤を風味マスクするためにアンモニウム・グリシリジナートの使用を開示する。国際特許公開第ＷＯ０３／１１２２７号は、イブプロフェンのデリバリーのための風味マスクされる組成物であって、当該ポリマーであるカルボマー９３４を有するチュアブル・イブプロフェン・タブレットの形状で咽喉の引っ掛かりを引き起こす当該組成物を開示する。欧州特許第ＥＰ１２１９２９１号は、活性成分であるアセトアミノフェンのチュアブル・タブレット、及びテクスチャマスクされる粒子であって、風味マスキング・ポリマーであるエチルセルロース、及びフィルム形成ポリマー、及びヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、及びポリエチレン・グリコール８００、及びアセサルフェーム−Ｋのテクスチャ・マスキング・コーティング溶液によりコーティングされるものを開示する。

他の日本国特許出願公開第２００２３６３０６６号において、当該風味マスクされる医薬又は食品組成物は、顆粒、タブレット又はチュアブル・タブレットとしての配合に好適であるように開示される。当該風味マスクされる細粒は、エチル・セルロ-ス、ヒドロキシ・プロピル・セルロースのようなポリマーを使用することにより得られる。欧州特許第ＥＰ１１６６７７７号は、風味マスクされる粒子から形成されるさらに他のチュアブル・タブレットを開示する。当該活性成分であるイブプロフェンを、当該腸溶性ポリマーであるＨＰＭＣＰ、及び不溶性被膜剤であるセルロース・アセテートによりコーティングし、及び咽喉をひりひりさせることのないチュアブル・タブレットを、アスパルテーム、アセサルフェームＫ、クエン酸、粒状マンニトール、フマル酸、微結晶性セルロース、及び香料と混合することにより、当該コーティングされる粒子から製造した。

風味マスキング技術は、分散性剤形、及び急速崩壊タブレットにも拡張される。国際特許公開第ＷＯ０１／５８４４９号は、当該薬物の即時放出のためのパロキセチンの当該水和剤及びタブレット、及びメタクリル酸コポリマーを含む風味マスキング剤を開示する。当該風味マスクされる組成物を、パロキセチン及び当該ポリマーのスプレー乾燥より得た。

国際特許公開第ＷＯ０２／６４１１９号は、口腔内で嫌な味のマスキング、及び消化管内で当該タブレットからの当該活性成分の素早い吸収を提供する、瞬時に崩壊するタブレットを開示する。当該開示は、中性又はアルカリ条件下で水にほとんど溶解しないが、しかし酸性条件下で水に非常に溶解し嫌な風味を与える薬物に限定される。異なる薬物分子の当該物理化学的特性は異なり、非常に多くのシステムが、水溶性である当該薬物に適さないだろう。国際特許公開第ＷＯ０１／５２８４８号は、リネゾリドの風味マスクされる経口製剤であって、シュラックの任意のシールコートを有するエチルセルロースの溶媒コアセルベーションによる抗生物質をマイクロカプセル化することにより、及び機能的ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄにより当該粒子をさらにコーティングすることにより、懸濁液、高速崩壊、発泡又はチュアブル・タブレットとして配合され得る当該製剤を開示する。配合されるマイクロカプセルは、タブレットを飲み込むことが気の進まない及び／又は困難なことであると判明している小児科の、及び高齢の患者への経口投与に先立って、水媒体中に懸濁され得、別の方法で、高速崩壊タブレットは、口内で風味マスクされた顆粒に急速に分散するように配合され得る。

風味マスキングの様々な方法は、より早くから試みられ、イオン交換樹脂の使用、医薬として許容される賦形剤との苦味のある薬物の複合体、及び脂質及び様々なポリマー材料による薬物のコーティングを含む。これらの内、コーティングは、風味マスキングのために、最も広く使用される技術である。活性成分のコーティングは、本分野において知られるいずれかの技術により実施され得、例えば、マイクロカプセル化、ホットメルト造粒、流動層コーティング、スプレー乾燥である。

風味マスキングとしてのアプローチの１つは、イオン交換樹脂の使用である。様々な、Ｄｕｏｌｉｔｅ ＡＰ１４３／１０８３（登録商標）（コレスチラミン樹脂 ＵＳＰ）のような陰イオン性樹脂、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ ６４（登録商標）（ジビニル・ベンゼンと架橋されるメタクリン酸のコポリマー）のような陽イオン性樹脂、及びＤｏｗｅｘ（ジビニル・ベンゼンと架橋されるポリスチレンスルホン酸をベースとする）が、使用される。米国特許第６５１４４９２号は、キノロン誘導体の風味マスキングのためのイオン交換樹脂、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ．ＲＴＭ．ＩＲＰ ６９（登録商標）の使用であって、結果として、経口液状剤形におけるキノロンの極度の苦味の除去を開示する。

国際特許公開第ＷＯ０１／７０１９４号は、速溶性の経口消費フィルムであって、当該消費者の口内で、付着し及び溶解するように適応させるものを開示する。当該フィルムは、苦い薬物、デキストロメトルファンの風味マスキング剤としてのイオン交換樹脂・アンバーライト、及び水溶性ポリマー・プルランからなる。当該フィルムは、口腔へ付着し、そして溶解し当該活性成分をデリバリーする。製剤中の当該水溶性ポリマーの使用は、もし当該風味マスキングが液状経口用製剤のために所望されるならば、そのようなデリバリーシステムの使用を制限するだろう。さらに、そのようなデリバリーシステムは、患者の承諾が重要となる子供及び高齢者の製剤の場合、おそらく受け入れられないだろう。

米国特許第６，００１，３９２号は、デキストロメトルファンを含む経口投与のための制御放出シロップ懸濁液であって、ポリスチレン・スルホネート・イオン交換樹脂と接触して吸収されるものを開示する。当該薬物ポリマー複合体は、可塑剤を有するエチル・セルロース又はエチル・セルロース・ラテックスとＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）の如き水分散性ポリマーとの混合物によりコーティングされる。即効作用のために即時放出が必要とされる薬物として、当該活性成分の制御放出は好まれず、そして放出の際の遅れは、限られた吸収領域を有する薬物にとっての関心事でもあるだろう。

風味マスキングのためのアミノ基を含む薬物を吸収するためのイオン交換樹脂の使用は、非常に苦い薬物の当該風味のマスキングにおける限定された適用性を見出し、及びここで、当該薬物は、長時間、液状経口組成物中に分散されるものである。

複合体は、苦味のある薬物の風味マスキングのさらに別の方法である。米国特許第４，８０８，４１１号は、風味マスキングされる組成物であって、エリスロマイシン７５〜９５％及びカルボマー５〜７５％を含む当該組成物を開示し、ここで、当該薬物及びカルボマーは、エリスロマイシンとカルボマーとの間のイオン相互作用によりつなぎ合わされる。当該複合体は、製剤を味のよいものとするように、さらに機能性ポリマー、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース・フタレートでコーティングされる。エリスロマイシンは、口内の苦味についての重要な知覚を避けるため、当該複合体からゆっくりと放出される。苦味のある薬剤の早くない放出であって、持続放出は、本発明において開示されるように重用であることが明らかである。しかし、複合のみでは、風味をマスクするのに十分ではない。機能的ポリマーとのコーティングは、所望の味の良さを得るために必要であり、及び薬物放出は妥協すべきでないが故に複合体剤の適切な選択は重要である。

薬物のコーティングは別の方法であるが、しかし、中程度の苦味の薬物に対してのみ又はコートされた粒子が投与前に液状製剤として配合される際又は非水溶媒中に配合される際の製品にのみ効果的であることだけはわかるかもしれない。

国際特許公開第ＷＯ０２／０９２１０６号は、ポリカルボフィル及びマクロライド抗生物質、クラリスロマイシンを含む風味マスキングされる組成物を開示する。当該複合体は、さらに耐酸性ポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ ５５（登録商標）でコーティングされ、腸内に当該薬物を放出する。ある薬物について、当該生物学的利用能は、当該薬物が小腸内に放出される場合、腸溶コーティングの使用により変化されないであろうが、しかし、上方胃部領域に限定される狭い吸収領域を有する薬物の腸溶コーティングの使用は、当該生物学的利用能を変化させ得る。欧州特許出願公開第ＥＰ０４０９２５４号は、エチル・セルロースを使用してマスクされる嫌な味を有する経口粒子的製剤、及び活性成分が上記製剤から素早く放出される場合の水性膨潤剤を開示する。

米国特許第５，６３５，２００号は、脂質コーティングにより苦味のある薬物、ラニチジンの風味マスクされる製剤、及び非水溶媒中のこれらのコーティングされる粒子の分散を開示する。米国特許出願公開第２００３−０２８０２５号は、経口剤形中の、特に小児製剤の使用に好適な、ガチフロキサシンの風味マスクされる組成物を開示する。ガチフロキサシン、及びステアリン酸とパルミチン酸のどちらか一方又は両方との結晶性共沈は、口内で、及び水性懸濁液中で、１４日の全投薬サイクルを通じて、ガチフロキサシンの苦味を効果的なマスクするために使用される。

国際特許公開第ＷＯ０２／７２１１１号は、テリスロマイシンの風味マスクされる医薬懸濁液を開示する。４つの異なるコーティング剤である、Ｎｏｖａｔａ ＡＢ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、グリセロール・モノステアレート、及びｔａｌｃ Ｍ１０が使用され、そしてコーティングの少なくとも３連続層が、テリスロマイシンを風味マスクするために絶対に必要である。開示されるような当該コーティングされた顆粒は、さらにドライシロップとして配合され得、そして、懸濁液として再構成される。米国特許第４，８６５，８５１号は、当該風味をマスクするのに役立つ脂質又は脂質の混合物の不可欠のコーティングでコートされる微粒子形状における、セフロキシムの非常に苦いｌ−アセトキシ・エステルを風味マスキングするためのさらに他の方法を開示する。

脂質を使用する当該風味マスキング・コーティングは、当該脂質の融点が、口内で融解を防ぐために十分に高くあるべきで、及び活性成分自体が溶解し又は化学的に分解するほど高くあるべきではないことを必要とする。最大の生物学的利用能を有する実質的に非晶形のセフロキシム・アキセチルは、約７０℃の低い融点を有し、そして当該脂質及び薬物の融点の相違は、ほんの僅かであり、当該混合物が霧化される温度も、当該脂質の融点より高い。脂質ベースのマイクロカプセル化は、当該薬物に悪影響を与えることなしに、微粒子を製造するための非常に高度なホットメルト造粒法を必要とする。

英国特許第２０８１０９２号もまた、風味マスキングのための脂質コーティングを開示する。しかしながら、ワックス・コーティングは、消化管内で当該活性成分の少ない溶解という結果となることが明らかとなった。さらに、当該特許は、当該ワックスを水膨潤性ポリマーと混合することによる、この問題を克服するための技術を開示する。

米国特許第５，２８６，４８９号は、多孔質の薬物ポリマー・マトリクスであって、苦味のある活性成分及びメチル・メタクリレート・エステル・コポリマーを、当該薬物の風味をマスキングするのに効果的な、活性成分：コポリマーの重量比が少なくとも１：１の比で、混合することにより形成される当該マトリクスを開示する。当該特許開示される実施例の内、当該マトリクスから当該薬物を放出することに関するこれらのポリマーの効果を開示するものはない。当該薬物放出は当該明細書中に記載の当該マトリクスから遅らせられることが、観察される。

国際特許公開第ＷＯ００／５６２６６号は、苦味ある薬物の風味マスキングのための、フィルム形成ポリメタクリレート及びチャンネル化剤と、高密度膨潤性ポリマー・カルボマーとの併用を開示する。当該水膨潤性ポリマーの添加は、胃の中膜内における当該活性成分の素早い放出に役立つ。

国際特許公開第ＷＯ００／７６４７９号は、メタクリル酸コポリマー及びフタレート・ポリマーを含む２つの腸溶性ポリマーの混合物を使用する、風味マスキング組成物を開示する。当該出願は、活性成分の放出を補助するための水溶性材料又は水膨潤性材料を含むチャンネル化剤の使用を開示する。当該特許中に開示されるような腸溶性ポリマーは、当該ポリマーが溶解するアルカリ性ｐＨで、活性成分を放出するものとして知られる。当該活性成分の放出は、腸溶性ポリマーの使用により及び上部消化管に限られる狭い吸収領域を有する薬剤の場合に、遅らせられ；それ故、かかるシステムは、限られた使用となるであろう。

風味マスキングのために、非常に苦い薬物セフロキシム・アキセチルをマイクロカプセルに入れることは、Ｍ．Ｃｕｎａ ｅｔ ａｌ（Ｍ．Ｃｕｎａ，Ｍ．Ｌ．Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ｊ．Ｌ．Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｄ．Ｔｏｒｅｓｓ，Ｍ．Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，Ａｃｔａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉａｅ ｅｔ Ｌｅｇｉｓ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｉ．ｖｏｌｕｍｅ ＶＩＩ，Ｎ．３，１９９６）により開示され、風味をマスクする最終目標と共に、異なるポリマー材料、例えば、セルロース・アセテート・トリメリテート（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ＨＰＭＣＰ−５０、ＨＰＭＣＰ−５５を使用し、及び腸内空洞中へのその放出を保証する。

さらに他の刊行物であるＡｌｏｎｓｏ ｅｔ ａｌ（Ｍ．Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，Ｍ．Ｌ．Ｌｏｒｅｎｚｏ−Ｌａｍｏｓａ，Ｍ．Ｃｕｎａ，Ｊ．Ｌ．Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ 及び Ｄ．Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，Ｖｏｌｕｍｅ １４，ＮＯ．５，６０７−６１６）において、ｐＨ感受性アクリル・マイクロスフィア内に、懸濁剤形を調剤するため、非常に苦い薬物であるセフロキシム・アキセチルをカプセルに入れることが記載される。使用されるアクリルポリマーは、ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（登録商標）、ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００（登録商標）、ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（登録商標）であった。当該カチオン性ポリマー ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（登録商標）は、セフロキシム・アキセチルとのネガティブ相互作用を示す。当該腸溶性ポリマー ｅｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５（登録商標）は、アルカリ性のｐＨ中の有益な放出を示す。

上記開示において、セフロキシム・アキセチルの放出は、塩基性媒体において研究されていた。これに反して、Ｄａｎｚｉｇ ｅｔ ａｌ（Ａｎｎｅ Ｈ． Ｄａｎｔｚｉｇ， Ｄａｌｅ Ｃ．Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ，Ｌｉｎｄａ Ｂ．Ｔａｂａｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １１９１，１９９４，７−１３）は、セフロキシム・アキセチルは、エステラーゼにより腸管腔内において加水分解され、セフロキシムとなり、当該腸管腔内のセフロキシム・アキセチルを低減し、そして結果として低減吸収をもたらし、ヒトにおけるセフロキシム・アキセチルの低い生物学的利用能を導くことを示した。セフロキシム・アキセチルは、既に、３２〜５０％の低い生物学的利用能であって、それ故、当該剤形態様に起因する生物学的利用能のさらなる低減は、最小化されるべきである。

当該風味マスキング製剤は、当該薬物の生物学的利用能が妥協されないようにデザインされるべきであり、そして腸溶コーティングのようなポリマーの使用は、ピークの時間に影響を与えるべきでない。さらに当該薬物は、血漿内の有効治療濃度を保証するために分に吸収されるべきである。Ｖｏｇｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ（Ｂ．Ｖｏｇｌｅｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ａ．Ｃｒａｉｇ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ １９８６，１０８（５，ｐｔ２）８３５−４０，＆ Ｂ．Ｖｏｇｌｅｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ａ．Ｃｒａｉｇ，Ｓ．Ｅｂｅｒｔ，Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ，Ｊ．Ｌｅｇｇｅｔｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １９８８，１５８（４），８３１−４７）は、殺菌が、素早く、徹底的に実施され、そして濃度に比例して増大することを確立する。当該薬物の高濃度下、当該殺菌は完全であり、ほとんど瞬間的なものである。薬物の素早く及び完全な吸収そして高い全身性濃度は、所望の治療効果を誘発するのに重要である。

ＣＯＸ２阻害剤のクラス由来の、セフロキシム・アキセチル、第２世代セファロスポリン抗生物質、及びセレコキシブのような、それらの物理化学的特性に因る製剤間の課題を提起する薬物がある。セレコキシブ、及びセフロキシムの双方は、治療有効量を投与する場合の困難さをさらに増大させるような、比較的高用量を必要とする。セフロキシム・アキセチルは、水性媒体と接触してゲル化する傾向を示し、当該剤形が分解して素早く粒子となり及び生体内でゲル化が発生する前のより早い段階で当該薬物を放出することを必要とする。セフロキシム・アキセチルに関する他の問題は当該薬物の極度の苦味に関し、味のよいものとするためのコーティングされたデリバリーシステムにおいてセフロキシム・アキセチルを配合することを必要とする。セレコキシブは、極度に低い水溶解度を有し、及び容易に溶解されず、及び胃腸管内の素早い吸収のために分散されず、さらに、その溶解、及びその生物学的利用能をも増大することが知られるセレコキシブの非晶形は、水性媒体と接触して結晶化する傾向にある。ＣＯＸ２阻害剤ファミリー由来の他の分子であるエトリコキシブは、極端な苦味にも関連する。配合問題を提起し、及び低い生物学的利用能を克服するために素早い放出製剤として投与される必要のある、そのような活性分子は、当該生物学的利用能を損なうことなしに当該活性成分を急速に放出し、及び当該活性成分の苦味をマスクする保護ポリマー・コーティングを有する必要がある。

国際特許公開第ＷＯ０２／４３７０７号は、セフロキシム・アキセチルがタブレット中心に含まれ、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、及びシェラックの二重層フィルムコートでコーティングされるような、タブレット形状のセフロキシム・アキセチルの経口医薬組成物を開示する。記載される第１コートは、セフロキシム・アキセチルの苦味をマスクするために役立ち、そして第２コートは、４０秒超、当該タブレットの破裂時間を遅らせるために役立つ。セフロキシム・アキセチルは、水媒体と接触してゲル化傾向を示し、その結果生物学的利用能を低減することに関係するので、当該剤形の中心からのセフロキシムの急速放出が、さらに所望される。

米国特許第５，５９９，５５６号は、当該活性成分が、プロラミン穀物蛋白質及び可塑剤由来の単一の外側のポリマー・コーティングでコートされる場合の液剤を開示する。ポリビニル・ピロリジンと混合される当該苦味のある薬物、クラリスロマイシンは、風味マスキングを達成するためにプロラミンによりコートされ、そしてコートされた粒子状物質は、ｐＨ６超の懸濁溶媒内に分散させられる。当該コーティングは、いったん、当該組成物が口を離れ、そして胃に到達したならば、素早く分解するようにデザインされる。医薬液状経口組成物の大部分は、ｐＨ３．５〜５．５で配合される（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２３／ＮＦ １８，１９９５）。高いｐＨでは安定しないであろう薬物もあり、極端に酸性のｐＨ内で安定しないであろう薬物もあり、長期暴露に渡って分解する傾向にあるだろう。

米国特許第５，４８９，４３６号は、当該コーティングが胃の低いｐＨで可溶性となるが、しかし口の高いｐＨで比較的不水溶性となるようにデザインされる際の、コートされた薬剤から製造されるチュアブル錠を開示する。当該コーティングは、ジメチルアミノエチル・メタクリレート、及び中性メタクリル酸エステル、及びセルロース・エステルのポリマーブレンドを含む。上記記載の風味マスキング経口製剤の“逆腸溶性”コーティング方法は、チュアブル錠と共に開示される。

国際特許公開第ＷＯ０２／０９６３９２号は、高い水溶性の薬物セトリジン・ハイドロクロライドの風味マスキングを開示する。ヒドロキシ・プロピル・メチル・セルロース、ポリビニル・ピロリジン、エチル・セルロースのようなポリマーは、タブレット型内のセトリジンの風味をマスクし、及び胃の中の一般的な酸性状態下において、当該薬物をすぐに放出するように使用される。

上記開示から明らかなことに、風味マスキングは、様々な方法により達成される。多数の天然又は合成ポリマーである、樹脂、及びワックスのみ又は組み合わせは、風味マスキングのために使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌのような腸溶性ポリマーは、風味マスキングとして使用されるが、しかし唾液のｐＨは、５．８付近であり、そしてこれらのポリマーは、ｐＨ５．５超で可溶化し、それ故、薬物の一部浸出の可能性がある。風味マスキング・ポリマーの開発の必要性があり、というのは、当該苦味が、口内の唾液のｐＨ及び当該液状経口薬の場合のような再構築溶媒中のｐＨでの当該ポリマーにより完全にマスクされるようにするためであり、及びさらに生物学的活性型における薬物を、当該剤形において湿気から、及びその吸収、及び生物学的利用能に影響を与えることなしに当該薬物を胃の中で急速に放出することから保護できるようにするためであることがわかっている。

上記実施例内に言及されるようなポリマー・コートの使用は、唾液と接触する間、嚥下過程の間、当該薬物の溶解を抑制するために効果的であり得る、一方、水媒体と接触する所望の長期保存期間にわたり、風味マスクされた液状剤形を製造するに際し不利である。薬物が、通常の再構成期間である１４日間までにわたって懸濁媒体中に浸出されるべきではなく、及びさらに、当該生物学的利用能に影響を与えることなく摂取後即時に胃腔内に放出されるべきであるところの、懸濁液、ドライシロップのような医薬組成物において当該薬物の苦味を満足にマスクする記載は、上記参考文献にはない。苦味のある薬物の風味をマスクするための、本分野においてしられる多数の技術及び医薬添加物にかかわらず、効果的な技術、特異的な物質についての添加物又はその組み合わせを明らかにする必要性が残る。

本発明の目的
本発明の主目的は、特別に合成されるｐＨ感受性ポリマーの使用により改良されたおいしさを有し、相当量の当該苦味のある活性成分を即座にデリバリーすることができる経口風味マスク組成物を提供することであり、ここで、当該ｐＨ感受性ポリマーは、胃の酸性条件下で可溶性又は膨潤性であり、及び中性又は中性付近の媒体において不溶性又は非膨潤性であり、及び様々な医薬経口剤形に適用され得る。本明細書中に使用される用語“経口剤形”は、口を経由して個体の当該消化管に上記組成物をデリバリーすることにより、個体に投与されることを目的とする、医薬組成物を意味する。経口剤形は、チュアブル・タブレット、分散性タブレット、コーティング・タブレットのようなタブレット、ドライシロップ、及び懸濁液のような液体を含む。

本発明の目的は、ｐＨ感受性ポリマーを含む風味マスキング組成物、及びさらに、これらのポリマーを含む医薬組成物の製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、ポリマーを合成することであって、当該ポリマーは、当該薬物の嫌な風味を効果的にマスクするが、しかし、薬物の当該溶出速度及び生物学的利用能を損なわず、及びさらに胃腔内に当該薬物を急速に放出する。

本発明の他の目的は、懸濁液、ドライシロップのような液状経口薬、及びチュアブル・タブレット、急速分散タブレット、及び慣習的タブレットのような固形剤形を風味マスキングするのに好適な、ｐＨ感受性ポリマーを開発することである。

本発明の他の目的は、唾液のｐＨで、及び再構成媒体中の、当該液状剤形、及び固形剤形からの当該薬物の浸出を妨げることである。

本発明の他の目的は、本分野においてしられる様々な方法により当該苦味のある薬物粒子のコーティングを補助することでもあり、当該方法は、例えば、マイクロカプセル化、トレイ乾燥、流動層法、及びスプレー乾燥などである。

本発明のさらに他の目的は、当該コーティングされた粒子を含む、液状経口剤形を配合することである。

本発明の概要
それ故、本発明は、生物学的利用能が高められた風味マスクされた医薬組成物であって、ｐＨ感受性ポリマー、及び苦味のある薬物を含み、かつ、式Ｐ［Ａ_（ｘ）Ｂ_（ｙ）Ｃ_（ｚ）］：Ｄであって、｛ここで、ＰはｐＨ感受性ポリマーであり、（Ａ）は疎水性モノマーであり、（Ｂ）は塩基性モノマーであり、（Ｃ）は親水性モノマーであり、そして（Ｄ）は苦味のある薬物であり、ここで、Ｘは３０〜９５％の範囲であり、Ｙは５〜７０％の範囲であり、Ｚは０〜６０％の範囲であり、ここで、上記％は全て重量に関して示され、そして（Ｐ）：（Ｄ）の比は、３０：１〜０．２：１の範囲である。｝を有する、当該医薬組成物を提供する。

本発明のある態様において、当該疎水性モノマー（Ａ）は、シクロヘキシル・アクリレート、ドデシル・アクリレート、２エチル・ヘキシル・アクリレート、オクチル・アクリレート、第三ブチル・アクリレート、フェニル・アクリレート、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、ベンジル・メタクリレート、シクロヘキシル・メタクリレート、フェニル・メタクリレート、第三ブチル・メタクリレート、ブチル・メタクリレート、２エチルヘキシル・メタクリレート、プロピル・メタクリレート、好ましくは、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、及びブチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル酸又はメタクリル酸エステルである。

本発明の他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、ジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジメチル・アミノ・エチル・アクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・アクリレート、ピペリジン・エチル・メタクリレート、２ｔｅｒｔ−ブチル・アミノ・エチル・メタクリレート、好ましくはジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、及びジエチル・アミノ・エチル・アクリレートからなる群より選択されるアミノ・アルキル・アクリル酸、及びメタクリル酸エステルからなる群より選択される。

本発明のさらに他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、２−ビニル・ピリジン、３−ビニル・ピリジン、４−ビニル・ピリジン、及び５−ビニル２−ピコリン、２−ビニル４−ピコリン、２イソプロぺニル・ピリジン、イソプロペニル・ピリジン、好ましくは４−ビニル・ピリジンからなる群より選択されるアルケニル・ピリジンである。

本発明のさらに他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、ビニル・キノリン、アミノアルキル・ビニル・エーテル、アミノ・エチル・スチレン、及びアリル・アミン、好ましくはアリル・アミンから選択される。

本発明のさらに他の態様において、本発明における当該親水性モノマー（Ｃ）は、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・プロピル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・アクリレート、ヒドロキシ・プロピル・アクリレート、ヒドロキシエチル・エチル・アクリレート、好ましくはヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びヒドロキシエチル・エチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル酸又はメタクリル酸エステルである。

本発明のさらに他の態様において、当該薬物は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンからなる群より選択されるフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフポドキシム・プロキセチルからなる群より選択されるセファロスポリン、イブプロフェン、及びジクロフェナク・ソジウムからなる群より選択される非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びエトリコキシブ、及びセレコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートからなる群より選択される抗ヒスタミン薬、リネゾリドからなる群より選択されるオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物を含む。

本発明のさらに他の態様において、苦味のある薬物の最適な風味マスキングのための当該総ポリマー：薬物の比は、重量基準で３０：１〜０．２：１の範囲である。さらに好ましい当該ポリマー：薬物の比は、重量基準で５：１〜０．４：１の範囲である。

本発明の他の態様において、当該ｐＨ感受性ポリマーは、胃の中にみられる酸性のｐＨ≦３において溶解し又は膨潤し、かつ、ｐＨ＞３．５の範囲内においては、不溶性又は非膨潤のままである。

本発明の他の態様において、当該薬物自体、又はその医薬として許容される塩又はエステル又はアミドが、使用される。

本発明の他の態様において、当該薬物は、当該ポリマー・マトリクス内に分散された又は当該ポリマー・マトリクスでコーティングされた、微粒子形状である。

本発明の他の態様において、本発明の組成物を使用して製造され得た当該医薬剤形は、液状経口薬であって、例えば、ドライシロップ又は懸濁液、及びチュアブル又は分散性タブレットである。

本発明の他の態様において、当該微粒子だけの又は医薬として許容される剤形中の当該微粒子を含む当該医薬組成物は、唾液のｐＨで、当該経口剤形から最小量の薬物を放出するが、しかし胃の中にみられるｐＨ≦３で、即時にかなりの量の当該薬物を素早く放出する。

好ましい態様において、当該微粒子は、水性懸濁液として配合され、又は通常の保存期間にわたり液状媒体中に再構成される。

本発明の他の態様において、当該医薬組成物は、知られた技術のいずれか、好ましくはマイクロカプセル化、スプレー乾燥、流動層法、非溶媒中の共沈又はトレイ乾燥法による、ｐＨ感受性ポリマーのマトリクス中の当該苦味のある薬物の分散又はコーティングにより得られる。

本発明の他の態様において、微粒子型の当該風味マスクされた薬物ポリマー・マトリクスは、スクロース、何種類もの果物の風味、クエン酸、及びポリビニル・ピロリドンを含む、ｐＨ４．５の当該再構成媒体を使用して懸濁される。

本発明は、風味マスクされた医薬組成物の製造方法であって、当該医薬組成物が、ｐＨ感受性ポリマー、及び苦味のある薬物を含み、かつ、当該式Ｐ［Ａ_（ｘ）Ｂ_（ｙ）Ｃ_（ｚ）］：Ｄであって、｛ここで、ＰはｐＨ感受性ポリマーであって、（Ａ）は疎水性モノマーであり、（Ｂ）は塩基性モノマーであり、（Ｃ）は親水性モノマーであり、そして（Ｄ）は苦味のある薬物であり、ここで、（Ｘ）は３０〜９５％であり、（Ｙ）は５〜７０％であり、そして（Ｚ）は０〜６０％であり、ここで、上記％は全て重量に関して示され、そして（Ｐ）：（Ｄ）の比は、３０：１〜０．２：１の範囲である。｝を含み、ここで、当該方法は、当該ポリマーにより形成されるマトリクス中で微粒子形状の前記薬物を分散すること、あるいは、コーティングすること、を含む当該製造方法にも関する。

本発明の態様において、当該疎水性モノマー（Ａ）は、シクロヘキシル・アクリレート、ドデシル・アクリレート、２エチル・ヘキシル・アクリレート、オクチル・アクリレート、第三ブチル・アクリレート、フェニル・アクリレート、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、ベンジル・メタクリレート、シクロヘキシル・メタクリレート、フェニル・メタクリレート、第三ブチル・メタクリレート、ブチル・メタクリレート、２エチル・ヘキシル・メタクリレート、プロピル・メタクリレート、好ましくはブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、及びブチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルである。

本発明の他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、ジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジメチル・アミノ・エチル・アクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・アクリレート、ピペリジン・エチル・メタクリレート、２−ｔｅｒｔ−ブチル・アミノ・エチル・メタクリレート、好ましくはジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、及びジエチル・アミノ・エチル・アクリレートからなる群より選択されるアミノ・アルキル・アクリル酸、及びメタクリル酸エステルからなる群より選択される。

本発明のさらに他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、２−ビニル・ピリジン、３−ビニル・ピリジン、４−ビニル・ピリジン、及び５−ビニル２−ピコリン、２−ビニル４−ピコリン、２イソプロぺニル・ピリジン、イソプロペニル・ピリジン、好ましくは４−ビニル・ピリジンからなる群より選択される、アルケニル・ピリジンである。

本発明のさらに他の態様において、当該塩基性モノマー（Ｂ）は、ビニル・キノリン、アミノ・アルキル・ビニル・エーテル、アミノ・エチル・スチレン、及びアリル・アミン、好ましくはアリル・アミンから選択される。

本発明の他の態様において、当該親水性モノマー（Ｃ）は、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・プロピル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・アクリレート、ヒドロキシ・プロピル・アクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・アクリレート、好ましくはヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルである。

本発明のある態様において、当該薬物は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンからなる群より選択されるフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、及びセフポドキシム・プロキセチルからなる群より選択されるセファロスポリン、イブプロフェン、及びジクロフェナク・ソジウムからなる群より選択される非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びエトリコキシブ、及びセレコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートからなる群より選択される抗ヒスタミン薬、リネゾリドからなる群より選択されるオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物を含む。

本発明の他の態様において、当該薬物自体又はその医薬として許容される塩又はエステル又はアミドが、使用される。

本発明の他の態様において、苦味のある薬物の最適な風味マスキングのための当該総ポリマー対薬物の比は、重量基準で３０：１〜０．２：１の範囲内である。さらに好ましくは、当該総ポリマー対薬物の比が、重量基準で５：１〜０．４：１である。

本発明の他の態様において、当該ｐＨ感受性ポリマーは、胃の中にみられる酸性ｐＨ≦３の状態において溶解し又は膨潤し、かつ、ｐＨ＞３．５の範囲内においては、不溶性又は非膨潤のままである。

本発明の他の態様において、当該薬物は、当該ポリマー・マトリクス中に分散された又は当該ポリマー・マトリクスでコーティングされた微粒子の形態である。

本発明の詳細な説明
本発明は、経口医薬組成物であって、当該活性成分の苦味、嫌な味、及び他の不快な風味を効果的にマスクする当該組成物を提供する。すなわち、本発明は、当該苦味のある活性成分の風味マスキング、及び実質的な即時放出及び吸収を提供する、様々な医薬組成物で使用され得るｐＨ感受性ポリマーの合成に関し、そして、当該ポリマーは、チュアブル又は分散性タブレット、及び懸濁液又はドライシロップのような固形及び液状剤形の場合に、一般的に所望される。そのような組成物の製造方法にも関する。

本発明の組成物は、当該苦味のある活性成分の実質的な即時放出を提供する風味マスクされた製剤の形態であって、当該即時放出は、酸性ｐＨ≦３の状態における当該逆腸溶性ポリマーの溶解又は膨潤、かつ、唾液中、及び１４日間までの全保存期間中にわたる再構成媒体中にみられるｐＨ＞３．５の範囲内における当該薬物の放出の妨害に起因する。当該ｐＨ感受性ポリマーは、疎水性モノマー、塩基性モノマー、及び場合により親水性モノマ−を本質的に含み、合成される。

本発明の重要な特徴は、苦味のある薬物の風味マスクされた微粒子であって、懸濁液、高速分散性、発泡又はチュアブル・タブレットのような経口投与に好適なものを提供することであり、さらに具体的には、薬物の苦味が、ｐＨ感受性ポリマーによる上記微粒子に関する機能的膜コーティングによりマスクされるような経口剤形に関する。本発明に関連する経口で有効な苦味のある薬物を風味マスキングすることについて、風味マスクされた微粒子組成物は、乳化法、溶媒蒸発法又は溶媒抽出法により又は当該スプレー乾燥法により、製造されたポリマー・コーティング・マトリクス中の当該薬物のマイクロカプセルを含む。さらに具体的には、本発明は、小児への投与向きの当該ドライシロップのような、風味マスクされた液状経口形状に関する。さらに、肉体的な課題又は嗜好の結果として、液状製剤を好むであろう全患者向きの製剤に有用である。本発明の当該風味マスクされた組成物は、当該組成物からなる再構成された液状製剤が、当該通常の医薬投与計画にわたり、典型的には１４日間までにわたり、安定することについてさらに利点がある。

本発明の基本的な特徴について、苦味のある薬物の風味マスキングは、当該苦味のある薬物に関するｐＨ感受性ポリマー・コーティングを使用することにより得られ、ここで、当該ポリマーは、胃の酸性条件下で本質的に可溶化し又は膨潤性となり、かつ、中性又は中性付近のｐＨで不溶性又は非膨潤性のままである。当該ｐＨ感受性ポリマーは、ドライシロップ又は懸濁液の如き液状経口薬、及びチュアブル又は分散性のタブレットのような医薬剤形に適用されるとき、当該胃の酸性ｐＨにおいて、当該活性成分を放出するが、しかし、唾液又は懸濁媒体のｐＨにおける、又は中性付近の水性環境における当該薬物の浸出を妨げることにより味の良い風味を維持する。当該ｐＨ感受性ポリマーは、本質的に疎水性モノマー、及び塩基性モノマー、及び場合により親水性モノマーのクラスからのモノマーを使用することにより合成される。

本発明の他の態様は、コーティングされた苦味のある薬物を、懸濁液の形態で配合すること、１４日間までにわたる再構成の間、懸濁媒体中における当該薬物の浸出を妨げること、及び生物学的利用能に関して妥協することなく、疑似胃液中の活性薬物の実質的放出をも保証することである。本発明のｐＨ感受性ポリマーは、唾液中の、及び当該再構成媒体中の苦味のある薬物の浸出を、液状経口薬の場合において阻害するために、ｐＨ＞３．５の水媒体中の当該活性成分の放出を阻害し、かつ、胃の中にみられるｐＨ≦３の範囲中に当該薬物を急速に放出する。

本発明は、苦味のある薬物の風味マスキングを提供し、ここで当該苦味のある薬物は、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンの如きマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンの如きフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフポドキシム・プロキセチルの如きセファロスポリン、イブプロフェン、ジクロフェナク・ソジウムの如き非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びエトリコキシブ、及びセレコキシブのようなＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートのような抗ヒスタミン薬、リネゾリドのようなオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物である。当該薬物自体又は医薬として許容される塩又はエステル又はアミドは、本発明において使用され得る。本発明の実施に好まれる当該薬物は、セフロキシム・アキセチル、シプロフロキサシン、セレコキシブ、及びクラリスロマイシンを含む広範囲から選択され得る。本間明細書中に記載される当該医薬組成物について、苦味のある薬物を最適にマスキングするための総ポリマー対薬物の比は、重量基準で３０：１〜０．２：１の範囲内である。さらに好ましくは、当該ポリマー対薬物の比が、重量基準で５：１〜０．４：１である。

特に、本発明は、当該活性成分に関する嫌な風味を形成することなく摂取することができる、一方、さらにヒトの胃の中にみられるｐＨレベルに対する暴露に関する迅速な生物学的利用能を提供することができる、安定した風味マスキング液状懸濁液として有用な製剤の開発を含む。

他の特徴において、本発明に記載されるように得られる当該風味マスクされた粒子は、場合により、香料添加剤、甘味料、懸濁化剤、及び／又は保存料の如き他の医薬として許容される賦形剤と混合され、及びドライシロップとして配合され、又は急速分解性、発泡又はチュアブル・タブレットに固められる。安定した水性懸濁液は、小児科の又は高齢の患者のための14日間までにわたる経口投与用の当該ドライシロップ・パウダーから構成され得、ここで、当該患者は、小児科の又は高齢の患者であって、タブレットを飲み込むことに気が進まない、及び／又は飲み込むことが困難であることがわかっている者である。急速分散性タブレットは、口内で迅速に分散し、それ故、タブレットを飲み込むことが困難な患者への経口投与に好適である。経口投与に関するそのような剤形は、14日間までにわたる再構成媒体のｐＨで、１０％未満、最も好ましくは５％未満の放出とすべきであるが、しかし、胃の中にみられるｐＨで、少なくとも１５分間内に４０〜６０％、及び少なくとも１時間内に７０％迅速に放出すべきである。

当該マイクロカプセルの平均粒子サイズは、約３０〜１０００ミクロン、最も好ましくは約１００〜５００ミクロンの範囲となるだろう。

使用され得る苦味のある、嫌な風味の薬物の例は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンの如きマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンの如きフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフポドキシム・プロキセチルの如きセファロスポリン、イブプロフェン、ジクロフェナク・ソジウムの如き非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びセレコキシブ、及びエトリコキシブのようなＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートのような抗ヒスタミン薬、リネゾリドのようなオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物を非制限的に含む。

ポリメタクリレート、及びセルロース・ポリマーの様々な誘導体は、抗生物質である、セフロキシム・アキセチルをコーティングするより前に使用される。当該薬物のこれらの材料からの放出統計データは、当該コーティング用に使用されるポリマーの型式に依存する。国際特許第ＷＯ０２３６１２６号は、ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを含む組成物からのセフロキシム・アキセチルの持続放出を開示する。０．０７ＮのＨＣｌ、及びｐＨ６．８のリン酸バッファー中のセフロキシム・アキセチルの１時間の放出を、以下に開示する。

時間： ６０分 １２０分 １８０分 ２４０分 ３６０分
放出％： ３４．６ ４４．３ ６７．４ ８３．７ ９６．１

Ａｌｏｎｓｏは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、及びｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ−１００のポリマー・コーティングを使用して得られる微粒子からのセフロキシム・アキセチルの持続放出を開示する（Ｍ．Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，Ｍ．Ｌ Ｌｏｒｅｎｚｏ−Ｌａｍｏｓａ，Ｍ．Ｃｕｎａ，Ｊ．Ｌ．Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ ａｎｄ Ｄ．Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，Ｖｏｌｕｍｅ１４，Ｎｏ．５，６０７−６１６）。当該セフロキシム・アキセチルの放出は、２０〜３０分間内で、０．０７ＮのＨＣｌ中のｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ マイクロスフィアから、ほぼ完全であった。ｐＨ７のＳｏｒｅｎｓｅｎｓバッファー中のｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ マイクロスフィアからの放出は、０．０７ＮのＨＣｌと比較して緩やかであることが判明した。当該放出データは、以下に簡単に示す。

０．０７ＮのＨＣｌ媒体
時間： １０分〜２０分
放出％：最大で ８０〜１００

ｐＨ５．８のＳｏｒｅｎｓｅｎｓバッファー媒体
時間： １０分 ２０分 ３０分 ４０分 ５０分 ６０分
放出％：最大で ２０ ３０ ４０ ４５ ５０ ６０

しかしながら、カチオン・ポリマーのｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの存在下でかなりの分解を示す、セフロキシム・アキセチルとのネガティブ相互作用を示した。ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ５５、及びＲＬを使用する当該マイクロスフィアは、ｐＨ５．２において２時間内に放出＜９％、及びｐＨ６．０で、３０分間内に７５％でかなりの量の放出を示した。

Ｍ．Ｃｕｎａ ｅｔ ａｌは、セルロース・アセテート・トリメリテート、ＨＰＭＣＰ−５０、ＨＰＭＣＰ−５５のような異なるポリマー材料を使用する風味マスキングのためのセフロキシム・アキセチルのコーティング（Ｍ．Ｃｕｎａ，Ｍ．Ｌ．Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ｊ．Ｌ．Ｖｉｌａ Ｊａｔｏ，Ｄ．Ｔｏｒｒｅｓ，Ｍ．Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，Ａｃｔａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉａｅ ｅｔ Ｌｅｇｉｓ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｉ．Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩＩ，Ｎ．３，１９９６）を開示する。放出データを以下に簡単に示す。

ｐＨ５．２での（ＨＰＭＣＰ−５５を有するマイクロスフィア）
時間： １５分〜６０分
放出％：最大で ２５％未満

ｐＨ６．０で（ＨＰＭＣＰ−５５を有するマイクロスフィア）
時間： １５分 ３０分
放出％： ５０〜７５ ７５〜１００

上記開示について、セフロキシム・アキセチルの放出を、塩基性媒体中で試験し、一方、Ｄａｎｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ（Ａｎｎｅ Ｈ．Ｄａｎｔｉｚ，Ｄａｌｅ Ｃ．Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ，Ｌｉｎｄａ Ｂ．Ｔａｂａｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １１９１，１９９４，７−１３）は、セフロキシム・アキセチルが、エステラーゼにより加水分解され、腸管腔内でセフロキシムとなることを示した、ここで、当該エステラーゼは、内腔中の当該セフロキシム・アキセチル濃度を低減し、そして低減された吸収をもたらし、ヒトのセフロキシム・アキセチルの低生物学的利用能を導く。

セフロキシム・アキセチルのような薬物分子は、液状媒体の存在下でゲル化する傾向にある。もし当該タブレットが保存の間、湿潤から保護されないならば、それらは、難溶性及び低生物学的利用能となる。よって、当該セフロキシム・アキセチルの液状経口製剤は、再構成間、当該薬物を水性環境からの保護することが必要となる。セフロキシム・アキセチルは、酵素エステラーゼがそれをセフロキシムに加水分解するような消化管内の限られた吸収領域を有し、当該管を越えては吸収され得ず、その結果、その生物学的利用能は低減する。セフロキシム・アキセチルは、非常に苦い風味にも関連する。セフロキシム・アキセチルの医薬組成物は、それ故、風味マスクされることを必要とされる。セフロキシム・アキセチルのための水溶性及び腸溶性コーティング・ポリマーは、それ故限定使用である。

本発明の好ましい態様において、風味マスキングのために使用される当該苦味のある薬物は、セフロキシム・アキセチル、シプロフロキサシン・ヒドロクロライド、及びクラリスロマイシンを含む。本発明の特徴の１つは、３２〜５０％の低い生物学的利用能を有するセフロキシム・アキセチルのような薬物の当該ポリマー・コーティングからの急速放出について、酸性ｐＨにおける当該ポリマーの高速膨潤及び／又は溶解であり、そしてそれ故、吸収において、遅れを生じてはならず、及び生物学的利用能を変化させてはならない。本発明において使用されるポリマーからの当該薬物の放出は、当該実施例に開示される。

本発明の他の特徴において、当該医薬組成物は、ｐＨ感受性ポリマーの使用による当該薬物のコーティングにより入手され得、当該入手方法は、マイクロカプセル化法、スプレー乾燥法、流動層法、非溶媒中の共沈のいずれか又はトレイ乾燥法による。当該薬物は、当該ポリマー・マトリクス中で分散される。

さらに他の特徴において、当該風味マスキング組成物は、当該ポリマー・マトリクス中の当該薬物のマイクロカプセル化により製造される。当該苦味のある薬物のマイクロカプセル化は、乳化、溶媒蒸発又は溶媒抽出、及び当該薬物ポリマー溶液のスプレー乾燥又はポリマー溶液中の薬物の分散により入手され得る。もし当該薬物が、当該ポリマー溶液中に溶解しないならば、そのとき、界面活性剤のような分散剤の助けを受けて、当該ポリマー溶液中に均一に分散させられる。当該好ましい界面活性剤は、ＳＰＡＮ、及びＴＷＥＥＮのクラスに属する非イオン性界面活性剤である。本発明の好ましい態様において、当該薬物及びポリマーの可溶化のために選択された当該溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール、ジクロロメタン、クロロホルムのような塩素化炭化水素、メチル・エチル・ケトン、メチル・イソ−ブチル・ケトン、及びアセトンのようなケトンである。好ましくは、当該薬物及びポリマーを溶解するために使用される当該溶媒は、メタノール、アセトン、及びジクロロメタンである。当該薬物、及びポリマーを溶解するための好ましい溶媒は、アセトン又は１：１〜１：１．５の比のメタノール、及びジクロロメタンの混合物である。

当該苦味のある薬物の風味マスクされたマイクロカプセルは、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手され得る。当該分散相は、当該薬物、及びポリマーを含む有機溶媒であり、及び、当該分散媒体は、流動パラフィンである。合成される当該ｐＨ感受性ポリマーは、有機溶媒中（アセトン、メタノール、ジクロロメタン、又は１：１〜１：１．５の比のメタノールとジクロロメタンの混合物。）に溶解される。当該薬物は、当該ポリマー溶液に添加され、溶液又は均一な分散となる。次いで、当該有機相は、軽質流動パラフィン含有ｓｐａｎ８５（０．１〜１％（ｗ／ｗ））の中へ添加される。１０００ｒｐｍの一定の機械的な撹拌比、及び室温で、３〜４時間、維持される。当該溶媒は蒸発させられ、そして得られたマイクロスフィアを、ろ過により分離し、石油エーテルにより又はｎへキサンにより洗浄し、そして真空下、最大２４時間にわたって乾燥する。

当該苦味のある薬物の風味マスクされたマイクロカプセルは、さらに、乳化溶媒抽出法により入手され得る。当該分散相は、当該薬物、及びポリマーを含む有機溶媒であって、そして当該分散媒体は、流動パラフィンである。合成された当該ｐＨ感受性ポリマーは、当該有機溶媒中（アセトン、メタノール、ジクロロメタン、又は１：１〜１：１．５の比のメタノールとジクロロメタンの混合物。）に溶解される。当該薬物は、当該ポリマー溶液に添加され、溶液又は均一な分散となる。次いで、当該有機相は、軽質流動パラフィン含有ｓｐａｎ８５（０．１〜１％（ｗ／ｗ））の中へ添加される。５００ｒｐｍの一定の機械的な撹拌比、及び２５℃で、３０分間、維持され、そしてｎヘキサン又はシクロヘキサンの４０ｍｌが、５ｍｌ／分の割合で添加され、その後、ｎヘキサン又はシクロヘキサンの別の４０ｍｌが、素早く添加される。撹拌を、さらに１０〜１５分間維持し、次いで、当該微粒子を、ろ過により分離し、石油エーテルにより又はｎへキサンにより洗浄し、そして２７℃で、真空下、最大２４時間にわたって乾燥する。

あるいは、当該風味マスクされた微粒子は、スプレー乾燥法により入手され得る。当該薬物−ポリマー溶液又は当該有機溶媒中の分散は、当該風味マスクされた微粒子を入手するためにスプレー乾燥される。当該乾燥ガスは、不活性ガスとなり得、例えば、窒素、アルゴン、及び二酸化炭素又は空気である。本発明において好ましいガスは、空気である。当該スプレードライヤーに対するガス吸気温度は、使用される溶媒の選択に依存するが、しかし、３５〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の範囲となり得る。当該ガス排気温度は、同様に当該溶媒に依存するが、しかし、２５〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃の範囲となり得る。当該ポリマーは、メタノール又はメタノールとジクロロメタンの１：１の混合物中に溶解され、そして当該薬物は、当該ポリマー溶液中に溶解又は分散のいずれかとされる。当該得られた混合物は、当該風味マスクされる微粒子を入手するためにスプレー乾燥される。

入手された風味マスクされた微粒子、及び顆粒は、天然又は人工香料の如き香料添加剤、クエン酸、及び酒石酸、スクロース、サッカリン、及びアスパルテームの如き甘味料、及び他の医薬として許容される賦形剤と混合され、慣習的な全ての、チュアブル又は分散タブレット、ドライシロップ、懸濁液、子袋又は他の好適な経口剤形として製造される。

本発明は、小児患者又は固形剤形を飲み込むことが困難である者に好適な、当該液状経口組成物の風味マスキングに関して方向づけられる。当該風味マスクされた医薬組成物は、スクロース、香料、及びクエン酸を含む液状媒体中の、及びセルロース誘導体又はポリビニル・ピロリドン又はキサンタン・ガムなどのような懸濁剤中の当該ポリマーコーティングされた薬物粒子の再構成により製造される。本発明の風味マスクされる組成物は、スクロース、何種類もの果物の風味がある香料、クエン酸、及びポリビニル・ピロリドンを含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより製造される。

以下の実施例１〜１２に例示されるような風味マスクされた医薬組成物を、時間に関する薬物放出について試験した。当該風味マスクされた微粒子からのセフロキシム・アキセチルの放出を、１００ｒｐｍで回転する器具、ＵＳＰ ｔｙｐｅＩＩを使用して、３７±０．５℃で、０．０７Ｎの塩酸９００ｍｌ中で測定した。当該サンプルを、１５、３０、４５、６０、及び９０分で回収した。各時間で回収した量を、シンク条件を維持するために新たな溶媒で置換した。

当該風味マスクされた粒子からの塩酸シプロフロキサシンの放出を、１００ｒｐｍで回転する器具、ＵＳＰ ｔｙｐｅＩＩを使用して、３７±０．５℃で、０．１Ｎの塩酸バッファー９００ｍｌ中で測定した。当該サンプルを、１５、３０、４５、及び６０分で回収した。各時間で回収した量を、シンク条件を維持するために新たな溶媒で置換した。

当該風味マスクされた粒子からのクラリスロマイシンの放出を、１００ｒｐｍで回転する器具、ＵＳＰ ｔｙｐｅＩＩを使用して、３７±０．５℃で、ｐＨ２．８の酢酸バッファー９００ｍｌ中で測定した。当該サンプルを、１５、３０、４５、及び６０分で回収した。各時間で回収した量を、シンク条件を維持するために新たな溶媒で置換した。

当該風味マスクされた粒子からのセレコキシブの放出を、１００ｒｐｍで回転する器具、ＵＳＰ ｔｙｐｅＩＩを使用して、３７±０．５℃で、０．１ＮのＨＣｌの１００ｍｌ中に、３０分間、セレコキシブ、及びポリマーを含む組成物を置き、次いで０．１ＮのＮａＯＨ溶液９００ｍｌを追加することにより、測定した。サンプルを、１５、３０、４５、及び６０分で、０．１ＮのＮａＯＨから回収した。各時間で回収した量を、シンク条件を維持するために新たな溶媒で置換した。

風味マスキング組成物、及びその適用を、実例となる実施例に関連して以下に示し、ここで、当該実施例は、いかなる場合においても、本発明の範囲を限定するように解釈してはならない。

実施例１
風味マスクした微粒子を、乳化溶媒蒸発法により入手した。３．５０ｇのシプロフロキサシンを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４５ｍｌ中にポリマー９００ｍｇを含むポリマー溶液に、分散させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。非イオン性界面活性剤であるＳｐａｎ８５を、当該ポリマー溶液中のシプロフロキサシンの分散を促進するために、０．５％（ｗ／ｗ）添加した。当該シプロフロキサシンの分散を、機械的撹拌下、軽質流動パラフィンの槽に滴下で添加した。１０００ｒｐｍの一定の機械的撹拌比、及び室温で、３〜４時間にわたり維持した。溶媒を蒸発させ、そして得られた微粒子を、ろ過により分離し、石油エーテルにより洗浄し、そして２４時間、真空下、２７℃で乾燥させた。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１に示す。表１中の結果は、当該薬物の即時放出を示す。

実施例２
当該苦味のある薬物の風味マスクした微粒子を、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．３５ｇのシプロフロキサシンを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー７．０ｇを含むポリマー溶液に、分散させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。当該ｐＨ感受性ポリマーを有するシプロフロキサシンのマイクロカプセル化を、実施例１に言及したものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表２に示す。

実施例３
風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのクラリスロマイシンを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー４．０ｇを含むポリマー溶液に、溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。ｐＨ感受性ポリマーを有するクラリスロマイシンのマイクロカプセル化を、実施例１のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表３に示す。

実施例４
風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのクラリスロマイシンを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の３０ｍｌ中にポリマー１．２ｇを含むポリマー溶液に、溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。ｐＨ感受性ポリマーを有するクラリスロマイシンのマイクロカプセル化を、実施例１のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表４に示す。

実施例５
セファロスポリン系抗生物質である、セフロキシム・アキセチルの風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのセフロキシム・アキセチルを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー６．０ｇを含むポリマー溶液に、溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート４３重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート４２重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。ｐＨ感受性ポリマーを有するセフロキシム・アキセチルのマイクロカプセル化を、実施例１のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表５に示す。

実施例５で製造された微粒子の風味マスクされた医薬組成物は、スクロースを８５％（ｗ／ｖ）、何種類もの果物の風味がある香料を適量、クエン酸を適量、及びポリビニル・ピロリドンを２％含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより、４投与量に相当する薬物を有する微粒子として製造される。７日間の保存期間の間の当該薬物放出を、表６に示す。

実施例６
セフロキシム・アキセチルの風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのセフロキシム・アキセチルを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー６．０ｇを含むポリマー溶液中に溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及びビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。ｐＨ感受性ポリマーを有するセフロキシム・アキセチルのマイクロカプセル化を、実施例１に記載のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表７に示す。

実施例６で製造された微粒子の風味マスクされた医薬組成物は、スクロースを８５％（ｗ／ｖ）、何種類もの果物の風味がある香料を適量、クエン酸を適量、及びポリビニル・ピロリドンを２％含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより、４投与量に相当する薬物を有する微粒子として製造される。７日間の保存期間の間の当該薬物放出を、表８に示す。

実施例７
当該苦味のあるセファロスポリン系抗生物質である、セフロキシム・アキセチルの風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのセフロキシム・アキセチルを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー６．０ｇを含むポリマー溶液に、溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート７０重量％、及びビニル・ピリジン３０重量％のモノマー組成を有する。当該ｐＨ感受性ポリマーを有するセフロキシム・アキセチルのマイクロカプセル化を、実施例１に記載のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表９に示す。

実施例７で製造された微粒子の風味マスクされた医薬組成物は、スクロースを８５％（ｗ／ｖ）、何種類もの果物の風味がある香料を適量、クエン酸を適量、及びポリビニル・ピロリドンを２％含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより、４投与量に相当する薬物を有する微粒子として製造される。７日間の保存期間の間の当該薬物放出を、表１０に示す。

実施例８
当該苦味のあるセファロスポリン系抗生物質であるセフロキシム・アキセチルの風味マスクされたマイクロカプセルを、乳化溶媒蒸発法によるマイクロカプセル化により入手した。２．０ｇのセフロキシム・アキセチルを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物の４０ｍｌ中にポリマー６．０ｇを含むポリマー溶液に、溶解させた。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート３５重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート３５重量％、及びビニル・ピリジン３０重量％のモノマー組成を有する。ｐＨ感受性ポリマーを有するセフロキシム・アキセチルのマイクロカプセル化を、実施例１に記載のものと同様の方法を使用して、入手した。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１１に示す。

実施例９
当該有機溶媒中の当該セフロキシム・アキセチル−ポリマー溶液を、風味マスクされた微粒子を得るためにスプレー乾燥した。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及び４ビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。当該乾燥ガスを空気とした。当該スプレードライヤーの吸気温度を４０〜７０℃の範囲とした。当該排気温度を２５〜６０℃の範囲とした。当該ポリマー量２．４ｇを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物中に溶解させ、そして、セフロキシム・アキセチル量４．８ｇを、当該ポリマー溶液中に添加した。当該微粒化を１〜２ｋｇの範囲とした。当該送り速度を、２０〜８５ｒｐｍの範囲とした。得られた溶液をスプレー乾燥し、当該風味マスクされた微粒子を得た。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１２に示す。

実施例９で製造された微粒子の風味マスクされた医薬組成物は、スクロースを８５％（ｗ／ｖ）、何種類もの果物の風味がある香料を適量、クエン酸を適量、及びポリビニル・ピロリドンを２％含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより、５投与量に相当する薬物を有する微粒子として製造される。７日間の保存期間の間の当該薬物放出を、表１３に示す。

実施例１０
当該有機溶媒中の当該セフロキシム・アキセチル−ポリマー溶液を、風味マスクされた微粒子を得るためにスプレー乾燥した。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及び４ビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。使用される溶媒をメタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物とした。当該乾燥ガスを空気とした。当該スプレードライヤーの吸気温度を４０〜７０℃の範囲とした。当該排気温度を２５〜６０℃の範囲とした。当該ポリマー量２．４ｇを、メタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物中に溶解させ、そして、セフロキシム・アキセチル量４．８ｇを、当該ポリマー溶液中に添加した。当該微粒化を１〜２ｋｇの範囲とした。当該送り速度を、２０〜８５ｒｐｍの範囲とした。得られた溶液をスプレー乾燥し、当該風味マスクされた微粒子を得た。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１４に示す。

実施例１０で製造された微粒子の風味マスクされた医薬組成物は、スクロースを８５％（ｗ／ｖ）、何種類もの果物の風味がある香料を適量、クエン酸を適量、及びポリビニル・ピロリドンを２％含むｐＨ４．５の再構成媒体を使用することにより、５投与量に相当する薬物を有する微粒子として製造される。７日間の保存期間の間の当該薬物放出を、表１５に示す。

実施例１１
当該有機溶媒中の当該セレコキシブ−ポリマー溶液を、風味マスクされた微粒子を得るためにスプレー乾燥した。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及び４ビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。当該使用される溶媒をメタノールとジクロロメタン（１．５：１）の混合物とした。当該乾燥ガスを空気とした。当該スプレードライヤーの吸気温度を４０〜７０℃の範囲とした。当該排気温度を２５〜６０℃の範囲とした。当該ポリマー量１．５ｇを、メタノールとジクロロメタン（１．５：１）の混合物中に溶解させ、そして、セレコキシブ量２．０ｇを、当該ポリマー溶液中に添加した。当該微粒化を１〜２ｋｇの範囲とした。当該送り速度を、２０〜８５ｒｐｍの範囲とした。得られた溶液をスプレー乾燥し、当該風味マスクされた微粒子を得た。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１６に示す。

実施例１２
当該有機溶媒中の当該セレコキシブ−ポリマー溶液を、風味マスクされた微粒子を得るためにスプレー乾燥した。当該ポリマーは、メチル・メタクリレート６０重量％、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート２５重量％、及び４ビニル・ピリジン１５重量％のモノマー組成を有する。当該使用される溶媒をメタノールとジクロロメタン（１．５：１）の混合物とした。当該乾燥ガスを空気とした。当該スプレードライヤーの吸気温度を４０〜７０℃の範囲とした。当該排気温度を２５〜６０℃の範囲とした。当該ポリマー量０．７５０ｇを、メタノールとジクロロメタン（１．５：１）の混合物中に溶解させ、そして、セレコキシブ量２．０ｇを、当該ポリマー溶液中に添加した。当該微粒化を１〜２ｋｇの範囲とした。当該送り速度を、２０〜８５ｒｐｍの範囲とした。得られた溶液をスプレー乾燥し、当該風味マスクされた微粒子を得た。製造された当該組成物の薬物放出パターンを試験し、そして結果を表１７に示す。

Claims (40)

1. 風味マスクされた医薬組成物であって、ｐＨ感受性ポリマー、及び苦味のある薬物を含み、かつ、式Ｐ［Ａ_（ｘ）Ｂ_（ｙ）Ｃ_（ｚ）］：Ｄであって、｛ここで、Ｐは、ｐＨ感受性ポリマーであって、（Ａ）は疎水性モノマーであり、（Ｂ）は塩基性モノマーであり、（Ｃ）は親水性モノマーであり、そして（Ｄ）は苦味のある薬物であり、（Ｘ）は３０〜９５％であり、（Ｙ）は５〜７０％であり、（Ｚ）は０〜６０％の範囲であり、ここで、上記％は全てｗ／ｗに関して示され、そして（Ｐ）：（Ｄ）の比は、３０：１〜０．２：１（ｗ／ｗ）の範囲である。｝を含む、前記医薬組成物。
2. 前記疎水性モノマー（Ａ）が、シクロヘキシル・アクリレート、ドデシル・アクリレート、２エチル・ヘキシル・アクリレート、オクチル・アクリレート、第三ブチル・アクリレート、フェニル・アクリレート、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、ベンジル・メタクリレート、シクロヘキシル・メタクリレート、フェニル・メタクリレート、第三ブチル・メタクリレート、ブチル・メタクリレート、２エチル・ヘキシル・メタクリレート、プロピル・メタクリレート、好ましくは、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、及びブチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルを含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、ジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジメチル・アミノ・エチル・アクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・アクリレート、ピペリジン・エチル・メタクリレート、２ｔｅｒｔ−ブチル・アミノ・エチル・メタクリレートからなる群より選択される、アミノ・アルキル・アクリル酸、及びメタクリル酸エステルからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、ジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、及びジエチル・アミノ・エチル・アクリレートから選択される、請求項３に記載の組成物。
5. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、２−ビニル・ピリジン、３−ビニル・ピリジン、４−ビニル・ピリジン、５−ビニル２−ピコリン、２−ビニル４−ピコリン、２イソプロぺニル・ピリジン、及びイソプロペニル・ピリジンからなる群より選択される、アルケニル・ピリジンを含む、請求項１に記載の組成物。
6. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、４−ビニル・ピリジンを含む、請求項５に記載の組成物。
7. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、ビニル・キノリン、アミノアルキル・ビニル・エーテル、アミノ・エチル・スチレン、及びアリル・アミンから選択される、請求項１に記載の組成物。
8. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、アリル・アミンを含む、請求項７に記載の組成物。
9. 前記親水性モノマー（Ｃ）が、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・プロピル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・アクリレート、ヒドロキシ・プロピル・アクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・アクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルである、請求項１に記載の組成物。
10. 前記親水性モノマー（Ｃ）が、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレートから選択される請求項１に記載の組成物。
11. 前記薬物が、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンからなる群より選択されるフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、及びセフポドキシム・プロキセチルからなる群より選択されるセファロスポリン、イブプロフェン、及びジクロフェナク・ソジウムからなる群より選択される非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びエトリコキシブ、及びセレコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートからなる群より選択される抗ヒスタミン薬、リネゾリドからなる群より選択されるオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物を含む、請求項１に記載の組成物。
12. 前記薬物自体又はその医薬として許容される塩又はエステル又はアミドが、使用される、請求項１に記載の組成物。
13. 前記総ポリマー対薬物の比が、重量基準で３０：１〜０．２：１の範囲内である、請求項１に記載の組成物。
14. 前記総ポリマー対薬物の比が、重量基準で５：１〜０．４：１の範囲内である、請求項１に記載の組成物。
15. 前記薬物が、前記ポリマー・マトリクス中に分散され又は前記ポリマー・マトリクスでコーティングされる微粒子の形状である、請求項１に記載の組成物。
16. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、胃の中にみられる酸性ｐＨ≦３の状態において溶解し又は膨潤し、かつ、ｐＨ＞３．５の範囲内においては、不溶性又は非膨潤のままである、請求項１に記載の組成物。
17. 本発明の前記組成物を使用して製造され得る前記医薬剤形が、ドライシロップ又は懸濁液、及びチュアブル又は分散タブレットを含む液状経口薬から選択される、請求項１に記載の組成物。
18. 前記微粒子だけを含む又は医薬として許容される剤形中の当該微粒子を含む前記医薬組成物であって、唾液のｐＨで、前記経口剤形から最小量の薬物を放出するが、しかし胃の中にみられるｐＨ≦３で、即時にかなりの量の当該薬物を素早く放出する、請求項１に記載の組成物。
19. 前記微粒子が、水性懸濁液として配合され又は通常の保存期間にわたり液状媒体中で再構成される、請求項１に記載の組成物。
20. 前記医薬組成物が、知られた技術のいずれかによる、好ましくはマイクロカプセル化、スプレー乾燥、流動層法、非溶媒中の共沈による又はトレイ乾燥法による、ｐＨ感受性ポリマーのマトリクス中の前記苦味のある薬物の分散又はコーティングにより得られる、請求項１に記載の組成物。
21. 微粒子型の前記風味マスクされた薬物ポリマー・マトリクスが、スクロース、何種類もの果物の風味、クエン酸、及びポリビニル・ピロリドンを含むｐＨ４．５の前記再構成媒体を使用して懸濁される、請求項１に記載の組成物。
22. 風味マスクされた医薬組成物の製造方法であって、当該医薬組成物は、ｐＨ感受性ポリマー、及び苦味のある薬物を含み、かつ、前記式Ｐ［Ａ_（ｘ）Ｂ_（ｙ）Ｃ_（ｚ）］：Ｄであって、｛ここで、Ｐは、当該ｐＨ感受性ポリマーであって、（Ａ）は疎水性モノマーであり、（Ｂ）は塩基性モノマーであり、（Ｃ）は親水性モノマーであり、そして（Ｄ）は苦味のある薬物であり、ここで、（Ｘ）は３０〜９５％であり、（Ｙ）は５〜７０％であり、そして（Ｚ）は０〜６０％であり、ここで、上記％は全て重量に関して示され、そして（Ｐ）：（Ｄ）の比は、３０：１〜０．２：１の範囲である。｝を含み、ここで、前記方法が、
    前記ポリマーにより形成されるマトリクス中で微粒子形状の前記薬物を分散すること、あるいは、
    コーティングすること、を含む前記製造方法。
23. 前記疎水性モノマー（Ａ）が、シクロヘキシル・アクリレート、ドデシル・アクリレート、２エチル・ヘキシル・アクリレート、オクチル・アクリレート、第三ブチル・アクリレート、フェニル・アクリレート、ブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、ベンジル・メタクリレート、シクロヘキシル・メタクリレート、フェニル・メタクリレート、第三ブチル・メタクリレート、ブチル・メタクリレート、２エチル・ヘキシル・メタクリレート、プロピル・メタクリレート、好ましくはブチル・アクリレート、メチル・メタクリレート、及びブチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、ジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジメチル・アミノ・エチル・アクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・メタクリレート、ジエチル・アミノ・エチル・アクリレート、ピペリジン・エチル・メタクリレート、２−ｔｅｒｔ−ブチル・アミノ・エチル・メタクリレート、好ましくはジメチル・アミノ・エチル・メタクリレート、及びジエチル・アミノ・エチル・アクリレートからなる群より選択されるアミノ・アルキル・アクリル酸、及びメタクリル酸エステルからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
25. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、２−ビニル・ピリジン、３−ビニル・ピリジン、４−ビニル・ピリジン、及び５−ビニル２−ピコリン、２−ビニル４−ピコリン、２イソプロぺニル・ピリジン、イソプロペニル・ピリジン、好ましくは４−ビニル・ピリジンからなる群より選択される、アルケニル・ピリジンである、請求項２２に記載の方法。
26. 前記塩基性モノマー（Ｂ）が、ビニル・キノリン、アミノ・アルキル・ビニル・エーテル、アミノ・エチル・スチレン、及びアリル・アミン、好ましくは、アリル・アミンから選択される、請求項２２に記載の方法。
27. 本発明の他の態様において、前記親水性モノマー（Ｃ）が、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・プロピル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレート、ヒドロキシ・エチル・アクリレート、ヒドロキシ・プロピル・アクリレート、ヒドロキシ・エチル・エチル・アクリレート、好ましくは、ヒドロキシ・エチル・メタクリレート、及びヒドロキシ・エチル・エチル・メタクリレートからなる群より選択されるアクリル又はメタクリル酸エステルである、請求項２２に記載の方法。
28. 前記薬物が、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、及びノルフロキサシンからなる群より選択されるフルオロキノロン、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、及びセフポドキシム・プロキセチルからなる群より選択されるセファロスポリン、イブプロフェン、及びジクロフェナク・ソジウムからなる群より選択される非ステロイド系薬及び抗炎症薬及び鎮痛薬、及びエトリコキシブ、及びセレコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ２阻害剤、クロルフェニラミン・マレエートからなる群より選択される抗ヒスタミン薬、リネゾリドからなる群より選択されるオキサゾリジノン、及びデキストロメトルファンのような他の薬物を含む、請求項２２に記載の方法。
29. 前記薬物自体、又はその医薬として許容される塩又はエステル又はアミドが、使用される、請求項２２に記載の方法。
30. 前記総ポリマー対薬物の比が、重量基準で３０：１〜０．２：１の範囲内である、請求項２２に記載の方法。
31. 前記総ポリマー対薬物の比が、重量基準で５：１〜０．４：１の範囲内である、請求項２２に記載の方法。
32. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、胃の中にみられる酸性ｐＨ≦３の状態において溶解し又は膨潤し、かつ、ｐＨ＞３．５の範囲内においては、不溶性又は非膨潤のままである、請求項２２に記載の方法。
33. 前記組成物が、乳化溶媒抽出法であって、以下のステップ：
    前記ｐＨ感受性ポリマーを、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、及び１：１〜１：１．５の比におけるメタノールとジクロロメタンの混合物から選択される有機溶媒中に溶解すること；
    前記薬物を、前記ポリマー溶液に添加し、溶液又は均一分散を得ること；
    この有機相を、０．１〜１％（ｗ／ｗ）の量における軽質流動パラフィン含有ｓｐａｎ８５に添加すること；続いて、
    当該混合物を、約５００ｒｐｍの割合で、及び約２５℃で、約３０分間にわたり、機械的に撹拌すること；
    ５ｍｌ／分の割合で、ｎ−ヘキサン又はシクロヘキサンの４０ｍｌを添加すること；その後
    素早く、ｎ−ヘキサン又はシクロヘキサンの４０ｍｌをさらに添加すること；
    １０〜１５分間、撹拌を維持すること；そして次いで
    ろ過により前記微粒子を分離すること；そして
    当該分離された微粒子を、石油エーテル又はｎヘキサンで洗浄すること；そして
    ２４時間までにわたって、真空下、約２７℃で乾燥すること；
    を含む前記方法を使用するマイクロカプセル化により製造される、請求項２２に記載の方法。
34. 前記ポリマーによりコーティングされた薬物微粒子が、スプレー乾燥により入手され、ここで当該スプレー乾燥が、以下のステップ：
    前記風味マスクされた微粒子を得るために有機溶媒中の前記薬物−ポリマー溶液又は分散をスプレーすること；
    当該スプレーされた微粒子を、窒素、アルゴン、二酸化炭素、及び空気からなる群より選択される乾燥ガスの存在下で、乾燥に供すること；
    を含む、請求項２２に記載の方法。
35. 前記スプレードライヤーについてのガス吸気温度が、使用される前記溶媒に依存し、かつ、３５〜１５０℃の範囲内である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記ガス吸気温度が、４０〜６０℃の範囲内である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記ガス排気温度が、前記溶媒に依存し、かつ、２５〜５０℃の範囲内である、請求項３４に記載の方法。
38. 前記ガス排気温度が、２５〜４０℃の範囲内である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ポリマーが、メタノール、又はメタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物中に溶解させられ、及び前記薬物が、前記ポリマー溶液中に溶解させられるか又は分散させられるかのいずれかである、請求項３４に記載の方法。
40. 前記薬物の風味マスクされた微粒子が、香料添加料、クエン酸、及び酒石酸、スクロース、サッカリン、及びアスパルテームから選択される甘味料、及び他の医薬として許容される賦形剤と混合され、慣習的な、チュアブル又は分散性タブレット、ドライシロップ、懸濁液、子袋又は他の好適な経口剤形として配合される、請求項２２に記載の方法。